Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs) – vervolg

We gaven op onze pagina’s al een samenvatting van de bevindingen van onderstaand artikel (zie ‘Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)’; een conferentie-rapport uit 2015). Het onderzoek werd gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (Verenigd Koninkrijk). De resultaten werden uiteindelijk (6 jaar later) gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift. Toevallig of niet: op het moment dat in het V.K. de discussie loopt rond de NICE-richtlijnen voor M.E.(cvs).

Prof. Nijs en zijn medewerkers (fysiotherapeuten) zijn altijd voorstander geweest van (graduele) oefenschema’s. De bevinding dat M.E.(cvs)-patiënten een tekortschietende parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning vertonen, noopt er hen nu toe zich uit te spreken omtrent het voorzien van voldoende lange herstel-periodes na fysieke inspanning. Ze blijven echter aanhouden dat een “evenwicht tussen accurate training-stimuli en herstel” vereist is om post-exertionele malaise te vermijden…

De gereviseerde NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) richtlijnen (uiteindelijk gepubliceerd op 29 oktober 2021) stellen duidelijk dat er bij de behandeling van M.E.(cvs) geen plaats meer is voor graduele oefentherapie (GOT; waarbij de patient een vast schema van steeds toenemende inspanningen dient te volgen) maar bevelen een gepersonaliseerd behandelplan voor energie-management aan waarbij het belangrijk is voldoende te rusten en binnen de energie-enveloppe van de patient te blijven (de zgn. ‘pacing’). “Voor elk programma gebaseerd op vastgelegde oplopende inspanningen qua fysieke aktiviteit (zoals bij GOT) is er geen plaats meer.” Toch zijn er weer al behandelaars die deze consensus in vraag stellen. Het wordt dus afwachten wat de kinetherapeutische praktijk brengt…

Voor meer achtergrond, lees o.a. ook: ‘Sympathische bezenuwing van het hart & autonome dysfunktie bij CVS’, ‘Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management’ & ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)’.

————————-

Journal of Clinical Medicine (2021) 10: 4527

Reduced Parasympathetic Reactivation during Recovery from Exercise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Jessica Van Oosterwijck (1,2), Uros Marusic (3,4), Inge De Wandele (2), Mira Meeus (2,5), Lorna Paul (6), Luc Lambrecht (7), Greta Moorkens (8), Lieven Danneels (2), Jo Nijs (1,9)

1 Departments of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Brussels, Belgium

2 Spine, Head and Pain Research Unit Ghent, Department of Rehabilitation Sciences, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Campus UZ Ghent, 9000 Ghent, Belgium

3 Institute for Kinesiology Research, Science and Research Centre Koper, 6000 Koper, Slovenia

4 Department of Health Sciences, Alma Mater Europaea-ECM, 2000 Maribor, Slovenia

5 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, 2610 Antwerp, Belgium

6 Nursing and Health Care, School of Medicine, University of Glasgow, Glasgow G12 8LL, UK

7 Medical Private Practice for Internal Medicine, 9000 Ghent, Belgium

8 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), 2650 Antwerp, Belgium

9 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, 1090 Brussels, Belgium

Samenvatting

Hoewel een dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel (AZS) bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) werd voorgesteld, maakt het tegenstrijdig bewijsmateriaal het moeilijk om sterke besluiten te trekken aangaande de AZS-aktiviteit in rust bij M.E./CVS-patiënten. Nochtans is ernstige inspanning-intolerantie één van de hoofdkenmerken van M.E./CVS maar er werden weinig pogingen ondernomen om AZS-responsen op fysieke inspanning te bestuderen. Daarom werden hier stoornissen qua AZS-aktivatie in rust en na inspanning onderzocht in een studie met 20 M.E./CVS-patiënten en 20 gezonde individuen. Er werden verschillende autonome variabelen, inclusief cardiale, respiratoire en elektrodermale responsen beoordeeld in rust en na een acute inspanning-periode. De parameters in rust vertegenwoordigen normale autonome funktie bij M.E./CVS, terwijl frequentie-parameters de mogelijke aanwezigheid aangaven van verminderde (para)sympathische aktivatie. Er werd gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning vastgesteld bij M.E./CVS. Dit is de eerste studie die gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van lichamelijke inspanning bij M.E./CVS toont. Vertraagd hartslag-herstel en of gereduceerde hartslag-variabiliteit bij M.E./CVS werden geassocieerd met een slechte ziekte-prognose, hoog risico op nadelige cardiale voorvallen en morbiditeit bij andere pathologieën. Dit impliceert dat toekomstige studies dienen te onderzoeken of dit ook het geval is bij M.E./CVS en hoe het hartslag-herstel veilig kan worden verbeterd in deze populatie.

