M.E.(cvs)-wetenschap

september 23, 2016

MR beeldvorming van het hart bij vrouwen met CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 7:35 am
Tags: , , ,

Naast de bevindingen aangaande een ‘klein hart’ door de Japanner Miwa, is er ook de melding door het team van prof. Julia Newton (zie referentie in tekst hieronder – Hollingsworth et al.) die aangeven dat er problemen met het hart kunnen zijn bij (een subgroep van) M.E.(cvs). Het artikel hieronder, over een studie door een Nederlands onderzoek-team, sluit hier bij aan… Hun bevindingen zijn een bijkomende aanwijzing; verder onderzoek zal de relevantie moeten uitwijzen. De gebruikte techniek lijkt alleszins nuttig voor een meer gedetailleerde diagnose.

Lees ook ‘Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur’, ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’ & ‘Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)’.

————————-

Netherlands Heart Journal (Pre-print August 2016)

Chronic Fatigue Syndrome in women assessed with combined cardiac magnetic resonance imaging

M.A.G.M. Olimulder (1), M.A. Galjee (1), L.J. Wagenaar (1), J. van Es (1), J. van der Palen (2,3), F.C. Visser (4), R.C.W. Vermeulen (4), C. von Birgelen (5,6)

1 Department of Cardiology, Thoraxcentrum Twente, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

2 Department of Epidemiology, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

3 Department of Research Methodology, Measurement & Data Analysis, University of Twente, Enschede, The Netherlands

4 Centre for Chronic Fatigue Syndrome, Amsterdam, The Netherlands

5 Department of Cardiology, Thoraxcentrum Twente, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

6 Department of Health Technology and Services Research, MIRA- Institute for Biomedical Technology & Technical Medicine, University of Twente, Enschede, The Netherlands

Samenvatting

Doelstelling Er zijn slechts enkele beeldvorming- en histopathologische studies bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) die de afmetingen/werking van het hart of myocardiaal weefsel [myocard(ium) = hartspier] hebben bepaald, deze suggereerden een kleiner linker ventrikel (LV), abnormaliteiten qua beweging van de LV-wand en occasioneel virale persistentie leidend tot cardiomyopathie. De huidige studie – op basis van cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming – is de eerste die een methode gebruikt met contrast om de betrokkenheid van het hart vast te stellen, inclusief weefsel-karakterisatie van de LV-wand.

Methodes We vergeleken CMR-metingen bij 12 vrouwelijke CVS-patiënten met de gegevens van 36 voor leeftijd gematchte, gezonde vrouwelijke controles. Met ‘cine’ beeldvorming [Cine-MR is een beeldvorming-techniek die vooral wordt gebruikt in de cardiologie. Door de MR-sequenties te synchroniseren met voorafgaandelijke echografische controle-beelden, worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] werden LV-volumes, ejectie-fractie (EF [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt]), -massa en wand-beweging abnormaliteiten bepaald. T2-gewogen [T1 en T2 zijn magnetisatie-kenmerken van een bepaald weefsel; op T2-gewogen beelden zijn strukturen wit] beelden werden geanalyseerd qua verhoogde signaal-intensiteit, een weerspiegeling van oedeem (d.w.z. inflammatie). Daarnaast werd de aanwezigheid van contrast-versterking, een weerspiegeling van fibrose [overmatige vorming van bindweefsel] (d.w.z. myocardiale schade), bekeken.

Resultaten Bij een vergelijking tussen CVS-patiënten en gezonde controles bleken LVEF (57,9 p/m 4,3 % vs. 63,7 p/m 3,7 %; p < 0.01), eind-diastolische diameter (44 p/m 3,7 mm vs. 49 p/m 3,7 mm; p < 0.01), alsook lichaamsoppervlakte gecorrigeerd LV eind-diastolisch volume (77,5 p/m 6,2 ml/m2 vs. 86,0 p/m 9,3 ml/m2; p < 0.01), slag-volume [volume bloed dat per contractie door het LV wordt gepompt] (44,9 p/m 4,5 ml/m2 vs. 54,9 p/m 6,3 ml/m2; p < 0.001) en massa (39,8 p/m 6,5 g/m2 vs. 49,6 p/m 7,1 g/m2; p = 0.02) significant lager bij CVS. Bij 4 patiënten werden abnormaliteiten qua wand-beweging geobserveerd en contrast-versterking (fibrose) bij 3; geen enkel controle-individu vertoonde abnormaliteiten qua wand-beweging of contrast-versterking. Geen enkele patient of controle-individu vertoonde een verhoogde signaal-intensiteit op de T2-gewogen beelden.

Besluit CMR toonde bij CVS-patiënten verminderde LV-dimensies en een matig gereduceerde LV-werking. De aanwezigheid van myocardiale fibrose bij enkele CVS-patiënten suggereert dat CMR aangewezen is voor de beoordeling van de cardiale betrokkenheid als onderdeel van de wetenschappelijke verkenning; wat een reeks niet-invasieve onderzoeken kan impliceren.

Inleiding

[…] Research suggereert dat latente (chronisch aktieve) myocardiale infekties met Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus CVS kunnen triggeren, en myocardiale fibrose werd in deze setting beschreven. Bij CVS werd cardiale betrokkenheid gerapporteerd: afname van de afmetingen van het linker-ventrikel (LV), verminderde linker-ventrikel ejectie-fractie (LVEF), abnormaliteiten qua beweging van de LV-wand en cardiomyopathieën met virus-persistentie in het myocard [bv. Bowles NE et al. Persistence of enterovirus RNA in muscle biopsy samples suggests that some cases of Chronic Fatigue Syndrome result from a previous, inflammatory viral myopathy. J Med. (1993) 24:145-60 /// Grist NR. Myalgic encephalomyelitis: postviral fatigue and the heart. BMJ (1989) 299: 1219].

Cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming kan bruikbaar zijn als niet-invasieve beoordeling van de cardiale betrokkenheid bij CVS-patiënten. Deze techniek laat toe de morfologie en werking van het hart te onderzoeken, en zelfs weefsel-karakterisatie van de LV-wand (identificatie van oedeem of myocardiale fibrose – de gevolgen van myocardiale inflammatie). Contrast-versterking CMR beeldvorming laat de identificatie toe van myocardiale fibrose. Anderzijds laat T2-gewogen beeldvorming de visualisatie toe van myocardiaal oedeem en kan bruikbaar zijn voor het beoordelen van myocarditis. In de enige andere studie met CMR beeldvorming bij CVS, werden 12 patiënten en 10 gematchte controles beoordeeld met ‘cine’ en ‘tagging’ [magnetische merk-tekens plaatsen in het myocardium] beeldvorming, maar zonder het gebruik van de contrast-versterking techniek (d.w.z. zonder weefsel-karakterisatie) [Hollingsworth KG et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. J Intern Med. (2012) 271: 264-70; lees ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)].

Daarom gebruikten we in de huidige CMR-beeldvorming studie bij CVS-patiënten een gecombineerde benadering van ‘cine’, contrast-versterking en T2-gewogen beeldvorming om weefsel-karakteristieken van het LV te beoordelen, naast de afmetingen en werking van het hart. De gegevens van 12 CVS-patiënten werden vergeleken met deze van een voor leeftijd en geslacht gematchte groep van 36 gezonde controles, die via hetzelfde beeldvorming-protocol werden onderzocht.

Methodes

Studie-populatie

We bestudeerden 48 vrouwen met een gecombineerde CMR-benadering. 12 opéénvolgende CVS-patiënten werden gerecruteerd via een gespecialiseerd CVS-centrum. De diagnose van CVS was gebaseerd op de herziene definitie van Fukuda et al. na uitsluiting van andere potentiële oorzakelijke ziekten. De metingen van de 12 CVS-patiënten werden vergeleken met 36 voor leeftijd gematchte vrouwelijke vrijwilligers zonder enige co-morbiditeiten (controle-groep) […].

Verwerving van de CMR-gegevens

[…]

CMR-gegevens: analyse en definities

[…]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Patiënten-karakteristieken

[…] De patiënten en controles waren relatief jong (36 ± 13 vs. 29 ± 8 jaar). Alle, uitgezonderd één, CVS-patiënten had een voorgeschiedenis van infektueuze mononucleose met IgG-antilichamen tegen Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus kaspel-antigen; deze 11 patiënten had antilichamen tegen Epstein-Barr virus nucleair antigen. Demografisch verschilden beide groepen niet.

CMR-resultaten

Het volledig CMR-onderzoek-protocol werd bij alle CVS-patiënten en controles gevolgd; beelden-sequenties van hoge kwaliteit konden voor alle gevallen worden verkregen. CMR-gegevens van de CVS-patiënten: LVEF (57,9 ± 4,3%; p < 0.01), eind-diastolische diameter (44 ± 3,7), alsook lichaamsoppervlakte gecorrigeerd eind-diastolisch LV-volume (77,5 ± 6,2 ml/m2; p < 0.01), LV slag-volume (44,9 ± 4,5 ml/m2; p < 0.001) en LV-wand-massa (39,8 ± 6,5 g/m2; p = 0.02) waren significant lager dan bij de voor leeftijd en geslacht gematchte controles. Er werden matige abnormaliteiten van de LV-wand-beweging geobserveerd bij 4 CVS-patiënten (in het onderste deel van het septum [= tussenschot dat R & L hart-ventrikel scheidt]) leidend tot een LV-wand-beweging score-index van 0,02 ± 0,04 [WMSI; semi-kwantitatieve analyse voor systolische werking]; geen enkele van de controles vertoonde abnormaliteiten van de LV-wand-beweging. Myocardiale schade (t.t.z. fibrose) – aangegeven door de aanwezigheid van contrast-versterking – werd gezien bij 3 patiënten (letsels in verschillende midden-wand segmenten). […] Er werd geen contrast-versterking gezien bij de gezonde controles. Slecht 1 patient vertoonde zowel contrast-versterking als abnormaliteiten van de LV-wand-beweging. Regionaal of globaal oedeem – aangegeven door een verhoging qua signaal-intensiteit op T2-gewogen beelden – werd niet gezien bij de patiënten.

Bespreking

Gegevens van de cardiale magnetische resonantie beeldvorming

Deze CMR-studie hier wendde een gecombineerde CMR-benadering (‘cine’, contrast-versterking en T2-gewogen beeldvorming) aan ter beoordeling van de afmetingen/werking van het hart en myocardiale weefsel-karakteristieken bij patiënten met bevestigde CVS en gezonde controles. Onze gegevens tonen dat de grootte van het linker-ventrikel, massa en funktie minder waren dan bij voor leeftijd en geslacht gematchte controles, hoewel nog steeds binnen de normale grenzen. Theoretisch kan dit verschil gedeeltelijk de matige vermoeidheid verklaren bij deze patiënten maar er kan ook worden gesuggereerd dat de reductie qua LV-afmetingen en -funktie het resultaat is van verminderde lichamelijke aktiviteit. In dit opzicht vonden Japanese onderzoekers significant verlaagde ventrikulaire diastolische afmetingen en cardiale output na 20 dagen bed-rust [bij gezonde jonge individuen]. Deze bevindingen komen ook overéén met een echocardiografische studie, die een kleiner LV met een lagere cardiale output bij CVS-patiënten tijdens een farmacologische stress-test onthulde [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol. (2009) 54: 29-35].

Hollingsworth et al. [zie hierboven] examineerden de geometrische en funktionele LV-parameters via CMR, inclusief belasting-analyse, bij 12 CVS-patiënten en 10 gezonde controles. Hoewel niet alle analyses bewijsmateriaal leverden voor myocardiale dysfunktie bij CVS, was de resterende torsie [spanning op de hartspier] op 150% van de eind-systolische tijd groter bij de CVS-patiënten dan bij de controles; wat een vertraging suggereert in de ‘release’ van torsie. [Bij een normaal hart ondergaat het myocard tijdens de ejectie-fase een verkorting qua omtrek en in de lengte-richting, een verdikking, en de basis en de top van het LV roteren in tegengestelde richtingen (torsie). In de vul-fase (diastole) gebeurt het omgekeerde (‘release’)]. Bij de CVS-patiënten correleerden de resterende torsie op 150% van de eind-systolische tijd en de verhouding torsie/endocardiale belasting, negatief met de eind-diastolische volume-index. Deze bevindingen kunnen bijdragen tot het begrijpen van cardiale funktie-stoornissen bij CVS-patiënten.

In de huidige studie voerden we ook contrast-versterkte beeldvorming uit bij CVS-patiënten én een controle-groep. We vonden geen toename van de signaal-intensiteit (d.w.z. oedeem) op de T2-gewogen CMR-beelden, wat aantoont dat onze patiënten geen aktieve virale myocard-infektie hadden op het tijdstip van de CMR. Contrast-versterking van de midden-wand, een bevinding (die frequent werd gezien bij patiënten met histopathologisch bewijs voor chronisch aktieve of onzekere myocarditis) werd gevonden bij 3 van onze 12 CVS-patiënten. Zoals werd aangetoond door andere onderzoekers bij patiënten met acute myocarditis, kan het zijn dat contrast-versterking niet detekteerbaar is bij ca. 25% van de patiënten bij een gemiddelde follow-up van 4,5 maanden. Daarom kan men hypothiseren dat de initiële myocardiale betrokkenheid bij onze CVS-patiënten ietwat groter zou kunnen geweest zijn dan deze die we observeerden bij ons CMR-onderzoek in de chronische toestand. De aanwezigheid van een niet-permissieve [die de groei of genetische replicatie niet ondersteunt], persistente virale infektie, waarbij slechts weinig compleet infektueus virus wordt geproduceerd, kan een mogelijke verklaring zijn voor de geïsoleerde midden-wand contrast-versterking (dus in afwezigheid van oedeem) [Lerner AM et al. Hypothesis: a unified theory of the cause of Chronic Fatigue Syndrome. Infect Dis Clin Pract. (1997) 6: 239-43] zoals geobserveerd bij 3 van onze CVS-patiënten.

