M.E.(cvs)-wetenschap

januari 24, 2015

Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management

De Amerikaanse wetenschapper Michael B. VanElzakker lanceerde in 2013 de hypothese die stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag is dat kan voorkomen wanneer sensorische knooppunten (die in of nabij de meeste organen liggen) van de nervus vagus (de zwervende zenuw) zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie (zie ‘Nervus Vagus Infektie Hypothese voor CVS’).

We hadden op deze pagina’s al geattenteerd op ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ – acetylcholine, de belangrijkste neurotransmitter van de nervus vagus, zou inflammatie moduleren – dat een aantal aanknopingspunten biedt waar onderzoekers eventueel kunnen op verder bouwen.

Het ziet er naar uit dat Prof. Nijs en zijn ‘Pain In Motion’ onderzoeksgroep dit hebben opgepikt. Verder bordurend op zijn bedenkingen over de pijn bij M.E.(cvs) (& FM) – zie o.a. Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM’ – zoekt hij verder naar manieren om deze te behandelen.

Voor wat meer duiding betreffende HRV zie o.a. ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

————————-

Clin J Pain (2014) 30: 1099-1105

You May Need a Nerve to Treat Pain

The Neurobiological Rationale for Vagal Nerve Activation in Pain Management

Marijke De Couck, MSc* Jo Nijs, PhD+ & Yori Gidron, PhD*

*Centre for Neuroscience, Faculty of Pharmacy and Medicine, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

+Pain in Motion Research Group, Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

Doelstellingen: Pijn is een complex courant gezondheid-probleem met belangrijke implicaties voor de levenskwaliteit en met enorme economische gevolgen. Pijn kan worden opgewekt n.a.v. weefsel-schade, alsook meerdere andere factoren zoals inflammatie en oxidatieve stress. Bestaat er 1 therapeutisch mechanisme gericht op de verscheidene etiologische factoren bij pijn?

Methodes: In dit artikel, bekijken we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en tussen nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch of beschermend zijn bij pijn.

Resultaten: Nervus vagus aktiviteit inhibeert inflammatie, oxidatieve stress en sympatheische aktiviteit, aktiveert hersen-gebieden die de brein “pijn-matrix” kunnen tegenwerken en ten slotte zou het de analgetische effekten van opioïden kunnen beïnvloeden. Dit alles kan de anti-nociceptieve effekten van nervus vagus aktivatie of van acetylcholine, de voornaamste nervus vagus neurotransmitter kunnen verklaren. Deze bevindingen vormen een ‘evidence-based’ neurobiologische rationale voor het testen en mogelijks implementeren van verschillende nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn-aandoeningen.

Bespreking: In dit artikel, tonen we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch zijn voor pijn. Gezien het bewijsmateriaal en de effekten van nervus vagus aktivatie bij pijn, zouden mensen die betrokken zijn bij pijn-therapie, de aktivatie van deze zenuw ernstig moeten overwegen.

INLEIDING

Pijn is het resultaat van meerdere lokale en systemische processen, en heeft uitgesproken effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Het ervaren van pijn komt voort uit de werking van stijgende en dalende nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en analgetische [analgesie = pijnstilling] signalen, en neuronale plasticiteit op verschillende neurale niveaus. Bij verschillende types pijn hebben sommige behandelingen een bedenkelijke doeltreffendheid. Dit kan komen doordat behandelingen niet gericht zijn op alle onderliggende mechanismen die etiologisch zijn voor pijn en omdat pijn niet homogeen is bij de verschillende subtypes. Dus is het belangrijk nieuwe en doeltreffende behandelingen te identificeren die kunnen worden gerechtvaardigd op basis van wetenschappelijk bewijs dat aantoont dat ze gericht zijn tegen meerdere sleutel-mechanismen van pijn. Gezien zijn kardinale rol bij de communicatie tussen het brein en de periferie, stress-respons en immune regulering, zou de nervus vagus een dergelijk nieuw doelwit kunnen zijn. Dit artikel beschrijft de rol van de nervus vagus bij acute en chronische pijn, en biedt een ‘evidence-based’ omvattende neurobiologische rationale ter ondersteuning van nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn.

