M.E.(cvs)-wetenschap

juli 24, 2009

Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:33 am
Tags: , , ,

Reeds sinds 2004 publiceert Dr Don Staines (‘Public Health Physician’ en ‘Adjunct Associate Professor’) uit Australië regelmatig over zijn hypothese betreffende de mogelijke link van vaso-aktieve neuropeptiden met vermoeiende ziekten (CVS, fibromyalgie, ‘Gulf War’ Syndroom) en auto-immuunziekten (bv. retinopathie, Parkinson’s), o.a. in het tijdschrift ‘Medical Hypotheses’.

Vaso-aktieve neuropeptiden (VN), waaronder vaso-aktief intestinaal peptide (VIP) en ‘pituitary adenylate activating polypeptide’ (PACAP), behoren tot de secretine/glucagon super-familie en werken als hormonen, hersen-boodschapper-molekulen, modulatoren van de immuniteit en neurotrofische stoffen [zie o.a. de items over (micro)glia en over TGF-β; ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’: “stoffen die glutamaat-opname versterken … verschillende groei-factoren met inbegrip van ‘pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide’ (PACAP)”]. Zij en hun bindingsplaatsen zijn immunogeen en staan bekend om hun associatie met een waaier aan auto-immune aandoeningen. Vaso-aktieve neuropeptiden zijn wijdverspreid in het lichaam, in het bijzonder in het centraal, autonoom en perifeer zenuwstelsel. Ze spelen een vitale rol bij het behouden van de vasculaire bloeddoorstroming  in organen en bij warmte-regeling, geheugen en concentratie. Het zijn co-transmitters voor acetylcholine, stikstof-oxide, endogene opioïden [encefalinen, endorfinen en dynorfinen; spelen een belangrijke rol bij de overdracht van pijn] en insuline; krachtige immuniteit-regelaars met anti-inflammatoire aktiviteit; en spelen een significante rol bij de bescherming van het zenuwstelsel tegen toxische aanvallen, bij de bevordering van of neurale ontwikkeling en bij het onderhouden van homeostase.

Hij stelt voor dat de afgifte van deze stoffen gepaard gaat met een verlies aan tolerantie voor hen of hun receptor-bindingsplaatsen bij CVS. Dit zou de voorspelbare, ernstige gevolgen kunnen hebben door de gecompromiteerde werking bij de sleutel-rollen die deze substanties uitvoeren. Volgens Staines worden alle gedocumenteerde symptomen van CVS verklaard door gecompromiteerde vaso-aktieve neuropeptiden, nl. vermoeidheid en dysfunktie van het zenuwstelsel door verstoorde acetylcholine-aktiviteit, spier-pijn door stikstof-oxide en endogene opioïden dysfunktie, chemische gevoeligheid door peroxynitriet en adenosine-dysfunktie, en immunologische stoornissen door veranderingen in immuun-modulering.

Hij vraagt zich af of vaso-aktieve neuropeptiden bij auto-immune vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen gemedieerd worden via ‘G-proteïne gekoppelde receptoren’ [GPCR: een grote proteïnen-familie trans-membraan receptoren die molekulen buiten de cel ‘voelen’ en in de cel signaal-transductie mechansimen aktiveren; uiteindelijk worden daardoor cellulaire responsen in gang gezet]. Associaties van vaso-aktieve neuropeptiden met ‘heat-shock’ proteïnen en cytosine-guanosine dinucleotide (CpG) DNA-fragmenten [bakterieel CpG is één van de pathogene strukturen die bij herkenning de niet-specifieke immuniteit aktiveren, bakterieel DNA draagt weinig methyl-groepen, dat van zoogdieren meer, zodat een onderscheid kan worden gemaakt; CpG-fragmenten worden soms aan vaccins toegevoegd] bij auto-immune fenomenen worden verondersteld te interfereren met receptor signaal-aktivatie bij verscheidene vitale cellulaire processen. Een specifiek mechanisme voor receptor-dysfunktie is echter nog onbekend. De speculatie hieromtrent laten we hier achterwege.

Hier geven we samenvatting weer van een artikel dat een mogelijke relatie met de aantasting van de bloed-hersen-barrière postuleert en een mogelijke rol voor fosfodiesterase (PDE) -inhibitoren voorstelt bij de behandeling.

[Met PDE wordt hier bedoeld: cyclisch nucleotide fosfodiesterase, een groep enzymen – PDE-1, PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-5, enz. – die de fosfodiester-binding van de boodschapper-molekulen cAMP en cGMP verbreekt; ze blokkeren dus de metabole afbraak van cyclisch AMP er GMP en reguleren zo de signalisering door deze cyclische nucleotiden.]

Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:81-9. (Pre-print 2009 Apr)

Postulated vasoactive neuropeptide immunopathology affecting the blood-brain/blood-spinal barrier in certain neuropsychiatric fatigue-related conditions: A role for phosphodiesterase inhibitors in treatment?

Donald R Staines1,2, Ekua W Brenu2 and Sonya Marshall-Gradisnik2

1Queensland Health, Gold Coast Population Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia;

2Faculty of Health Science and Medicine, Population Health and Neuroimmunology Unit, Bond University, Robina, Queensland, Australia