Patroon en pathofysiologie van de myocardiale schade

Myocarditis CMR-studies toonden een verband aan tussen het type virus en het patroon van de myocardiale schade. De verdeling van waar in het septum de contrast-versterking voorkomt, kan dus helpen bij het onderscheiden van verschillende virale infekties van het myocard. Bij onze CVS-patiënten werd contrast-versterking enkel gezien in het infero- en antero-septum, wat goed past bij myocardiale infekties door Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus – serum-antilichamen voor minstens één van deze virussen werden geïdentificeerd in 11 van onze CVS-patiënten [Dit betekent echter niet noodzakelijk dat er aktief virus is…]. Op te merken valt: beweging-abnormaliteiten van de infero-septale wand werden gezien bij één patient met en 3 patiënten zonder contrast-versterking. Bij CVS-patiënten met myocarditis kan de waarde en de interpretatie van contrast-versterking moeilijk vallen omwille van de heterogene litteken-verdeling en de over het algemeen lagere signaal-intensiteiten. Daarnaast kunnen, omwille van de beperkte voxel-resolutie [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie], kleinere myocardiale littekens ongedetekteerd blijven. Een andere verklaring voor deze discrepantie zou de afwezigheid van contrast-versterking in de chronische toestand kunnen zijn. Naar ons weten is deze studie de eerste die een contrast-versterking en/of wand-beweging-abnormaliteiten met een voorkeur voor het septum bij CVS-patiënten suggereert. Bij CVS-patiënten kan myocardiale fibrose leiden tot ventriculaire dysfunktie, zoals bij patiënten met Chagas’ myocarditis [inflammatie van de hartspier veroorzaakt door de parasiet Trypanosoma cruzi] bv., waarbij een verband werd beschreven tussen de hoeveelheid contrast-versterking en ventrikel-dysfunktie.

Klinische implicaties en consequenties

In de huidige studie was de diagnose van CVS gebaseerd op de diagnostische criteria van Fukuda et al. Toekomstige studies zouden ook cardiale morfologie en funktie kunnen beoordelen bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis. Er zijn weinig gegevens beschikbaar betreffende de prevalentie en mate van cardiale betrokkenheid bij CVS-patiënten. Met onze gecombineerde CMR-benadering toonden we in één onderzoek (hoewel binnen normale grenzen) een beperktere grootte, massa en funktie van het linker-ventrikel, en strukturele abnormaliteiten van het myocard, zoals al eerder werd vastgesteld met andere technieken. De specifieke behandeling van myocarditis blijft een uitdaging. Een kleine, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde proef betreffende antivirale therapie voor subset CVS-patiënten met Epstein-Barr virus vond een klinische verbetering na 6 maand [Lerner AM et al. A six-month trial of valacyclovir in the Epstein-Barr virus subset of Chronic Fatigue Syndrome: improvement in left ventricular function. Drugs Today. (2002) 38: 549-61]. Er werd al gesuggereerd dat Epstein-Barr virus ventriculaire tachycardie kan uitlokken door zowel acute als chronische myocardiale inflammatie; wat het klinisch belang van deze virale infektie benadrukt. Om de hypothese te testen dat Epstein-Barr en/of menselijk cytomegalovirus kan leiden tot ventrikel-dysfunktie, myocardiale betrokkenheid en CVS, zijn verdere studies aangewezen – deze zouden vroege en herhaalde onderzoeken met een gecombineerde CMR-benadering plus doelgerichte myocard-weefsel-biopten moeten omvatten. Dergelijke seriële studies kunnen de vraag beantwoorden of sommige CVS-patiënten een uitgebreide cardiomyopathie ontwikkelen met het inherent risico op een slecht klinisch verloop.

Beperkingen en technische overwegingen

We voerden geen seriële serologische testen of myocard-biopten uit. Het zou ideaal geweest zij om de CMR-bevindingen te correleren met doelgerichte endomyocardiale biopten. Dit zou echter een invasieve procedure vereisen zonder directe therapeutische implicatie. Bij patiënten met myocarditis kan de waarde en de interpretatie van contrast-versterking moeilijk vallen omwille van heterogene litteken-distributie en de over het algemeen lagere signaal-intensiteiten. Hoewel onze gegevens uniek zijn, kunnen de bevindingen van deze kleine populatie CVS-patiënten de vraag niet beantwoorden of de ietwat lagere cardiale funktie kan bijdragen tot de verminderde inspanning-capaciteit of het resultaat kan zijn van verlaagde lichamelijke aktiviteit. Verdere beoordeling van de verbanden tussen inspanning-capaciteit en CMR-parameters bij grotere groepen patiënten zijn van belang.

Besluit

Bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom, toonde CMR relatief kleiner afmetingen en een matig gereduceerde funktie van het linker ventrikel. De aanwezigheid van myocardiale fibrose bij enkele CVS-patiënten suggereert dat verdere beoordeling van de cardiale betrokkenheid aangewezen kan zijn als onderdeel van een verdere wetenschappelijke exploratie van CVS. Dit kan een reeks niet-invasieve onderzoeken met CMR impliceren.

augustus 2, 2016

Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)

Kunihisa Miwa is een Japanese cardioloog en researcher, de man die een ‘klein hart’ bij M.E.(cvs) beschreef… Hij bevestigt dit hier, samen met een verminderde eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, slag-volume index, cardiale index en gemiddelde bloeddruk. (Voor meer uitleg zie de links in de tekst).

Een laag bloed-volume zou het renine-angiotensine-aldosteron systeem en ADH (vasopressine) moeten triggeren maar deze systemen blijken dysfunktioneel bij M.E.(cvs) en POTS (de renine-aldosteron paradox). Miwa suggereert hier nu dat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten (centraal/autonoom zenuwstelsel, HPA-as) hier verantwoordelijk kunnen voor zijn.

Desmopressine is een (synthetisch) medicijn dat lijkt op het lichaamseigen anti-diuretisch hormoon (ADH of arginine-vasopressine, AVP), dat regelt hoeveel water de nieren uitscheiden. Het werkt door het beperken (retentie) van de hoeveelheid water dat wordt uitgescheiden in de urine ter hoogte van de verzamelbuisjes van de nieren, via binding op V2 receptoren (arginine-vasopressine receptor-2, AVPR2). Het vasthouden van water leidt tot een toename van het bloed-volume. Het heeft ook een effekt op de bloedstolling (door stimulatie van de afgifte van von Willebrand factor door endotheliale cellen). Desmopressine wordt minder snel afgebroken en moet daarom niet zo frequent worden toegediend. Het heeft weinig effekt op de bloeddruk (‘echt’ vasopressine kan arteriële hypertensie veroorzaken). Bijwerkingen zijn: misselijkheid, maagpijn, hoofdpijn, droge mond en oedeem (dikke enkels en handen). Er dient te worden gewaarschuwd voor met desmopressine geassocieerde hyponatremie (te weinig natrium in het bloed), zeker als men veel water drinkt. Bij hyponatremie is er relatief meer water dan natrium aanwezig. Een studie over POTS vond dat desmopressine doeltreffend (wat betreft het doen dalen van orthostatische tachycardie) was op korte-termijn maar werd niet aanbevolen tot er meer studies waren uitgevoerd…

Zoals elders al vermeld zien andere onderzoekers meer heil in het toedienen van een intaveneuze zout-oplossing of van orale rehydratie zouten (ORS) voor het verhogen van het bloed-volume bij M.E.(cvs).

Wanneer de osmotische waarde (hoeveelheid opgeloste stoffen, concentratie ‘osmotisch aktieve deeltjes’) van het bloed verhoogd is (bv. door het opnemen van te veel zout of vochtverlies) zullen osmoreceptoren (receptoren gevoelig voor de osmotische waarde in een cel, deze geven een signaal wanneer de cel dreigt uit te gaan drogen) hierop reageren met een toename van de ADH-produktie. Er wordt hier gevonden dat bij M.E. het ADH significant ligger is. Bij een gebrek aan ADH kan iemand water niet goed vasthouden, en moet veel plassen (polyurie) en drinken (polydipsie). De urine-produktie werd hier echter niet vermeld… Door het stimuleren van de resorptie (vasthouden/retentie in de nieren) van water zorgt ADH ervoor dat er minder water in de urine terechtkomt. Hierdoor verhoogt de ‘osmolaliteit’ (hoeveelheid -aantal mol- osmotisch aktieve deeltjes per kg oplosmiddel) van de urine en daalt de osmolaliteit van het bloed (serum). De osmotische waarde van het serum bleek vergelijkbaar tussen M.E. en controles (283 vs. 284 Osm/kg H2O). Bij 50% van de patiënten die desmopressine kregen was de urinaire osmotische waarde significant verhoogd: 271 ± 102 (vóór) vs. 655 ± 265 (na) (p = 0.02). Uitleg: zie bespreking…

Lees ook: ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’.

————————-

J Cardiol. (2016) [pre-print]

Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Kunihisa Miwa

Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Er werd een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel gepostuleerd als oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). Er werd gerapporteerd dat een klein hart of gereduceerd volume van het linker-ventrikel met gedaalde cardiale output courant is bij patiënten met M.E. De voornaamste regulators voor het bloed-volume in de circulatie zouden gedownreguleerd kunnen zijn.

METHODES: De plasma-waarden van de neurohumorale factoren die het bloed-volume reguleren werden bepaald bij 18 patiënten met M.E. en 15 gezonde individuen (controles).

RESULTATEN: Het echocardiografisch onderzoek onthulde dat de gemiddelde waarden voor eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, de slag-volume index en de cardiale index alsook de gemiddelde bloeddruk allemaal significant lager lagen in de M.E.-groep t.o.v. de controles. De gemiddelde plasma renine aktiviteit (1,6 ± 1,0 ng/ml/h vs. 2,5 ± 1,5 ng/ml/h, p = 0.06) lag aanzienlijk lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Zowel de concentraties van het plasma-aldosteron (104 ± 37 pg/ml vs. 157 ± 6 7 pg/ml, p = 0.004) en het antidiuretisch hormoon (ADH) (2,2 ± 1,0 pg/ml vs. 3,3 ± 1,5 pg/ml, p = 0.02) lagen significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Desmopressine (120 μg), een synthetische versie van arginine-vasopressine, werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Bij 5 patiënten (50%), waren de symptomen van orthostatische intolerantie tijdens 10 min aktief staan verbeterd samen met een significante toename van de urinaire osmotische waarde en afname van de hartslag. Verder was, bij patiënten (50%), de prestatie-score voor aktiviteiten van het dagelijks leven verbeterd.

BESLUITEN: Zowel het renine-aldosteron en het ADH systeem was gedownreguleerd ondanks de aanwezigheid van een verminderde cardiale ‘pre-load’ en output bij M.E.-patiënten. Desmopressine verbeterde de symptomen bij de helft van de patiënten.

Inleiding

[…]. Dysfunktie van het centraal zenuwstelsel werd gepostuleerd als de voornaamste oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). De Internationale Consensus Criteria voor M.E. differentiëren M.E.-patiënten van mensen die depressief zijn, en identificeert patiënten die meer lichamelijk geïnvalideerd zijn, en sterkere fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. [Carruthers BM et al. Myalgic Encephalomyelitis: international consensus criteria. J Int Med (2011) 270: 327-38]

Er werd gemeld dat bij veel patiënten met M.E./CVS, de hart-funktie verstoord is in associatie met een lage cardiale ‘output’ te wijten aan een klein linker-ventrikel (LV) of een laag hart-volume, wat een hypovolemische aandoening suggereert. Hemodynamische abnormaliteiten, inclusief een kleiner LV, en gedaald slag-volume en prestaties tijdens de verergering-fase, die verbeterden tijdens de remissie-fase, suggereren een direct verband tussen symptoom-ernst en verstoorde hart-funktie. [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54: 29-35] Inderdaad: CVS-patiënten hebben verscheidene mogelijks cardiovasculaire klachten, inclusief pijn in de borst, hartkloppingen, kortademigheid, koude voeten, duizeligheid en flauwvallen, hoewel al deze symptomen niet noodzakelijkerwijs toe te schrijven zijn aan een cardiovasculaire dysfunktie [Miwa K, Fujita M. Cardiovascular dysfunction with low cardiac output due to small heart in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Intern Med (2009) 8: 1849-54].

De meeste M.E./CVS-patiënten hebben orthostatische intolerantie (OI), wat voornamelijk de funktionele capaciteit beperkt en daardoor de levenskwaliteit [Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (1999) 317: 117-23 /// Schondorf R, Benoit J, Wein T, Phaneuf D. Orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. J Auton Nerv Syst (1999) 75: 192-201 /// Streeten DHP, Thomas D, Bell DS. The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia, and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2000) 320: 1-8 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6 /// Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels (2015) 30: 484-9 /// Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. OI wordt gekenmerkt door het onvermogen om rechtop te blijven staan zonder ernstige tekenen en symptomen, zoals hypotensie, tachycardie, lichthoofdigheid, bleekheid, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid en misselijkheid. De meeste symptomen van OI lijken verband te houden met verminderde cerebrale bloeddoorstroming met of zonder verstoorde auto-regulering van de cerebrale bloedvaten, en de compenserende aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel. M.E./CVS én OI komen veel voor bij jonge individuen en er is een opvallend sterk vrouwelijk overwicht. Er werd gerapporteerd dat verminderde cardiale prestaties met een klein hart of LV en lage cardiale ‘output’ opvallen zijn bij patiënten met M.E. én OI.

