M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 31, 2015

Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:01 pm
Tags: , , , ,

Rust-toestand fMRI is een funktionele hersen beeldvorming methode voor het evalueren van regionale interakties die voorkomen wanneer een individu geen bepaalde taak uitvoert. Deze brein-aktiviteit in rust wordt geobserveerd via veranderingen in bloeddoorstroming in de hersenen die een zgn. ‘blood-oxygen-level dependent’ (BOLD) signaal geven; dat kan worden gemeten d.m.v. fMRI. Omdat de hersenen ook aktief zijn in afwezigheid van een opgedragen taak, zal om het even welk hersen-gebied spontaan fluctueren qua BOLD-signalen. De benadering in rust is nuttig om de funktionele organisatie van het brein te verkennen en te onderzoeken of er veranderingen zijn bij bepaalde ziekten. Research naar de funktionele connectiviteit toonde een aantal netwerken aan die systematisch worden gevonden bij gezonde individuen, in verschillende stadia van bewustzijn, en specifieke patronen van synchrone aktiviteit vertegenwoordigen.

Funktionele connectiviteit in rust tussen verschillende hersen-gebieden weerspiegelt de herhaalde co-aktivatie patronen tussen deze gebieden, waarbij ze kunnen dienen als een maat voor de plasticiteit (wijzigingen in neurale mechanismen en synapsen door veranderingen in gedrag, omgeving, neurale processen, denken en emoties – alsook na lichamelijk letsel). Funktionele connectiviteit (iets anders dan anatomische connectiviteit) is de connectiviteit tussen hersen-gebieden die dezelfde funktionele eigenschappen delen. Er werd gesuggereerd dat het een expressie is van het netwerk-gedrag dat aan de basis ligt van cognitieve funkties van hoog niveau.

Het ‘default mode network’ (DMN) is een netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.

Studies hebben gerapporteerd over andere neurale netwerken die sterk funktionele connectiviteit vertonen tijdens rust. Deze, zogenaamde ‘componenten’, omvatten: de sensorisch/motorische component, de uitvoerende controle component (management van cognitieve processen zoals werk-geheugen, redeneren, taak-flexibiliteit en problemen oplossen, en planning en uitvoering), 3 verschillende visuele componenten, 2 frontaal (vooraan gelegen)/ pariëtale (achter de frontale hersen-kwab gelegen) componenten, de gehoor-component en de temporaal (aan de slaap gelegen)/ pariëtale component.

————————-

Brain Connectivity (Pre-print 9 oktober 2015)

Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: Results of seed and data-driven analyses

Charles Gay (1), Michael E Robinson (1), Song Lai (1), Andrew O’Shea (1), Jason Craggs (2), Donald D Price (1), Roland Staud (1)

1 University of Florida, Gainesville, Florida, United States

2 University of Missouri, Columbia, Missouri, United States

Samenvatting

Hoewel gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand een kenmerk is van veel chronische pijn aandoeningen, werd dit nog niet geëvalueerd bij patiënten met chronische vermoeidheid. Het was onze doelstelling om het verband tussen vermoeidheid en gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand te onderzoeken bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS). 36 vrouwen – 19 met ME/CVS en 17 gezonde controles – vulden een vermoeidheid-vragenlijst in vooraleer ze funktionele magnetische-resonantie beeldvorming ondergingen. Er werden 2 methodes – 1) ‘data-driven’ [door gegevens bepaald] & 2) ‘model-based’ – gebruikt om de intra-regionale funktionele connectiviteit te bepalen en vergelijken tussen beide groepen tijdens de rust-toestand (RS). De eerste benadering werd toegepast om 5 RS [‘resting state’, rust-toestand] -netwerken te onderzoeken: het ‘default mode’ [standaard-modus] netwerk (DMN), het ‘salience’ netwerk (SN) [De ‘salience’ (of ‘saliency’) van iets/iemand is de toestand waarbij het opvalt t.o.v. zijn buren. De detektie ervan wordt beschouwd als een belangrijk aandacht-mechanisme dat het leren en overleven faciliteert, door organismen in staat te stellen hun beperkte waarneming en cognitie te focussen op de meest pertinente beschikbare gegevens.], linker en rechter fronto-pariëtale netwerken (LFPN, RFPN), en sensorisch-motorisch netwerk (SMN). De tweede benadering gebruikte a-priori geselekteerde ‘seed’ gebieden [seed = lijst van elementen waarvan wordt vermoed dat ze een rol zullen spelen] die abnormale regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) vertonen bij ME/CVS-patiënten in rust. Bij ME/CVS-patiënten identificeerde de eerste methode verminderde intrinsieke connectiviteit tussen gebieden binnen de LFPN. Bovendien waren de funktionele connectiviteit van de linker anterieure (voorste) midden-cingulate cortex in de SMN en de connectiviteit van de posterieure (achterste) cingulate cortex in het SN significant verminderd. Bij de tweede methode werden 5 afzonderlijke clusters binnen de rechter para-hippocampus [hersenschors-gebied rond de hippocampus] en occipitale lobben [achteraan in de hersenen], die significante dalingen qua rCBF bij ME/CVS-patiënten vertoonden, gebruikt als ‘seeds’. De ‘seed’ in de para-hippocampus en deze in de 3 occipitale lobben vertoonden gewijzigde funktionele connectiviteit met andere hersen-gebieden. De graad van abnormale connectiviteit correleerde met het niveau van de zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Onze resultaten bevestigen veranderde funktionele connectiviteit in rust-toestand bij patiënten met ME/CVS die significant was gecorreleerd met de ernst van hun chronische vermoeidheid.

1. Inleiding

Myalgische Encefalitis [sic]/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) treft meer dan 1,3 miljoen individuen in de V.S. en vermindert de levenskwaliteit naar niveaus vergelijkbaar met deze van mensen met hart-falen. Behandelingen voor ME/CVS blijven grotendeels inefficiënt wat betreft het verminderen van de symptomen. Om de zorg voor deze individuen te verbeteren, is een groter begrip van de pathofysiologie van ME/CVS nodig. De rol van abnormale immuniteit als mechanisme dat tot ME/CVS leidt, werd onderzocht maar er was minder aandacht voor de centrale mechanismen van aanhoudende vermoeidheid. Vermoeidheid is een courant symptoom in de algemene bevolking maar gewoonlijk lost zich dat op door slaap. ME/CVS is echter een aandoening die wordt gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid en cognitieve abnormaliteiten die niet-responsief lijkt voor rust. Er werd gelijkaardige maar dikwijls minder ernstige vermoeidheid gerapporteerd bij andere chronische aandoeningen zoals depressie, artritis en chronische pijn waar de symptomen gedurende lange periodes persisteren.

