M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 29, 2010

Verband tussen CRP en vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek,Immunologie — mewetenschap @ 6:45 am
Tags: , , ,

Hieronder een weergave uit de eerste studie die een voorspellend verband tussen een inflammatie-merker (CRP) en vermoeidheid in een algemene populatie aantoont. Dit zou wel eens heel belangrijke aanwijzingen kunnen bieden voor M.E.(cvs) aangezien systemische inflammatie en vermoeidheid primair aangedreven blijken te worden door langdurige immuun-aktivatie en niet verklaarbaar wordt door de aanwezigheid of ontwikkeling van medische co-morbiditeit.

Zoals de auteurs meegeven en wij zelf ook al aangaven, is het bestuderen van inflammatie (wat iets anders is dan infektie) en verwante mechanismen (bv. NF-κB) van belang om de aanvang vermoeidheid te beheersen…

————————-

Biol Psychiatry. 2009; 66(9):871-8

Prospective association between C-reactive protein and fatigue in the ‘Coronary Artery Risk Development in Young Adults’ study

Hyong Jin Choa, Teresa E. Seemanb, Julienne E. Bowerac, Catarina I. Kiefed, Michael R. Irwina

a Cousins Centre for Psychoneuroimmunology, Semel Institute for Neuroscience and Human Behaviour, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, California

b Division of Geriatrics, Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, California

c Department of Psychology, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, California

d Department of Quantitative Health Sciences, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts

Samenvatting

Achtergrond: Vermoeidheid komt zeer veel voor en veroorzaakt ernstige beperkingen van de kwaliteit van het leven. Hoewel het onderliggend biologisch mechanisme onbekend is, bleek verhoogde inflammatie betrokken. Deze prospektieve studie onderzocht het verband tussen C-reaktief proteïne (CRP, een biomerker voor systemische inflammatie) en vermoeidheid 5 jaar later.

Methodes: De ‘Coronary Artery Risk Development in Young Adults’ [CARDIA; Coronaire Slagader Risico Ontwikkeling bij Jong-Volwassenen] studie is een longitudinale studie uitgevoerd bij de bevolking in vier steden in de V.S. Concentratie van ‘highly sensitive’ [‘hs’; zeer gevoelig; zie ook ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS] CRP en vermoeidheid werden gemeten bij 2.983 Afro-amerikanen en blanken bij onderzoeken na 15 jaar (2000-2001, leeftijd 33-45 jaar) en na 20 jaar (2005-2006). Vermoeidheid werd bepaald gebruikmakend van de vitaliteit-subschaal van de 12-item ‘Short Form Health Survey’ [Kortere versie van de SF-36; de vitaliteit-subschaal bestaat uit één item (“Heb je veel energie gehad?” referrerend naar de voorbije 4 weken) gequoteerd van 0 tot 5: gans de tijd: 0; meeste van de tijd: 1; een redelijk deel van de tijd: 2; soms: 3; een klein deel van de tijd 4; nooit: 5. Hogere scores weerspiegelen ernstiger vermoeidheid].

Resultaten: Plasma CRP-concentratie bij baseline was een significante voorspeller voor vermoeidheid-graad 5 jaar later (p < 0,001). Na aanpassing voor mogelijke beïnvloedende factoren, bleef deze associatie significant (p = 0,033). Daarbij voorspelde baseline CRP onafhankelijk de vermoeidheid in de subgroep van deelnemers zonder medische co-morbiditeit (p = 0,039). Vermoeidheid bleek geassocieerd met een persistente stijging van CRP op beide onderzoek-tijdstippen maar niet met een voorbijgaande stijging van CRP bij slechts één van de onderzoeken.

Besluiten: Dit is de eerste studie die een voorspellend verband tussen een inflammatoire merker en vermoeidheid in een algemene populatie aantoont. Verder lijkt de associatie tussen lage-graad systemische inflammatie en vermoeidheid primair aangedreven door persistente immuun-aktivatie en niet verklaard door de aanwezigheid of ontwikkeling van medische co-morbiditeit.

Vermoeidheid is een zeer prevalent symptoom: tot 38% van individuen in de maatschappij lijden onder dit subjektief gevoel van afmatting, moeheid, energie-tekort en lage vitaliteit. Vermoeidheid is een co-morbide symptoom dat wordt vastgesteld bij veel belangrijke medische en psychiatrische aandoeningen – bv. HIV/AIDS, kanker, Multipele Sclerose, Chronische Vermoeidheid Syndroom, majeure depressie en schizofrenie – en veroorzaakt een ernstige ontregeling van de levenskwaliteit. Het treedt echter ook onafhankelijk op bij anderzijds gezonde individuen en kan zo leiden tot invaliditeit en kosten voor de maatschappij. Arbeiders met vermoeidheid in de V.S. kosten werkgevers jaarlijks 136,4 miljard $ qua verloren produktiviteit – veel hoger vergeleken met 61,2 miljard $ voor pijn en 44,0 miljard $ voor depressie.

De onderliggende biologische mechanismen die bijdragen tot vermoeidheid zijn grotendeels onbekend, hoewel fundamentele research naar neuro-immune interakties suggereert dat inflammatoire processen een rol kunnen spelen bij vermoeidheid door cytokine-effekten op het centraal zenuwstelsel. Studies bij dieren hebben aangetoond dat perifere immuun-aktivatie en verhogingen van pro-inflammatoire cytokinen – bv. interleukine (IL)-1β, IL-6 en tumor necrose factor (TNF)-α – vermoeidheid-achtig gedrag (zoals een vermindering van dagelijks afgelegde afstand) induceren. Intra-cerebraal toegediend recombinant TNF bleek ook dergelijk gedrag te induceren bij muizen. Ook bij studies bij mensen bleek toediening van IL-6 en interferon-α, ook een pro-inflammatoir cytokine, vermoeidheid te induceren bij gezonde mannen en patiënten met kwaadaardig melanoom. Deze experimentele strategieën resulteerden echter in een zeer robuste en acute immuun-aktivatie die wellicht niet de effekten van lage-graad chronische inflammatie, waarvan wordt gedacht dat ze verantwoordelijk is voor vele pathologische processen, nabootst.

Bewijs betreffend de rol van lage-graad systemische inflammatie bij vermoeidheid is beperkt tot een klein aantal studies hoofdzakelijk uitgevoerd bij medische populaties [Hier reeds op verschillende plaatsen meegegeven…]. Deze onderzochten het verband tussen vermoeidheid-graad en circulerend of IL-1, IL-6, TNF-α en C-reaktief proteïne (CRP) maar leverde tegenstrijdige resultaten op (positieve, geen en zelfs negatieve correlaties). Bovendien richtte het ontwerp van deze studies zich niet op de richting van het causaal verband en de veralgemeenbaarheid van deze gegevens is beperkt door het opnemen van patiënten met aandoeningen zoals kanker, Multipele Sclerose en Chronische Vermoeidheid Syndroom. De aanwezigheid van ernstige medische co-morbiditeit kan de associaties tussen inflammatie en vermoeidheid bemoeilijken of vertroebelen, en de geringe grootte van de stalen heeft verder bijgedragen tot tegenstrijdige resultaten. Naar ons weten heeft geen enkele studie het verband tussen inflammatie-merkers en vermoeidheid bij een grootschalig gemeenschap-staal onderzocht. Bovendien zijn er geen data beschikbaar die het voorspellend verband tussen lage-graad systemische inflammatie en vermoeidheid hebben onderzocht.