In de huidige studie, werd de hart-funktie echocardiografisch beoordeeld en de bloed-waarden van de neurohumorale factoren: plasma renine enzymatische aktiviteit (PRA) [een maat voor het aanmaken van angiotensine-I uit angiotensinogeen, een omzetting die gekatalyseerd wordt door het enzyme renine (ook angiotensinogenase genaamd)], en concentraties van aldosteron en antidiuretisch hormoon (ADH), de voornaamste regulerende factoren voor bloed-volume, werden bepaald bij M.E.-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Daarnaast werden de therapeutische effekten van of oraal toegediend desmopressine, een synthetische versie van arginine-vasopressine, een natuurlijk ADH, onderzocht bij M.E.-patiënten.

Methodes

Studie-populatie

[…] M.E. diagnose volgens de Internationale Consensus Criteria (2011). In het kort: symptomen gerelateerd met neuro-immune uitputting – zoals uitgesproken, snelle lichamelijke en/of cognitieve vermoeibaarheid in respons op inspanning, langere herstel-periode, en een lage drempel voor fysieke en mentale vermoeibaarheid – waren verplicht voor de diagnose van M.E. Daarnaast waren vereist: minstens 1 symptoom uit 3 van de 4 symptoom-categorieën gerelateerd met neurologische stoornissen (neurocognitieve stoornissen, pijn, slaap-stoornis, en neurosensorische, waarneming- en beweging-stoornissen), en minstens 1 symptoom van 3 van de 5 symptoom-categorieën gerelateerd met immune, gastro-intestinale en genito-urinaire stoornissen (terugkerende of chronische griep-achtige symptomen, vatbarheid voor virale infekties, gastro-intestinale symptomen, genito-urinaire symptomen, en gevoeligheid voor voedsel, medicatie, geuren of chemicaliën). Ook was er minstens 1 symptoom gerelateerd met energie-metabolisme/ ion-transport stoornissen (cardiovasculaire symptomen zoals orthostatische intolerantie, respiratoire symptomen, verlies van thermostatische stabiliteit en intolerantie voor extreme temperaturen) vereist.

De studie-populatie omvatte 18 M.E.-patiënten (6 mannen & 12 vrouwen, gemiddeld 32 ± 8 jaar,17-45), en 15 voor leeftijd en geslacht gematchte sedentaire gezonde controles (5 mannen & 10 vrouwen, gemiddeld 30 ± 9 jaar, 18-44). Alle M.E.-patiënten klaagden over OI. […]

Bloed-test voor neurohumorale factoren

[…]

Echocardiografie

[…]

Desmopressine-proef

10 ME-patiënten met OI kregen desmopressine 120 µg, […], oraal toegediend na het ontbijt gedurende 5 opéénvolgende dagen. Er werd geïnformeerde toestemming bekomen van deze patiënten met betrekking tot de mogelijke effekten van de uitzetting van het bloed-volume. De patiënten ondergingen de conventionele 10 min aktief staan test na het echocardiografisch onderzoek op de ochtend vóór en op de 5e dag van de toediening. Ook de prestaties wat betreft het dagelijks leven (PS [prestatie-status, PS-score gemeten op basis van symptoom-ernst; zie Miwa K. Variability of postural orthostatic tachycardia in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Heart Vessels (2015) => hogere hartslag, meer OI en meer POT op een ‘slechte dag’] en de urinaire osmotische waarde werden onderzocht vóór en op de 5e dag van de toediening.

Aktief staan test

[AST; voor de diagnose POTS en orthostatische hypotensie: meting van hartslag en bloeddruk na 5 min. liggend rusten, gedurende (10 min. blijvend) rechtop staan en terug in rust daarna.]

De conventionele 10 min aktief staan test werd uitgevoerd na de echocardiografie. De diagnose van posturaal orthostatische tachycardie (POT) werd gesteld op basis van een toename van de hartslag van ≥ 30 slagen/min en/of hartslag ≥ 120 slagen/min tijdens de 10 min staan test. Onmiddellijke of vertraagde orthostatische hypotensie = een daling van de systolische bloeddruk van ≥ 20 mmHg of diastolische bloeddruk van ≥ 10 mm Hg en/of systolische bloeddruk ≤ 90 mmHg tijdens de test. Neuraal gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] = orthostatische hypotensie met een daling van de hartslag van ≥ 20 slagen/min tijdens de test.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

De echocardiografische bevindingen… De gemiddelde hartslag van de M.E.-groep en de controles was vergelijkbaar. De gemiddelde bloeddruk was significant lager in de M.E.-groep terwijl de gemiddelde waarde van de totale systemische weerstand niet significant verschillend was tussen de groepen. De gemiddelde waarden voor LV eind-diastolische diameter (EDD), slag-volume index en cardiale index waren allemaal significant lager in de M.E.-groep t.o.v. de controles.

Vergelijking van de plasma-waarden van de neurohumorale factoren (M.E.-groep vs. controles)… Er was een sterke trend (p = 0.06) voor lagere PRA in de M.E.-groep. De gemiddelde plasma aldosteron-concentratie (PAC) lag significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Ook de gemiddelde plasma ADH-concentratie was significant lager in de M.E.-groep. De gemiddelde serum osmotische druk alsook serum Na+ & K+ was vergelijkbaar tussen de 2 groepen.

Desmopressine 120 µg (Minirin Melt ® tablet, Ferring Pharmaceuticals, Tokyo, Japan) werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Eén patient tolereerde desmopressine niet omwille van de nevenwerkingen (ernstige misselijkheid en hartkloppingen); daarom werd het gestopt na de eerste dag. […] Bij 5 patiënten (50%) waren de OI- symptomen tijdens de 10 min aktief staan test verlicht of verbeterd samen met de verhogingen qua urinaire osmotische druk (p = 0.02) en slag-volume index (p = 0.07), en bij alle 5 deze patiënten, was er een daling van de hartslag (p = 0.13). De PS-score voor de aktiviteiten van het dagelijks leven was ook verbeterd bij 5 patiënten (50%). Bij 2 patiënten merkten we geen gunstige effekten van de desmopressine wat betreft de resultaten gedurende het staan, er werd NMH na POT gezien tijdens de test na toediening van desmopressine.

Bespreking

In deze studie toonde het echocardiografisch onderzoek verminderde hart-funktie geassocieerd met een klein LV en lage cardiale ‘output’ bij M.E.-patiënten, wat eerdere rapporten bevestigt die aantoonden dat de grote meerderheid van de M.E.-patiënten een kleine hart-schaduw op Röntgen-fotos hadden, en hun hart-funktie was verstoord (lage cardiale ‘output’ ten gevolge een klein, resulterend in een laag echocardiografisch vastgesteld slag-volume. Ook Hurwitz et al. [Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118:125-35] rapporteerden dat patiënten met ernstige CVS een lagere cardiale ‘output’ hadden – t.o.v. van controles – geassocieerd met een lager hart-volume (echocardiografisch) en lager totaal bloed-, plasma- en rode bloedcellen volumes […]; wat een co-morbide hypovolemische aandoening suggereert.

De uitgesproken POT gepaard gaand met OI – wat bij veel M.E.-patiënten wordt geobserveerd – lijkt voornamelijk een fysiologisch compenserende respons te zijn op een kleiner slag-volume bij staan. Bij deze patiënten is de gedaalde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] bij staan – die de cerebrale oxygenatie verstoort omwille van een gereduceerde cerebrale hemodynamiek met of zonder dysfunktionele autoregulering van de circulatie [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7] – de toestand die de aktivatie triggert van de voornaamste of regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, inclusief de renine-angiotensine-aldosteron en ADH systemen. Ondanks de vermindering qua volume, werd verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem (de renin-aldosteron paradox), gerapporteerd bij patiënten met OI & POT alsook M.E.-patiënten [Raj SR et al. Renin-aldosterone paradox and perturbed blood-volume regulation underlying postural tachycardia syndrome. Circulation (2005) 111: 1574-82 /// Miwa K, Fujita M. Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Int J Cardiol (2014) 172: 514-5]. De reden waarom het renine-aldosteron systeem niet wordt geaktiveerd, dient nog te worden opgehelderd. De hypothalamus-hypofyse-bijnier [HPA] as is een ander systeem dat verband houdt met de produktie van aldosteron. Omwille van bevindingen over laag plamsa- en urine-cortisol met een ontoereikende respons qua corticotropine-afgevend hormoon [CRH], en adrenocorticotroop hormoon uitdaging-testen bij CVS-patiënten, werd ook verstoorde aktivatie van zowel de [HPA] as en sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli bij de patiënten gerapporteerd; wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Daarnaast werd verminderde aktivatie van het ADH systeem in de hypothalamus-hypofyse as opgemerkt bij M.E.-patiënten in de huidige studie. Het renine-aldosteron systeem én het ADH systeem, de belangrijkste neurohumorale regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, lijken verstoord of gedownreguleerd te zijn, wellicht omwille van dysfunktie van het centraal zenuwstelsel of verstoring van het HPA systeem.

ADH wordt aangemaakt in de hypothalamus en wordt via de hypofyse afgegeven in het bloed [waarna het de ‘filter-units’ in de nieren aanstuurt]. Zowel niet-osmotische als osmotische stimulatie zijn belangrijke factoren voor ADH-afgifte onder fysiologische omstandigheden. Omdat de osmotische druk van het bloed [serum] vergelijkbaar was tussen de M.E.-groep en de controles, was de osmotische stimulatie blijkbaar niet vermeerderd bij M.E. Wat betreft de niet-osmotische controle: de daling qua cardiale ‘output’ te wijten aan de vermindering van effektief circulatie-volume wordt gewoonlijk verondersteld de tonische inhibitie door de baroreceptoren [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] op de ADH-afgifte te inaktiveren [Impulsen van de receptoren remmen de centrale mechanismen die de secretie van AVP (ADH) en renine controleren => een vermindering qua bloed-volume of -druk veroorzaakt een daling van de receptor-aktiviteit en een reflexmatige verhoging van de hormoon-afgifte.]. Zowel hoge-druk baroreceptoren in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en aorta-boog, en lage-druk baroreceptoren in de long-aders en linker atrium [hart-boezem] zijn betrokken bij de inhibitie van de afgifte van ADH. Dit controle-mechanisme van de inaktivatie van de tonische inhibitie van de ADH-afgifte kan mogelijks verstoord zijn in het centraal zenuwstelsel. De lage concentratie aan plasma-ADH werd ook gerapporteerd bij adolescente CVS-patiënten.

In de huidige studie werd desmopressine, dat werkt op de vasopressine V2 receptoren [zie onze inleiding] om anti-diurese [diurese = aanmaak van urine] te bevorderen, oraal toegediend aan M.E.-patiënten. Bij de helft van de patiënten, met een urinaire osmotische druk onder 500 Osm/kg H2O, werden de OI-symptomen afgezwakt of verbeterd samen met een significante toename qua urinaire osmotische druk en daling van de hartslag. Gelijkaardige resultaten werden gerapporteerd bij patiënten met POT syndroom. Behandeling met desmopressine kan mogelijks doeltreffend zijn voor M.E.-patiënten met een lage osmotische druk. Overvloedige inname van water lijkt essentieel voor de mogelijke heilzame effekten van desmopressine. Bij de patiënten met gunstige effekten door desmopressine, steeg de slag-volume index, terwijl de cardiale index niet verhoogde ten gevolge de aanzienlijke daling van de hartslag, wat sympathische ontlading [alarm-reaktie] suggereert. Uit meerdere rapporten bleek een duidelijke correlatie tussen het niveau van het vermoeidheid-gevoel en aktiviteit van sympathische zenuwen in spieren tijdens de statische contractie [spierwerking waarbij de lengte onveranderd wordt gehouden en dus de spanning tijdens de contractie toeneemt]. Bovendien veroorzaakt uitputtende oplopende inspanning aanhoudende stijgingen qua plasma noradrenaline-waarden, die meerdere uren aanhouden na het beëindigen van de inspanning. Ongepaste sympathische over-aktiviteit in rust – wat staat voor een neurale funktionele component van vermoeidheid – zou verbeterd geweest kunnen zijn tijdens de desmopressine-behandeling bij deze patiënten.

Deze studie heeft meerdere beperkingen. De eerste beperking is dat slechts een klein aantal patiënten betrokken waren, bijzonderlijk bij de desmopressine-proef. De tweede beperking is dat een mogelijk placebo-effekt kan hebben bijgedragen tot de verbetering qua PS-score in de desmopressine-proef. De derde beperking is dat de inname van water en zout, die de R-A aktiviteit en de ADH-release kunnen beïnvloeden, niet gemeten werd. De vierde beperking is dat hormonen van de hypothalamus, hypofyse en bijnieren (corticotropine-afgevend hormoon, adrenocorticotropine en cortisol), die beïnvloed kunnen zijn door de toediening van desmopressine [Scott LV, Medbak S, Dinan TG. Desmopressin augments pituitary-adrenal responsivity to corticotropin-releasing hormone in subjects with Chronic Fatigue Syndrome and in healthy volunteers. Biol Psychiatry (1999) 45: 1447-54], niet werden gemeten. Het is vanzelfsprekend dat verder onderzoek met een groter aantal patiënten – waarbij de water- en zout-inname, en ook die hormonen worden gemeten – noodzakelijk zullen zijn om het mechanisme van de klaarblijkelijke verstoorde aktivatie van de R-A en ADH systemen, en de heilzame therapeutische effekten van desmopressine bij sommige patiënten te verduidelijken.

Tot besluit: bij M.E.-patiënten zijn de renine-aldosteron en ADH systemen, de belangrijkste bloed-volume regelaars, gedownreguleerd ondanks de verminderde cardiale ‘pre-load’ en ‘output’. Bovendien verbeterde de orale toediening van desmopressine de symptomen bij de helft van de patiënten.

juli 20, 2016

Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 1:11 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaand onderzoek werd gefinancierd door de (Britse) ‘Medical Research Council’ & ME Research UK. Het is een vervolg op ‘Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging’ van Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA, Blamire AM, Newton JL; in Journal of Internal Medicine (2012) 271: 264-70 (‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)’).