Door de vooruitgang op het gebied van neuro-beeldvorming is de rol van de hersenen bij aanhoudende aandoeningen, zoals ME/CVS, een belangrijk aandacht-punt in de research geworden. Vroegere onderzoeken van brein-abnormaliteiten bij ME/CVS waren meestal niet overtuigend. Er is tegenstrijdig bewijsmateriaal voor een gewijzigde hersen-struktuur bij deze ziekte: enkele studies meldden globaal verminderde grijze-stof of lokale abnormaliteiten in meerdere hersen-gebieden [Puri BK et al. Regional grey and white matter volumetric changes in Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome): a voxel-based morphometry 3T MRI study. Br. J. Radiol. (2012) 85: E270-E273 /// Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14], terwijl anderen rapporteren niets te vinden [1 referentie].

Er werden globale of regionale verminderingen qua cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust gemeld bij ME/CVS [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J. Neurol. Sci. (2011) 301: 9-11 /// Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin. Physiol. Funct. Imaging. (2006) 26: 83-86 /// e.a.] maar sommige onderzoekers vonden geen groep-verschillen qua CBF in vergelijking met normale controles. [1 referentie] Funktionele MRI (fMRI) heeft echter veranderde corticale aktivatie tijdens cognitieve belastingen aangetoond bij ME/CVS.

Funktionele connectiviteit (FC) in rust is dikwijls verstoord bij chronische aandoeningen zoals fibromyalgie, rug-pijn en temporo-mandibular gewricht aandoening [pijn in en dysfunktie van kaakgewricht], en kan bijdragen tot langdurige symptomen. FC werd echter nog niet onderzocht bij patiënten met ME/CVS. Het onderzoeken van FC tussen hersen-gebieden in afwezigheid van belasting (d.w.z. in rust-toestand) kan inzichten verschaffen over waarom dergelijke patiënten aanzienlijke moeilijkheden ondervinden bij het uitvoeren van belastende taken, zoals de ‘Psychomotor Vigilance Test’ [reaktie-tijd taak waarbij individuen zo snel mogelijk moeten reageren op een enkelvoudige stimulus die kort en met willekeurige intervallen wordt aangeboden].

Er kunnen 2 algemene benaderingen worden aangewend om de funktionele connectiviteit tussen hersen-gebieden te evalueren. Eén ervan vereist voorafgaande kennis van ‘seed’-gebieden (d.w.z. gebaseerd op een model), terwijl de andere wordt gestuurd door de verkregen gegevens (d.w.z. data-gestuurd). De resultaten van deze benaderingen zijn complementair en als ze worden gecombineerd, kunnen ze sterke inzichten bieden over de neurale basis van klinische aandoeningen, zoals ME/CVS.

Hier gebruikten we beide benaderingen om FC bij patiënten met ME/CVS te beoordelen. Onze data-gestuurde benadering was gelijkaardig met deze die werd gebruikt bij patiënten met fibromyalgie [Napadow V et al. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis Rheumatol. (2010) 62: 2545-2555]. We onderzochten FC tussen hersen-gebieden bij ME/CVS-patiënten en normale, niet-vermoeide controles (HC) in rust-toestand in 5 netwerken, de ‘default’ modus (DMN), ‘salience’ (SN), sensorisch-motorisch (SMN), en de linker & rechter fronto-pariëtale (LFPN, RFPN) netwerken. We hypothiseerden dat zelf-gerapporteerde vermoeidheid geassocieerd zou zijn met gewijzigde FC binnen deze netwerken. Bovendien verwachten we, in vergelijking met HC, dat bij de ME/CVS-patiënten in rust-toestand er bijkomende hersen-gebieden (zoals de insula [deel van de hersenschors betrokken bij veel verschillende funkties], pariëtale en frontale lobben) zouden connecteren.

Voor de tweede set analyses gebruikten we de ‘model-based’ benadering om de FC tussen hersen-gebieden te testen, gebruikmakend van ‘seed’-regionen die bleken een gedaalde regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) te vertonen bij ME/CVS-patiënten […]. Deze gebieden lagen in de para-hippocampale en occipitale kwabben. Gezien de gedaalde rCBF in deze brein-clusters, verwachtten we dat de FC met andere hersen-gebieden verstoord zou zijn en geassocieerd met meldingen van vermoeidheid bij patiënten met ME/CVS.

2. Methodes & Procedures

[…]

3. Resultaten

[…]

4. Bespreking

Om de neurale correlaten van zelf-gerapporteerde vermoeidheid te identificeren, vergeleken we patronen van funktionele connectiviteit in rust bij ME/CVS-patiënten met voor leeftijd en geslacht gematchte normale controle-individuen. Om complementaire informatie te verkrijgen over funktionele connectiviteit van meerdere brein-netwerken bij ME/CVS, werden 2 verschillende analyse-methodes gebruikt: 1) ICA (‘Independent Component Analysis’ [methode om multi-variate signalen onder te verdelen in sub-componenten]) vertrouwt op statistische associaties van neurale aktiviteit tussen hersen-gebieden en 2) een ‘seed-based’ benadering die de associaties van brein-aktiviteit onderzoekt met a-priori vastgelegde hersen-gebieden. Onze resultaten tonen dat ME/CVS geassocieerd is met gewijzigde funktionele connectiviteit in rust van meerdere brein-netwerken en de graad van gewijzigde connectiviteit is significant gerelateerd met zelf-gerapporteeerde vermoeidheid. Beide benaderingen toonden dat ME/CVS geassocieerd is met verminderde intrinsieke connectiviteit in de LFPN en met verminderde connectiviteit tussen gebieden in de cingulate cortex en de SMN & SN.

Neurale netwerken die meerdere hersen-gebieden omvatten, vertonen gesynchroniseerde aktiviteit in rust. De FPN is één van deze netwerken die is samengesteld uit laterale pre-frontale gebieden en onderste pariëtale cortex, en dikwijls lateralisatie [sommige funkties of cognitieve processen hebben de neiging meer dominant te zijn in één hemisfeer t.o.v. de andere] vertoont in rechter en linker componenten. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij in cognitieve controle, aandacht, taal-verwerking en werk-geheugen, en verbindt de bilaterale insula-gebieden en anterieure cingulate cortex. Er werd gesuggereerd dat coherente aktivatie tussen het FPN en het ‘default mode network’ (DMN) een belangrijke rol speelt bij ‘salience’-processen [zie hierboven] van cognitie bij mensen, inclusief ‘mind-wandering’ [afdwalen van de gedachten, in het bijzonder wanneer men geen aandacht-vragende taak uitvoert], doel-gericht gedrag en zichzelf in verband met de buitenwereld zien. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat suggereert dat het FPN, in het bijzonder het linker FPN, een pivotale controlerende rol speelt bij doel-gerichte cognitie, het mediëren van het dynamisch evenwicht tussen DMN en dorsale aandacht-netwerken. Minder funktionele connectiviteit binnen het linker FPN, wat werd gezien bij ME/CVS-patiënten, zou een belangrijk kenmerk kunnen zijn van de aandoening dat meer onderzoek vereist om zijn rol volledig te begrijpen.