1. Inleiding

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een uitputtende complexe aandoening die wordt gekenmerkt door extreme vermoeidheid en pijnklachten. Aangezien vermoeidheid en pijn dikwijls gecorreleerd zijn met symptomen van autonome dysfunktie, werd betrokkenheid van het autonoom zenuwstelsel (AZS) voorgesteld [bv. Newton J et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM Int. J. Med. (2007) 100: 519-526; zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’]. Twee systematische reviews die het bewijsmateriaal bij M.E./CVS onderzochten, benadrukten dat tegenstrijdige bevindingen werden gerapporteerd en dat niet alle parameters van de autonome funktie uitgebreid werden bestudeerd bij deze aandoening [Meeus M et al. Heart rate variability in patients with fibromyalgia and patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic review. Semin. Arthrit. Rheum. (2013) 43: 279-287 /// Van Cauwenbergh D, Nijs J et al. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review. Eur. J. Clin. Investig. (2014) 44: 516-526]. Ten gevolge is het moeilijk om stevige besluiten te trekken aangaande AZS-aktiviteit in rust bij M.E./CVS.

Bovendien werden er weinig pogingen ondernomen om AZS-aktivatie in respons op fysieke inspanningen te bestuderen, wat merkwaardig is, gezien ernstige inspanning-intolerantie één van de hoofdkenmerken van M.E./CVS is. Meer specifiek: deze patiënten vertonen een gedaalde cerebraal zuurstof-gehalte en verminderd bloed-volume/-doorstroming, verlaagde pijndrempels, verstoorde zuurstof-levering aan de spieren, verhoogde waarden qua oxidatieve stress en complement-proteïnen, vertraagd herstel van perifere spieren vermoeidheid, en symptoom-verergeringen in respons op/ tijdens inspanning [Nijs J et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: A systematic literature review. Exerc. Immunol. Rev. (2014) 20: 94-116]. De verstoorde cardiodynamische responsen op inspanning die werden gerapporteerd bij M.E./CVS, omvatten een trage versnelling van de hartslag (HR) en gedaalde maximum HR tijdens oplopende inspanning, en verminderde HR en bloeddruk (BP) -responsen tijdens isometrische handgreep-inspanning. Hoewel hartslag-variabiliteit (HRV) analyse de meest courant gebruikte meting is voor de evaluatie van de cardiale autonome werking in rust en tijdens inspanning, bleven studies bij M.E./CVS beperkt tot HR- (in ‘beats/minute’) en BP-responsen op fysieke acute inspanning.

Bovendien zijn er tot op heden, geen studies die onderzochten of M.E./CVS-patiënten normale autonome aktivatie tijdens herstel van inspanning vertonen. Het AZS speelt geen cruciale rol bij de cardiovasculaire respons op acute inspanning maar toch is het ook betrokken bij het herstel van inspanning wanneer het evenwicht tussen de sympathische en parasympathische aktiviteit moet worden hersteld. Verder werd getoond dat HR-herstel na inspanning de globale en cardiovasculaire mortaliteit alsook plotse sterfte voorspelt.

Daarom is de doelstelling van deze studie het beoordelen van de autonome funktie bij M.E./CVS-patiënten in rust, tijdens een acute inspanning-periode en tijdens herstel daarvan. Hierbij werden verschillende autonome variabelen (inclusief cardiale, respiratoire en elektrodermale responsen) tegelijkertijd bestudeerd en vergeleken met de responsen van een groep gezonde controles.

2. Materialen & methodes

2.1. Ethische goekeuring

[…]

2.2. Individuen

Er namen 20 M.E./CVS-patiënten en 20 gezonde sedentaire controles deel aan deze studie. De patiënten kregen de diagnose op basis van de Fukuda-criteria voor M.E./CVS. […] Sedentair werd gedefinieerd als zittend werken en ≤ 3 h matige lichamelijke aktiviteit per week uitoefenen. […]. Alle individuen waren tussen 18 en 65 jaar oud en vrouwen […]. […]

[…]

2.3. Procedure

Tijdens een eerste bezoek werd nagegaan of de M.E./CVS-patiënten ook voldeden aan de Canadese criteria voor M.E./CVS; dat was het geval voor alle patiënten. […] Het tweede bezoek vond plaats 7 tot 21 dagen na het eerste. Dan voerden de deelnemers een submaximale fiets inspanning test uit met continue cardiorespiratoire monitoring. […]. Het inspanning-protocol startte aan 25 W en de belasting (W) nam lineair toe met 25 W/min. De pedaalslag diende op 70 omwentelingen/min te worden gehouden tot 75% van de leeftijd-voorspelde HR werd bereikt. De inspanning-test werd afgesloten met een korte ‘cooling-down’ van of 30 s, (blijven fietsen tegen een weerstand van 25 W) om veneuze ‘pooling’ te voorkomen.

[…] Analyse van de uitgeademde lucht op ventilatoire en metabole variabelen. De HR tijdens inspanning (via ECG-elektroden) liet ‘real-time’ bepaling van de bereikte ‘target’-HR toe, en van de gemiddelde en piek-HR tijdens inspanning. Onmiddellijk na de inspanning werd de individuen gevraagd om hun ervaren inspanning te beoordelen (‘Ratings of Perceived Exertion’, RPE, Borg schaal). Vóór de inspanning-test (in rust), tijdens de inspanning-test en tijdens de daaropvolgende periode van passief herstel, werden fysiologische metingen van de autonome funktie uitgevoerd.