NEURO-ANATOMIE VAN DE NERVUS VAGUS IN RELATIE TOT PIJN

De nervus vagus is de 10e craniale zenuw, ‘zwervend’ tussen de hersenstam en het abdomen. Ongeveer 80% van zijn vezels zijn afferent [brengen signalen naar de hersenen] en brengen informatie over van het hoofd, de nek, de thorax en het abdomen naar het brein. De centrale uiteinden van vagale afferenten liggen in de ‘nucleus of the solitary tract’ [NTS; reeks clusters van zenuwel-lichamen die een vertikale kolom grijze-stof vormen in de medulla oblongata (‘verlengde merg’), de onderste helft van de hersenstam, overgaand in het ruggemerg] in de hersenstam, met projectie naar de para-brachiale nucleus [bepaald gebied in grijze hersenstof dat deel uitmaakt van het pijn-systeem] en daaropvolgende de amygdala, de hypothalamus en het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], met een invloed op de autonome en emotionele reakties op schadelijke viscerale [van de ingewanden] stimuli. De pre-ganglionische [verbinden het CZS met zenuwknopen] vagale motor-neuronen van de maag-darm kanaal liggen in de aanliggende dorsale motor-nucleus van de nervus vagus en ontvangen krachtige glutamaterge, catecholaminerge en, voornamelijk, cholinerge en GABA (gama-aminoboterzuur) -erge input van de NTS. De nervus vagus ligt goed gepositioneerd tussen de ingewanden en het brein, en beïnvloedt meerdere lichaam-systemen, inclusief cardiale, immunologische, endocriene, en de aktiviteit van vele organen. Omwille hiervan kan de nervus vagus worden gezien als een mediator- (overbrenger) en modulator-zenuw van pijn-signalen; wat we nu zullen verklaren.

DE ALGEMENE ROL VAN DE NERVUS VAGUS BIJ PIJN

De nervus vagus bezenuwt meerdere ingewand-organen, waarvan het informatie en signalen kan overdragen naar het brein. Daar waar het ruggemerg nociceptieve informatie overbrengt, draagt de nervus vagus andere types van pijn-gerelateerde informatie over, zoals hieronder wordt getoond.

Efferente cardiale nervus vagus aktiviteit [efferente neuronen brengen prikkels van het CZS naar de spieren/organen] wordt niet-invasief gemeten via hartslag-variabiliteit (HRV). De klassieke fysiologie zegt dat verhoogde efferente nervus vagus aktiviteit leidt tot een vertraging van de hartslag, door inhibitie van de sino-atriale knoop [belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren]. Het meten van de tijd tussen afzonderlijke hartslagen, m.b.v. software die de afstand tussen golven op het elektrocardiogram bepaalt, geeft informatie over de ogenblikkelijke hartslag. HRV vertegenwoordigt de tijd-verschillen tussen achteréénvolgende hartslagen (ook bekend als de ‘beat-to-beat’ intervallen). Het is een index die sterk correleert met nervus vagal aktiviteit. Bij vissen reduceerde een bilaterale vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus] drastisch de ‘short-term’ HRV [gezien over korte periodes, gewoonlijk 5 min]. Blokkeren van de nervus vagus aktiviteit d.m.v. atropine [competitieve antagonist van het muscarinische acetylcholine (belangrijkste neurotransmitter van de parasympathicus) receptoren] is verantwoordelijk voor een sterke daling van totale HRV bij alle species die werden getest, van vissen tot mensen. Ten slotte: er werd een lineair verband aangetoond tussen de ‘high-frequency’ component van HRV en de farmacologisch verkregen cardiale vagale tonus.

Van groot belang voor dit overzicht is het feit dat in een studie bij 28 Amerikaanse oorlog-veteranen met verscheidene klinische problemen, bleek dat de HRV omgekeerd gecorreleerd was met het pijn-niveau. Dat resultaat ondersteunt de associatie tussen pijn-ervaring en nervus vagus aktivieit. Experimenteel bleek het anti-nociceptieve effekt van morfine significant was verzwakt na sub-diafragmatische [onder het middenrif] vagotomie, wat suggereert dat de nervus vagus ook nodig is voor een doeltreffende analgesie. Meerdere studies hebben aangetoond dat, na sub-diafragmatische vagotomie, zowel de ernst en de duur van pijn toeneemt terwijl de pijn-drempel daalt. Bovendien werd een toename qua drempels voor mechanische en druk-pijn, en een afname qua gevoeligheid voor mechanische pijn gevonden als gevolg van transcutane nervus vagus stimulatie (t-VNS) bij 48 pijn-vrije vrijwilligers. VNS leek ook de pijn-perceptie bij patiënten met behandeling-resistente depressie te doen afnemen. Tesamen genomen, tonen deze studies causale verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-niveaus. Pijn wordt echter uitgelokt door lokale molekulaire factoren, alsook via systemische en ‘higher order’ [kritisch denken, redeneren, beslissingen maken] processen, die allemaal mogelijk gelinkt zijn met nervus vagus aktiviteit. We zullen nu verder werken op 5 pathofysiologische mechanismen die werden voorgesteld als link tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-modulatie.