Het SN bestaat hoofdzakelijk uit de insula-cortex en de anterieure cingulate cortex. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij een brede waaier aan funkties zoals: detektie van ‘salient’ stimuli [die sneller aandacht trekken], interoceptie, gehoor, pijn, misleiding, muziek en klassieke conditionering. Omwille van de heterogene waaier aan funkties, werd het SN beschouwd als een overgangsnetwerk [kenmerkend voor een bepaald proces of periode] dat cognitie en emotie/interoceptie verbindt. Het SN beïnvloedt oorzakelijk het DMN en het FPN. Het medieert ook het ‘switchen’ tussen aktivatie van het DMN & het FPN en uitvoerende controle-netwerken om geschikte responsen op ‘salient’ stimuli te begeleiden. In onze studie was er verminderde funktionele connectiviteit bij ME/CVS-patiënten tussen het SN en de posterieure cingulate cortex (PCC), wat een sleutel-kern van het DMN is. Minder efficiënte connectiviteit tussen deze gebieden was sterk geassocieerd met meer vermoeidheid. Daarom lijkt het dat verminderde funktionele connectiviteit tussen deze gebieden indicatief kan zijn voor verminderde ‘drive’ [aandrift, daadkracht] om gedachten weg te leiden van de zelf-referentiële ervaring [zelf-referentie suggereert dat mensen binnenkomende informatie interpreteren in relatie met zichzelf, op basis van hun zelf-concept (hoe men zich zelf ziet; omvat academische prestaties gender-rol & sexualiteit, en raciale identiteit)] van vermoeidheid naar extern gerichte cognitie.

Het SMN omvat primaire sensorisch-motorische cortexen en is geassocieerd met aktie en somesthesie [Alle verscheidene sensorische systemen in de huid en andere lichaamsweefsels die verantwoordelijk zijn voor tast, warmte & koude, pijn, jeuk; samen met positionering en beweging.]. De ME/CVS-deelnemers vertoonden verminderde connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de anterieure midden-cingulate cortex (aMCC). De aMCC speelt een belangrijke rol bij de cognitieve aspecten van beweging-ontwikkeling, d.i. intentionele motor-controle. We vonden dat vermoeidheid sterk voorspellend was voor een omgekeerde relatie van functionele connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de aMCC. Er is verdere research vereist om het gewijzigd verband van SMN en aMCC bij ME/CVS beter te begrijpen. De verstoorde lichamelijke, affectieve en cognitieve funkties van ME/CVS-patiënten en de verminderde connectiviteit tussen de ruimtelijke kaarten van deze rust-toestand netwerken in acht nemend, kan worden geargumenteerd dat patronen van funktionele connectiviteit binnen of tussen deze netwerken verstoord kunnen zijn bij ME/CVS. We denken dat onze bevindingen een nieuw licht werpen op het begrijpen van chronische vermoeidheid en hoe de intrinsieke connectiviteit van de hersenen wordt beïnvloed door de symptomen van ME/CVS-patiënten.

Onze ‘seed-based’ benadering was gebaseerd op hersen-gebieden waarvan een veranderde werking tijdens beeldvorming werd aangetoond, blijkens gereduceerde rCBF. Het toonde aan dat de para-hippocampus en occipitale kwabben van ME/CVS-patiënten gewijzigde funktionele connectiviteit vertonen. Hoewel we de eersten zijn die abnormale funktionele connectiviteit in rust-toestand bij ME/CVS-patiënten rapporteren, hebben anderen gewijzigde strukturen en taak-gerelateerde dysfunktie binnen enkele van dezelfde gebieden (gebruikmakend van andere beeldvorming-methodes) beschreven. [o.a. Cook et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-122 /// De Lange et al. Gray matter volume reduction in the Chronic Fatigue Syndrome. Neuroimage (2005) 26: 777-781] Daarnaast vonden researchers […] ontregelde witte-stof connectiviteit in de rechter onderste fronto-occipitale fasciculus [lange bundel die verscheidene delen van de hersenen verbindt; de exacte funktie ervan is onderwerp van debat] bij veteranen met Golf Oorlog Syndroom die worden gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en malaise. De rechter onderste fronto-occipitale fasciculus verbindt posterieure hersen-strukturen zoals de para-hippocampus en occipitale lob met anterieure hersen-strukturen. Onze resultaten kunnen dergelijke ontregelde kanalen ondersteunen omdat het verband van hersen-aktiviteit tussen achterste en intermediaire hersen-strukturen is verminderd bij ME/CVS-patiënten. Zo rapporteerde een studie ook dat patiënten met Multipele Sclerose die significante vermoeidheid meldden, verminderde corticale aktiviteit hadden binnen de pre-cuneus, cuneus [deel van de occipitale kwab] en middenste frontale gyrus [deel van de frontale kwab] vergeleken met MS-patiënten zonder vermoeidheid.

Het ‘default mode network’ (DMN), het meest courant bestudeerde rust-toestand netwerk omvat de pre-cuneus/ posterieure cingulate cortex, de mediale frontale cortex en bilaterale inferieure pariëtale gebieden. De aktiviteit en connectiviteit van het DMN werden gelinkt aan centrale processen van menselijke cognitie, inclusief integratie van cognitieve en emotionele hersen-aktiviteit, monitoring van de omgeving en ‘mind-wandering’. Er werden abnormaliteiten qua DMN-connectiviteit gerapporteerd bij ‘attention deficit disorder’, Multipele Sclerose en Alzheimer’s, die allemaal overlappende klinische kenmerken met ME/CVS, inclusief aandacht- en geheugen-problemen, vertonen. Verrassen genoeg vonden we geen vermoeidheid-gerelateerde DMN-abnormaliteiten. Het DMN kan worden voorgesteld als één enkele onafhankelijke component of het kan in 2 of 3 componenten worden opgesplitst. Een dergelijke decompositie wordt frequent gezien bij scheiding in anterieure en posterieure netwerken. In onze studie kozen we de componenten die ‘best passen’ bij het ruimtelijk patroon van een ‘typisch’ DMN. Onderzoek met terugwerkende kracht van alle componenten toonde echter 3 die aspecten van het DMN vertoonden. De capaciteit van netwerken om zich te splitsen in meer dan één component is een beperking van de door ons toegepaste methodes en kan verklaren waarom het DMN geen gewijzigde connectiviteit vertoonde tussen de ME/CVS- en HC-groepen.

4.1 Beperkingen

Er dient enige omzichtigheid in acht te worden genomen bij het interpreteren van onze resultaten, gezien ons staal enkel vrouwelijke deelnemers omvatte. Hoewel ME/CVS meer vrouwen dan mannen treft, zou het kunnen dat onze resultaten niet van toepassing zijn op mannen. Ten tweede: onze ‘model-based’ resultaten zijn afhankelijk van onze ‘seed’-selektie methode. Terwijl andere researchers alternatieve ‘seed’-gebieden kunnen gebruiken voor connectiviteit-analyses, kozen we onze ‘seeds’ empirisch volgens a-priori gedetekteerde rCBF-abnormaliteiten bij ME/CVS. Deze benadering van ‘seed’-selektie liet ons toe te focussen op hersen-gebieden die duidelijk geassocieerd zijn met ME/CVS. Groep-afhankelijke rCBF-bevindingen bieden een rationale om funktionele connectiviteit te verkennen tussen die gebieden en de rest van de hersenen.