[…] Indien medisch toelaatbaar werd medicatie (inwerkend op het cardiovasculair systeem […] en het centraal of hormonaal stelsel […]) niet ingenomen […], aangezien deze de autonome funktie kunnen beïnvloeden. Er werd de individuen gevraag te melden of ze deze instrukties hadden opgevolgd.

2.4. Fysiologische metingen van de autonome funktie

We beoordeelden autonome responsen zoals huid-geleiding (‘skin-conductance’, SC), huid-temperatuur (ST), elektrocardiogram (ECG) en ademhaling-frequentie (‘respiration-rate’, RR). De bloeddruk (BP) werd continu gemeten in rust (10 min vóór) en na de inspanning; het laatste werd als herstel-periode beschouwd. Tijdens de metingen in rust en herstel, lagen de mensen neer met de armen naast het lichaam en er werd hen gevraagd niet te praten, te bewegen of de ogen te sluiten. Metingen tijdens de inspannig bleven beperkt tot het ECG. […]

HRV werd bepaald d.m.v. berekening van het kwadratisch gemiddelde [‘root mean square’] van achteréénvolgende verschillen tussen de NN-intervallen [tussen de complexen op een ECG] (RMSSD [‘Root Mean Square of the Successive Differences’ is één van de ‘instrumenten gebruikt om HRV te bepalen, door de verschillen tussen opéénvolgende hartslagen te bekijken]) en frequentie-analyse gebruikmakend van het quotiënt (LF/HF-verhouding) van laag-frequente componenten (de ‘power’ in het lage-frequentie (LF) bereik; 0,04 – 0,15 Hz) op de hoog-frequente componenten (i de power in de hoge-frequentie (HF) bereik; 0,15 – 0,40 Hz) […]. RMSSD weerspiegelt de integritieit van de door de nervus vagus gemedieerde autonome controle van het hart. De LF/HF-verhouding [verhouding lage-frequentie (sympathisch) op hoge-frequentie (parasympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV); een daling is indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit] is een indicator voor de cardiale sympathische modulatie en sympatho/vagaal evenwicht. De efferente [van het CZS naar de spieren/organen] vagale aktiviteit is een belangrijke bijdragende factor tot de HF-component, terwijl LF wordt gemedieerd door sympathische én parasympathische modulaties. SC [huid-geleiding], een parameter van de perifere sympathische aktiviteit, werd beoordeeld via meting van het (tonisch) achtergrond niveau [traag variërend], d.i. ‘skin-conductance level’ (SCL), en van de tijd-variërende (fasische) responsen, [kort-durende veranderingen], d.i. ‘skin-conductance responses’ (SCR). Veranderingen qua ST [huid-temperatuur] van de grootte-orde van 0,001°C (bereik: 10-40°C) werden geregistreerd. Ademhaling-gegevens: het aantal pieken per minuut weerspiegelde de RR. BP werd gemeten bij het begin en op het einde van 10 min voorafgaand aan en volgend op de fiets-inspanning.

2.5. Statistiek

[…]

Het significantie-niveau werd vastgelegd op p < 0.05.

Aangezien er geen studies waren die de werking van het AZS onderzochten tijdens/na fysieke inspanning bij M.E./CVS, waren er geen gegevens beschikbaar voor een priori analyse voor de statistisch ‘power’. Daarom was de grootte van het staal gebaseerd op een gelijkaardige studie die de autonome dysfunktie evalueerde op basis van HRV-parameters (tijd- & frequentie), en HR-herstel in respons op een submaximale fiets-inspanning test bij vrouwen met chronische beroerte en op een studie die een submaximale fiets-inspanning die de inspanning-intolerantie evalueerde bij vrouwen met M.E./CVS. [Van Oosterwijck J, Nijs J et al. Pain inhibition and postexertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J. Int. Med. (2010) 268: 265-278] De berekeningen onthulden dat 16 tot 21 individuen per groep nodig waren […].

3. Resultaten

3.1. Individuen

Sociodemografische gegevens: geen significante groep-verschillen. [M.E./CVS-patiënten: gemiddelde leeftijd 41,6 jaar; gemiddelde ziekte-duur 70,3 maand] Ook al werd de mensen gevraagd om af te zien van centraal-werkende medicatie op de dag van de inspanning test, meldden zes personen met M.E./CVS en één controle medicijnen te hebben gebruikt. […]

3.2. Inspanning-gerelateerde uitkomsten

Alle individuen waren in staat de inspanning-test volledig af te werken. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft theoretische ‘target’-HR, feitelijk bereikte piek-HR en gemiddelde HR, fiets-tijd, maximum bereikte belasting en inspanning-capaciteit. Hoewel beide groepen een gelijkaardige inspanning-test uitvoerden en gelijkaardige inspanning-capaciteit vertoonden, werd de inspanning als zwaarder en meer belastend ervaren door de M.E./CVS-patiënten (p < 0.001 [RPE: M.E./CVS 16; controle 12]).