Samenvatting

Neuropsychiatrische symptomen komen voor bij een aantal neurologische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid , zoasl bv. Multipele Sclerose (MS), Parkinson’s (PD), Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Deze aandoeningen werden toegeschreven aan neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve processen. Ondanks het feit dat een auto-immune pathologie, ten minste gedeeltelijk, reeds lang wordt vermoed bij deze aandoeningen, is het bewijs tot op heden ongrijpbaar. Auto-immune pathologische mechanismen die de bloed-hersen-barrière (BBB) of bloed-ruggemerg barrière (BSB) beïnvloeden, zouden kunnen leiden tot ‘lekkage’ van de BBB/BSB en een voorloper kunnen zijn voor bijkomende auto-immune incidenten resulterend in neuro-inflammatoire of neurodegeneratieve processen. Het doel van dit artikel is het postuleren van immunopathologie van het cerebrospinaal peri-vasculair compartiment [bloed-hersen-barrière] met betrokkenheid van bepaalde vaso-aktieve neuropeptiden, meer bepaald ‘pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide’ (PACAP) en vaso-aktief intestinaal peptide (VIP), bij de etiologie van neuropsychiatrische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid, zoals MS, ALS, PD en CVS. Vaso-aktieve neuropeptiden (VNs) zoals PACAP en VIP hebben kritieke rollen als neurotransmitters, vasodilatoren […] en immuniteit en nociceptie [pijn-waarneming] -modulatoren. PACAP en VIP zijn wijdverspreid in het centraal zenuwstelsel (CZS) en hebben sleutel-rollen bij CZS-bloedvaten, inclusief het behouden van de funktionele integriteit van de BBB en BSB. Auto-immuniteit die deze VNs aantast, zou waarschijnlijk een schadelijk effekt op de werking van de BBB en BSB kunnen hebben; misschien leidend tot verdere pathologische processen. Virchow-Robin ruimten [VRS; omgeving waar de slagadertjes door de membranen van het ruggemerg-vlies in het ruggemerg binnen komen; daarrond liggen glia] zijn peri-vasculaire compartimenten die de kleine bloedvaten in het CZS omgeven en die bijdragen tot de integriteit van de BBB en BSB, en PACAP- en VIP-receptoren bevatten. Auto-immuniteit van deze receptoren kan mogelijks de werking van de BBB en VRS aantasten en daardoor misschien bijdragen tot de etiologie van deze aandoeningen door het beïnvloeden van de CZS en immunologische homeostase, inclusief het aanwakkeren van neuropsychologische symptomen. PACAP en VIP, als krachtige aktivatoren van adenylaat-cyclase (AC), hebben een sleutel-rol bij de produktie van cyclisch adenosine-monofosfaat [cAMP, afgeleid van adenosine-trifosfaat (ATP)], waardoor ze de werking van regulerende T-cellen [Treg; ook suppressor T-cellen genoemd; sub-populatie of T-cellen die de aktivatie van het immuunsysteem onderdrukken en o.a. tolerantie voor ‘self’-antigenen bewaren en dus een rol spelen bij auto-immuniteit] en andere immuun-funkties beïnvloeden. Fosfodiesterase enzymen (PDEs) katalyseren cAMP en PDE-inhibitoren (PDEIs) houden cAMP-waarden constant, en hebben bewezen en goed-gekende therapeutische waarde in dieren-modellen zoals experimentele allergische encefalomyelitis (EAE). Daarom zouden PDEIs een rol kunnen spelen bij de behandeling van bepaalde neuropsychiatrische aandoeningen gerelateerd met vermoeidheid.

Over de eventuele behandeling met PDEIs schrijft Staines hier het volgende…

PACAP en VIP hebben een vitale rol bij de produktie van cAMP en zijn regulering via aktivatie van adenylaat-cyclase (AC). PDEs metaboliseren cAMP als middel voor feedback-regulering van cAMP. Het compromiteren van PACAP/VIP zou kunnen leiden tot verstoorde AC-aktivatie en daardoor verstoorde cAMP-produktie. Zodoende zouden fosfodiesterase-inhibitoren (PDEIs), nieuwe therapeutische substanties gebruikt om cAMP-waarden te verhogen [Bender AT, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev. 2006;58:488-520] een rol kunnen spelen bij de behandeling van VN auto-immune aandoeningen. PDEIs werden geïdentificeerd als een mechanisme om neuronale aktiviteit te moduleren in psychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen.

Medicijnen zoals rolipram, een fosfodiesterase type 4 inhibitor, aktiveren cAMP-respons-element bindende proteïnen (CREB) signalisering [Een transcriptie-factor die bindt op bepaalde DNA-sequenties (cAMP respons-elementen, CRE) en zo transcriptie, en dus expressie van genen, verhogen of verlagen.] en verhogen cAMP-waarden via het belemmeren van cAMP-katabolisme. [Rolipram onderdrukt mogelijks de cytokine-produktie bij MS, en zou het lange-termijn geheugen bevorderen en neuroprotektief werken.] Imipramine [tricyclisch antidepressivum] lijkt ook een sleutel-rol in het cAMP-metabolisme te hebben en zou daarom een rol kunnen spelen in combinatie-therapie aangezien dit mechanisme mogelijks kenmerken deelt met de aktiviteit van PACAP en VIP als cAMP-versterkers.

Rolipram werd ontwikkeld als een antidepressivum maar men vond dat het anti-inflammatoire en immuun-regulerende aktiviteiten heeft. Interferentie van rolipram’s anti-inflammatoire effekten wordt gesuggereerd door modulatie van antigen-presenterende funkties van dendritische cellen [cellen in lymfeklieren en weefsels die antigenen aanbieden aan T-cellen waardoor deze prolifereren tot T-lymfocyten, specifiek gericht tegen één antigen, die een immuun-respons veroorzaken] en verlaging van MHC II expressie [‘Major Histocompatability Complex’; bij mensen HLA – ‘Humaan Lymfocyt Antigenen’ – genaamd; genen die coderen voor eiwitten op de membranen van de meeste cellen en een rol spelen bij de herkenning van ‘eigen’ en ‘niet-eigen’ elementen]. Een IL-10 afhankelijk mechanisme werd voorgesteld in vitro maar in vivo wordt een IL-10 onafhankelijk mechanisme gesuggereerd. Bemiddeling van auto-immune bescherming bij eilandjes-cellen is geassocieerd met onderdrukking van induceerbaar stikstof-oxide synthase (iNOS) mRNA en onderdrukking van macrofaag-aktivatie samen met NO suppressie werd opgemerkt in peritoneale macrofagen bij muizen. Misschien tegengesteld zou NO-generatie een bijdragende factor tot het therapeutisch nut van rolipram kunnen zijn bij EAE bij ratten. Er is echter bewijs dat rolipram de endotheliale koppelingen van de BBB/BSB stabiliseert om zo de doorlaatbaarheid voor inflammatoire cellen te reduceren en de ernst van EAE te verminderen. De doeltreffendheid van PDEIs in MS wordt overwogen en klinische testen zijn aangewezen. Modellen voor Parkinson’s en ALS suggereren ook een rol voor PDEIs bij de behandeling. Theoretisch is een omkering van een deel van de pathologie van deze ziekten mogelijk met PDEIs. Experimentele modellen voor EAE bv. tonen veelbelovende resultaten.