Prof. Julia Newton en haar team (Universiteit van Newcastle) bevestigden de eerdere bevindingen bij M.E.(cvs)-patiënten. Ze maten verschillende parameters qua hart-volume, grootte van het hart en bloed-volumes. Er bleek 25% minder bloed in hun hart binnen te komen (eind-diastolisch volume). Dit betekent dat het hart minder goed dan normaal wordt gevuld. Het volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt is verminderd. De hart-massa was ook bijna een kwart lager. De lage cardiale ‘output’ (hoeveelheid bloed dat het hart per minuut wegpompt; slag-volume x hart-frequentie) van de patiënten blijkt gerelateerd met het verminderde bloed-volume, dat sterk gecorrleerd is met hart-wand-massa. De afname van het plasma-volume bleek gerelateerd met de vermoeidheid-graad (vermoeidheid-ipact schaal). Enzoverder.

Eerder hebben andere teams een ‘klein hart’, een laag bloed-volume en een verminderde ‘cardiale output’ geconstateerd (referenties in het artikel). Daarnaast is het ook belangrijk te onderonderstrepen dat de afwijkingen niet gerelateerd zijn aan de duur van de ziekte (deconditionering als oorzaak is dus heel erg ónwaarschijnlijk). Iets waar de ‘biopsychociale school’ altijd afkomt als hun (non-)argument voor cognitieve gedragtherapie/ graduele oefentherapie. Dit mist dus elke wetenschappelijke grond!

Het Newcastle team stelt voor te bekijken wat het verhogen van het bloed-volume (intraveneus toedienen van zout-oplossing) zou doen en of het hart dan zijn normale grootte terugkrijgt. Dr. David S. Bell (Amerikaans M.E.(cvs) expert) vertelde in één van z’n nieuwsbrieven (2006) – geen wetenschappelijke publicatie! – over M.E.(cvs)-patiënten die daardoor verbeteren maar er zijn nadelen en risico’s (infektie) aan verbonden. Prof. Marvin Medow (New York Medical College) onderzoekt het aanwenden van een specifieke isotone orale rehydratie-oplossing (‘ORS W.H.O. formula’; die naast natrium ook glucose bevat) bij M.E.(cvs) maar het is nog wachten op een publicatie…

————————-

Open Heart Vol 3, #1 (juni 2016)

Reduced cardiac volumes in Chronic Fatigue Syndrome associate with plasma volume but not length of disease: a cohort study

Julia L Newton (1,2,*), Andreas Finkelmeyer (1,3), George Petrides (2), James Frith (1,2), Tim Hodgson (3), Laura Maclachlan (1), Guy MacGowan (1,2), Andrew M Blamire (1,3)

1 Institute of Cellular Medicine, Newcastle upon Tyne, UK

2 Newcastle University, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK

3 Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle upon Tyne, UK

Samenvatting

Doelstellingen Om de potentiële mechanismen te onderzoeken die aan de basis liggen van de hart-abnormaliteiten die worden gezien bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) werd gebruik gemaakt van niet-invasieve cardiale impedantie meting [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume], en bepalingen van de rode bloedcel massa en het plasma-volume.

Methodes Er werden cardiale MR [magnetische resonantie] onderzoeken uitgevoerd bij deelnemers met CVS (Fukuda; n = 47) en geval-per-geval gematchte controles. Ook totaal volume (TV), rode bloedcellen volume (RCV) en plasma-volume (PV) werd gemeten (41 CVS & 10 controles) d.m.v. simultane 51-chroom labeling van de rode bloedcellen en 125-jodium labeling van serum-albumine.

Resultaten De duur van de ziekte in de CVS-groep was gemiddeld 14 ± 10 jaar. De CVS-patiënten hadden significant verminderde eind-systolische en eind-diastolische volumes [systole = fase waarin de kamers van het hart samentrekken] samen met gereduceerde end-diastolische hartwand-massas (allemaal p < 0.0001). Het gemiddelde RCV was 1.565 ± 443 ml waarbij 26/41 (63%) waarden vertoonden onder 95% van wat wordt verwacht. Het PV was 2.659 ± 529 ml met 13/41 (32%) < 95% van de verwachte waarde. Er waren sterke positieve correlaties tussen TV, RCV & PV en cardiale eind-diastolische hartwand-massa (allemaal p < 0.0001). Toenemende vermoeidheid-graad correlereerde negatief met lager PV (p = 0.04). Er waren geen verbanden tussen om het even welke MR of volume-metingen en ziekte-duur, wat suggereert dat deconditionering onwaarschijnlijk de oorzaak van deze abnormaliteiten.

Besluiten Deze studie bevestigt een associatie tussen gereduceerde hart-volumes en bloed-volume bij CVS. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur, cardiale en plasma-volumes suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. De relatie tussen plasma-volume en ernst van de vermoeidheid-symptomen suggereert een mogelijk therapeutisch doelwit bij CVS.

INLEIDING

Studies uitgevoerd op basis van een waaier aan modaliteiten hebben aangetoond dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geassocieerd is met abnormaliteiten van de hart-funktie. Echocardiografische en impedantie-studies hebben verstoorde cardiale contractiliteit [Peckerman A, La Manca JJ, Krishna KA. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2003) 326: 55-60 /// LaManca JJ, Peckerman A, Walker J et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol (1999) 19: 111-20] en verminderde funktie van het linker ventrikel (LV) bevestigd. Strukturele cardiale MR toonde gereduceerde eind-diastolische afmetingen en hart-‘output’ [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd], en detekteerde een verstoorde cardiale bio-energetische werking. [Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R et al. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2010) 40: 608-15 /// Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2012) 271: 264-70 (zie link in onze inleiding)] De ernst van deze hart-abnormaliteiten lijkt ook verband te houden met de ernst van de symptomen. Dit leidde tot de suggestie dat mensen met CVS een primaire cardiale abnormaliteit hebben die verantwoordelijk is voor minstens een aantal van hun symptomen. Deze symptomen omvatten orthostatische intolerantie die de funktionele capaciteit van de patiënten beperkt en hun levenskwaliteit voorspelt. [Costigan A, Elliott C, McDonald C et al. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. QJM (2010) 103: 589-95] Inderdaad: het kleine hart aangetoond in eerdere studies bleek zich meer uitgesproken te manifesteren bij CVS-patiënten met orthostatische intolerantie. [Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6; zie ook ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie] Studies deden de hypothese ontstaan dat de talrijke, bij CVS-patiënten geïdentificeerde hart-abnormaliteiten kunnen voorkomen ten gevolgde hypovolemie [laag bloed-volume] en/of deconditionering. [Hurwitz BE, Coryell VT, Parker M et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118: 125-35 /// Farquhar WB, Hunt BE, Taylor JA et al. Blood volume and its relation to peak O2 consumption and physical activity in patients with chronic fatigue. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2002) 282: H66-71] Hart-studies hebben er toe geleid dat de beschrijving van CVS als een ‘klein hart syndroom’ [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and “small heart”. J Cardiol (2009) 54: 29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33] toe te schrijven zou zijn aan deconditionering in de context van hypovolemie, eerder dan aan een primaire cardiale abnormaliteit, waarbij de initiator een verminderde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] secundair zou zijn aan verstoorde hydratatie [water/vocht-opname].

In deze studie hier, breiden we onze eerdere MR-studies van het hart uit naar een tweede groep om onze oorspronkelijke bevindingen van een verminderd hart-volume te bevestigen en we gaan verder met het verkennen van de potentiële mechanismen die aan de basis liggen van de cardiale abnormaliteiten, inclusief niet-invasieve hart-impedantie-metingen, en bepaling van de rode bloedcel massa en het plasma-volume (PV), bij dezelfde individuen.

METHODES

Deelnemers

De deelnemers werden gerecruteerd als onderdeel van een studie gericht op het begrijpen van de pathogenese van autonome dysfunktie bij CVS-patiënten. Ze voldeden aan de diagnostische criteria voor CVS [Fukuda 1994] hoewel ze werden uitgesloten als ze positief waren voor een episode van majeure depressie […] of vaso-aktieve medicijnen namen of diabetes hadden. De vermoeidheid-impact werd bepaald d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS). Controles […] dezelfde inclusie- en exclusie-criteria […]

Procedure

[…] Alle metingen gebeurden op hetzelfde tijdstip van de dag en na een licht ontbijt. Na 10 min rust zonder metingen, werd de hartslag en bloeddruk gedurende 10 min opgenomen in liggende rust.

Hart-MR

[…] Deelnemers in ruglig. ECG-‘gating’ [Een elektrocardiogram begeleidt de opname zodat de resulterende beelden het hart toont terwijl het samentrekt.]. Hart-MR cine[matografische] beeldvorming [MRI-sequenties worden gesynchroniseerd en zo worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] werd aangewend ter bepaling van de cardiale morfologie, en systolische en diastolische funktie. […] Een ervaren radioloog berekende LV-massa, systolische en diastolische parameters (allemaal gecontroleerd voor lichaamsoppervlakte).

Rode bloedcel volume & PV

Metingen van het rode RCV en PV […] werden berekend op basis van een techniek waarbij simultaan rode bloedcellen werd gelabeld met 51Cr en serum-albumine met 125I. De concentraties radio-aktiviteit werden gemeten in bloedstalen afgenomen 15, 30 & 45 min na injektie en vergeleken met standaarden […]. Totaal bloed-volume werd berekend door de 2 op te tellen. […]

Statistische analyse

[…]

RESULTATEN

Hart MR

Er werd cardiale MR uitgevoerd bij 47 deelnemers met CVS die geval-per-geval waren gematcht voor leeftijd en geslacht met 47 controles. […] De gemiddelde (± SD) ziekte-duur voor de CVS-groep was 14 (± 10) jaar.

Vergeleken met de controle-groep, hadden de CVS-patiënten een significant gereduceerd eind-systolisch volume (ESV) en eind-diastolisch volume (EDV) samen met gedaalde eind-diastolische hartwand-massas. Interessant: zowel slag-volume (gecontroleerd voor lichaamsoppervlakte), systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) waren significant lager bij CVS-patiënten t.o.v. controles.

PV & RCV

Bij 41 CVS-patiënten en 10 controles werd verder PV en RCV bepaald. Het gemiddelde (± SD) RCV was 1.565 (± 443) ml waarbij 26/41 (68%) van de patiënten waarden hadden onder 95% van de normaal verwachte waarde. Het gemiddelde (± SD) PV was 2.659 (± 529) ml waarbij 13/41 (32%) van de patiënten waarden hadden onder 95% van de normaal verwachte waarde. Het totaal volume was lager in de CVS-groep t.o.v. de controles (4.236 (139) vs 4.396 (180)) hoewel dit niet statistisch significant was.

Relatie met hart-struktuur en funktionele parameters

Er waren sterke positieve correlaties tussen totaal volume en eind-diastolische hartwand-massa […]. Interessant: wanneer we impedantie-cardiografie beschouwen, waren er positieve verbanden tussen de variabiliteit van de gemiddelde bloeddruk (MAP) en DBP […] maar niet met SBP en totaal volume. Totaal volume was ook negatief geassocieerd met cardiale index [cardiale ‘output’ gedeeld door lichaam-oppervlakte] en linker-ventrikel arbeid-index (LVWI) [hoeveelheid arbeid die het linker hart-ventrikel moet uitvoeren om elke minuut bloed te pompen – maat voor myocardiale samentrekbaarheid] […].

Relaties met vermoeidheid-graad en ziekte-duur

Wanneer we de verbanden bekeken met de ernst van de vermoeidheid en de duur van de zieke, was er geen relatie tussen toenemende vermoeidheid en totaal volume of RCV; er was echter een significant negatieve relatie tussen toenemende vermoeidheid-graad (gemeten via FIS) en lager PV. Er waren geen verbanden tussen de MR- of volume-metingen en ziekte-duur; wat suggereert dat deconditionering ónwaarschijnlijk als oorzaak voor deze abnormaliteiten kan worden aangeduid.

Multivariate analyse

Om de hypothese te verkennen dat mensen met CVS kleine harten hebben omdat ze fysiek gedeconditioneerd zouden zijn, voerden we een lineaire regressie uit. In het model namen we de ziekte-duur en de vermoeidheid-ernst op. Eind-diastolische hartwand-massa was niet geassocieerd met ziekte-duur (waarbij werd gecontroleerd voor factoren waarvan wordt verwacht dat ze de grootte van het hart bepalen).

BESPREKING

Deze studie bevestigt- in een tweede, grotere groep – de gedaalde EDVs die werden gezien in onze eerdere studies. Onze oorspronkelijke studie werd ook uitgebreid naar de bevestiging dat, bij hetzelfde individu, de associatie tussen verminderde cardiale volumes en RCV & PV. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur, en de MR-abnormaliteiten en PV suggereert dat onze bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. In de plaats daarvan kan een gereduceerd hart-volume een (vooraf-bestaande) kwetsbaarheid vormen voor het ontwikkelen van CVS; hoewel grotere, bij voorkeur longitudinale studies nodig zullen zijn om deze hypothese te ondersteunen. Belangrijk is dat er ook een verband is tussen PV en de ernst van de vermoeidheid-symptomen bij CVS-patiënten, wat suggereert dat dit een mogelijk therapeutisch doelwit is.

Anders dan bij de eerste hart MR-studie, was de huidige groep zeer specifiek gedefinieerd en werden individuen met een formele diagnose van depressie uitgesloten. Dit laat ons daarom toe definitief te zijn in ons besluit dat de gedetekteerde abnormaliteiten niét secundair zijn aan depressie.