3.3. Autonome funktie

De gemiddelde waarden vóór, tijdens en na werden voor elke groep opgetekend. [HR (beats/min); HRV RMSSD (ms); HRV LF (ms2); HRV HF (ms2); LF/HF; ST (°C); SCL (µSiemens); SCR; PB (mmHg); RR (ademhalingen/min)]

3.4. HR

Er werden geen verschillen tussen de groepen gevonden wat betreft gemiddelde HR bij ‘baseline’ (vóór; p = 0.870), tijdens de inspanning (p = 0.092) en tijdens herstel (na; p = 0.655). Tijdens de inspanning was voor beide groepen de gemiddelde HR hoger dan in rust (vóór vs. tijdens; p < 0.001). Na de inspanning nam de gemiddelde HR voor beide groepen af (tijdens vs. na; p < 0.001), maar er werd een differentiële respons gezien wat betreft volledig herstel. De controles vertoonden geen significante verschillen qua HR gemeten tijdens herstel en HR in rust (vóór vs. na; p = 0.578), wat duidt op een snel herstel naar de oorspronkelijke ‘baseline’ waarden na inspanning. Bij M.E./CVS was dit niet het geval: er werd een significant hogere HR gezien tijdens herstel dan in rust (vóór vs. na; p = 0.031); en op het einde van de 10 min herstel bleef de HR boven de ‘baseline’-waarden (vóór 8-10 min vs. na 8-10 min; p = 0.020), wat niet het geval was voor de controles.

3.5. HRV

Er werden geen significante groep-verschillen gevonden wat betreft RMSSD bij ‘baseline’ (vóór; p = 0.060). Bij beide groepen werd een gelijkaardige respons op inspanning gezien (tijdens; p = 0.613): RMSSD daalde (vóór vs. tijdens; M.E./CVS p = 0.003, controle p < 0.001). Na inspanning was er opnieuw een stijging van de RMSSD-waarden (tijdens vs. na; M.E./CVS p = 0.006, controle p < 0.001) maar RMSSD tijdens herstel verschilde significant tussen de groepen. De M.E./CVS-individuen vertoonden lagere waarden dan de controles gedurende de ganse herstel-periode (na; p = 0.010) alsook voor de verschillende tijd-intervallen (p tussen 0.003 en 0.041). De globale RMSSD-respons tijdens herstel was gelijkaardig met ‘baseline’ voor beide groepen (vóór vs. na; M.E./CVS p = 0.059, controle p = 0.881).

HF én LF waren significant lager bij M.E./CVS dan bij de controles bij ‘baseline’ (vóór; HF p = 0.024, LF p = 0.038) en tijdens herstel (na; HF p = 0.001, LF p = 0.015). Tijdens inspanning verwaterde dit verschil tussen de groepen voor HF (p = 0.245) maar bleef behouden voor LF (p = 0.029), en de waarden qua HF (vóór vs. tijdens; M.E./CVS p = 0.014, controle p < 0.001) alsook LF (vóór vs. tijdens; M.E./CVS = 0.022, controle p < 0.001) daalden bij de twee groepen. Bij de controles stegen HF én LF tijdens herstel (tijdens vs. na; respectievelijk p = 0.022 & p < 0.001). Terwijl HF significant toenam tijdens herstel bij de M.E./CVS-patiënten, was de toename qua LF niet significant (tijdens vs. na; respectievelijk p = 0.016 & p = 0.193). De HF van de controles tijdens inspanning-herstel was gelijkaardig als bij ‘baseline’ (vóór vs. na; p = 0.709), terwijl hun LF significant lager was tijdens de herstel-periode (vóór vs. na; p = 0.012). Bij M.E./CVS werd het tegengestelde effekt gezien: LF tijdens herstel was gelijkaardig met ‘baseline’ (vóór vs. na; p = 0.126) en HF was significant gedaald tijdens de ganse herstel-periode (vóór vs. na; p = 0.044) en op het einde van de 10-min herstel (vóór 8-10 min vs. na 8-10 min; p = 0.016).

De LF/HF-verhouding was gelijkaardig tussen de groepen bij ‘baseline’ (vóór; p = 0.314) en tijdens inspanning (tijdens; p = 0.961) maar hoger bij M.E./CVS dan bij controles tijdens herstel (na; p = 0.035). Op het einde van de herstel-periode waren de groep-verschillen niet langer aanwezig (na 8-10 min; p = 0.057). Terwijl de LF/HF-verhouding bij de controles significant steeg van rust naar inspanning, was dit niet het geval bij M.E./CVS (vóór vs. tijdens; M.E./CVS p = 0.078, controle p = 0.001). De waarden daalden echter bij beide groepen tijdens de herstel-periode na inspanning (tijdens vs. na; M.E./CVS p = 0.009, controle p = 0.004) tot ze niet langer significant verschilden van ‘baseline’ (vóór vs. na; M.E./CVS p = 0.841, controle p = 0.502).