4.2 Besluiten

ME/CVS blijkt een chronische ziekte die meerdere verschillende hersen-gebieden aantast en geassocieerd is met abnormale neuronale connectiviteit. Gebruikmakend van 2 verschillende analyse-methodes werden significante verschillen qua funktionele connectiviteit in rust-toestand gedetekteerd tussen ME/CVS en HC. Bovendien waren deze veranderingen significant gecorreleerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Bijkomende beeldvorming-studies zullen nodig zijn om de bijdrage van deze hersengebieden tot ME/CVS beter te begrijpen.

————————-

In dit artikel wordt geen gewag gemaakt van de studie ‘Right Arcuate Fasciculus Abnormality in Chronic Fatigue Syndrome’ door een team rond dr. Jose Montoya van de ‘Stanford University School of Medicine’ (Radiology (2015) 274: 517-26). Daarin wordt gemeld dat bij een groep van 15 CVS-patiënten MRI een verminderd volume (“bilaterale atrofie”) witte hersenstof (zenuwcellen) toonde. Met een andere beeldvorming-techniek werd een abnormaliteit aangetoond in het deel van de rechter hemisfeer dat 2 delen (frontale en temporale lob) van de hersenen verbindt: de rechter boogvormige fasciculus: de ‘fractionele anisotropie’ (een waarde die de mate van diffusie van water aangeeft; het is een index van anatomische eigenschappen van de witte-stof, zoals myelinisatie, doorsnede en dichtheid van zenuwvezels) was gedaald en dit in relatie met de ziekte-ernst. Deze waarnemingen werd nog versterkt door een derde bevinding: een verdikking van de grijze materie van de twee gebieden van de hersenen die door de rechter boogvormige fasciculus (‘boog-bundel’) worden verbonden. Resultaten die o.i. nauw aansluiten met het bovenstaande artikel.

Advertenties

oktober 16, 2015

Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 11:43 am
Tags: , , , ,

In een ‘review’ (J Clin Rheumatol. (2014) 20: 146-50) werd gerapporteerd dat overheersing van het sympathisch zenuwstelsel veel voorkomt bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Een Japanees onderzoek-team meldde reeds dat vermoeidheid gecorreleerd blijkt met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Mensen met M.E.(cvs) zouden niet in staat zijn doeltreffend uit te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen); (zie ‘Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting’).

Ook Australische researchers van de Universiteit van New South Wales vonden een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS (zie ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’).

Prof. Nijs en zijn medewerkers presenteerden op het congres van de ‘World Confederation for Physical Therapy’ de resultaten van een onderzoek (gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (Verenigd Koninkrijk) dat besloot dat er sprake kan zijn van verminderde parasympathische reaktivatie tijdens het herstel van een lichamelijke inspanning bij M.E.(cvs). Er wordt hier geen gewag gemaakt van hoe de parasympathicus zou kunnen gereaktiveerd worden. In de literatuur wordt er geschreven over aangepaste trainingschema’s, onderdompeling in koud water en water drinken (bij atleten en gezonde mannen); wat ons nogal simplistisch lijkt, gezien de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)…

————————-

WCPT Congress 2015 / Physiotherapy 2015; Volume 101, Supplement 1 eS1091

Reduced Parasympathetic Reactivation During Recovery From Exercise In Myalgic Encephalomyelitis (ME)/ Chronic Fatigue Syndrome (CFS)

Van Oosterwijck (1,2,3), U. Marusic (4), I. De Wandele (3), M. Meeus (1,3,5), L. Paul (6), L. Lambrecht (7), G. Moorkens (8), J. Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion, International Research Group, Brussels, Belgium

2 Vrije Universiteit Brussel, Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Brussels, Belgium

3 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physical Therapy, Ghent, Belgium

4 University of Primorska, Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, Koper, Slovenia

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 University of Glasgow, Nursing and Health Care, School of Medicine, Glasgow, United Kingdom

7 Private Practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

8 University Hospital Antwerp (UZA), Department of Internal Medicine, Antwerp, Belgium

9 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

Achtergrond: Hoewel de betrokkenheid van autonome dysfunktie bij M.E./CVS werd voorgesteld, is er tegenstrijdig bewijsmateriaal dat het moeilijk maakt om stevige conclusies te trekken betreffende de aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel in rust bij M.E./CVS-patiënten. Verder werden er weinig pogingen ondernomen om autonome aktivatie in respons op lichamelijke inspanning te bestuderen – wat opmerkelijk is aangezien ernstige inspanning-intolerantie één van de hoofd-kenmerken is van M.E./CVS.

Doel: Bestuderen of autonome aktivatie in rust, tijdens inspanning en tijdens herstel van inspanning verstoord is bij patiënten met M.E./CVS.

Methodes: 22 M.E./CVS-patiënten en 20 gezonde, sedentaire controles namen deel aan deze studie. Er werden verschillende autonome variabelen, inclusief cardiale (bloeddruk (BP), hartslag (HR), en hartslag-variabiliteit metingen over tijd (RMSSD [Root Mean Square of the Successive Differences’ is één van de ‘instrumenten gebruikt om HRV te bepalen, door de verschillen tussen opéénvolgende hartslagen te bekijken]) & frequentie (LF/HF [verhouding lage-frequentie (sympathisch) op hoge-frequentie (parasympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV); een daling is indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit]) domeinen), respiratoire en elektrodermale responsen beoordeeld, gebruikmakend van elektrofysiologische metingen. Alle beoordelingen werden uitgevoerd tijdens periodes van 10 min vóór (= in rust) en na (= herstel) een acute inspanning (= sub-maximale fiets-inspanning-test). Daarnaast werden continu cardio-respiratoire metingen uitgevoerd tijdens de inspanning-test.

Resultaten: De M.E./CVS-patiënten vertoonden gelijkaardige HR, BP, RMSSD, elektrodermale funktie en ademhaling-ritme in rust als de controles. Hoewel LF & HF bij de M.E./CVS-patiënten lager (p = .038, p = .024 respectievelijk) was dan bij de controles, was de LF/HR ratio gelijkaardig (p = .314); wat wijst op verminderde sympathische en parasympathische aktivatie bij M.E./CVS in rust met een behouden sympatho/vagaal evenwicht [weerspiegeling van de autonome toestand, resulterend uit sympathische en parasympathische invloeden].

De inspanning-capaciteit en de prestatie-parameters M.E./CVS-patiënten en controles waren gelijkaardig (p > .05); net zoals de HR- en BP-responsen tijdens inspanning. Hoewel de LF/HF ratio bij beide groepen verhoogde (wat de sympathische overheersing en parasympathische inhibitie tijdens inspanning weerspiegelt), was bij M.E./CVS de stijging niet hoog genoeg om significantie te bereiken (p = .059) – wat wel het geval was bij de controles (p = .001) – dit toont aan dat hoewel er gelijkaardige sympathische en parasympathische modulatie plaatsvindt tijdens inspanning bij M.E./CVS als bij gezonde mensen, de grootte-orde van deze modulatie verstoord is bij M.E./CVS.