Door gebruik te maken van gegevens uit de ‘Coronary Artery Risk Development in Young Adults’ (CARDIA) studie […] onderzochten we of hoge waarden van CRP, een biomerker voor systemische inflammatie, geassocieerd waren met vermoeidheid (vastgesteld als lage vitaliteit) 5 jaar later, in een algemene volwassen populatie. Verder onderzochten we of hoge CRP-waarden vermoeidheid voorspellen in de subgroep zonder medische co-morbiditeit – d.w.z.. geen co-morbide aandoeningen zoals cardiovasculaire ziekten, diabetes en hypothyroïdisme. Ten slotte bepaalden we of een persistente (tegensgesteld aan voorbijgaande) stijging van CRP geassocieerd was met vermoeidheid. We hypothiseerden dat plasma CRP-waarden het vermoeidheid-niveau 5 jaar later zouden voorspellen in het volledige staal alsook in de subgroep zonder medische co-morbiditeit en dat dit verband het sterkst zou worden aangedreven door een persistente verhoging van CRP.

[…]

Resultaten

Baseline Karakteristieken

De gemiddelde vermoeidheid-score en mediane CRP-concentratie bij baseline waren respectievelijk 1,93 (standard-deviatie 1,15) en 1,36 mg/l (0,53-3,72). De vermoeidheid-score van 1,93 wijst op “veel energie gedurende een redelijk deel van de tijd”. […] Een hoger vermoeidheid-niveau was geassocieerd met […] en hogere CRP-concentratie. De personen met een hoger vermoeidheid-niveau bleken frequenter vrouwen, rokers en regelmatige aspirine-gebruikers. De vermoeidheid-graad was niet significant geassocieerd met leeftijd, systolische bloeddruk of dagelijks alkohol-verbruik. […] De gemiddelde vermoeidheid-score was gelijkaardig voor Afro-amerikanen en blanken.

Associaties tussen CRP en Vermoeidheid bij Baseline

Er was een significant positieve associatie tussen CRP en vermoeidheid bij baseline (p < 0,001). Het verband bleef significant na correctie voor leeftijd, geslacht, ethniciteit, opleiding, BMI, systolische bloeddruk, regelmatig aspirine-gebruik, depressieve symptomen, slaap-kwaliteit, pijn, roken, alkohol-verbruik en lichamelijke aktiviteit.

Associaties tussen CRP en Vermoeidheid in de Toekomst

[…] Hoge CRP-concentratie bij baseline voorspelde de vermoeidheid bij follow-up 5 jaar later (p < 0,001). Deze associatie bleef significant in daaropvolgende multi-variabele modellen […]. Hoge vermoeidheid-graad bij baseline voorspelde CRP-concentratie bij follow-up 5 jaar later (p < 0,001). Deze associatie bleef significant in de verdere multi-variabele modellen […].

[…]

Associatie tussen CRP en Vermoeidheid in de Subgroep zonder Medische Co-morbiditeit

Van de 2.983 deelnemers, hadden er 936 co-morbide medische aandoeningen. C-reaktief proteïne voorspelde vermoeidheid enkel in de subgroep zonder co-morbide aandoeningen en deze associatie was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, ethniciteit, opleidng, BMI, systolische bloeddruk, regelmatig aspirine-gebruik, depressieve symptomen, slaap-kwaliteit, pijn, roken, alkohol-verbruik en lichamelijke aktiviteit. […]

Persistente Verhoging van CRP en Vermoeidheid

Door 3 mg/l als de cut-off waarde voor laag versus hoog CRP te gebruiken, waren er 1.871 deelnemers in groep 1 (lage CRP-waarden bij beide onderzoeken), 354 in groep 2 (hoog bij baseline en laag bij follow-up), 219 in groep 3 (laag bij baseline en hoog bij follow-up) en 539 in groep 4 (hoge CRP-waarden bij beide onderzoeken). Er werd een significant lineaire trend geobserveerd van steeds hogere vermoeidheid bij follow-up van de ene groep naar de andere en deze trend was onafhankelijk van de eerder vermelde co-variabelen. Paar-gewijze vergelijkingen onthulden dat groep 4 een significante hoger vermoeidheid-graad bij follow-up vertoonde, vergeleken met groep 1 (p = 0,041). Groep 3 noch groep 2 verschilden echter significant van groep 1. Samengevat: vermoeidheid was significant geassocieerd met een persistente stijging van CRP maar niet met een voorbijgaande verhoging van CRP.

[…]

Bespreking

Een hogere plasma CRP-concentratie voorspelde (in een gemeenschap-staal) hogere vermoeidheid-graad 5 jaar later, onafhankelijk van een reeks risico-factoren, zoals BMI, depressieve symptomen, slaap-kwaliteit, pijn en lichamelijke aktiviteit. Bij ons weten is dit de eerste studie die een voorspellend verband aantoont tussen een merker voor systemische inflammatie en vermoeidheid in de algemene bevolking. Onder de deelnemers zonder co-morbide medische aandoeningen was de associatie tussen CRP en vermoeidheid significant, wat aantoont dat de invloed van CRP op vermoeidheid in de toekomst niet enkel kan worden verklaard door de aanwezigheid of ontwikkeling van co-morbide medische aandoeningen. Bovendien werd vermoeidheid voorspeld door een aanhoudende, in tegenstelling tot een voorbijgaande, stijging van CRP. Ten slotte lijkt de aard van de associatie tussen CRP en vermoeidheid bidirectioneel, aangezien hogere vermoeidheid-graad bij baseline ook, op een onafhankelijke manier, verhoogde CRP-concentratie bij follow-up 5 jaar later voorspelde. Interessant is dat deze laatste relatie gedeeltelijk werd gemedieerd door de hoeveelheid fysieke aktiviteit, terwijl het voorspellend effekt van CRP op vermoeidheid niet werd gemedieerd door fysieke aktiviteit of één van deze variabelen: BMI, depressieve symptomen, slaap-kwaliteit en pijn.

Hoewel een verband tussen systemische inflammatie en vermoeidheid werd gerapporteerd bij kanker-overlevers, zijn de implicaties van deze gegevens voor een niet-medisch gemeenschap-staal onbekend; dit door de verstorende invloed van de kanker-diagnose en verwante behandelingen. Bij personen met Chronische Vermoeidheid Syndroom, vergeleken met controle-individuen, werd [bij verschillende studies] over-produktie, verminderde produktie of geen verschil qua pro-inflammatoire cytokinen gerapporteerd [we wezen hier al meermaals op het belang het gerbuikte diagnose-criterium, de subgroep, het tijdstip van afname, enz.]; dergelijke gelijkaardige tegenstrijdige resultaten komen ook voor bij patiënten met Multipele Sclerose. In een studie bij 40 gezonde jonge volwassenen werd geen verband tussen vermoeidheid en TNF-α of CRP gevonden, hoewel dit te wijten kan zijn aan de beperkte statistische kracht.

Afgeleid uit een op een gemeenschap-staal gebaseerde toekomstgerichte studie, overwinnen de huidige data de beperkingen van eerdere studies bij mensen en vertalen ze bewijsmateriaal gegenereerd bij dieren, dat systemische inflammatie vermoeidheid-achtig gedrag induceert. De volgende kenmerken versterken verder de huidige bevindingen. Ten eerste: de mogelijkheid van selektie-bias of informatie-bias was minder waarschijnlijk dan bij eerdere studies, gezien het feit dat de studie-populatie willekeurig was gekozen uit de gemeenschap en de variabele een objectieve biologische parameter was. Ten tweede: zoals hierboven aangegeven, was de associatie tussen CRP en vermoeidheid onafhankelijk van een reeks verstorende variabelen zoals zwaarlijvigheid, depressie, slaap-kwaliteit, pijn en lichamelijke aktiviteit. Ten derde: gezien het feit dat de bevindingen werden gegenereerd in een staal volwassenen uit de gemeenschap (inclusief deze zonder medische co-morbiditeit), lijkt het er niet op dat vermoeidheid simpelweg een neven-produkt is van medische aandoeningen en verwante inflammatie. Ten vierde: er was dubbel bewijs voor een dosis-respons relatie tussen CRP en vermoeidheid: hogere CRP-waarden waren lineair geassocieerd met hogere vermoeidheid en een persistente, maar niet voorbijgaande; verhoogde CRP-concentratie voorspelde vermoeidheid.

De mechanismen die verhogingen van inflammatie en symptomen van vermoeidheid in een gezond gemeenschap-staal aandrijven, zijn onbekend. Experimentele studies suggereren dat lichamelijke en psychologische stressoren het perifeer immuunsysteem aktiveren, leidend tot een inflammatoire respons met de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen en acute fase proteïnen (“signaal-gegenereerd”). Deze perifere inflammatoire signalen worden dan doorgegeven aan de hersenen via specifieke mechanismen doorheen de bloed-hersen-barrière, zoals via de nervus vagus [zie:Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’] en via IL-1 receptoren op endotheliale cellen van kleine adertjes in het brein (“signaalontvangend”), en de hersenen kunnen ten slotte ziekte-gedrag inclusief vermoeidheid opleveren. Terwijl uitgebreide research-inspanningen bewijs betreffende de ontwikkeling en ontvangst van inflammatoire signalen hebben aangebracht, moeten de specifieke mechanismen over hoe de hersenen op deze signalen reageren en hoe vermoeidheid ontstaat nog worden opgehelderd. Tot op heden werden hyper-metabolisme van de basale ganglia – en daardoor gewijzigde dopaminerge aktiviteiten – gelinkt met lichamelijke vermoeidheid en aktivatie van de ‘anterior cingulate’ [bepaald deel van de hersenschors] met mentale vermoeidheid tijdens interferon-α therapie bij patiënten met kwaadaardig melanoom. Interessant is dat hoewel systemische inflammatie ook werd gelinkt aan depressieve stemming, de aard en het mechanisme van dit verband anders lijkt te zijn dan de associatie tussen inflammatie en vermoeidheid. Bij met interferon-α behandelde patiënten werd, terwijl vermoeidheid werd verbonden met veranderingen in dopamine neurotransmissie in de basale ganglia, depressieve stemming gelinkt aan wijzigingen in corticotropine-releasing hormoon [CRH; zie onder meer ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB] mechanismen en serotonine-metabolisme. Verder komt vermoeidheid vroeger bij interferon-α therapie voor en reageert minder op antidepressiva, wat verschillende mechanismen voor depressie en vermoeidheid ondersteunt.

Aanhoudende inflammatie kan een bijzonder belangrijke factor zijn die betrokken is bij vermoeidheid. Interessant is dat gegevens van de CARDIA studie waarover elders werd gerapporteerd, suggereren dat deze aanhoudende inflammatie kan worden aangedreven door genetische voorbestemdheid (CRP promoter gen-polymorfismen) en stress op jonge leeftijd (lage socio-economische status en slechte gezin-omgeving tijdens de kindertijd). Bovendien hebben we eerder aangetoond dat cytokine gen-polymorfismen [zie ook: ‘Cytokine polymorfismen & respons op infektie], waarvan wordt gedacht dat ze geassocieerd zijn met persistente stijgingen van inflammatoire merkers, correleren met vermoeidheid bij borst-kanker overlevers.

Wat betreft de associatie waarbij hogere vermoeidheid-graad leidt tot hogere CRP-concentratie, bleek aktiviteit-niveau daarbij gedeeltelijk in te grijpen. Vermoeide individuen zouden minder lichamelijk aktief kunnen zijn en lage fysieke aktiviteit zou kunnen leiden tot een gestegen CRP-niveau. Klinische proeven hebben inderdaad getoond dat lichamelijke inspanning CRP doet dalen.

De volgende beperkingen moeten worden in acht genomen. Ten eerste: de bepaling van vermoeidheid beruste op één enkel item i.p.v. op een samengestelde meting die de multi-dimensionele aard van deze constructie evalueert. De huidige bevindingen zouden dus moeten worden geïnterpreteerd rekening houdend met deze beperking en toekomstig onderzoek zou een meer genuanceerde meting van vermoeidheid, zoals de ‘Multi-dimensional Fatigue Symptom Inventory’ moeten gebruiken. Zoals echter eerder werd besproken, is de SF-12 vitaliteit subschaal een waardevolle en betrouwbare meting van energie-moeheid. Daarnaast, steun verlenend aan de bruikbaarheid van deze meting (die peilt naar energie-niveau), is een eerdere melding dat de energie-subschaal van een samengestelde vermoeidheid-meting de beste parameter voor het biologisch substraat voor cytokine-geïnduceerde vermoeidheid was. Ten tweede: CRP was de enige merker voor systemische inflammatie die in de huidge studie werd gemeten; toch de meest uitgebreid onderzochte en de meest klinisch bruikbare inflammatoire merker. Ten derde: de grootte-orde van de associatie tussen CRP en vermoeidheid was klein, hoewel statistisch significant. Niettemin was ze groter dan de grootte-orde van de associatie tussen CRP en depressieve symptomen in dit staal. Het verband tussen CRP en depressie, onderzocht tijdens talrijke eerdere studies, wordt beschouwd als een vaststaande research-bevinding ondanks de kleine effekt-grootte. […].

De bevindingen van de huidige studie suggereren dat plasma-CRP, in het bijzonder een persistente stijging daarvan, een onafhankelijke risico-factor voor vermoeidheid is. Ondanks de beperkingen van de studie, bieden deze vooruitziende observaties nieuwe informatie over de rol van systemische inflammatie bij vermoeidheid binnen de context van een groot staal niet-medische personen uit de gemeenschap. Deze data zouden ook verdere onderzoeken moeten stimuleren om de effekten te definiëren van factoren voor persistente inflammatie (bv. CRP gen-polymorfisme, stress tijdens de kindertijd) op vermoeidheid-risico. Het testen van interventies die zich richten op inflammatie zouden nieuwe strategieën kunnen identificeren om de aanvang vermoeidheid te beheersen.

augustus 18, 2010

Verlaagd vitamine-E & oxidatieve stress

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 5:42 pm
Tags: , , ,

In het stuk ‘Oxidatieve stress’ haalden we al de bevindingen aan van een paar Japanse onderzoekers: CVS-ers bleken significant lagere alfa-tocoferol (vitamine-E) concentraties dan controles te hebben en dat onafhankelijk van het feit of ze risico-factoren vertoonden voor coronair lijden. Dit zou op de aanwezigheid van verhoogde oxidatieve stress bij CVS kunnen wijzen. We gaan hier nog even dieper op in om de nieuwe bevindingen van deze mensen te duiden…

Int J Cardiol. 2009 Aug 14; 136(2): 238-9

Increased oxidative stress suggested by low serum vitamin-E concentrations in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Kunihisa Miwaa & Masatoshi Fujitab

aDepartment of Internal Medicine, Nanto Home and Regional Medical Centre, 577 Matsubara, Nanto, Toyama 939-1518, Japan

bHuman Health Sciences, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan

[…]. Oxidative stress werd gesuggereerd betrokken te zijn bij de pathogenese van Chronische Vermoeidheid Syndroom [zie o.a. ‘Oxidatieve stress]. Oxidatieve stress tast het fysiek en mentaal funktioneren aan via verscheidene redox-gevoelige signalisering-systemen [Jammes Y, Steinberg JG, Mambrini O, Brégeon F, Delliaux S. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Int Med (2005) 257:299-310; zie ook Oxidatieve stress]. Vitamine-E is een belangrijke endogene vet-oplosbare anti-oxidatieve molekule en wordt verbruikt tijdens het lipiden-peroxidatie proces. Er werd een significante positieve correlatie gerapporteerd tussen serum vitamine-E (α-tocoferol) concentraties en specifieke aktiviteit van superoxide-dismutase [SOD; enzyme dat zuurstof-radikalen ‘opruimt’ en zuurstof-metaboliserende cellen beschermt tegen de schadelijke effekten; anti-oxidante verdediging], een belangrijk anti-oxidatief enzyme.

In de huidige studie werden serum vitamine-E (α-tocoferol) concentraties bepaald en de aanwezigheid van coronaire risico-factoren nagegaan bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom.

De studie-populatie omvatte 50 patiënten (25 mannen en 25 vrouwen, jonger dan 50) met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en 40 voor leeftijd/geslacht gematchte controle-individuen (19 mannen en 21 vrouwen) (controle). Individiduen die vitamine-E supplementen of anti-oxidanten kregen, werden uitgesloten. Ook individuen die anti-hypertensiva, lipiden-verlagende of bloedsuiker-verminderende medicijnen, of anti-depressiva kregen, werden niet opgenomen. Alle geregistreerde deelnemers gaven hun geïnformeerde toestemming en het studie-protocol werd goedgekeurd door het ethisch committee van het instituut.

CVS werd gediagnostiseerd volgens de herziene definitie van Fukuda et al.

Serum α-tocoferol concentraties werden bepaald via hoge-performantie vloeistof-chromatografie en uitgedrukt in mg/g totale lipiden (totaal cholesterol en triglyceriden).

Er werd geen significant verschil gevonden qua prevalentie van coronaire risico-factoren (roken, hypertensie, hyper-LDL-cholesterolemie, hypo-HDL-cholesterolemie, hyper-triglyceridemie, nuchtere hyper-glycemie en obesitas) tussen de groepen. Ook waren individuen met enig coronair risico bij CVS (60%) even prevalent als bij de controles (60%).

De α-tocopherol concentraties waren significant (p < 0.001) lager bij CVS (3,03 ± 0,72) dan bij de controles (3,78 ± 0,66). De concentraties waren significant lager bij de individuen met coronaire risico-factoren dan degenen zonder, bij CVS zowel als controles. De concentraties waren significant lager bij CVS dan bij controles onder de individuen zonder coronaire risico-factoren (3,37 ± 0,67, n = 20 vs. 4,17 ± 0,84, n = 16; p < 0.01) en ook onder de individuen met coronaire risico-factoren (2,80 ± 0,67, n = 30 vs. 3,52 ± 0,35, n = 24; p < 0.001).

Oxidatieve stress bleek verhoogd te zijn in aanwezigheid van verscheidene coronaire risico-factoren zoals roken, hypertensie, lipiden metabole aandoeningen, diabetes mellitus [metabole ziekte gekenmerkt door herhaaldelijk verhoogde bloedglucose-waarden] en obesitas. Zoals we eerder rapporteerden, waren serum α-tocoferol concentraties laag in aanwezigheid van verscheidene coronaire risico-factoren alsook bij het ouder worden bij schijnbaar gezonde individuen. De huidige studie toont duidelijk aan dat oxidatieve stress, aangewezen door serum α-tocoferol concentraties, significant hoger waren bij CVS dan bij controles onder individuen met én zonder coronaire risico-factoren. Aanwezigheid van coronaire risico-factoren kon de reden voor de verhoogde oxidatieve stress bij CVS, vergeleken met controles, niet verklaren; hoewel de aanwezigheid van coronaire risico-factoren over het algemeen oxidatieve stress zou verhogen. Anti-oxidatieve therapieën of vermindering van oxidatieve stress door toediening van anti-oxidatieve medicijnen naast het aggressief controleren voor coronaire risico-factoren, inclusief stoppen met roken, training en dieet, kunnen effektief zijn als therapie bij CVS. Of verhoogde oxidatieve stress één van de onderliggende oorzaken bij de pathogenese van CVS of effekt van chronische vermoeidheid is, blijft ongeweten. Het is mogelijk dat oxidatieve stress een belangrijke mediator is in de vicieuze cirkel die chronische vermoeidheid verergert, zelfs al is oxidatieve stress niet de primaire oorzaak van CVS. Verder onderzoek zal nodig zijn om het causaal verband tussen oxidatieve stress en CVS te verduidelijken.

Tot besluit: CVS-ers hadden significant lagere serum concentraties aan het anti-oxidante vitamine α-tocoferol, wat de aanwezigheid suggereert van oxidatieve stress bij CVS. De lage waarde qua α-tocoferol bleek niet exclusief te kunnen worden toegeschreven aan de aanwezigheid van coronaire risico-factoren. Gestegen oxidatieve stress kan betrokken zijn bij de pathogenese van CVS.

Het onderzoek werd verdergezet (er blijkt een verband tussen vitamine-E en verergering van symptomen) en gerapporteerd:

Heart Vessels. 2010 Jul;25(4):319-23

Fluctuation of serum vitamin-E (alpha-tocopherol) concentrations during exacerbation-and remission-phases in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Miwa K, Fujita M

Department of Internal Medicine, Nanto Family and Community Medical Centre 577 Matsubara, Nanto, Toyama, 939-1518, Japan

[…]

Inleiding

[…] Er werd voorgesteld dat oxidatieve stress betrokken is bij de pathogenese van CVS omdat het lichamelijke en mentale funkties beïnvloedt door verscheidene redox-gevoelige signalisering-systemen.

Vitamine-E is een belangrijke endogene vet-oplosbare anti-oxidatieve molekule en wordt verbruikt tijdens het lipiden-peroxidatie proces [belangrijke indicator voor oxidatieve stress; oxidatieve afbraak van lipiden door vrije radikalen, leidt tot beschadiging van cel-membranen, mitochondrieën,…]. Een significante positieve correlatie tussen serum vitamine-E concentratie en de specifieke aktiviteit van lipiden-peroxidatie proces, een belangrijk anti-oxidatief enzyme, werd gerapporteerd. Atherosclerose [“aderverkalking”; afzetting van vet-achtige stoffen in de wand van slagaders] bleek te worden bevorderd in aanwezigheid van meerdere coronaire risico-factoren die oxidatieve stress verhogen. We hebben eerder gemeld dat vitamine-E concentraties in het serum laag zijn bij individuen met verscheidene coronaire risico-factoren (inclusief mannelijk geslacht, leeftijd, dyslipidemie [verstoring van de vet-stofwisseling, veranderd gehalte lipiden in het bloed], nuchtere hyperglycemie en obesitas. Een uitgesproken vermindering van vitamine-E waarden werd geobserveerd bij individuen met multipele risico-factoren. We meldden ook dat serum vitamine-E concentraties laag zijn bij patiënten met CVS ongeacht de aanwezigheid van coronaire risico-factoren. [zie hierboven]

Hier werden serum vitamine-E (a-tocoferol) concentraties bepaald bij patiënten met CVS om oxidatieve stress te evalueren en de concentraties werden vergeleken tussen de verergering- en remissie-fasen om de mogelijke relatie tussen oxidatieve stress en de ernst van symptomen bij deze patiënten te verduidelijken.

Studie-populatie

[…] 27 patiënten (10 mannen en 17 vrouwen, gemiddelde leeftijd 29 ± 6 jaar) met CVS en 27 voor leeftijd en geslacht gematchte controles minstens een maand vrij van vermoeidheid en met geen enkele betekenisvolle ziekte […].

CVS-definitie: Fukuda ‘94 […].

Methodes

Veneus bloed na overnachht vasten. Serum a-tocoferol concentraties […] uitgedrukt in mg/g totale lipiden (totaal cholesterol en triglyceride) gezien lipiden-standardisatie nodig is voor een duidelijke interpretatie van de vitamine-E status. […] De patiënten werden gewoonlijk één keer per maand gezien. Ten minste 3 maand later werd het bloed-onderzoek herhaald tijdens de remissie-fase (symptomen voldoende verbeterd zodat men niet meer voldeed aan de diagnostische criteria. Na een jaar had 16 patiënten een ziekte-toestand vertoond die her-onderzoek tijdens remissie rechtvaardigde (groep 1) en de resterende 11 niet (groep 2). Het onderzoek werd herhaald na 6 à 12 maand in groep 2. Het gemiddelde interval tussen het eerste en tweede bloed-onderzoeken was 8 ± 2 maand.

Bepaling van coronaire risico-factoren

Rook-status: zelf gerapporteerd. […]. Hypertensie: bloeddruk > 140 (systolisch) of 90 (diastolisch) mmHg. Body-mass-index (BMI): gewicht (kg)/lengte (m)2.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Klinische kenmerken, prevalentie van eender welke coronaire risico-factor en lipid-profielen verschilden niet significant tussen de patiënten met CVS en controle-individuen. Ook niet tussen groep 1 en groep 2. De profielen bleven grotendeels ongewijzigd tijdens de follow-up periode.

Serum a-tocoferol concentraties waren significant (p < 0.001) lager bij de CVS-patiënten (2,81 ± 0,73) dan bij de controle-individuen (3,88 ± 0,65). Bij de CVS-patiënten waren de a-tocoferol concentraties bij baseline niet significant verschillend tussen groep 1 (2,71 ± 0,62) en groep 2 ,97 ± 0,86). De gemiddelde serum-concentratie voor a-tocoferol was significant (p < 0.001) gestegen tijdens de remissie-fase (3,24 ± 0,83) vergeleken met die bij baseline (2,71 ± 0,62) in groep 1. In tegenstelling daarmee was de gemiddelde serum-concentratie a-tocoferol niet significant verschillend tussen baseline (2,97 ± 0,86) en die na het interval (2,85 ± 0,73) in groep 2. Bij 13 van de controle-individuen (5 mannen en 8 vrouwen, gemiddelde leeftijd: 29 ± 2 jaar) was de gemiddelde serum-concentratie a-tocoferol ook niet significant verschillend tussen baseline (3,54 ± 0,53) en die na het interval van 10 maand (3,57 ± 0,59).

Bespreking

Meerdere rapporten hebben gesuggereerd dat voorbijgaande stoornissen van neuronale aktiviteiten kunnen vergezeld zijn […] van molekulen die reaktieve zuurstof soorten produceren. Verschillende reaktieve zuurstof soorten of lipiden-peroxiden worden verondersteld meerdere neurale funkties aan te tasten. Een andere Japanse groep rapporteerde dat foto-dynamische weefsel-oxidatie [selektieve opname van een lichtgevoelige molekule en de bijbehorende bestraling met licht, aangewend om bepaalde cellen te onderdrukken of vernietigen] de excitatorische synaptische overdracht in de hersenen van ratten omkeerbaar inaktiveert. Onderdrukking van neurotransmissie kwam enkel voor in het geoxideerde gebied […]. Een Amerikaans team observeerde het herstel van een leeftijd-gerelateerde verstoring van temporaal en spatiaal geheugen dat een daling van geoxideerde proteïnen in de hersenen […] vergezelt. In excitatorische neuronen gebeurt de produktie van reaktieve zuurstof soorten ten gevolge het binnenkomen van Ca2+ in de neuronen gevolgd door Ca2+ opname in de mitochondrieën en is, daardoor, een gebeurtenis die geassocieerd is met Ca2+ overbelasting en daaropvolgende mitochondriale dysfunktie, die kritiek zou kunnen zijn voor het bepalen van het lot van of neuronen. Er werd gemeld dat de respons van CVS-patiënten op geleidelijk verhogende inspanning-niveaus geassocieerd is met verlengde en verhoogde oxidatieve stress samen met uitgesproken wijzigingen in de spier-membraan prikkelbaarheid en spier-dysfunktie, die de spier-pijn en post-exertionele malaise verklaart. [Jammes Y et al. (2005); zie ‘Oxidatieve stress’ & Snell CR, VanNess M, Strayer DR, Stevens SR. Exercise-capacity and immune-function in male and female patients with Chronic Fatigue Syndrome (CFS). In Vivo (2005) 19:387-390; zie ook ‘Dubbele fietstest]

De huidige studie toont [opnieuw] dat serum a-tocoferol concentraties significant lager waren bij CVS-patiënten in vergelijking met controle-individuen, wat suggestief is voor verhoogde oxidatieve stress bij CVS-patiënten. Daarenboven bleken serum a-tocoferol concentraties significant gestegen tijdens de remissie-fase vergeleken met de baseline-waarden bij patiënten met CVS, wat suggereert dat oxidatieve stress direct gerelateerd is met de ernst van de symptomen bij deze patiënten. Oxidatieve stress kan een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van symptomen bij patiënten met CVS. We rapporteerden eerder dat oxidatieve stress, aangegeven door serum-concentraties van a-tocoferol, significant hoger was bij CVS-patiënten dan controles onder individuen met én zonder coronaire risico-factoren. De aanwezigheid van coronaire risico-factoren verklaart de verhoogde oxidatieve stress bij de CVS-patiënten in vergelijking met de controle-individuen niet, hoewel de aanwezigheid van coronaire risico-factoren over het algemeen oxidatieve stress doet toenemen. Zo meldden Vecchiet et al. [Relationship between musculoskeletal symptoms and blood-markers of oxidative stress in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroscience Lett (2003)  325:151-154; zie ‘Oxidatieve stress] ook dat CVS-patiënten significant lagere vitamine-E concentraties in het plasma hadden, suggererend dat verhoogde oxidatieve stress en verminderde anti-oxidante verdediging gerelateerd zijn met de ernst van symptomen bij CVS.

Anti-oxidatieve therapie of vermindering van oxidatieve stress door de toediening van anti-oxidatieve medicijnen naast aggressieve controle van coronaire risico-factoren (inclusief stoppen met roken, training en dieet), zouden effektief kunnen zijn als therapie voor CVS. De effekten van vitamine-E (a-tocoferol) supplementering als therapie moeten worden bepaald. Een probleem is dat a-tocoferol supplementering de absorptie van g-tocopherol uit voedsel inhibeert, wat resulteert in een daling van g-tocoferol waarden in het bloed en daardoor in een verminderde bescherming door g-tocoferol tegen verscheidene door oxidatieve stress geïnduceerde, schadelijke reakties. Hoewel het mogelijk is dat oxidatieve stress niveaus de ernst van chronische vermoeidheid zouden kunnen bepalen, blijft het niet geweten of verhoogde oxidatieve stress één van de onderliggende oorzaken van de pathogenese van CVS is of een effekt van chronische vermoeidheid. Het is mogelijk dat oxidatieve stress een belangrijke mediator is in de vicieuze cirkel die chronische vermoeidheid verergert zelfs al zou oxidatieve stress niet de primaire oorzaak van CVS blijken. Mogelijke schommelingen van de eetlust tijdens het ziekte-verloop zou ook significant de opname van vitamine-E uit voedsel kunnen beïnvloeden bij CVS-patiënten. Verder onderzoek zal nodig zijn om het oorzakelijk verband tussen oxidatieve stress en CVS te verduidelijken.

We besluiten: CVS-patiënten hadden significant lagere serum-concentraties a-tocoferol, een anti-oxidant vitamine, wat verhoogde oxidatieve stress suggereert. Het lage niveau serum a-tocoferol verbeterde tijdens de remissie-fase vergeleken met de verergering-fase bij CVS-patiënten. Gestegen oxidatieve stress kan betrokken zijn bij de pathogenese van CVS en ook verband houden met de ernst van de ziekte.

Het mag duidelijk zijn dat wij hier niet het onoordeelkundig gebruik van vitamine-E supplementering willen aanmoedigen (zie opmerking daarover bij de bespreking)… Vitamine-E omvat acht in de natuur voorkomende isomeren (4 tocoferolen en 4 tocotriënolen). Voeding-supplementen kunnen deze in verschillende verhoudingen omvatten. Elke professionele diëtist kan aangeven welke voedingsmiddelen (plantaardige olie, noten, volkeren-produkten, zaden, eieren,…) welke vormen bevatten.

We herhalen hier ook nog even wat we bij ‘NF-κB en Inspanning’ leerden: >> Intense fysieke inspanning (…) gaat gepaard met verhoogde parameters voor oxidatieve stress in spieren en andere organen. Veeleisende inspanning door dieren leidde tot verhoogde proteïne-oxidatie, die kon worden verminderd door toediening van vitamine-E. <<

augustus 9, 2010

Verhoogd ventriculair lactaat & mentale vermoeidheid bij CVS

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 5:40 am
Tags: , , , , ,

Verder bouwen op eerdere bevindingen en traag maar doelgericht een hypothese proberen te onderbouwen…dat is wetenschap….

Over het werk van de groep rond dr Shungu werd hier reeds gerapporteerd (zie: ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’) en de belangrijkste vondst wordt nu bevestigd: Lactaat in het ruggemerg-vocht bij CVS verschilt significant van gezonden. Nu wordt ook een verband met mentale vermoeidheid aangetoond (enkel bij CVS aanwezig). In de eerste studie kon dit niet omdat het meet-instrument voor vermoeidheid wellicht minder geschikt was. Dit toont aan dat het hanteren van gepaste methodes van uiterst belang zijn!

Ook welke CVS definitie men gebruikt is natuurlijk van belang! En minder onderscheidend vermogen tussen CVS en aandoeningen met overlappende symptomen (zoals depressie) zou de reden voor het ontbreken van een significant verschil voor deze parameter tussen CVS en depressie in deze studie kunnen zijn (zie bespreking). Deze bedenkingen zullen moeten worden in acht genomen bij verdere studies…

————————-

NMR Biomed. (2010) 23: 643-50

Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder

James W. Murrougha, Xiangling Maob, Katherine A. Collinsa, Chris Kellya, Gizely Andradea, Paul Nestadta,c, Susan M. Levined, Sanjay J. Mathewa & Dikoma C. Shungub*

a Department of Psychiatry, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY,USA

b Department of Radiology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA

c New York Medical College, Valhalla, NY, USA

d Private Practice in Internal Medicine, New York, NY, USA

Sponsors: CFIDS Association of America, Inc. & National Institutes of Health

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), een complexe ziekte gekenmerkt door vermoeidheid, verstoorde concentratie en musculoskeletale pijn, wordt dikwijls verkeerd gediagnostiseerd als een psychiatrische ziekte door de overlap van zijn symptomen met stemming- en angst-stoornissen. Gebruikmakend van proton magnetische resonantie spectroscopisch beeldvorming [1H MRSI], hebben we eerder de niveaus gemeten van de belangrijke hersen-metabolieten bij CVS, veralgemeende angst-stoornis (GAD) en gezonde controle-individuen, en vonden significant hogere waarden qua ventriculair cerebrospinaal vocht lactaat bij CVS vergeleken met de andere twee groepen. In de huidige studie probeerden we de specificiteit van deze observatie voor CVS [CDC richtlijnen] te bepalen door ventriculair lactaat waarden in een nieuwe groep van 17 CVS-individuen te vergelijken met die van 19 gezonde vrijwilligers en van 21 individuen met majeure depressie, die zoals GAD een neuropsychiatrische aandoening is met een significante symptoom-overlap met CVS. Ventriculair lactaat in ruggemerg-vocht was significant verhoogd bij CVS vergeleken met gezonde vrijwilligers; een replicatie van het belangrijkste resultaat van onze eerdere studie. Metingen van ventriculair lactaat bij MDD verschilden niet van die CVS of gezonde vrijwilligers. We vonden een significante correlatie tussen ventriculair cerebrospinaal vocht lactaat en de ernst van de mentale vermoeidheid die was specifiek was voor de CVS-groep. Bij een explorerende analyse vonden we geen bewijs voor gewijzigde concentraties aminozuur neurotransmitters, gamma-aminoboterzuur (GABA) en glutamaat + glutamine ‘Glx’), bij CVS vergeleken met MDD of gezonde controles. Toekomstige 1H MRSI studies bij grotere groepen en goed gekarakteriseerde populaties zullen nodig zijn om de sensitiviteit en specificiteit van neurometabole abnormaliteiten bij in CVS en MDD verder te verduidelijken.

[…] De diagnose van CVS wordt pas gesteld nadat alternatieve medische en psychiatrische oorzaken voor de symptomen werden uitgesloten, aangezien er geen gevalideerde testen voor de ziekte bestaan.

Gezien de moeilijkheden bij het differentiëren tussen CVS en symptomatisch overlappende neuropsychiatrische aandoeningen, is er een nood aan specifieke biomerkers die CVS als een afzonderlijke medische entiteit aanduiden. Daartoe hebben we eerder een piloot-studie uitgevoerd due de neurometabole profielen van CVS vergeleek met die van angst-stoornis (‘generalized anxiety disorder’, GAD) – een relatief courante neuropsychiatrische aandoening die symptoom-overlapping vertoont met CVS – en van gezonde controle-individuen. In die studie werd CVS gekarakteriseerd door significant verhoogd lactaat in het ventriculair cerebrospinaal vocht in verhouding tot de twee vergelijking-groepen. Hoewel onze observatie van abnormaal verhoogd ventriculair lactaat bij CVS bijzondere neurochemische abnormaliteiten tussen CFS en GAD suggereerde, waren de twee groepen niet goed gematcht qua vermoeidheid-graad, wat de mogelijkheid deed rijzen dat de gestegen lactaat-waarden een algemene aanwijzing zouden kunnen zijn voor de vermoeidheid-graad en geen pathologische merker specifiek voor CVS.

In de huidige studie, probeerden we onze eerdere bevinding verhoogd ventriculair lactaat bij CVS uit te breiden en te verduidelijken door lactaat-waarden en vermoeidheid te vergelijken bij een nieuwe groep CVS-individuen met die van een groep individuen met majeure depressie (‘major depressive disorder, MDD). […] MDD is waarschijnlijk een meer geschikte ziekte controle-groep voor CVS dan GAD, in het bijzonder qua vermoeidheid-graad. Er is significante symptoom-overlapping tussen MDD en CVS, die frequent co-morbide […].

Een secundair objectief van deze studie was mogelijke aminozuur neurotransmitter verschillen tussen CVS, MDD en gezonde vrijwilligers te onderzoeken. Abnormaliteiten qua γ-aminoboterzuur (GABA) én de combinatie van glutamaat en glutamine (‘Glx’) werder eerder gerapporteerd bij patiënten met MDD, wat de vraag doet rijzen of gelijkaardige abnormaliteiten ook aanwezig zijn bij CVS, gezien de symptoom-overlap. Voor zover we weten, zijn er nog geen studies die corticale aminozuur neurotransmitter funktie bij CVS onderzocht.

Voortbouwend op onze eerdere studie was onze primaire hypothese nu dat de CVS-groep significant verhoogd ventriculair cerebrospinaal vocht lactaat zou vertonen vergeleken met MDD en gezonde controles. Daarnaast bekeken we mogelijke aminozuur  neurotransmitter verschillen tussen de groepen.

RESULTATEN

Klinische kenmerken

[…]. Er werden betrouwbare data verkregen van 17 patiënten met CVS, 21 patiënten met MDD en 19 gezonde controles. […]

Er werd een sterk effect vastgesteld voor vermoeidheid-graad (gemeten voor elke dimensie van de MFI [‘multidimensional fatigue inventory’; een meet-instrument op basis van 20 zelf-gerapporteerde items over 5 gebieden – algemene vermoeidheid, lichamelijke vermoeidheid, mentale vermoeidheid, verminderde motivatie en verminderde aktiviteit. Een hogere score geeft een hogere vermoeidheid-graad aan]. […] De CVS- en MDD-groepen vertoonden, zoals verwacht, significant meer vermoeidheid dan de gezonde vrijwilligers. Belangrijk: de twee ziekte-groepen (CVS, MDD) verschilden niet qua mentale vermoeidheid of verminderde aktiviteit. De CVS-groep had significant hogere algemene vermoeidheid en lichamelijke vermoeidheid (p < 0.0001) dan de MDD-groep, terwijl de MDD-groep meer verminderde motivatie vertoonde dan CVS (p = 0.001).

Testen van primaire hypothese: ventriculair lactaat

Het gemiddelde ventriculair lactaat verschilde tussen de drie groepen: CVS-individuen hadden een significant hoger gemiddeld lactaat (0,92 ± 1,33 i.u.) vergeleken met gezonde vrijwilligers (0,044 ± 0,44 i.u.). De MDD-groep vertoonde intermediaire lactaat-waarden (0,40 ± 0,67 i.u.), die niet statistisch verschilden van CVS (p = 0.17) of gezonde vrijwilligers (p = 0.40). […]

Het gemiddeld ventriculair volume verschilde niet tussen CVS (18.721 ± 7.655mm3), MDD (18.277 ± 4.018mm3) of gezonde vijwilligers (15.882 ± 4.108mm3). […] Er was geen correlatie tussen ventriculair lactaat en volume in de CVS-groep [noch bij alle deelnemers van de studie].

Associaties van ventriculair lactaat met demografishe en klinische variabelen

Er was een associatie tussen ventriculair lactaat en leeftijd voor het volledige staal, maar niet tussen ventriculair lactaat en geslacht. Binnen de CVS-groep was er geen associatie tussen lactaat en leeftijd of geslacht.

Binnen de CVS-groep, was er een specifieke positieve correlatie tussen ventriculair lactaat en mentale vermoeidheid (p = 0.02). […] Binnen de MDD-groep en gezonde vrijwilligers waren er geen significante associaties tussen ventriculair lactaat en om éénder welke demografische of klinische variabele.

Exploratorische analyse: aminozuur neurotransmitters

[…]

Over het volledig staal waren er geen correlaties tussen GABA of Glx en éénder welke demografische variabele. GABA in de ‘anterior cingulate’ cortex (ACC [een zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors]) was negatief gecorreleerd met verminderde aktiviteit in de CVS-group. In de MDD-groep waren ACC GABA en OCC [occipitale cortex] Glx negatief gecorreleerd met lichamelijke vermoeidheid. Er was echter geen correlatie tussen ACC GABA en verminderde aktiviteit, zoals in de CVS-groep.

[…] Er waren geen verschillen qua GABA of Glx tussen behandeling-resistente MDD en CVS.

BESPREKING

We rapporteren een significante verhoging van cerbrospinaal vocht ventriculair lactaat bij CVS vergeleken met gezonde vrijwilligers, wat onze eerdere bevinding in een onafhankelijk staal repliceert. Daarenboven vonden we een significant positieve correlatie tussen mentale vermoeidheid en ventriculair lactaat die specifiek was voor de CVS-groep. Hoewel de CVS- en MDD-groepen waren gematcht voor de graad aan mentale vermoeidheid, vonden we geen corresponderende correlatie tussen lactaat en mentale vermoeidheid in de MDD-groep, wat een unieke rol voor verhoogd lactaat in de pathofysiologie voor mentale vermoeidheid bij CVS vergeleken met MDD suggereert.

In ons eerder rapport konden we geen significante correlatie tussen ventriculair lactaat en vermoeidheid-graad (gebruikmakend van de ‘Fatigue Severity Scale’ [FSS; schaal met 9 items, gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid De meeste items van de FSS houden verband met gedragsmatige consequenties van vermoeidheid.] bij de CVS-groep detekteren. In de huidige studie bepaalden we echter vermoeidheid d.m.v. de MFI, een empirisch afgeleide multi-dimensionele schaal, die een meer onderscheidende karakterisering van vermoeidheid dan de FSS kan bieden. De specificiteit van de correlatie tussen hersen-lactaat en de mentale vermoeidheid vastgesteld via de MFI geeft aan dat dit [de MFI] meet wat het zou moeten meten in het licht van de klinische fenomenologie van CVS, waarbij vermoeidheid aanwezig is in afwezigheid van duidelijke fysieke inspanning (d.w.z. accuraat gekarakteriseerd als ‘mentale vermoeidheid’). Op te merken: deze correlatie werd enkel uitgevoerd op de subset van CVS-patiënten met beschikbare gegevens over mentale vermoeidheid (n = 13) en vier patiënten met identieke scores voor mentale vermoeidheid hadden lactaat-waarden die deze van de hele groep overspannen. Om die redden moeten de conclusies met betrekking tot een pathophysiologische associatie tussen lactaat en mentale vermoeidheid als preliminair worden beschouwd.

Recente bevindingen van verhoogde merkers voor oxidatieve stress bij CVS [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJ. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic. Biol. Med. (2005) 39: 584-589; zie: ‘Oxidatieve stress /// Robinson M, Gray SR, Watson MS, Kennedy G, Hill A, Belch JJ, Nimmo MA. Plasma IL-6, its soluble receptors and F-isoprostanes at rest and during exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Scand. J. Med. Sci. Sports (2010) 20(2): 282-290; zie: ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning] ondersteunen de oxidatieve stress theorie voor CVS die aanhoudende oxidatieve schade aan enzymatische systemen, membraan-fosfolipiden en mitochondria in de pathofysiologie van de aandoening impliceert. Specifiek: significant gestegen bloed-waarden van 8-iso-prostaglandine-F2a-isoprostanen – die worden beschouwd als van de meest betrouwbare bloed-merkers die er zijn voor oxidatieve stress – werden gemeld en bevestigd bij CVS. Naast hun rol als betrouwbare merkers voor oxidatieve stress, hebben isoprostanen krachtige vernauwende effekten op de perifere vasculatuur, inclusief cerebrale arteriolen, die de resultaten zouden kunnen verklaren van een aantal studies die gereduceerde absolute [Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin. Physiol. Funct. Imaging. (2006) 26: 83-86] en relatieve corticale en sub-corticale bloed-doorstroming hebben gevonden bij CVS. Voorzover dat cerebrale hypo-perfusie bekend staat hersen-lactaat te verhogen, is onze observatie van verhoogd cerebrospinal vocht lactaat consistent met een pathofysiologisch model voor CVS waarbij verhoogde bloed-waarden van isoprostanen samentrekking van cerebrale arteriolen veroorzaken die leiden tot verminderde cerebrale bloed-doorstroming en begeleidend anaëroob metabolisme en melkzuur. Anderzijds, of daarnaast, kan verhoogde oxidatieve stress leiden tot mitochondriale dysfunktie met daaruitvolgende stijgingen van anaërobe glycolyse en lactaat. Een virale infektie induceert cytokinen, zoals bv. IL-1b, IL-6, TNF-α en IFN-γ. Die induceren stikstof-oxide synthase (iNOS), wat leidt tot verhoogd stikstrof-oxide (NO); dit kan reageren met het alomtegenwoordige super-oxide anion en peroxynitriet – een krachtige pro-inflammatoire en pro-apoptotische reaktieve zuurstof soort en mediator van oxidatieve stress – vormen, dat willekeurig kan reageren met mitochondriale proteïnen, membranen of nucleïne-zuren en kan leiden tot mitochondriale dysfunktie en, aannemelijk, tot de gestegen lactaat-waarden die we zien bij CVS.

In de huidige studie vonden we geen significante verschillen qua ventriculair lactaat tussen CVS en MDD, of tussen MDD en gezonde vrijwilligers. De MDD-groep leek lactaat-waarden te vertonen die qua magnitude intermediair lagen tussen de CVS-groep en de gezonde groep. Op te merken: de gemiddelde lactaat-waarde voor de CVS-groep was meer dan twee maal die van de MDD-groep (0,92 vs 0,40) en 12 van de 17 CVS-individuen (71%) hadden een lactaat-waarde boven het gemiddelde van de MDD-groep. Het feit dat het verschil tussen de CVS en MDD lactaat-waarden geen statistische significantie bereikte, zou dus een type II statistische fout kunnen zijn te wijten aan de beperkte groote van ons staal en de relatief grote variantie binnen de groep. Anderzijds zou er een aanzienlijke overlap kunnen zijn tussen onze CVS- en MDD-stalen te wijten aan een beperking in het vermogen van bestaande meet-instrumenten – bv. de gemodificeerde CDC CVS definitie – om tot een volledig onderscheid tussen de twee aandoeningen te komen [Jason LA, Najar N, Porter N, Reh C. Evaluating the Centres for Disease Control’s empirical Chronic Fatigue Syndrome case definition. J. Disability Policy Studies (2009) 20: 93-100; zie: ‘Evaluatie van de CDC Empirische Definitie]. Ten slotte zouden de resultaten ook een waarachtige stijging van lactaat in ons MDD-staal kunnen weerspiegelen. […] Toekomstige MRS-studies met grotere groepen en goed gekarakteriseerde klinische populaties zullen nodig zijn om verder te verduidelijken of verhoogd lactaat een gemeenschappelijk neurometabool kenmerk van CVS en MDD is; die misschien  uitéénlopende onderliggende pathologische mechanismen weespiegelen.

In de huidige studie vonden we geen bewijs voor gewijzigde GABA- of Glx-waarden bij CVS. We vonden ook geen verschillen in GABA of Glx tussen MDD en CVS. […]

Samengevat: deze studie heeft onze eerdere bevindingen over een verhoging van ventriculair lactaat bij CVS vergeleken met gezonde controle-indivduen gerepliceerd, wat een rol voor verhoogd anaëroob metabolisme bij de pathofysiologie van CVS suggereert We vonden verder een sterke associatie tussen ventriculair lactaat en mentale vermoeidheid die specifiek was voor CVS en afwezig bij MDD. We vonden geen verschillen qua ventriculair lactaat tussen CVS en MDD, wat de mogelijkheid openlaat voor pathologisch verhoogde lactaat-waarden bij MDD zowel als bij CVS. Bovendien vonden we geen bewijs voor een significante aminozuur neurotransmitter dysfunktie bij CVS. Verdere 1H MRS studies bij grotere en goed gekarakteriseerde groepen zullen nodig zijn om de gevoeligheid en specificiteit van neurometabole abnormaliteiten bij in CVS en MDD verder te verduidelijken.

Blog op WordPress.com.