3.6. Elektrodermale responsen

SCL was lager bij M.E./CVS dan bij controles maar enkel tijdens herstel bereikte dit verschil significantie (vóór; p = 0.165, na; p = 0.016). Het groep-verschil werd over de ganse herstel-periode (POST intervallen na; p tussen 0.018 & 0.044) gezien. Ook al was SCL lager tijdens herstel dan bij ‘baseline’, was het gemiddeld verschil niet significant bij beide groepen (vóór vs. na; M.E./CVS p = 0.184, controle p = 0.351). SCR bij ‘baseline’ en tijdens herstel was niet significant verschillend van elkaar (vóór vs. na; M.E./CVS p = 0.916, controle p = 0.575) of tussen de twee groepen (vóór; p = 0.758, na; p = 0.569, intervallen na; p tussen 0.309 & 0.835).

ST tijdens herstel verschilde niet significant van de ‘baseline’ waarde bij beide groepen (vóór vs. na; M.E./CVS p = 0.135, controle p = 0.823) en er werden geen groep-verschillen vastgesteld (vóór; p = 0.383, na; p = 0.820).

3.7. RR

Het ademhalingsritme bij ‘baseline’ was gelijkaardig tussen de groepen (vóór; p = 0.656). Hoewel RR niet werd gemeten tijdens inspanning, bleken voor de groepen gelijkaardige ventilatoire uitkomsten uit de ergospirometrie-metingen (zie 3.2). Aan het begin van de herstel-periode, had de M.E./CVS-group een hogere RR dan controles (na 1-2 min; p = 0.032), hun RR daalde gedurende de volgende 8 min herstel en keerde terug naar gelijkaardige waarden als de controle-groep (na; p = 0.343, na 3-4, 5-6, 7-8, 8-10 min; p tussen 0.155 & 0.851). Gedurende de herstel-periode bleef RR echter hoger dan bij ‘baseline’ voor beide groepen (vóór vs. na; M.E./CVS p = 0.003, controle p = 0.005).

3.8. BP

De BP-waarden aan het begin en op het einde van de 10 min rust in ruglig waren gelijkaardig (p tussen 0.094 & 0.617), en er waren geen groep-verschillen (p tussen 0.437 & 0.528). Beide groepen vertoonden dezelfde respons op de inspanning-test (systolische BP p = 0.589, diastolische BP p = 0.588), waarbij de systolische BP steeg (M.E./CVS p = 0.001, controle p = 0.003) terwijl de diastolische BP stabiel bleef (M.E./CVS p = 0.262, controle p = 0.275). Na 10 min herstel waren de systolische én diastolische BP gelijk met die van in rust (p tussen 0.063 & 0.767) en tussen de groepen (systolische BP p = 0.979, diastolische BP p = 0.467).

4. Bespreking

Deze studie beoordeelde de autonome funktie bij patiënten met M.E./CVS in rust, tijdens een acute fysieke inspanning en tijdens inspanning-herstel. HRV frequentie-parameters duiden op de mogelijke aanwezigheid van verminderde cardiale (para)sympathische aktivatie in rust (ruglig), terwijl bloeddruk, respiratoire, elektrodermale en HRV-parameters in een normale autonome funktie in rust bij M.E./CVS vertegenwoordigden. Er vond een gelijkaardige (para)sympathische modulatie plaats tijdens inpanning bij M.E./CVS als bij gezonde mensen; maar de grootte-orde van deze modulatie was echter verminderd bij personen met bij M.E./CVS. Er werd gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning gezien bij M.E./CVS.

4.1. Autonome funktie in rust bij M.E./CVS

In de huidige studie suggereren HR, BP, RMSSD, RR, SCL, SCR & ST normale autonome aktiviteit tijdens ruglig bij bij M.E./CVS. Er bestaat een soortgelijk aantal studies dat de aanwezigheid van een differentiële HR en BP bij M.E./CVS in rust bevestigen of verwerpen. Onze bevindingen tonen dat M.E./CVS-patiënten een gelijkaardige HR en systolische/diastolische BP in rust hebben als gezonde sedentaire individuen. Dit was ook het geval voor RMSSD, wat overéénkomt met eerdere observaties [zie Meeus M et al. & Van Cauwenbergh D et al. hierboven]. Hoewel LF & HF bij M.E./CVS lager waren dan bij gezonde mensen, was de LF/HF-verhouding gelijkaardig voor beide groepen. Deze observatie kan duiden op gereduceerde sympathische en parasympathische aktiviteit bij M.E./CVS in rust, hoewel de het sympatho/vagaal evenwicht [weerspiegeling van de autonome toestand, resulterend uit sympathische en parasympathische invloeden] behouden blijft. Aangezien LF gerelateerd is met de baroreflex-funktie [baroreflex = regelsysteem van het lichaam dat zorgt voor de instandhouding van de bloeddruk], kan een gedaalde LF een baroreflex-falen weerspiegelen, wat op z’n beurt dikwijls wordt gezien in geval van cardiale sympathische denervatie [verlies van sympathische zenuwen van het hart]. Verder onderzoek gebruikmakend van ‘beat-to-beat’ [achteréénvolgende hartslagen] metingen is echter noodzakelijk om deze veronderstelling te bevestigen.