Rolipram heeft een beschermend effekt in experimentele auto-immune neuritis geassocieerd met downregulering van interferon-gamma (IFN-γ) en inflammatoire chemokinen zowel als upregulering van IL-4 in het perifeer zenuwstelsel. Jammer genoeg werden bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en hoofdpijn gemeld, wat de nood voor analogen met minder neven-werkingen suggereert en continue toediening zou nodig kunnen blijken om zijn therapeutisch effekt te ondersteunen. PDEIs hebben echter bewezen van nut te zijn in vitro en in klinische proeven bij mensen, in het bijzonder door gebruikt te maken van een meer recente generatie medicijnen, en kunnen worden overwogen op voorwaarde dat de bijwerkingen geen barrière zijn.

De literatuur aangaande wetenschappelijk onderzoek i.v.m. PDEIs is zeer uitgebreid. Dames en heren onderzoekers hier zijn enkele aanknopingspunten…

Het Howard Hughes Medical Institute (www.hhmi.org) maakte in november 2008 melding (‘Muscular Dystrophy: Misplaced Enzyme is to blame for Quick Fatigue after Mild Exercise’) van research door Kevin P. Campbell et al., die speculeerde dat de resultaten implicaties zouden kunnen hebben voor de behandeling van aandoeningen zoals Multipele Sclerose, Chronische Vermoeidheid Syndroom, e.a. Het team van Campbell vond o.a. dat een overdreven vermoeidheid-respons (bij muizen) enkel werd verlicht door behandeling met een fosfodiesterase (PDE) 5A inhibitor. Wanneer ze de PDE-inhibitor toedienden, observeerden de wetenschappers een verhoogde bloeddoorstroming in de spieren en vonden ze dat, na matige inspanning, de behandelde muizen twee tot vier keer meer aktief waren dan de onbehandelde. Het voorgesteld mechanisme lijkt wel anders te zijn dan de hypothese van Staines… Campbell’s research-groep ‘Sarcolemma-localized nNOS is required to maintain activity after mild exercise’ in Nature 456, 511-515 – heeft het over vermoeidheid na matige inspanning bij genetisch gemanipuleerde muizen: het enzyme neuronaal stikstof-oxide synthase (nNOS) is niet aanwezig op zijn normale lokatie in het membraan dat spiercellen omgeeft; daardoor ontspannen de bloedvaten die werkende spieren bevoorraden niet normaal. Stikstof-oxide signalisering stimuleert de aanmaak van cGMP, wat leidt tot een cascade van effekten die uitmonden in de verwijding van bloedvaten. Een fosdodiesterase breekt cGMP af, waardoor de duur van het signaal tot vaat-verwijding vermindert. Als nNOS-signalisering afwezig of zwak is en de bloed-circulatie niet kan boosten tijdens spier-aktiviteit, worden de spieren snel vermoeid.

Voorbeelden van fosfodiesterase-inhibitoren zijn enoximon (Perfan®), milrinon (Corotrope®) en amrinon (Inocor®): ze hebben positieve invloed op de hartspier en vaat-verwijdende eigenschappen. De indicaties voor deze middelen zijn heel beperkt (ersntig hart-falen). Deze zgn. positief-inotrope werking berust gedeeltelijk op selektieve remming van cardiaal fosfodiesterase 3, waardoor cAMP intracellulair toeneemt.

Sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) en tadalafil (Cialis®) behoren ook tot de inhibitoren van fosfodiesterase type 5 (breekt het cGMP af). Deze verhogen de hoeveelheid bloed in de bloedvaten en worden voorgeschreven om impotentie te behandelen. Ze werken lokaal ter hoogte van de zwellichamen in de penis en niet neurologisch. De farmaceutische multinational Pfizer organiseert een klinischte ‘trial’ fase 4 (gerandomiseerd, dubbel-blind en placebo-geontroleerd) onder de naam ‘Use of Sildenafil (Viagra®) to alter Fatigue, Functional Status and Impaired Cerebral Blood Flow in Patients With CFS’ aan de ‘Charles Drew University of Medicine and Science’ o.l.v. Ted C. Friedman, M.D., Ph.D. (endocrinoloog en ‘Associate Professor of Medicine’). Campbell vindt PDE-inhibitoren zoals Viagra echter geen goede kandidaten om te testen bij patiënten met neuromusculaire aandoeningen omdat hun effekten snel verminderen. Er zijn langer-werkende PDE-inhibitoren die zouden kunnen worden overwogen. Welke laat hij in het midden… Niettegenstaande PDE-inhibitoren kunnen helpen bij het verhogen van fysieke inspanning en levenskwaliteit, waarschuwt hij toch ook: “Er is bezorgdheid dat overmatige spier-contractie eventuele spier-schade zou kunnen versnellen…”

Melatonine zou ook fosfodiesterase inhiberen…

Propentophylline is een niet-selektieve fosfodiësterase-remmer. Deze stof bezit (cerebro)vasodilaterende eigenschappen, verbetert de flexibiliteit van de erythrocyten en gaat de aggregatie van de bloedplaatjes tegen (bij dieren). Het is een xanthine-base net zoals caffeïne, theofylline, theobromine en acefylline. Fosfodiesterase-inhibitie door caffeïne treedt echter slechts op bij concentraties die 20 tot 30 maal hoger zijn dan in het standaard dieet…

Meidoorn bevat flavonoïden die fosfodiesterase-inhiberende eigenschappen zouden kunnen hebben (‘Hawthorn extract is not cardioprotective in an anoxic cardiomyocyte preparation’, The FASEB Journal. 2007;21:746.7).