DE PATHOFYSIOLOGISCHE MECHANISMEN DIE DE NERVUS VAGUS VERBINDEN MET PIJN

Elk van de volgende sekties of zullen de rol bespreken van een mechanisme dat etiologisch is voor pijn, gevolgd door de nervus vagus modulatie van het mechanisme.

Vagale Modulatie van Inflammatie

Inflammatie speelt een belangrijke rol bij pijn en kan zelf pijn induceren zonder dat er sprake is van weefsel-schade. De immuun-cellen worden gevonden in gebieden met pijn in het algemeen en chronische pijn in het bijzonder, inclusief de huid, het ruggemerg, perifere zenuwen en de dorsale hoorn. De immuun- en gliale cellen nemen deel in chronische pijn, en specifieke inflammatoire signalen zoals interleukine-1β (IL-1β) en TNF-α triggeren hyperalgesie. IL-1β leidt tot uitgebreide transcriptie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in neuronen, wat resulteert in prostaglandine-produktie [prostaglandinen zijn mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties; het enzyme COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], wat op zijn beurt neuronale prikkelbaarheid in somato-sensorische [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt] mechanismen verhoogt. Deze processen zouden dit cytokine in staat kunnen stellen pijn-sensitiviteit te verhogen.

Belangrijk: de nervus vagus informeert het brein over perifere inflammatie door het tot expressie brengen van receptoren voor IL-1β op zijn para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus vagus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-rijke plaatsen]. In respons daarop zet de dalende nervus vagus aan T-cellen uit de milt om acetylcholine (Ach) te produceren, wat anti-inflammatoire effekten heeft op monocyten. Veel studies hebben zich gefocust op dit “cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme” dat beschermt tegen systemische inflammatie via een α7 nicotine Ach receptor afhankelijk mechanisme [zie onze inleiding] dat tot expressie komt op monocyten [zie ook: Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. (2009) 9: 418-428]. Daarnaast aktiveert de nervus vagus een systemisch mechanisme – de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, waarbij cortisol pro-inflammatoire cel-proliferatie inhibeert. Inderdaad: nervus vagus aktiviteit correleert omgekeerd met inflammatie. Verder reduceert VNS sterk perifere inflammatoire cytokinen bij dieren en mensen, in het algemeen alsook specifiek (in een model voor inflammatoire darm ziekte). VNS en Ach verzwakten de afgifte van cytokinen significant en verbeterden de overleving in dodelijke endotoxemie [voorkomen van toxinen in het bloed] of sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] -modellen. Daarnaast beschermt de aktivatie van dit neuro-immuun modulerend mechanisme ook dieren tegen verscheidene omstandigheden waarbij inflammatie een centrale rol speelt [o.a. hartfalen en myocardiale ischemie/reperfusie]. Dus: de nervus vagus kan inflammatie in het algemeen en specifiek bij een pijn-aandoening inhiberen; dit zou kunnen dienen als een belangrijk anti-nociceptief mechanisme voor deze zenuw.

Vagale Modulatie van Aktiviteit van het Sympathisch Zenuwstelsel

Verhoogde sympathische en verminderde parasympathische aktiviteiten komen voor bij pijn. Gestegen sympathische aktiviteit verhoogt de spier-spanning en verstoort de lokale micro-circulatie, wat een pijnlijke zuurtstof-tekort kan veroorzaken. Door nociceptie geïnduceerde en sympathische bestendigde vasoconstrictie leidt tot onvoldoende bloeddoorstroming voor de werkende spieren, wat spier-hypoxie en verhoogde oxidatieve stress oplevert, wat op z’n beurt spier-nociceptie kan triggeren. Een experimentele studie bij ratten toonde aan dat chronisch verhoogde epinefrine-waarden, voorkomend na vagotomie, perifere β2-adrenerge receptoren desensitiseren, en leiden tot de versterking van hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] door bradykinine [peptide dat zorgt voor verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, contractie van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn wanneer het geïnjecteerd wordt in de huid] en bijdragen tot chronische veralgemeende pijn syndromen. In een studie bij mensen met chronische pancreatitis, bleken de tolerantie-drempels voor druk-pijn lager bij patiënten met hogere norepinefrine (NE) -waarden vergeleken met patiënten met normale NE. Bovendien is noradrenaline, via de werking op α1- en α2-adrenoceptoren, betrokken bij de intrinsieke controle van pijn. Perifeer noradrenaline, dat voornamelijk wordt afgegeven door het sympathisch zenuwstelsel, heeft weinig invloed op gezonde weefsels, terwijl bij beschadigde of ontstoken weefsels het variërende effekten geeft, zoals verergering van de pijn bij neuropathie.

