M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 19, 2013

Fibromyalgie potentiële ‘small-fibre’ neuropathie

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 8:34 am
Tags: , , , , ,

In ons verslag ‘Small-fibre’ polyneuropathie i.p.v. fibromyalgie’ gaven we mee dat mensen die de diagnose ‘fibromyalgie’ (FM) krijgen misschien wel zgn. ‘small-fibre’ polyneuropathie (SFPN) zouden kunnen hebben en dat deze zouden hun kunnen worden geholpen door het testen op SFPN en het onderzoeken van de onderliggende oorzaken.

Onafhankelijk daarvan is er nu een andere groep die tot dezelfde conclusie komt en rapporteert over methodes om dit verder te helpen uitklaren…

Zogenaamde CSP-latenties (uitleg hieronder) in armen en benen van FM-patiënten zijn langer dan bij gezonde mensen. De onderzoekers vinden dat dit resultaat ondersteuning biedt voor de theorie dat abnormale pijn-mechanismen betrokken zijn bij de pathogenese van FM. Deze abnormaliteiten kunnen te wijten zijn aan veranderingen in het ruggemerg of aan de ‘small-fibre’ neuropathie. Er werd ook gevonden dat de verlengde CSP-latentie in de benen geassocieerd is met de ernst van de ziekte en de invaliditeit.

Twee onafhankelijke studies die in dezelfde richting wijzen… Toeval lijkt onwaarschijnlijk…

————————-

Rev Bras Reumatol. 2013 Jun;53(3):288-295

Importance of cutaneous silent period in fibromyalgia and its relationship with disease characteristics, psychological disorders and quality of life of patients

Ebru Umay (a), Umit Ulas (b), Ece Unlu (a), Hakan Akgun (b), Aytul Cakci (a), Zeki Odabasi (b)

a Ministry of Health Ankara Diskapi Yildirim Beyazit Training and Research Hospital, Department of Physical Medicine & Rehabilitation, Ankara, Turkey

b Gulhane Military Medical Academy, Department of Neurology, Ankara, Turkey

Samenvatting

INLEIDING: De ‘Cutaneous silent period’ (CSP) is een inhiberende beschermende ruggemerg-reflex en zijn afferenten zijn Aδ-zenuwvezels. [Pijn-prikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuw-uiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels.] We evalueerden patiënten met fibromyalgie (FM) en gezonde controles om verschillen tussen de groepen vast te stellen wat betreft CSP-duur en -latentie, en – indien aanwezig – te bepalen of er enig verband is met ziekte-kenmerken, psychologische stoornissen en levenskwaliteit.

MATERIALEN & METHODES: 32 patiënten met FM en 32 gezonde vrijwilligers werden in de studie opgenomen. De patiënten- en controle-groepen werden vergeleken wat betreft CSP-latentie en -duur in zowel de bovenste als de onderste ledematen. Ziekte-kenmerken, psychologische stoornissen en levenskwaliteit van de patiënten werden bepaald gebruikmakend van de ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQ) en de ‘Short Form-36’ (SF-36). Patiënten met CSP-metingen gelijk aan of lager dan die van de controle-groep werden vergeleken met die met hogere waarden (dan controles) wat betreft ziekte-kenmerken, psychologische stoornissen en levenskwaliteit.

RESULTATEN: Er werden significant verlengde CSP-latenties in zowel bovenste als onderste ledematen vastgesteld bij patiënten vergeleken met controles. We vonden dat verlenging van de CSP-latentie in de onderste ledematen geassocieerd is met ziekte-ernst en funktionele handicap.

BESLUITEN: CSP-latenties in zowel de bovenste als de onderste ledematen bij patiënten met FM zijn langer dan bij gezonde vrijwilligers. Bovendien is de verlenging van CSP-latentie in de onderste ledematen geassocieerd met ziekte-ernst en lichamelijk funktioneel onvermogen.

Inleiding

[…]

[…] Studies hebben aangetoond dat hyper-exciteerbaarheid van spinale en supra-spinale neuronen [van het ruggemerg en zenuwweefsel boven de ruggegraat] een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling en het bestendigen van chronische pijn bij FM.

Studies die de nociceptieve flexie reflex [NFR; beschermende fysiologische terugtrek-reflex op pijn-stimuli] gebruikten om de exciteerbaarheid van neuronen van de dorsale hoorn van het ruggemerg – perifere C-vezels (een nociceptieve afferent) – aan te tonen, hebben gemeld dat deze prikkelbaarheid bij FM-patiënten centrale sensitisatie en chronische pijn veroorzaakt.

De methode voor beoordeling van de Aδ-vezel (de andere nociceptieve afferent) is de ‘cutaneous silent period’ (CSP) [korte pauze in de EMG-aktivieit die optreedt in respons op een pijnlijke stimulus van een cutane zenuw]. De NFR en CSP zijn – respectievelijk – de prikkelende en inhiberende delen van dezelfde spinale beschermende reflex. Hoewel de CSP werd gemeten aan verscheidene spieren met verschillende methodes, is er slechts één studie, en daarbij werden slechts de bovenste ledematen geëvalueerd. Naar ons weten zijn er geen studies die het verband tussen CSP & ziekte-duur, pijn-niveau, aantal symptomen en ‘tender-points’, ernst van de FM, psychologische stoornissen en levenskwaliteit hebben geëvalueerd.

Daarom was het onze bedoeling FM-patiënten te vergelijken met gezonde controles om verschillen qua in CSP-duur en -latentie te bepalen in de bovenste en onderste ledematen en – indien aanwezig – te bepalen of er enig verband bestaat tussen CSP en ziekte-kenmerken, psychologische stoornissen en levenskwaliteit.