Andere fosfodiesterase-inhibitoren: vinpocetine (PDE-1), trequinsin (PDE-3), IBMX (niet-selektief), zaprinast (PDE-5),…

In een persoonlijke communicatie beklemtoont Dr Staines dat dit alles nog hypothetisch is, dat er [nog] geen PDEIs geregistreerd zijn voor de behandeling [van CVS] en dat dit nog geruime tijd zal duren… “Het patho-mechanisme is zeer zeker complex en PDEIs zijn wellicht maar een deel van het verhaal, ik twijfel er echter niet aan dat dit de komende jaren zal opgehelderd worden.”

Advertenties

juli 14, 2009

Banden tussen artsen/onderzoekers en ‘Big Pharma’

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 2:33 pm
Tags: , , , ,

http://www.newscientist.com

25 February 2009

Onthulling van de links tussen artsen en ‘Big Pharma’

De Republikeinse senator Chuck Grassley (V.S.) heft het zijn missie gemaakt om de knusse relatie tussen artsen, researchers en de farmaceutische industrie es goed door elkaar te schudden. Hij stelt wetgeving voor om farmaceutische bedrijven te dwingen de vergoedingen bekend te maken die zij aan artsen betalen.

Chuck Grassley was een metaal-bewerker, arbeider aan de lopende en landbouwer vooraleer hij in het ‘Congress’ ging zetelen in 1974. Sindsdien is hij het zeer invloedrijke ‘Senate Finance Committee’ gaan leiden. Met Grassley’s ondersteuning, heeft dit committee het misbruik van de belasting-vrijstelling door non-profit organisaties en de banden tussen farmaceutische bedrijven en artsen onderzocht.

Heeft het echt belang dat sommige academici en artsen ‘vergeten’ hun inkomsten van farmaceutische bedrijven aan te geven?

Het publiek vertrouwt op het advies van artsen en heeft het recht de financiële relaties te kennen tussen die artsen en de bedrijven die de medicijnen maken die zij voorschrijven. Hetzelfde geldt voor onderzoekers, aangezien zij de klinische praktijk beïnvloeden. Als de betalingen transparant zijn, geloof ik dat mensen die nauwe connecties hebben met een bedrijf een beetje meer voorzichtig zullen zijn over de mate waarop ze een bepaald medicijn aanbevelen te nadele van een ander. De belasting-betaler zou ook op de hoogte moeten zijn aangezien zij miljarden spenderen aan medicijnen en toestellen.

U stelde vragen omtrent een psychiater die fondsen van het ‘National Institutes of Health (NIH)’ gebruikte om een medicijn te testen. U beweerde dat hij geen gewag had gemaakt van de aandelen – in het bedrijf dat eigenaar was van het medicijn – in zijn bezit; beweringen die hij ontkende en die waar zijn werkgever hem gelijk gaf. Kunt u daar meer over vertellen?

Ik mag geen commentaar geven op specifieke gevallen. Maar ik kan wel zeggen dat mijn ontdekking van niet bekendgemaakte financiële relaties tussen farmaceutische bedrijven en researchers druk op de NIH heeft gezet. Zij beheren elk jaar miljarden aan overheidsgeld. Ze moeten dan ook verzekeren dat degenen die de fondsen krijgen belangen-conflicten beheersen.

Wat zou u willen dat de NIH doet aan dergelijke conflicten?

Ze hebben veel macht maar gebruikt die niet. Ze hebben een verantwoordelijkheid om te verzekeren dat informatie over belangen-conflicten wordt vrijgegeven en behandeld. De NIH is verantwoordelijk er voor te zorgen dat universiteiten deze informatie verzamelen. Ze zeggen niet in staat te zijn elke universiteit op te volgen. Wel, ik zeg: schors fondsen [bedoeld wordt: van degenen die ’t niet nauw nemen met de ethiek] en je zal ieders aandacht krijgen.

Ik ontmoette de directeur van de NIH voor hij vorig jaar aftrad en hij leek bezorgd. Maar ik zou willen dat het agentschap elke mogelijkheid te baat neemt om openbaring te bewerkstelligen i.p.v. om ’t even welke reden uit te vinden om niks te doen.

U reveleerde ook dat de presentator van een medisch programma op de US ‘National Public Radio’ aanzienlijke sommen had gekregen van bedrijven wiens produkten aan bod kwamen.

We weten dat farmaceutische bedrijven grote hoeveelheden geld hebben gegooid naar medische researchers en er is geen duidelijke manier om te weten hoeveel en naar wie juist. Nu ziet het er naar uit dat hetzelfde gebeurd in de journalistiek, zonder verantwoordingsplicht. Het gebrek aan transparantie heft aanleiding tot cynisme en leidt tot gerechtvaardigde vragen over de effekten op onderzoek en de medische praktijk. Het publiek moet zich afvragen wie het kan vertrouwen voor een onafhankelijk standpunt.

Zijn er specifieke onderzoeken waar u kan over vertellen?

Een klokkenluider genaamd Andrew Mossholder, die een arts was bij de, US ‘Food and Drug Administration’ (FDA) kwam naar me toe omdat hij gemuilkorfd werd door de bureaucratie. Het was ongeveer vijf jaar geleden en hij moest een artikel voorstellen dat vragen opwierp over de zelfmoorden bij teenagers die antidepressiva namen, maar de FDA liet hem dit niet toe. Het agentschap hield er niet van omdat het die medicijnen eerder had goedgekeurd. Toch had hij gelijk: een beetje later startte de FDA met het uitvaardigen van een waarschuwing over het risico op zelfmoord op de etiketten van antidepressiva.

Is dat hoe de dingen werken in deze agentschappen?

Bij de FDA, moesten ze tot het punt komen waar het de gewoonte was om het wetenschappelijk proces niet te volgen. Er was ook een knusse relatie tussen de farmaceutische bedrijven en het agentschap. Het resultaat was de onderdrukking van dissidente standpunten betreffende de (on)veiligheid van een medicijn. Maar het is niet enkel de FDA. Recent had ik de directeur van het FBI in mijn kantoor. We spraken over wat er verkeerd is met de cultuur binnen het FBI, het feit dat er niet willen dat informatie publiek gemaakt wordt en dat klokkenluiders altijd worden gepest. Ik denk dat dit een cultuur is die zich verspreidt over bureaucratieën. Het is te lang ongecontroleerd gebleven en ik ben er zo’n beetje een controleur van.