Hoewel niet altijd het geval, werken de 2 takken van het autonoom zenuwstelsel – de sympathicus en de parasympathicus – op een complementaire manier, waarbij stijgingen in één tak geassocieerd zijn met dalingen in de andere. Een experimentele studie bij ratten wees uit dat vagotomie een chronische verhoging qua plasma epinefrine induceerde. Bij patiënten met hartfalen bleken verscheidene indicatoren voor HRV omgekeerd gecorreleerd met NE-waarden. Experimentele vagotomie leidt tot verhogingen qua epinefrine in het bijnier-merg, terwijl Ach – de primaire vagale neurotransmitter – NE-waarden reduceert. Verder daalde, bij muizen met chronisch hartfalen, de NE-concentratie in het hart significant tijdens VNS vergeleken met ervoor VNS en keerde deze terug naar baseline na beëindiging van VNS. Ten laatste: medetomidine [anaestheticum], een α2-adrenerge agonist en analgeticum, aktiveert cardiale nervus vagus aktiviteit via de modulatie van de baroreflex-controle. [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] Te samen genomen ondersteunen deze bevindingen de notie dat de nervus vagus over het algemeen sympathische aktiviteit inhibeert.

Een factor die relevant is voor de sympathische dominantie in het autonoom zenuwstelsel is psychologische stress. Een opéénstapeling van traumatische levensgebeurtenissen bleek één van de voorspellers voor de transitie van acute naar chronische pijn. Uit ‘cross-sectionele’ research bleek dat stress-niveaus omgekeerd gerelateerd zijn met nervus vagus aktiviteit, terwijl experimenteel onderzoek [studie bij schaak-kampioenschappen] toonde dat acute oncontroleerbare stress de nervus vagus aktiviteit reduceert. In tegenstelling daarmee: baseline nervus vagus aktiviteit bedaart fysiologische responsen op acute stress. Mensen met lage HRV hadden meer langdurige cardiale, inflammatoire en stress-hormoon responsen op stress dan degenen met een hoge HRV. [Low vagal tone is associated with impaired post-stress recovery of cardiovascular, endocrine and immune markers. Eur J Appl Physiol. (2010) 109: 201-211] Dus: vermits zowel sympathische aktiviteit en stress kunnen bijdragen tot pijn, kan nervus vagus aktiviteit sympathische en stress-responsen moduleren naar een meer gebalanceerde en adaptieve stress-respons. Dit werd aangetoond in experimentele studies die suggereren dat afferente VNS dalende serotonerge en noradrenerge neuronen kan moduleren tot pijn-reductie. De modulatie van sympathische aktiviteit d.m.v. vagale stimulatie kan dus analgetische effekten hebben.

Vagale Modulatie van Oxidatieve Stress

Oxidatieve stress komt voor wanneer er een onevenwicht is tussen pro-oxidanten en anti-oxidanten, in het voordeel van de eerste, en dit bleek geassocieerd met bepaalde pijn-aandoeningen. Reaktieve zuurstof-soorten dragen bij tot en/of bestendigen chronische pijn. […] Inspuiting van anti-oxidanten oefent een analgetisch effekt uit. Het anti-oxidant vitamine-E bleek spier-krampen, die dikwijls voorkomen bij hemodialyse-patienten, te reduceren. Cordero et al. zagen een significante negatieve correlatie tussen coenzyme-Q10, een anti-oxidant, en parameters voor hoofdpijn [Oxidative stress correlates with headache symptoms in fibromyalgia: coenzyme-Q10 effect on clinical improvement. PLoS One. (2012) 7: 35677; zie ook elders op deze pagina’s]. Hierbij herstelde de toediening van oraal coenzyme-Q10 de biochemische parameters en induceerde het een significante verbetering qua klinische en hoofdpijn-symptomen. Verder toonden andere onderzoekers aan dat oxidatieve stress een sleutel-rol speelt bij de pathogenese van het complexe regionale pijn syndroom. In tegenstelling daarmee bleek de Nrf2 [transcriptie-]factor, die beschermt tegen oxidatieve stress en inflammatie via de inductie van anti-oxidante en detoxificerende genen door binding met een anti-oxidant respons-element, anti-nociceptieve effekten te hebben tegen inflammatoire pijn in een dier-model.