De huidige kennis betreffende de elektrodermale funktie bij M.E./CVS is zeer beperkt: slechts één studie heeft dit aspect van de autonome funktie bij deze populatie onderzocht. De bevindingen daarvan suggereerden dat M.E./CVS-patiënten normale SCR maar gereduceerde SCL en verhoogde ST hebben. Onze bevindingen konden deze observaties niet bevestigen. Hoewel de gemiddelde SCL lager was en de gemiddelde ST hoger bij M.E./CVS bij de gezonde groep, was het verschil niet significant, en de gemiddelde waarden waren lager [Pazderka-Robinson H et al. Electrodermal dissociation of chronic fatigue and depression: Evidence for distinct physiological mechanisms. Int. J. Psychophysiol. (2004) 53: 171-182].

4.2. Autonome funktie tijdens een acute aërobe inspanning bij M.E./CVS

We bestudeerden de cardiale responsen tijdens het uitvoeren van een submaximale, oplopende aërobe inspanning test op een fiets-ergometer. Prestatie-parameters zoals het vermogen om het inspanning-protocol af te werken, inspanning-capaciteit, finale kracht-output en fiets-tijd waren gelijkaardig tussen M.E./CVS en gezonde individuen, wat overéénkomt met eerdere rapporten [zie Van Oosterwijck J et al. hierboven & Nijs J, Van Oosterwijck et al. Unravelling the nature of postexertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: The role of elastase, complement C4a and interleukin-1β. J. Int. Med. (2010) 267: 418-435; zie ook ‘Inspanning-geïnduceerde hyperalgesie & complement-systeem aktivatie bij M.E.(cvs)’] en suggereert dat voor beide populaties gelijke eisen aan het AZS worden gesteld tijdens inspanning. Onder normale omstandigheden gaat inspanning gepaard met dynamische veranderingen qua cardiale responsen, wat resulteert in een toegenomen bloeddoorstroming en herverdeling van het bloed om aan de energie-vereisten van werkende spieren te bevredigen. Terwijl de systolische BP zal stijgen tijdens inspanning, blijft de diastolische BP relatief constant. De HR neemt onmiddellijk toe bij aanvang van de aktiviteit ten gevolge parasympathische ‘withdrawal’ [verminderde aktiviteit van het parasympathisch zenuwstelsel]. Naar mate de inspanning aanhoudt, zijn verdere stijgingen van de HR te wijten aan de werking van het sympathisch zenuwstelsel. De toegenomen sympathische aktiviteit wordt weerspiegeld in een verhoogde LF/HF-verhouding en er werd beschreven dat dit optreedt wanneer de HR hoger wordt dan 100 bpm.

Onze bevindingen bij M.E./CVS komen overéén met observaties bij gezonde mensen. De BP-responsen tijdens inspanning waren normaal bij M.E./CVS: de systolische BP steeg terwijl de diastolische BP stabiel bleef. De gemiddelde HR van de individuen verhoogde tijdens de inspanning-test terwijl de gemiddelde HF zakte, wat kan worden geïnterpreteerd als een afname van de parasympathische modulatie. Aangezien dit werd vastgesteld bij zowel M.E./CVS als gezonde individuen, kunnen we besluiten dat dit autonoom mechanisme normaal funktioneert bij M.E./CVS. Aangezien de sympathische aktiviteit niet makkelijk van LF kan worden afgezonderd, is de LF/HR-verhouding een meer adequate parameter om ons inzichten te verstrekken aangaande sympathische modulatie en sympatho/vagaal evenwicht tijdens de inspanning-test. De LF/HF-verhouding steeg bij de controles, wat sympathisch overwicht parasympathische inhibitie tijdens inspanning weerspiegelt. Hoewel de gemiddelde LF/HF-verhouding ook was verhoogd bij M.E./CVS in respons op inspanning, was de toename niet groot genoeg om significantie te bereiken. Deze observatie kan er op wijzen dat hoewel een gelijkaardige autonome modulatie lijkt plaats te vinden tijdens inspanning bij M.E./CVS als bij gezonde mensen, de grootte-orde van deze modulatie wellicht verstoord is bij M.E./CVS. Toekomstige research bij grotere groepen is gerechtvaardigd om deze veronderstellingen te bevestigen.