Professionals in de gezondheidzorg zijn enkele van uw top-donoren. Heeft u zelf geen belangen-conflict?

Het voorbije jaar ontving ik donaties van veel van de organisaties die ik heb onderzocht. Ze contribueren omdat ze geloven in mijn regeringsfilosofie. Als iemand moet worden gecontroleerd, dan controleer ik ze.

Vertel ons over de wetgeving die u dit jaar introduceerde die vereist dat bedrijven openlijk rapporteren over betalingen aan arsten en wetenschappers.

Het werd de ‘Physician Sunshine Act’ genoemd. Farmaceutische bedrijven of fabrikanten van medisch materiaal die artsen aanwerven als consultenten zullen moet melden hoeveel ze hen betalen. Deze informatie zal op het internet komen op een gebruiker-vriendelijke manier zodat consumenten het kunnen zien.

Ik wil dat elke cliënt van elke arts weet of het voorschrijf-gedrag van die dokter bevooroordeeld is.

Maar is openbaarmaking genoeg? De betalingen zullen blijven en ze zouden de beslissingen betreffende behandeling die dokters nemen kunnen beïnvloeden.

We proberen een antwoord te geven op die vraag. Ik geloof dat transparantie veranderingen in het gedrag voortbrengt. Indien dat niet het geval blijkt, zullen we andere stappen overwegen.

[…]

Het mag geen twijfel leiden dat de beschreven praktijken ook in Europa aan de orde zijn! Artsen/onderzoekers hébben banden met farmaceutische bedrijven én met diagnostische laboratoria. Of het nu de sociale zekerheid (de belasting-betaler dus) of de individuele patient (in het geval van niet door de sociale zekerheid erkende medicijnen en/of lab-testen) is die betaalt: wij (patiënten en gezonden) betalen te veel!!! Waar zijn de artsen/onderzoekers die zich daar tegen uitspreken? Waar zijn de moedige klokkenluiders? Laat ons hen steunen en niet verguizen… We moeten er allemaal voor ijveren dat het algemeen belang, de (financiële en andere) gezondheid van de maatschappij consistent voorrang krijgt op de noden en verwachtingen van aandeelhouders van bedrijven. De invloed van de industrie op de klinische praktijk en research moet verminderen en wij (patiënten maar ook media, ambtenaren, politici) zijn daar ook voor verantwoordelijk…

juli 6, 2009

Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen

Filed under: Behandeling,Neurologie — mewetenschap @ 1:23 pm
Tags: , , , , , ,

Gezien de (eerdere en aangekondigde) studie(s) naar de doeltreffendheid van acetylcarnitine met betrekking tot de mentale vermoeidheid bij CVS, geven we hier de kern-boodschappen mee van een studie aangaande de opname daarvan in de hersenen. Het betreft een samenwerking van de teams van Kuratsune (Japan) en Evengård (Zweden).

We verwezen reeds eerder naar het werk van de Japanees (zie: ‘Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS’) en aangezien acetylcarnitine blijkt te worden gebruikt bij de synthese van glutamaat, houdt dit ook verband met het werk van Rönnsback en Hanssen dat we eerder verzamelden (zie ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’ en ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’).

————————-

Neuroimage (2002) 17: 1256-1265

Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine uptake into the brain

Hirohiko Kuratsune, Kouzi Yamaguti, Gudrun Lindh, Birgitta Evengård, Gisela Hagberg, Kiyoshi Matsumura, Masao Iwase, Hirotaka Onoe, Mamoru Takahashi, Takashi Machii, Yuzuru Kanakura, Teruo Kitani, Bengt Långström and Yasuyoshi Watanabe

Department of Molecular Medicine, Haematology and Oncology, Osaka University Graduate School of Medicine, Japan

Department of Infectious Disease, Karolinska Institute, Huddinge Hospital, S-141 86 Stockholm, Sweden

SAMENVATTING

Vermoeidheid is een onmisbaar gevoel om rust te gelasten. De neuronale en molekulaire mechanismen van vermoeidheid blijven echter onduidelijk. CVS met zijn langdurig vermoeidheid-gevoel lijkt een goed model voor het bestuderen van deze mechanismen. Wij vonden reeds dat de meeste patiënten met CVS lage waarden van acetylcarnitine in het serum hebben en die correleerden goed met de vermoeidheid-score; en dat een aanzienlijke hoeveelheid van de acetyl-groep van serum-acetylcarnitine wordt opgenomen in de hersenen.

Hier tonen we via analyse van metabolieten in hersenen van muizen dat een acetyl-groep, opgnomen in het brein via acetylcarnitine, hoofdzakelijk wordt aangewend voor de biosynthese van glutamaat. Wanneer we de opname in de hersenen van acetylcarnitine bestudeerden gebruikmakend van radio-aktief gemerkt acetyl-L-carnitine bij 8 patiënten met CVS [CDC criteria 94, geen majeure depressie, allen met lage concentraties aan serum-acylcarnitine] en bij 8 normale controles gematcht voor leeftijd en geslacht, toonden de PET-scans een significante daling in meerdere hersen-gebieden bij de patiënten-groep […].

Deze bevindingen suggereren dat het niveau qua biosynthese van neurotransmitters via acetylcarnitine wellicht gereduceerd is in enkele hersen-gebieden bij chronisch vermoeide patiënten en dat deze abnormaliteit mogelijks één van de sleutels is bij het ontsluieren van de mechanismen van het vermoeidheid-gevoel.