In ‘cross-sectionele’ research was nerus vagus aktiviteit significant omgekeerd gecorreleerd met malondialdehyde, een biologische merker voor oxidatieve stress. Bij experimenteel onderzoek werd het anti-oxidatieve effekt van Ach aangetoond bij NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte. ACh verzwakte gedeeltelijk maar significant de NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte, die ook werd tenietgedaan door de toevoeging van atropine-sulfaat. Dus: oxidatieve stress draagt bij tot pijn-aandoeningen en nervus vagus aktiviteit.

Vagale Modulatie van Hersen-activiteit

Het ‘pijn-matrix’ model van hersen-gebieden die gewoonlijk aktief zijn tijdens pijn, omvat de peri-aqueductale grijze-stof (PAG) [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] en de rostrale ventromediale medulla [deel van ‘verlengde merg’] in de hersenstam, alsook de hippocampus, amygdala, thalamus, het putamen en insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] in het limbisch systeem, en [bepaalde delen van] de hersenschors.

Een overzicht van studies bij mensen toonde dat VNS de aktiviteit in de thalamus, het cerebellum, de orbito-frontale cortex, het limbisch systeem (amygdala, hippocampus), de hypothalamus en de medulla verandert. [A review of functional neuro-imaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). J Psychiatr Res. (2003) 37: 443-455] Er is echter weinig consistentie betreffende de richting van de veranderingen in deze gebieden; dit kan zijn omdat de studies verschillende patiënten-stalen, verschillende VNS-aktivatie parameters en neuro-imaging technieken gebruikten. Later bleek transcutane VNS de hippocampus- en amygdala-aktiviteiten te reduceren, en de aktiviteit in de insula en linker pre-frontale cortex te verhogen. [BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm. (2007) 114:1485-1493] Aangezien sommige types pijn gepaard gaan met verhoogde aktiviteit in de hippocampus en amygdala, en met verminderde aktiviteit in de insula en pre-frontale cortex, zouden de analgetische effekten van VNS gedeeltelijk kunnen optreden door het omkeren van dergelijke pijn-gerelateerde hersen-aktiviteit patronen. Bovendien bleek stimulatie van de linker pre-frontale cortex (wat VNS doet) via repetitieve transcraniale magnetische stimulatie [opwekken van een elektrisch stroompje in het brein d.m.v. van een korte magneetpuls, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd] post-operatieve pijn te reduceren. Ten slotte: na stimulatie van het pijn-inhiberend gebied PAG d.m.v. diepe hersen stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling waarbij een zgn. hersen-pacemaker wordt geïmplanteerd die elektrische impulsen via elektroden naar specifieke delen van de hersenen stuurt, voor de behandeling van beweging- en affectieve stoornissen], verhoogde de ‘high-frequency’ (parasympathische) component van HRV, samen met de analgetische effekten van de hersen-stimulatie bij patiënten met chronische pijn [Ventral peri-aqueductal grey stimulation alters heart rate variability in humans with chronic pain. Exp Neurol. (2010) 223:574-581]. Te samen genomen tonen deze bevindingen een overéénkomst tussen delen van de pijn-matrix in de hersenen en lage vagale aktiviteit; deze wordt gedeeltelijk omgekeerd door nervus vagus aktivatie. Deze bevindingen suggereren dat nervus vagus aktiviteit geassocieerd kan zijn met aktiviteit in de ‘higher order’ hersen-gebieden die in staat zijn pijn te moduleren, inclusief de linker pre-frontale cortex en de PAG, alsook inhibitie van de limbische gebieden.