4.3. Autonome funktie tijdens herstel na inspanning bij M.E./CVS

De autonome aktiviteit werd beoordeeld tijdens een passieve herstel-periode van 10 min volgend op de aërobe inspanning-test. HR- & BP-responsen tijdens herstel waren gelijkaardig voor beide groepen, hoewel personen met M.E./CVS hun gestegen HR niet konden terugbrengen tot de rust-waarden (zoals gezonde individuen dat deden). Er werd aangetoond dat een vertraagd HR-herstel (het terugkeren van de HR tijdens herstel na inspanning naar de HR van vóór de inspanning door parasympathische reaktivatie) een onafhankelijke voorspellende factor is van de globale mortaliteit en gelinkt kan zijn aan een ongunstige prognose. Daarom kan het ontbreken van HR-herstel dat wordt gezien tijdens de twee eerste min van de periode van passief herstel en het vertraagd HR-herstel gedurende de volledige 10 min van de herstel-periode belangrijke implicaties kan hebben, en dit zou verder moeten worden onderzocht. Specifiek: toekomstige studies zouden moeten proberen HR-herstel te evalueren tijdens de eerste of tweede minuut onmiddellijk na de stopzetting van de acute inspanning (d.i. passief herstel) of tijdens ‘cooling down’ (d.i. aktief herstel). Aangezien aërobe uithouding-training bij gezonde mensen HR-herstel bleek te versnellen na inspanning), zijn studies nodig om te bepalen of dit type training ook HR-herstel kan verbeteren bij M.E./CVS en of dit kan worden uitgevoerd zonder symptoom-verergeringen te induceren.

Hoewel RMSSD, LF & HF op dezelfde manier evolueerden bij M.E./CVS als bij gezonde individuen, was – weerom – de grootte-orde van deze magnitude modulaties kleiner bij M.E./CVS. Meer specifiek: bij M.E./CVS waren de stijgingen qua RMSSD en LF tijdens herstel na inspanning gereduceerd; en hoewel een gelijkaardige toename werd gezien voor HF was HF niet in staat om te herstellen naar de waarden van vóór de inspanning. Deze observaties geven aan dat M.E./CVS-patiënten in staat zijn hun HRV na inspanning terug te brengen maar dat de grootte-orde van hun HRV na inspanning is lager dan bij gezonde mensen. Dit onvermogen HF terug te brengen naar waarden van vóór de inspanning bij M.E./CVS suggereert een gereduceerde parasympathische modulatie tijdens herstel na inspanning bij deze patiënten.

Er wordt algemeen overééngekomen dat er parasympathische ‘withdrawal’ en sympathische excitatie is tijdens inspanning en dat deze effekten worden omgekeerd tijdens herstel). Vandaar dat de LF/HF-verhouding zal dalen tijdens herstel. Dit was het geval voor M.E./CVS-patiënten en gezonde individuen, en de LF/HF bereikte gelijkaardige waarden als in rust. Hoewel het herstel van LF/HF plaatsvond bij M.E./CVS, was de grootte-orde kleiner, en er was meer tijd (8 min) nodig om volledig herstel van de HF/LF te bekomen dan bij gezonde mensen. Terwijl beide groepen gelijke LF/HF-verhoudingen bij ‘baseline’ vertoonden, hadden de M.E./CVS-patiënten tijdens herstel een hogere LF/HF dan gezonde individuen, suggestief voor een dysfunktioneel evenwicht tussen het parasympathisch en sympathisch zenuwstelsel na ‘recovery’. LF/HF herstelde echter op het einde van de herstel-periode van 10 min, wat mogelijks een vertraagd herstel bij M.E./CVS aangeeft.

Er werd gesuggereerd dat HF of parasympathische tonus de ‘funktionele capaciteit’ voor inspanning van een individu vertegenwoordigt. Onze HRV-resultaten bij M.E./CVS tonen een verminderde funktionele capaciteit voor inspanning (gedaalde HF-‘power’ in rust). Aangezien fysieke training een toename qua parasympathische tonus bleek te veroorzaken, zou het bevorderlijk kunnen zijn bij M.E./CVS. Niettemin dient de training-intensiteit binnen de grenzen van de individuele capaciteit te worden gehouden om het reeds aanwezig autonoom onevenwicht niet te verergeren; toch is het nodig dat de intensiteit hoog genoeg is om een training-effekt op te wekken. Het evenwicht tussen accurate training-stimuli en herstel is vereist om post-exertionele malaise te vermijden. Aangezien elke training-sessie een acute daling qua parasympathische aktiviteit veroorzaakt, is het nemen van voldoende rust nodig om terug te veren naar (en verder dan) het oorspronkelijk niveau van vóór de training. Onderzoekers hebben gesuggereerd om de HF-‘power’ verkregen via HRV-analyse als richtlijn te gebruiken bij het bepalen van het correct training-volume. Op dagen dat ‘s morgens verminderde parasympathische aktiviteit wordt gezien (wat onvoldoende herstel van de vorige inspanning uitdrukt), wordt een lagere training-belasting of rust voorgeschreven; en omgekeerd: op dagen met een hoge parasympathische aktiviteit is een hogere training-belasting. Jammer genoeg is er momenteel weinig geweten betreffende de beste inspanning-intensiteit voor het verbeteren van het autonoom evenwicht bij individuen met een dysfunktioneel stress-systeem.