De CVS-groep had een significant lagere ‘stroke-index’ [SI (‘stroke’ of slag-index) = SV (‘stroke’ of slag-volume) gedeeld door lichaamsoppervlakte], en SBP & DBP in vergelijking met de gematchte controles. Dit werd eerder al gerapporteerd bij CVS op basis van 24h ambulante bloeddruk-meting. [Newton JL, Sheth A, Shin J et al. Lower ambulatory blood pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom Med (2009) 71: 361-5] Deze bevinding kan een funktionele consequentie van de verminderde hart-funktie betekenen die de hoge prevalentie van orthostatische intolerantie die wordt gezien bij mensen met CVS kan verklaren. Een alternatieve hypothese is dat de daling qua bloeddruk een primair probleem is met een impact op de hart-funktie als secundair fenomeen. Beide mechanismen zouden kunnen wijzen op met behandeling-doelwit dat mogelijks de levenskwaliteit kan verbeteren bij mensen met vermoeidheid geassocieerd met autonome symptomen.

In de CVS-groep, had de helft RCV-metingen onder 95% van wat wordt verwacht en bijna een derde zat onder deze drempel voor PV. Slechts 10 controles ondergingen bepalingen van RCV & PV, en hoewel er geen statistische verschillen waren tussen de CVS- en de controle-populatie, is dit waarschijnlijk gerelateerd aan het beperkt aantal controles. Er zijn normen beschikbaar voor RCV- en PV-metingen, en het is interessant het aandeel te bepalen met een waarde onder de 95% van de verwachte; dit leidt tot onze speculatie – ook het verband tussen PV en vermoeidheid-ernst in overweging nemend – dat het volume [bloed] in het vasculair systeem minstens een rol speelt bij de symptomen die worden ervaren door mensen met CVS en een mogelijk therapeutisch doelwit is.

De richting van het verband tussen gereduceerde PV en hart-volumes is nog niet bewezen en er zijn verdere studies nodig waarbij het PV wordt verhoogd, om het effekt te bepalen van deze interventie op de hart-funktie en de symptomen ervaren door CVS-patiënten. Er zijn anekdotische gegevens waar patiënten symptomatische verbeteringen beschrijven na toediening van intraveneus vocht. [Dr Bell; zie onze inleiding] Onze bevindingen zouden wijzen naar een mogelijke verklaring van deze subjectieve verbetering en toekomstig werk zal interventies omvatten waarbij het vocht-volume wordt hersteld bij CVS-patiënten en de potentiële verbetering van de funktionele stoornissen van het hart verkennen die worden gezien in de huidige studie, inclusief de progressieve normalisatie van LV-massa. Een dergelijke studie zou de belangrijkheid van de bloed-volume reductie vaststellen en bepalen of er geen primaire myocardiale gebreken zijn, buiten deze die worden veroorzaakt door een laag bloed-volume.

Onze bevindingen zouden verder bewijs kunnen leveren ter ondersteuning van de rol van een cardiovasculair-fysiologisch probleem aan de basis van CVS. EDV is het volume bloed in het rechter en/of linker ventrikel op het einde van het ‘laden’ of vullen (diastole), of de hoeveelheid bloed in de ventrikels net vóór de systole. Aangezien hogere EDVs grotere uitzetting van het ventrikel veroorzaken, wordt EDV dikwijls als synoniem gebruikt voor ‘pre-load’, wat refereert naar de lengte van de sarcomeren [eenvoudig gezegd: de samentrekkende eenheden in de spiervezels] in de hart-spier vóór de contractie (systole). Een toename qua EDV verhoogt de ‘pre-load’ van het hart en via Frank-Starling mechanismen [intern regel-mechanisme dat ervoor zorgt dat bij toenemende aanvoer van bloed het hart krachtiger samentrekt] van het hart, verhoogt de hoeveelheid van het bloed dat uit het ventrikel wordt geperst tijdens systole (slag-volume). Aangezien twee-derde van het bloed in de systemische circulatie zich in het veneus systeem bevindt, is EDV nauw verwant met ‘venous compliance’. [Het vermogen van een hol orgaan/bloedvat om uit te zetten en in volume te vergroten bij toenemende druk, of de neiging om de terugslag te weerstaan en naar zijn oorspronkelijke afmetingen terug te keren.] Toename van de ‘venous compliance’ doet de capaciteit/inhoud van de aders stijgen, wat de ‘venous return’ [VR; veneuze terugkeer: het naar het hart terugkerende bloed] en daardoor het EDV reduceert. Het is daarom mogelijk dat de in deze studie gedetekteerde abnormaliteiten problemen vertegenwoordigen die voortkomen uit stoornissen van de ‘venous compliance’, wat dan weer mogelijks therapeutische opportuniteiten biedt die verder onderzoek vereisen.

Deze studie heeft een aantal beperkingen. Het is belangrijk te erkennen dat, hoewel de bevindingen statistisch significant zijn, er verder dient verder te worden onderzocht of deze klinisch significant of oorzakelijk zijn, idealiter in een goed ontworpen interventie-studie.

Deze studie bevestigt een verband tussen verminderde hart-volumes en bloed-bij CVS. Het ontbreken van een relatie tussen ziekte-duur en om ‘t even welke hart- of bloed-volume parameter suggereert dat onze bevindingen niét secundair zijn aan deconditionering. Het verband tussen PV en ernst van vermoeidheid-symptomen suggereert echter een potentieel therapeutisch doelwit bij CVS.

————————-

Deze bevindingen wijzen op hart-abnormaliteiten. Oorzaak of gevolg? Dit blijft onduidelijk. Naast het hart kan ook de bloedsomloop dus een rol spelen…

De researchers alluderen ook op het feit dat de abnormaliteiten (vooral de vermindering qua eind-diastolisch bloed-volume) te wijten kan zijn aan ‘venous compliance’ (het vermogen van de aders om ‘tegen te duwen’ eens ze met bloed gevuld zijn) – de bloedsomloop dus. Hoe voller de venen, hoe meer ‘tegendruk’ ze zouden moet geven om het bloed te doen bewegen. Het zou kunnen dat de aders bij M.E.(cvs) te ‘slap’ zijn in respons op het vullen met bloed. Er zijn een aantal factoren die deze ‘venous compliance’ kunnen beïnvloeden (o.a. het renine-angiotensine systeem – RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd; medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.). De Japanese onderzoeker Kunihisa Miwa rapporteerde in het artikel ‘Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’ trouwens dat de “renine-aldosterone & anti-diuretisch hormoon systemen ge-downreguleerd” zijn bij CVS. (Zie ook referentie hierboven.)

In een artikel (Unexplained exertional dyspnea caused by low ventricular filling pressures: results from clinical invasive cardiopulmonary exercise testing. Pulmonary Circulation (2016) 6: 55-62) o.l.v. David M. Systrom (‘Brigham and Women’s hospital’ in Boston) – niet zo zeer over M.E.(cvs) maar over onverklaarde inspanning-intolerantie – wordt besloten: “Ontoereikende ventrikulaire vulling die verband houdt met lage veneuze druk is klinisch relevant voor inspanning-intolerantie. Deze onderzoekers gaven deze individuen ook een IV zout-oplossing. Velen verbeterden en dit suggereert dat lage bloed-volumes een deel van het probleem zijn. Maar sommige problemen bleven en dat zette de researchers aan te zeggen dat ‘venous capacitance’ (“ontoereikende veneuze terugkeer een gevolg kan zijn van verstoorde venoconstrictie van uitzetbare bloedvaten”) belangrijker is dan het totaal intravasculair volume. Andere studies hadden het over een mogelijke bijdrage van ontoereikende perifere vasoconstrictie, cardiale sympathische dysautonomie of auto-immune autonome neuropathie. Ook hier werd duidelijk gemaakt dat deconditionering niét de oorzaak van inspanning-intolerantie is.

In een commentaar (‘Chronic Fatigue Syndrome: comments on deconditioning, blood-volume and resulting cardiac function’ in Clin Sci (2009) 118: 121-3) door Julian M Stewart (‘New York Medical College’) werd er al op gewezen dat verlaagde hart-output en bloed-volume niet impliceren dat er sprake is van hart-ziekte maar dat er eerder een aanwijzing voor “circulatoire gevolgen van de verminderde cardiale output” (circulatoire stoornis)…

juni 10, 2016

Abnormaliteiten in het vasomotor-centrum van de hersenstam bij CVS

Filed under: Fysiologie,Neurologie — mewetenschap @ 6:20 am
Tags: , , ,

Het autonoom zenuwstelsel (AZS) is een cruciaal onderdeel van het zenuwstelsel. Het bestaat uit verscheidene controle-centra in de hersenen (de hypothalamus, kernen in het midden-brein en de hersenstam) van waaruit signalen worden gezonden naar de organen (hart en bloedvaten, darmen, blaas, enz.) via 2 soorten zenuwen (het sympathisch zenuwstelsel – SZS – en het parasympathisch zenuwstelsel – PZS). Beide helpen de aktiviteit van die organen te regelen (versnellen of vertragen). Het AZS kan de hartslag/bloeddruk doen verhogen, en de bloedtoevoer naar de hersenen en de spieren beïnvloeden. Als er een over-aktiviteit is in dit deel van het zenuwstelsel, kan het ook prikkelbare darm achtige symptomen geven en de plas-frequentie beïnvloeden.

We weten al dat er goed klinisch en research-bewijs is (bv. het werk van Prof. Newton – zie links in de tekst) dat aantoont dat sprake is van een ANS-dysfunktie bij M.E.(cvs). Dit speelt een belangrijke rol bij symptomen zoals orthostatische intolerantie/ hypotensie (sterke daling van de bloeddruk bij de overgang van liggen naar rechtopstaan), POTS, koude handen en voeten (bloedvaten die samentrekken bij koud weer) maar ook darm- en blaas-symptomen. Omdat het AZS de bloedvaten en dus de bloeddoorstroming beïnvloedt, speelt het ook een rol bij de spier-funktie (spieren zijn sterk doorbloed) en de cognitieve funktie (verminderde bloeddoorstroming naar de hersenen).

Bij de onderstaande research werd een speciaal type beeldvorming van de hersenen (magnetische resonantie beeldvorming – MRI) gebruikt om na te gaan wat zou kunnen gebeuren in controle-centra van het brein bij M.E.(cvs) in relatie met hartslag en bloeddruk. De voornaamste bevindingen waren abnormaliteiten in het vasomotorisch (‘bloeddruk-regelend’) centrum, de midden-hersenen (in het bovenste deel van de hersenstam) en de hypothalamus, maar ook in kernen van het limbisch systeem die betrokken zijn bij de stress-respons en in de witte-hersenstof van de pre-frontale kwab. De onderzoekers besloten dat deze regulerende kernen correct werken maar dat er een verstoring is van de communicatie/signalisering ertussen.

Behoorlijk complexe materie en het biedt geen nieuwe oplossingen met betrekking tot de behandeling van een AZS-dysfunktie maar het is goed om weten dat de hersenstam eerder al betrokken bleek bij ME.(cvs) (Costa DC, Tannock C, Brostoff J. Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome. Q. J. Med. (1995) 88: 767-773).

Zie naast de links in onderstaande tekst ook ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase, ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’…

————————-

Neuroimage Clin. (2016) 11: 530-7

Autonomic correlations with MRI are abnormal in the brainstem vasomotor centre in Chronic Fatigue Syndrome

Barnden LR1, Kwiatek R2, Crouch B3, Burnet R4, Del Fante P5

1Department of Nuclear Medicine, The Queen Elizabeth Hospital, Woodville, SA 5011, Australia; National Centre for NeuroImmunology and Emerging Diseases, Griffith University, Gold Coast, QLD 4222, Australia

2Division of Medical Subspecialities, Lyell McEwin Hospital, Elizabeth, SA 5112, Australia

3Department of Nuclear Medicine, The Queen Elizabeth Hospital, Woodville, SA 5011, Australia

4Endocrinology Department, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, SA 5000, Australia

5Healthfirst Network, Woodville, SA 5011, Australia

Samenvatting

Veranderingen in het autonoom zenuwstelsel [AZS] zijn dikwijls geassocieerd met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar de pathogenetische rol ervan is onduidelijk en beeldvorming-onderzoeken van de hersenen ontbreken. Het vasomotorisch centrum en de kernen in de midden-hersenen en de hypothalamus spelen een sleutel-rol bij regulering van ‘steady-state’ [evenwicht-toestand] bloeddruk (BP) en hartslag (HR) door het autonoom zenuwstelsel. In deze verkennende ‘cross-sectionele’ studie bleken BP & HR, indicatoren van de werking van het AZS, gecorreleerd met [parameters verkregen via] hersen-MRI bij 25 CVS-individuen en 25 normale controles (NC). Er werd ‘steady-state’ BP (systolisch, diastolisch en ‘pulse-pressure’ [puls-druk; zie ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS]) en HR in 2 houdingen verkregen via 24h bloeddruk-monitoring. Er werd het volgende uitgevoerd: (1) MRI versus autonome score interaktie-met-groep vergelijkingen om lokaties te detekteren waar verschillen konden worden gevonden tussen de CVS- en NC-groepen (wat gezamelijk abnormaliteit bij CVS aangeeft), en (2) MRI vergelijkingen in de CVS- en NC-groepen alleen om bijkomende lokaties te vinden met abnormale correlaties bij CVS. Vergelijkingen die significante afwijkingen gaven bij CVS werden herhaald controlerend voor angst en depressie (A&D). Er werden abnormaliteiten gevonden in kernen van het vasomotorish centrum van de hersenstam, de ‘midbrain reticular formation’ [‘formatio reticalaris’; struktuur van onderling verbonden kernen in de midden-hersenen verantwoordelijk voor de regulering van de aktivatie-toestand van het zenuwstelsel en het bewustzijn] en de hypothalamus, maar ook in limbische kernen betrokken bij stress-responsen en in pre-frontale witte hersenstof. Vergelijkingen van de CVS- en NC-groep toonde geen MRI-verschillen op deze plaatsen. We stellen daarom voor dat deze regulatorische kernen correct werken, maar dat de twee-weg communicatie tussen hen verstoord is bij CVS en dat deze de signalisering van/naar perifere effectoren/sensoren beïnvloedt, leidend tot omgekeerde of uitvergrootte correlaties. Deze enkelvoudige verklaring voor de diverse abnormale correlaties die hier werden gedetekteerd, versterkt de conclusie van een gebrekkige hersenstam/midden-brein zenuw-geleiding die eerder werd geconcludeerd. Er werden ook sterke correlaties gevonden in alleenstaande regressies bij NC.

1. Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom of Myalgische Encefalomyelitis is een courante, invaliderende, multi-systeem aandoening met een ongekende pathogenese, waar er bewijs is voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel, het immuunsysteem en het cellulair energie-metabolisme. Er werd ook gesuggereerd dat ontregeling van het autonoom zenuwstelsel een factor is [o.a.. Van Cauwenbergh D, Nijs J, Meeus M et al. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: a systematic literature review. Eur. J. Clin. Investig.( 2014) 44: 516-526 /// Newton J et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q. J. Med (2007) 100: 519-526 /// Beaumont A, Vollmer-Conna U et al. Reduced cardiac vagal modulation impacts on cognitive performance in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2012) 7: e49518 /// Burton AR, Vollmer-Conna U et al. Reduced heart-rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78 /// He J, Newton J. et al. Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle-pH in Chronic Fatigue Syndrome patients both at rest and during dynamic stimulation. NeuroImage Clin. (2013) 2: 168-173].

Het autonoom zenuwstelsel (AZS) draagt bij tot de controle van de arteriële druk, hartslag en samentrekbaarheid, maag- en speeksel-afscheidingen, bloedvat-verwijding/-constrictie, temperatuur, immune en vele andere funkties. Het wordt gezien als vertrekkend van de hypothalamus via kernen in de hersenstam rostrale medulla [deel van de medulla oblongata of het verlengde merg] en caudale pons [verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] naar perifere organen via het sympathisch zenuwstelsel (SZS) en parasympathisch zenuwstelsel (PZS), die ook sensorische signalen naar de hersenen terugsturen. Het SZS en PZS beïnvloeden allebei het zenuwstelsel van de ingewanden die de darm-aktiviteit controleert.

Bij CVS bleek een verstoord AZS betrokken bij een waaier aan funktionele verschillen t.o.v. gezonde controles. Systematische reviews besloten dat posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS) meer voorkomt en ernstiger is bij CVS, en dat (onafhankelijk van de aanwezigheid van POTS) de hartslag hoger is bij ‘head-up tilt’ testen [Barnden L et al. A brain MRI study of Chronic Fatigue Syndrome: evidence of brainstem dysfunction and altered homeostasis. NMR Biomed. (2011) 24: 1302-1312]. Het voorkomen van POTS bij CVS was echter minder dan 30% [Lewis I, Newton J et al. Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome. J. Intern. Med (2013) 273: 501-510]. De baseline hartstag (liggend) is bij sommigen verhoogd, maar niet in alle studies, en ‘bed-side’ autonome testen zijn normaal. De hartslag-variabiliteit (HRV) is, ten minste ‘s nachts, verminderd bij CVS [Meeus M et al. Heart-rate variability in patients with fibromyalgia and patients with Chronic Fatigue Syndrome: a systematic review. Semin. Arthritis Rheum. (2013) 43: 279-287]. Een MRI studie van het hart bij CVS toonde een substantieel gedaalde massa van het linker [hart]ventrikel, eind-diastolisch volume en cardiale output, en verhoogde torsie [spanning op de hartspier] bij diastole [Jones D, Newton J. et al. Loss of capacity to recover from acidosis on repeat exercise in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. Eur. J. Clin. Investig. (2012) 42: 186-194],waarbij de auteurs suggereerden dat dit een gevolg kan zijn van het gedaald totaal bloed-volume dat wordt gezien bij CVS [Hurwitz et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin. Sci. (Lond.) (2010) 118: 125-135].

Naast het hemodynamisch systeem, zijn er bij CVS kennelijke autonome gebreken zoals maag-lediging, verhoogde intestinale permeabiliteit en verstoorde temperatuur-regeling [Pazderka-Robinson H et al. Electrodermal dissociation of chronic fatigue and depression: evidence for distinct physiological mechanisms. Int. J. Psychophysiol. (2004) 53: 171-182]. Een gedaalde capaciteit om te herstellen van door inspanning geïnduceerde spier-acidose bij CVS werd toegeschreven aan door het AZS gemedieerde dysfunktie van of Na+/H+ antiporters en/of vasculaire afvoer [Jones D, Newton J et al. Abnormalities in pH-handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J. Intern. Med. (2010) 267: 394-401].

Hoewel neuronale beeldvorming werd aangewend om de neurale correlaties van HR- en/of BP-respons op verscheidene stressoren te identificeren, werden er via beeldvorming weinig directe verbanden gevonden met ‘steady-state’ autonome waarden bij gezonde controles. MRI-studies van de ‘steady-state’ BP bij NC onderzochten meestal associaties met het GM (grijze-stof) -volume, hoewel in een meta-analyse slechts 2 studies een ‘voxel-based’ methode [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie] gebruikten om de regionale volume-correlaties van de totale hersenen te onderzoeken, zoals in onze studie. De meeste studies van BP versus GM-volume bekeken hypertensie, hoewel 1 ‘voxel-based’ studie gezonde oudere controles onderzocht en negatieve correlaties detekteerde – maar slechts bij mannen – in het supplementaire motor-gebied [gebied van de hersenschors dat een belangrijke rol speelt in de planning en organisatie van beweging], anterieure cingulate cortex [ACC, zenuw-bundel in de hersen-schors; speelt o.a. een cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht] en de middenste temporale gyrus [sterk gevouwen deel van de temporale hersenschors-kwab]. Belangrijk echter: de ‘steady-state’ sympathische zenuw-aktiviteit in de spieren, een directe meting van de vasoconstrictie [samentrekking van de bloedvaten] die de bloeddruk medieert, bleek te correleren met het fMRI BOLD [funktionele beeldvormingtechniek] signaal in de medulla, hypothalamus en limbische kernen. Ondanks het feit dat autonome dysfunktie aanvaard wordt als bewijs dat CVS een aandoening van het CZS is [Nijs J & Ickmans K. Postural orthostatic tachycardia syndrome as a clinically important subgroup of Chronic Fatigue Syndrome: further evidence for central nervous system dysfunctioning. J. Intern. Med. (2013) 273: 498-500], ontbreken beeldvorming-studies van de neurale correlaties van de autonome funktie bij CVS.

We rapporteren hier uitgebreide resultaten van brein-MRI vergelijkingen met autonome funktie (indirect gemeten via ‘steady-state’ BP en HR in 2 houdingen), die abnormale patronen onthullen die nieuwe inzichten bieden in de relaties tussen hersenen en lichaam bij CVS en die consistent zijn met gebrekkige zenuw-geleiding in de herstenstam/midden-hersenen.

Naast de grijze-stof (GM) en witte-stof (WM) volumes verkregen via ‘voxel-based’ morfometrie (VBM), hebben we een nieuwe kwantitatieve analyse van T1-gewogen (T1w) en T2-gewogen (T2w) spin-echo MRI-beelden [bepaalde parameters verkregen via MRI; voor meer uitleg zie weerom ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS] van het brein gebruikt […]. T1w en T2w spin-echo beelden zijn ideaal voor ‘cross-sectionele’ studies omwille van hun lage ‘ruis’, hoge resolutie en minimale vervorming van de door patiënten en instrumentatie geïnduceerde homogeniteiten in het magnetisch veld die de scans veranderen.

Bij de controle van de ‘steady-state’ BP & HR is het vasomotor-centrum in de rostrale medulla en lagere derde deel van de pons betrokken. De hypothalamus en reticulaire substantie [netwerk van onderling nauw verbonden zenuwcellen] van de pons, midden-hersenen en diencefalon [gebied gelegen tussen de 2 grote hersenhelften, bevat o.a. de hypothalamus] kunnen dan op hun beurt het vasomotor-centrum prikkelen of inhiberen en, tot op zekere hoogte, werken de autonome centra in de hersenstam-medulla als verbinding-stations voor controle-aktiviteiten van de hypothalamus en midden-hersenen. Onze hypothese was dat bij CVS deze lokaties abnormale brein-MRI correlaties kunnen vertonen met de autonoom gecontroleerde perifere BP & HR scores die hier werden vastgesteld […].

2. Materialen & methodes

25 CVS-individuen […] Canadese Consensus criteria […] gemiddelde duur van 7,4 jaar (2-15 jaar). 25 gezonde, normale controles (NC) […] gematcht voor geslacht, leeftijd tot op 2 jaar na en gewicht tot op 5 kg na. 6 mannen en 19 vrouwen per groep. Gemiddelde leeftijden: 32 jaar (19-46) voor CVS; 32,8 jaar (20-46) voor NC. De voorlopers voor de aanvang van CVS: infektie in 14 gevallen (7 met serologisch bewezen Epstein-Barr virus), werk & stress in 3, 1 na een bevalling en bij 7 onbekend. Niemand had POTS (op klinische basis). Alle medicatie inclusief ‘natuurlijke therapieën’ werd stopgezet 2 weken vóór de studie (uitgezonderd paracetamol en orale contraceptiva). Gen enkel individu nam vasoaktieve medicijnen. […] Alle deelnemers vulden ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) vragenlijst in. […]

[…]

2.1. BP- & HR-monitoring

De autonome toestand werd vastgesteld via 24h ambulante bloeddruk-monitoring, elke 30 min tussen 7 a.m. & 10 p.m. en elke 60 min tussen 10 p.m. & 7 a.m.: meting van systolische BP, diastolische BP, puls-druk (PP = sysBP-diaBP) en hartslag (HR); zijnde de hemodynamische scores. [Op basis van een dagboek werd onderscheid gemaakt tussen ‘reclining’ (liggend/ slapend) en ‘erect’ (wakker/ zittend met de romp rechtop).] […]

2.2. MRI

[…]

2.3. Voorverwerking van de beelden

4 types MRI-beeld: volume grijze-hersenstof (GM) en volume witte-hersenstof (WM) via ‘voxel-based’ morfometrie (VBM), en T1-gewogen & T2-gewogen spin-echo (T1w & T2w). […]

2.4. Statistische analyse

[…]

2.5. Aanpassing voor multipele regressies

[…]

2.6. Identificatie van cluster-lokaties

[…]

3. Resultaten

[…]

3.1. HR, BP, angst- en depressie-scores

De hartslag was significant verhoogd bij CVS (‘erect’ & ‘reclining’); puls-druk was verminderd (‘erect’). HADS-scores: depressie 8,4 ± 4,7 voor CVS vs 4,0 ± 3,3 voor NC (P < 0.0002), angst: 6,6 ± 3,0 voor CVS vs 1,7 ± 2,3 voor NC (P < 0.0001). […]

3.2. MRI correlaties met BP & HR

3.2.1. Algemeen overzicht

[…]

3.2.2. Effekten van VBIS?

[Abnormaliteiten in de hersenen manifesteren zich via een MRI over het algemeen als veranderingen in vorm (morfometrie) of wijzigingen in de aard van het weefsel (signaal-intensiteit). ‘voxel-based’ morfometrie (VBM) is een kwantitatieve manier om morfometrische veranderingen te bepalen. Er werd een objectieve ‘voxel-based’ statistische methode ontwikkeld voor de evaluatie van signaal-intensiteit in groepen van routinematig verkregen kwalitatieve beelden: de ‘voxel-based iterative [via herhaling verkregen] sensitivity’ (VBIS) analyse. Deze optimaliseert de beelden om de gevoeligheid te verhogen. VBIS kan helpen bij het kwantificeren van verschillen tussen groepen.]

De zgn. VBIS techniek werd aangewend […] maar de aangepaste waarden veranderden de clusters daardoor weinig. […] Het effekt was dus verwaarloosbaar. […]

Omdat de kernen van het vasomotor-centrum direct communiceren met de perifere effectoren/sensoren die de BP & HR bepalen en de aktiviteit van het vasomotor-centrum wordt gemoduleerd door kernen van de midden-hersenen en hypothalamus, hebben we de lokatie-specifieke resultaten als volgt geordend:

3.2.3. MRI correlaties in het vasomotor-centrum van de hersenstam

Het vinden van 6 clusters in [delen van] het vasomotor-centrum en cerebellair culmen [deel van de kleine hersenen] via 3 verschillende vergelijkingen ondersteunt de hypothese van een abnormale relatie tussen BP & HR en het vasomotor-centrum bij CVS. […]

3.2.4. MRI correlaties in de midden-hersenen

[…] De rostrale medulla, het reticulair netwerk (CnF) van de laterale midden-hersenen en de posterieure hypothalamus zenden exciterende signalen naar het hart, wat consistent is met de hier gevonden correlaties met sysBP en, in mindere mate, PP.

3.2.5. MRI correlaties in de hypothalamus

De hypothalamus speelt een sleutelrol bij de controle van BP & HR in rust en bij stress. […] De posterieure hypothalamus bleek gecorreleerd met de rechtopstaande houding, terwijl de anterieure gecorreleerd was met de liggende houding.

3.2.6. MRI correlaties in limbische gebieden

Sommige limbische kernen beïnvloeden BP & HR in respons op stress. In liggende houding was er een correlatie van de diaBP met de posterieure cingulate cortex (PCC) bij CVS maar niet bij de NC. De PCC [posterieure cingulate cortex] is een belangrijke kern van het ‘default mode network’ [DMN] die aktief is tijdens rust/slaap. Dit is consistent met de hier gevonden correlatie met diaBP tijdens lig (en slaap).