INLEIDING

[…] We toonden aan dat een meerderheid van of Japanese en Zweedse CVS-patiënten een serum-acetylcarnitine tekort hadden en dat er een duidelijk verband was tussen de concentratie van acetylcarnitine in het serum en de vermoeidheid-score bij CVS-patiënten [‘Acylcarnitine deficiency in Chronic Fatigue Syndrome’, Clin Infect Dis.1994 Jan;18 Suppl 1:S62-7: “Acylcarnitine-deficiëntie zou een een energie-tekort en/of abnormaliteit van de intra-mitochondriale toestand in skelet-spieren kunenn induceren, resulterend in veralgemeende vermoeidheid, spier-pijn, spier-zwakte en post-exertionele malaise bij patiënten met CVS.”; zie ook: ‘Low levels of serum acylcarnitine in Chronic Fatigue Syndrome and chronic hepatitis type C, but not seen in other diseases’, Int J Mol Med. 1998 Jul;2(1):51-6]. Om de dynamiek van de acetylcarnitine-molekule bij mensen en primaten te volgen, werden PET [positron emissie tomografie] -studies uitgevoerd gerbuik makend van [radio-aktief] gelabeld acetylcarnitine. We vonden al dat zoogdieren een zeker regulerend mechanisme voor de transfer van serum-acetylcarnitine van de lever naar de bloedsomloop en vice versa hebben en dat de opname door de hersenen van radio-aktief gemerkt acetylcarnitine hoog was [totaal verschillend van bv. methylcarnitine].

De rol van carnitine en acetylcarnitine in neurale transmissie is een interessant onderwerp omwille van de overeenkomst van de molekulaire struktuur met die van choline en acetylcholine. Shug et al. suggereerden dat carnitine geen directe rol als neurotransmitter in de hersenen heeft maar mogelijks een belangrijke rol in biochemische mechanismen betrokken bij excitatorische en inhiberende funkties in de hersenen van zoogdieren kan spelen. Eerdere studies betreffende de opname in de hersenen van carnitine en acetylcarnitine uit het bloed gebruikten carnitine en acetyl-L-carnitine gemerkt met 14C [een bepaalde radio-aktieve vorm van koolstof] en de opname in de hersenen was laag. Toch toonden meerdere rapporten farmacologische effekten van acetylcarnitine op het centraal zenuwstelsel (CZS) [bij ratten: verbetering van ruimtelijk leren; van neurologische gebreken en energie-produktie veroorzaakt door zuurstof-tekortbij mensen: significant mindere verslechtering zoals bepaald via de ‘Mini-Mental Status’ en ‘Alzheimer’s Disease Assessment Scale’ test in een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde studie]. Oordelend op onze bevindingen zouden deze farmacologische effekten van acetylcarnitine verband kunnen houden met de overdracht van acetyl-groepen naar de hersenen via acetylcarnitine.

Het is echter onduidelijk waarom en hoe de acetyl-groepen worden opgenomen in het brein via acetylcarnitine. In de huidige studie, analyseerden we eerst de radio-aktieve metabolieten in de hersenen en het plasma van muizen en voerden dan PET-scans uit om de opname van met 11C [een ander koolstof-isotoop] gemerkt acetylcarnitine in de hersenen en regionale cerebrale bloed-doorstroming te onderzoeken bij een groep CVS-patiënten vergeleken met een normale controle-groep.

[Allen moesten vasten – water wel toegelaten – gedurende ten minste 8 h vóór de studies, gezien de concentratie in het serum van acetylcarnitine snel verandert na inname van voedsel.]

RESULTATEN

Metabolieten-Analyse van [2-14C]Acetylcarnitine in het Brein van Muizen

[…] Wanneer het tijd-verloop van opname door de hersenen werd gevolgd van 1 tot 20 min na de injektie van [2-14C]acetylcarnitine in muizen, was er een graduele stijging gedurende 20 min. De daling van de radio-aktiviteit in het bloed daalde met verloop van tijd. […] Analyse toonde drie belangrijke neurotransmitters: glutamaat, aspartaat en GABA; waarbij glutamaat 60% van de radio-aktiviteit in de hersenen vertegenwoordigde […].

de rSUVacc en Regionale Cerebrale Bloed-Doorstroming bij CVS-Patiënten en Normal Controles

[…]

We gaven hier het eerste bewijs voor acetylcarnitine-opname in het menselijk brein […] De opname van radio-aktief acetylcarnitine werd gevonden in de hersen-schors en andere brein-strukturen, wat er op wijst dat de acetyl-groep van serum-acetylcarnitine wellicht wordt gebruikt voor de biosynthese van glutamaat, aspartaat en GABA in deze hersen-gebieden. De rSUVacc [regional standard uptake value of [2-11C]-acetyl-L-carnitine; de standaard opname waarde is de concentratie radio-aktiviteit in het weefsel gedeeld door de verhouding van totaal toegdiende radio-aktiviteit en lichaamsgewicht.] bij de CVS-patiënten was hoger in de grijze hersen-stof dan in de witte hersen-stof maar bleek lager bij de CVS-patiënten dan bij de normale controles in meerdere hersen-gebieden. Wanneer de globale gestandardiseerde opname van radio-aktief acetylcarnitine in de hersenen werd geschat door het gemiddelde te maken van alle pixels in het brein 75 min na inspuiting, was er geen significant verschil. Het tijd-verloop van de radio-aktiviteit in het plasma en de hersenen waren hoofdzakelijk gelijkaardig tussen beide groepen. De opname van of [2-11C]acetylcarnitine in de hersenen steeg rechtlijnig, wat betekent dat de opgenomen hoeveelheid niet werd beïnvloed door de beschikbare concentratie [2-11C]acetylcarnitine in het plasma.

We bestudeerden ook de rCBF [regional cerebral blood-flow; bloed-doorstroming van hersen-gebieden] in dezelfde acht vrouwelijke CVS-patiënten en acht normale controles via PET met 15O-gelabeled [d.m.v. radio-aktief zuurstof] water. De rCBF was ook lager bij de CVS-patiënten dan bij de controle-groep in meerdere hersen-gebieden. Wanneer de globale bloeddoorstroming van de hersenen werd bepaald […] was dit 46,0 ± 5,8 (bij de controles) en 40,1 ± 5,2 (bij CVS) ml/min/100 ml; het verschil was significant (P < 0.05).