Na inspanning daalde de gemiddelde HR (p < .001) voor beide groepen maar er werd een differentiële respons gezien wat betreft volledig herstel. De HR tijdens herstel verschilde niet significant t.o.v. de HR in rust (p = .578) bij de controles, wat er op wijst dat de HR snel herstelde naar basale waarden na inspanning. In de M.E./CVS-groep werd echter een significant hogere HR geobserveerd tijdens herstel t.o.v. in rust (p = .031) en de 10 min herstel waren onvoldoende om de HR naar baseline te laten terug te keren (p = .037).

Besluit(en): In rest gaven de parameters in het tijd-domein normale autonome funktie aan bij M.E./CVS, terwijl de frequentie-domein parameters duiden op de mogelijke aanwezigheid van verminderde (para)sympathische aktivatie. Hoewel een gelijkaardige (para)sympathische modulatie plaats vond tijdens inspanning bij M.E./CVS en gezonde mensen, was de grootte-orde van deze modulatie verstoord bij M.E./CVS-patiënten. Er werd voor het eerst een gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning gezien bij M.E./CVS.

Implicaties: Vertraagd herstel van de HR en/of een verminderd HR-herstel, zoals gezien bij M.E./CVS, bleken bij andere pathologieën geassocieerd met een slechte prognose, hoog risico op nadelige cardiale voorvallen, morbiditeit en plotse dood, wat impliceert dat toekomstige studies zouden moeten onderzoeken of dit ook het geval is bij M.E./CVS en hoe men het HR-herstel in deze populatie veilig kan verbeteren.

oktober 4, 2015

Longitudinale analyse van immune abnormaliteiten bij ernstige & matige M.E.(cvs)

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 7:48 am
Tags: , , , ,

Verder werk over de rol van ‘Natural Killer’cellen bij M.E.(cvs) door het Australisch team rond Ekua Brenu, Donald Staines & Sonya Marshall-Gradisnik.

Voor wat meer achtergrond zie ‘Rol van adaptieve en aangeboren immuun-cellen bij M.E.(cvs)’, ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS’, ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’ & de links meegegeven in het artikel en de stukken over hun eerder onderzoek op deze paginas.

————————-

J Transl Med. (2015) 13: 299

Longitudinal analysis of immune abnormalities in varying severities of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis patients

Hardcastle SL, Brenu EW, Johnston S, Nguyen T, Huth T, Ramos S, Staines D, Marshall-Gradisnik S

National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases, School of Medical Science, Griffith University, Parklands Drive, Gold Coast, QLD, 4222, Australia

Samenvatting

ACHTERGROND: Research heeft immunologische abnormaliteiten geïdentificeerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME), een heterogene ziekte met een onbekende oorzaak waarvoor geen diagnostische test beschikbaar is. Er zijn geen CVS/ME-studies die aangeboren en adaptieve immuun-cellen longitudinaal onderzochten bij patiënten met een verschillende ziekte-ernst. Dit is de eerste studie die immuun-cellen over een periode van 6 maand onderzoekt in relatie met de variërende symptoom-ernst bij CVS/ME-patiënten. De deelnemers werden gegroepeerd in 18 gezonde controles, 12 patiënten met matige CVS/ME en 12 met ernstige CVS/ME; en er werd flow-cytometrie toepast om cel-parameters te onderzoeken op 0 en 6 maand.

RESULTATEN: Met verloop van tijd verhoogde de CD62L [L-selectine, een cel-adhesie molekule] expressie op iNKT [invariante of type-1 NK T-cellen; dragen een invariante T-cel receptor (TCR)] significant bij matige CVS/ME-patiënten en CD56bright NK-receptoren [CD56 = ‘Neural cell adhesion molecule’, NCAM; menselijke NK-cellen kunnen worden onderverdeeld in verschillende populaties op basis van de expressie van de oppervlakte-merkers CD16 & CD56] verschilden bij ernstige CVS/ME. Naïeve [nog niet aan een antigen blootgesteld] CD8+ T-cellen, CD8CD4 en CD56CD16 iNKT fenotypes, γδ [gamma/delta] T-cellen [kleine subgroep T-cellen die een speciale TCR op hun oppervlak dragen] en effector geheugen subsets [Een antigen-specifieke ‘memory’ T-cel expandeert tot grote aantallen effector T-cellen bij her-blootstelling aan het oorspronkelijk antigen.] waren significant verhoogd bij ernstige CVS/ME-patiënten op 6 maand. Patiënten met ernstige CVS/ME vertoonden significante verminderingen qua CD56brightCD16dim NKG2D[zie bespreking], CD56dimCD16 KIR2DL2/DL3 [KIR = ‘Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors’; zie ook ‘Overmaat aan KIRs & tekort aan HLA-Bw4 bij CVS], CD9CD11a γδ T-cellen en CD62L+CD11a γδ T-cellen op 6 maand [CD9 & CD11 zijn adhesie-molekulen op het cel-oppervlak].

BESLUITEN: Patiënten met ernstige CVS/ME verschilden met verloop van tijd van controles en patiënten met matige CVS/ME en vertoonden significante wijzigingen qua expressie in iNKT cel fenotypes, merkers van CD8+ T-cellen, NK-cel receptoren en γδ T-cellen op 6 maand. Dit benadrukt het belang van het verder longitudinaal bepalen van deze potentiële immune biomerkers bij patiënten met matige en ernstige CVS/ME.

Achtergrond

In het immuunsysteem worden lymfocyten onderworpen aan continue oriëntatie, signalen en regulering om succesvolle cel-ontwikkeling en homeostase, en vervolgens ziekte te voorkomen. Immuun-responsen die worden opgewekt als gevolg van deze signalen tussen aangeboren en adaptieve cellen, kunnen fluctueren en hebben een cruciale invloed op het handhaven van fysiologische homeostase [Brenu EW et al. Longitudinal investigation of natural killer cells and cytokines in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med. (2012) 10: 88]. Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een heterogene ziekte, die verschilt qua ernst en aanvang maar de research heeft consistent immunologische abnormaliteiten vastgesteld [Brenu E et al. Natural killer cells in patients with severe Chronic Fatigue Syndrome. Autoimmun Highlights. (2013) 4: 1-12 /// Brenu E et al. Immune abnormalities in patients meeting new diagnostic criteria for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J Mol Biomark Diagn. (2013) 4: 4172 /// Brenu EW et al. Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med. (2011) 9: 81 => ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs) /// enz.].