3.2.7. MRI correlaties in WM-gebieden

Clusters in de pre-frontale WM, inferieure fronto-occipitale fasciculus [IFOF; boogbundel, bundel zenuwvezels tussen de temporale en frontale hersen-kwab]. […]

3.2.8. MRI groep-verschillen

Eénvoudige MRI vergelijkingen tussen CVS- en NC-groepen toonden een significante cluster in de ‘supplementary motor area’ [deel van de frontale cortex; speelt een rol in de planning en organisatie van de motoriek] (CVS > NC) en een cluster (CVS < NC) in de middenste temporale WM […].

4. Bespreking

Deze verkennende ‘cross-sectionele’ brein-MRI studie bij CVS, van correlaties met perifere BP- en HR-metingen indicatief voor ‘steady-state’ werking van het AZS, is ons derde artikel over deze data-set. We gebruikten telkens dezelfde statische en ‘voxel-based’ analyse. Het eerste [Barnden et al. 2011; zie ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS] was een preliminair rapport en het tweede [Barnden et al. 2015 Evidence in Chronic Fatigue Syndrome for severity-dependent upregulation of pre-frontal myelination that is independent of anxiety and depression. NMR Biomed. (2015) 28: 404-413] een studie over associaties tussen van MRI en CVS-ernst en -duur in de witte-stof, die een ernst-afhankelijke upregulering van pre-frontaal myeline suggereerde die werd geïnterpreteerd als een plastische respons op verstoorde hersenstam/midden-hersenen zenuw-geleiding. Dit werk onderzoekt MRI regressies met de autonoom gecontroleerde metingen van ‘steady-state’ BP & HR en, gemeenschappelijk met eerdere rapporten, ondrscheiden we enkele nieuwe kenmerken:

  • Voor het eerst werd bij CVS een kwantitatieve analyse uitgevoerd met T1- & T2-gewogen spin-echo beelden. De inter-individu signaal-waarden werden genormaliseerd d.m.v. de VBIS methode [zie 3.2.2. Effekten van VBIS?]. We analyseerden ook grijze- en witte-stof volume langs deze weg.
  • We voerden (1) MRI versus autonome score interaktie-met-groep vergelijkingen uit die, voor elke voxel, de tegengestelde waarden bij CVS en NC testten, en (2) vergelijkingen binnen de CVS-groep alleen. Het eerste identificeerde lokaties waar de gezamelijke CVS relatie duidelijk abnormaal is. […]
  • We herhaalden de regressies om te corrigeren voor associaties met angst en depressie (A&D).

Interaktie-met-groep vergelijkingen vormen hier een krachtig instrument omdat ze duidelijk abnormale MRI correlaties bij CVS aantonen. Er dient te worden opgemerkt dat abnormaliteit enkel van toepassing is in een gezamelijke, populatie-brede betekenis. Twee abnormale correlaties in het vasomotor-centrum zijn in het bijzonder pertinent omdat kernen in dit gebied direct communiceren via sympathische en parasympathische signalisering met perifere BP & HR effectoren/sensoren. Er werden ook abnormale correlaties gedetekteeerd in kernen in de reticulaire substantie van de midden-hersenen en in hypothalamus die participeren in de regulering van ‘steady-state’ BP & HR via onderlinge signalisering met het vasomotor-centrum.

Belangrijk is dat vergelijkingen van de CVS- versus de NC-groep geen verschillen opleverden in geen van de kernen met abnormale hemodynamische correlaties. Dus: enkel wanneer autonome variabelen worden opgenomen in de correlatie-analyse vindt men een verband bij CVS dat verschilt van controles. Het is daarom mogelijk dat de regulerende kernen zelf niet aangetast zijn maar dat twee-wegs signalisering tussen hen gecompromitteerd is en dat dit signalen van/naar perifere autonome effectoren/sensoren aantast, wat leidt tot de gezamelijke ontregeling bij CVS (wat tot uiting komt in de hier gevonden abnormale correlaties). Dit is consistent met de verstoorde zenuw-geleiding in de midden-hersenen bij CVS waar we eerder naar verwezen.

[…]

We suggereren dat MRI-correlaties bij NC de funktionele consequenties weerspiegelen van normale variabiliteit qua hersen-anatomie. Bij CVS stellen we voor dat de funktionele gevolgen van normale anatomische variabiliteit vervormd zijn door verstoorde hersenstam/midden-hersenen signalisering. Dus zou de normale anatomische variabiliteit in combinatie met verstoorde hersenstam/midden-hersenen signalisering bij CVS de hier geobserveerde correlaties kunnen verklaren.

Correlaties in de PCC en cerebellaire vermis [kleine worm-vormige struktuur tussen de hemisferen van de kleine hersenen] waren van belang omdat ze BP & HR mediëren in respons op stress. Dergelijke stressor-respons kernen connecteren met kernen in de hypothalamus, midden-hersenen en vasomotor-centrum en staan gezamenlijk bekend als het centraal autonoom netwerk (CAN) [dat het sympathico-vagaal evenwicht controleert]. Abnormale correlaties met ‘steady-state’ BP & HR in sommige stressor-respons kernen die hier werden gevonden, kunnen ook een gevolg zijn van gecompromitteerde signalisering in de hersenstam/midden-hersenen. Er werden abnormale correlaties met HR gedetekteerd in pre-frontale WM-gebieden en dit zijn uitzonderingen op het patroon van de hier gedetekteerde CAN-lokaties, hoewel ze ten dele in verbinding staan met CAN-lokaties. Toekomstig werk dat deze verkennende bevindingen zou repliceren of uitbreiden, zou meer licht kunnen werpen op de mechanismen die aan de basis liggen van deze correlaties.

[…]

4.1. Kan stress de BP & HR correlaties verklaren?

We kozen er voor de 24 uur BP & HR thuis te meten om effekten van psychologische stress zo miniem mogelijk te houden. Het blijft echter mogelijk dat sommige individuen omgeving-stress ervaarden door het feit dat ze een chronische ziekte hebben en dat dit hun BP en/of HR beïnvloedde. Dit zou natuurlijk leiden tot BP of HR correlaties met brein-MRI in stressor-respons kernen. Gelijkaardige effekten worden ook bij NC gezien (bij lagere stress-niveaus). Sommige correlaties zijn echter niet consistent met een stress-verklaring, andere dan weer wel. Het is duidelijk dat het wenselijk zou zijn om de psychologische stress te meten en er voor te controleren, zoals we hebben gedaan voor angst en depressie.

4.2. Beperkingen

Deze studie steunde erg op correlatie-analyse. Hoewel de beperkingen voor causaliteit van toepassing zijn, hangen de hier gepresenteerde conclusies af van het opvallend patroon van de abnormale correlaties die werden gedetekteerd in hersen-lokaties die grotendeels behoren tot het CAN. Eventuele niet-rigoureuze metingen bij ambulante bloeddruk-monitoring thuis zou de resultaten beïnvloed kunnen hebben. MRI-signalen van kleine kernen in de hypothalamus, hersenstam en midden-hersenen zouden verminderd kunnen zijn […] in de uiteindelijke statistische analyse. Ten slotte is de ondersteuning die hier wordt gevonden voor een pathologie die de zenuw-signaal-geleiding aantast in de hersenstam/midden-hersenen, afhankelijk van indirect bewijsmateriaal en bevestiging via directe metingen van de funktionele connectiviteit tussen/in de hersenstam/midden-hersenen is nodig.

5. Besluit

Deze ‘cross-sectionele’ studie detekteerde bij CVS lokale abnormale correlaties tussen brein-MRI en ‘steady-state’ perifere BP en HR. O.a. kernen in het vasomotor-centrum, CnF [reticulair netwerk] van de midden-hersenen, de hypothalamus, de cerebellaire vermis en PCC waren prominent. We suggereren dat onderlinge connectiviteit tussen deze regulerende kernen verstoord is, wat op z’n beurt signalisering naar/van perifere effectoren/sensoren aantast en culmineert in de geobserveerde abnormale correlaties. Verdere research zou gericht moeten zijn op het onderzoeken van de toestand en werking van de hersenstam/midden-hersenen bij CVS.

maart 29, 2014

CVS-subgroep met POTS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:47 pm
Tags: , , , , ,

In een overzicht-artikel in het ‘European Journal of Clinical Investigation’ (Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review) sommen Nijs et al. op wat in de literatuur bekend is over het (dys)funktioneren van het autonoom zenuwstelsel bij CVS. Uit hun analyse komt o.a. het volgende naar voor. Kantel (‘head-up tilt’) -testen geven een hogere hartslag aan bij kanteling vanuit ruglig en er is goed bewijsmateriaal voor een daling van de bloeddruk op het einde van de kanteling. Er is matig bewijs (subgroepen?) voor POTS bij rechtopstaan (versnelde hartslag) en lagere HRV tijdens de slaap (verhoogde sympathische aktiviteit, ‘hypervigilantie’). Ze besluiten (wat de aandachtige lezer van deze paginas al wist) dat er wel degelijk verschillen zijn met gezonde controles en dat er bewijs is voor een verhoogde prevalentie van POTS en dysfunktie van het AZS.
Overzicht-studies kunnen richtingen aanwijzen maar sommige onderzoekers staan al veel verder. Julia Newton & haar team (zie de stukken over hun eerdere studies, elders op deze paginas) geven hier aan hoe ze aan de hand van o.a. analyse van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit) en haemodynamische responsen – linker ventrikel ejectie-tijd (zie hieronder) en daling van de systolische bloeddruk bij staan – nauwkeurig een subgroep van CVS-patiënten kunnen onderscheiden en dus degenen kunnen identificeren waarbij therapie om de hartslag te controleren van nut zou kunnen zijn.
Voor meer uitleg over HRV zie o.a. ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’, ‘Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker’ en ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’ …

————————-

J Intern Med (2013) 273(5): 501-10

Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome

Lewis I, Pairman J, Spickett G, Newton JL
Institute for Ageing & Health, Newcastle University, Newcastle, UK

Samenvatting
DOELSTELLINGEN: Een significant deel van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) heeft ook posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS). Het was onze bedoeling deze patiënten te karakteriseren en hen te differentiëren van CVS-patiënten zonder POTS in termen van klinische en autonome kenmerken.

METHODES: Een totaal van 179 patiënten met CVS (1994 CDC criteria) die één van de grootste door het ‘Department of Health’ gefinancierde CFS klinische diensten voor CVS bezochten, werden in deze studie opgenomen. De uitkomst-metingen waren de volgende: (a) instrumenten voor de beoordeling van de symptomen waren de ‘fatigue impact scale’, de ‘Chalder fatigue scale’, de ‘Epworth sleepiness scale’ (ESS), de ‘orthostatic grading scale’ (OGS) en de ‘hospital anxiety and depression scale’ (HADS-A & -D, respectievelijk), (b) analyse van de autonome funktie inclusief hartslag-variabiliteit en (c) hemodynamische responsen inclusief linker ventrikel ejectie-tijd en daling van de systolische bloeddruk bij staan.

RESULTATEN: CVS-patiënten met POTS (13%, n = 24) waren jonger (29 ± 12 vs. 42 ± 13 jaar, P < 0.0001), minder vermoeid (Chalder vermoeidheid-schaal 8 ± 4 vs. 10 ± 2, P = 0.002), minder depressief (HADS-D 6 ± 4 vs. 9 ± 4, P = 0.01) en hadden minder hypersomnolentie [overdreven slaperigheid] overdag (ESS 7 ± 6 vs. 10 ± 5, P = 0.02), vergeleken met patiënten zonder POTS. Daarnaast vertoonden ze grotere orthostatische intolerantie (OGS 11 ± 5; P < 0.0001) en autonome dysfunktie. Een combinatie van ESS ≤ 9 en OGS ≥ 9 identificeert CVS-patiënten met POTS nauwkeurig met 100% positieve en negatieve voorspellende waarden.

BESLUITEN: De aanwezigheid van POTS bakent een afzonderlijke klinische groep CVS-patiënten, met fenotypische kenmerken die hen differentiëren van deze zonder POTS, af. Een combinatie van gevalideerde instrumenten voor klinische beoordeling kunnen met een hoge nauwkeurigheid-graad bepalen welke CVS-patiënten POTS hebben, en zodoende mogelijks deze die verder onderzoek en overwegingen naar behandeling ter controle van de hartslag toe vereisen, identificeren.

Inleiding
[…]
Abnormaliteiten van het vasculair systeem en de regulering ervan door het autonoom zenuwstelsel (in het bijzonder in respons op staan) worden courant gevonden bij patiënten met CVS; wat resulteert in een sterke associatie tussen CVS en dysautonomie [funktie-stoornis van het autonoom zenuwstelsel]. Posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS), een vorm van dysautonomie, wordt bij 29% van de CVS-patiënten gevonden [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton J. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med. (2008) 101: 961-5], terwijl vermoeidheid door bijna 50% van degenen met POTS wordt ervaren.

De diagnose POTS wordt gesteld wanneer symptomen van orthostatische intolerantie gepaard gaan met een toename van de hartslag bij rechtopstaan. De resultaten van eerdere studies hebben gesuggereerd dat POTS aan de basis ligt van de orthostatische intolerantie die wordt gezien bij de meerderheid van de CVS-patiënten [Stewart JM. Autonomic nervous system dysfunction in adolescents with postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome is characterized by attenuated vagal baroreflex and potentiated sympathetic vasomotion. Pediatr Res (2000) 48: 218-26]. Het is tot nu toe onduidelijk of POTS een afzonderlijke klinische entiteit is verschillend van CVS, of dat patiënten met POTS een subgroep van mensen met CVS vormen met bijzonder uitgesproken symptomen.