Gedaalde rSUVacc en rCBF bij de CVS-groep Vergeleken met de Waarden voor de Controles

[…]

Wat betreft de opname door het brein van acetylcarnitine, werd een duidelijke daling qua rSUVacc gevonden in enkele gebieden bij de CVS-groep, namelijk in Brodmann’s gebieden 4, 9/46d, 17, 18, 21, 24, 33 and 41. [Brodmann deelde de cerebrale cortex op in 52 gebieden (areas), die hij elk een latijnse naam gaf – op basis van cel-struktuur en ordening van de cellen van de hersen-schors – en een nummer van BA 1 tot en met BA 52. Het is de standaard aanduiding voor diverse hersengebieden.] Aangezien de globale doorstroming statistisch significant (P < 0.05) lager was bij de CVS-patiënten dan bij de controle-groep, was de rCBF in de CVS-groep lager in verscheidene gebieden van de hersenen. Bij de CVS-groep was er geen enkel hersen-gebied waarvan noch rCBF noch rSUVacc hoger was dan bij de controle-groep.

BESPREKING

Dit is de eerste studie die aantoont dat serum-acetylcarnitine wordt gebruikt voor de biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en GABA. Wat betreft de metabole relatie tussen neurotransmitters en acetylcarnitine werd gemeld dat het gehalte aan GABA in de substantia nigra [pigment-houdende kern in de midden-hersenen, behorend tot de basale kernen, die dopamine produceert] significant was verhoogd wanneer hoge dosissen acetylcarnitine (5-100 mg/kg) werden toegediend aan muizen. Een dergelijke test met een grotere hoeveelheid acetylcarnitine was echter totaal verschillend van de fysiologische omstandigheden. Wij gebruikten een spoor-dosis [2-14C]acetylcarnitine vergeleken met de fysiologische waarde in het serum. Onze resultaten weerspiegelen de fysiologische omzetting van serum-acetylcarnitine naar glutamaat, aspartaat en GABA in de hersenen.

[…]

De resultaten van de metabolieten-analyse en PET-studies wijzen aan dat de vermindering in rSUVacc bij CVS-patiënten een abnormaliteit bij de neurotransmitter-synthese via acetylcarnitine zou kunnen weerspiegelen. Aangezien er een duidelijke correlatie tussen rCBF [bloed-doorstroming] en rSUVacc [acetylcarnitine] was in een aantal van Brodmann’s gebieden bij de vrijwilligersgroep, zou de gedaalde opname gedeeltelijk de hypo-perfusie [verminderde bloed-doorstroming] kunnen weerspiegelen. In het geval van de afname in rSUVacc en rCBF in de ‘anterior cingulate’ [een zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors], was de significante daling qua rSUVacc echter grotendeels beperkt tot Brodmann’s gebied 24 [area cingularis anterior ventralis], terwijl de verminderde rCBF was uitgebreid van de ‘anterior cingulate’ tot de ‘orbital gyrus’ [deel van de frontale hersen-kwab]. Daarom zou de daling in rSUVacc bij CVS-patiënten te wijten kunnen zijn aan cerebrale hypo-perfusie en ook op een bepaalde manier gerelateerd aan de verstoorde excitatorische neurotransmissie in de geaktiveerde hersen-gebieden, waar neuronen specifiek een groter aantal acetylcarnitine-transporters tot expressie zouden brengen […].

De hersen-gebieden die een laag rSUVacc vertonen, zouden enkele kenmerken van het vermoeidheid-gevoel kunnen verklaren: de onderverdeling van BA9, BA9/46d, is verantwoordelijk voor de uitvoerende funktie, zoals motivatie en planning van nieuwe dingen; BA24 is nauw verwant met concentratie, aandacht en enkele autonome funkties; BA21 is een deel van het ‘TE gebied’, verantwoordelijk voor integratie van of visuele informatie, visuele aandacht/geheugen, en associatie van stimulus en beloning; en het ‘dentate nucleus’ gebied van het cerebellum [grootse van de 4 kernen in de witte stof van de kleine hersenen] houdt verband met de vestibulaire [evenwicht] funktie. De dysfunktie van deze gebieden kan dus enkele van de karakteristieken van de vermoeidheid verklaren.

SPECT [single-photon emission-computed tomography, een beeldvorming-techniek] -studies m.b.v. 99mTc-hexamethylpropyleneamine-oxime [radio-aktief gemerkte tracer] openbaarden dat de meeste CVS-patiënten cerebrale hypo-perfusie in een waaier aan hersen-gebieden – zoals de frontale, temporale, parietale en occipitale cortexen [delen van de hersen-schors], anteriere cingulaat, basale ganglia en de hersten-stam – vertoonden en suggereerden dat CZS-dysfunktie gerelateerd zou kunnen zijn met de neuropsychiatrische symptomen van of CVS-patiënten. Onze resultaten van deze eerste kwantitatieve rCBF studie bij CVS-patiënten d.m.v. PET komen goed overéén met de data van eerdere SPECT-studies.

Er werd al gerapporteerd dat de cerebrale hypo-perfusie bij patiënten met depressie voorkomt in de frontale, parietale, occipitale en temporale gebieden; in de linker dorsolaterale prefrontale cortex, antereure cingulaat en angular gyrus; en in de dorsolaterale prefrontale, rechter orbitofrontale en cingulate cortexen. Er werd gemeld dat er een significant verband was tussen de daling in de gemiddelde rCBF en de ernst van depressie. Cerebrale hypo-perfusie gevonden bij de CVS-patiënten in deze studie is echter wellicht niet gerelateerd met een depressieve toestand, gezien de CVS-patiënten hier klachten hadden over ernstige, langdurige en veralgemeende vermoeidheid maar zonder neerslachtige stemming, en alle acht patiënten hadden lage scores bij zelf-beoordeelde depressie-vragenlijst.