Verminderde Natural Killer (NK) cel cytotoxische aktiviteit is de meest overheersende en consistente uitkomst bij immunologische studies omtrent CVS/ME. Een aantal parameters bleek ook gewijzigd: o.a. T regulerende cellen (Tregs) [sub-populatie T-cellen die het immuunsysteem moduleren, tolerantie voor zelf-antigenen helpen behouden en auto-immuun-ziekten voorkomen; voor wat duiding zie ‘Heterologe immuniteit – overzicht], iNKT-cellen, CD8+ T-cellen en cytokinen [o.a. Hardcastle S, Brenu E et al.. Analysis of the relationship between immune dysfunction and symptom severity in patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME). J Clin Cell Immunol. (2014) 5: 2]. Veranderingen qua aangeboren en adaptieve immuun-cellen weerspiegelen de mate van immune ontregeling bij CVS/ME, die mogelijks gelinkt is met het pathomechanisme van de ziekte of kan bijdragen tot toekomstige diagnostische methodes.

Longitudinale studies bij CVS/ME hebben ook consistent gereduceerde NK-cel aktiviteit aangetoond terwijl cytokine-waarden met verloop van tijd variëren. Het lijkt dat longitudinale onderzoeken van immuun-cellen bij CVS/ME een beoordeling van consistente immuun-parameters als potentiële biomerkers voor de ziekte toelaten. Deze research onderzoekt verder immunologische merkers van het aangeboren en adaptief immuunsysteem op 0 & 6 maand bij patiënten met matige en ernstige CVS/ME.

Methodes

Deelnemers

[…] De CVS/ME-patiënten hadden de ziekte minstens 6 maand voorafgaand aan de studie. CVS/ME werd gedefinieerd op basis van de 1994 Fukuda criteria. De ernst van de CVS/ME (matig of ernstig) werd bevestigd gebruikmakend van een uitgebreide vragenlijst die de symptomatologie, gezondheid-status, levenskwaliteit, ernst en mobiliteit beoordeelt. Deelnemers werden uitgesloten als ze eerder een diagnose van een auto-immune aandoening, psychose, hart-ziekte of schildklier-aandoening kregen, of als ze zwanger waren, borstvoeding gaven, rookten of symptomen van CVS/ME vertoonden die niet overéénkwamen met de Fukuda. […] De groep met ernstige CVS/ME was aan huis gebonden en de scores voor de ‘Fatigue Severity Scale’ (FSS), ‘Dr Bell’s Disability Scale’, de ‘FibroFatigue Scale’ en de ‘Karnofsky Performance Scale’ (KPS) werden bepaald als maat voor de ernst.

Staal

[vol bloed geanalyseerd binnen 12 uur na afname]

Intracellulaire analyse

[Merken met monoclonale antilichamen voor T regulerende cel (Treg) fenotypes, NK lytische proteïnen en CD8 lytische proteïnen (…). Expressie van FOXP3+ Tregs werd bepaald op CD4+CD25+CD127low T-cellen. NK- en CD8 T-(…) geïncubeerd met perforine, granzyme-A & granzyme-B monoclonale antilichamen om de expressie te meten.]

NK-fenotype en analyse van de receptoren

[NK-cellen gelabeld met CD56, CD16, CD3 en monoclonale antilichamen voor KIR-receptoren.]

Vol-bloed analyse

[iNKT, dendritische cellen (DC), B, γδ T en CD8+ T-cel fenotypes werden bepaald gebruikmakend van geschikte antilichamen.]

Gegevens en statistische analyse

[statistische significantie: p < 0.05]

Resultaten

Patiënten-kenmerken

Gemiddelde (± SD) leeftijd voor controles (n = 18), patiënten met matige CVS/ME (n = 12) en patiënten met ernstige CVS/ME (n = 12) was 41,94 ± 10,76, 44,73 ± 12,90 en 41,27 ± 10,05 (geen statistisch significante verschillen). Distributie volgens geslacht was ook niet significant verschillend (overwegend vrouwen: 72, 67 & 83 % voor de controles, patiënten met matige CVS/ME en patiënten met ernstige CVS/ME).

Alle CVS/ME-patiënten voldeden aan de 1994 Fukuda criteria […]. Volgens de ‘FibroFatigue Scale’ scores stelden alle CVS/ME-patiënten het significant slechter dan de controle-groep (uitgezonderd wat betreft ‘droevigheid’). Er was geen statistisch significant verschil tussen matige en ernstige CVS/ME wat betreft de ‘FibroFatigue Scale’ […]. ‘Dr Bells Disability scale’ (DRS) en de KPS waren significant verschillend tussen alle groepen: de scores van de patiënten met ernstige CVS/ME waren significant slechter t.o.v. die van de patiënten met ernstige CVS/ME.

Geen verandering qua intracellulaire parameters

Geen significante verschillen tussen de groepen (0 & 6 maand) voor Tregs, NK- of CD8+ T-cel lytische proteïnen.

Geen verandering qua vol-bloed fenotypes

Geen significante verschillen in DC of B-cel fenotypes tussen de groepen of tussen 0 & 6 maand.

iNKT-cellen

Tussen 0 & 6 maand waren iNKT-cellen die CD62L tot expressie brengen significant verhoogd op 6 maand bij patiënten met matige CVS/ME (p = 0.004).

Op 6 maand waren CD8CD4 en CD56CD16 iNKT-cellen significant verhoogd bij ernstige CVS/ME t.o.v. controles (p = 0.024 & 0.030).

KIRs

CD56brightCD16dim NK-cellen die KIR3DL1/DL2 tot expressie brengen waren significant verhoogd bij controles en patiënten met matige CVS/ME na 6 maand (p < 0.000 & 0.004). CD56brightCD16+ NK-cellen die KIR2DL1 tot expressie brengen waren significant verhoogd patiënten met ernstige CVS/ME na 6 maand (p = 0.011). CD56brightCD16+ NK-cellen die KIR2DL2/DL3 tot expressie brengen waren significant verhoogd bij controles en patiënten met matige CVS/ME na 6 maand (p = 0.018 & 0.049). CD56brightCD16+ NK-cellen die KIR2DS4/DL2 tot expressie brengen waren ook significant verhoogd bij controles en patiënten met matige CVS/ME na 6 maand (p = 0.038 & 0.023). Op 6 maand waren CD56brightCD16dim NK-cellen die NKG2D tot expressie brengen significant gereduceerd bij ernstige CVS/ME vergeleken met patiënten met matige CVS/ME (p = 0.014). Op 6 maand was ook de KIR2DL2/DL3 expressie in CD56dimCD16 NK-cellen significant verminderd bij patiënten met ernstige CVS/ME t.o.v. controles (p = 0.045).

CD8 T-cellen

Op 6 maand waren naïeve CD8 T-cellen significant verhoogd bij patiënten met ernstige CVS/ME in vergelijking met bij patiënten met matige CVS/ME (p = 0.041).

γδ T-cellen

Op 6 maand waren de totale γδ2 T-cellen significant verhoogd bij ernstige CVS/ME t.o.v. controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.035 & 0.034). Op 6 maand waren de γδ2 effector geheugen en CD45RA+ effector geheugen T-cellen ook significant verhoogd in de groep patiënten met ernstige CVS/ME in vergelijking met controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.003, 0.013 & 0.017, 0.032).