Vagale Modulatie van Opioïden

Een vijfde mechanisme waarmee de nervus vagus het ervaren van pijn kan beïnvloeden is door de aanwezigheid van opioïde en cannabinoïde receptoren op de vagale sensorische zenuwen. De opioïde receptor familie bestaat uit 3 leden – de μ, δ en κ opioïde receptoren – die reageren op klassieke opioïde alkaloïden zoals morfine en heroïne, en endogene peptide-liganden zoals endorfinen. Deze receptoren behoren tot de G-proteïne-gekoppelde receptor super-familie en zijn uitstekende therapeutische doelwitten voor de controle van pijn. Mineure opioïden zoals codeïne, dextropropoxyfeen of tramadol werden frequent gebruikt voor de behandeling het beheersen van musculoskeletale problemen. Het gebruik van majeure opioïden [bv. morfine, fentanyl] werd ook uitgebreid tot de behandeling van reumatologische patiënten met hardnekkige pijn.

Zoals reeds eerder vermeld hebben dier-studies aangetoond dat het anti-nociceptieve effekt van morfine significant werd verzwakt na sub-diafragmatische vagotomie, wat aantoont dat de nervus vagus een deel van de analgetische effekten van morfine medieert. Een andere studie bij ratten suggereert dat aktivatie van sub-diafragmatische vagale afferenten een rol kan spelen bij opioïden-afhankelijke anti-nociceptieve mechanismen die worden geaktiveerd door een schadelijke viscerale stimulus. Op dezelfde manier vonden onderzoekers dat vagotomie zorgde voor een reductie van de analgetische versterking […] bij ratten. Pijn kan ook de nervus vagus aktiviteit verminderen. In een studie bij mensen die een operatie ondergingen, verminderde de ‘high-frequency’ (vagale) HRV tijdens ontoereikende verdoving en nociceptie, wat suggereert dat HRV kan worden aangewend als een indicator voor de diepte en de toereikendheid van anesthesie. Een intacte nervus vagus kan dus nodig zijn voor anti-nociceptive effekten van opioïden en hun afgeleiden, en HRV kan de toereikendheid van analgesie aangeven.

DE MEDIËRENDE ROL VAN CENTRALE SENSITISATIE

Er is de hypothese dat elk van de 5 hierboven uitgelegde mechanismen een belangrijke finale mediërende factor, namelijk hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel, beïnvloeden en de neuronen voor schadelijke stimuli sensitiseren (centrale sensitisatie). Centrale sensitisatie wordt “operationeel gedefinieerd als een versterking van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel die pijn-hypersensitivieit uitlokt”.

Centrale sensitisatie weerspiegelt versterkte nociceptieve ‘bottom-up’ aktivatie (bv. temporale sommatie [aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel] van pijn), verhoogde aktiviteit van pijn-facilitering mechanismen en het slecht funktioneren van dalende pijn-inhiberende mechanismen, die resulteren in dysfunktionele endogene analgetische controle [Nijs J et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain. (2008) 139: 439-448: “pijn-inhibitie start trager voor CVS-patiënten in vergelijking met gezonde indivduen”]. Dit laatste zou kunnen zijn omwille van een dysfunktionele opioïden-gebaseerde anti-nociceptie, die etiologisch gelinkt is met lage nervus vagus aktiviteit. Bovendien is de pijn-neuromatrix over-aktief bij patiënten met centrale sensitisatie. Lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van neuronale synapsen in de anterieure cingulate hersenschors en verminderde GABA neurotransmissie vertegenwoordigen 2 mechanismen die bijdragen tot de over-aktieve pijn-neuromatrix. Zoals hierboven werd uitgelegd, is verhoogde aktiviteit in de pijn-matrix van de hersenen gerelateerd met lage nervus vagus aktiviteit, wat suggereert dat de nervus vagus gedeeltelijk de onderliggende mechanismen van centrale sensitisatie verklaart.

Tenslotte impliceert lage nervus vagus aktiviteit een verminderde anti-inflammatoire werking. Het pro-inflammatoir cytokine IL-1β staat er om bekend een belangrijke rol te spelen bij het induceren van COX-2 en prostaglandine-E2 expressie in het centraal zenuwstelsel, waarvan een upregulering leidt tot neuronale hyper-exciteerbaarheid (in perifere zenuw-uiteinden, het ruggemerg en supra-spinale centra [van het ruggemerg en zenuwweefsel boven de ruggegraat]).

VAGALE MODULATIE VAN OF PIJN: EEN INTEGRATIEF MODEL

De sekties hierboven toonden aan dat de nervus vagus meerdere factoren moduleert die sleutel-processen of modulatoren in de etiologie van acute en chronische pijn zijn. Dit is ons integratief model van nervus vagus modulatie van of pijn. Triggers voor pijn omvatten weefsel-schade, inflammatie en potentiële versterking door psychologische stress of inschattingen. Er wordt gedacht dat deze triggers de nervus vagus aktiviteit veranderen, wat op zijn beurt 5 mechanismen moduleert die etiologisch zijn voor pijn: inflammatie, het SZS, oxidatieve stress, brein-aktiviteit en opioïden.