Regionaal cerebraal glucose-metabolisme (rCMRglu) gemeten via 2-[18F]fluoro-2-deoxyglucose [FDG; radio-aktieve molekule] en PET weerspiegelt op de één of andere manier de neurale aktiviteit. Een daling in rCMRglu in de prefrontale, temporale, insulaire en anterieure cingulate cortexen werd gemeld bij CVS-patiënten én mensen met depressie, suggererend dat de daling in neurale aktiviteit in deze gebieden zou kunnen verband houden met de abnormale toestand van deze ziekten. Er is echter een duidelijk verschil, symbolisch voor het metabolisme in de hersenen, tussen FDG en acetylcarnitine. Het is goed bekend dar FDG dat in de hersenen wordt opgenomen, snel wordt omgezet in FDG-6-P door hexokinase, maar FDG-6-P wordt slecht gemetaboliseerd binnenin de cellen. In tegenstelling daarmee wordt [2-14C]acetylcarnitine – dat wordt opgenomen in de cellen – gebruikt voor de biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en GABA. Ze worden dan gemetaboliseerd naar intermediairen in de TCA-cyclus [‘Tri Carboxylic Acid’; Kreb’s cyclus of citroenzuur-cylus; complexe reeks biochemische processen betrokken bij het oxidatief metabolisme van glucose] en CO2. Daarom weerspiegelt onze PET-studie niet enkel de opname in de hersenen maar ook het intracellulair metabolisme van de acetyl-groep. In een preliminaire studie verbeterde de toediening van acetylcarnitine aan CVS-patiënten de prestaties en de vermoeidheid-score [‘Acylcarnitine and Chronic Fatigue Syndrome’, Carnitine Today (1997) pp. 195-213].

Er werd lagere neuronale aktiviteit in de hersen-stam gemeld bij CVS-patiënten zonder psychiatrische aandoeningen dan bij patiënten met depressie, gebaseerd op de resultaten van een perfusie SPECT-studie [Costa et al. 1995: ‘Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome’, QJM 88: 767-773]. PET met FDG toonde hypo-metabolisme in de hersen-stam van CVS-patiënten maar niet bij patiënten met depressie, suggererend dat de lagere neuronale aktiviteit in de hersen-stam een merker zou kunnen zijn voor een differentiële diagnose tussen CVS en depressie [Tirelli et al. 1998: ‘Brain positron emission tomography (PET) in Chronic Fatigue Syndrome: Preliminary data’, Am. J. Med. 105: 54S-58S]. Aangezien een PET-studie met FDG bij patiënten met Multipele Sclerose met ernstige vermoeidheid een daling vertoonden qua rCMRglu in de frontale, temporale en occipitale cortexen, maar geen daling in de hersen-stam, vergeleken met Multipele Sclerose patiënten met minder vermoeidheid, is hypo-metabolisme in de hersen-stam wellicht niet het hoofd-kenmerk van CVS. Er werd geen hypo-metabolisme van acetylcarnitine gevonden in de hersen-stam van CVS-patiënten in deze studie.

Carnitine is essentieel voor het energie-metabolisme van spieren, voor het transport van lange-keten vetzuren in spieren zowel als voor de regulering van energie-producerende chemische reakties in de mitochondrieën. Acetyl-L-carnitine, een lichaamseigen stof, vergemakkelijkt er de opname van acetyl-coenzyme-A tijdens vetzuur-oxidatie en verhoogt de produktie van acetylcholine. Enkele studies vonden geen verschillen tussen CVS en controles maar Dr Charles Shepherd (MEA) bv. vindt dat de positieve resultaten van behandel-proeven er op wijzen dat deze benadering een kans verdient en dat verder onderzoek het overwegen waard is.

Verschillende studies (meestal bij kleine groepen) rapporteren over supplementering met carnitine ter behandeling van vermoeidheid (bv. bij ouderen, mitochondriale myopathie) en (soms) CVS. Er zijn echter verschillende vormen waaronder dit aminozuur kan worden toegediend. L-carnitine en acetyl-L-carnitine (ALC of ALCAR) worden gebruikt om mitochondriale funktie te verbeteren. Ook propionyl-carnitine wordt soms aangewend. Dit kan alleen diverse uitkomsten opleveren.

In een artikel waar Prof. Kuratsune co-auteur was [‘Comparison of the effects of L-carnitine and acetyl-L-carnitine on carnitine levels, ambulatory activity and oxidative stress biomarkers in the brain of old rats’, Ann N Y Acad Sci. 2004; 1033:117-31] wordt gemeld dat carnitine en ALC gelijkaardig bleken wat betreft het stijgen van de carnitine-concentratie in het plasma en in de hersenen van ratten. Ze verhoogden ook allebei de aktiviteit. ALC bleek effektief bij het verminderen van oxidatieve schade (o.a. lipiden-perxidatie) maar L-carnitine niet. Ze stelden dat ALC wellicht een beter voeding-supplement is dan L-carnitine.

Dr Ruud Vermeulen van het M.E./CVS Research Centrum in Amsterdam noteerde in zijn publikatie ‘Exploratory Open Label, Randomized Study of Acetyl- and Propionyl-carnitine in Chronic Fatigue Syndrome’ (Psychosomatic Medicine 66 (2004):276-282) over een open studie: “Klinische globale indruk [subjektieve beoordeling ?] van verandering na behandeling toonde aanzienlijke verbetering bij 59 % van de CVS-patiënten met acetyl-L-carnitine (2 g/d) en 63 % van de groep die propionyl-L-carnitine (2 g/d) kreeg, maar slechts 37 % bij zij die een combinatie van beiden kregen. Acetylcarnitine verbeterde de mentale vermoeidheid en propionylcarnitine de algemene vermoeidheid. Aandacht en concentratie verbeterden in alle groepen, pijn-klachten namen niet af.

Plioplys en Plioplys hadden eerder (1997) de orale toediening van carnitine onderzocht als een mogelijke behandeling voor CVS en zij zagen klinische verbeteringen bij 12 van 18 patiënten.

De ‘Wetenschapswinkel Geneesmiddelen’ van de Rijksuniversiteit Groningen verzamelde en besprak in 2001 een aantal van bovenvermelde studies en moest toen concluderen dat er nog geen éénduidig beeld was betreffende het carnitine-metabolisme bij M.E.(cvs)-patienten en de rol die afwijkingen in dit metabolisme kunnen spelen bij het ontstaan en/of. het voortduren van de aandoening. “De toepassing van acetylcarnitine bij M.E.(cvs) lijkt dus niet zinvol omdat de werkzaamheid ervan onvoldoende is aangetoond.”

Misschien kunnen studies bij grotere groepen goed gedefinieerde M.E.-patiënten en gebruikmakend van preparaten met ALC plus alfa-liponzuur ons meer leren…

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.