Op 6 maand vertoonden de γδ1 T-cellen in de groep patiënten met ernstige CVS/ME significant lagere CD94CD11a expressie vergeleken met controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.018 & 0.047). Op 6 maand was de CD94CD11a expressie in γδ2 T-cellen van patiënten met ernstige CVS/ME significant hoger dan bij controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.019 & 0.005). De groep met ernstige CVS/ME vertoonde ook significant hogere CD94CD11a+ expressie op γδ2 T-cellen t.o.v. controles (p = 0.025) op maand 6.

Op 6 maand was de γδ1 T-cel expressie van CD62L+CD11a significant gereduceerd bij ernstige CVS/ME in vergelijking met met zowel controles als patiënten met matige CVS/ME (p = 0.013 & 0.023). Op 6 maand was de expressie van CD62L+CD11a alsook CD62L+CD11a+ op de γδ2 T-cellen significant verhoogd in de groep met ernstige CVS/ME t.o.v. controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.002, 0.001 & 0.045, 0.018 respectievelijk).

Bespreking

De huidige studie onderzocht aangeboren en adaptieve immuun-cellen op 0 en 6 maand om longitudinale veranderingen te bekijken bij patiënten met matige en ernstige CVS/ME. Patiënten met ernstige CVS/ME vertoonden significante verschillen qua NK-cel receptoren met verloop van tijd in vergelijking met controles en patiënten met matige CVS/ME. Op 6 maand vertoonden patiënten met ernstige CVS/ME ook significante wijzigingen qua iNKT-cel fenotypes, CD8+ T-cel merkers, NK-cel receptoren en γδ T-cellen vergeleken met de controles en/of patiënten met matige CVS/ME.

Onze studie toonde immunologische variatie met verloop van tijd aangezien de groepen verschillen tussen 0 en 6 maand. iNKT-cellen werden eerder nog niet onderzocht bij CVS/ME en de huidige studie vond dat de expressie van CD62L significant was verhoogd bij patiënten met matige CVS/ME tussen 0 en 6 maand. De funktie van CD62L in iNKT-cellen is niet gekend, hoewel dit variatie in iNKT-cel merkers of adhesie met verloop van tijd bij CVS/ME kan suggereren. De CD56bright NK-cel subset varieerde ook tussen de groepen met verloop van tijd, bijzonderlijk bij ernstige CVS/ME. CD56brightCD16dim NK-cellen die KIR3DL1/DL2 tot expressie brengen, en CD56brightCD16+ NK-cellen die KIR2DS4 en KIR2DL2/DL3 tot expressie brengen, waren significant verhoogd na 6 maand bij controles en patiënten met matige CVS/ME, terwijl patiënten met ernstige CVS/ME significant verhoogde CD56brightCD16+ NK-cellen, die de KIR2DL1 receptor tot expressie brengen, hadden na 6 maand. Deze research toonde veranderingen qua NK-receptoren met verloop van tijd, in het bijzonder in CD56bright NK-cellen. CD56bright NK-cellen beslaan ca. 10 % van de totale perifere NK-cellen en zijn de voornaamste producenten van NK-cel cytokinen, vooral IFN-γ, TNF-β, macrofaag kolonie-stimulerende factor (M-CSF), IL-10 & IL-13 tijdens een aangeboren immuun-respons. Eerder werd getoond dat perifere warden van IL-10 en IFN-γ significant verhoogd waren en longitudinale analyse toonde dat het CD56brightCD16 NK-cel fenotype verlaagd was bij CVS/ME-patiënten met verloop van tijd. De huidige studie suggereert mogelijk dat de wijzigingen qua CD56bright NK-cel subsets de cytokine-produktie bij CVS/ME met verloop van tijd zouden kunnen beïnvloeden. Onevenwichten tussen pro-inflammatoire cytokinen of cytokine-inhibitoren zouden een rol kunnen spelen bij de initiatie van een aantal ziekten, vooral Th1/Th2 cytokine verschuivingen die werden aangewend om de pathogenese van immunologische ziekte te verklaren.

NK-cel receptoren zijn vooral belangrijk bij CVS/ME aangezien verminderde NK-cel cytotoxische aktiviteit één van de meest consistente merkers van de ziekte is [zie o.a. Huth T, Brenu E et al. Characterization of natural killer cell phenotypes in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Clin Cell Immunol. (2014) 5: 2]. NK-cel cytotoxische aktiviteit kan worden gereguleerd via NKG2D, dat een aktiverende receptor is die eerder significant verhoogd bleek bij CVS/ME-patiënten gedefinieerd via de ‘International Consensus Criteria’, in vergelijking met CVS/ME-patiënten gedefinieerd via de 1994 Fukuda definitie. CD94 is een NK-receptor die afhankelijk is van NKG2 proteïne associatie en ook significant verhoogd bleek bij CD56dimCD16 NK-cellen van CVS/ME-patiënten. Onze studie vond significant gedaalde NKG2D-expressie bij CD56brightCD16dim NK-cellen bij ernstige CVS/ME t.o.v. patiënten met matige CVS/ME op maand 6. Gereduceerd NKG2D kan daarom geassocieerd zijn met de verminderde NK-cel cytotoxische aktiviteit die eerder werd getoond bij ernstige CVS/ME in vergelijking met patiënten met matige CVS/ME. Eerdere research suggereerde ook dat verstoring van de NK-cel cytolytische werking gedeeltelijk kan worden veroorzaakt door verminderde aktiverende NK-cel receptoren, zoals NKG2D [onderzoek niet bij M.E.(cvs)].

KIR2DL2/DL3 is een inhiberende receptor die eerder gereduceerd bleek bij patiënten met ernstige CVS/ME t.o.v. patiënten met matige CVS/ME. De huidige studie ondersteunt eerdere bevindingen waarbij KIR2DL2/DL3-expressie in CD56dimCD16 NK-cellen bij ernstige CVS/ME wederom significant verminderd was in vergelijking met controles. Deze reductie van de inhiberende receptor bij CVS/ME-patiënten kan een gevolg zijn van een grotere regulerende respons op de verminderde NK-cel cytotoxische aktiviteit die werd aangetoond bij de ziekte, in het bijzonder aangezien CD56dim NK-cellen zeer cytotoxisch zijn.

Significant verhoogde aantallen naïeve CD8+ T-cellen bij patiënten met ernstige CVS/ME op maand 6 van deze research kunnen het vermogen bevorderen van deze ernstig aangetaste patiënten om een immuun-respons tegen nieuwe antigenen te ontwikkelen en de vatbaarheid voor infekties te verlagen. CD8+ T-cellen zijn ook verantwoordelijk voor cytotoxische aktiviteiten en bleken eerder een significant verminderde aktiviteit te vertonen bij CVS/ME-patiënten. In tegenstelling daarmee bleken CVS/ME-patiënten eerder geassocieerd met CD8+ T-cel immuun-aktivatie, een gedaald niveau qua CD8+ suppressor T-cellen en een verhoging qua in CD8+ cytotoxische T-cellen. Daarom valideert de huidige studie eerdere research waar significant versterkte CD8+ T-cel aktivatie en CD8+ T-cel aantallen werden gevonden bij CVS/ME-patiënten.