De 5 mechanismen zijn met elkaar verbonden en elk van hen kan potentieel de prkkelbaarheid van het centraal zenuwstelsel verhogen. Oxidatieve stress kan bv. inflammatie induceren en vice versa, terwijl sympathische aktiviteit ook oxidative stress induceert. De studies die hierboven werden besproken beklemtonen het belang van nervus vagus aktivatie bij pijn-reductie, door de inhibitie van de 5 mechanismen en mogelijks door het reduceren van neuronale hyper-exciteerbaarheid.

NERVUS VAGUS AKTIVERENDE INTERVENTIES BIJ PIJN: 1 GEZAMELIJK BESCHERMEND MECHANISME, GERICHT TEGEN MEERDERE MECHANISMEN TERGELIJKERTIJD

Er werden en worden veel analgetische modaliteiten bij pijn aangewend; die richten zich op één van de mechanismen die werden besproken. Er bleken echter dikwijls bijwerkingen op te treden. Een overzicht naar de analgetische mogelijkheden zoals COX-2 inhibitoren [bv. celocoxib], niet-selektieve niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs), opioïden en andere farmaceutische klassen leerde dat COX-2 inhibitoren en opioïden een significante doeltreffendheid met minimale bijwerkingen hebben. De meeste NSAIDs waren doeltreffende analgetica maar hadden ernstiger bijwerkingen. Uit een bespreking van de klinische evidentie en de aanbevelingen omtrent farmacotherapie voor chronische lage rug pijn bij atleten, bleek dat het eerstelijns middel paracetamol goed te worden getolereerd maar hoge doseringen en langdurig gebruik geassocieerd zijn met lever-toxiciteit. NSAIDs, daarentegen, zouden een doeltreffende tweedelijn optie zijn maar ze hebben bekende risico’s op gastro-intestinale, cardiovasculaire en andere systemische nadelige effekten. De serotonine-NE reuptake-inhibitor duloxetine, een medicijn dat courant wordt gebruikt bij depressie of angst-stoornissen, bleek slechts een matige doeltreffendheid te vertonen en is geassocieerd met systematische nadelige bijwerkingen, zoals o.a. het serotonine-syndroom [vergiftiging met serotonine door gebruik van medicijnen die de serotonine-spiegel verhogen]. Verdere induceerde een inspuiting met anti-oxidanten een significante verbetering qua klinische en symptomen en hoofdpijn, minder spier-krampen en had het een analgetisch effekt. Onderzoekers toonden dat de inductie van anti-oxidanten anti-nociceptieve effekten had tegen inflammatoire pijn in een dier-model. Tenslotte kunnen opioïden een doeltreffende keuze zijn voor matige tot ernstige pijn maar ze gaan gepaard met significante risico’s op nadelige bijwerkingen en een substantieel gevaar voor verslaving en misbruik. De bijwerkingen zijn dikwijls dosis-gerelateerd. Aangezien patiënten met chronische pijn echter zeer dikwijls een behandeling van vele jaren kunnen nodig hebben, is het kritiek dat het risico/voordeel-profiel van de farmacotherapieën strikt wordt geëvalueerd om te verzekeren dat korte en langdurende behandeling voor elke patient geoptimaliseerd worden.

In tegenstelling daarmee zou de nervus vagus alle 5 besproken mechanismen in één keer kunnen aanpakken, met minimale bijwerkingen. Dit kan leiden tot optimaal doeltreffende analgetische effekten. Stimulatie van de nervus vagus kan op verschillende manieren: d.m.v. ‘deep, paced breathing’ [traag, diep, ademhalen vanuit het middenrif; Heart rate variability biofeedback increases baroreflex gain and peak expiratory flow. Psychosom Med. (2003) 65: 796-805], door elektrische VNS met een implanteerbaar apparaat, via een transcutane nervus vagus stimulator, stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus [die de huid rond het oor bezenuwt] of door het toedienen van Ach of zijn afgeleiden. De effekten van verscheidene nervus vagus aktiverende interventies bij pijn werden getest bij mens en dier. Relaxatie door ‘deep, paced breathing’ bleek de nervus vagus aktiviteit te verhogen. Eén vorm van deze interventie is hartslag-variabiliteit biofeedback (HRV-B), waarbij patiënten visuele gecomputeriseerde feedback betreffende hun HRV krijgen. Dit bleek analgetische effekten te geven bij kinderen met funktionele abdominale pijn [FAP; buikpijn waarvoor geen gekende medische verklaring is]. Na 6 sessies verhoogde de autonome balans significant – deze toestand werd gekarakteriseerd als het harmonieus evenwicht tussen sympathische en parasympathische funkties, i.p.v. de dominatie van de sympathische aktiviteit. Verder werd een positieve correlatie gevonden tussen een daling qua LF/HF-ratio (indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit), en een vermindering van de pijn-frequentie en -intensiteit.