Materialen & methodes

Studie-populatie

Elektrofysiologische testen

[…] elektromyogram (EMG) […]

Zenuw-geleiding testen

Sensorisch: aan de rechter mediane [arm], linker ulnaire [elleboog] en rechter surale [onderbeen] zenuwen. Motor-testen: aan de rechter mediane, linker ulnaire, rechter peroneale [kuit] en linker tibiale [scheen] zenuwen. Distale motor-latentie [DML; tijd tussen stimulatie en motorische respons] (ms) en motor-geleiding-snelheid (MCV) in motor-zenuwen en sensorische geleiding-snelheid (SCV) (m/s) van sensorische zenuwen werden opgenomen.

CSP-onderzoek

Sensorische zenuwen werden aan de onderste ledematen met een staaf-elektrode en aan de bovenste ledematen met een ring-elektrode gestimuleerd. Eerst werd de sensorische drempel bepaald. Daartoe werd een elektrische stroom met een duur van 0,5 ms toegediend (start-intensiteit 0,6 mA) aan de laterale malleolus [enkel-knobbel aan de buitenzijde van het been] van de onderste ledematen en aan de tweede vinger van de bovenste ledematen. De intensiteit – bepaald door de intensiteit gradueel te verhogen tot deze door het individu werd gevoeld – werd bepaald als de sensorische intensiteit drempel. CSP-metingen werden uitgevoerd aan de bovenste en onderste ledematen gebruikmakend van de abductor pollicis brevis [APB; spier die zorgt voor abductie (beweging van het lichaam weg) van de duim] en tibialis anterior [TA; spier aan de voorzijde van het onderbeen], respectievelijk. De tweede vinger (rechter-hand) werd gestimuleerd en opnames verkregen aan de APB-spier. Tijdens de opname werd de patient gevraagd de duim van het lichaam weg te bewegen met maximale kracht en de maximale motor-unit aktie-potentiaal (MUAP) amplitude werd gemeten. [motor-unit = een motor-neuron en alle spier-vezels die het bezenuwt; de impuls (aktie-potentiaal) wordt van het motor-neuron naar de spier overgedragen – naar alle bezenuwde spier-vezels van de motor-unit; de som van al deze elektrische aktiveit = MUAP] Er werd de individuen gevraagd de duim van het lichaam weg te bewegen met MUAP-amplitudes van minstens 25% van de maximale MUAP-amplitude. Terwijl de patient constant deze abductie uitvoerde, werd de mediane zenuw gestimuleerd met een intensiteit van 15 maal de sensorische drempel. Er werden 5 opnames verkregen met 30 sec interval. De CSP-latentie en -duur werden gemeten via het beoordelen van het gemiddelde van 5 tracées. Het eindpunt waarbij een observeerbare clear-cut inhibitie van spier-akiviteit begon, werd beschouwd als de CSP-latentie (ms). De CSP-duur (ms) werd bepaald via het meten van de tijd tussen het punt van inhibitie van spier-aktiviteit en het punt waarbij deze aktiviteit begint terug te keren naar baseline waarden. De surale zenuw werd gestimuleerd aan de laterale malleolus van het rechter-been en er werden opnames verkregen aan de TA-spier via dezelfde methode.

Klinische testen

[…]

Vergelijkingen

[…]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

 […]

Bespreking

[…]

Theorieën bleken tot nu toe onvoldoende om de chronische en wijdverspreide pijn bij FM te verklaren. De gedaalde pijn-drempel bij FM en de pijn blijven niet beperkt tot de ‘tender-points’, en er is een verhoogde gevoeligheid voor niet-specifieke stimuli zoals mechanische druk en koude/hitte gewaarwordingen in gebieden buiten de ‘tender-points’ of gebieden zonder spontane pijn. Bovendien is er een afwijking qua centrale pijn-mechanismen. In de literatuur zijn studies te vinden over het feit dat hyper-exciteerbaarheid van spinale en supra-spinale neuronen een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling en het handhaven van chronische pijn.

Indirect bewijsmateriaal zoals een regionaal toegenomen cerebrale bloeddoorstroming van sommige hersen-gebieden, veranderingen van het nociceptief modulerend systeem, centrale sensitisatie, toename qua temporale sommatie [zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], sensitiviteit van C-vezels en verandering qua substantie-P, die er om bekend staan een rol te spelen in pijn-transmissie bij patiënten met FM, werden in de literatuur gerapporteerd.

Perifere nociceptoren kunnen gestimuleerd worden bij weefsel-trauma en/of upregulering van nociceptor-expressie. Impulsen van perifere nociceptoren worden overgedragen naar het ruggemerg via gemyelineerde Aδ- en ongemyelineerde C-vezels. Pijn wordt gemedieerd via Aδ-vezels en chronische pijn treedt op via C-vezels bij een continue stimulus. Hoewel studies die C-vezels evalueren via NFR in de literatuur te vinden zijn, heeft slecht één studie Aδ-vezels geëvalueerd gebruikmakend van CSP-metingen.

Daarom was het onze bedoeling patiënten met FM te vergelijken met gezonde controles om verschillen te evalueren qua CSP-latentie en -duur in de bovenste en onderste ledematen, en indien aanwezig, te bepalen of er enig verband bestaat tussen CSP en ziekte-kenmerken, psychologische stoornissen en levenskwaliteit.

Op basis van de resultaten van onze studie was er, hoewel significant verlengde CSP-latenties in zowel bovenste als onderste ledematen werden gevonden bij patiënten vergeleken met de controle-groep, geen significant verschil tussen de groepen wat betreft CSP-duur. Daarnaast vonden we dat verlenging van CSP-latentie in de onderste ledematen gecorreleerd was met ziekte-ernst en lichamelijke funktionele invaliditeit van de patiënten.

De CSP is een beschermende reflex die een pauze veroorzaakt in vrijwillige spier-contractie in aanwezigheid van pijnlijke stimuli van een huid-zenuw. De afferente impulsen die de CSP genereren worden gedragen door Aδ-vezels, maar het centraal mechanisme van CSP is niet gekend. De CSP is nuttig om de componenten en segmenten van Aδ-vezels te evalueren (wat niet via moderne elektrodiagnostische methodes kan) en om ziekten van het centraal zenuwstelsel (CZS) met motorische en sensorische stoornissen te begrijpen. Sommige studies maakten gebruik van CSP om de funktie van nociceptieve mechanismen op spinaal en supra-spinaal niveau te evalueren bij patiënten met neuropathische pijn.

Studies in de literatuur hebben aangetoond dat CSP werd beoordeeld bij verscheidene sensorische neuropathieën […] en aandoeningen van het CZS zoals Parkinson’s en dystonie [zeldzame neurologische aandoening gekenmerkt door motorische stoornissen, aanhoudende samentrekking van spieren of spiergroepen en/of herhaalde bewegingen]. Daarenboven hebben studies gerapporteerd dat CSP-metingen kunnen worden uitgevoerd bij verscheidene spieren en met verschillende methodes. Een studie die gelijkaardig is met onze studie, toonde dat CSP-latentie opgenomen bij de APB-spier met stimulatie van de 5e vinger van FM-patiënten (n = 28) langer was dan bij de controle-groep (n = 18), maar er was geen significant verschil tussen groepen wat betreft CSP-duur. In hun studie werden enkel de bovenste ledematen geëvalueerd. [Sahin O, Yildiz S, Yildiz N. Cutaneous silent period in fibromyalgia. Neurol Res (2011) 33: 339-43]

Bij de huidige studie werd, hoewel we verschillende stimulatie-methodes gebruikten dat die in literatuur, een significante verlenging van de CSP-latenties gevonden (gemeten in APB- & TA-spieren) in zowel bovenste als onderste ledematen bij patiënten vergeleken met controles. Bovendien was er geen verschil qua CSP-duur. Dit resultaat is compatibel met wat werd gerapporteerd in de hierboven vermelde studie.

Studies hebben gemeld dat CSP-latentie optreedt bij: perifere geleiding-tijd door Aδ-vezels, de tijd vereist voor inhibitie in het ruggemerg en de tijd van het ruggemerg tot motor-vezels van de spieren. Onze resultaten zijn compatibel met theorieën die veranderingen in het pijn-mechanisme citeren. Studies hebben gerapporteerd dat CSP-duur verkort is en de -latentie verhoogd in perifere neuron aandoeningen zoals neuropathie en een verlies aan Aδ-vezels. Verder zijn zowel CSP-latentie en -duur verlengd bij Parkinson’s en dystonie. Geen enkele van onze patiënten vertoonde bewijs dat suggestief is voor neuropathie in geleiding-snelheid studies of bewijs van verlies aan Aδ-vezels zoals bij myelopathie, enz. Studies bij Parkinson’s hebben uitgelegd dat verlengde CSP-duur gerelateerd is met langduriger aktiviteit in inhiberende circuits in het ruggemerg.

Volgens onze resultaten was, hoewel er een lichte verkorting van de CSP-duur bij onze patiënten werd vastgesteld in vergelijking met de controle-groep, het verschil niet statistisch significant. Hoewel onze patiënten geen majeure aandoening suggestief voor een verlies van Aδ-vezels hadden, rapporteerden onderzoekers over een studie uitgevoerd bij patiënten zonder grote vezel neuropathie met diabetes mellitus in een vroeg stadium, en anderen in een studie uitgevoerd bij patiënten met Rusteloze Benen Syndroom [RLS]; dat verlengde CSP-latentie gerelateerd is met ‘small-fibre’ neuropathie. Bovendien evalueerde een onderzoek-groep de aanwezigheid van dysautonomie [funktie-stoornis van het autonoom zenuwstelsel] bij FM en toonden dat de latentie van sympathische huid-respons langer is dan in de controle-groep, en ze rapporteerden ook dat dit resultaat een indicator zou kunnen zijn voor ‘small-fibre’ neuropathie bij patiënten met FM.

In het licht van deze informatie, denken we dat onze patiënten een ‘small-fibre’ neuropathie kunnen hebben. Uitgezonderd voor de hierboven vermelde mogelijkheden, zou de reden voor de normale CSP-duur kunnen gerelateerd zijn met technische problemen tijdens de metingen.

In de literatuur werd gerapporteerd dat pijn 2 emotionele componenten heeft. Het primair pijn-effekt is het onaangenaam zijn van de gewaarwording, terwijl het secondair pijn-effekt het voorkomen van negatieve gevoelens zoals depressie, woede en angst is. FM tast de psychologische en funktionele emotionele gezondheid aan, alsook de levenskwaliteit van patiënten door de chroniciteit van de pijn. Studies over de pathogenese van FM hebben aangetoond dat depressie en onrust worden beïnvloed door gelijkaardige neuro-endocriene mechanismen. Een resultaat van onze studie was dat, hoewel er geen verband tussen CSP-latentie en niveaus van angst en depressie werden gevonden, de door ons gevonden niveaus voor onrust en depressie boven de normale waarden lagen. Zoals gerapporteerd in de literatuur zouden deze psychologische stoornissen risico-factoren kunnen zijn voor de ontwikkeling van FM, en er is een theorie die stelt dat deze stoornissen aanwezig zijn van bij de aanvang van de ziekte.

Instrumenten voor de beoordeling van de levenskwaliteit kunnen generisch of specifiek zijn. We gebruikten de SF-36 voor generische beoordeling en de FIQ voor specifieke beoordeling. Studies hebben gerapporteerd dat de levenskwaliteit beoordeeld via de FIQ en de SF-36 bij patiënten met FM significant slechter was dan bij gezonde vrijwilligers. Onze resultaten konden niet worden vergeleken, aangezien er geen studie is te vinden die CSP-latentie onderzocht bij FM-patiënten.

Onderzoekers evalueerden de levenskwaliteit van patiënten met FM gebruikmakend van de FIQ en de SF-36, en meldden dat de FIQ dikwijls beter is voor de beoordeling dan de SF-36. Deze studie toonde ook een beperking qua lichamelijk funktioneren bij FM-patiënten: 10 maal gereduceerd t.o.v. de controle-groep.

Onze resultaten, die aangeven dat verlenging van CSP-latentie geassocieerd is met de FIQ-scores en de sub-schaal lichamelijke gezondheid van de SF-36, toonden aan dat de abnormaliteit qua pijn-mechanismen wordt weerspiegeld in het lichamelijk funktioneren van de patiënten. Verder is dit resultaat mogelijks gerelateerd met een potentiële ‘small-fibre’ neuropathie. Als we de hierboven besproken resultaten in overweging nemen, zou de aanwezigheid van een potentiële ‘small-fibre’ neuropathie bij deze patiënten het gebrek aan verschil qua mentale gezondheid gemeten via de SF-36 sub-schaal, en de onrust en depressie kunnen verklaren. Hoewel grootschalige studies nodig zijn, denken we dat de evaluatie van CSP-latentie bij patiënten met FM een licht kan werpen op hun funktionele invaliditeit.

Het verband tussen CSP-latentie aan de onderste ledematen en ziekte-ernst en beperking van het lichamelijk funktioneren zou kunnen worden verklaard door het feit dat metingen aan de bovenste ledematen werden uitgevoerd in zit-houding, terwijl de metingen aan de onderste ledematen werden uitgevoerd in rug-lig, wat meer comfortabel is. Daarom is het behoud van vrijwillige spier-contractie wellicht makkelijker in rug-lig dan in zit. Studies hebben gerapporteerd dat spier-afstand een effekt kan hebben op latentie en duur van CSP. Het effekt van deze reflex verhoogt van de proximale naar de distale spieren. De bovenste ledematen hebben een kort reflex-pad vergeleken met de onderste gezien de lengte van de ledematen; daarom zou funktionele invaliditeit geassocieerd kunnen zijn met de verlenging van CSP-latentie in de onderste ledematen.

Studie-beperkingen

[…] Er werd geen klinische beoordeling van de controle-groep uitgevoerd; adequate vergelijkingen konden dus niet worden gemaakt. Er werden in onze studie geen testen zoals huid-bioptie of studie van het autonoom zenuwstelsel uitgevoerd om de diagnose van ‘small-fibre’ neuropathie te bevestigen, waardoor een definitief resultaat niet mogelijk was.

Advertenties

oktober 6, 2013

Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie

Filed under: Behandeling,Inspanning — mewetenschap @ 6:40 am
Tags: , , , , , ,

Eerder (zie ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?’): >>PGC-1α (Peroxisoom proliferator geaktivateerde receptor-γ co-aktivator) is een lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme (mitochondriale inhoud). PGC-1α stimuleert mitochondriale biogenese en bevordert het her-modeleren van spier-weefsel (naar een vezel-type samenstelling die metabool meer oxidatief en minder glycolytisch van aard is.<<

We vonden rapporteringen over effekten op mitochondriale biogenese via PGC-1alfa van een natuurlijke molekule (voorkomend in bv. groene thee, fruit -bessen, druiven, appels- en groenten -broccoli, kool, rode ui), quercetine, een flavonoïde (plant-pigmenten die o.a. beschermen tegen UV, oxidatie en hitte) met anti-oxidante en anti-inflammatoire aktiviteit, die dus blijkbaar ook zorgt voor de ontwikkeling van mitochondrieën (de cellulaire ‘energie-fabriekjes’).

Hoewel de effekten bij mensen van quercetine op mitochondriale biogenese en inspanning-tolerantie nog dubbelzinnig werden gevonden (zie Med Sci Sports Exerc. (2011) 43: 2396-404. Quercetin and endurance exercise capacity: a systematic review and meta-analysis: “Quercetine heeft een statistisch significant voordeel op menselijke uithouding en inspanning-capaciteit maar dit effekt is eerder klein…”), vinden wij dat een studie naar het effekt van quercetine op de inspanning-capaciteit bij M.E.(cvs) aan de orde is! Gelijkaardig onderzoek met andere molekulen zoals luteoline, rutine of resveratrol kunnen ook worden overwogen…

————————-

American Journal of Physiology. Regulatory Integrative and Comparative Physiology (2009) 296(4): R1071-7

Quercetin increases brain and muscle mitochondrial biogenesis and exercise-tolerance

Davis JM, Murphy EA, Carmichael MD, Davis B

Univ. of South Carolina, Dept. of Exercise Science, PHRC #301, 921 Assembly St., Columbia SC, 29208

Quercetine is één molekule uit een brede groep van natuurlijke polyfenolische flavonoïden die worden onderzocht op hun voordelen voor de gezondheid. Deze voordelen worden algemeen toegeschreven aan de combinatie van een anti-oxidante en anti-inflammatoire aktiviteit, maar in vitro bewijsmateriaal suggereert dat verbeterde mitochondriale biogenese een belangrijke rol zou kunnen spelen. De in vivo effekten van quercetine op mitochondriale biogenese en inspanning-tolerantie zijn onbekend [2009]. We onderzochten de effekten van 7 dagen toediening quercetine bij muizen op merkers voor de mitochondriale biogenese in skelet-spier en hersenen, en op uithouding-inspanning-tolerantie. Muizen werd willekeurig toegewezen aan één van de 3 behandeling-groepen: placebo, 12,5 mg/kg quercetine of 25 mg/kg quercetine. Na 7 dagen behandeling werden de scholspier en de hersenen van de muizen geanalyseerd wat betreft mRNA-expressie van de peroxisoom proliferator-geaktiveerde receptor-gamma co-aktivator (PGC-1alfa) en sirtuine-1 (SIRT1), en mitochondriaal DNA (mtDNA) en cytochroom-c. De muizen ondergingen ook een loopband-prestatie-test (tot vermoeidheid) of werden in een kooi met ‘voluntary activity wheel’ [rad waar op een vrijwillige manier aktiviteit kan worden ondernomen] geplaatst waar hun vrijwillige aktiviteit (afstand, tijd en piek-snelheid) werden geregistreerd. Quercetine verhoogde de mRNA-expressie van PGC-1alfa en SIRT1 (P < 0.05), mtDNA (P < 0.05) en cytochroom-c concentratie (P < 0.05). Deze veranderingen qua merkers voor mitochondriale biogenese waren geassocieerd met een stijging qua maximale uithouding-capaciteit (P < 0.05) en ‘vrijwillig rad-lopen’ (P < 0.05). Deze voordelige effekten op de gezondheid van querectine zonder inspanning-training kunnen belangrijke implicaties hebben voor de verbetering van atletische en militaire prestaties, en zouden ook kunnen worden doorgetrokken naar preventie en/of behandeling van chronische ziekten.

Mitochondriale dysfunktie in perifere weefsels en het brein spelen een belangrijke rol in de etiologie van vele ziekten, inclusief neurodegeneratieve aandoeningen, kanker, diabetes en cardiovasculaire myopathieën, alsook het veroudering-proces en slechte inspanning-tolerantie. Hoewel slechte inspanning-tolerantie duidelijk een probleem is voor atleten en militair personeel, is het ook een risico-factor voor ontwikkeling van deze aandoeningen. Er wordt algemeen gedacht dat inspanning-training de beste strategie is om het aantal spier-mitochondrieën en de spier-funktie te verhogen, hoewel er weinig bekend is over het effekt van inspanning op hersen-mitochondrieën. Gezien de moeilijkheden betreffende het aanhouden van een regelmatig inspanning-programma, hebben andere strategieën met betrekking tot voeding en medicijnen meer en meer aandacht gekregen. Onder de meest doeltreffende: calorie-beperking, natuurlijke flavonoïden (zoals resveratrol) en medicijnen waarvan werd aangetoond dat ze mitochondriale biogenese verhogen via een toename van de transcriptionele co-activatoren sirtuine-1 (SIRT1) en peroxisoom proliferator-geaktiveerde receptor-γ co-aktivator (PGC-1α) [Rasbach K, RG, Schnellmann. Isoflavones promote mitochondrial biogenesis. J Pharmacol Exp Ther 325: 536-543]. PGC-1 α wordt beschouwd als de “master regulator” van mitochondriale biogenese; SIRT1 interageert met PGC-1α en verhoogt de PGC-1α aktiviteit. Strategieën waarbij calorie-restrictie, natuurlijke flavonoïden of medicijnen zijn betrokken, focusten echter niet op de effekten op inspanning-tolerantie of op brein-mitochondrieën, en misschien nog belangrijker: het gaat dan om lange-termijn interventies, mega-dosissen, en/of medicijnen met twijfelachtige nevenwerkingen.

Quercetine, een natuurlijk polyfenolisch flavonoïde, is aanwezig in een brede waaier van voeding-planten, inclusief rode uien, appels en bessen, en bleek in combinatie met andere anti-oxidanten en caffeïne, de uithouding op een fiets-ergometer te verbeteren bij mensen die het 6 weken innamen [MacRae HS, Mefferd KM. Dietary antioxidant supplementation combined with quercetin improves cycling time trial performance. Int J Sport Nutr Exercise Metab (2006) 16: 405-419]. De biologische mechanismen van deze observatie werden echter niet bestudeerd en er is geen bewijs voor een effekt van quercetine op mitochondriale biogenese. Gezien de gelijkenis qua struktuur van quercetine met resveratrol en andere flavonoïde afgeleiden waarvan verhoogde mitochondriale biogenese [bv. Lagouge M et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell (2006) 127: 1109-1122] werd aangetoond en in vitro bewijs voor een effekt van quercetine op de energetica van geïsoleerde mitochondrieën, hypothiseerden we dat quercetine mitochondriale biogenese zou verhogen in spieren en dat dit zou geassocieerd zijn met een toename van de inspanning-tolerantie. We evalueerden ook effekten van quercetine op mitochondriale biogenese in de hersenen om de mogelijke en dikwijls miskende rol van het centraal zenuwstelsel (CZS) in inspanning-gedrag (bv. CZS vermoeidheid) te onderzoeken.

Het doel van deze studie was het evalueren van de rol van korte-termijn supplementering met quercetine aan een dosis die veilig is én praktisch qua gebruik als voeding-supplement, bij mitochondriale biogenese in de hersenen en de scholspier [musculus soleus; achterzijde van het scheenbeen en kuitbeen] en uithouding-inspanning-tolerantie. De scholspier werd gekozen omwille van zijn voor de hand liggende relevantie bij uithouding-capaciteit. We gebruikten een experimenteel muis-model om de effekten te onderzoeken van 7 dagen quercetine op merkers voor mitochondriale biogenese, inclusief gen-expressie van PGC-1α en SIRT1, mitochondriaal DNA (mtDNA) en cytochroom-c enzyme concentratie. Daarnaast onderzochten we de effekten van quercetine op inspanning-tolerantie gebruikmakend van regimes ontworpen om zowel vrijwillige als onvrijwillige loop-prestaties te testen, die onevenredig worden beïnvloed door centrale en perifere factoren, respectievelijk.

METHODES

[…]

RESULTATEN

mRNA-expressie van PGC-1α & SIRT1. Quercetine gedurende 7 dagen resulteerde in een verhoging qua PGC-1α en SIRT1 mRNA in ‘slow-twitch’ [trage vezels; zie inleiding] spieren en in het brein (P < 0.05). We vonden een ca. 100% toename voor PGC-1α gen-expressie in de scholspier voor beide dosissen en een 50 & 100% toename in de hersenen na toediening van 12,5 en 25 mg/kg. SIRT1-expressie verhoogde bijna 200% in de spier voor beide dosissen en met 50 en 100% in de hersenen.

mtDNA-inhoud. […] mtDNA was ongeveer verdubbeld in de spier en het brein […] bij de dosis van 25 mg/kg (P < 0.05) maar er was geen verandering bij de dosis van 12,5 mg/kg.

Cytochroom-c concentratie. […] Quercetine verhoogde de cytochroom-c concentratie in zowel spieren als hersenen (P < 0.05): in de spieren 18 en 32% (voor 12,5 & 25 mg/kg) […]; in de hersenen 17% (12,5 mg/kg) & 21% (25 mg/kg).

Loop-band prestaties (maximale uithouding-capaciteit). […] Beide dosissen quercetine waren geassocieerd met verhoogde inspanning-capaciteit (P < 0.05). Voor de 12,5 mg/kg dosis nam de loop-tijd toe met 36% en voor de 25 mg/kg dosis met 37%.

Rad-loop prestaties (vrijwillige lichamelijke aktiviteit). […] Vrijwillige lichamelijke aktiviteit werd 24 h/dag gemeten tijdens de 7 dagen behandeling en 7 dagen er na. Loop-afstand, tijd in het rad en top-snelheid werden geanalyseerd. Quercetine verlengde de afstand op dagen 6-14 (P < 0.05), tijd in het rad op dagen 7 & 14 (P < 0.05) en piek-snelheid op dagen 2 & 3 (P < 0.05).

BESPREKING

Quercetine is één van een brede groep van natuurlijke polyfenolische flavonoïden waarvan de gezondheid-voordelen worden onderzocht. Deze worden algemeen toegeschreven aan de combinatie van anti-oxidante en anti-inflammatoire aktiviteit maar in vitro bewijsmateriaal suggereert dat verhoogde mitochondriale biogenese een belangrijke rol zou kunnen spelen. De effekten van quercetine op mitochondriale biogenese en inspanning-tolerantie zijn echter ongekend. Deze studie onderzocht de effekten van korte-termijn quercetine op merkers voor mitochondriale biogenese, inclusief expressie van PGC-1α en SIRT1, mtDNA en cytochroom-c concentratie in skelet-spier en hersenen. De gegevens geven aan dat korte-termijn toediening van het flavonoïde quercetine mRNA-expressie van PGC-1α en SIRT1, en mtDNA en cytochroom-c kan verhogen in skelet-spier en hersenen. Bovendien bepaalden we of deze veranderingen qua mitochondriale biogenese geassocieerd waren met een verhoging qua maximale uithouding-capaciteit en ‘vrijwillig rad-lopen’; beide waren verhoogd na 7 dagen toediening van quercetine.

PGC-1α bleek een belangrijke rol te spelen bij het stimuleren van mitochondriale biogenese volgend op fysiologische noden en nutritionele input, zoals inspanning of het flavonoïde resveratrol. Anders dan de meeste gekende transcriptionele co-activatoren, is PGC-1α expressie verhoogd in weefsels met hoge-capaciteit mitochondriale systemen; het bevordert de vorming van ‘slow-twitch’ spier-vezels en is een kritieke regulator van skelet-spier brandstof-voorraden, welke allemaal essentieel zijn voor uithouding-inspanning-capaciteit. Hoewel dikwijls miskend, spelen de hersenen echter ook een primaire rol bij inspanning-tolerantie. Het cerebraal metabolisme heeft belangrijke gevolgen voor motivatie, stemming (bv. dynamiek, vermoeidheid, onrust, depressie) en de centrale beweging-aandrijving vanuit de hersenschors; en verhoogde mitochondriale aktiviteit in de hersenen kan zeker het cerebraal metabolisme verhogen. PGC-1α expressie is verbonden met de vraag naar mitochondriale ATP-aanmaak en intracellulaire calcium-waarden, welke beide bekend staan te stijgen bij fysiologisch belastende toestanden zoals inspanning en energie-uitputting. PGC-1α aktiveert mitochondriale biogenese en verhoogt oxidatieve fosforylatie door het vergemakkelijken van transcriptie, translatie en replicatie. Daardoor wordt de piek zuurstof-opname verhoogd en vermoeidheid vertraagd tijdens langdurige inspanning. SIRT1 werkt samen met PGC-1α om mitochondriale biogenese te bevorderen; SIRT1 interageert met en deacetyleert PGC-1α op meerdere lysine-sites, waardoor de PGC-1α aktiviteit verhoogt. Deze informatie heeft geleid tot grote interesse betreffende het ontwikkelen van medicijnen die zich richten op het SIRT1/PGC-1α co-aktivator complex, of verwante signalisering-mechanismen in de spieren die de effekten van inspanning zouden nabootsen of potentiëren, om metabole ziekten te behandelen. Er zijn echter geen studies die zich op dit effekt in de hersenen focussen. Onze gegevens geven aan dat PGC-1α en SIRT1 expressie significant verhoogd zijn in zowel skeletspieren als het brein na slechts 7 dagen toediening van quercetine. We hebben de proteïne-concentratie van PGC-1α of SIRT1 niet gemeten maar veranderingen in mRNA van deze factoren weerspiegelen echter over het algemeen veranderingen qua proteïne en aktivieit.

Deze toename van SIRT1 en PGC-1α gen-expressie wordt algemeen geassocieerd met een verhoging qua mitochondriale biogenese maar het specifiek effekt van quercetine op mitochondriale biogenese werd niet bepaald. Hier tonen we de effekten van quercetine toediening op merkers voor mitochondriale biogenese. Een toename van mtDNA wordt bepaald door een stijging van het relatief ‘copy-number’ [aantal copieën] van mtDNA per kern-genoom [nucleair DNA]. Cytochroom-c is een component van de elektron-transport-keten die wordt gecodeerd door nucleaire genen. Stijgingen van de cytochroom-c concentratie komt typisch voor in combinatie met gelijkaardige stijgingen van andere mitochondriale enzymen van de elektron-transport-keten, en enzymen van de TCA-cyclus [ook citroenzuur- of Krebs-cyclus genoemd; complexe reeks biochemische processen betrokken bij het oxidatief metabolisme van glucose; levert energie] en het β-oxidatie mechanisme [afbraak van vetzuren] dat leidt tot een globale toename van de mitochondriale capaciteit. Hoewel toenames qua spier-mtDNA en mitochondriale enzymen goed gekende voordelen op de inspanning-tolerantie hebben, is veel minder geweten over de impact van deze veranderingen in de hersenen. De afwezigheid van een toename qua mtDNA-inhoud bij de dosis van 12,5 mg/kg quercetine kan worden verklaard door de korte toediening. Inderdaad: stijgingen van mitochondriale enzymen bleken sneller en bij minder stimuli op te treden dan toename van de mitochondriale replicatie. Deze snelle inductie van cytochroom-c is consistent met andere meldingen van door inspanning geïnduceerde stijgingen van in mitochondriale enzymen binnen 2 à 7 dagen bij ratten en mensen, en door andere flavonoïden in vitro.

Een toename van de mitochondriale biogenese in spieren is misschien wel de belangrijkste factor die verantwoordelijk is voor toegenomen uithouding-inspanning-tolerantie in respons op inspanning-training. De typische verdubbeling van de spier-mitochondrieën die voorkomt bij inspanning-training is grotendeels verantwoordelijk voor het gestegen zuurstof-gebruik, verschuivingen qua substraat-gebruik naar verhoogde oxidatie van vet in verhouding tot koolwaterstoffen en een verhoogde lactaat-drempel; welke primair beperkende factoren zijn voor uithouding-prestaties. De VO2max wordt ook beïnvloedt door mitochondriale oxidatieve capaciteit van de spieren maar, t.o.v. uithouding-capaciteit, is het voor een grotere mate beperkt door zuurstof-afgifte door het cardiovasculair systeem. Daarom bepaalden we of de door quercetine geïnduceerde toenames qua mitochondriale biogenese geassocieerd waren met een verhoogde uithouding-inspanning-tolerantie. We gebruikten 2 verschillende vormen van inspanning (loopband-aktiviteit en rad-lopen). Hoewel beiden courant aangewende inspanning-modellen zijn, zijn de stimuli zeer verschillend. Tijdens het lopen op een loopband, lopen muizen met een bepaalde intensiteit tot ze het ritme dat nodig is om mee te kunnen met de loopband niet meer kunnen aanhouden, zelfs als men ze voorzichtig met de hand aanspoort of een elektrische schok geeft. Er wordt gedacht dat deze vermoeidheid allereerst voortkomt uit de beperkingen in de periferie (bv. cardiovasculair systeem en spieren). Het gedrag bij vrijwillig rad-lopen wordt, bijna per definitie, meer centraal beïnvloed. In een rad lopen muizen gedurende frequente korte periodes wisselende afstanden met verschillende intensitieiten, op basis van hun eigen wilskracht, een situatie die gelijkaardiger is met deze die wordt ervaren in een ongestruktureerde, vrij-levende omgeving. Loopband-aktiviteit is een betere indicator voor de maximale loop-capaciteit van een muis, in tegenstelling tot rad-lopen, dat sterk wordt beïnvloed door gedragmatige factoren. Beide gedragingen worden duidelijk beïnvloed door een toename van zowel spier- als brein-mitochondrieën, hoewel de hersenen zelden worden vermeld in deze context. Quercetine-toediening verhoogde vrijwillige aktiviteit tijdens de toediening-periode alsook tijdens de 7 dagen daarna. Deze verlengde respons is waarschijnlijk te wijten aan de gecombineerde effekten van quercetine en de inspanning zelf op mitochondriale biogenese, aangezien de quercetine-groep significant meer liep dan de placebo-groep gedurende die tijd. Het plasma half-leven [tijd nodig om de concentratie in het bloed-plasma van een substantie te halveren] van quercetine is 6 à 12 h, wat een argument tegen een trage verwijdering van quercetine is. De loop-afstand in het rad was verhoogd met ca. 35% op dag 6 in de quercetine-groep in vergelijking met de placebo-groep, wat ten dele te wijten was aan toenames qua tijd in het rad en toegenomen piek-snelheid. We interpreteren dit als zijnde ten minste gedeeltelijk het resultaat van een toename qua mitochondriale biogenese in zowel de spieren als het brein. De motivatie/bereidwilligheid om lichamelijke aktiviteit te ondernemen wordt meer gedreven door CZS-factoren, hoewel spier-specifieke verhogingen van het oxidatief metabolisme ook kunnen bijdragen via spier-moeheid. Anderzijds, is de door quercetine geïnduceerde toename van de maximum-snelheid die werd gevonden op dagen was 2-3 wellicht niet te verklaren door een significante verandering qua mitochondriale capaciteit gedurende deze korte tijdspanne. Quercetine bleek, net zoals caffeïne, een adenosine-A1 receptor [vertraagt metabole aktiviteit] antagonist in vitro, wat ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de psycho-stimulerende en ergogene [prestatie-bevorderende] effekten van caffeïne. Daarom zou quercetine, naast zijn effekten op mitochondriale biogenese, inspanning-tolerantie kunnen verbeteren via zijn aktiviteit als adenosine-A1 receptor antagonist in de hersenen.

Samengevat: kort-termijn toediening van relatief lage dosissen van het natuurlijk voorkomend flavonoïde quercetine kan mitochondriale biogenese versterken in spieren en de hersenen, geassocieerd met een toename van maximale uithouding-loop-capaciteit en aktieve betrokkenheid bij langdurige inspanning-aktivieit. Van bijzonder belang is het effekt in het brein – wat dikwijls wordt miskend in voeding-studies en deze met betrekking tot inspanning-tolerantie. We geloven dat deze verhoogde inspanning-tolerantie ten minste gedeeltelijk te wijten is aan een verhoogd oxidatief metabolisme in zowel de spieren als het brein, maar er zou ook een bijkomend voordeel van quercetine als een adenosine-A1 receptor antagonist in de hersenen kunnen zijn. Dit wordt bewezen door de toename van de loop-prestaties in 2 zeer verschillende inspanning-modellen die onevenredig worden beïnvloed door factoren in de spieren en de hersenen. De maximale inspanning-capaciteit werd verbeterd in een omgeving waar muizen werden ‘gedwongen’ aan een constante snelheid te lopen tot ze uitgeput waren. Anderzijds weerspiegelt de toename qua vrijwillig lopen over het algemeen de bereidwilligheid/motivatie om aktief te zijn. Het praktisch belang van deze ontdekking ligt in het feit dat – anders dan van flavonoïden zoals resveratrol, die worden bestudeerd omwille van hun voordelen voor de gezondheid en prestaties – de plantaardige bron quercetine relatief goedkoop is om te groeien en te oogsten, en de zuivering van quercetine is eenvoudig. Er werd ook aangetoond dat het veilig en doeltreffend is bij relatief lage dosissen (bv. 500-1.000 mg/dag). Als deze resultaten zich klinisch laten vertalen, zouden deze voordelen van querectine  belangrijke implicaties kunnen hebben voor de verbetering van atletische en militaire prestaties. Het is ook intrigerend om de mogelijke relevantie van deze voordelen van quercetine te overwegen voor verscheidene chronische ziekten zoals cardiovasculaire, metabole (bv. type-2 diabetes) en neurodegeneratieve aandoeningen waarbij lichamelijke inaktiviteit en mitochondriale dysfunktie ijkpunten zijn.

————————-

Int J Sport Nutr Exerc Metab. (2010) 20: 56-62

The dietary flavonoid quercetin increases VO2max and endurance capacity

Davis JM, Carlstedt CJ, Chen S, Carmichael MD, Murphy EA

Div. of Applied Physiology, Dept. of Exercise Science, Arnold School of Public Health, University of South Carolina, Columbia, SC 29208, USA

Samenvatting

Quercetine, een natuurlijk polyfenolische flavonoïde molekule aanwezig in verscheidene voeding-planten, bleek in vitro en in dier-studies een brede waaier aan voordelen voor de gezondheid en prestaties te vertonen, resulterend uit een combinatie van biologische eigenschappen, inclusief anti-oxidante en anti-inflammatoire aktiviteit, alsook het vermogen mitochondriale biogenese te verhogen. Er is echter weinig gekend over de effekten bij mensen, in het bijzonder wat betreft inspanning-prestaties. De auteurs bepaalden of quercetine-inname de maximale aërobe capaciteit zou verhogen en vermoeidheid vertragen tijdens langdurige inspanning bij gezonde maar ongetrainde deelnemers. 12 vrijwilligers werden willekeurig toegewezen aan 1 van de 2 behandelingen: (a) 500 mg quercetine opgelost in met vitaminen aangerijkte fruit-drank (2-maal daags) of (b) niet te onderscheiden placebo (fruit-drank). De basale VO2max en fiets-rijtijden tot vermoeidheid werden bepaald. De behandelingen duurden 7 dagen en de studie had een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, cross-over ontwerp. Na behandeling werden VO2max en rij-tijden tot vermoeidheid bepaald. 7 dagen quercetine waren geassocieerd met een bescheiden toename qua VO2max (3,9% vs. placebo; p < .05) samen met een substantiële (13,2%) toename van de rij-tijd tot vermoeidheid (p < .05). [Een dergelijke toename zou bij M.E.(cvs)-patiënten wel eens hoger kunnen liggen…] Deze gegevens suggereren dat slechts 7 dagen quercetine-supplementering de uithouding zonder inspanning-training in ongetrainde deelnemers kan verhogen. Deze voordelen van quercetine kunnen belangrijke implicaties voor verbetering van atletische en militaire prestaties hebben. Deze klaarblijkelijke toename qua fitness zonder inspanning-training kan implicaties hebben die strekken tot prestatie-verbetering, gezondheid-bevordering en ziekte-preventie.

Blog op WordPress.com.