Er is weinig research aangaande iNKT-cellen bij CVS/ME-patiënten, hoewel één studie significant gestegen aantallen iNKT-cellen heeft getoond bij ernstige CVS/ME; verminderde CD8CD4, CD8aCD4 fenotypes bij patiënten met matige CVS/ME, verhoogde CD56CD16 en CCR7 [C-C chemokine receptor type-7] SLAM [‘signalling lymphocyte activation molecule’, immuun-cel receptoren] fenotypes bij ernstige CVS/ME t.o.v. patiënten met matige CVS/ME en controles. De huidige studie vond wederom significant verhoogde iNKT-cellen die CD56CD16 tot expressie brengen bij patiënten met ernstige CVS/ME op maand 6. De funktie van CD56 en CD16 op iNKT-cellen is niet bekend maar gewijzigde expressie van deze merkers op NK-cel fenotypes wordt echter dikwijls aangetoond bij CVS/ME-patiënten. De CD8CD4 subset van iNKT-cellen is hoofdzakelijk verantwoordelijk voor cytotoxische aktiviteiten en bleek eerder gereduceerd bij patiënten met matige CVS/ME. De huidige studie heeft een significante toename qua CD8CD4 iNKT-cellen getoond bij ernstige CVS/ME, wat een mogelijk regulerend mechanisme suggereert waarbij cytotoxische aktiviteiten versterkt kunnen zijn in iNKT-cellen, aangezien een regulerende respons op de verminderde cytotoxische aktiviteit consistent werd gedocumenteerd bij NK-cellen en CD8+ T-cellen van CVS/ME-patiënten.

De huidige studie vond significant verhoogde globale aantallen γδ2 T-cellen bij ernstige CVS/ME op maand 6. Aangezien γδ T-cellen ‘schildwacht’-cellen zijn met cytotoxische eigenschappen, kan dit een aktivatie zoals een immuun-respons op bakteriële infektie, wond-herstel, antigen-presentatie of immunoregulering suggereren. Significant verhoogde aantallen effector geheugen en CD45RA+ effector geheugen γδ2 T-cellen bij ernstige CVS/ME suggereren dat ze een groter potentieel voor cytotoxische aktiviteit, ‘tissue-homing’ [adhesie van circulerende lymfocyten op gespecialiseerde cellen d.m.v. diverse weefsel-specifieke adhesie-molekulen] en doelwit-herkenning hebben. Effector geheugen fenotypes van γδ T-cellen belichten NK-achtige funkties, het detekteren van ‘major histocompatibility complex’ (MHC) expressie en het ondergaan van cytotoxische aktivitieiten volgende op cytokine-gedirigeerde proliferatie en regulerende mechanismen. Interessant is dat effector geheugen én CD45RA+ effector geheugen T-cel fenotypes preferentieel gemobiliseerd worden tijdens adrenerge stimulatie, wat suggereert dat immuun-responsen bij ernstige CVS/ME kunnen worden versterkt op een gelijkaardige manier als bij een situatie met psychologische stress. Er kan mogelijks een homeostatisch mechanisme plaatsvinden bij ernstige CVS/ME, die leidt tot hogere immuun-aktivatie, gelijkaardig met wat ook werd aangetoond in CD8+ T-cellen en Tregs bij CVS/ME.

CD94CD11a expressie was significant gereduceerd bij ernstige CVS/ME in γδ1 T-cellen en significant verhoogd bij ernstige CVS/ME in γδ2 T-cellen. CD94 is een molekule op het cel-oppervlak met NK-achtige capaciteiten, belangrijk bij MHC-expressie detektie en hoge cytotoxische aktiviteiten, terwijl CD11a een adhesie-molekule is die migratie naar inflammatoire sites helpt. γδ2 T-cellen die CD94CD11a+ tot expressie brengen, waren ook significant verhoogd bij ernstige CVS/ME, wat suggereert dat de meerderheid van de γδ T-cellen bij deze patiënten verbeterde adhesie en migratie naar inflammatie-sites kunnen vertonen. γδ1 en γδ2 T-cellen vertoonden ook variatie qua CD62LCD11a expressie, aangezien patiënten met ernstige CVS/ME significant verminderde CD62L+CD11a γδ1 T-cellen vertoonden alsook significant gedaalde CD62L+CD11a γδ2 T-cellen. CD62L+CD11a+ expressie was gestegen in γδ2 T-cellen bij ernstige CVS/ME, wat weerom mogelijks kan suggereren dat patiënten met ernstige CVS/ME een versterkte immuun-aktivatie hebben en een verhoogd adhesief en migratorisch vermogen kunnen hebben in vergelijking met patiënten met matige CVS/ME en controles. De alternatieve expressie van deze merkers in γδ1 en γδ2 T-cellen kan het resultaat zijn van verschillen qua γδ T cel fenotypes – γδ1 T-cellen zijn voornamelijk aanwezig in epitheliale weefsels met lage waarden in het bloed en γδ2 T-cellen vertegenwoordigen de meeste van de circulerende γδ T-cellen.

Besluiten

Dit onderzoek was het eerste om aangeboren en adaptieve immuun-cellen te bepalen met verloop van tijd bij patiënten met matige en ernstige CVS/ME. Patiënten met ernstige CVS/ME vertoonden significant gewijzigde NK-cel receptoren met verloop van tijd t.o.v. patiënten met matige CVS/ME en controles. Patiënten met ernstige CVS/ME vertoonden ook significante veranderingen qua expressie in iNKT-cel fenotypes, CD8+ T-cel merkers, NK-cel receptoren en γδ T-cellen t.o.v. controles en patiënten met matige CVS/ME op maand 6. Deze research benadrukte het belang van het longitudinaal bepalen bij variërende ernst-graden qua CVS/ME om de variatie que ziekte-graad en samenhang van potentiële immuun-abnormaliteiten die werden aangetoond verder te onderzoeken. Dit onderzoek kan ook bijdragen tot het verder begrijpen van CVS/ME en mogelijks bijdragen tot het vinden van een diagnostische test gebaseerd op afzonderlijke immunologische merkers.

————————-

In een daaropvolgend artikel (‘Pilot Study of Natural Killer Cells in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis’ in Scand J Immunol. 2015) rapporteert deze groep researchers “Co-expressie van CD57 en perforine was significant verhoogd op CD56dimCD16+ NK-cellen van CVS/ME-patiënten vergeleken met MS en niet-vermoeide controles. De resultaten van deze piloot-studie suggereren dat NK-cellen van CVS/ME- en MS-patiënten verhoogde differentiatie kunnen hebben ondergaan in respons op externe stimuli, die verschillende mechanismen in het NK-cel cytotoxische aktiviteit mechanisme hebben kunnen beïnvloed.”.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.