Er werden gelijkaardige RR-responsen gezien bij beide groepen: RR bleef boven de ‘baseline’ waarden tijdens de 10 min herstel. Tijdens de eerste 2 min herstel hadden M.E./CVS-patiënten een hoger RR dan gezonde mensen maar na 2 min was de RR van de patiënten gedaald tot gelijkaardige waarden als de gezonde groep. De perifere autonome aktiviteit werd bestudeerd via het onderzoeken van SC & ST tijdens de herstel-periode. SCL, die tussen de groepen gelijkaardig was in rust en een analoge evolutie vertoonde tijdens herstel, was lager bij de M.E./CVS-patiënten vergeleken met de gezonde individuen over de herstel-periode. Hoewel het verschil qua gemiddelde SCL niet leek te stijgen tijdens de herstel-periode t.o.v. ‘baseline’, lijkt dit verschil tussen de groepen het gevolg te zijn van de verminderde SCL-variabiliteit tijdens de herstel-periode bij de controle-groep. De SCR-responsen tijdens herstel waren gelijkaardig als die van in rust en M.E./CVS-patiënten vertoonden dezelfde reakties als gezonde mensen. Momenteel is er geen literatuur beschikbaar omtrent elektrodermale responsen tijdens herstel na inspanning bij M.E./CVS maar onze bevindingen geven aan dat over het algemeen deze responsen gelijkaardig zijn als die bij gezonde mensen.

4.4. Sterktes & beperkingen

De resultaten dienen te worden geïnterpreteerd in het licht van de volgende studie-beperkingen. Aangezien niet alle indivdiduen werden onderzocht op hetzelfde tijdstip van de dag en niet alle individuen leefden de instrukties na betreffende het stoppen van medicatie, kunnen we de mogelijkheid niet uitsluiten dat dit een invloed had op de resultaten. Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, dient zorgvuldig te worden omgesprongen met de extrapolatie van deze resultaten naar mannelijke M.E./CVS-patiënten. Aangezien de studie werd uitgevoerd in een lab voor menselijke fysiologie en de deelnemers een inspanning-test moesten uitvoeren, ligt het voor de hand dat enkel M.E./CVS-patiënten met milde tot matige ziekte-ernst aan deze studie deelnamen. Bij het interpreteren van de studie-resultaten dient men in gedachten te houden dat, hoewel de beoordelingen na inspanning zo snel mogelijk gebeurden, de individuen zich moesten verplaatsen van de fiets naar ruglig en vinger-sensoren opnieuw dienden te worden aangebracht vooraleer opnieuw starten. Daarnaast was het, gebruikmakend van dit protocol, niet mogelijk respiratoire metingen tijdens inspanning te evalueren op dezelfde manier als in rust of tijdens herstel, of de elektrodermale responsen tijdens inspanning te onderzoeken. Verder was de grootte van het staal gebaseerd op primaire uitkomsten die van belang zijn, namelijk HRV-parameters (tijd & frequentie), en HR-herstel. Zodoende kan niet worden uitgesloten dat voor de andere bestudeerde uitkomst-variabelen, de staal-grootte te laag was om stevige conclusies te trekken.

De studie heeft meerdere sterktes door het naleven van eerdere aanbevelingen betreffende research bij M.E./CVS en het vermijden van storende factoren. De patiënten voldeden aan de diagnostische criteria voor M.E./CVS beschreven door Fukuda K et al. in 1994, alsook de Canadese criteria beschreven in 2011. Zoals eerder gesuggereerd werden de metingen van cardiale, respiratoire en elektrodermale aktiviteit uitgevoerd om verschillende aspecten van het AZS te bestuderen. Er werden sedentaire gezonde individuen opgenomen en die vertoonden gelijkaardige waarden qua inspanning-capaciteit en prestatie-parameters als de M.E./CVS-groep, wat suggereert dat deconditionering niet verantwoordelijk was voor de groep-verschillen. Er werd een submaximaal inspanning-protocol gebruikt dat betrouwbaar en valide is voor het testen van deze populaties. Ten slotte: alle metingen werden op een gestandaardiseerde manier en in een temperatuur-gecontroleerde omgeving uitgevoerd.

5. Besluiten

De bevindingen van deze studie suggereren gereduceerde autonome modulatie tijdens inspanning/ reaktivatie tijdens inspanning-herstel bij M.E./CVS. Aangezien vertraagd HR-herstel en/of een gedaalde HRV een slechte ziekte-prognose impliceren en geassocieerd bleken met een hoger risico op cardiale voorvallen en morbiditeit, zijn verdere studies betreffende methodes om HR-herstel op een veilige manier te verbeteren bij M.E./CVS gerechtvaardigd. Dit impliceert voornamelijk het verbeteren van parasympathische reaktivatie na fysieke inspanning en het voorzien van voldoende lange herstel-periodes na inspanning.