Wat betreft elektrische VNS: een studie bij ratten vond een duidelijk anti-nociceptief effekt van VNS in modellen van acute en inflammatoire pijn. Bij epileptische patiënten gaf VNS een significante vermindering van de pijn na druk. t-VNS resulteerde in een verhoogde pijn-drempels (mechanisch en druk) en een reductie qua mechanische pijn-gevoeligheid bij pijn-vrije vrijwilligers. Bovendien reduceerde aktieve t-VNS significant de pijn-waarden tijdens aanhoudende (5 min) pijnlijke warmte vergeleken met controle. […] Voor zo ver we weten zijn er geen gepubliceerde studies over het testen van de effekten van VNS op pijn bij mensen. Dit is nodig om het causaal verband dat wordt vermoed tussen vagale aktivatie en pijn-reductie te bekrachtigen, en om de klinische waarde van een dergelijke behandeling te substantiëren.

Toediening van de vagale neurotransmitter Ach of zijn derivaten reduceert de gedragmatige en fysiologische manifestaties van pijn bij ratten. Oraal donepezil, een acetylcholine-esterase inhibitor (AchEI), reduceerde hyper-sensitiviteit van ratten in een model voor neuropathische pijn. Ten slotte zijn er enkele studies die tonen dat AchEI de analgetische effekten van opioïden versterkt. Bij mensen controleren AchEI ook post-chirurgische en kanker-pijn. Al deze bevindingen samen tonen aan dat nervus vagus aktivatie pijn kan reduceren bij mensen, en het hierboven gepresenteerde model verklaart mogelijks de mechanismen die aan de basis van deze effekten liggen.

BESLUITEN

De nervus vagus kan een belangrijke rol spelen bij pijn-modulatie via het inhiberen van inflammatie, oxidatieve stress en sympathische aktiviteit, en mogelijks via het induceren van een hersen-aktivatie patroon dat incongruent kan zijn met de hersen-matrix voor pijn. Tenslotte kan vagale aktivatie de effekten van het opioïd-systeem bij pijn-modulatie mediëren of er mee in synergie werken. Er wordt gedacht dat al deze mechanismen neuronale hyper-exciteerbaarheid beïnvloeden, wat culmineert in de perceptie van minder pijn. Om alle vermelde neurobiologische redenen, lijkt het gerechtvaardigd de nervus vagus aktiviteit te verhogen om pijn te verminderen, aangezien men met 1 interventie zich alle 5 mechanismen kan aanpakken. Deze hypothese wordt ondersteund door experimentele studies bij dieren en preliminaire interventie-proeven bij mensen.

Toekomstige studies moeten met een grotere methodologische strengheid de effekten testen van nervus vagus aktiverende interventies op pijn bij patiënten met acute en chronische pijn aandoeningen. De identificatie van patiënten-subgroepen (pijn-types, geslacht, enz.) die het meest voordeel halen uit elke methode van nervus vagus aktivatie (HRV-B, VNS, AchEI) vereisen ook verder onderzoek. Daarnaast moeten de voordelen qua kosten van elke type nervus vagus versterkende interventie, in relatie tot pijn-reductie en nevenwerkingen, worden bekeken.

Ten slotte: aangezien nervus vagus aktiverende interventies de analgetische effekten van opioïden zouden kunnen versterken, zijn studies nodig die testen of het combineren van opioïden met nervus vagus aktiverende therapieën kunnen leiden tot gelijkaardige pijn-reductie met lagere dosissen narcotica, en daardoor minder verslavende bijwerkingen en beter herstel. Gezien het bewijsmateriaal en de potentiële effekten van de nervus vagus met betrekking tot het moduleren van belangrijke etiologische factoren bij pijn, dient pijn-therapie de aktivatie van deze belangrijke zenuw ernstig te worden overwogen.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: