M.E.(cvs)-wetenschap

november 24, 2017

miRNA veranderingen na inspanning in het ruggemergvocht bij CVS & GWI

Op deze pagina’s hadden we ’t reeds over ‘MicroRNAs in plasma bij CVS/M.E.’, ‘MicroRNAs: Potentiële diagnostische biomerkers in NK-cellen bij M.E.(cvs)’ & ‘Cytotoxische lymfocyten microRNAs – merkers voor M.E.(cvs)?’. miRNAs beïnvloeden de expressie van genen en dus de aanmaak van proteïnen (aan- of afzetten).

Professor James Baraniuk (‘Georgetown University’) rapporteerde ook al over studies bij veteranen met Golf Oorlog Ziekte (‘Gulf War Illness,’ GWI) (zie ‘Verband hersen-dysfunktie & post-exertionele malaise bij Golf Oorlog Ziekte’) en M.E.(cvs) ‘zie ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’.

In onderstaande studie vergeleken de auteurs miRNA-patronen in ruggemerg-vocht (cerobrespinaal vocht; CSV) bij deze ziekten, voor en na inspanning. Vóór een fiets-inspanning waren de miRNA-waarden bij alle deelnemers hetzelfde; erna waren er significante verschillen. Controles, GWI-veteranen en M.E.(cvs)-patiënten vertoonden afzonderlijke verandering-patronen. Bij M.E.(cvs) waren er bv. 12 miRNAs verlaagd na inspanning. De auteurs lieten noteren dat “deze door inspanning geïnduceerde miRNA-patronen wijzen op andere mechanismen voor post-exertionele malaise, niettegenstaande de overlappende symptomen”.

Opmerking: Baraniuk & Shivapurkar hebben enkele patenten omtrent deze materie op hun naam…

————————-

Scientific Reports 7, Article: 15338 (november 2017)

Exercise-induced changes in cerebrospinal fluid miRNAs in Gulf War Illness, Chronic Fatigue Syndrome and sedentary control subjects

James N. Baraniuk, Narayan Shivapurkar

Division of Rheumatology, Immunology and Allergy, Department of Medicine, Georgetown University, Washington, District of Columbia, United States of America

Samenvatting

Golf Oorlog Ziekte (GWI) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hebben gelijkaardige profielen met pijn, vermoeidheid, cognitieve dysfunktie en exertionele uitputting. Post-exertionele malaise suggereert dat inspanning het funktioneren van het centraal zenuwstelsel verandert. Er werden lumbaal-punkties uitgevoerd bij GWI-, CVS- en controle-individuen na (i) overnacht rust (‘non-exercise’) of (ii) submaximale fiets-inspanning. Inspanning induceerde posturale tachycardie bij een derde van de GWI-individuen (‘Stress Test Activated Reversible Tachycardia’, START). De rest waren ‘Stress Test Originated Phantom Perception’ (STOPP) individuen. MicroRNAs (miRNA) in het cerebrospinaal vocht werden vermenigvuldigd d.m.v. kwantitatieve PCR. De concentratie waren gelijkwaardig voor de ‘non-exercise’ GWI (n = 22), CVS (n = 43) en controle (n = 22) -groepen. Na inspanning vertoonden de START (n = 22) significant lager miR-22-3p dan de controles (n = 15) en STOPP (n = 42), maar hoger miR-9-3p dan STOPP. Alle groepen hadden significant gedaald miR-328 en miR-608 na inspanning vergeleken met de ‘non-exercise’ groepen; dit zouden merkers kunnen worden voor inspanning-effekten op de hersenen. Er waren 6 miRNAs significant verhoogd en 12 verminderd bij START, STOPP en controles na inspanning t.o.v. de ‘non-exercise’ groepen. Bij CVS waren 12 miRNAs verlaagd na inspanning. Ondanks de overlappende symptomen bij CVS, GWI en andere ziekten, duiden door inspanning geïnduceerde miRNA-patronen in het cerebrospinaal vocht op onderscheidende mechanismen voor post-exertionele malaise bij CVS, en de START- en STOPP-fenotypes van GWI.

Inleiding

[intro over CVS en GWI – we focussen ons hier echter zo veel mogelijk op CVS (1994 Center for Disease Control criteria)]

We rapporteerden eerder dat GWI-veteranen kunnen worden onderverdeeld in 2 fenotypes op basis van responsen op de fysiologische stressor van een submaximale inspanning test [Rayhan RU et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903 – lees dit stuk voor meer uitleg over de STAT- & STOPP-fenotypes van GWI].

Cerebrospinaal vocht [ruggemergvocht, verkregen via lumbaal- of ruggemerg-punktie] werd uitgebreid getest wat micro-RNAs (miRNA), proteomica [Baraniuk JN et al. A Chronic Fatigue Syndrome related proteome in human cerebrospinal fluid. BMC Neurol (2005) 5: 22], metabolomica en andere molekulen om de centrale neurotoxische pathologieën te onderzoeken die werden voorgesteld voor GWI en CVS [Barnden LR et al. Autonomic correlations with MRI are abnormal in the brainstem vasomotor centre in Chronic Fatigue Syndrome. Neuroimage Clin. (2016) 11: 530-7]. miRNAs zijn ca. 22 nucleotide lange, enkel-strengige RNAs overgeschreven van genomisch DNA. Ze vormen het ‘RNA-induced silencing complex’(RISC [een multi-proteïne complex met één streng van een klein interfererend RNA (‘small interfering’ siRNA) of microRNA (miRNA). Het gebruikt het siRNA of miRNA als een patroon voor het herkennen van complementair mRNA. Wanneer het een complementaire streng vindt, aktiveert het RNase.]) en binden op complementaire sequenties in het 3’-onvertaald gebied [‘untranslated region, UTR; RNA-gebied gelegen na de start van de ‘translatie’ dat instaat voor de regulering ervan): beïnvloeden dikwijls de gen-expressie] van mRNAs om translatie te onderdrukken of mRNA-afbraak te bevorderen [Door binding op specifieke plaatsen in het 3’ onvertaald gebied, kunnen miRNAs gen-expressie van meerdere boodschapper-RNAs doen dalen door het inhiberen van de translatie of het direct veroorzaken van degradatie van het transcript.]. miRNAs zorgen op een dynamische manier voor de afstelling van de expressie van de meeste cellulaire proteïnen. Er werd gebruik gemaakt van kwantitative polymerase-ketting-reaktie (QPCR) om miRNAs in het cerebrospinaal vocht te meten.

Onze eerste hypothese was dat CVS, GWI en sedentaire controle -individuen in rust (cvs0, gwi0 & sc0) onderling significante verschillen zouden vertonen qua cerebrospinaal vocht biomerkers. De ‘non-exercise’ groepen rustten overnacht en deden geen inspanningen vóór hun lumbaal-punktie. Er werd voorspeld dat de miRNA-patronen van de ‘non-exercise’ groepen verschillend zouden zijn van andere aandoeningen zoals depressie en fibromyalgie. Ten tweede: de verschillen zouden uitvergroot zijn bij SC, CVS en de via inspanning gedefinieerde START- en STOPP-fenotypes van GWI na inspanning wanneer ze onderling werden vergeleken. Ten derde: verschillen tussen de groepen na inspanning en hun overéénkomstige ‘non-exercise’ vergelijking-groep (SC vs. sc0, CVS vs. cvs0, START vs. gwi0, STOPP vs. gwi0) zouden de effekten van inspanning op het centraal zenuwstelsel en de pathologie van exertionele uitputting vormgeven.

Methodes

Klinische informatie

[…]

GWI en gezonde veteranen, en gezonde, niet-militaire, sedentaire controle (SC) individuen vulden vragenlijsten in aangaande de criteria voor GWI en CVS [‘Chronic Fatigue Syndrome Symptom Severity Questionnaire’], gemeenschappelijke symptomen bij CVS en GWI, levenskwaliteit [SF-36], ‘Generalized Anxiety Disorder’ [veralgemeende angst] screening en ‘Centre for Epidemiologic Studies’ Depressie Schaal scores. Fibromyalgie werd bepaald via pijn plus [‘tenderpoint’-]gevoeligheid (1990 [American College of Rheumatology] criteria). Voor klinische en methodologische details zie Rayhan RU et al. [hierboven]. Alle individuen voerden submaximale fiets-inspanning stress-testen uit op 2 opéénvolgende dagen met ervoor en erna magnetische resonantie beeldvorming, gevolgd door een lumbaal-punktie. De individuen fietsten aan 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag gedurende 25 min gevolgd door stapsgewijze toenames van de fiets-weerstand tot 85% van de leeftijd-voorspelde hartslag. De inspanning was vereist om de posturale tachycardie te induceren dat het START-fenotype definieert. […]

Kwantitatieve PCR

[…]

miRNA-selektie

Het eerste niveau van beperking vereistte dat miRNAs detekteerbaar zouden zijn via een PCR-cyclus-drempel (Ct [‘cycle-treshold’; aantal PCR-cycli waarbij het gegenereerd significant boven de ‘background’ komt: op dat punt wordt een detekteerbare hoveelheid van het te amplificeren stuk DNA/RNA gegenereerd. De Ct is omgekeerd evenredig met de oorspronkelijke expressie van het gen: hoe meer van het miRNA aanwezig, hoe minder PCR-cycli nodig om het detekteerbaar te maken]) ≤ 35. miRNAs met Ct > 35 werden bestempeld als “niet-detekteerbaar” en hun Ct werd als 35 ingebracht. Ten tweede: om te worden beschouwd als een bruikbare biomerker, moest een miRNA detekteerbaar zijn met een Ct ≤ 35 bij minstens twee derden van de individuen van een groep.

miRNA-normalisatie en ΔΔCt

[De 2 meest gebruikte methodes om gegevens van kwantitatieve PCR te analyseren zijn absolute en relatieve kwantificatie. De eerste bepaalt het ‘copy-number’ waarbij het PCR-signaal wordt uitgezet op een standaard-curve; de tweede bekijkt het PCR-signaal van het transcript in een groep t.o.v. dat van een ander staal (een controle). De 2(-Delta Delta C(T)) – 2−ΔΔCT – methode is een geschikte manier om de relatieve veranderingen in expressie te analyseren. ΔCt = Ct(een doelwit-gen) minus Ct(een referentie-gen); ΔΔCt = ΔCt(een doelwit-gen) minus ΔCt(een referentie-gen) – Δ staat voor verandering/verschil.]

Er werden 4 normalisatie-strategieën en ΔΔCt-berekeningen vergeleken.

N0-analyse (geen ‘normaliser’ [referentie]) gebruikte de volledige set gegevens (alle Ct > 35 ingebracht als 35). De gemiddelde ΔCt werd berekend voor elke groep, daarna werd ΔΔCt bepaald voor elk groepen-paar. […] Voor de andere ‘normalisers’ gebruikten 2 (N2), 3 (N3) en 6 (N6) miRNAs. Voor elk individu werd de ΔCt berekend: het verschil van de N2, N3 of N6 referenties minus de Ct voor elk van de andere miRNAs. […].

De uitkomsten waren: (i) verschillen tussen ‘non-exercise’ groepen (sc0, cvs0 en gwi0), (ii) verschillen tussen groepen na inspanning (SC, START, STOPP, CVS) en (iii) inspanning-geïnduceerde verschillen tussen elke ‘post-exercise’ groep en z’n overéénkomstige ‘non-exercise’ controle-groep. […].

Resultaten

Demografiek

In de CVS-groepen (cvs0, CVS) zaten meer vrouwen en in de GWI-groepen (gwi0, START, STOPP) meer mannen. De levenskwaliteit, vermoeidheid, cognitie, slaap en pijn waren significant verstoord bij de GWI- en CVS-groepen t.o.v. de sedentaire controles. [Baraniuk JN et al. A Chronic Fatigue Syndrome (CFS) severity score based on case designation criteria. Am. J. Transl. Res (2013) 5: 53-68] Fibromyalgie bleek meer prevalent bij CVS en GWI dan controles. De criteria voor GWI, CVS, veralgemeende angst en depressie hebben vermoeidheid, slaap, cognitie en het sympathisch zenuwstelsel als gemeenschappelijke symptomen. […]

‘Normalisers’

[…]

Voor N2 werd miR-489 & miR-490-3p als referentie gebruikt omdat ze (i) werden gedetekteerd in alle individuen met Ct ≤ 35, (ii) overvloedig aanwezig waren in het cerebrospinaal vocht, (iii) kleine varianties (25.2 ± 0.8 & 25.5 ± 0.9, respectievelijk) hadden met een enge reikwijdte voor Ct (minimum 22.8 – maximum 27.8, en minimum 22.3 – maximum 28.1, respectievelijk) en (iv) niet significant verschilden tussen de groepen […].

De N3 was het gemiddelde van miR-489, miR-490-3p & miR-127-3p (29.3 ± 1.2, minimum 24.2, maximum 35). […]

De N6 werd bekomen door toevoeging van miR-124-3p (30.6 ± 1.7), miR-183-3p (31.8 ± 1.0) & miR-433 (29.9 ± 1.5). […].

Alle miRNA-referenties hadden ΔΔCt < 1.0.

N0 selekteerde 31 miRNAs die voldeden aan de de significantie-criteria […]. N2 identificeerde er 21, N3 24 en N6 vond 23 significante miRNAs. De doorsnede van de 4 ‘normalisers’ identificeerde 18 miRNAs met minimum 1 significant verschil tussen de groepen. […] Er was een uitstekende overéénkomst qua grootte-ordes van ΔΔCt tussen de 4 ‘normalisers’. N0 selekteerde 9 bijkomende miRNAs die niet werden gevonden met N2, N3 & N6. Deze werden als vals-positieven beschouwd.

‘Non-exercise’ groepen

Op basis van onze strikte criteria waren geen enkele van de miRNAs significant verschillend bij de ‘non-exercise’ groepen. De ΔCt-waarden voor miR-22-3p waren hoger bij cvs0 dan bij sc0 maar de verschillen bleken niet significant […].

‘Post-exercise’ groepen

miR-22-3p & miR-9-3p waren de enige miRNAs die significant verschilden tussen de ‘post-exercise’ groepen. miR-22-3p bleek een anomalie omwille van het breed Ct-bereik in alle groepen. miR-22-3p was praktisch niet detekteerbaar bij START en dus waren die niveaus bij START significant verminderd in vergelijking met SC en STOPP. De daling bij START maar relatieve toename bij STOPP ondersteunde de aanwezigheid van 2 GWI-fenotypes. Specificiteit en sensitiviteit was 0.76 voor START versus SC (Ct-drempel 29) en START versus STOPP (Ct-drempel 33).

miR-9-3p vertoonde een andere trend. Enkel de START-groep had detekteerbare niveaus (Ct ≤ 35) bij meer dan twee derden van de individuen. Het verschil tussen START en STOPP was klein maar significant. De lage specificiteit en sensitiviteit van 65% bij een Ct-drempel van 33 weerspiegelt de lage niveaus van miR-9-3p in het cerebrospinaal vocht.

miRNAs verhoogd na inspanning vergeleken met ‘non-exercise’ groepen

Inspanning verhoogde de niveaus van meerdere miRNAs in vergelijking met de overéénkomstige ‘non-exercise’ groepen. SC hadden hogere waarden dan sc0 voor miR-22-3p, miR-30d-5p, miR-204-5p, miR-425-3p & miR-99b-5p. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-204-5p & miR-22-3p waren 0.80 bij drempels van 31 en 32, respectievelijk.

START hadden verhoogde waarden van miR-425-3p & miR-99b-5p in vergelijking met gwi0. miR-370 werd in bijna alle cerebrospinaal vocht stalen gedetekteerd maar enkel START vertoonden een significante stijging t.o.v. ‘non-exercise’ (ΔΔCt = 1.7 ± 2.1 versus gwi0). STOPP vertoonden ook de inspanning-geïnduceerde stijging van miR-99-5p zoals bij SC en START. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-99b-5p waren ca. 0.75 bij Ct-drempels van 33 voor SC, START en STOPP t.o.v. hun ‘non-exercise’ controls.

Bij CVS waren er geen stijgingingen van miRNA-waarden in vergelijking met cfs0.

miRNAs verlaagd na inspanning vergeleken met ‘non-exercise’ groepen

miR-328 & miR-608 waren significant gedaald door inspanning bij SC, CVS, START en STOPP t.o.v. de ‘non-exercise’ sc0, cfs0- en gwi0-groepen. Deze miRNAs waren detekteerbaar in bijna alle cerebrospinaal vocht stalen in deze studie. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-328 varieerden van 0.74 bij Ct = 23 voor SC, 0.84 voor CVS, 0.86 voor STOPP en 0.91 voor START (Ct-drempels van 23 tot 25). De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-608 varieerden van 0.78 tot 0.83 (drempels = 28). Verlaagd miR-328 & miR-608 kan een gevolg zijn van inspanning die alle individuen beïnvloedt ongeacht hun ziekte-status.

miR-let-7i-5p, miR-200a-5p & miR-93-3p waren significant gedaald bij START, STOPP en CVS in vergelijking met hun gwi0 en cvs0 ‘non-exercise’ controles. Ze bleben onveranderd tussen SC en sc0.

CVS onderscheidde zich van de andere groepen op basis van significante dalingen van miR-126-5p, miR-186-3p, miR-19b-3p, miR-92a-3p & miR-505-3p t.o.v. de ‘non-exercise’ cvs0groep. De specificiteiten en sensitiviteiten waren ca. 0.82 voor miR-328, miR-608 & miR-92a-3p. Het groot aantal door inspanning geïnduceerde dalingen qua miRNAs differentieerde CVS van SC en de GWI-fenotypes.

Geslacht

miRNA-waarden in het cerebrospinaal vocht was voor vrouwen en mannen in de ‘non-exercise’ en de ‘post-exercise’ groepen gelijkwaardig, uitgezonderd voor een significant hogere waarde van miR-9-3p bij START t.o.v. STOPP-mannen (ΔΔCt = 1.7 ± 1.4).

De enige door inspanning geïnduceerde verandering bij vrouwen was een daling qua miR-328 in de STOPPgroep vergeleken met gwi0 (5.7 ± 0.8). De groepen ‘post-exercise’ SC- en STARTvrouwen (n = 3 elk) waren te klein om betekenisvolle verschillen te betekenen.

De ‘post-exercise’ mannelijke controles hadden significant verhoogde miR-204-3p (4.4 ± 2.8), miR-30d-5p (3.4 ± 2.3) & miR-30a-5p (2.9 ± 2.0) t.o.v. ‘non-exercise’ mannen.

miR-328 was gedaald na inspanning bij mannelijke START (7.2 ± 5.4), STOPP (6.9 ± 4.8) en CVS (5.7 ± 3.7) in vergelijking met ‘non-exercise’ mannen. Mannelijke controles hadden een gelijkaardige magnitude-verandering die niet significant was. STOPP-mannen hadden significant verminderd miR-608 (4.6 ± 3.2) & miR-200a-5p (3.7 ± 2.1).

Deze verschillen waren consistent met de algemene groep-effekten.

Bespreking

Dit is de eerste beschrijving van de effekten van inspanning op miRNA-expressie in het cerebrospinaal vocht bij gezonde individuen. Inspanning verminderde miR-328 & miR-608 bij alle individuen, wat een algemeen effekt op het brein suggereert. Inspanning veroorzaakte afzonderlijke patronen van miRNA-veranderingen bij CVS en de START- & STOPP-fenotypes van GWI, wat wijst op significante pathofysiologische verschillen tussen de aandoeningen.

Anders dan onze start-hypothese waren er geen verschillen qua miRNA-waarden tussen de ‘non-exercise’ groepen controle-, CVS- en GWI-individuen. Daarom zijn ‘baseline’ waarden van cerebrospinaal vocht miRNAs wellicht niet bruikbaar voor diagnose van CVS of GWI.

De enige significante verschillen tussen groepen na inspanning waren verminderd miR-22-3p bij START vergeleken met SC en STOPP, en gestegen miR-9-3p bij START vergeleken met STOPP. Deze verschillen tussen START en STOPP ondersteunen onze 2 GWI-fenotypes [zie Rayhan RU et al. hierboven].

De meest opvallende bevindingen waren de veranderingen tussen ‘post-exercise’ groepen en hun overéénkomstige ‘non-exercise’ vergelijking-groepen. SC hadden 5 verhoogde miRNAs na inspanning, vergeleken met 3 voor START, 1 voor STOPP, en geen bij CVS.

[…]

miR-let-7i-5p, miR-93-3p & miR-200a-5p waren significant verminderd na inspanning bij START, STOPP en CVS, maar niet bij SC. Dit was consistent met een kardinale bevinding bij CVS en GWI: het funktioneren mag normaal lijken in rust maar zal verslechteren na een fysiologische stressor. miR-let-7i was gereduceerd in het plasma na inspanning bij atleten [Nielsen S. et al. The miRNA plasma signature in response to acute aerobic exercise and endurance training. PLoS One (2014) 9: e87308]. De expressie van miR-let-7i is gedaald in de pre-frontale cortex van ratten-model voor depressie. IL6 is een doelwit van miR-let-7i en, zoals voorspeld, was dit cytokine significant gestegen in de hersenen van deze ratten. Wanneer deze ratten toegang tot een loop-rad kregen, verhoogde hun miR-let-7i expressie en daalde hun IL6. Modulatie van miR-let-7i en IL-6 kan bijdragen tot inspanning-geïnduceerde voordelen bij ‘inflammatoire’ depressie. miR-let-7i draagt ook bij tot de regulering van acetylcholine’s muscarine en α4β2 nicotine receptoren [mediëren de fysiologische funkties van de neurotransmitter acetylcholine (ACh)], en de epigenetische regulering van acetylcholinesterase [enzyme dat de afbraak van ACh in choline en acetaat katalyseert]. Deze dieren-modellen zijn wellicht niet geschikt voor CVS of GWI omdat menselijke individuen exertionele inspaning na inspanning ontwikkelen en het is onwaarschijnlijk dat ze spontaan hun inspanning-niveau significant zouden verhogen als ze een loop-band kregen [Keller BA, Pryor JL & Giloteaux L. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment. J. Transl. Med. (2014) 12: 104].

In de CVS-groep waren 12 miRNAs gereduceerd na inspanning. miR-186-3p was gedaald bij ouder-wordende muizen waar het zich richt op ‘β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1’ (BACE1 [beta-secretase-1; enzyme dat van belang is bij de vorming van de myeline-schede van perifere zenuwen]) mRNA. Verminderd miR-186-3p laat verhoogde BACE1 mRNA translatie en splitsing van amyloïde peptiden (dat het risico op hersen-ziekte verhoogt) toe. miR-19b-3p bleek gereduceerd in het serum van patiënten met Alzheimer’s, en had ‘signal transduction and activator of transcription 3’ (STAT3 [een transcriptie-factor]) mRNA als doelwit in een muizen-model. miR-92a-3p bleek verhoogd bij glioblastoma [type hersen-kanker] en richtte zich op BCL2L11 [het proteïne gecodeerd door dit hen behoort tot de BCL-2 familie, die werken als anti- of pro-apoptotische regulatoren] om tumor-apoptose te verminderen. De daling ervan na inspanning kan apoptose bij CVS bevorderen. In endotheliale cellen kwam miR-126-5p sterk tot expressie; waar het vasculair (VCAM), intercellulair (ICAM) en geaktiveerd leukocyten (ALCAM) cel-adhesie molekule boodschapper-RNAs als doelwit heeft en dus trans-endotheliale migratie reduceert. Dit is relevant voor immuun-cel influx in de hersenen en hypothesen van neuro-inflammatie bij CVS-pathogenese.

Neuronen kunnen de bron zijn van miR-124-3p, miR-127-3p, miR-433 & miR-323b-5p. Er was weinig overlap met de miRNAs gesynthetiseerd in astrocyten, oligodendrocyten en microglia.

Het epithelium [‘dekweefsel’] van de plexus chorioideus [gebieden aan de rand van hersen-ventrikels waar hersenvocht wordt aangemaakt] kan een primaire bron zijn van miRNAs in het cerebrospinaal vocht. Epitheel-cellen vormen een ééncellige laag verbonden met ‘tight-junctions’ [membranen van cellen komen samen en vormen een soort barrière zodat substanties verplicht worden de cel binnen te dringen om door het weefsel te raken, zodat er controle is over welke toegelaten worden en welke niet] die de strakke cellulaire barrière rond gefenestreerde capillairen [met fenestraties; kleine openingen, poriën] creëeren. Interferon-gamma en andere mediatoren die opgewekt worden door inspanning, inflammatie en andere stressoren, werken op een directe manier op de plexus chorioideus om barrière-permeabiliteit, plasma proteïnen-transport, proteïne-synthesis en sekretie van nutrienten in het cerebrospinaal vocht te moduleren. miR-328, dat bij alle individuen aanwezig was en daalde na inspanning, bindt op de 3’-onvertaalde gebieden [zie hierboven] van bepaalde boodschapper-RNAs om extracellulaire barrière funkties te moduleren. Plexus chorioideus miRNAs worden verpakt in extracellulaire vesikels en afgegeven in het cerebrospinaal vocht. Doelwitten omvatten subventriculaire neurale stamcellen, rijpe neuronen, astrocyten, oligodendrocyten, microglia, meningeale en centrale immuun-cellen. Blokkage van extracellulaire vesikel sekretie door [epitheel]cellen van de plexus chorioideus verminderden hersen-inflammatie in een muizen-model met lipopolysaccharide-geïnduceerde inflammatie. Plexus chorioideus miRNAs kunnen nieuwe doelwitten zijn om acuut ziekte-gedrag, koorts en chronische pijn bij systemische ziekten te moduleren.

De plexus chorioideus is dysfunktioneel bij de ziekte van Alzheimer. Dit levert de rationale om de rol van de barrière bloed/cerebrospinaal vocht te overwegen bij de cognitieve dysfunktie van CVS en GWI. Er zijn talrijke rapporten over gestegen en gedaalde miRNAs in het cerebrospinaal vocht bij Alzheimer’s maar geen enkele kwam overéén met de patronen van onze groepen hier. miR-let-7i-5p was verhoogd bij de ziekte van Alzheimer maar de waarden waren gelijkwaardig met de de ‘non-exercise’ groepen.

Depressie behoort bij de differentiële diagnose omwille van de gemeenschappelijke diagnostische criteria. Majeure depressie wordt gedefinieerd als “affectieve dysfunktie met droevigheid, afgevlakte emoties en anhedonie als essentiële kenmerken”, gevolgd door secundaire criteria zoals vermoeidheid, cognitieve problemen, slaap-stoornissen en somatische dysfunktie. De vraaglijsten naar depressie beklemtonen echter de somatische symptomen. Klachten omtrent vermoeidheid, slaap en cognitieve dysfunktie zullen de totale scores opdrijven en kunnen leiden tot vals-positieve conclusies van majeure depressie zelfs als anhedonie of affectieve klachten afwezig zijn. Dit is bijzonderlijk problematisch bij CVS en GWI waar deze kenmerken behoren tot de diagnostische criteria. Ten gevolge daarvan waren de ‘Centre for Epidemiology-Depression’ (CESD) scores significant verhoogd voor GWI (78,3%), CVS (64,0%) en controles (25,0%).

Kwantitatieve PCR van miRNAs biedt een objectievere oplossing. miR-16 in het cerebrospinaal vocht was significant lager bij patiënten met majeure depressie dan bij controle-individuen. Dit werd echter niet bevestigd bij een onafhankelijke groep die een verschillende patroon (11 significant verhoogde en 5 gedaalde miRNAs) had. Onze gegevens bevestigden geen enkele van deze bevindingen omdat slechts 3 van de miRNAs gedetekteerd werden met Ct ≤ 35 bij meer dan twee derden van onze ‘non-exercise’ groep. miR-425-3p was significant gereduceerd bij depressie-patiënten en werd gedetekteerd bij ongeveer de helft van alle ‘non-exercise’ individuen. Het was verhoogd na inspanning bij SC, START en STOPP maar niet bij CVS. Het gebrek aan reproduceerbaarheid [bij depressie] benadrukt de noodzaak miRNA-bevindingen onafhanhelijk te verifiëren en ondersteunt onze rationale voor strikte statistische criteria om potentiële miRNA-biomerkers te definiëren.

De pijn en gevoeligheid van GWI-individuen gaf systemische hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] aan en suggereerde parallellen met fibromyalgie. Er waren 9 miRNAs virtueel ondetekteerbaar bij 10 vrouwen met fibromyalgie vergeleken met 8 gezonde vrouwelijke controles. miR-99b-5p & miR-29a-3p waren afwezig bij fibromyalgie maar werden gedetekteerd bij meer dan twee derden van onze deelnemers. miR-99b-5p was significant verhoogd na inspanning bij SC, START en STOPP. De andere 7 miRNAs werden gedetekteerd bij minder dan de helft van onze specimen. Dit suggereert dat GWI en CVS verschillen van fibromyalgie.

Beperkingen voor het diagnostisch gebruik van kwantitatieve miRNA-analyse in cerebrospinaal vocht omvatten het opmerkelijk gebrek aan consensus omtrent miRNA-waarden bij controle-individuen. Dit kan worden verholpen d.m.v. standardisatie van reagentia en protocollen, ‘open-source’ delen van studie-uitkomsten en meta-analyse van ruwe gegevens. De opbrengst van geëxtraheerd miRNA en detekteerbaarheid werden verbeterd door het gebruik van 0,5 ml i.p.v. 0,2 ml cerebrospinaal vocht. QPCR zonder Ct ‘cut-offs’ ≤ 35 cycli deed het aantal amplificatie-artefacten [sequenties die niet natuurlijk aanwezig zijn maar het kunstmatig gevolg zijn van de methodologie] dalen. De brede ‘range’ van miR-22-3p Ct-waarden kan te wijten zijn aan commerciële wijzigingen aan de reagentia ontworpen voor het verbeteren van miRNA-detektie. Zeer overvloedige miRNAs die werden gedetekteerd met Ct < 35 bij alle individuen werden gebruikt als ‘normalisers’ […]. Er werd gefocust op miRNAs die werden gedetekteerd bij meer dan twee derden van de individuen per groep die succesvolle biomerker-kandidaten voor gebruik in de algemene populatie kunnen zijn. De leeftijden waren vergelijkbaar tussen de groepen en er waren geen verschillen qua expressie tussen vrouwen en mannen. ‘Next-generation’ sequentie-bepaling is een uitstekend instrument maar heeft zorgvuldige interne standardisatie nodig om net zo gevoelig te zijn als QPCR. Voldoende grote stalen waren essentieel omdat onze initiële bevindingen met ca. een dozijn individuen per groep verschillen tussen START en STOPP na inspanning toonden [Baraniuk JN & Shivapurkar N. Cerebrospinal fluid MicroRNA (miRNA) in CFS and Gulf War Illness (GWI). International Association for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (IACFSME). Fort Lauderdale, 2016] maar deze verschillen kwamen tenslotte terug naar het gemiddelde naar gelang meer individuen werden geanalyseerd. Dit is bijzonder pertinent voor kleinere studies die de differentiële diagnose van CVS en GWI onderzoeken [bv. Bjersing JL et al. Profile of cerebrospinal microRNAs in fibromyalgia. PLoS One (2013) 8: e78762 /// Brenu EW et al. High-throughput sequencing of plasma microRNA in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. PloS One (2014) 9: e102783].

Beperkingen van het test-paradigma omvatten de intensieve aard van de inspanning en MRI-karakterisatie van GWI-individuen om hun fenotypes te bepalen. Er was een lumbaal-punktie vereist voor het verkrijgen van de cerebrospinaal vocht miRNA-biomerkers maar deze procedure is geen contra-indicatie voor het stellen van een objectieve diagnose van. Integendeel: magnetische resonantie beeldvorming met cerebrospinaal vocht QPCR miRNA-profiliering kunnen complementaire instrumenten zijn voor de diagnose van of CVS, GWI en hun subtypes.

Besluiten

De waarden van miRNA in het cerebrospinaal vocht waren gelijkwaardig tussen SC-, CVS- en GWI-individuen die hadden gerust voor inspanning (‘non-exercise’ groepen). De miRNA-waarden waren verschillend van deze die gewijzigd bleken bij depressie, fibromyalgie en Alzheimer’s, wat suggereert dat dit allemaal afzonderlijke ziekten zijn, of dat de gegevens van deze kleinere studies niet konden worden gerepliceerd in deze grotere studie. De miRNA-waarden waren gelijkwaardig tussen de ‘post-exercise’ SC, CVS en GWI-fenotypes (START & STOPP) met uitzondering van miR-22-3p & miR-9-3p die START en STOPP significant onderscheidden. Dit voegt een andere vorm van bewijs toe ter ondersteuning van een neurotoxische pathologie voor GWI en deze 2 GWI-fenotypes. De ‘post-exercise’ waren significant verhoogd (n = 6) of verlaagd (n = 12) t.o.v. de ‘non-exercise’ vergelijking-groepen. miR-328 en miR-608 waren gestegen bij SC, CVS, START en STOPP, en kunnen een globale merker zijn voor de inspanning-stressor op de plexus chorioideus en de hersenen.

CVS had 12 verminderde en 0 vermeerderde miRNAs na inspanning, wat er op wijst dat z’n pathofysiologie en responsen op inspanning uniek zijn in vergelijking met GWI en controless. Ondanks de overlap van symptomen van CVS, GWI en andere ziekten bij de differentiële diagnose, impliceren de afzonderlijke inspanning-geïnduceerde miRNA-patronen in het cerebrospinaal vocht afzonderlijke mechanismen voor post-exertionele malaise bij deze ziekten.

Advertenties

mei 12, 2017

Neurale gevolgen van Post-Exertionele Malaise bij M.E.(cvs)

Een team rond professor Dane Cook (bewegingsleer; ‘Univeristy of Wisconsin’) heeft de effekten van inspanning op de cognitieve prestaties onderzocht bij vrouwelijke M.E.(cvs)-patiënten (die voldeden aan de diagnose-criteria voor cvs én M.E.) vergeleken met controles (met gelijkaardig niveau qua aktiviteit) tijdens testen een week vóór en een dag na een fysieke inspanning.

Zoals verwacht bleek bij ‘baseline’ dat de M.E.(cvs)-groep meer symptomen had en 13 van de 15 patiënten gaven aan dat inspanning die verergerde. De M.E.(cvs)-patiënten meldden meer uitputting en spierpijn door de inspanning-test. Wat betreft de symptoom-veranderingen (van vóór naar 24h na de inspanning) waren er grote verschillen.

Beide groepen rapporteerden meer mentale vermoeidheid bij de vermoeiende cognitieve taak maar bij de M.E.(cvs)-patiënten waren de veranderingen groter. Mensen met M.E.(cvs) bleken ook significant meer mentaal vermoeid door de niet-vermoeiende motorische en cognitieve taken. Waar de prestaties wat betreft de vermoeiende cognitieve taak voor controles verbeterden, gebeurde het tegenovergestelde voor de M.E.(cvs)-patiënten (meer fouten).

Er waren geen significante verschillen tussen hersen-responsen vóór en na inspanning (patiënten versus controles) voor de niet-vermoeiende motorische taak. Wat betreft de niet-vermoeiende cognitieve taak vertoonden de M.E.(cvs)-patiënten minder aktiviteit in een bepaald gebied van de hersenschors na de test. Bij de controles was dat in andere delen. De patiënten meldden ook meer moeite te hebben zich te kunnen concentreren na de test.

De ‘baseline’ hersen-responsen voor de vermoeiende cognitieve taak vertoonden significante aktiviteit in meerdere gebieden die relevant zijn voor cognitie (patiënten en controles). Bij vergelijking tussen vóór en na inspanning bleek voor de M.E.(cvs)-patiënten een hogere aktiviteit in bepaalde hersen-gebieden en bij de controles dalingen qua aktiviteit in deze en andere gebieden.

De resultaten komen in het artikel uitgebreid aan bod en geïnteresseerde lezers kunnen die altijd opvragen. De relevantie wordt hieronder besproken…

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print februari 2017)

Neural Consequences of Post-Exertion Malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Dane B. Cook (a,b), Alan R. Light (c), Kathleen C. Light (c), Gordon Broderick (d), Morgan R. Shields (b), Ryan J. Dougherty (b), Jacob D. Meyer (b), Stephanie VanRiper (b), Aaron J. Stegner (b), Laura D. Ellingson (e), Suzanne D. Vernon (f)

a William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison WI

b University of Wisconsin – Madison, Madison WI

c University of Utah, Salt Lake City, UT

d Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL

e Iowa State University, Ames IA

f Bateman Horne Centre, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Post-exertionele malaise is één van de meest invaliderende aspecten van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom, toch werden de neurobiologische gevolgen grotendeels nog niet onderzocht. De doelstelling van de studie was het bepalen van de neurale gevolgen van acute inspanning via funktionele hersen-beeldvorming. 15 vrouwelijke patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom en 15 gezonde vrouwelijke controles deden een sub-maximale inspanning (70% van die piek hartslag) van 30 minuten op een fiets-ergometer. Er werden gegevens verzameld over de symptomen (bv. vermoeidheid, pijn, stemming) en via hersen-beeldvorming één week vóór en 24 uur na de inspanning. Er werden funktionele hersen-beelden verkregen tijdens het uitvoeren van: 1) een vermoeiende cognitieve taak (de ‘Paced Auditory Serial Addition Task’), 2) een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en 3) een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). De gegevens betreffende symptomen en inspanning, en deze over de cognitieve prestaties werden geanalyseerd d.m.v. verschillende statistische testen. Ook de hersen-responsen op de vermoeiende en niet-vermoeiende taken werden geanalyseerd. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom rapporteerden grote symptoom-veranderingen vergeleken met controles (effekt-grootte ≥ 0.8, p < 0.05). De patiënten en controles hadden gelijkaardige fysiologische responsen op inspanning (p > 0.05). De patiënten leverden echter een significant minder Wattage en rapporteerden een grotere uitputting en spier-pijn in de benen (p < 0.05). Voor de cognitieve prestaties bleek een significante interaktie (p < 0.05): pre- en post-inspanning verbeteringen voor controles en verslechtering voor patiënten. De hersen-responsen op vingertikken verschilden niet tussen de groepen op geen enkel tijdstip. Tijdens de cijfer-herkenning vertoonden de controles een grotere hersen-aktiviteit (p < 0.05) in de posterieure [achterste] cingulate cortex [PCC; belangrijke kern van het ‘default mode network’ (DMN) die aktief is tijdens rust/slaap], maar dit enkel voor de scan vóór de inspanning. Voor de ‘Paced Serial Auditory Addition Task’, was er een significante interaktie (p < 0.05) bij patiënten die verhoogde hersen-aktiviteit vertoonden van pre- naar post-inspanning t.o.v. controles bilateraal voor de inferieure [onderste] en superieure [bovenste] parietale en cingulate cortexen [delen van de hersenschors]. De veranderingen qua hersen-aktiviteit waren significant gerelateerd met de symptomen bij patiënten (p < 0.05). Acute inspanning verergerde de symptomen, verstoorde de cognitieve prestaties en had een invloed op de hersen-funktie bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Deze samenlopende resultaten, die symptoom-verergering verbinden met hersen-funktie, leveren objectief bewijs voor de schadelijke of neurofysiologische effekten van post-exertionele malaise.

Inleiding

Post-exertionele malaise (PEM) is een invaliderende aandoening en een hoofd-kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Gekenmerkt door symptomen-verergering over een waaier aan domeinen (bv. vermoeidheid, pijn, cognitie), is PEM wellicht het meest invaliderende aspect van deze vervelende ziekte. Jammer genoeg worden de biologische mechanismen die aan de basis liggen van dit fenomeen niet goed begrepen.

Onder gecontroleerde laboratorium-omstandigheden bleek acute inspanning een nuttig model om PEM te bestuderen. Zowel maximale als sub-maximale inspanning werden aangewend om de met inspanning geassocieerde veranderingen te bepalen voor meerdere perceptuele en fysiologische uitkomsten. Deze studies hebben aangetoond dat acute inspanning de symptomen van M.E./CVS verergert, cardiorespiratoire responsen op inspanning wijzigt, pijn-regulering verstoort, een impact heeft op immunietit-merkers (bv. cytokinen, compliment-c4, ‘natural killer’ cellen, receptoren) en de darm-microbioom interakties kan veranderen. [referenties beschikbaar] Het blijkt duidelijk uit deze studies dat PEM meerdere fysiologische systemen beïnvloedt. Een systeem dat slechts beperkte aandacht met betrekking tot PEM, is het centraal zenuwstelsel [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2012) 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], in het bijzonder de hersen-funktie. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoont dat M.E./CVS zowel strukturele als funktionele hersen-consequenties heeft. ‘Cross-sectionele’ gegevens hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten verminderde bloeddoorstroming in de hersenen in rust, differentiële connectiviteit tussen hersen-gebieden, wijzigingen qua hersen-metabolisme en voor metabolieten zoals lactaat & n-acetyl aspartaat, verminderd grijze- & witte-hersenstof volume, verhoogde aanwezigheid van witte-hersenstof letsels, gestegen neuro-inflammatie en gewijzigde brein-funktie tijdens cognitie vertonen. [referenties beschikbaar] De invloed van PEM op vele van deze hersen-gerelateerde uitkomsten blijft echter ononderzocht.

Het doel van dit onderzoek hier was het bepalen van de invloed van acute inspanning op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie tijdens vermoeiende en niet-vermoeiende taken bij patiënten met M.E./CVS en gezonde controles. Deze studie is een uitbreiding van eerder werk dat een grotere hersen-aktiviteit tijdens een mentaal-vermoeiende cognitieve taak aantoonde bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles [Cook DB et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22]. We hypothiseerden dat M.E./CVS-patiënten versterkte hersen-responsen op een vermoeiende cognitieve taak [‘Paced Auditory Serial Addition Test’ (PASAT); neuropsychologisch test om de capaciteit en snelheid van informatie-verwerking, en aanhoudende en verdeelde aandacht te beoordelen: luisteren naar een reeks getallen en het huidige optellen met het voorgaande] zouden vertonen, maar niet zouden verschillen van controles tijdens niet-vermoeiende motorische (vingertikken [openen en sluiten van de rechterhand, 4 vingers tegen duim, op het ritme aangegeven op een scherm]) of eenvoudige cognitieve (auditieve monitoring [luisteren naar een reeks getallen (0-10) en op de muis klikken as men bv. ‘7’ hoort]) taken (een replicatie van eerder werk). Verder hypothiseerden we dat inspanning zou resulteren in een verergering van de symptomen, verminderde cognitieve prestaties en verdere toenames qua hersen-aktiviteit tijdens vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij controles.

Materialen & Methodes

Deelnemers

15 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten & vrouwelijke gezonde controles gematcht voor leeftijd, lengte, gewicht en fysieke aktiviteit […].

Inclusie- & exclusie-criteria

‘Centres for Disease Control’ (Fukuda) & ‘Canadian Consensus Criteria’ (CCC) criteria. […]

Experimentele procedures

[…] Dag 1: registratie ‘baseline’ symptomen; funktionele hersen-beeldvorming (vermoeiende en niet-vermoeiende taken). Dag 2 (ca. 1 week na dag 1): meting symptomen; inspanning-test. Dag 3 (24h na inspanning): meting symptomen; herhaling funktionele hersen-beeldvorming. […]

‘Baseline’ gegevens en beoordeling symptomen

‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ), ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (SF-36), 3) ‘Profile of Mood States’ (POMS) en gegevens over klinische symptomen (PEM, niet-verfrissende slaap, spier- en gewricht-pijn, geheugen-/concentratie-problemen, hoofdpijn, spierzwakte en opgezwollen of pijnlijke lymfeklieren). […]

Inspanning-test

30 min; intensiteit 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. […]

Funktionele hersen-beelvorming

[…] (fMRI) tijdens een vermoeiende cognitieve (‘Paced Auditory Serial Addition Task’, PASAT), een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). […]

Gegevens-verwerking & -analyse

[…]

Resultaten

[Uitgebreide gegevens beschikbaar voor geïnteresseerden]

Bespreking

We wilden de neurale gevolgen van acute inspanning bij M.E./CVS onderzoeken d.m.v. funktionele neuro-beeldvorming methodes – voor het bepalen van hersen-responsen op zowel vermoeiende als niet-vermoeiende cognitieve en motorische taken. Onze resultaten tonen dat bij M.E./CVS-patiënten acute inspanning talrijke symptomen verslechteren, de cognitieve prestaties verstoren en de hersen-funktie aantasten. Deze resultaten, die gedragingen geassocieerd met PEM linken aan hersen-funktie, illustreren sommige van de potentieel schadelijke effekten van PEM en bieden bijkomende ondersteuning voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel bij de pathofysiologie van M.E./CVS.

Ons eerder werk toonde aan dat mentale vermoeidheid significant geassocieerd was met hersen-responsen op vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Hersen-responsen op niet-vermoeiende taken (vingertikken & eenvoudige auditieve monitoring) waren echter niet significant gerelateerd met mentale vermoeidheid voor beide groepen. Bovendien vertoonden M.E./CVS-patiënten grotere brein-responsen tijdens de vermoeiende cognitieve taken maar niet de niet-vermoeiende taken. Deze resultaten suggereren dat het ervaren van vermoeidheid de neurale verwerking aantast tijdens cognitie voor zowel patiënten als controles, waarbij M.E./CVS-patiënten verhoogde neurale responsen vertonen. In het algemeen waren deze bevindingen consistent met resultaten van andere groepen die M.E./CVS, Multipele Sclerose en traumatisch hersen-letsel bestuderen: allen toonden ze schadelijke effekten van vermoeidheid op neurale verwerking tijdens cognitie aan. Het huidig onderzoek breidt dit werk uit d.m.v. het stresseren van de cardiopulmonaire en neurale systemen via acute inspanning en het bepalen van de effekten op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie.

Hersen-gebieden geassocieerd met PEM

De voornaamste hersen-gebieden met verschillende brein-responsen tussen M.E./CVS en controles, en die gevoelig zijn voor acute inspanning en PEM-symptomen, zijn de inferieure frontale, parietale en cingulate cortexen. Deze gebieden zijn cruciaal voor efficiënte cognitieve verwerking waarbij processen betrokken zijn die geassocieerd zijn met aandacht, fouten-detektie en cognitieve controle/centrale uitvoerende funkties. Globaal vertoonden M.E./CVS-patiënten versterkte neurale responsen in deze gebieden na acute inspanning en deze hersen-responsen waren significant geassocieerd met PEM-symptomen.

De frontale cortexen worden gekenmerkt als de centrale uitvoerders/bestuurders die ‘top-down’ controle van de cognitieve funktie uitoefenen. Specifiek: de inferieure frontale cortex bleek betrokken bij inhiberende controle en taak-omschakeling funkties, waarbij schade in deze gebieden interfereert met de efficiëntie van deze processen. Onze resultaten suggereren dat PEM de uitvoerende funktie negatief beïnvloedt bij M.E./CVS met als gevolg meer fouten tijdens de PASAT. Het significant en positief verband met zelf-gerapporteerde spierpijn suggereert dat die M.E./CVS-patiënten met de meeste pijn-symptomen sterkere recrutering van uitvoerende controle processen vereisen om de PASAT uit te voeren of dat de spierpijn interfereerde met de ‘top-down’ controle tijdens een veeleisende cognitieve taak.

De cingulate cortex is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie; wat z’n funktionele overlap bij deze afzonderlijke maar niettemin gerelateerde gedragingen aanduidt. Wat betreft cognitieve prestaties zijn de cingulate cortexen funktioneel betrokken bij het filteren van informatie, interferentie, verhoogde geheugen-belasting en het monitoren van taken. We zagen verhoogde aktiviteit in de anterieure [voorste] cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht; ook betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…] van M.E./CVS-patiënten tijdens de PASAT van pre- naar post-inspanning en vergeleken met gezonde controles. De aktiviteit binnen de cingulate cortex was echter niet significant geassocieerd met symptomen of prestaties. Het is mogelijk dat PEM het vermogen van de patient om informatie te filteren tijdens de PASAT uitdaagt, waardoor meer dient te worden betrouwd op de cingulate cortex. Verhoogde cingulate cortex aktiviteit kan ook een weerspiegeling zijn van verhoogde monitoring van symptomen tijdens cognitieve prestaties. Eerdere neuro-beeldvorming studies aangaande vermoeidheid hebben melding gemaakt van significante relaties tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en cingulate cortex aktiviteit [M.E.(cvs), M.S. & hersen-trauma]. Onderzoekers rapporteerden dat MS-patiënten verhoogde brein-responsen op een “mentaal vermoeiende” PASAT-taak vertoonden in meerdere hersen-gebieden, inclusief de anterieure cingulate cortex, in vergelijking met controles. Belangrijk: ze testten de invloed van de PASAT-taak op daaropvolgende hersen-responsen op een motorische taak (vingertikken) en vonden verhoogde aktiviteit in de bilaterale cingulate cortex (en andere gebieden) vergeleken met de pre-PASAT motor-responsen.

Een gemeenschappelijk iets bij cognitie-studies van vermoeiende ziekte is de betrokkenheid van de inferieure en superieure parietale cortexen en de verbanden met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. De parietale gebieden integreren sensorische informatie die binnenkomt vanuit meerdere systemen (bv. auditieve, visuele, taktiele) en hebben gevestigde funktionele connecties met de frontale kwab. Er werd naar gerefereerd als het “achterste aandacht systeem” en ze zijn integraal betrokken bij cognitieve taken die volgehouden aandacht (zoals de PASAT) vereisen. We toonden eerder aan dat aktiviteit in deze gebieden negatief geassocieerd was met de perceptie van mentale vermoeidheid en hypothiseerden dat naargelang taken vermoeiender worden, het vermogen om aandacht voor de taken te blijven in het gedrang komt. Die analyses omvatten enkel ‘baseline’ testen en combineerden M.E./CVS-patiënten en controles. Zodoende werden de verergering van symptomen en differentiële verbanden tussen M.E./CVS-patiënten en controles niet onderzocht. De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze bevindingen en breiden ze uit door negatieve verbanden aan te tonen tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en aktiviteit in de inferieure parietale cortex voor controles, consistent met ons eerder werk, en geen effekt van acute inspanning. Voor M.E./CVS-patiënten was aktiviteit in de parietale gebieden positief gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en moeilijkheden bij de concentratie, maar enkel na inspanning wanneer de symptomen waren verergerd. Bovendien waren de algemene patronen qua parietale aktiviteit tijdens cognitieve taken in rust en 24h na inspanning verschillend bij M.E./CVS in vergelijking met controles, wat suggereert dat aktiviteit in deze gebieden kan helpen de hersen-responsen bij M.E./CVS te onderscheiden.

Taak-moeilijkheid en inspanning-interakties

Consistent met ons eerder werk, lijken groep-verschillen en veranderingen van pre- naar post-inspanning een patroon of taak-moeilijkheid te volgen. Bij het vingertikken werden geen significante groep-verschillen gezien en traden geen veranderingen (pre- naar post-inspanning) op voor beide groepen. Wat betreft de auditieve monitoring taak, waren er kleine groep-verschillen bij ‘baseline’ waarbij de controles een hogere aktiviteit in de posterieure cingulate en inferieure parietale gebieden te vertonen, maar er werden geen groep-verschillen gezien na inspanning. De meest robuste groep-verschillen kwamen voor tijdens de meer belastende PASAT-taak – van pre- naar post-inspanning. Bij deze taak vertoonden M.E./CVS-patiënten hogere aktiviteit in meerdere hersen-gebieden (inclusief de inferieure en superieure parietale cortexen, de supra-marginale gyrus [sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors], cingulate cortex en de inferieure frontale en superieure temporale cortexen.

Een belangrijk aspect van deze studie is dat hersen-responsen bij in M.E./CVS-patiënten significant gerelateerd waren met PEM-symptomen – inclusief vermoeidheid, pijn en concentratie-problemen. Voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid werden significante verbanden in temporale en parietale gebieden geobserveerd, met significante verschillen tussen M.E./CVS en controles in de rechter inferieure parietale cortex – wat verder de betrokkenheid aantoont van dit hersen-gebied als belangrijke factor voor het integreren van sensorische en cognitieve processen tijdens symptoom-verergering. De aanwezigheid van hersen- en gedragsmatige verbanden is cruciaal voor accurate interpretatie van funktionele hersen-gegevens. Indien aanwezig, bieden deze verbanden objectief bewijsmateriaal (hersen-aktiviteit) ter ondersteuning van de subjectieve ervaring (zelf-rapportering). Onze gegevens suggereren dat PEM meerdere neurale processen beïnvloedt, in het bijzonder deze die betrokken zijn bij het uitvoeren van meer belastende cognitieve taken.

Eén van de meer opvallende bevindingen was de grootte-orde van de reductie qua hersen-responsen (pre- naar post-inspanning) tijdens de PASAT voor de controles. Dalingen qua hersen-responsen traden op in meerdere gebieden (inclusief parietale, temporale en frontale cortexen) en suggereerden dat de controles minder neurale hulpmiddelen nodig hadden om de PASAT snel en accuraat uit te voeren. M.E./CVS-patiënten vertoonden geen enkele significante daling qua hersen-responsen tijdens de PASAT vertoonden in de plaats daarvan significante stijgingen in zowel de inferieure als superieure parietale cortexen na inspanning. Deze resultaten leveren objectief bewijsmateriaal dat bij M.E./CVS, PEM de cognitie aantast, met wijdverspreide effekten in hersen-gebieden geassocieerd met aandacht, werk-geheugen en uitvoerende funktie. De pre- naar post-inspanning reducties qua hersen-aktiviteit voor controles waren ook geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties (d.i. minder fouten), wat verdere oefen-effekten of groter gemak in de neuro-beeldvorming omgeving kan weerspiegelen. Omdat de M.E./CVS-patiënten tegengesteld reageerden dan de controles, met een hogere hersen-aktiviteit, verminderde cognitieve prestaties en meer symptomen na inspanning, beklemtonen deze resultaten de sterke negatieve impact die PEM kan hebben op het centraal zenuwstelsel.

Inspanning en cognitie

Over het algemeen zijn inspanning-training en lichamelijke aktiviteit geassocieerd met verbeteringen qua brein-gezondheid en cognitieve prestaties bij gezonde volwassen en ouderen. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties is minder duidelijk, maar over het algemeen is er een neiging naar gedaalde reaktie-tijden en betere prestaties na acute inspanning. Bij M.E./CVS worden cognitieve problemen het meest consistent gerapporteerd voor de snelheid van informatie-verwerking en taken die de uitvoerende funktie uitdagen [Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychological medicine (2010) 40: 1253-67 /// Jason LA et al. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Frontiers in physiology (2013); 4: 113]. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties bij M.E./CVS is tot op heden dubbelzinnig. Bovendien toonde veel van de literatuur aangaande neuro-beeldvorming (die de relatie onderzocht tussen cognitieve prestaties en vermoeidheid) geen consistente veranderingen qua gedragmatige prestaties. In de huidige studie waren de groep-verschillen qua patroon van de cognitieve prestaties duidelijk. De M.E./CVS-patiënten maakten meer fouten: naar gelang ze langer aan de taak werkten alsook door de acute inspanning (d.w.z. meer fouten 24h na inspanning). De controles vertoonden significant verschillende en kenmerkend tegenovergestelde responsen die de neuro-beeldvorming gegevens weerspiegelden. Over het algemeen verbeterden de controles naar gelang ze langer aan de taak werkten en bleven ze verbeteren 24h na inspanning. Fysiologisch bleek dit uit verminderde hersen-aktiviteit in meerdere cognitief-relevante hersen-gebieden na inspanning.

Inspanning, PEM en neuro-‘imaging’

Twee studies zijn in het bijzonder verwant met ons project en beklemtonen het potentieel van hersen-beeldvorming-methodes bij het bestuderen van PEM. Bij het testen van veteranen met ‘Gulf War Illness’ (GWI) vóór en één uur na 2 maximale inspanning testen, rapporteerden deze onderzoekers [Rayhan RU, Stevens BW et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903] neurale versterking tijdens een werkgeheugen-taak in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Occurring Phantom Perception’ (STOPP) fenotype [geen inspanning-geïduceerde posturale tachycardie]; en het onvermogen om het werkgeheugen systeem te aktiveren in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia’ (START) fenotype [voldeden aan de criteria voor posturale orthostatische tachycardie]. Dezelfde research-groep rapporteerde ook differentiële hersen-lactaat responsen in de pre-frontale kwab vóór inspanning in subgroepen GWI-veteranen. [Rayhan RU, Baraniuk JN et al. Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness. Am J Transl Res (2013) 5: 212-23] Eén subgroep (de “decreasers”, met verslechterde werkgeheugen prestaties na inspanning) vertoonde hogere pre-frontale lactaat-waarden bij ‘baseline’ vergeleken met de subgroep met verbeterde prestaties qua werkgeheugen na inspanning (de “increasers”). Onze studie, hoewel methodologisch verschillend […], vult deze research aan. Toekomstig onderzoek bij M.E./CVS-subgroepen (op basis van symptomen, ziekte-aanvang of pathofysiologie) zullen van belang zijn bij het bepalen voor wie PEM het meest invaliderend is en misschien helpen leiden tot behandelingen. Het is ook belangrijk te benadrukken dat deze studie geen inspanning-training proces is en elke extrapolatie van één enkele inspanning naar de literatuur omzichtig dient te gebeuren. De resultaten suggereren ook dat voorzichtigheid dient in acht te worden genomen voor patiënten die proberen hun fysieke aktiviteit te verhogen of een training-programma opstarten. Het geschikt gebruik van inspanning-training in deze populatie vereist het rekening houden met de beperkingen van de patiënten, het vermijden van schade en het aanbieden van geïndividualiseerde en op maat gemaakte inspanning. Als we de variabiliteit qua ziekte-symptomen in acht nemen, is meer research nodig omtrent het bepalen voor wie inspanning-training doeltreffend is en voor wie een contra-indicatie.

De resultaten van deze studie dienen te worden beschouwd in het licht van mogelijke interakties tussen het centraal zenuwstelsel en andere systemen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS. De voornaamste hierbij zijn de immune, neuro-endocriene en autonome systemen. Vanuit het standpunt van een centraal zenuwstelsel letsel kunnen neurale inflammatie of de aktivatie van inflammasomen en andere inflammatorire processen leiden tot een vicieuze cirkel of wat werd beschreven als een “self-sustaining [zelf-onderhoudend] feed forward mechanism” van ziekte-bestendiging [de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Keane RW. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34: 369-75]. Er werd lang gehypothiseerd dat het neuro-endocrien systeem betrokken is bij het ontstaan en het onderhouden van M.E./CVS, en anderen zagen gewijzigde neuro-endocriene responsen op inspanning, maar nog anderen dan weer niet. Net zoals het neuro-endocrien systeem, werd het autonoom zenuwstelsel uitgebreid onderzocht bij M.E./CVS en een meta-analyse rapporteerde “good evidence” voor hogere hartslag en gedaalde bloeddruk responsen tijdens ‘head-up tilt’ [Cauwenbergh D, Nijs J, Kos D, Weijnen L, Struyf F, Meeus M. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-26; zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)]. Er werd ook gesuggereerd dat autonome reaktiviteit een bruikbaar diagnostisch instrument kan zijn. Tot op heden werden de interakties tussen deze verbonden systemen niet systematisch geëvalueerd bij M.E./CVS in het algemeen, noch specifiek bij PEM. Toekomstig onderzoek dat onderzoekt hoe deze biologische systemen reageren op inspanning, interageren en PEM-symptomen voorspellen, zal nodig zijn om de mechanismen omtrent het ontwikkelen en aanhouden van symptomen bij M.E./CVS verder te begrijpen, en zullen cruciale stappen betekenen naar het begrijpen van de heterogeniteit en pathofysiologie van de ziekte.

Beperkingen

Er dienen meerdere beperkingen bij de huidige studie in acht te worden genomen. De studie omvatte enkel vrouwen en er moet dus nog worden bepaald of de resultaten kunnen worden veralgemeend voor mannelijke M.E./CVS-patiënten. We testten ook enkel gezonde controles: de specificiteit van de neurale responsen t.o.v. andere vermoeiende ziekten kan daarom niet worden bepaald. Toekomstige studies die M.E./CVS-patiënten vergelijken met geschikte patient-controles zijn daarom nodig. Omwille van ons pre-test/post-test ontwerp kon de specifieke impact van inspanning op cognitie niet volledig worden bepaald (leer/oefen-effekten). Toekomstig onderzoek gebruikmakend van een meer evenwichtig ontwerp dat groepen omvat die niet enkel worden getest pre- en post-inspanning zal beter kunnen bepalen hoe inspanning de cognitieve funktie bij M.E./CVS beïnvloedt. We testten één inspanning-intensiteit en één inspanning-manier voor deze initiële studie. Dosis-respons studies zullen nodig zijn om verder de neurale responsen op verschillende inspanning-intensiteiten en -manieren te bepalen.

Besluiten

Deze studie draagt bij tot de groeiende hoeveelheid research waar de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder abnormaliteiten van hersen-struktuur en -funktie, bij de pathofysiologie van M.E./CVS blijkt. Hoewel het ontstaan van de ziekte niet kan worden bepaald omwille van de ‘cross-sectionele’ aard van het huidig onderzoek, beschrijven studies resultaten over gewijzigde rust-toestand funktie [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56], verminderde responsiviteit van de basale ganglia [Miller et al. Decreased basal ganglia activation in subjects with Chronic Fatigue Syndrome: association with symptoms of fatigue. PloS one (2014) 9: e98156], verhoogde neurale verwerking tijdens cognitie [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24], veranderde waarden qua lactaat & n-acetyl-aspartaat in de hersenen [Murrough et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-50], versterkte neuro-inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50] en gewijzigd metabolisme [Naviaux et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E80], gecombineerd met eerdere research die gedaalde hersen-bloeddoorstroming, meer witte-hersenstof letsels en gedaalde grijze- en witte-hersenstof volumes tonen, een complex beeld van potentiële hersen-mechanismen voor het bestendigen van de ziekte. Onze studie breidt dit eerder werk uit door het incorporeren van acute inspanning als een stressor en het onderzoeken van de neurale consequenties van PEM – een definiërend kenmerk van de ziekte. Globaal genomen benadrukken de bevindingen van deze studie het belang van symptoom-provocatie bij het bestuderen van M.E./CVS [het induceren en beoordelen van post-exertionele mailaise kan o.i. beter met de ‘dubbele fietstest] door het aantonen van significante en karakteristiek tegengestelde hersen- en gedrag-responsen bij patiënten in vergelijking met controles – wat bewijsmateriaal biedt over het feit dat acute inspanning een negatieve impact kan hebben op neurofysiologische processen bij M.E./CVS. Deze bevindingen leveren ook objectief bewijs voor de subjectieve ervaring van cognitieve symptomen (hersen-mist) die wordt gemeld door M.E./CVS-patiënten wanneer ze lichamelijk aktief proberen te zijn. Toekomstige studies die bijkomende fysiologische systemen (bv. autonome, immune, genetische) opnemen en alternatieve ontwerpen qua vermoeidheid-manipulatie zullen nodig zijn om de veelzijdige pathofysiologie van PEM verder te begrijpen.

februari 24, 2017

Her-onderzoek van het cognitief gedrag model voor CVS: weinig overtuigend

Filed under: Behandeling,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 12:39 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaande betreft een afstudeer-thesis van een klinisch psychologe van de DePaul University die er samenwerkt met professor Leonard Jason. Haar omstandig onderzoek-werk (990 individuen) maakt (nogmaals) brandhout van het (biopsychosociaal) verklarend model voor ‘CVS’ dat in 1998 door Jan Vercoulen (klinisch psycholoog/psychotherapeut Radboud UMC, afdeling Medische Psychologie & Universitair Centrum voor Chronische Ziekten) en zijn collega’s van het zgn. “Nederlands Kenniscentrum Chronische Vermoeidheid” (NKCV) werd opgezet (Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Galama JMD, Fennis JFM, Jongen PJH, Hommes van der Meer JW & Bleijenberg G. The persistence of fatigue in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis: Development of a model. Journal of Psychosomatic Research 45: 507-517); waarbij cognities (overtuigingen) en gedrag de aandoening in stand zouden houden (CVS-patiënten zouden “onvoldoende gemotiveerd” zijn om inspanningen tot herstel te leveren en zouden “gefixeerd op hun symptomen” zijn.).

Jason publiceerde eerder reeds zelf een studie daaromtrent (Song S, Jason LA. A population-based study of Chronic Fatigue Syndrome experienced in differing patient groups: An effort to replicate Vercoulen et al.’s model of CFS. Journal of Mental Health 14 (2005) 14: 277-289).

De auteur van het proefschrift (69 paginas) heeft het over de grote methodologische gebreken van het “verklarend model” van Vercoulen et al.: “Dit onderzoek heeft een aantal beperkingen die nader onderzoek rechtvaardigen.”. Ze gaat uitgebreid in op de veel te brede inclusie-criteria (de Oxford definitie, die zoals we weten gaat over chronische vermoeidheid in het algemeen), de gebrekkige selektie van de metingen (“gebrek aan sensitiviteit en specificiteit” van de vragenlijsten), de beperkte grootte van de studie-groep, de claims over en de zgn. oorzakelijke verbanden (“causale attributies”).

Het vertalen van het ganse proefschrift zou ons te ver brengen; we geven hier enkel de bespreking mee…

————————-

A reexamination of the Cognitive Behavioral Model of Chronic Fatigue Syndrome

Madison Lindsay Sunnquist

Department of Psychology, College of Science and Health, DePaul University, Chicago, Illinois, USA

Samenvatting

Cognitieve gedrag theorieën omtrent Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) beweren dat cognities en gedragingen zorgen voor de bestendiging van de vermoeidheid en beperkingen die individuen met CVS ervaren [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Vercoulen en collega’s (1998) gebruikten ‘structural equation modelling’ [MS als vergelijking-ziekte] om op empirische manier een cognitief gedrag model voor CVS te ontwikkelen. Het resulterend model zou aangeven dat het toeschrijven van symptomen aan een lichamelijke oorzaak, focussen op symptomen en het voelen minder controle te hebben over symptomen, geassocieerd zouden zijn met meer vermoeidheid. Daarnaast zouden individuen die hun symptomen toeschrijven aan een lichamelijke oorzaak minder aktiviteit rapporteren, en meer vermoeidheid en beperkingen. In een poging om dit model te repliceren, toonden Song & Jason (2005) echter aan dat het model een inadequaat geschikte statistiek hanteerde, op basis van een goed gekarakteriseerde groep individuen met CVS: het model bleek enkel geschikt voor individuen met chronische vermoeiden met psychiatrische aandoeningen. Ondanks de onzekerheden rond de validiteit van het model, wordt het nog steeds geciteerd ter ondersteuning van de toepassing van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij individuen met CVS.

De huidige studie gebruikte ‘conditional process modelling’ [Ook ‘moderated mediation’ (“gematigde bemiddeling”) genaamd. Dit laat toe factoren die verklaren waarom een onafhankelijke variabele geassocieerd is met een afhankelijke variabele, en factoren die de kracht van het mediation pathway (‘moderators’/bemiddelende factoren) wijzigen, simultaan te onderzoeken. De analyses liet toe elke component van Vercoulen et al. model te testen en te bekijken hoe de gebruikte definitie en psychiatrische diagnose een invloed hadden.] om het gedrag-mechanisme van het model van Vercoulen et al. te her-onderzoeken. Dit mechanisme wordt gekenmerkt door de associatie van ‘causale attributie’ van symptomen, aktiviteit-niveau, en vermoeidheid en beperkingen. Het gebruik van een groot staal liet toe een robuust onderzoek van het mechanisme uit te voeren en potentiële factoren te isoleren die bijdroegen tot de discrepante resultaten van eerdere studies.

De bevindingen waren over het algemeen inconsistent met het model van Vercoulen et al. De resultaten gaven aan dat individuen hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van ziekte-overtuigingen. Hoewel aktiviteit-niveau en beperkingen significant gecorreleerd waren, bleek de correlatie gedaald wanneer een strengere definitie wordt gehanteerd. Bovendien toonde een ‘canonical correlation analysis’ [“kanonieke correlatie analyse”; laat onderzoek toe van het verband tussen 2 sets variabelen. De 5 variabelen/vragenlijst-scores van post-exertionele malaise (“uitgeput/ziek na milde aktiviteit”, “fysiek moe minimum inspanning”, “pijn of vermoeidheid (de dag) na milde aktiviteit”, “gevoel dood-op te zijn na (starten van) inspanning”, “mentaal uitgeput na de geringste inspanning”) werden gecorreleerd met 3 variabelen (aktiviteiten-niveau, vermoeidheid & beperkingen) die vermoedelijk de ziekte-ernst aangeven] aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid kunnen worden geconceptualiseerd [beschouwd] als indicatoren voor ziekte-ernst. In plaats van het feit dat aktiviteit-niveau zou geïmpliceerd zijn bij de oorzaak van de vermoeidheid en beperkingen, is het verband tussen deze variabelen te wijten aan hun gedeelde associatie met ziekte-ernst. Deze studie vertegenwoordigt de tweede poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren; maar net zoals bij Song & Jason (2005) waren onze bevindingen niet consistent met het origineel model. Aangezien dit model de theoretische onderbouwing zou bieden voor cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij M.E. en CVS, bieden deze mislukte replicatie-pogingen ondersteuning voor de door patiënten uitgedrukte bezorgdheid aangaande de geschiktheid en doeltreffendheid van de voorgestelde behandelingen.

[We vertalen hier niet het gehele proefschrift. Het Engelstalig origineel kan ev. worden opgevraagd.]

Bespreking

De resultaten van de ‘moderated mediation’ analyses [uitleg: zie samenvatting] waren consistent met meerdere van onze hypotheses. De bevindingen suggereren dat individuen met M.E. en CVS hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van percepties over de etiologie [de oorzaak] van hun ziekte. Het aktiviteit-niveau was geassocieerd met beperkingen en vermoeidheid; het verband tussen aktiviteit-niveau en beperkingen werd echter bepaald door het al dan niet voldoen aan een bepaalde definitie. Wanneer individuen voldeden aan meer strikte definities, werd het verband tussen aktiviteit-niveau en vermoeidheid zwakker. Mat andere woorden: aktiviteit-niveau is het minst voorspellend voor de beperkingen van de individuen die voldoen aan striktere definities en waarschijnlijk de meest symptomatische en lichamelijk beperkt zijn [Jason LA, Evans M, Brown A, Sunnquist M & Newton JL. Chronic Fatigue Syndrome versus sudden onset Myalgic Encephalomyelitis. Journal of Prevention & Intervention in the Community (2015) 43: 62-77]. De hypothese van deconditionering zou een consistent verband voorspellen tussen aktiviteit-niveau en beperkingen, ongeacht aan welke definitie men voldoet of de ernst van de symptomen [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Het significant effekt van de definities suggereert dat de meest beperkte individuen degenen zijn die zich te veel inspannen […]. Bij de ernstig beperkte individuen kan deze over-inspanning het resultaat zijn van de noodzaak om basis-aktiviteiten van het dagelijks leven (bv. persoonlijke hygiëne, maaltijden bereiden, enz.) te kunnen uitvoeren of te reageren op de ziekte (bv. medische consultaties). Naast het counteren van de deconditionering-hypothese, kan dit effekt gedeeltelijk de tegenstrijdige bevindingen van de studies van Vercoulen et al. en Song & Jason verklaren. Aangezien de studie van Vercoulen et al. individuen omvatte die voldeden aan een minder-strikte definitie dan bij deze van Song & Jason, zal de eerste studie meer waarschijnlijk een significant verband vinden tussen aktiviteit-niveau en beperkingen.

De resultaten van de ‘canonical correlation analysis’ [zie samenvatting] verduidelijkten verder het verband tussen aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid. Deze analyse onderzocht deze variabelen als een constructie die eerder ziekte-ernst vertegenwoordigde, dan het conceptualiseren van aktiviteit-niveau als de oorzaak van de beperkingen en vermoeidheid. Om de oorzakelijkheid vast te stellen, dienen researchers co-variantie aan te tonen tussen oorzaak (t.t.z. aktiviteit-niveau) en effekt-variabelen (t.t.z. beperkingen en vermoeidheid). Het bewijzen van co-variantie (d.i. veranderingen qua aktiviteit-niveau die zou leiden tot veranderingen in beperkingen en vermoeidheid), vereist een experimenteel ontwerp. Noch Vercoulen et al. of de huidige studie gebruikten een experimenteel ontwerp; het conceptualiseren van deze variabelen als een latente constructie zal dus wellicht meer methodologisch geschikt zijn, aangezien individuen met een ernstigere ziekte waarschijnlijk een lager aktiviteit-niveau, meer beperkingen en meer vermoeidheid hebben. De bevindingen van de ‘canonical correlation analysis’ gaven aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid een significante hoeveelheid variantie deelden, wat suggereert dat deze variabelen geassocieerd kunnen zijn met het meer algemeen construct van ziekte-ernst.

Deze analyse toonde bijkomend aan dat het construct van post-exertionele malaise sterk gecorreleerd was met ziekte-ernst, op die manier dat individuen die frequenter en ernstiger post-exertionele malaise ervaarden gedurende de laatste 6 maand ook recenter ernstiger ziekte hadden ervaren. Deze bevinding suggereert een paradigma-verschuiving [hanteren van een andere manier van denken] wat betreft de interpretatie van het verband aktiviteit-niveau met beperkingen en vermoeidheid. Individuen die worstelen met invaliderende ziekten zijn minder in staat aktiviteiten te ondernemen en ervaren meer symptomen. ‘Cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] van individuen die gedurende vele jaren M.E. en CVS hadden, kunnen statistisch of methodologisch de claims dat verminderde aktiviteit leiden tot meer beperkingen en een grotere symptoom-ernst niet rechtvaardigen. Twee hypotheses van de huidige studie konden niet worden ondersteund. In tegenstelling met de voorspelling, was causale attributie geassocieerd met beperking; individuen die hun ziekte toeschreven aan lichamelijke oorzaken hadden meer beperkingen dan degenen die hun ziekte ook toeschreven aan lichamelijk én psychologische factoren. Hoewel geen onderdeel van de oorspronkelijke hypothese, suggereert deze bevinding dat individuen geldige percepties hebben wat betreft factoren die bijdragen tot hun symptomen. [M.a.w. het toeschrijven van de symptomen aan een fysiologische/organische afwijking is hoogstwaarschijnlijk terecht.] De meting van beperkingen die in deze studie werd gebruikt, bepaalde enkel lichamelijke beperkingen. Individuen die een deel van hun ziekte toeschreven aan psychologische oorzaken, zouden meer mentale of emotionele problemen kunnen hebben gehad. Deze interpretatie wordt ondersteund door de constatatie dat causale attributie niet significant was gerelateerd met vermoeidheid, aangezien vermoeidheid kan ontstaan door zowel lichamelijke als psychologische ziekten (bv. depressie met melancholische kenmerken).

Een bijkomende onverwachte bevinding was dat een psychiatrische diagnose de relatie aktiviteit-niveau met beperking of vermoeidheid niet temperde. Deze bevinding kan verband houden met statistische of methodologische factoren. Aangezien de causale attributie variabele sterk geassocieerd geweest zou kunnen zijn met psychiatrische diagnose, zouden de 2 variabelen een significante variantie kunnen hebben gedeeld, en de overblijvende variantie van de psychiatrische diagnose variabele zou niet zo sterk geassocieerd geweest kunnen zijn met vermoeidheid en beperking. De psychiatrische diagnose variabele beoordeelde een levensgeschiedenis van psychiatrische diagnose, in tegenstelling tot huidige of co-morbide psychiatrische diagnose. Het effekt van deze variabele zou sterker geweest kunnen zijn als enkel huidige psychiatrische diagnoses beschouwd zouden geweest zijn.

De huidige studie was beter dan eerdere literatuur de zin dat een grote groep van 990 individuen met M.E. en CVS werden geanalyseerd, dat factoren werden onderzocht en variabelen werden gebruikt die werden beoordeeld in de juiste tijdsvolgorde; meerdere beperkingen kunnen echter een impact hebben gehad op resultaten. Deze studie was gebaseerd op gegevens van zelf-rapportering; hoewel de metingen sterke psychometrische eigenschappen hebben bewezen, zou toekomstige research gediend zijn met objectieve metingen van aktiviteit en fysieke beperkingen. Daarnaast werden de deelnemers op verschillende plaatsen en via verschillende strategieën gerecruteerd. Hoewel deze verschillen leidden tot een heterogeen staal, blijven artsen onzekerheid rapporteren over het diagnostisch proces voor M.E. en CVS; daarom is een heterogeen staal misschien meer representatief voor de variabiliteit bij individuen die de diagnose van M.E. en CVS kregen, en de resultaten van de studie kunnen meer generaliseerbaar zijn voor de bredere patiënten-populatie. Ondanks de grote, heterogene groep rapporteerden te weinig deelnemers dat hun ziekte terug te brengen was tot “zeker psychologische” of “voornamelijk psychologische” oorzaken, om analyse van deze categorieën toe te laten. Aangezien rapporten een lichamelijke ziekte-etiologie hebben geïmpliceerd [bv. Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an illness. Washington, DC: The National Academics Press (2015)], zou het kunnen dat minder individuen hun ziekte toeschrijven aan een psychologische oorzaak. Een finale belangrijke beperking van deze studie was het ontbreken van een experimenteel ontwerp. Een prospectieve, experimentele studie die gegevens verzamelt van voor de ziekte en systematisch veranderingen na de ziekte bevraagt, zou een meer robuust onderzoeken van het cognitief gedrag model voor CVS toelaten.

Ondanks de beperkingen van deze studie, hebben de resultaten implicaties voor de behandeling en het management van M.E. en CVS. Deze studie, samen met die van Song en Jason (2005), was een nieuwe poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren, en beide replicatie-pogingen bleken inconsistent met het origineel model. De bevindingen suggereren dat het aktiviteit-niveau van de individuen geen verband houdt met percepties over ziekte-etiologie; het aktiviteit-niveau is eerder een indicator voor de algemene ziekte-ernst, samen met beperking en vermoeidheid. Deze bevindingen zijn inconsistent met cognitieve gedrag theorieën voor CVS die veronderstellen dat de symptomen van de individuen voortvloeien uit deconditionering en maladaptieve ziekte-overtuigingen. Aangezien deze theorieën niet empirisch worden ondersteund, en patiënten hun bezorgdheid blijven uitdrukken omtrent de doeltreffendheid van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie, dient men voorzichtig om te gaan met het voorschrijven van deze behandelingen aan patiënten. Verder dienen toekomstige research-inspanningen individuen met M.E. en CVS beter te dienen door te streven naar het ontwikkelen van alternatieve behandelingen.

januari 19, 2017

Post-exertionele malaise versus vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:31 pm
Tags: , , , , , ,

Tijdens de 12e ‘IACFS/ME Conference’ (Oktober 2016; Fort Lauderdale, Florida) werd nieuwe research gepresenteerd die focust op het fenomeen van post-exertionele malaise (PEM). Er werd daar (nog maar eens) geopperd dat de benaming ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ niet correct is en de aandoening trivialiseert. M.E./CVS wordt gekenmerkt door verscheidene symptomen, waarvan PEM (het ‘crashen’ of fel verslechteren van de reeds aanwezige symptomen) bijna altijd voorkomt. Co-voorzitter van de conferentie Dr Lily Chu (Stanford University, Palo Alto, California) zei daarover: “Veel studies tonen aan dat fysieke inspanning de symptomen van M.E./CVS-patiënten verergert. De manier waarop deze patiënten voorkomen is heel verschillend van gezonde mensen of patiënten met andere aandoeningen.”. Het ‘Institute of Medicine’ rapporteerde (in 2015) al dat PEM (naast andere symptomen) vereist/verplicht is om de diagnose van M.E. of M.E./CVS te kunnen stellen en dat het géén optioneel/facultatief criterium is (zoals bij de definitie van de ‘Centres for Disease Control and Prevention’).

PEM kan optreden na een fysieke of cognitieve inspanning (bij een minderheid door emotionele belasting/stress). Hoewel vermoeidheid het meest courant verslechtert, worden ook dikwijls meer cognitieve problemen, verstoorde slaap, hoofdpijn, spierpijn en een griep-achtig gevoel gerapporteerd. Soms ook gastro-intestinale, orthostatische en met stemming gerelateerde verergeringen. De timing en de duur van de symptomen varieert: PEM kan optreden 24h na de trigger; bij anderen is dit 3 of meer dagen. Soms is PEM moeilijk te identificeren en daarom wordt aangeraden een dagboek bij te houden waarin de symptomen en de aktiviteit worden genoteerd.

Er zijn een aantal studies die de biologische verbanden van PEM documenteren. Tijdens deze ‘IACFSME conference’ werden er een ook aantal voorgesteld. We geven er hier een paar interessante mee (uit het de conferentie-syllabus)…

Lees ook ‘Dubbele fietstest’, ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest’, ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Vertraagd herstel na Inspanning bij CVS’.

————————-

Blood lactate increases more rapidly after a previous exercise challenge in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) than in healthy subjects

Katarina Lien et al.

University of Oslo, Norway

Achtergrond: Eerdere bevindingen op basis van herhaalde cardiopulmonaire inspanning-testen (CPET) suggereren dat inspanning op dag 1 de piek zuurstof-opname (piek VO2) op dag 2 negatief beïnvloedt bij patiënten met CVS/M.E. Accumulatie van lactaat geeft de overgang aan naar anaërobe glycolyse, een beperkende factor voor maximale prestaties.

Doelstellingen: Het belangrijkste doel was het effekt te onderzoeken van een inspanning op piek VO2 en lactaat-accumulatie bij CVS/M.E.-patiënten die een CPET uitvoerden op 2 opéénvolgende dagen.

Methodes: 18 vrouwelijke patiënten (18-50 jaar) die voldeden aan de Canadese Consensus Criteria en de Internationale Consensus Criteria voor CVS/M.E., en 15 controles (gezonde, sedentaire vrouwen; 18-50 jaar) voerden 2 CPET uit met een tussentijd van 24 uur. We maten de zuurstof-opname en namen arterieel bloed af voor lactaat-analyse, bij ‘baseline’ en elke 30ste seconde tijdens de testen. Er werden statistische analyses toegepast voor herhaalde metingen.

Resultaten: De lactaat-waarden per hoeveelheid arbeid waren hoger bij patiënten dan bij controles voor beide testen (p < 0.001). Verder trad de lactaat-accumulatie vroeger op bij test 2 bij de patiënten en later bij de gezonde individuen, vergeleken met hun respectievelijke lactaat-accumulatie bij test 1 (p < 0.001). Bij test 1 was de gemiddelde (± SD) piek VO2 (ml/kg/min) lager bij de patiënten dan bij de controles (24,2 ± 4,9) vs. 36,6 ± 6,2; p < 0.001). Het gemiddeld verschil qua test/her-test piek VO2 was -1,4 ± 1.1 bij de patiënten (p < 0.001), terwijl er geen verschil werd gevonden bij de controles (-0,9 ± 1,8; p = 0.07). Het gemiddelde test/her-test verschil qua piek VO2 verschilde echter niet tussen de groepen (p = 0.33).

Besluit: CVS/M.E.-patiënten hadden hogere lactaat-waarden dan gezonde individuen bij ‘baseline’ en per hoeveelheid arbeid voor beide testen. Daarnaast lijkt de eerste inspanning een vroegere lactaat-accumulatie te induceren bij patiënten wanneer die de volgende dag werden her-test. Dit is niet zo bij gezonde individuen. Verder bevestigt deze studie dat CVS/M.E.-patiënten een gedaalde fysieke capaciteit hebben vergeleken met gezonde individuen maar de verandering qua piek VO2 bij herhaalde CPET onderscheidde de patiënten niet van gezonde controles.

————————-

Cardiopulmonary Exercise Testing Demonstrates Post-Exertional Chronotropic Incompetence

Haylee Bettencourt (1), Todd E. Davenport (2), Jared Stevens (3), Staci R. Stevens (3), Christopher R. Snell (3) & J. Mark Van Ness (1)

(1) Department of Health, Exercise and Sport Science, University of the Pacific, Stockton, CA, United States

(2) Department of Physical Therapy, University of the Pacific, Stockton, CA, United States

(3) Workwell Foundation, Ripon, CA, United States

Achtergrond: Chronotropische incompetentie (CI) is het onvermogen van het hart om z’n tempo evenredig te verhogen bij gestegen funktionele vereisten. CI is courant bij patiënten met cardiovasculaire ziekte en geassocieerd met inspanning-intolerantie die leven-kwaliteit aantast. In eerdere studies toonden we aan dat CVS/M.E.-patiënten post-exertionele inspanning-intolerantie ervaren.

Doelstelling: Deze studie onderzocht de hartslag-respons bij inspanning om te bepalen of CI geassocieerd is met post-exertionele inspanning-intolerantie.

Methodes: 39 vrouwen met CVS/M.E. en 39 voor leeftijd en gewicht gematchte controle-individuen (CON). De individuen voerden een graduele inspanning test uit ‘wilskrachtige vermoeidheid’ op een fiets-ergometer (Test 1). 24 uur later voerde een subgroep van 17 individuen met CVS/M.E. en 18 controle-individuen een tweede inspanning-test uit 24 om de hartslag-respons bij inspanning te onderzoeken in de post-exertionele toestand (Test 2). De hartslag (HR) werd continu geregistreerd gedurende de inspanning-test. De gegevens werden geanalyseerd in rust, bij de anaërobe drempel (AT) en bij inspanning-piek. Enkel de individuen die de criteria voor maximale inspanning bereikten, werden opgenomen voor de analyse. […]

Resultaten: De HR in de CON-groep was niet significant verschillend tussen Test 1 & 2 bij om ‘t even welke inspanning-intensiteit (rust: 88 ± 11 vs 89 ± 19; AT: 126 ± 17 vs 121 ± 12; piek: 182 ± 12 vs 180 ± 15; waarden uitgedrukt als gemiddelde ± standaard-deviatie). De responsen van de CVS/M.E.-groep waren niet significant verschillend van CON voor Test 1 (rust: 90 ± 15; AT: 120 ± 13; piek: 170 ± 10). De CVS/M.E.-groep vertoonde echter significant lagere piek hartslag-waarden voor Test 2 (rust: 100 ± 18; AT: 116 ± 10; piek: 165 ± 10; p < .05) t.o.v. Test 1. De HR-metingen waren niet significant verschillend tussen de groepen of inspanning-testen, uitgezonderd de gedaalde piek-waarde tijdens de tweede inspanning-test bij individuen van de CVS/M.E.-groep.

Besluit: Patiënten met CVS/M.E. lijken post-exertionele dalingen qua piek HR-respons op inspanning te vertonen, wat kan bijdragen tot inspanning-intolerantie en de geobserveerde dalingen qua zuurstof-verbruik tijdens post-exertionele malaise. De combinatie van een verhoogde hartslag in rust en gedaalde hartslag bij piek-inspanning kan bijdragen tot de gedaalde leven-kwaliteit.

[Dr Jose G. Montoya (Division of Infectious Diseases, Stanford Univeristy) zegt hier over: “Het verschil is significant (niet subtiel). Bijzonderlijk omdat de mensen in de studie fysiek in staat waren om de inspanning-testen uit te voeren; in een grotere populatie zouden de resultaten waarschijnlijk nog veel slechter geweest zijn…”]

januari 7, 2016

Gewijzigd darm-microbioom na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 9:03 am
Tags: , , , , ,

Uit het stuk ‘Effekt van supplementering met melkzuur-producerende bakterieën bij CVS’ leerden we dat het veranderen van de darmflora – ook bij M.E.(cvs)-patiënten – niet evident is. Welke probiotische bakterie-stammen zouden moeten worden toegediend, ligt niet voor de hand. Daar dient nog veel onderzoek naar te gebeuren…

Dat de samenstelling van de darm-flora echter een rol speelt bij M.E.(cvs) wordt niet meer betwijfeld. Onderstaand artikel toont dit ook aan. De onderzoekers rapporteren dat veranderingen in de darm-flora en de verplaatsing van darm-bakteriëen naar het bloed, na inspanning, bij M.E.(cvs)-patiënten verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de beruchte post-exertionele malaise.

————————-

PLOS One [December 2015]

Changes in Gut and Plasma Microbiome following Exercise Challenge in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

Sanjay K. Shukla (1), Dane Cook (2,3), Jacob Meyer (2), Suzanne D. Vernon (4), Thao Le (1), Derek Clevidence (3), Charles E. Robertson (5), Steven J. Schrodi (1), Steven Yale (6), Daniel N. Frank (5)

1 Marshfield Clinic Research Foundation, Marshfield, WI, United States of America

2 William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, WI, United States of America

3 University of Wisconsin, Madison, WI, United States of America

4 Bateman Horne Centre of Excellence, Salt Lake City, UT, United States of America

5 University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, United States of America

6 Marshfield Clinic, Marshfield, WI, United States of America

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een intense en uitputtende vermoeidheid (die niet te wijten is aan lichamelijke aktiviteit en die blijft aanhouden gedurende minstens 6 maanden), post-exertionele malaise en niet-verfrissende slaap, en gepaard gaat met een aantal secundaire symptomen (inclusief pijnlijke keel, geheugen- en concentratie-stoornissen, hoofdpijn en spier/gewricht-pijn). Bij patiënten met post-exertionele malaise treedt een significante verergering van de symptomen op na fysieke inspanning en een inspanning-test is een nuttige methode voor het identificeren van biomerkers voor inspanning-intolerantie. Bewijsmateriaal suggereert dat intestinale dysbiose [dysbakteriose; microbieel onevenwicht] en een systemische respons op micro-organismen in de darmen een rol kunnen spelen in de symptomatologie van M.E./CVS. Zodoende poneerden we de hypothese dat post-exertionele verergering van M.E./CVS-symptomen te wijten kan zijn aan een verhoogde bakteriële translokatie van de darmen naar de bloed-circulatie. Om deze hypothese te testen, verzamelden we symptoom-rapporten en bloed- & stoelgang-stalen van 10 klinisch gekarakteriseerde M.E./CVS-patiënten en 10 gematchte gezonde controles vóór en 15 min, 48 h & 72 h na een maximale inspanning belasting. De microbiomen [microbioom = gezamelijke genomen van de micro-organismen die in een bepaalde omgeving leven] van de bloed- & stoelgang-stalen werden onderzocht. De microbiomen van de stoelgang-stalen verschilden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles wat betreft de aantallen van meerdere belangrijke bakteriële klassen. Na maximale inspanning was er een toename qua relatief aantal van 6 van de 9 belangrijke bakteriële klassen/geslachten bij M.E./CVS-patiënten van baseline naar 72 h na inspanning in vergelijking met slechts 2 van de 9 bij controles (p = 0.005). Er was ook een significant verschil qua opruiming uit het bloed van specifieke bakteriële klassen na inspanning, waarbij hoge aantallen bakteriële [DNA-]sequenties aanwezig bleven bij de M.E./CVS-patiënten 72 h na inspanning (t.o.v. de controles). Deze resultaten bieden bewijs voor een systemisch effekt van een gewijzigd darm-microbioom bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met controles. Na inspanning-belasting waren er significante veranderingen qua aantallen van de belangrijke bakteriële klassen in de darm gut van M.E./CVS-patiënten die niet werden gezien bij gezonde controles. Daarnaast was de opruiming van bakterieën uit het bloed vertraagd bij M.E./CVS-patiënten (in vergelijking met controles) na inspanning. Deze bevindingen suggereren een rol voor een veranderd darm-microbioom en verhoogde bakteriële translokatie [verplaatsing] na inspanning bij M.E./CVS-patiënten, wat verantwoordelijk kan zijn voor de diepgaande post-exertionele malaise die wordt ervaren door M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

[…] Niet alle patiënten ervaren dezelfde symptomen, wat wijst op het bestaan van M.E./CVS-subgroepen. Er werden bv. subgroepen gebaseerd op basis de aan- of afwezigheid van gastro-intestinale symptomen en post-exertionele malaise beschreven.

In het bijzonder is post-exertionele malaise [PEM] tevoorschijn gekomen als een onderscheidend kenmerk van M.E./CVS. Het wordt beschreven als een significante verergering van meerdere symptomen na fysieke en mentale inspanning. Post-exertionele malaise bleek geassocieerd met abnormale neurovasculaire regulering en veranderde immuun- en metabole respons op aërobe inspanning [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-1112; zie Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS /// Meyer J, Light A, Shukla SK, Clevidence D, Yale S, Stegner AJ et al. Post-exertion malaise in Chronic Fatigue Syndrome: symptoms and gene expression. Fatigue: Biomedicine, Health, & Behavior (2013) 1: 190-209 /// Nijs J, Nees A, Paul L, De Kooning M, Ickmans K, Meeus M et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116]. Variabiliteit qua symptomen en ernst met verloop van tijd zorgen er voor dat M.E./CVS-patiënten een heterogene populatie is en meerdere studies zijn niet in staat gebleken verschillen te detekteren tussen patiënten en controles bij ‘baseline’. Een inspanning-belasting bij mensen die lijden aan PEM kan een nuttig instrument zijn om te proberen de verergerende symptomen en de ernst in de patiënten-groep in een gecontroleerde ‘setting’ te evalueren, en de mogelijke maar niet voor de hand liggende verschillen tussen patiënten en controles bloot te leggen. Karakterisatie van het darm-microbioom bij patiënten met M.E./CVS heeft significante veranderingen aangetoond in vergelijking met gezonde controles [Lakhan SE, Kirchgessner A. Gut inflammation in Chronic Fatigue Syndrome. Nutr Metab (2010) 7: 79]. Daarnaast werd aangetoond dat systemische antilichaam-responsen tegen darm micro-organismen voorkomen bij M.E./CVS, wat suggereert dat verhoogde intestinale permeabiliteit en bakteriële translokatie door de intestinale barrière kan resulteren in verdere inflammatie en bijdragen tot M.E./CVS-symptomen. IgA-antilicaam responsen tegen darm-batkterieën bij M.E./CVS-patiënten bleken geassocieerd met hogere serum-waarden van IL-1, TNFα en neopterine [merker voor immuun-aktivatie; afbraak-produkt van het nucleotide GTP, wordt gesynthetiseerd door macrofagen na stimulatie met interferon-gamma, geeft een pro-inflammatorire immune toestand aan], auto-immune responsen tegen serotonine en meer symptomen van prikkelbare darm syndroom. We poneerden de hypothese dat de ecologie van de darm-microbiomen bij M.E./CVS-patiënten zou verschillen van die van gematchte gezonde controles en dat deze verschillen geassocieerd zouden zijn met verhoogde bakteriële translokatie van de darm naar de bloed-circulatie, na inspanning met een verergering van de symptomen (pijn, vermoeidheid en stemming). De resultaten die worden voorgesteld bevestigen eerdere bevindingen die suggereren dat M.E./CVS-patiënten een gewijzigd darm-microbioom hebben en suggereren verder dat verhoogde bakteriële translokatie na inspanning een mogelijke verklaring biedt voor de diepgaande post-exertionele malaise die wordt ervaren door sommige M.E./CVS-patiënten.

Methodes

[…]

Resultaten

Fenotypische kenmerken

[…] In deze studie rapporteerden slechts 3 van de 10 patiënten en 2 van de 10 controles gastro-intestinale symptomen […] De resultaten van de maximale inspanning test [fiets-ergometer] waren gelijkaardig voor de 2 groepen […].

Post-exertionele malaise

[…] De symptomen veranderden van pre- naar post-inspanning en deze veranderingen waren verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en controles. […] M.E./CVS-patiënten [criteria: Fukuda et al. 1994] vertoonden grote veranderingen qua pijn, vermoeidheid en verwardheid op verschillende tijdstippen na inspanning t.o.v. controles.

Microbioom-kenmerken

[…] Het bereik van het aantal gevonden sequenties op genus-niveau – de Good’s mean index – was 95%, wat aangeeft dat elke sequentie-dataset de onderliggende biodiversiteit adequaat aangeeft. De bloedstalen gaven, zoals verwacht, een lager aantal bakteriële sequenties […] dan de stoelgang-stalen […].

[…] In bloedstalen vonden we een lager relatief aantal Bacteroidetes [groep meestal goedaardige Gram-negatieve, staafvormige bakterieën] en een hoger relatief aantal Firmicutes [groep Gram-positieve bakterieën waartoe de Staphylococci, Clostridia en de Bacilli (ook lactobacillen) behoren] bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. In de stoelgang-stalen vonden we daarentegen een hoger relatief aantal Bacteroidetes en een lager relatief aantal Firmicutes bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. Het relatief aantal Actinobacteria [groep Gram-positieve bakterieën waartoe de bifidobakterieën behoren] in de darm was significant lager bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. […].

Microbioom-respons op maximale inspanning

Er werden veranderingen qua gemiddelde relatieve aantallen bakterie-soorten in stoelgang-stalen geobserveerd na de maximale inspanning test en deze veranderingen waren verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Het gemiddeld relatief aantal bakterieën in de stoelgang van patiënten (7 van de 9 belangrijke bakterie-takken bij ‘baseline’) verhoogde tot 72 h na de inspanning, vergeleken met een toename bij slechts 2 van de 9 belangrijke bakterie-afdelingen/stammen bij gezonde controles (p = 0.005). In tegenstelling tot de M.E./CVS-patiënten daalde het relatief aantal van de belangrijkste stammen na 72 h in de stoelgang-stalen van gezonde controles, wat suggereert dat de bakteriële lading bij M.E./CVS-patiënten preferentieel verhoogd is bij post-exertionele malaise.

Gezien het hoog relatief aantal Firmicutes in de stoelgang-stalen, onderzochten we verder de mogelijkheid op translokatie van organismen van deze stam naar het bloed na inspanning. Er werden verschillen qua verandering in relatief aantal Firmicutes/Bacilli organismen geobserveerd in bloed- en stoelgang-stalen met verloop van tijd. Opmerkelijk is de significante toename qua relatief aantal Bacilli in het bloed van M.E./CVS-patiënten afgenomen 48 h na inspanning. We observeerden ook snelle veranderingen in het relatief aantal Clostridium XIVa & IV [groepen boterzuur-producerende bakterieën; worden onderzocht als mogelijke behandeling voor prikkelbare darm], behorende tot de Firmicutes, in bloed-stalen van ME/CV-patiënten afgenomen 15 min na maximale inspanning, maar niet van gezonde controles. We speculeren dat deze bakterieën zich zouden hebben kunnen verplaatst van de darm naar het bloed na maximale inspanning. Dit fenomeen lijkt specifiek voor bepaalde takken en is prominenter bij patiënten dan controles.

Bespreking

Neuro-inflammatie en oxidatieve ontregeling werd aangetoond bij patiënten met M.E./CVS. Hoewel differentiële intestinale microbioom-kenmerken werden beschreven voor M.E./CVS-patiënten en gezonde controles, en systemische antilichaam-responsen op darm-bakterieën geassocieerd bleken met verhoogde inflammatie, verergerde vermoeidheid en gastro-intestinale symptomen, werd de mogelijkheid van voorbijgaande veranderingen van de bakteriële kolonisatie in de darm en/of het bloed om de symptomen te moduleren niet geëvalueerd bij M.E./CVS-patiënten. Het bewijs van gewijzigde intestinale microbiomen en bakteriële translokatie naar het bloed na inspanning bij M.E./CVS-patiënten is consistent met eerdere bevindingen en betekent nieuw bewijsmateriaal voor een systemisch bakterieel signaal en door inspanning geïnduceerde bakteriële translokatie – een mogelijke verklaring voor de verergerde symptomen die worden gezien bij patiënten wanneer ze proberen fysiek meer aktief te worden.

Gedurende de laatste Jaren begrijpen we steeds meer van hoe wijzigingen in het menselijk microbioom gezondheid en ziekte beïnvloeden. Muizen-modellen suggereren dat darm-microbiomen kunnen bijdragen tot magerheid, obesitas, stress en emotioneel gedrag, via endocriene en neuro-endocriene mechanismen [Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest (2015) 125: 926-938] en een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal suggereert gelijkaardige gevolgen bij mensen via effekten op de gastheer-immuniteit en -metabolisme [Maranduba CM et al. Intestinal microbiota as modulators of the immune-system and neuro-immune system: impact on host health and homeostasis. J Immunol Res (2015) 2015: 931574 /// West CE et al. The gut microbiota and inflammatory non-communicable disease: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 3-13]. De verschillen qua relatieve aantallen bakterieën van het intestinaal microbioom die werden opgetekend in de huidige studie, zijn consistent met deze die eerder in de literatuur werd gerapporteerd. Hoewel er tot op heden geen “typisch” enterotype werd gedefinieerd, zijn meldingen van dysbiose bij patiënten met M.E./CVS consistent met de veranderingen qua relatieve aantallen Firmicutes & Bacteroidetes die hier werden geobserveerd.

Wellicht belangrijker dan de bevestiging van intestinale dysbiose in de context van M.E./CVS is het bewijs van tijdelijke veranderingen qua microbioom-samenstelling na een maximale inspanning belasting en de nieuwe bevinding van een bakterieel signaal in de bloedstroom bij M.E./CVS-patiënten én gezonde controles dat optreedt gelijktijdig met symptoom-verergering. Deze bevinding is consistent met de systemische respons tegen darm micro-organismen en het feit dat een correlatie werd aangetoond tussen deze systemische respons, en pathologische M.E./CVS-processen en symptomen (inclusief hogere serum-waarden IL-1, TNFα & neopterine, auto-immune responsen tegen serotonine en meer prikkelbare darm syndroom symptomen). In de huidige studie gingen microbioom-wijzigingen en bakteriële metingen gepaard met grote veranderingen qua vermoeidheid, pijn en verwarring bij M.E./CVS-patiënten. Dergelijke door inspanning geïnduceerde veranderingen in het microbioom zijn consistent met deze die hierboven werden beschreven en bijkomende rapporten over gewijzigde immuun-responsen na inspanning bij patiënten met M.E./CVS, terwijl ze ook een plausibele verklaring voor dergelijke veranderingen bieden.

Hoewel geweten is dat de samenstelling van het intestinaal microbioom veranderingen kan teweegbrengen met verloop van tijd (bij ontwikkeling en veroudering, en in respons op veranderingen qua dieet) duurt het onderzoek van het menselijk intestinaal microbioom gewoonlijk weken, maanden of zelfs jaren, om te bepalen of er bewijs is voor een effekt van een bepaalde behandeling. De notie dat inspanning de samenstelling van darm-microbiomen kan beïnvloeden, werd beschreven bij dieren- én menselijke modellen [o.a. O’Sullivan O et al. Exercise and the microbiota. Gut Microbes (2015) 6: 131-136 /// Clarke SF et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut (2014) 63: 1913-1920]. Het hier aangedragen bewijsmateriaal suggereert dat lichamelijke aktivieit niet enkel de samenstelling van darm-microbiomen kan beïnvloeden, maar ook dat de tijdelijke effekten van dergelijke fysieke aktiviteit zich verschillend kunnen manifesteren bij gezonde en zieke individuen. Deze veranderingen verklaren mogelijks waarom acute inspanning sommige individuen met M.E./CVS nog zieker maakt.

Bloed wordt over het algemeen als steriel beschouwd, hoewel er bewijs voor kortstondige, asymptomatische bakteriëmie [voorkomen van bakterieën in het bloed] na een tand-extractie en darm-ingreep werd gerapporteerd. In de context van M.E./CVS suggereren systemische respons op micro-organismen in de darm dat bakteriële translokatie door de intestinale barrière ook kan voorkomen als onderdeel van deze ziekte. De notie dat inspanning ook kan resulteren in translokatie van bakterieën door de intestinale barrière is bijzonder interessant, vooral in het geval van M.E./CVS waar post-exertionele malaise een sleutel-kenmerk van de ziekte is. Na maximale inspanning, detekteerden we bakteriële signalen in bloedstalen van M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Consistent met verschillen qua intestinale microbiomen tussen de 2 groepen, noteerden we een verhoogd relatief aantal Firmicutes, in het bijzonder Clostridium clusters XIVa & IV, in bloedstalen van M.E./CVS-patiënten 15 min na inspanning. In vitro funktionele studies zullen ons beter in staat stellen deze observatie beter te beoordelen. We speculeren echter dat sommige Firmicutes en Bacilli – omwille van hun sterkere celwanden en inherente capaciteit te overleven in hardere omstandigheden – langer overleven in het bloed. Verder onderzoek naar de mogelijkheid van voorbijgaande translokatie van intestinale micro-organismen naar het bloed na inspanning en hoe de dysbiose die kenmerkend is voor bepaalde ziekten (zoals M.E./CVS) deze translokatie kan beïnvloeden, kan inzicht verschaffen omtrent hoe het microbioom ziekte-symptomen bepaalt.

Er is steeds meer bewijs voor gewijzigde intestinale permeabiliteit bij patiënten met M.E./CVS en preliminaire studies suggereren dat behandelingen bedoeld om de darm-microbiomen te moduleren of de funktie van de intestinale barrière te versterken in staat zouden kunnen zijn M.E./CVS-symptomen te verbeteren [Proal AD et al. Immunostimulation in the treatment for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Immunol Res (2013) 56: 398-412 /// Rao AV, Bested AC et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot-study of a probiotic in emotional symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Gut Pathog (2009) 1: 6]. Het feit dat we met verloop van tijd veranderingen kunnen detekteren in de samenstelling van het intestinaal microbioom en voorbijgaande bakteriële translokatie van de darm naar het bloed kunnen observeren na inspanning, kan een test-protocol bieden voor het testen van toekomstige behandelingen die worden ontworpen om deze uitkomsten te veranderen en om te bepalen of dit het werking-mechanisme is bij dergelijke behandelingen. Behandelingen die met enig succes werden getest bij andere chronische, inflammatoire, niet-overdraagbare ziekten (waarvan wordt gedacht dat intestinale dysbiose is betrokken), omvatten probiotica, prebiotica, voedingsvezels en transplantatie van faecale microbiomen [West CE et al. The gut-microbiota and inflammatory non-communicable disease: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 3-13 /// Ianiro G et al. Therapeutic modulation of gut microbiota: current clinical applications and future perspectives. Curr Drug Targets (2014) 15: 762-770]. Gelijkaardige proeven bij M.E./CVS-patiënten kunnen nuttig zijn voor het monitoren van bacteriële signalen in de darm en het bloed.

Gepaste diagnose van M.E./CVS is een zeer ingewikkeld en grondig proces. Eén van de sterkte-punten van deze studie was dat klinici met expertise wat betreft de diagnose van M.E./CVS betrokken waren bij het identificeren van patiënten en controles in een groep van meer dan 100 mogelijke patiënten. De geïdentificeerde patiënten werden slechts opgenomen na onderzoek van bloed-testresultaten, om belangrijke co-morbide aandoeningen uit te sluiten die de M.E./CVS-symptomen zouden kunnen verklaren, en de controles werden zorgvuldige geselekteerd (gematcht op basis van leeftijd, geslacht, BMI en zelf-gerapporteerde algemene aktiviteit-patronen. Gezien dit echter gaat om een kleine piloot-studie (met slechts 10 patiënten en 10 controles), was het niet mogelijk te controleren voor alle mogelijke verstorende factoren, inclusief de brede waaier deelnemers, gebruik van medicatie en supplementen (bv. pijnstillers, anti-oxidantia) en bijkomende medische diagnoses (bv. depressie, gastro-intestinale symptomen, allergieën). Hoewel het zorgvuldig selektie-proces patiënten- en controle-populaties van hoge kwaliteit toeliet, was de studie-groep klein en veel observaties bereikten als dusdanig geen statistische significantie. Daarnaast was het bij voorbaat uitgesloten om op een directe manier de verbanden tussen symptomen en veranderingen van het darm- en plasma-microbioom te onderzoeken gezien de beperkte groep. Gezien deze beperkingen, moeten de bevindingen omzichtig worden geïnterpreteerd. Een groter groep zou helpen om de klinisch relevante observaties beter te beoordelen. Zelfs deze relatief kleine studie wijst echter op belangrijke verschillen qua samenstelling van het intestinaal microbioom en tijdelijke bakteriëmie die toekomstige grotere studies, ontworpen om te begrijpen hoe deze verschillen verband houden met de etiologie en/of symptomatologie van M.E./CVS, kunnen aansturen. Een ander beperking van de studie was de diepgaande microbioom-sequentiebepaling. […] Bijkomende ‘deep-sequencing’ [meer gesofisticeerde genetische methode] van de reeds verzamelde stalen zou waarschijnlijk de statistische ‘power’ verhogen wat betreft het detekteren van significante veranderingen van de meer zeldzame bakterie-soorten.

We zijn nog ver weg van een volledig begrijpen van hoe de intestinale microbiomen een impact hebben op de etiologie en symptomatologie van M.E./CVS maar het hier en elders geleverd bewijs suggereert dat veranderingen in het darm-microbioom verband houden met de ziekte. We presenteren hier bijkomend bewijsmateriaal ter ondersteuning van het idee dat tijdelijke veranderingen qua microbiële samenstelling in de darm en translokatie van darm-microben naar het bloed de symptomen van M.E./CVS kunnen beïnvloeden. Verdere studies naar M.E./CVS-etiologie en behandelingen zouden mikrobiële analyses moeten omvatten om deze interessante bevinding verder te verduidelijken.

————————-

In het artikel ‘Sleep quality and the treatment of intestinal microbiota imbalance in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot study’ – Sleep Science (2015) – rapporteerden Australische onderzoekers (o.a. Henry Butt van Bioscreen Ltd.) over preliminair bewijs van een piloot-studie, dat veranderingen in de samenstelling van de darm-flora bij M.E.(cvs) de slaap kan beïnvloeden. Er werd nagegaan of bij een kleine groep (n = 21) met een gekende slechte slaap en een hoge graad qua kolonisatie met Gram-positieve faecale Streptococcen de slaap kon worden verbeterd (door toediening van het antibioticum erythromycine, 400 mg gedurende 6 dagen). Bij de meeste M.E.(cvs)-deelnemers bleek een korte antibiotica-behandeling onvoldoende om tot duurzame veranderingen in het ecosysteem van de darm te leiden. Er werd wat verbetering gevonden wat betreft objectieve slaap-parameters (significante toename van de totale slaap-tijd) en stemming bij 7 ‘responders’ (lager aantal Streptococcen), na behandeling met antibiotica. Dit dient verder en uitgebreider te worden onderzocht…

november 27, 2015

Overzicht – Vermoeidheid, autonome dysfunktie & slaap-ritme

In Japan zit het in de cultuur ingebakken dat werknemers tot 12 uur per dag gedurende 6 à 7 dagen per week werken. De sociale druk is er ook enorm. Deze veel te hoge werkbelasting zorgt er voor dat werknemers ernstig ziek worden door te hard en te lang te werken; en zelfs overlijden. De vele vermoeidheid-studies in Japan, en onderstaand overzicht, moeten in dit kader worden gezien. Ook van kinderen wordt er veel verwacht vandaar ook de aandacht voor peditraische vermoeidheid en slaap-problemen…

De review heeft aanwijzingen aangaande mechanismen die zouden kunnen spelen bij (herstel van) vermoeidheid maar gaan niet per se over CVS, laat staan M.E.

Voor wat meer achtergrond: zie o.a. ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’…

————————-

The Journal of Physiological Sciences (Pre-print september 2015)

Frontier studies on fatigue, autonomic nerve dysfunction and sleep-rhythm disorder

Masaaki Tanaka (1), Seiki Tajima (2), Kei Mizuno (3), Akira Ishii (1), Yukuo Konishi (2), Teruhisa Miike (2), Yasuyoshi Watanabe (1,3)

1 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka 545-8585, Japan

2 Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre, Hyogo Rehabilitation Centre, Central Hospital 1070 Akebono-cho, Nishi-ku, Kobe, Hyogo 651-2181, Japan

3 RIKEN Center for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima- minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

Samenvatting

Vermoeidheid wordt gedefinieerd als een aandoening of fenomeen met verminderde capaciteit tot en efficiëntie van mentale en/of lichamelijke aktiviteiten, veroorzaakt door excessieve mentale of lichamelijke aktiviteiten, ziekten of syndromen. Het is dikwijls vergezeld door een eigenaardig gevoel van onbehagen, een verlangen om te rusten en verminderde motivatie, waarnaar wordt verwezen als vermoeidheid-gevoel. Acute vermoeidheid is een normale aandoening of fenomeen dat verdwijnt na een rust-periode; in tegenstelling daarmee duurt chronische vermoeidheid minstens 6 maand en verdwijnt niet na gewone rust. Chronische vermoeidheid belemmert de aktiviteiten en draagt bij tot verscheidene medische aandoeningen, zoals cardiovasculaire ziekte, epileptische aanvallen en de dood. Daarnaast klagen veel mensen over chronische vermoeidheid. In Japan bv., klagen meer dan een derde van de algemene volwassen populatie over chronische vermoeidheid. Het zou dus zeer waardevol om de mechanismen die ten gronde liggen aan chronische vermoeidheid op te helderen en doeltreffende behandel-methodes te ontwikkelen. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Inleiding

Vermoeidheid is een noodzakelijk bio-alarm, waar we bij het ontbreken er van zouden kunnen vervallen in een onherstelbare toestand van uitputting en, in het ernstigste geval, zelfs sterven; in Japan wordt ‘Karoshi’ [“dood door overwerk”] genoemd. Het is aannemelijk dat iedereen wel eens in zekere mate vermoeidheid heeft ondervonden en we weten dat dit gevoel de efficiëntie van onze dagelijkse taken of studies vermindert. Het is dus van groot belang voor onze moderne maatschappij om dat wetenschappers de oorzaken van vermoeidheid analyseren en methodes ontwikkelen om vermoeidheid te kwantificeren, met de bedoeling methodes or therapieën te vinden om beter te kunnen herstellen van ernstige chronische vermoeidheid, en misschien deze zelfs te vermijden.

De volgende verwezenlijkingen warden via eerdere projecten bereikt: (1) opheldering van de hersen-gebieden, en hun neurotransmitter-systemen, die verantwoordelijk zijn voor de vermoeidheid-sensatie en chronische vermoeidheid; (2) ontwikkeling van verscheidene methodes en schalen om de mate van vermoeidheid kwantitatief te evalueren; (3) ontwikkeling van dier-modellen gebaseerd op verschillende vermoeidheid-oorzaken; (4) opheldering van molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid bij mensen en dieren; en (5) het bedenken van verscheidene methodes of therapieën om chronische vermoeidheid en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te behandelen. Veel onderzoekers promoten grootschalige research-projecten aangaande de molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid en chronische vermoeidheid, en proberen ook therapeutica en remedies te ontwikkelen om de toestand van vermoeidheid te verbeteren. Er wordt verwacht dat dergelijke oplossingen een betere levenskwaliteit voor vermoeide individuen zullen bieden. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel verbonden met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Vermoeidheid en wijzigingen in autonome werking

Analyse van de autonome funktie

Er wordt frequentie-analyse van de variatie qua hartslag-interval van een elektrocardiogram (ECG) of qua bloeddruk-interval gebruikt […]. Voor frequentie-analyses werd de lage-frequentie component (LF), 0.04-0.15 Hz, en de hoge-frequentie component (HF), 0.15-0.4 Hz, berekend. HF wordt vagaal gemedieerd, terwijl LF voortkomt uit een variatie van sympathische en vagale mechanismen. De verhouding LF component/HF component (LF/HF-ratio) wordt beschouwd de sympathische aktiviteit te vertegenwoordigen.

Acute vermoeidheid en autonome funktie

Acute vermoeidheid bij gezonde individuen kan worden geïnduceerd door het opleggen van lange (30min tot 8h) mentale taken, zoals de ‘2-back’ taak (werk-geheugen [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag enkele (n kan 1, 2, 3, enz. zijn)]), ‘advanced trail-making’ test (switchen van aandacht [opéénvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opéénvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters ordenen]) en de ‘kana pick-out’ test (KPT; verdeelde aandacht [cognitieve test ontwikkeld in Japan; men dient een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Het elektrocardiogram (ECG) wordt geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen]). Wat betreft de autonome funktie bij acute vermoeidheid bekeken we verminderde parasympathische aktiviteit (lage waarde voor HF) en verhoogde sympathische aktiviteit (hoge waarde voor LF/HF ratio) bij gezonde vrijwilligers na 30min vermoeidheid-inducerende mentale taken. Na een langdurige (8h) cognitieve belasting, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyper-aktiviteit (hoge LF/HF ratio) gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit (lage HF) positief gecorreleerd was met een subjectieve (evaluatie via visuele analoge schaal) vermoeidheid. Deze bevindingen geven aan dat acute mentale vermoeidheid wordt gekenmerkt door een stijging qua sympathische aktiviteit en daling van parasympathische aktiviteit.

Sub-acute vermoeidheid en autonome funktie

Sub-acute waarden qua vermoeidheid kunnen worden geëvalueerd via Chalder’s vermoeidheid-schaal (een vragenlijst op papier) [niet de meest geschikte voor M.E.(cvs); zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’ voor kritiek]. […]. De niveaus van sympathische aktiviteit (LF & LF/HF ratio) en parasympathische aktiviteit (HF) van gezonde volwassenen bleek respectievelijk positief en negatief geassocieerd met scores op Chalder’s vermoeidheid-schaal. Deze bevindingen geven aan dat versterkte sympathische aktiviteit gebaseerd op dalingen van paraympathische aktiviteit courant voorkomt bij aandoeningen met acute en sub-acute vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en autonome funktie

[…] Er werden vermoeidheid-gerelateerde wijzigingen qua aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel gerapporteerd bij volwassenen met CVS [Wyller VB et al. Sympathetic predominance of cardiovascular regulation during mild orthostatic stress in adolescents with chronic fatigue. Clin. Physiol. Funct. Imaging (2007) 27, 231-238 /// Burton AR et al. Reduced heart rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78]. Verminderde parasympathische aktiviteit en verhoogde sympathische aktiviteit werden ook geobserveerd bij patiënten met CVS. Er werd ook gerapporteerd dat het niveau van de sympathische hyper-aktiviteit bij CVS-patiënten afhankelijk was van de ernst van de symptomen [artikel in Japanees]. Niet enkel volwassenen met CVS maar ook kinderen en adolescenten met CVS bleken sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) te vertonen. Deze bevindingen geven aan dat sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) courant is bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid.

Autonome wijzigingen als mechanismen voor vermoeidheid

In termen van autonome funktie bestaat het centraal autonoom netwerk, dat het sympathisch-vagaal evenwicht controleert, uit de orbito-frontale cortex (OFC), mediale pre-frontale cortex (PFC), anterieure cingulate cortex (ACC), insula-cortex (IC), amygdala, ‘bed nucleus’ van de stria terminalis [vezel-band rond de thalamus, verbinding binnen de HPA-as die de respons op acute stress regelt], hypothalamus, peri-aqueductale grijze-stof [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht], pons [verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] en medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De ACC speelt een bijzonder cruciale rol bij de centrale controle van het sympathisch-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale PFC (DLPFC) en mediale PFC, inclusief de ACC en de OFC. Sympathisch-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits staan normaal onder de inhiberende controle van de mediale PFC.

In een experimentele setting werd acute mentale vermoeidheid bij gezonde vrijwilligers opgewekt door een langdurige belasting van de uitvoerende funktie (werk-geheugen en aandacht-controle). Meerdere studies die gebruik maakten van funktionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) hebben gemeld dat, tijdens langdurige mentale taken (1-2h), de aktivatie van hersen-gebieden gerelateerd met de verwerking van mentale taken gradueel verminderd was [Tanaka M et al. Reduced responsiveness is an essential feature of Chronic Fatigue Syndrome: a fMRI study. BMC Neurol. (2006) 6: 9]. Tijdens vermoeidheid-inducerende mentale taken zou de PFC, met inbegrip van de ACC, die geassocieerd is met de verwerking van uitvoerende funkties zoals verbaal werk-geheugen, visuo-spatiaal werk-geheugen en verdeelde aandacht bij respectievelijk de ‘2-back’ test, ‘advanced trail-making’ test en de KPT, continu geaktiveerd zijn. Deze pre-frontale aktiviteiten zouden echter gradueel kunnen verminderen met verloop van tijd. Zoals bij de mediale OFC, is dit gebied geassocieerd met het vermoeidheid-gevoel. De mediale OFC bleek een positieve correlatie te vertonen qua aktiviteit met het subjectief vermoeidheid-gevoel (gemeten onmiddellijk na een PET-scan met H215O – een probe voor regionale cerebrale bloeddoorstroming – rCBF)] gedurende 1,5h. Deze resultaten suggereren dat acute mentale vermoeidheid veranderingen en onevenwichten induceert in neurale aktiviteiten van de gebieden betrokken of bij het centraal autonoom netwerk; zodoende is het moeilijk de inhiberende capaciteit van de sympathisch-exciterende respons te controleren. Bewijsmateriaal zoals de verlaagde cerebrale aktiviteit in de PFC tijdens vermoeidheid-inducerende taken en een bilaterale reductie van het grijze-stof volume in de pre-frontale cortexen van CVS-patiënten, suggereert dat individuen met CVS anatomische en funktionele wijzigingen in de PFC zouden kunnen vertonen. Omdat de rol van de PFC essentieel is bij aktieve tonische inhibitie van sympathisch-exciterende bedreiging-circuits, zouden dergelijke veranderingen in de PFC, gezien bij CVS-patiënten, verwacht kunnen worden te leiden tot een daling van de parasympathische ‘drive’, met een sympathisch gedreven systeem tot gevolg. Daarom is het mogelijk dat een accumulatie van mentale vermoeidheid (sub-acute mentale vermoeidheid en chronische vermoeidheid) bij gezonde mensen een langdurige verslechtering van de autonome aktiviteit induceert via anatomische en funktionele wijzigingen van de PFC.

Toepassing van autonome funktie in klinische en industriële settings

Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings zijn betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken sensitievere meet-methodes voor de detektie van veranderingen qua sympathisch-vagaal evenwicht, vereist. [beschrijving experimenten: ECG-meting vóór, tijdens en na KPT; vermoeidheid-gevoel d.m.v. een visuele analoge schaal]. Vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met parasympathische aktiviteit in de rust-periode na KPT. Deze resultaten suggereren dat een korte mentale taak kan worden aangewend om veranderingen qua autonome aktiviteit te evalueren […].

Anti-vermoeidheid en autonome funktie

Om chronische vermoeidheid bij gezonde individuen te voorkomen, zijn een vroege interventie en een evaluatie van de effekten van de interventie belangrijk. Met deze doelstelling kunnen autonome funkties nuttig zijn als objectieve fysiologische merkers voor acute en chronische vermoeidheid. We bestudeerden anti-vermoeidheid effekten op acute mentale vermoeidheid bij gezonde volwassenen tijdens een normaal bad en tijdens baden in water met ‘micro-belletjes’. Een gevoel van verminderde vermoeidheid – gedetekteerd d.m.v. een visuele analoge schaal na een vermoeidheid-inducerende mentale taak van 4h – was negatief geassocieerd met sympathische aktiviteit (LF/HF ratio) bij de ‘micro-bubble’ conditie. Deze bevindingen suggereren dat ‘micro-bellen’ baden doeltreffend zijn bij het voorkomen van een toename van acute mentale vermoeidheid. Een mengsel van 0,03 % cis-3-hexenol [‘blad-alkohol’, verantwoordelijk voor de geur van versgemaaid gras] en 0,03 % trans-2-hexenal [verantwoordelijk voor de “groene” reuk van veel planten] verdund met triethyl-citraat staat er om bekend een helend effect te hebben op psychologische schade veroorzaakt door stress. […] Hexenol/hexenal voorkwam de verlenging van de reaktie-tijd veroorzaakt door vermoeidheid [Watanabe Y et al. Prevention and/or recovery effects by green odor(s) on fatigue and green-odor-responsible brain regions as revealed by PET. Chem Senses Suppl. (2005) 1: i268-i269]; de ACC werd geaktiveerd door de geur van hexenol/hexenal. Een toename van de rCBF (gemeten via H215O PET) in de ACC, veroorzaakt door de geur van hexenol/hexenal, kan bijdragen tot zijn helend effekt dat wordt gezien bij apen. In een studie bij mensen, daalden de prestaties bij gezonde vrijwilligers niet en steeg de sympathische aktiviteit niet door het opsnuiven van het hexenol/hexenal aroma tijdens een langdurige ‘advanced trail-making’ test; wat er op wijst dat dit vermoeidheid-verlichtend effekt zou kunnen optreden via een autonome werking, zoals een helend effekt op het sypmpathisch zenuwstelsel veroorzaakt door het stimuleren van de aktiviteit van het centraal autonoom netwerk, in het bijzonder de cingulate cortex.

Sympathische hyper-aktiviteit gebaseerd op een verminderde parasympathische aktiviteit is courant bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid. Deze wijziging van de autonome funktie is gerelateerd met een verminderde brein-funktie van het centraal autonoom netwerk. Om de accumulatie van vermoeidheid te voorkomen, zijn interventies qua herstel van vermoeidheid via normalisatie van sympathische hyper-aktiviteit belangrijk. Bevindingen van studies uitgevoerd in samenwerking met de industrie, de academische wereld en de regering zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van een anti-vermoeidheid remedie.

Rol van slaap en circadiaans ritme bij vermoeidheid-herstel

Slaap-kenmerken van individuen met CVS of een cjronische vermoeidheid toestand

[…] 6 studies rapporteerden geen CVS-specifieke bevindingen qua polysomnografie (PSG) of actigrafie in tegenstelling tot de significante slaap-klachten bij CVS-patiënten […]. Vermoeidheid of pijn was goed gecorreleerd met slaap-stoornissen en dagelijkse aktiviteit bij patiënten met CVS of een CVS-gerelateerde aandoening, zoals fibromyalgie […]. Interessant is dat er een zwakke correlatie was tussen vermoeidheid-score en slaperigheid-score bij individuen zonder vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen. Onder ambulante monitoring-condities (PSG thuis of actigrafie), vertoonden CVS-patiënten significant langere bedtijd-slaap, langere ‘awake time after sleep onset’ en minder efficiënte slaap […]. Individuen met CVS vertoonden een hogere incidentie qua niet-gediagnostiseerde primaire slaap-aandoeningen […]. Dit resultaat geeft een waarschuwing-signaal naar artsen toe. 8 studies rapporteerden objectieve abnormaliteiten bij CVS-patiënten in termen van respiratoire index, elektro-encephalografisch spectrum en slaap/waak-switching dynamieken […]. CVS-patiënten bleken te kunnen worden verdeeld in 4 clusters op basis van slaap-kenmerken […]. Deze resultaten kunnen de heterogeniteit van de CVS-pathofysiologie en een nieuwe visie betreffende een analytische benadering blootleggen. Er werd ook opgemerkt dat de totale Pittsburgh slaap-kwaliteit index score niet geschikt zou kunnen zijn voor CVS-patiënten […]. Er waren geen significante actigrafische of polysomnografische verschillen tussen CVS-patiënten en een controle-groep […].

Effekten van lichamelijke inspanning op CVS

Om het effekt van inspanning op post-exertionele verslechteringen te onderzoeken, voerden onderzoekers een actigrafische circadiaanse analyse (ca. 1 week) uit vóór en na een maximale loopband-test bij CVS-patiënten en gezonde controles. In die studie bleef de verlenging van de gemiddelde circadiaanse periode, geïnduceerd door een inspanning, meerdere dagen aanhouden bij CVS-patiënten [Ohashi K, Yamamoto Y, Natelson BH. Activity-rhythm degrades after strenuous exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Behav (2002) 77: 39-44]. []. In termen van slaap-stadium transitie dynamiek [opéénvolgende overgangen tussen slaap-stadia en continue terugkeer van ieder slaapstadium] bleken echter significante wijzigingen qua slaap-stadium continuïteit veroorzaakt door inspanning [Kishi A, Togo F, Cook DB, Klapholz M, Yamamoto Y, Rapoport DM, Natelson BH. The effects of exercise on dynamic sleep morphology in healthy controls and patients with Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Rep. (2013) 1: e00152].

Circadiaans aspect van slaap en kenmerken van diurnale en nocturale aktiviteit bij CVS

Er werd herhaaldelijk een vertraging van de melatonine-start bij gedempt licht was geobserveerd bij CVS-patiënten […]. Er werd ook een dissociatie van circadiaanse ritmes qua lichaam-temperatuur en melatonine-sekretie gevonden bij CVS-patiënten [Williams G et al. Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol. (1996) 16: 327-337]. Er werden schommelingen qua circadiaanse melatonine-sekretie en kern lichaam-temperatuur gerapporteerd bij CVS-patiënten […]. Vanuit een therapeutisch standpunt werd de abnormale circadiaanse schommeling van de ‘core’ lichaam-temperatuur [rectale meting is de ‘gouden standaard’], plasma-melatonine, cortisol & β-endorfine-waarden verbeterd door behandeling met methylcobalamine en melatonine bij een patient met pediatrische CVS.

[…]

Expressie van klok-genen bij pediatrische CVS

We rapporteerden dat een door accumulatie van slaap-deprivatie gewijzigd biologische ritme kan leiden tot pediatrische CVS […]. Op basis van deze bevindingen hypothiseerden we dat modulatie van de biologische klok pediatrische chronische vermoeidheid pathofysiologie veroorzaakt. Om deze hypothese te adresseren, voerden onderzoekers een klok-genen expressie-analyse uit bij patiënten met pediatrische CVS. Die studie suggereerde dat het monitoren van menselijke klok-genen in cellen uit vol-bloed, welke funktioneel belangrijk kunnen zijn voor de molekulaire controle van de circadiaanse ‘pacemaker’ alsook in de supra-chiasmatische kern [kleine groep neuronen in de hypothalamus; belangrijke schakelfactor bij het bioritme], bruikbaar zouden kunnen zijn voor het evalueren van de synchronisatie van het biologische ritme.

Nachtelijke autonome aktiviteit bij CVS

Er werd frequent een verminderde nachtelijke vagale tonus [controle-niveau dat het parasympathisch zenuwstelsel uitoefent over het sympathisch zenuwstelsel] gerapporteerd bij CVS-patiënten [Boneva RS et al. Higher heart-rate and reduced heart-rate-variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101]. Correlatie tussen vermoeidheid-ernst en een diurnale sympathische aktiviteit werd ook gevonden [Yamaguti K, Tajima S, Kuratsune H. Autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Adv Neuroimmun Biol. (2013) 4: 281-289]. Diurnale sympathische hyper-aktiviteit kan een accumulatie van vermoeidheid veroorzaken en verminderde vagale tonus tijdens slaap kan aanleiding geven tot niet-verfrissende slaap.

Beeldvorming van de hersenen en cognitieve stoornissen bij CVS

Er werd een significante afname van de bloeddoorstroming in de frontale, temporale en occipitale lobben, en een daling van metabole waarden in de frontale kwab geobserveerd bij patiënten met pediatrische CVS […]. Dit onderdrukte de cerebrale bloeddoorstroming en het energie-metabolisme kan relevant zijn voor cognitieve dysfunktie. Er werd significante vooruitgang geboekt op het gebied van funktionele beeldvorming van de hersenen. Ideëen voor het verbinden en het gebruiken van deze bevindingen worden verwacht.

Bij patiënten met pediatrische CVS zou een abnormaal verlengde P300 [golf in het elektro-encefalogram die optreedt ca. 300 ms na een stimulus] -latentie [tragere reaktie] geassocieerd kunnen zijn met leer-problemen en abnormaal overdreven P300-amplitude kan geassocieerd zijn met hyper-sensitiviteit. Deze subtypes, opgedeeld via cognitieve funktie, waren gecorreleerd met vermoeidheid-ernst. In tegenstelling met pediatrische bevindingen was het doen van een dutje (vooral ‘s namiddags) geassocieerd met een slechtere cognitieve werking en meer slaperigheid tijdens de dag bij volwassen CVS-patiënten [Gotts ZM et al. The association between daytime napping and cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2015) 10: e0117136]. Deze bevindingen hebben klinische implicaties voor symptoom-management strategieën.

Oxidatieve stress en cytokines bij CVS

Methemoglobine bleek de belangrijkste component te zijn die was gecorreleerd met variatie qua symptoom-expressie bij CVS-patiënten; de symptomen omvatten vermoeidheid, musculoskeletale symptomen, pijn en slaap-stoornissen. Variaties in de waarden van malondialdehyde [merker voor oxidatieve stress] en 2,3-difosfoglyceraat [een periode van zuurstof-gebrek veroorzaakt een toename van de synthese van 2,3-DPG] waren ook gecorreleerd met variaties qua cognitieve symptomen en slaap-stoornissen. Deze resultaten suggereren dat oxidatieve stress te wijten aan een overmatige vorming van vrije radikalen kan bijdragen tot de pathologie van CVS en geassocieerd is met het optreden van de symptomen.

De mRNA-expressie van cytokinen was onderdrukt bij verstoorde slaap bij patiënten met pediatrische CVS. Een belangrijke hypothese betreffende de oorzaak van CVS is immune ontregeling zoals upregulering van pro-inflammatoire cytokinen. Er zijn discrepanties tussen resultaten van immunologische studies bij patiënten met pediatrische CVS en de hypothese bij CVS-pathogenese bij volwassenen. […] Dit resultaat compliceert de gevonden discrepanties. Verdere studies zijn nodig.

Perifeer energie-metabolisme bij pediatrische CVS

[…]

Rol van slaap en circadiaans ritme bij herstel van vermoeidheid

PSG-beoordeling op basis van conventionele benaderingen geven geen bruikbare informatie om de pathofysiologie van CVS vast te stellen. Fysiologische gegevens – bv. elektro-encefalogrammen (EEG), elektrocardiogrammen, lichamelijke aktiviteit en kern lichaam-temperatuur – zouden moeten worden beoordeeld d.m.v. nieuwe benaderingen […].

Slaap-deprivatie heeft en hoge impact op de pathofysiologie van chronische vermoeidheid, bijzonderlijk in de kindertijd. Accumulatie van slaap-deprivatie wijzigt het biologische ritme. We hebben gerapporteerd dat wijzigingen qua biologische ritme zorgt voor een vermeerdering qua circadiaans-biologische dysfunkties, bv. endocriene, energie-metabolisme, autonome aktiviteit en neurocognitieve dysfunkties.

Het blijft heden ten dage nog steeds een uitdaging om te herstellen van CVS. Het voorkomen van CVS is de enige manier om de sociale impact van deze aandoening zo beperkt mogelijk te houden. De relatie tussen chronische vermoeidheid pathogenese en slaap-deprivatie ligt voor de hand. Daarom dat Miike, de directeur van het ‘Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre (HCSDMRC), en zijn collega’s gezondheidzorgers blijven benadrukken slaap-deprivatie bij kinderen te voorkomen via slaap-educatie. […]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid

Acute lichamelijke vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Wanneer individuen fysiek vermoeid zijn, vermeerderen ze vrijwillige inspanningen om de motor-output [aktiviteit t.g.v. samentrekking van spieren] door de primaire motor-cortex (M1 [hersenschors-gebied verantwoordelijk voor uitvoering en programmering van bewegingen]) te verhogen, om te compenseren tot dat de taak een maximale inspanning vereist. Gebruikmakend van een elektrofysiologische techniek, werd een facilitering-systeem ter verhoging van de motor-output door de M1 tegen lichamelijke vermoeidheid gesuggereerd. […]

Dit facilitering-systeem werd ook beschreven in neurofysiologische en neuro-beeldvorming studies, tijdens vermoeidheid-inducerende sub-maximale lichamelijke taken. Er werden verhoogde aktiviteiten […] in de contra-laterale [aan de andere kant gelegen] M1 gezien op EEG, via PET & bij fMRI, wat overéén kwam met de EMG-signalen tot dat de aktiviteiten het maximum bereikten. De verhoging in de contra-laterale M1 suggereert recrutering van inaktieve neuronen en deze recrutering kan resulteren in de ‘drive’ naar de doelwit-spieren maar kan ook andere spieren aktiveren. Omdat verhogingen van de intensiteit […] correleren met veranderingen in de signalen gegenereerd door neuronen, suggereert de verhoogde intensiteit verhoogde excitatorische input en sensorische verwerking, en daaropvolgende versterkte ‘drive’ door de contra-laterale M1 naar de spieren.

Het facilitering-systeem kan de ipsi-laterale [aan dezelfde kant gelegen] M1 omvatten. Terwijl deelnemers sub-maximale vrijwillige contractes uitvoerden, vertoonde het fMRI aktivatie volume in de ipsi-laterale M1 een stabiele stijging. Omdat 7-8 % van de M1 neuronen geassocieerd zijn met ipsi-laterale bewegingen, kan bijkomende recrutering van motor-cortex neuronen van de ipsi-laterale kant zorgen voor compensatie voor vermoeidheid van het centraal zenuwstelsel.

[…]

Op basis van de resultaten van deze studies en de kennis van neurale inter-connecties, stelden we een neuraal mechanisme of circuit voor dat het facilitering-systeem vormt om de motor-output door de M1 te compenseren voor de effekten van lichamelijke vermoeidheid: het neuraal circuit of de ‘re-entrant’ lus [‘Re-entry’ is een neurale strukturering van de hersenen, bij mensen, waarvan wordt gedacht dat ze wijdverspreide groepen neuronen toelaat om deze geïntegreerd en gesynchroniseerd te laten vuren; dit wordt voorgesteld als vereiste voor bewustzijn.] die het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, PFC, ACC, SMA [‘supplementary motor area’; een deel van de motor-cortex] en M1 verbindt, het facilitering-systeem vormt, en een stijging qua motivatie-input naar dit facilitering-systeem versterkt de SMA en dan de M1 om de motor-output naar de spieren te verhogen via het ruggemerg.

Acute mentale vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Het facilitering-systeem voor mentale vermoeidheid werd ook beschreven in een aantal studies (vermoeidheid-inducerende sub-maximale mentale taken) […]. Enkele rapporten suggereren dat de prestaties bij cognitieve taken behouden blijven tijdens de mentale testen, zelfs wanneer de deelnemers vermoeid raken […]. Bv.: prestaties bij cognitieve taken beoordeeld via reaktie-tijd en accuraatheid veranderden niet met verloop van tijd bij een vermoeidheid-inducerende mentale taak […]. De ‘advanced trail-making test’ (ATMT) werd gebruikt om te bepalen of deelnemers mentaal vermoeid waren. Bij de ATMT zijn cirkels genummerd van 1 tot 25 willekeurig op een computer-scherm geplaatst en de deelnemers moeten deze via een muis-klik in volgorde plaatsen. Het aantal fouten op de ATMT en het subjectief niveau van de mentale vermoeidheid was verhoogd na de vermoeidheid-inducerende mentale taak. Deze bevinding toont aan dat deelnemers mentaal vermoeid waren na de mentale taak en suggereert dat de cognitieve prestaties niet veranderd waren door een compenserend mechanisme, het mentale facilitering-systeem.

Zoals eerder beschreven, kunnen frequentie-domein analyses van elektrocardiografie hartslag-intervallen worden gebruikt om de aktiviteit van het sympathisch zenuwstelsel te evalueren, en bevindingen geven aan dat het sympathisch zenuwstelsel aktief is tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak. Verhoogde motivatie voor mentale inspanning was geassocieerd met verhoogde sympathische aktivatie; daarom zou de verhoogde sympathische aktivatie tijdens de mentale taak een verhoging kunnen weerspiegelen wat betreft de bijdrage van motivatie voor mentale inspanning om te blijven presteren bij cognitieve taken in aanwezigheid van mentale vermoeidheid. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat deze veronderstelling ondersteunt; bv.: een verhoogde motivatie resulteerde in een verbetering van de prestaties tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak.

Oscillerende hersen-ritmes worden beschouwd hun oorsprong te vinden in synchrone synaptische aktiviteiten van een groot aantal neuronen. Synchronisatie van neurale netwerken kunnen integratie van informatie-verwerking weerspiegelen, en continu interagerende dynamische neurale netwerken worden beoordeeld via de synchronisatie van oscillaties in bepaalde frequentie-banden. Dergelijke synchronisatie-processen kunnen worden geëvalueerd d.m.v. magneto-encefalografie [funktionele neuro-beeldvorming techniek om hersen-aktiviteit in kaart te brengen] frequentie-analyses. De ‘power’ van de alfa-band (8-13 Hz) in de frontale cortex was lager na een vermoeidheid-inducerende mentale taak dan er vóór. Grootschalige ritmische oscillaties in de hersen-aktiviteit in de alfa-band frequenties worden gegenereerd door interakties tussen thalamo-corticale neuronen en GABAerge (γ-amino-boterzuur) cellen in de thalamische reticulaire kern [deel van de thalamus]. Daarom suggereert onderdrukte spontane alfa-band ‘power’ (d.i. desynchronisatie omwille van intrinsieke gebeurtenissen in de frontale cortex veroorzaakt door mentale vermoeidheid), een over-aktivatie van het thalamisch-frontale circuit. Als we in overweging nemen dat de prestaties behouden bleven tijdens de vermoeidheid-inducerende mentale testen, is dit thalamisch-frontaal circuit een kandidaat neuraal substraat voor het mentale facilitering-systeem dat verband houdt met motivatie voor mentale inspanning.

Een lichamelijk taak met matige intensiteit verbeterde de cognitieve funktie en versterkte de respons in het frontaal gebied. Deze bevinding impliceert dat het fysieke facilitering-systeem gemeenschappelijke neurale substraten deelt met het mentale facilitering-systeem; d.w.z.: aktivatie van het lichamelijke facilitering-systeem kan het mentale facilitering-systeem versterken via aktivatie van gemeenschappelijke neurale netwerken, inclusief het frontaal gebied. Het fysieke facilitering-systeem is een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC, ACC, SMA en M1 verbindt. De studie-resulaten […] geven aan dat evaluatie van voorspelde beloningen en potentiële risico’s centraal staan bij mentale vermoeidheid, en het evaluatie-systeem werd beschouwd als bestaande uit een neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC en ACC verbindt. Daarnaast was de rCBF in rust (bepaald via fMRI in de thalamus en frontale cortex) positief geassocieerd met prestaties op cognitieve taken tijdens mentale vermoeidheid. Vandaar dat het mentale facilitering-systeem een neuraal circuit kan zijn dat het limbisch system, de basale ganglia, de thalamus en de frontale cortex verbindt, en een toename van de motivatie-input naar dit facilitering-systeem het systeem kan aktiveren en compenseren voor de effekten van mentale vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Dysfunktie van het facilitering-systeem bij individuen met chronische vermoeidheid werd aangetoond door wijzigingen van de cognitieve funktie. Bij Stroop-testen aktiveren kleuren en woorden de geassocieerde responsen, resulterend in een conflict tussen de geaktiveerde responsen en een verhoogde kans op fouten. Er wordt voorgesteld dat dit conflict een conflict-monitor in de ACC aktiveert, die op zijn beurt de controle-funktie in de DLPFC engageert. Het engagement van de DLPFC verhoogt de aandacht, resulterend in verbeterde prestaties. Omdat de ernst van de chronische vermoeidheid positief was geassocieerd met het aantal fouten bij de Stroop-testen, zou chronische vermoeidheid verslechtering qua respons-inhibitie kunnen veroorzaken door verstoorde funkties in de ACC en/of DLPFC.

Er werd voorgesteld dat vermoeidheid geassocieerd met neurologische aandoeningen optreedt door een falen van het facilitering-systeem [Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci. (2000) 179: 34-42 /// Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet (2004) 363: 978-988]. In een PET-studie vertoonden individuen met vermoeidheid door Multipele Sclerose (MS) verminderde opname [van een merker voor glucose-opname] in de hersen-gebieden betrokken bij het circuit dat de frontale lob verbindt met de basale ganglia. Bij MS-patiënten zonder verstoorde hand-funktie, werden sterkere fMRI-responsen t.o.v. gezonde deelnemers gerapporteerd tijdens eenvoudige hand-bewegingen in de contra-laterale M1, terwijl deze MS-patiënten geen sterkere aktivatie vertoonden in dit hersen-gebied na vermoeidheid-inducerende handgreep-testen (hoewel gezonde deelnemers die wel vertoonden). Deze resultaten kunnen als volgt worden geïnterpreteerd: dysfunktie van het facilitering-systeem draagt bij tot chronische vermoeidheid bij deze patiënten. Zoals bij CVS, leidt zelfs een lichte aktiviteit tot significante verergering van vermoeidheid, hoewel deze patiënten een normale of bijna-normale aërobe capaciteit en spier-funktie hebben. CVS-patiënten vertonen anatomische en/of metabole stoornissen in de hersen-gebieden betrokken bij het facilitering-systeem […]. Zodoende lijkt dysfunktie van het facilitering-systeem bij te dragen tot de pathofysiologie van met chronische vermoeidheid gerelateerde ziekten syndromen.

Versterking van het facilitering-systeem kan neurale aktivatie (hoger niveau en breder gebied) veroorzaken […] en de afgifte van grote hoeveelheden exciterende aminozuren (zoals glutamaat en aspartaat) induceren. Afgegeven glutamaat bindt op verschillende receptoren (de belangrijkste is die van het N-methyl-D-aspartaat subtype) waarvan de aktivatie mobilisatie van vrij calcium in het cytosol veroorzaakt. Overmatige intracellulaire calcium-concentraties leiden tot over-aktivatie van bepaalde calcium-afhankelijke enzymen, wat resulteert in het genereren van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen, inflammatoire mediatoren en reaktieve zuurstof en stikstof soorten, die oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie veroorzaken […]. Vandaar dat herhaaldelijk en langdurig overwerk en/of stress zonder voldoende herstel om het facilitering-systeem te versterken, oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie in het centraal zenuwstelsel lijken te induceren en neurale schade gevolgd door dysfunktie van het facilitering-systeem veroorzaken. Chronische aktivatie van aanhoudende oxidatieve stress, inflammatie, en secundaire mitochondriale dysfunktie en verstoord energie-metabolisme in het centraal zenuwstelsel wordt ook beschouwd als zijnde betrokken bij de pathofysiologie van CVS.

Op basis van deze bevindingen, presenteren we hier een hypothetisch model voor de ontwikkeling van chronische vermoeidheid […]. Wanneer individuen acuut vermoeid zijn door overwerk en/of stress, verhogen ze progressief hun vrijwillige inspanning om hun prestaties te kunnen aanhouden ter compensatie van acute vermoeidheid totdat het werk een maximale inspanning vereist; op dat moment wordt het facilitering-systeem in het centraal zenuwstelsel geaktiveerd (intensiteit en gebied) om de acute vermoeidheid te overwinnen. Het facilitering-system bestaat uit een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, basale ganglia, thalamus, OFC, PFC en ACC verbindt, en een motivatie-input in dit systeem aktiveert. Daarnaast wordt, naargelang individuen acuut vermoeid raken, een alarm-signaal geaktiveerd om te rusten (inhiberend systeem) om verdere vermoeidheid te vermijden. Het inhibitie-systeem bestaat uit een neuraal mechanisme waarbij het insula-cortex (IC) en posterieure cingulate cortex (PCC) is betrokken. We stellen voor dat na herhaald en langdurig overwerk en/of stress die het facilitering-systeem aktiveert en zonder voldoende herstel, er een dysfunktie van het facilitering-systeem optreedt, door neurale schade veroorzaakt door oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie. Individuen vertonen verstoorde informatie-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Daarnaast stellen we voor dat herhaald en langdurig overwerk en/of stress, centrale sensitisatie en klassieke conditionering [het leren van voorwaardelijke reflexen; adaptief mechanisme waardoor organismen leren toekomstige prikkels met een overlevingswaarde te voorspellen] van inhibitie-systeem kan veroorzaken. Dit alles leidt tot een langdurig in alarm-signaal voor rust, een aanhoudend vermoeidheid-gevoel en funktionele invaliditeit. [Merk op: chronische vermoeidheid staat niet gelijk met M.E.(cvs)!]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid-gevoel

Vermoeidheid-gevoel

Het vermoeidheid-gevoel werkt als een biologisch alarm voor rust om de homeostase te behouden en vormt het inhibitie-systeem voor vermoeidheid. Als het vermoeidheid-gevoel echter over-geaktiveerd wordt, zoals dat voorkomt via klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie, kan een achteruitgang van de prestaties bij mentale en lichamelijke aktiviteiten optreden. Daarom is het belangrijk de neurale mechanismen van vermoeidheid-gevoel te begrijpen en te testen of vermoeidheid-gevoel kan worden veroorzaakt door klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie.

[Beschrijving van een aantal experimenten] Er werd aangetoond dat de PCC niet enkel betrokken is bij de neurale mechanismen van het vermoeidheid-gevoel maar ook bij de neurale mechanismen voor het nemen van beslissingen in aanwezigheid van vermoeidheid. Als individuen niet rusten, ondanks tekenen van vermoeidheid, zullen ze zicht overwerkt voelen, wat het beginpunt voor chronische vermoeidheid kan zijn. Daarom is de beslissing al dan niet te rusten, op basis van het vermoeidheid-niveau, belangrijk. […]

Klassieke conditionering van vermoeidheid-gevoel

Er werd klassieke conditionering gerelateerd met vermoeidheid gerapporteerd bij ratten. In die studie kregen ratten gepaarde geconditioneerde (het geven van een sucrose-oplossing) en ongeconditioneerde stimuli (injektie van synthetisch dubbel-strengig poly I:C RNA, om de ratten vermoeid te maken). Na 4 dagen conditionering vertoonden de ratten minder spontane aktiviteit.

Gezien de hypothese dat het vermoeidheid-gevoel geïnduceerd door klassieke conditionering een oorzaak van chronische vermoeidheid kan zijn, is het belangrijk te onderzoeken of het vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kan worden bij mensen en de neurale mechanismen gerelateerd met de klassieke conditionering van vermoeidheid (als dit optreedt) te verduidelijken. Er werd aangetoond dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek kan worden geconditioneerd bij mensen onder experimentele omstandigheden. […] Bevindingen suggereren dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kunnen worden bij mensen, en dat de PCC en IC hierbij betrokken lijken. Als we deze bevindingen in overweging nemen, zijn de PCC en IC betrokken bij de neurale mechanismen van inhibitie-systemen, en lijken ze belangrijke rollen te spelen in de pathofysiologie van chronische vermoeidheid.

Besluit

De informatie met betrekking tot de mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid is nog onvolledig. Een belangrijk obstakel om dit te begrijpen zijn beperkingen qua evaluatie-methodes om de complexe, dynamische en interaktieve aard van vermoeidheid te begrijpen. Er moet aan meerdere uitdagingen, in het bijzonder gevorderde gedrag-, fysiologische en neuro-beeldvorming studies bij de mens, worden tegemoetgekomen om voldoende informatie te verkrijgen om de mechanismen te begrijpen die aan de basis liggen van vermoeidheid.

De beste behandeling voor elke ziekte is het voorkomen van de ziekte voor die zich manifesteert. In die zin, op basis van het risico of voorspellende factoren voor een ziekte, zou een vroege selektie van een groep met verhoogd risico en intensieve preventieve interventies voor deze groep een doeltreffende preventieve strategie voor de ziekte kunnen zijn. Het belang van het ontwikkelen van geïndividualiseerde preventieve strategieën zouden in het bijzonder moeten worden benadrukt. Als de interventie onvoldoende wordt toegepast, zal de ziekte zich waarschijnlijk ontwikkelen. Het is echter moeilijk de beste preventieve methode voor chronische vermoeidheid te kiezen, als er weinig gegevens beschikbaar zijn om de ziekte te voorspellen. Het zou dus voordelig zijn om een differentiële toekomstige diagnose te stellen voor elk individu, gebaseerd op de individuele informatie van het individu, inclusief symptomatische, historische, familiale, lichamelijke, laboratorium-, gedrag-, fysiologische, molekulaire beeldvorming en neuro-imaging gegevens, en een preventieve interventie met de focus op de ziekte uit te voeren (preventieve geneeskunde). We verwijzen naar deze voorspellende diagnostische methode als ‘voorspellende differentiële diagnose’. Om deze preventieve strategieën vast te leggen, zijn goed-ontworpen studies, met en groot aantal deelnemers in meerdere landen, essentieel. Omdat chronische vermoeidheid bijdraagt tot meerdere ziekten, zou het een belangrijk doel moeten zijn bij preventieve geneeskunde. Deze preventieve geneeskunde zou een beloftevolle en sterke strategie voor de bevordering van de gezondheid kunnen zijn.

[…]

november 11, 2015

M.E. meer funktioneel verstoord en meer symptomen dan CVS

Filed under: Diagnostiek,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 7:22 am
Tags: , ,

Op regelmatige basis duiken nieuwe criteria-definities op voor de aandoening waar wij op deze paginas naar verwijzen als M.E.(cvs). Wij blijven (voorlopig) opteren voor het gebruik van de Myalgische Encefalomyelitis International Consensus Criteria (zie ‘Myalgische Encefalomyelitis: Internationale Consensus Criteria’ & ‘Vergelijking empirische CVS-definitie vs Canadese M.E.(cvs) definitie’). Prof. Leonard Jason doet nauwgezet verder onderzoek naar het gebruik van M.E.(cvs)-criteria. In 2014 deed hij nog de oproep dat “Research verder moet zoeken naar empirische ondersteuning voor de kern-symptomen van M.E. & CVS om verder vooruitgang te boek in de zoektocht naar biologische merkers en behandelingen.” (‘Examining case definition criteria for Chronic Fatigue Syndrome and Myalgic Encephalomyelitis’, Fatigue (2014) 2: 40-56). Daarnaast moeten ook drempels worden gespecificeerd wat betreft de minimum frequentie/ernst van de symptomen om de kans op verkeerde klassificatie te verminderen.

Eerder had hij al gepubliceerd dat de M.E.-ICC definitie een meer homogene groep individuen met ernstiger symptomen en beperkingen identificeert. (referentie zie hieronder). Daar gaat hij hier nu op verder…

————————-

J Health Psychol. 2015

Are Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome different illnesses? A preliminary analysis

Leonard A Jason (1), Madison Sunnquist (1), Abigail Brown (1), Meredyth Evans (1) & Julia L Newton (2)

1 Centre for Community Research, DePaul University, USA

2 Institute for Ageing and Health, Newcastle University, UK

Samenvatting

Er is aanzienlijk wat discussie over het feit of Chronische Vermoeidheid Syndroom een afzonderlijke ziekte is van Myalgische Encefalomyelitis. Een eerdere studie vergeleek de Myalgische Encefalomyelitis International Consensus Criteria (M.E.-ICC; Carruthers et al. 2011) met de Fukuda et al. (1994) CVS criteria en vond dat de M.E.-ICC een subset van patiënten identificeerde met meer funktionele stoornissen, en lichamelijke, mentale en cognitieve problemen dan de grotere groep die voldeed aan de Fukuda et al. criteria. De huidige studie analyseerde 2 afzonderlijke gegevens-sets en vond dat de M.E.-ICC meer geïnvalideerde individuen met ernstiger symptomen identificeerde.

Inleiding

De term Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) werd voor het eerst gebruikt in een anoniem editoriaal in een nummer van de Lancet (1956). Gebruikmakend van deze term publiceerde Ramsay (1988) een definitie voor M.E. Daaropvolgend werd een definitie ontwikkeld gebruikmakend van de term Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS; Carruthers et al. 2003), die bekend staat als de 2003 ‘Canadian Clinical ME/CFS definition’. Deze criteria vereisen het voorkomen van 7 specifieke M.E./CVS-symptomen. Meerdere individuen die betrokken waren bij het creëeren van de ME/CVS-criteria publiceerden, samen met andere wetenschappers en klinici, de International Consensus Criteria voor Myalgische Encefalomyelitis (M.E.-ICC; Carruthers et al. 2011). Naast de vereiste voor de aanwezigheid van 8 symptomen uit 4 domeinen, specificeren deze criteria dat de impact van de ziekte moet resulteren in een reductie van 50% of meer wat betreft het aktiviteit-niveau van de patient van vóór de ziekte.

In tegenstelling daarmee hebben de meeste wetenschappers de Fukuda et al. (1994) definitie gebruikt bij research naar Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Deze definitie vereist dat een individu 6 maanden of meer chronische vermoeidheid ondervindt met nieuwe of duidelijk omschreven aanvang en die niet substantieel wordt verlicht door rust, niet het resultaat is van inspanning of, en die resulteert in een substantiële vermindering qua beroep-, sociale en persoonlijke aktiviteiten. De Fukuda et al. definitie maakt gebruik van een polythetische benadering [gedefinieerd op basis van meerdere karakteristieken] voor het beoordelen van de symptomatologie. In tegenstelling met de ME/CVS & M.E.-ICC definities, vereisen de Fukuda et al. criteria 4 symptomen van de 8 mogelijke, dus is het mogelijk dat individuen die voldoen aan de Fukuda et al. criteria geen kern CVS-symptomen zoals post-exertionele malaise vertonen.

In een studie met individuen die de diagnose via de Fukuda et al. (1994) CVS criteria kregen, werd onderzocht [Brown AA, Jason LA, Evans MA et al. Contrasting case definitions: The ME International Consensus criteria vs. the Fukuda et al. CFS criteria. North American Journal of Psychology (2013) 15: 103-120] of deze deelnemers ook voldeden aan de ME-ICC. De bevindingen gaven aan dat de ME-ICC individueren met een ernstiger symptomatologie en funktionele invaliditeit identificeerden dan deze die enkel aan de Fukuda et al. Criteria voldeden. Jammer genoeg waren er 2 beperkingen bij deze poging om CVS en M.E.-ICC te vergelijken. Ten eerste: de gerecruteerde individuen moesten de diagnose CVS hebben, dus deze vereiste zou tot een selektie-bias [vooringenomenheid] kunnen hebben geleid. Ten tweede: het instrument dat werd gebruikt om M.E.-ICC symptomen te meten, was ontworpen voorafgaand aan de publicatie van de criteria, zodat een aantal van de symptomen enkel indirect kon worden beoordeeld. De huidige studie gebruikte een nieuw instrument dat de M.E.-ICC symptomen beter beoordeelt en onderzocht 2 groepen deelnemers die werden gerecruteeerd via verschillende vaststelling-methodes om selektie-bias te verminderen. We hypothiseerden dat de M.E.-ICC een meer geïnvalideerde, symptomatische groep zou identificeren dan de Fukuda et al. criteria.

Bespreking

De huidige studie vergeleek de M.E.-ICC met de Fukuda et al. CVS-criteria door het analyseren van 2 afzonderlijke stalen. Hoewel de Fukuda et al. criteria de meest gebruikte zijn, hebben de Carruthers et al. criteria aanzienlijk wat aandacht gekregen door het groot aantal M.E.- en CVS-experten die er de auteurs van waren. Naar ons weten is er tot op heden slechts één enkele andere studie die deze 2 definities heeft vergeleken [Brown et al. 2013; zie hierboven] maar die was beperkt door de vaststelling-methode. De huidige studie vond dat de M.E.-ICC definitie patiënten identificeerde met meer funktionele beperkingen en ernstiger symptomen dan de groep patiënten die voldeden aan de Fukuda et al. criteria.

Gebruikmakend van de Fukuda et al. CVS-definitie, voldeden 96,3% in het DePaul staal [groep van Jason] en 86,5% in het Newcastle staal [groep van Newton]. Bij gebruik van de Carruthers et al. M.E.-ICC definitie voldeden echter slechts 57,1% in het DePaul staal en 58,3% in het Newcastle staal aan de criteria. Deze consistente bevindingen suggereren dat ca. 60% van de patiënten voldoen aan de M.E.-ICC definitie, terwijl de Fukuda et al. criteria een grotere groep patiënten identificeren.

De M.E.-ICC groep vertoonde significant slechtere scores op de subschalen die lichamelijke gezondheid meten maar er werden geen verschillen gevonden op de subschalen die mentale gezondheid meten. Daarnaast rapporteerde de M.E.-ICC groep ergere symptomen dan de CVS-groep. Deze bevindingen ondersteunen de notie dat de M.E.-ICC een staal met meer beperkingen identificeerde, zelfs bij gebruik van verschillende recrutering-methodes.

De eerste Amerikaanse definitie van Holmes et al. (1988) vereist dat patiënten minstens 8 van 11 mineure symptomen melden. De vereiste van 8 of meer mineure symptomen wekte de bezorgdheid dat deze definitie onbedoeld individuen met psychiatrische problemen zou selekteren. Enkele jaren later ontwikkelde een internationale werkgroep de verbeterde definitie voor CVS (Fukuda et al. 1994), die werd gevolgd door het creëeren van de M.E./CVS (Carruthers et al. 2003) en M.E.-ICC (Carruthers et al. 2011) definities die meer specifieke symptoom-vereisten opnamen. Anderen toonden het belang aan van de vereiste voor specifieke symptomen door individuen met Fukuda-gedefinieerde CVS onder te verdelen in 2 groepen: CVS met post-exertionele malaise en CVS zonder post-exertionele malaise. Deze studie toonde dat individuen met post-exertionele malaise ernstiger symptomen en meer more immuun-abnormaliteiten hadden dan deze zonder.

Hoewel post-exertionele malaise een vereist symptoom zou kunnen zijn voor definities, werd voor de Canadese M.E./CVS-criteria (Carruthers et al. 2003) 7 symptomen vereist, i.p.v. van de 4 gevraagd door de Fukuda et al. (1994) en de M.E.-ICC (Carruthers et al. 2011) vereiste 8 symptomen, hetzelfde aantal dat werd gevraagd door Holmes et al. (1988). De implicaties van de vereiste van grotere aantallen symptomen zou moeten worden overwogen, bijzonderlijk wat betreft psychiatrische co-morbiditeit. Hoewel de huidige studie geen verschillende psychiatrische co-morbiditeit vond tussen de CVS en de M.E.-ICC groepen, waren deze bevindingen niet gebaseerd op een gestruktureerd klinisch interview.

De auteurs van de M.E.-ICC definitie publiceerden een inleiding (Carruthers et al. 2012) waarin ze richtlijnen gaven om te bepalen of symptomen voldoen aan de drempels voor criteria. Als voorbeeld werd naar post-exertionele malaise verwezen als post-exertionele neuro-immune uitputting (PENE). In de zelf-rapportering vragenlijst opgenomen in de inleiding, wordt PENE gekarakteriseerd als (a) “Uitgesproken, snelle lichamelijke of cognitieve vermoeibaarheid in respons op inspanning” (b) “Symptomen die verergeren bij inspanning” (c) “Post-exertionele uitputting” (d) “Uitputting verlicht niet met rust” en (e) “Substantiële vermindering van het aktiviteit-niveau van voor de ziekte te wijten aan een lage drempel voor lichamelijke en mentale vermoeibaarheid”. Deze onnauwkeurige specificatie leidt tot een aantal problemen bij het operationaliseren van de criteria. Ten eerste: het is onduidelijk of alle 5 kenmerken moeten aanwezig zijn voor PENE. Verder is de precieze definitie van deze karakteristieken nog ambigu. Bv.: de omschrijving van de aanvang en duur van PENE is vaag, en ook de periode dat de individuen deze symptomen moeten ervaren om te voldoen aan de criteria wordt niet gespecificeerd.

Daarnaast gaf de M.E.-ICC inleiding ernst-graden aan voor de beoordeling van aktiviteit-reductie; deze waarden weken echter af van de oorspronkelijke definitie. In plaats van de 3 ernst-graden aangegeven in de M.E.-ICC, gebruikt de inleiding er 4 (mild, matig, ernstig en zeer ernstig): ‘mild’ betekent da teen individu “voldoet aan de criteria” en “significante” verminderingen qua aktiviteit ervaart; ‘matig’ betekent dat een persoon een 50 % reductie qua aktiviteit-niveau in vergelijking met voor de ziekte heeft ervaren; de ernstige graad betekent dat individuen niet in staat waren om buitenshuis te funktioneren; en zeer ernstig betekent dat individuen bedlegerig waren en moeilijkheden ondervinden om in hun eigen basisnoden te voorzien. Het is onduidelijk of de M.E. inleiding 4 ernst-graden voor aktiviteit-reductie implementeerde, terwijl er slechts 3 werden gespecifieerd in de M.E.-ICC. Belangrijker: de milde graad kwam overéén met een reductie van ca. 50 % qua aktiviteit in de Carruthers et al. (2011) criteria maar de matige graad kwam overéén met een reductie van 50 % in de Carruthers et al. (2012) criteria. Bovendien ontbraken bij het taalgebruik in de M.E.-ICC en de M.E. specifieke definities en beoordeling-instrumenten om consistent en accuraat de substantiële aktiviteit-reducties en symptoom-ernst bij individuen met de ziekte. Het is bv. onduidelijk op welke manier moet worden bepaald of iemand een “significante” reductie qua aktiviteit of 50 % reductie in ondervindt. Zonder duidelijk gedefinieerde criteria en adequate beoordeling-instrumenten, wordt het bepalen of een individu voldoet aan deze criteria overgelaten aan het klinisch goeddunken, iets wat sterk kan verschillen van klinicus tot klinicus. Zodoende kunnen wetenschappers en klinici betrouwbaarheid-problemen tegenkomen bij het gebruiken van deze nieuwe definitie.

Bronnen voor variantie kunnen worden onderverdeeld in de volgende 5 categorieën […]. Criterium-variantie is verantwoordelijk voor de grootste bron van diagnostische onbetrouwbaarheid en is treedt meest waarschijnlijk op wanneer operationeel expliciete criteria voor diagnostische categorieën niet bestaan. Met andere woorden: inclusie- en exclusie-criteria moeten consistent zijn om de vermoeidheid-toestanden bij patiënten adequaat te kunnen vergelijken. Wanneer diagnostische categorieën niet betrouwbaar zijn, is de validiteit (d.w.z. bruikbaarheid) van een diagnostische categorie inherent beperkt. Met andere woorden: de mate waarop een diagnostische categorie onbetrouwbaar is, bepaalt zijn mogelijke validiteit voor éénder welk klinisch, research of administratief gebruik.

Diagnostische criteria zouden moeten specificeren welk diagnostisch instrument dient te worden gebruikt, welke individuen dienen te worden geïnterviewd, en hoe de aanwezigheid en de ernst van symptomen dient te worden bepaald. Het is ook noodzakelijk om het aantal en het type symptomen, dat aanwezig moet zijn om een bepaalde diagnose te stellen, te specificeren. Definities van vermoeidheid zouden ook specifieke richtlijnen, behorende tot het belang van de symptoom-ernst in de diagnostische procedure, moeten omvatten. Bv.: als een patient een symptoom zoals post-exertionele malaise bevestigt, zouden gestandardiseerde vragen de duur, frequentie en ernst van het symptoom, inclusief de aanvang, het patroon, intensiteit en andere geassocieerde factoren, moeten identificeren.

Op basis van de huidige analyses, lijkt de M.E.-ICC een meer funktioneel verstoorde en symptomatische groep individuen te selekteren vergeleken met deze die voldeden aan de Fukuda et al. (1994) criteria. Gezien de grote interesse van klinici en wetenschappers betreffende de M.E.-ICC, zou meer research moeten worden gedaan om te onderzoeken hoe deze criteria, alsook de specifieke instrumenten ontwikkeld om deze criteria te bepalen, mogelijks patiënten-groepen verschillende van de Fukuda et al. criteria selekteren. Bijkomende studies zijn nodig om te bepalen of er biologische en psychiatrische verschillen bestaan tussen individuen die voldoen aan deze 2 definities. Daarnaast zouden researchers moeten verdergaan met het operationaliseren van de huidige criteria om de criterium-variantie te reduceren en meer gesofisticeerde analytische technieken gebruiken om de cruciale dimensie van deze ziekten te identificeren.

juni 27, 2015

Computer-model voor inspanning-intolerantie bij M.E.(cvs)

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 7:26 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie is géén onderzoek in vitro (in proefbuizen of petrischalen, in een lab) of in vivo (bij mensen, in een kliniek) maar ‘in silico’: via computer-simulatie. Een goed gekend metabool model dat verklaart wat er gebeurt met de mitochondrieën in skelet-spieren tijdens inspanning werd met enkele processen – accumulatie van lactaat en afbraak van purinen (met purinen – adenine (A) of guanine (G) – wordt hier bedoeld: één van de 2 types nucleotiden, stikstof-basen waaruit nucleïnezuren zijn opgebouwd) uitgebreid, omwille van bevindingen over verminderde ATP-aanmaak en piek zuurstofopname bij M.E.(cvs) die duiden op problemen met aërobe energie-produktie. Een gedaalde anaërobe drempel (overgang van aëroob naar anaëroob metabolisme; waar lactaat begint te accumuleren en aanleiding geeft tot verzuring van de spieren), verhoogde verzuring en het feit dat meer tijd nodig is om de zuurtegraad te herstellen, suggereert dat de anaërobe cel-ademhaling (minder efficiënte manier om energie te produceren) probeert te compenseren voor een gebrekkige aërobe cel-ademhaling.

De onderzoekers keken op basis van het model naar (enzyme-)reakties in de mitochondrieën bij ernstige M.E.(cvs) – waarbij de mitochondriale capaciteit fel was gereduceerd – en gezonde controles. Dan onderzochten ze wat er gebeurt bij 3 soorten inspanning: 30 seconden of intensieve inspanning, één uur milde inspanning en één uur milde inspanning verspreid over 2 dagen. Dan keken ze of de modellen overéénkomen met wat studies suggereren wat er gebeurt bij M.E.(cvs). Het kwam overéén. De simulaties geven aan dat bij M.E.(cvs) de ATP- concentraties kritisch lage waarden bereiken tijdens intensieve inspanning en dat de verzuring van de spieren verhoogt.

Meerdere studies geven aan dat de aanmaak van ATP ca. 65% is bij M.E.(cvs). Dit model suggereert dat gereduceerde mitochondriale capaciteit dit probleem kan veroorzaken, alsook de verhoogde acidose (abnormale verzuring; zie ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’) en lactaat-accumulatie. (Het eerste is problematisch, lactaat niet direct want dat wordt aangemaakt om de cel te beschermen tegen verzuring.).

Gezonde mensen kunnen de hoeveelheid ATP tijdens inspanning bewaren zodat hun mitochondrieën beschermd blijven. Het model geeft echter aan dat het minimum ATP bij inspanning door M.E.(cvs)-patiënten, significant lager is en wellicht zelfs tot cel-dood kan leiden. Deze bevinding wordt ondersteund door een studie van Sarah Myhill, die verhoogde waarden voor cel-vrij DNA vond. Wanneer de mitochondriale capaciteit van een cel uitgeput raakt (de vraag naar ATP overtreft de toevoer), spreekt de cel zijn reserves aan. De omzetting van 2 ADP-molekulen naar 1 ATP en 1 AMP, levert een beetje energie (ATP) op maar: het vermindert de totale adenine-voorraad in de cel (ATP & ADP). Het model geeft aan dat de gezonde controles inspanning konden leveren zonder purine-verlies terwijl personen met dysfunktie van de mitochondrieën significant purine-nucleotiden verloren.

Het model suggereert dat de verhoogde acidose bij M.E.(cvs) zorgt voor accumulatie van lactaat en verhoging van lactaat-efflux uit de cel. In het echt zou het nog erger kunnen zijn. De acidose en lactaat-accumulatie die worden gevonden bij M.E.(cvs)-studies liggen significant hoger dan bij het model.

De verminderde adenine-voorraad betekent dat spiercellen na inspanning meer tijd zullen nodig hebben om naar normale waarden terug te keren. Het model voorspelde dat 3 tot 5 maal langer zou duren tot dat de ATP-waarden in de spieren van M.E.(cvs)-patiënten weer normaal zouden zijn na inspanning. Het model voorspelde ook dat ze makkelijker van heel korte, intense inspanningen zouden herstellen. Een bijkomende inspanning vóór herstel zou dit herstel substantieel verlengen. ATP-uitputting is dus een mogelijke reden voor de post-exertionele malaise en het zou kunnen verklaren waarom een bijkomende fiets-test een dag na een eerste veel slechtere resultaten geeft. Daarnaast komen nog de mogelijke gevolgen van verhoogde cel-dood bij inspanning, ontregeling van het sympathisch zenuwstelsel en het immuunsysteem (niet opgenomen in het model).

Het blijft een (theoretisch) model maar het geeft toch aan dat mitochondrieën een belangrijke rol spelen bij M.E.(cvs).

————————-

Biophysical Chemistry 202: 21-31 [Pre-print april 2015]

In silico analysis of exercise intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Lengert N, Drossel B

‘Institute for Condensed Matter Physics’, Technische Universiteit Darmstadt, Duitsland

Samenvatting

Post-exertionele malaise wordt courant vastgesteld bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom maar het mechanisme wordt nog niet goed begrepen. Een verminderde capaciteit voor mitochondriale ATP-synthese is geassocieerd met de pathogenese van CVS en wordt verondersteld een belangrijke bijdrage te bieden aan de inspanning-intolerantie van CVS-patiënten. Om het verband tussen een verminderde mitochondriale capaciteit en inspanning-intolerantie aan te tonen, presenteren we een model dat de dynamiek van metabolieten in skelet-spieren tijdens inspanning en herstel simuleert. CVS-simulaties bewijzen kritiek lage ATP-waarden, waarbij een verhoogde mate aan cel-dood zou worden verwacht. Om de energie-aanvoer te stabiliseren bij lage ATP-concentraties is de totale adenine-nucleotide voorraad substantieel gereduceerd, wat een langere herstel-tijd veroorzaakt – zelfs zonder andere factoren, zoals immunologische ontregelingen en oxidatieve stress, in overweging te nemen. Herhaalde inspanningen verergeren deze situatie aanzienlijk. Verder bewijzen CVS-simulaties een verhoogde acidose en lactaat-accumulatie die consistent is met experimentele observaties.

1. Inleiding

Myalgische Encefalomyelitis, ook Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) genoemd, wordt gekenmerkt door een persistente uitputtende vermoeidheid en een waaier andere symptomen met een nog niet geïdentificeerde pathogenese. Aangezien er geen eenvoudige en ondubbelzinnige diagnostische testen bestaan en CVS-patiënten er dikwijls niet ziek uitzien, werd het meestal als een psychosociale aandoening behandeld. Maar publicaties hebben herhaaldelijk aangetoond dat er bewijs is voor lichamelijke abnormaliteiten die een complexe organische dysfunktie aangeven. Cognitieve gedrag-therapie graduele inspanning, die dikwijls worden aangewend om depressie te behandelen, bleken ondoeltreffend of zelfs schadelijk voor or CVS-patiënten. Verergering van de symptomen, zelfs na minimale inspanning, is een courant kenmerkpost-exertionele malaise (PEM) genaamd – bij CVS-patiënten, en omvat verhoogde vermoeidheid, spierpijn, hoofdpijn, misselijkheid en fysieke zwakte. Post-exertionele malaise bleek gelinkt met een verhoogde oxidatieve stress en met immunologische en adrenerge ontregelingen [zie referenties bij de bespreking] die voortduurden tot 48 h na inspanning. Oxidatieve stress wordt niet enkel geïnduceerd na inspanning maar er werd aangetoond dat deze ook aanwezig in rust en geassocieerd is met CVS-symptomen.

Zelfs al wordt PEM enkel als een optioneel symptoom beschouwd bij de Fukuda et al. criteria voor CVS, werd het als een vereiste opgenomen bij latere CVS-definities. De her-definitie door het ‘Institute of Medicine’ van de ‘National Academies’ ziet PEM als het tweede meest essentieel symptoom […].

Om de courant geobserveerde inspanning-intolerantie bij CVS-patiënten verder te onderzoeken, werden studies aangaande de prestaties tijdens inspanning uitgevoerd: deze rapporteerden dat de maximale piek arbeid, piek O2-opname en de aërobe ATP-synthese significant lager waren bij CVS-patiënten vergeleken met controles [zie ookMetabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS’, ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’ & ‘CVS & de regulering van het energie-metabolisme]. In andere studies was er geen duidelijk onderscheid tussen de groepen tijdens de inspanning-test. Een tweede test, herhaald na 24 uur, resulteerde echter in een doorslaggevende differentiatie [lees het werk door Van Ness JM et al. op deze pagina’s; o.a. ‘Dubbele fietstest], consistent met de verslechtering van de medische toestand door post-exertionele malaise. Verder werd een verhoogde verzuring, verminderde anaërobe drempel en verlengd pH-herstel gerapporteerd [zie ook ‘Verder onderzoek van mitochondriale funktie in spieren bij M.E.(cvs)], wat een compenserende upregulering van anaërobe ATP-synthese suggereert.

De gedaalde aërobe ATP-synthese geeft een deficiëntie van de mitochondriale oxidatieve fosforylatie [zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie] aan, die gerelateerd zou kunnen zijn met observaties van ongewone mitochondriale DNA-deleties bij CVS-patiënten [Zhang C et al. Unusual pattern of mitochondrial DNA deletions in skeletal muscle of an adult human with Chronic Fatigue Syndrome. Hum. Mol. Genet. (1995) 4: 751-754]. Er is ook preliminair bewijs voor veranderingen in gen-transcripten die de mitochondriale funkties aantasten na Epstein-Barr virus infektie [Vernon SD, Whistler T, Cameron, B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A: Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein Barr Virus. BMC Infect Dis (2006) 6: 15], wat geassocieerd is met de pathogenese van CVS, hoewel er geen doorslaggevend bewijs is voor de identificatie van één enkel virus als trigger voor CVS. Niettemin beklemtoont de rapportering van de aanvang van CVS na een virale infektie, de rol van ontregelde immunologische responsen op virussen bij de pathogenese van CVS.

[…]

Om de effekten van een verminderde mitochondriale capaciteit op de inspanning-respons aan te tonen en de herstel-tijd bij CVS-patiënten te voorspellen, presenteren we een model om de metaboliet-concentraties tijdens hoge-intensiteit inspanning te simuleren. Het model is gebaseerd op een bestaand model voor oxidatieve fosforylatie en glycolyse in skelet-spieren. Er werd aangetoond dat het oorspronkelijk model een gelijkaardig kwalitatief verloop vertoont als experimentele observaties. Bovendien bleken andere hierop gebaseerde modellen consistent met experimentele gegevens […]. Maar nog geen enkel model werd getest tegenover literatuur-gegevens van meerdere onafhankelijke metingen na hoge-intensiteit inspanning. Bovendien werden de afbraak en het daaropvolgend verlies van purine-nucleotiden niet eerder overwogen, daarom kunnen de vermelde modellen de verhoogde vermoeidheid en verlengde herstel-tijd na onderbroken trainingen of hoge-intensiteit inspanning niet verklaren.

Door het origineel model uit te breiden, nemen we ook de lactaat-accumulatie, een meer gedetailleerde omschrijving van acidose en de purine-nucleotide afbraak tijdens inspanning en de synthese tijdens herstel op. Zodoende waren we in staat onderzoek te verrichten naar de mechanismen die de inspanning-respons beïnvloeden en te tonen dat de herstel-duur verlengd is bij CVS-patiënten, bijzonderlijk bij scenario’s met herhaalde inspanning. Daarenboven demonstreren voorspellingen door het model aan hoe een gereduceerde mitochondriale capaciteit alleen, zonder overweging van andere pathologische factoren, volstaat om sommige van de belangrijkste symptomen van PEM veroorzaakt door lage ATP-waarden tijdens herstel, daaropvolgende sterkere apoptose en verhoogde verzuring van spier-weefsel na inspanning, te verklaren.

2. Methodes

Uitbreiding van een model voor oxidatieve fosforylatie en glycolyse d.m.v. computer-simulaties […]. Het model beslaat 2 compartimenten: het cytosol [intra-cellulaire vloeistof] en de mitochondriale matrix, afgescheiden door het binnenste mitochondriaal membraan met specifieke enzymen […]. Het buitenste mitochondriaal membraan en de ruimte tussen de membranen werd niet opgenomen. […]

[We laten de mathematische achtergrond van het model hier voor de specialisten.]

2.1. Intra-mitochondriale reakties

2.2. Extra-mitochondriale reakties

2.3. Een gedetailleerde simulatie van de pH kinetiek

2.4. ATP-consumptie tijdesn inspanning en parallele aktivatie

2.5. Model voor CVS tijdens inspanning

[…] Om de inspanning-respons bij CVS met die van gezonde controles te vergelijken, voerden we simulaties uit waarbij de reaktie-snelheden gerelateerd met oxidatieve fosforylatie waren gedaald door vermenigvuldiging met een factor tussen 0,6 en 1,0 – waarbij 1,0 correspondeert met gezonde controles en 0,6 met een zeer ernstige deficiëntie.

3. Resultaten

[…]

3.1. Herstel-tijden voor verscheidene inspanning-scenario’s

[…] 3 soorten inspanning: 30 sec intensief, 1 uur matig & 2 matige inspanningen van een uur met een interval van 24h. […] Het herstel van ATP naar de waarden bij rust was bij CVS met een mitochondriale capaciteit van 70% van de gezonde groep aanzienlijk langer. Ons model voorspelt dat een lange milde inspanning leidt tot een herstel van 49h (17h langer dan bij een korte intensieve inspanning bij CVS). Voor controles is dit omgekeerd: het herstel is 10,3h na een korte intensieve inspanning en 4,5h na 1 uur milde inspanning; zij bereiken de lage ATP-concentraties waar verlies van purine-nucleotiden onvermijdelijk is, bij matige inspanning niet. Het zeer lage ATP-minimum bij CVS (onder 50% van de waarde in rust) zou waarschijnlijk leiden tot cel-schade en er voor zorgen dat de CVS-patiënten de kracht in het 30 sec scenario niet zouden kunnen volhouden. De simulatie van herhaalde inspanning toont dat als er geen lange herstel-periode in acht wordt genomen, dit leidt tot cumulatieve effekten waarbij de PEM-symptomen worden versterkt.

3.2. Vergelijking van de simulaties voor gezonde individuen met experimentele gegevens

[…]. Er is een goede overéénkomst tussen experimenteel vastgestelde metaboliet-concentraties (30 sec); de bredere variatie is waarschijnlijk te wijten aan een verschillende lichaamsbouw en inspanning-intensiteit. […] De ATP-concentratie daalt en de concentraties van ADP, AMP stijgen continu tijdens inspanning omdat de totale ATP-synthese het ATP-verbruik niet volledig kan bijbenen. […] De sterke anaërobe glycolyse leidt tot een dalende pH tijdens inspanning. […] De verzuring na inspanning en de herstel-tijd (ca. 6 min tot pH 6,9) komen goed overéén met de metingen. […]

3.3. Dynamiek van het herstel na inspanning

[…] Wanneer, bij inspanning, de vraag naar ATP de toevoer overstijgt, zet het enzyme adenylaat-kinase 2 molekulen ADP om naar 1 ATP en AMP, waardoor de ATP/ADP ratio stabiel blijft. […]. Er wordt 1 H+ geabsorbeerd waardoor de verzuring wordt tegengegaan maar de afbraak-produkten inosine, hypoxanthine en ten slotte urinzeuur stijgen. Dit tijdelijk voordeel – essentieel voor overleving – reduceert echter de adenine-nucleotide voorraad; het herstel daarvan kan uren of dagen vergen (72h bij atleten). Bij het origineel model (Korzeniewski et al.), gaat het herstel sneller omdat de purine-nucleotide afbraak niet wordt meegenomen […] . Ons uitgebreid model neemt het purine-nucleotide verlies wel in overweging (9% van de ATP-concentratie in rust bij gezonde controles […]). Na 10h is de ATP-concentratie hersteld tot 97% van de waarden in rust (synthese van 0,6% van de totale adenine-nucleotide voorraad per uur). De experimenteel geobserveerde synthese ligt tussen 0,3 en 1,0% per uur.

3.4. Inspanning-respons en traag herstel bij CVS

We voerden simulaties uit met verschillende ernst qua CVS door het verminderen van de snelheid van de mitochondriale reakties tot 60% van de controle-waarde (op basis van experimentele observaties). […] De gereduceerde capaciteit qua aërobe ATP-synthese leidt tot een veel lagere minimum ATP-concentratie tijdens inspanning. […] Eén van de redenen voor een verminder kracht-output is de gedaalde ATP/ADP-ratio, die leidt tot een minder doeltreffende omzetting van ATP naar ADP. […] Het stabiliseren van de ATP/ADP-ratio heeft het nadelige effekt dat dit een aanzienlijk hogere AMP-concentratie oplevert bij CVS-simulaties vergeleken met controles. Deze veroorzaakt dan een verhoogd verlies qua purine-nucleotiden, wat leidt tot een lager ATP hoger ADP & AMP na inspanning. Een feedback-inhibitie van belangrijke of enzymen veroorzaakt een langere herstel-tijd van de totale adenine-nucleotide voorraad. Er is 31,9h rust nodig om de the ATP-concentratie terug te brengen tot 97% van de waarde in rust (CVS-factor 0,7) en tot 45h is voor nog ernstiger CVS. […] Dit mechanisme zou één van de redenen kunnen zijn voor post-exertionele malaise (houdt typisch enkele dagen aan na inspanning die verder gaat dan de energie-grenzen) bij CVS. Het vertraagd herstel werd ook geobserveerd bij CVS-patiënten via meting van de kracht geleverd via maximum vrijwillige contracties: er waren significante verschillen met de initiële kracht tot 24h na inspanning [Behan WM et al. Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Eur. J. Neurol. (1999) 6: 63-69].

3.5. Acidose tijdens inspanning

De CVS-simulaties geven verhoogde acidose tijdens inspanning aan: maximaal pH-verschil t.o.v controles = 0,056 en een lichtjes langer pH-herstel; wat samenvalt met de experimentele observaties [bv. Arnold D et al. Excessive intracellular acidosis of skeletal muscle on exercise in a patient with a post-viral exhaustion/fatigue syndrome: a 31P nuclear magnetic resonance study. Lancet (1984) 323: 1367-1369]. Ten gevolge de lagere pH waren de accumulatie van lactaat en de lactaat-efflux tijdens herstel verhoogd tot respectievelijk 15% en 20% t.o.v. controles. […]. Het verband tussen geaccumuleerd lactaat en de pH bleek ongeveer lineair tijdens herstel na inspanning [in experimenten]. Ons model reproduceert deze gepubliceerde lineariteit […].

4. Besluiten

We presenteerden een deterministisch model [met vaststaande wetmatigheden] gebaseerd op de reaktie-vergelijkingen voor de relevante reakties en processen om de metaboliet-concentraties te simuleren tijdens inspanning in skelet-spieren, en waren in staat experimenteel geobserveerde dynamieken tijdens en na een hoge-intensiteit inspanning van 30 sec te reproduceren. Via simulatie van een gereduceerde mitochondriale ATP-synthese bij CVS-patiënten, leidt het model naar voorspellingen over de herstel-duur na inspanning en toont het aan dat lange milde inspanningen meer uitputtend zijn dan korte intensieve inspanningen – in tegenstelling met de resultaten voor gezonde controles. Verder werd aangetoond dat ATP kritiek lage concentraties bereikt tijdens hoge-intensiteit inspanning bij CVS-simulaties en de verzuring in spier-weefsel verhoogt vergeleken met controle-simulaties.

Parallele aktivatie van ATP-consumptie en -synthese werd gebruikt om de spier-stimulatie te modelleren. Zelfs al is dit een simplistische benadering om een complex en nog niet begrepen mechanisme te beschrijven, is er bewijs voor een parallele aktivatie in vivo.

De verminderde mitochondriale capaciteit bij CVS resulteert in een verhoogde acidose en lactaat-accumulatie, die niet zo uitgesproken was als werd gerapporteerd [zie bv. Lane RJM, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. ‘Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle’ (Neuromusc. Disord. (1998) 8: 204-209: “Sommige CVS-patiënten vertonen verstoorde mitochondriale oxidatieve fosforylatie.”]. Dit kan ten dele worden verklaard door de experimentele opzet van herhaalde inspanningen [zie ‘ Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS] en de heterogeniteit van de CVS-groep, waar sommigen mogelijks een verschillende parallelle aktivatie-dynamiek met een hogere aktivatie van de glycolyse vertonen.

Bij het onderzoeken van de mitochondrieën in neutrofielen van CVS-patiënten werden 2 subgroepen gerapporteerd, die werden gedifferentieerd door de manier waarop de mitochondriale deficiëntie wordt gecompenseerd [werk S. Myhill en medewerkers]. Er werd voorgesteld dat één van de groepen de lagere aërobe ATP-synthese compenseert door het upreguleren van de glycolyse; de andere leek echter een alternatief mechanisme te gebruiken, waarschijnlijk door de afbraak van purine-nucleotiden te verhogen. Ons model reproduceert de kenmerken van beide groepen en de verhouding tussen beide compenserende mechanismen kan worden veranderd door het modificeren van de aktivatie-dynamiek van de glycolyse en het reaktie-verloop van de purine-nucleotide afbraak. In de voorgestelde simulaties werden de corresponderende parameters echter bepaald door experimentele waarden van gezonde individuen.

Een belangrijk verschil tussen de simulaties voor gezonde controles en CVS-patiënten was de minimum ATP-concentratie tijdens inspanning: deze daalde onder 50% van de concentratie in rust voor een arbeid hoger dan 2,45 ATP/sec in de CVS-simulaties. Waarden onder 55% van die in rust werden niet gemeten na hoge-intensiteit inspanning door gezonde individuen. Zelfs als de minimum ATP-concentratie nog goed boven de Km-waarde [maat voor de affiniteit van een enzym voor z’n substraat] voor de meeste van de ATP-afhankelijke enzymen ligt, bleek een tijdelijke 3-voudige reductie van ATP de kans op cel-dood immens te verhogen. CVS-patiënten zouden dus waarschijnlijk niet in staat zijn de kracht-output aan te houden, en de verhoogde necrose zou de symptomen van post-exertionele malaise kunnen versterken. De hoeveelheid cel-vrij DNA in plasma, dat vrijkomt bij necrose, was tot 3,5 maal de normale referentie-waarde verhoogd bij CVS-patiënten, wat een bevestiging is voor een verhoogde cel-dood [Myhill S et al. Mitochondrial dysfunction and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Int. J. Clin. Exp. Med. (2012) 5: 208]. De hoeveelheid cel-vrij DNA was sterk omgekeerd gecorreleerd met de capaciteit voor oxidatieve fosforylatie, wat aangeeft dat de hogere cel-dood frequentie het resultaat kan zijn van ATP-concentraties die onder de drempel dalen bij inspanning. Dit effekt zou de herstel-tijd vertragen, die (zoals onze simulaties tonen) al vertraagd is.

Andere factoren die bijdragen tot de verminderde efficiëntie voor herstel zijn immunologische en adrenerge ontregelingen [zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS & Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)], waarbij de complexe wisselwerking met door inspanning geïnduceerde veranderingen van het metabolisme nog niet goed wordt begrepen. Ook oxidatieve stress bleek verhoogd na inspanning [Jammes Y, Steinberg JG, Mambrini O, Brégeon F, Delliaux S. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Int Med (2005) 257:299-310; zie ook ‘Oxidatieve stress] alsook in rust [zie o.a. Fulle et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radic Biol Med (2000) 29: 1252-9; zie ook: ‘Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS /// Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJF. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589; zie ook: ‘Oxidatieve stress], wat verband houdt met de oxidatieve fosforylatie capaciteit, aangezien de reductie van belangrijke anti-oxidanten zoals ubiquinol [coenzyme-Q10], coenzyme-c [aktieve coenzyme-vorm van foliumzuur] en NADH afhankelijk is van de mitochondriale ademhaling.

Een mogelijkheid ter verkorting van de herstel-tijd is het versterken van de synthese [van adenine-nucleotiden] door het verhogen van de concentratie van D-ribose [Adenine nucleotide synthesis in exercising and endurance-trained skeletal muscle. Am. J. Physiol. (1991) 261: C342-C347], wat ook nuttig bleek als supplementering voor CVS-patiënten [Teitelbaum JE et al. The use of d-ribose in Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia: a pilot study. J. Altern. Complement. Med. (2006) 12: 857-86]. Maar langdurige behandeling met D-ribose heeft waarschijnlijk nadelen omwille van zijn snelle glycatie [niet-enzymatische glycosylatie; binden van suiker-molekulen] van proteïnen, wat betrokken is bij fysiologische neurodegeneratieve ziekten [D-ribose geeft aanleiding tot de vorming van ‘advanced glycation end products’ (AGEs); sommige zijn betrokkenen bij cardiovasculaire, Alzheimer’s, kanker, perifere neuropathie]. Zolang dat de pathogenese van CVS onduidelijk blijft, is een redelijke therapeutische benadering het meten van belangrijke co-factoren bij mitochondriale ademhaling (ubiquinol, NAD, L-carnitine en andere) en het aanbieden van individuele supplementen [75,76].

Tot besluit: het voorgestelde model is in staat om meerdere onafhankelijke experimentele observaties te reproduceren en helpt om het onderliggend mechanisme voor inspanning-intolerantie bij CVS te begrijpen door rekening te houden met een verminderde mitochondriale capaciteit. Het mechanisme voor herstel na inspanning kan worden onderzocht door het opnemen in het model van de afbraak van purine-nucleotiden en verlies tijdens inspanning. Ten gevolge de dynamiek van het systeem tijdens inspanning, neemt de ATP-concentratie af tot een zeer laag minimum en het verlies aan purine-nucleotiden stijgt, wat een langere herstel-tijd veroorzaakt en de ernst van de post-exertionele malaise verhoogt.

maart 7, 2015

Bewijs voor gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen bij CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 9:28 am
Tags: , , , , , , , ,

Post-exertionele malaise en intolerantie voor lichamelijke inspanning is en blijft een hoofd-kenmerk voor M.E.(cvs). We rapporteerden op deze pagina’s al over mogelijke metabole (spier-)problemen bij M.E.(cvs). De auteurs van onderstaand artikel maken hier melding van de aanwijzingen die ze vonden voor een bijdrage van perifere weefsels (spieren) tot de sterkere (met inspanning gerelateerde) vermoeidheid bij M.E.(cvs)-patiënten. Er werden ook aanwijzingen gevonden voor abnormale centrale mechanismen bij het verwerken van chronische pijn en misschien ook vermoeidheid – aktivatie van gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen (centrale sensitisatie).

In de tekst wordt verwezen naar andere relevante informatie hieromtrent. Lees ook Julia Newton’s artikel ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’.

Deze studie werd mede gefinancierd door het ‘National Institutes of Health’ & NIH/NCATS (‘Clinical and Translational Science’).

————————-

Pain – Pre-print (februari 2015)

Evidence for sensitized fatigue pathways in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Staud R (1), Mokthech M (1), Price DD (2), Robinson ME (3)

Departments of Medicine (1), Oral and Maxillofacial Surgery (2) & Clinical & Health Psychology (3); University of Florida, Gainesville (USA)

Samenvatting

Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) vertonen dikwijls intolerantie voor lichamelijke inspanning die vaak wordt gerapporteerd als verhoogde en langdurige vermoeidheid. Aangezien er geen specifieke metabole veranderingen werden geïdentificeerd bij CVS-patiënten, hypothiseerden we dat gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen geaktiveerd raken tijdens inspanning corresponderend met verhoogde vermoeidheid. Na een uitputtende handgreep-inspanning werden spier-metabolieten vastgehouden in de voorarm-weefsels van 39 CVS-patiënten en 29 Normale Controles (NC) d.m.v. plotse afknelling gedurende 5 min. Een conditie zonder afknelling van gelijkaardige duur werd aangewend als controle. Er werd herhaaldelijk genoteerd hoe hoog de individuen hun vermoeidheid en pijn inschatten vóór en na inspanning. Hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] voor druk en hitte werden bepaald via kwantitatieve sensorische testen (QST). Alle individuen voldeden aan de 1994 Fukuda criteria voor CVS. De inspanning van de NC en CVS-individuen beliep 6,6 (± 2,4) en 7,0 (± 2,7) min (p > .05). Afknelling van de voorarm duurde 4,7 (± 1,3) en 4,9 (± 1,8) min bij NC en CVS-individuen, respectievelijk (p >. 05). Terwijl de de inschatting van de vermoeidheid bij CVS-individuen steeg van 4,8 (± 2,0) tot 5,6 (± 2,1) VAS-eenheden tijdens voorarm-afknelling, daalde deze van 5,0 (± 1,8) tot 4,8 (± 2,0) VAS-eenheden tijdens de controle-conditie zonder afknelling (p = .04). Er werd een gelijkaardig tijdverloop gezien voor de inschatting van de vermoeidheid bij NC (p > .05) hoewel de waarden hier significant lager lagen dan die van de CVS-individuen (p < .001). QST-testen toonden hitte en druk hyperalgesie aan bij CVS-individuen. Onze bevindingen bieden indirect bewijsmateriaal voor significante bijdragen van perifere weefsels aan de verhoogde met inspanning gerelateerde vermoeidheid bij CVS-patiënten, wat consistent is met sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen. Toekomstige interventies die sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen bij CVS-patiënten reduceren, zouden therapeutisch nuttig kunnen zijn.

  1. Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe ziekte die wordt gekenmerkt door ernstige en langdurige invaliderende vermoeidheid die niet wordt verlicht door te rusten. Bijkomende symptomen omvatten slaap-stoornissen, musculoskeletale pijn, verstoorde aandacht en korte-termijn geheugen. Gedurende vele jaren werd vermoed dat ‘moeheid’ en spier-pijn kunnen worden opgewekt door metabolieten die worden aangemaakt tijdens spier-contracties maar er was weinig bekend over het mechanisme voor vermoeidheid-signalisering. Sinds de jaren ’90 bleken zuur-voelende ion-kanalen (ASICs) en ‘transient receptor potential channel V1’ (TRPV1) [Light AR et al. Dorsal root ganglion neurons innervating skeletal muscle respond to physiological combinations of protons, ATP and lactate mediated by ASIC, P2X and TRPV1. J Neurophysiol (2008) 100: 1184-201; zie ook: [Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] betrokken als belangrijke metabo-receptoren voor perifere metabolieten zoals waterstof-ionen en melkzuur. Slechts nadat werd ontdekt dat ATP de sensitiviteit van ASICs voor protonen en lactaat kan verhogen […] bleek het bestaan van metaboreceptoren te kunnen worden bevestigd. Vervolgens werden zenuw-uiteinden die ASICs bevatten, gedetekteerd op de buitenkant van kleine bloedvaten van de fascia [bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] rond spier-bundels, gemakkelijk toegankelijk voor door spieren geproduceerde metabolieten. Omdat één van de hoofd-kenmerken van CVS de vaak langdurige vermoeidheid na minieme lichamelijke inspanning is, poneerden we de hypothese dat spier-metabolieten vermoeidheid-mechanismen aktiveren en zodoende bijdragen tot dit fenomeen. Deze hypothese lijkt redelijk omdat pijn- en vermoeidheid-mechanismen gelijkaardige receptor-systemen (ASIC, TRPV1, P2X) lijken te delen en sensitisatie van pijn-mechanismen bij CVS-patiënten tijdens inspanning werd gerapporteerd. Terwijl de gezonde normale controles (NC) verhoogde pijn-drempels vertoonden, bleek bij CVS-patiënten een toenemende verlaging van de pijn-drempels na milde inspanning. Normaal verhoogt inspanning de pijn-drempel omwille van endogene pijn-modulatie met inbegrip van de afgifte van endogene opioïden en groei-factoren. We hypothiseerden dat het vasthouden van spier-metabolieten in de voorarm van CVS-patiënten en NC, na een krachtige handgreep-inspanning, de globale vermoeidheid zou verhogen en zodoende indirect bewijs zou leveren voor de door metabolieten geïnduceerde aktivatie van vermoeidheid-receptoren en sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen. We hebben ook de hitte- en druk-hyperalgesie bij CVS-patiënten getest op mogelijke interakties met inspanning-geïnduceerde vermoeidheid.

  1. Methodes

[…]

2.1 Individuen

[…] Diagnose CVS: 1994 Internationale Research Definitie (Fukuda Criteria). Exclusie: andere significante diagnoses zoals chronische spier-ziekte, majeure depressie of kanker. Gebruik van analgetica, inclusief NSAIDs, tramadol en paracetamol: niet toegestaan tijdens de studie. […]

2.2 Experimenteel ontwerp

[…]

2.2.1 Testen van hitte en druk hyperalgesie

[…] Voor de handgreep-inspanning meerder opéénvolgingen van 10 sec hitte of druk […] op de voorarm […].

2.2.2 Inspanning-test

[…] Handgreep-inspanning [compressie van een dynamometer à 50% van de gemiddelde maximale handgreep-kracht elke 1,5 sec] tot uitputting, gevolgd door onmiddellijke voorarm-afknelling [bloeddruk-manchet rond de bovenarm 200 mg Hg] of controle […]. Zelf-gerapporteerde inspanning-intensiteit (Borg schaal) en pijn-intensiteit (VAS) elke 30 sec. […]

2.3 Testen van druk- en hitte-gevoeligheid

[…]

2.4 Klinische en experimentele pijn, en vermoeidheid

VAS (0-10) […] “helemaal geen vermoeidheid (pijn)” tot “de hoogst denkbare vermoeidheid (pijn)”. […]

2.5 Borg Schaal voor zelf-gerapporteerde inspanning

Waarden tussen 6 en 20, met 6 = “helemaal geen inspanning” & 20 = “maximale inspanning”. […]

2.6 Analyse van de gegevens

[…]

  1. Resultaten

[Relevante resultaten worden hieronder besproken.]

3.1 Deelnemers aan de studie

21 NC-individuen (20 vrouwen) en 39 individuen met CVS (31 vrouwen) […]. Gemiddelde leeftijd (SD) was 38,9 (± 16,8) en 45,7 (± 13,5) voor NC- en CVS-individuen (statistisch geen significant verschil).

3.2 Handgreep-inspanning

3.3 Testen van hitte-pijn

3.4 Testen van druk-pijn

  1. Bespreking

CVS-patiënten die uitputtende handgreep-inspanningen uitvoerden, vertoonden significant verhoogde vermoeidheid nadat inspanning-gerelateerde metabolieten werden vastgehouden in hun armen d.m.v. volledige voorarm-afknelling. In tegenstelling daarmee daalde de vermoeidheid van de CVS-patiënten significant tijdens de controle-conditie (zonder afknelling). Er werden gelijkaardige maar significant kleinere effekten geobserveerd bij NC, wat suggereert dat hyper-gevoelige vermoeidheid-mechanismen een belangrijke rol spelen bij de dikwijls uitgesproken vermoeidheid-gerelateerde vermoeidheid van CVS-patiënten. De snelle terugkeer van de vermoeidheid naar basale waarden na het beëindigen van de voorarm-afknelling ondersteunt dit besluit eveneens. Omdat de voorarm-afknelling na inspanning resulteerde in een verslechtering van de globale vermoeidheid, zouden centrale vermoeidheid-mechanismen geaktiveerd kunnen geweest zijn door deze manipulatie. Belangrijk is dat de lichamelijke inspanning zelf niet leek bij te dragen tot vermoeidheid aangezien de waarden onmiddellijk na inspanning niet verschilden van de basale. Omdat bij CVS-patiënten zowel vermoeidheid als pijn verhoogden tijdens de voorarm-afknelling, zou aktivatie van pijn-mechanismen kunnen hebben bijgedragen tot de vermoeidheid-intensiteit. Zoals echter aangetoond door onze experimenten werden, wanneer gelijkaardige experimentele pijn werd geïnduceerd bij CVS-patiënten zonder voorarm-afknelling, significante verminderingen van de vermoeidheid opgetekend; wat suggereert dat aktivatie van gesensitiseerde receptoren in diepe weefsels kritiek is voor (met inspanning en afknelling gerelateerde) vermoeidheid.

4.1 Effekten van inspanning op CVS

De mechanismen van de vaak geprononceerde met inspanning geassocieerde vermoeidheid bij CVS-patiënten worden slechts ten dele begrepen. In rust en tijdens herstel is de spier-funktie bij CVS-patiënten normaal […]. Eén studie toonde dat de inspanning-duur en het verband tussen hartslag en arbeid tijdens inspanning gelijkaardig waren bij CVS-patiënten en NC. CVS-patiënten hadden echter hogere scores qua ervaren inspanning dan NC, ondanks een normale spier-fysiologie vóór en na inspanning. Andere studies toonden aan dat sub-maximale inspanning en beperkte inspanning waarbij CVS-patiënten zelf kunnen temporiseren, post-exertionele malaise kon triggeren [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-78; zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)]. Specifiek: een daling qua drempels voor druk-pijn tijdens sub-maximale inspanning was geassocieerd met post-exertionele vermoeidheid bij CFS-patiënten, wat abnormale centrale pijn-verwerking tijdens inspanning suggereert. Enkele onderzoekers konden tonen dat CVS-patiënten, na milde inspanning, significant verhoogde mRNA-expressie van metaboliet-detekterende receptor en adrenerge receptor genen vertoonden, wat werd geobserveerd kort na de aanvang van de inspanning. Nog belangrijker: er waren sterke correlaties tussen verhoogde mRNA-expressie van metabo-receptor genen (ASIC3, TRPV1, P2X4, P2X5) bij CVS-patiënten en hun meldingen van verhoogde mentale vermoeidheid gedurende meerdere dagen na inspanning. Op dezelfde manier werden correlaties tussen metabo-receptor gen-expressie en de meldingen van pijn door CVS-patiënten geobserveerd na inspanning [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10:1099-112; zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’)].

4.2 Spier-metabolieten en CVS

CVS wordt gekenmerkt door mentale en lichamelijke vermoeidheid, alsook spier-pijn in rust, wat dikwijls wordt verergerd door inspanning. Hoewel een specifiek defekt in het spier-metabolisme niet duidelijk werd gedefinieerd, hebben meerdere studies een abnormaal oxidatief metabolisme, inclusief verhoogde aktiviteit qua anti-oxidante enzymen (katalase, glutathion-peroxidase, -transferase) en stijgingen qua totaal glutathion in het plasma gerapporteerd [Fulle et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radic Biol Med (2000) 29: 1252-9; zie ook:Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS]. Bovendien werd een serum-acylcarnitine deficiëntie gevonden [Kuratsune H et al. Acylcarnitine deficiency in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Infect Dis (1994)18 Suppl 1: S62-S67; zie ook: ‘Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen’ & ‘Lange-keten acylcarnitine deficiëntie bij CVS], wat kan resulteren in een abnormale mitochondriale werking. Een gereduceerd oxidatief metabolisme en hogere plasma lactaat-concentratie werden ook gerapporteerd bij CVS-patiënten. Veel van deze resultaten werden echter verkregen uit kleine proeven en worden zodoende als controversieel beschouwd. Bijvoorbeeld: hoewel een opvallende daling van de intracellulaire pH na milde inspanning een lagere ATP-synthese tijdens herstel werden gerapporteerd bij CVS-patiënten, waren de resultaten wat betreft VO2(max), HR(max) en de lactaat-drempel bij CVS-patiënten van de beide geslachten niet verschillend van de waarden verwacht bij gezonde, sedentaire, voor leeftijd gematchte NC. Sommige van deze verschillen kunnen te wijten zijn aan een verschillende test-methodologie maar er is op dit moment geen duidelijk bewijs voor specifieke spier-abnormaliteiten bij CVS beschikbaar.

Andere studies hebben spier-metabolieten bij CVS-patiënten bestudeerd in de mediale gastrocnemius [kuit-spier] d.m.v. 31P-magnetische resonantie spectroscopie met gelijktijdige meting van de zuurstof-saturatie in de spier en bloed-volume […]. CVS en controles verschilden niet qua bloeddoorstroming of fosfocreatine-‘recovery’ [aanvullen van de cellulaire energie-voorraad] na gedeeltelijk belemmerde bloeddoorstroming naar het lidmaat. CVS-patiënten vertoonden bewijs voor een verminderde bloeddoorstroming en gereduceerde zuurstof-afgifte maar geen bewijs voor een abnormaal spier-metabolisme.

Globaal is er slechts inconsistent bewijsmateriaal voor metabole spier-abnormaliteiten bij CVS-patiënten beschikbaar, bij rust of tijdens inspanning. Dus moeten andere mogelijkheden, inclusief vermoeidheid-signalisering via gesensitiseerde metabo-receptoren, worden overwogen.

4.3 Aktivatie van vermoeidheid-mechanismen

Onderzoekers hebben herhaaldelijk serum cytokine-profielen onderzocht bij patiënten met CVS nadat eerdere studies een versterkt pro-inflammatoir profiel met hoge waarden qua TNF-α en IL-6 hadden gesuggereerd bij deze chronische ziekte. Daarna bleken andere onderzoeken deze link tussen CVS en pro-inflammatoire cytokine-profielen niet te ondersteunen. Een andere studie die inspanning-geïnduceerde cytokine-profielen bij CVS-patiënten onderzocht, toonde na een milde inspanning (15 min trappen-lopen) verhoogde waarden aan voor IL-6 en IL-1ß alsook gestegen waarden voor via lipo-polysaccharide gestimuleerd IL-6. Deze studie kon echter geen verhoogde vermoeidheid of andere symptomen induceren. Ondanks het wel-bekend vermogen van cytokinen om vermoeidheid en centrale sensitisatie te induceren [Kawasaki Y et al. Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord. J Neurosci (2008) 28:5189-94], is er – op dit moment – globaal genomen, weinig bewijsmateriaal voor bijdragen van cytokinen aan inspanning-gerelateerde verslechtering van vermoeidheid.

Het meest robuuste bewijsmateriaal voor aktivatie van vermoeidheid-mechanismen door spier-metabolieten komt van een studie bij NC waar de onderzoekers fysiologische concentraties van protonen, lactaat en ATP in de abductor pollicis spieren [zorgen voor abductie (beweging van het lichaam weg) van de duim] gebruikten [team rond het echtpaar Light: Exogenously applied muscle-metabolites synergistically evoke sensations of muscle-fatigue and pain in human subjects. Exp Physiol (2014) 99: 368-80. Hier wordt gesuggereerd dat de combinatie van een ASIC-receptor en een P2X receptor vereist is voor het signaliseren van vermoeidheid en pijn.]. Belangrijk is dat de infusie van enkelvoudige metabolieten of combinaties metabolieten gevonden in rustende spieren (H+, lactaat, ATP) vermoeidheid noch pijn opwekten. Inspuitingen bij NC van dezelfde metabolieten, in concentraties die in de spieren tijdens matige uithouding-inspanning worden gevonden, bleken echter sterk geassocieerd met vermoeidheid-achtige sensaties of “warmte” en “moeheid”. Dit effekt was dosis-afhankelijk, d.w.z. hogere dosissen produceerden sterkere vermoeidheid-sensaties maar ook pijn. Dus: gelijktijdige intramusculaire infusie van protonen, lactaat en ATP resulteerde in vermoeidheid-achtige sensaties en pijn, mogelijkerwijs via de aktivatie van ASIC, TRPV1 en P2X receptoren. Deze sensaties werden echter beschreven als lokaal en niet veralgemeend.

Onze studie bevestigt en gaat verder op deze bevindingen bij patiënten met CVS, op 2 manieren: 1) we lokten significante vermoeidheid-veranderingen uit bij NC en patiënten met CVS via het vasthouden van spier-metabolieten na forse inspanning; 2) de significant grotere toename van globale vermoeidheid bij CVS-patiënten tijdens afknelling van de voorarm vergeleken met NC, levert bewijs voor sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen bij CVS. De geobserveerde toename qua globale en niet enkel lokale vermoeidheid suggereert een centraal effekt.

4.4 Bewijs voor centrale sensitisatie bij CVS

Centrale sensitisatie is een fenomeen van toegenomen centrale neuronale responsiviteit geassocieerd met hyperalgesie, allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] en ‘referred pain’ [reflectieve pijn = pijn ervaren op een plaats elders dan de site van de pijnlijke stimulus], wat dikwijls leidt tot chronische wijdverspreide pijn. Er is steeds meer bewijsmateriaal dat de belangrijke rol van centrale sensitisatie bij pijn en mogelijks ook vermoeidheid bij CVS-patiënten ondersteunt [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2012- 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Symptomen zoals vermoeidheid, niet-verkwikkende slaap, concentratie-problemen, verstoord korte-termijn geheugen, gevoeligeheid voor helder licht en chemicaliën, en wijdverspreide pijn zijn suggestief voor betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij CVS. Een studie rapporteerde lagere drempels voor druk-pijn in pijnlijke en pijn-vrije lichaam-gebieden bij CVS-patiënten vergeleken met gezonde NC, die niet verklaard werden door depressie, hyper-vigilantie of katastroferen [Meeus M, Nijs J, et al. Evidence for generalized hyperalgesia in Chronic Fatigue Syndrome: a case control study. Clin Rheumatol (2010) 29: 393-8]. In afwezigheid van detekteerbare weefsel-schade, suggereert de aanwezigheid van secundaire hyperalgesie en wijdverspreide pijn bij CVS-patiënten abnormale centrale mechanismen voor het verwerken van chronische pijn en misschien ook vermoeidheid. De bevindingen van deze studie zijn consistent met deze gegevens, aangezien we ook druk- en hitte-hyperalgesie bij CVS-patiënten rapporteren in lichaam-gebieden zonder detekteerbare weefsel-schade. Twee studies vergeleken de pijn-drempels bij elektrische stimulatie van spier-weefsel, huid en subcutane weefsels bij patiënten met CVS en NC. Er werd geen verschil qua drempels voor elektrische pijn in huid-strukturen gezien maar er werd in de CVS-groep een veel lagere drempel gevonden voor spier-weefsel [Vecchiet J et al. Relationship between musculoskeletal symptoms and blood-markers of oxidative stress in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroscience Letters (2003) 335: 151-4; zie ‘Oxidatieve stress /// Vecchiet L et al. Sensory characterization of somatic parietal tissues in humans with Chronic Fatigue Syndrome. Neurosci Lett (1996) 208: 117-20; zie ‘Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS].

Het is nog onduidelijk of CVS-patiënten die ook chronische pijn rapporteren, verschillen van deze die klachten hebben van uitputtende vermoeidheid of dat alle CVS-patiënten gelijkaardig zijn. Gezien de hoge prevalentie van chronische pijn bij CVS-patiënten, is de laatste verklaring waarschijnlijk.

4.5 Beperkingen

Hoewel dier-experimenten overtuigend bewijsmateriaal hebben geleverd voor de belangrijke rol van H+, ATP en lactaat bij het aktiveren van metabo-receptoren, kunnen we slechts speculeren dat de vermoeidheid- en pijn-sensaties uitgelokt door ons inspanning-protocol, werden getriggerd door deze metabolieten. Gegevens verkregen bij NC na injektie van metabolieten in spieren, lijkt dit vermoeidheid-mechanisme te ondersteunen. Er werden echter ook andere mediatoren gevonden in spieren na inspanning, inclusief bradykinine, kalium, prostaglandine-E2 en verscheidene cytokinen. Het is daarom mogelijk dat deze bij CVS ofwel de metabo-receptoren direct aktiveren of de gevoeligheid ervan verhogen.

  1. Besluiten

Onze studie leverde bewijs voor gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen bij CVS-patiënten. Daarnaast was er bewijs voor het bijdragen van perifere weefsels tot vermoeidheid, hoogstwaarschijnlijk de spieren. Het afklemmen van de voorarm leek effektief metabolieten van ingespannen spieren vast te houden, wat resulteerde in verhoogde globale en niet enkel lokale vermoeidheid. Dus: gevangen spier-metabolieten zouden perifere en centrale vermoeidheid-mechanismen via metabo-receptoren (inclusief ASIC, TRPV1 & P2X) geaktiveerd kunnen hebben.

februari 19, 2015

Evolutie M.E.(cvs) criteria

In een rapport stelt een commissie van het Amerikaanse ‘Institute of Medicine’ (IOM) – een onafhankelijk instituut dat in opdracht van het Amerikaanse ministerie van volksgezondheid uitvoerig onderzoek deed naar M.E.(cvs) – voor om de ziekte een andere naam te geven en nieuwe diagnostische criteria op te stellen. De voorgestelde nieuwe naam luidt: SEID = ‘Systemic Exertion Intolerance Disease’ (systemische inspanning-intolerantie ziekte). Hierbij heeft elke vorm van inspanning een negatieve invloed op de levenskwaliteit en het funktioneren van de lichaamssystemen van de patient. 4 criteria volstaan om te voldoen aan de diagnose SEID. Men zou 3 kern-symptomen moeten vertonen: een ingrijpend verslechterd dagelijks funktioneren gepaard gaand met intense vermoeidheid (die minstens zes maanden aanhoudt), een verergering van de symptomen bij minimale fysieke, cognitieve en/of emotionele inspanningen en niet-verfrissende of -herstellende slaap. Daarbij moeten ook minimaal één van de 2 kenmerken voorkomen: cognitieve problemen en/of orthostatische intolerantie (een verergering van symptomen zodra de patient gaat staan). In het rapport van het IOM wordt duidelijk gesteld dat het niet om een psychische aandoening gaat. (Cognitieve gedrag-therapie en graduele oefen-therapie zijn dan ook NIET dé oplossing.)

De commissie wilde af van de term ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ (trivialiseert de aandoening en zet mensen/ klinici aan te denken dat patiënten simuleren en dat de symptomen niet echt zijn) maar verwierp ook de term ‘Myalgische Encefalo(myel)itis’ omdat er (nog) onvoldoende bewijs zou zijn voor hersen-inflammatie. Wij denken echter dat deze nieuwe naam niet al te snel ingang zal vinden (Dit voorstel van het IOM vindt weinig steun bij de internationale patiënten-gemeenschap; ook researchers/klinici – vooral deze die de psychosomatische school aanhangen – zullen niet snel geneigd zijn van diagnostische criteria te veranderen.). De commissie beveelt overigens zelf aan de diagnostische criteria voor SEID binnen 5 jaar te herbekijken. Hun advies is ook niet bindend. We zullen dan ook M.E.(cvs) blijven gebruiken en gaan (nog) niet diepgaander in op deze nieuwe naam/criteria.

Prof. Leonard Jason (zelf M.E.(cvs)-patient), professor psychologie aan de DePaul Universiteit in Chicago en een expert aangaande de ziekte, vindt het een strategische fout dat patiënten-groeperingen onvoldoende werden geconsulteerd. Hij deed zelf al veel onderzoek, ook betreffende de verschillende M.E.(cvs)-criteria. De commissie deed geen aanbeveling voor de Canadese of Internationale Consensus Criteria; wellicht omdat Prof. Jason in publicaties stelde dat deze veel korter kunnen zonder aan accuraatheid op te offeren en zonder de psychologische kwesties te benadrukken. Het is wel zo dat zij die voldoen aan de Canadese criteria meer ernstige symptomen en fysieke stoornissen vertonen. Hij merkte ook op dat het belangrijk is dat stoornissen minimum matig ernstig moeten zijn gedurende de helft van de tijd, dit om te verzekeren dat gezonde mensen met mineure symptomen niet verkeerdelijk de klassificatie M.E.(cvs) krijgen. (Are Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome different illnesses? A preliminary analysis. Jason LA et al. J Health Psychol. (2014) /// Examining case definition criteria for Chronic Fatigue Syndrome and Myalgic Encephalomyelitis. Jason LA et al. Fatigue (2014) 2: 40-56 /// Contrasting Chronic Fatigue Syndrome versus Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Jason LA et al. Fatigue: Biomed Health Behav. (2013) 1: 168-183)

Januari 2015 verscheen een themanummer (Vol. 43, #1) van het tijdschrift ‘Journal of Prevention & Intervention in the Community’ over M.E.-criteria (‘Special Issue: Operationalizing Criteria for M.E., M.E./CFS and CFS Case Definitions’). Het bevat 6 artikels van de groep rond Prof. Leonard Jason (van het ‘Centre for Community Research’ van de DePaul Universiteit in Chicago). Ook de introductie ‘An Overview of Operationalizing Criteria for M.E., M.E./CFS, and CFS Case Definitions’ is door hen geschreven. We geven hier de samenvattingen mee (De volledige artikels zijn enkel tegen betaling beschikbaar.) om aan te geven in welke richting de criteria voor en de diagnose-stelling van M.E.(cvs) zouden kunnen/moeten evolueren.

————————-

Pag. 1-4 (Inleiding)

An Overview of Operationalizing Criteria for M.E., M.E./CFS, and CFS Case Definitions

Leonard A. Jason, Suzanna So, Meredyth Evans, Abigail Brown, Madison Sunnquist, Young Im & Charles Schafer

 

Pag. 5-19

Measuring Substantial Reductions in Activity

Charles Schafer, Meredyth Evans, Leonard A. Jason, Suzanna So & Abigail Brown

Samenvatting

De definities voor Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS), M.E. en CVS omvatten elk een invaliditeit-criterium waarbij substantiële reducties van de aktiviteit vereist zijn om te voldoen aan diagnostische criteria. Er doken moeilijkheden op bij het definiëren en operationaliseren van dit invaliditeit-criterium binnen deze verschillende ziekte-definities. De huidige studie probeerde metingen van vroegere en huidige aktiviteiten in meerdere domeinen – inclusief de SF-36, een objectieve maatstaf voor aktiviteit (bv. aktigrafie [continue registratie van beweging]), een schaal voor zelf-gerapporteerde levenskwaliteit en metingen van de symptoom-ernst – te verbinden. De resultaten van de studie onthulden dat huidige werk-aktiviteiten het hoogste aantal significante associaties hadden met domeinen zoals de SF-36 sub-schalen, aktigrafie en symptoom-scores. Bv. hogere waarden voor zelf-gerapporteerde huidige werk-aktiviteit waren geassocieerd met betere gezondheid. Dit suggereert dat huidige arbeid-gerelateerde aktiviteiten een bruikbaar domein zouden kunnen bieden voor het helpen operationaliseren van ‘substantiële reducties qua aktiviteit’.

 

Pag. 20-31

Problems in Defining Post-Exertional Malaise

Leonard A. Jason, Meredyth Evans, Suzanna So, Jilian Scott & Abigail Brown

Samenvatting

Post-exertionele malaise (PEM) is een belangrijk symptoom van de ziekten Myalgische Encefalomyelitis (M.E.), Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). PEM wordt gerapporteerd door veel van deze patiënten en bij meerdere criteria (bv. M.E. en M.E./CVS) is dit symptoom verplicht. In de huidige studie werden 32 deelnemers met de diagnose van CVS onderzocht betreffende hun antwoorden op zelf-gerapporteerde items die werden ontwikkeld om de karakteristieken en patronen van PEM te vatten. De resultaten tonen dat de kleinste verschillen qua formulering voor verscheidene items kunnen beïnvloeden of iemand PEM heeft volgens de momenteel gebruikte zelf-rapportering criteria om CVS vast te stellen. Het beter begrijpen van hoe dit symptoom wordt vastgesteld, zou de diagnostische betrouwbaarheid en validiteit van M.E., M.E./CVS en CVS kunnen helpen verbeteren.

 

Pag. 32-41

Are Stamina and Fatigue Polar Opposites? A Case Study

Suzanna So, Meredyth Evans, Leonard A. Jason & Abigail Brown

Samenvatting

De meeste individuen met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geven aan dat ze vermoeidheid en scherpe dalingen qua energie-niveau ervaren, wat hun mogelijkheden om lichamelijke aktiviteiten uit te oefenen sterk bemoeilijkt. Er zijn echter sommige individuen die het opstarten van aktiviteit verminderen om een verergering van symptomen te voorkomen; deze individuen zullen dus een vermindering van de vermoeidheid betrachten. Op die manier zouden degenen met minder vermoeidheid maar verminderde uithouding/stamina onbedoeld kunnen worden uitgesloten voor sommige criteria gebaseerd op de vereiste van vermoeidheid. De huidige studie dient als een verkenning van het verband tussen vermoeidheid en stamina, en de effekten van deze constructies op ziekte-symptomen en hun implicaties voor evaluatie en diagnose.

 

Pag. 42-53

Complications in Operationalizing Lifelong Fatigue as an Exclusionary Criterion

Madison Sunnquist, Leonard A. Jason, Abigail Brown, Meredyth Evans & Andrew Berman

Samenvatting

De definities voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) and Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) stipuleren dat het ervaren van levenslange vermoeidheid een exclusie-criterium is. Dit artikel onderzoekt de constructie ‘levenslange vermoeidheid’, en identificeert de validiteit en betrouwbaarheid van het gebruiken van levenslange vermoeidheid als een uitsluitende voorwaarde. De deelnemers aan de huidige studie vulden de ‘DePaul Symptom Questionnaire’ in en de antwoorden werden onderzocht om te bepalen of ze levenslang vermoeidheid hadden ervaren. Dit artikel bespreekt het uitvoerig proces dat nodig was om met vertrouwen te onderscheiden welke deelnemers al dan niet levenslange vermoeidheid hadden. Door gebruik te maken van de meest rigoureuze standaarden, werden maar weinig individuen met levenslange vermoeidheid geklassificeerd. Daarnaast vertoonden degenen met en zonder levenslange vermoeidheid weinig significante verschillen qua symptomen en funktionele gebieden. Dit artikel besluit met een aanbeveling dat levenslange vermoeidheid niet langer dient et worden gebruikt als een uitsluitend criterium voor CVS of M.E./CVS.

 

Pag. 54-61

An Investigation of Symptoms Predating CFS Onset

Meredyth Evans, Morgan Barry, Young Im, Abigail Brown & Leonard A. Jason

Samenvatting

De Fukuda et al. criteria voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) specificeert dat een symptoom slechts kan worden opgenomen voor een diagnose als het wordt ervaren te samen met of volgend op de aanvang van vermoeidheid. Om dit te onderzoeken, gaven deelnemers informatie over aanhoudende symptomen (langer dan 6 maanden) en over het feit of deze symptomen voorkwamen vóór, samenvallend met of volgend op de aanvang van hun vermoeidheid. Er werden meer symptomen ervaren na de aanvang van vermoeidheid dan vóór de aanvang van vermoeidheid; een aanzienlijk aantal deelnemers rapporteerde echter aanhoudende symptomen vóór de aanvang van CVS. Bijzonderlijk hooikoorts en astma kwamen waren meer aanwezig vóór de ziekte. Het onderzoeken van symptomen vóór de aanvang van de ziekte zou onderzoekers manieren kunnen bieden om de etiologie van deze ziekte beter te kunnen begrijpen.

 

Pag. 62-77

Chronic Fatigue Syndrome Versus Sudden Onset Myalgic Encephalomyelitis

Leonard A. Jason, Meredyth Evans, Abigail Brown, Madison Sunnquist & Julia L. Newton

Samenvatting

Er werd een herziene definitie voor Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) met plotse aanvang ontwikkeld gebaseerd op eerder definities. In een eerdere studie vergeleken Jason, Brown et al. patiënten die werden gerecruteerd gebruikmakend van de 1994 definitie voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) in contrast met degenen die voldeden aan de criteria voor de gereviseerde M.E.-criteria. Ze vonden dat deze herziene M.E.-definitie patiënten identificeerde met meer funktionele stoornissen en lichamelijke, mentale en cognitieve problemen dan degenen die voldeden aan de CVS-criteria. De studie door Jason, Brown et al. selekteerde slechts individuen die eerst aan de CVS-criteria voldeden en was gebaseerd op één data-set uit Chicago. De huidige studie repliceerde deze vergelijking met 2 afzonderlijke data-sets met verschillende methodes om de gevallen te bevestigen. De resultaten geven aan dat de M.E.-criteria een groep van patiënten identificeerde met meer funktionele invaliditeit en ernstiger symptomen van post-exertionele malaise.

————————-

Prof. Jason die zelf niet in eerder vermelde commissie zat, liet via Oxford University Press optekenen dat het onbegrip/ de woede van patiënten(-verenigingen) naar het IOM toe begrijpelijk is. Enkele van de IOM panel-leden zijn top-researchers en -klinici wat betreft Myalgische Encefalomyelitis. Het IOM mag dan wel patiënten en wetenschappers hebben geconsulteerd (Jason werd geïnviteerd om voor het IOM te komen spreken over definitie-kwesties) maar het ganse proces betreffende het nemen van belangrijke beslissingen was heimelijk en er was nood aan een transparanter, meer interaktief proces. Belanghebbenden (patiënten, wetenschappers, klinici en beleidsmakers) moeten meer samenwerken en op een transparante manier tot een consensus proberen komen.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.