In de huidige studie ondergingen individuen met CVS een klinische beoordeling met inbegrip van een aantal instrumenten voor symptoom-beoordeling, analyse van de autonome funktie en metingen van de hemodynamische respons op staand. Het primair doel van de studie was om te bepalen of CVS-patiënten met en zonder POTS kunnen worden gedifferentieerd op basis van de symptomen, hartslag-variabiliteit (HRV) en linker ventrikel ejectie-tijd (LVET). Combinatie van de resultaten van deze beoordelingen zou kunnen leiden tot de identificatie van een afzonderlijk klinisch subtype van CVS. Een tweede doelstelling was een klinisch instrument te identificeren om de voorspelling van POTS bij CVS-patiënten te helpen, wat het management van patiënten met beide aandoeningen zou kunnen verbeteren.

Methodes
Recrutering van de deelnemers
[…] POTS: symptomen van orthostatische intolerantie geassocieerd met een toename qua hartslag (uit lig naar stand) van > 30 slagen per min of en hartslag van > 120 slagen per min onmiddellijk na staan of tijdens 2 min staan. […]

Uitkomst-metingen
[…]
‘Orthostatic grading scale’ (OGS) bepaalt de symptomen van orthostatische intolerantie te wijten aan orthostatische hypotensie (ernst, frequentie en interferentie met dagelijkse aktiviteiten). De OGS bestaat uit 5 items (score telkens van 0-4).
De autonome funktie werd bepaald via HRV, baroreflex-sensitiviteit en de ‘baroreceptor effectiveness index’ (kwantificeert het aantal keer dat de baroreflex [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] de sinus-knoop [de belangrijkste ‘pacemaker’ van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren] aanstuurt). […]
LVET is het interval tussen opening en sluiting van de aorta-klep (systole). […]
[…]

Resultaten
[…]
Kenmerken van de subgroep met POTS
De CVS-groep werd in 2 verdeeld op basis van de aanwezigheid van POTS: 13% (n = 24) mét en 87% (n = 155) zónder POTS. […] Er waren geen verschillen qua aantal mannen, duur van de CVS, gewicht of BMI. […] Orthostatische symptomen waren significant waarschijnlijker in de POTS-CVS groep: 2/3 (n = 8) scoorden > 9 op de OGS. […]

Autonome funktie in de POTS-CVS subgroep
Individuen in de POTS-CVS groep hadden (t.o.v. niet-POTS-CVS) significant lagere, (a) lage-frequentie HRV (LF; overwegend sympathisch), (b) hoge-frequentie HRV (HF, overwegend parasympathisch) & (c) zeer lage-frequentie HRV (VLF).

De capaciteit van het linker ventrikel (LVET) om te reageren op orthostase was aanzienlijk gereduceerd bij patiënten in de POTS-CVS groep, hoewel deze een hogere hartslag in rust hadden. De baseline metingen van de systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk verschilden niet, zo ook de baroreflex-sensitiviteit en de ‘baroreceptor effectiveness index’. […] Er was geen significant verschil qua autonome funktie tussen de CVS-patienten die wel of geen antidepressiva namen.

Tijdens de 3 min staan, vertoonde de POTS-CVS subgroep een significant grotere daling van de systolische bloeddruk t.o.v. de niet-POTS-CVS subgroep. Verder vertoonde de POTS-CVS subgroep significant lagere RR 30:15 ratios (een meting voor dynamische, parasympathische aktiviteit tijdens staan [De hartslag wordt gemeten bij de overgang van liggen naar staan, de verhouding tussen de 30e en 15e slag na staan wordt berekend; een ratio > 1,07 wordt als normaal beschouwd.]), dan de subgroep zonder POTS (kleinere ratios worden als abnormaal beschouwd).
[…]

Bespreking
In een grote groep van goed gekarakteriseerde CVS-patiënten bleek 13% POTS te hebben. Er worden hier een aantal nieuwe bevindingen gepresenteerd. Ten eerste beschrijven we een afzonderlijke klinische subgroep CVS-patiënten met POTS doe jonger zijn, minder depressie en slaperigheid overdag rapporteren, en significant meer orthostatische symptomen en een verminderde capaciteit van het linker hart-ventrikel in respons op staan hebben, gekoppeld met een veel hogere systolische bloeddruk na rechtopstaan, vergeleken met de gehele groep. In termen van onderliggende autonome verschillen had de POTS-CVS groep een verminderde sympathische en parasympathische funktie. Ten tweede: door zijn ‘laag plafond effekt’ [zie hieronder] blijkt de Chalder vermoeidheid-schaal géén goede indicator voor veranderingen qua vermoeidheid-graad bij patiënten met CVS. Ten derde: een combinatie van gevalideerde klinische beoordeling-instrumenten zoals hartslag-respons op staan en OGS- & ESS-scores kunnen worden gebruikt om met grote nauwkeurigheid CVS-patiënten met POTS te voorspellen, en dus degenen waar verder onderzoek en overweging nodig is wat betreft therapie om de hartslag te controleren, mogelijks identificeren.

Patiënten in de POTS-CVS subgroep waren significant jonger. Dit staat in contrast met een eerdere studie waar een dergelijk verschil qua leeftijd tussen CVS-patiënten met en zonder POTS niet werd gevonden. Er werden in de vroegere studie echter minder individuen opgenomen (63 vs. 179) en de gemiddelde leeftijd was hoger (47 ± 12 vs. 40 ± 13 jaar). Daarom geloven wij, op basis van onze resultaten van deze grote CVS-groep, dat CVS-patiënten met POTS waarschijnlijk jonger zijn dan deze zonder POTS. De POTS/CVS-subgroep had een minder mate van depressie, vergeleken met de hogere mate van de oudere, niet-POTS/CVS-subgroep. Daarnaast werden er meer antidepressiva gebruikt door alle CVS-individuen, ongeacht de aanwezigheid van depressie (volgens de HADS). Dit zou een slechtere sensitiviteit van de test kunnen weerspiegelen of een óngerechtvaardigd geloof door de bredere medische gemeenschap dat antidepressiva een doeltreffende behandel-optie zouden zijn voor vermoeidheid en CVS.

We vonden meer slaperigheid overdag bij de CVS-patiënten. Dit stemt overéén met de bevindingen van 3 eerdere studies waarbij hoge gemiddelde ESS-scores bij CVS werden gevonden (10,5 – 8,8 – 10,5). Terwijl de niet-POTS/CVS-groep in de huidige studie voor CVS-patienten typische waarden qua slaperigheid tijdens de dag vertoonde, melde de POTS/CVS-groep sterk gedaalde waarden. Aangezien echter slechts scores van 10-24 voor de ESS significante slaperigheid tijdens de dag weerspiegelen, ondersteunen onze bevindingen de eerdere besluiten dat CVS niet in de eerste plaats een hypersomnolentie ziekte is.

Patiënten in de POTS/CVS-subgroep vertoonden grotere autonome dysfunktie dan degenen in de niet-POTS/CVS-groep, met verminderde waarden qua LF-HRV, HF-HRV, VLF-HRV [HRV-freqenties] en RR 30:15 (een merker voor de parasympathische funktie). Meer autonome dysfunktie is consistent met onze bevindingen van een grotere last qua orthostatische symptomen bij dezelfde patiënten, waarbij meer orthostatische symptomen correleert met verminderde LF-HRV en HF-HRV. Meer autonome dysfunktie in de POTS/CVS-subgroep ondersteunt de notie dat CVS een aandoening is van het centraal zenuwstelsel, waarbij hypersensitivieit onder de vorm van centrale sensitisatie evident is bij CVS. Centrale sensitisatie bij CVS zou sommige van de symptomen van deze aandoening, inclusief post-exertionele malaise, kunnen verklaren – het autonoom zenuwstelsel zou niet in staat zijn adequaat te reageren op de fysieke stressoren van inspanning.

Naast de grotere autonome dysfunktie zagen we ernstiger cardiovasculaire dysfunktie bij de patiënten met POTS: grotere dalingen van de systolische bloeddruk na rechtop staan en significant verminderde capaciteit van het linker ventrikel (LVET). Deze bevindingen zijn consistent met bewijsmateriaal voor een verstoorde hart-funktie en gedaald bloed-volume bij CVS-patiënten.

Het geobserveerde ‘laag plafond effekt’ bij de Chalder vermoeidheid-schaal in deze studie was consistent met eerdere bevindingen. Goudsmit et al. [Bulletin of the IACFS/ME (2008) 16: 4-10; zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’] merkten op dat 50% van de CVS-patiënten de hoogst mogelijke score hadden op deze schaal, terwijl 77% de 2 hoogst mogelijke scores hadden. De auteurs merkten een uitgesproken overlapping tussen patiënten die zichzelf als matig of ernstig ziek achten, maar toch de hoogst mogelijke score op de Chalder vermoeidheid-schaal hadden.

We toonden hier aan dat hoewel er enige correlatie is tussen the de Chalder vermoeidheid-schaal en de FIS, er een uitgesproken discrepantie blijft tussen wat individuen rapporteren wat betreft vermoeidheid, gebruikmakend van deze 2 schalen. Individuen die de hoogste mogelijke Chalder vermoeidheid-score van 7 rapporteerden, scoorden FIS-scores tussen 44 en 156. Er is meer research nodig om dit effect van de Chalder vermoeidheid-schaal te onderzoeken. Ondertussen kunnen echter problemen ontstaan in klinische omstandigheden aangezien degenen met een maximum baseline score geen verandering qua vermoeidheid zullen kunnen waarnemen tijdens of na behandeling, en daarom zal het lijken alsof ze niet-responsief zijn op behandeling.

Deze studie heeft enkele beperkingen. Door de geringe grootte van de POTS/CVS-subgroep (n = 24) blijven vergelijkingen tussen deze patiënten en niet-POTS/CVS moeilijk en zodoende zijn studies nodig die onze bevindingen bevestigen in andere centra. Daarnaast gebruikten we een aantal vragenlijsten en als zodanig wordt hun het accuraat invullen beïnvloed door de motivatie van de patient. De vragenlijsten waren echter kort en werden reeds in talrijke andere studies gebruikt. Ook zijn, volgens onze ervaring, CVS-patiënten heel coöperatief en bereidwillig tot medewerking aan research-studies, veel meer dan patiënten met andere ziekten; dit gedeeltelijk omwille van de wijdverspreide negatieve impressie over CVS. Dit kan echter leiden tot een zekere selektie-bias, aangezien meer symptomatische patiënten – zoals deze die ook POTS hebben – meer symptomen kunnen rapporteren. Dit versterkt de nood onze bevindingen in andere centra te reproduceren.

Het was onze bedoeling te bepalen of CVS-patiënten met/zonder POTS kunnen worden gedifferentieerd op basis van klinische en autonome kenmerken om te identificeren of de aanwezigheid van POTS een afzonderlijke subgroep van patiënten weerspiegelt. Gebruikmakend van een grote, goed gekarakteriseerde groep cohort CVS-patiënten, hebben we voor het eerst een subgroep met POTS gekarakteriseerd.

Tot besluit: CVS-patiënten met POTS weerspiegelen een aparte subgroep van mensen met CVS; ze zijn jonger, hoofdzakelijk vrouwen en melden vermindere hypersomnolentie overdag en depressie. Verder vertonen patiënten met POTS grotere orthostatische intolerantie en symptomen die hun levenskwaliteit aantasten. We stellen voor dat dit te wijten is aan een grotere onderliggende autonome dysfunktie, die bij behandeling zal leiden tot een verbetering van de funktionele stoornis en levenskwaliteit in deze subgroep van patiënten.

maart 15, 2014

Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:58 pm
Tags: , , , , , ,

Het enzyme renine (door de nieren aangemaakt) speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk, dorst en urine-produktie. Aldosteron is een steroïd-hormoon (een zgn. mineralocorticoïd; geproduceerd in de buitenste laag van de bijnier-schors) dat ook een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de water- en zout-balans (en dus ook het handhaven van de bloeddruk). Het renine-angiotensine systeem (RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd) medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.

Okamoto LE et al. rapporteerden in hun artikel ‘Neurohumoral and haemodynamic profile in postural tachycardia and Chronic Fatigue Syndromes’ (Clin Sci (2012) 122: 183-92) een hogere plasma renine aktiviteit in ruglig en rechtopstaand bij vergelijking van POTS-patiënten met CVS & zonder CVS (zie ‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’). Uit een studie beschreven in onderstaand artikel bleek er geen significant verschil tussen M.E.-patiënten (Internationale Consensus Criteria) en sedentaire controle-individuen. Het is dus belangrijk goed aan te geven wat men met wat vergelijkt, verschillende subpopulaties goed te definiëren. Hoe ogenschijnlijke tegenstrijdigheden kunnen voorkomen, dient verder te worden onderzocht. M.E.(cvs) is en blijft een complexe aandoening en verdere financiering van deugdelijk biomedisch wetenschappelijk onderzoek een noodzaak!

In ‘CVS & de regulering van het energie-metabolisme’ doet Prof. Baines daarnaast een hypothese uit de doeken waarbij het renine-angiotensine systeem bij de etiologie van CVS betrokken zou kunnen zijn door chronische onder-stimulering ervan, doordat het de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie vermindert…

Voor bijkomende info: zoek de artikels over de circulatie bij M.E.(cvs) in de categorie ‘fysiologie’ alsook deze over orthostatische intolerantie & POTS (posturale tachycardie).

————————-

International Journal of Cardiology (2014)

(brief naar de uitgever)

Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance

Kunihisa Miwa (a), Masatoshi Fujita (b)

a Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

b Department of Cardiology, Uji Hospital, Kyoto, Japan

De etiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is onbekend. Studies hebben bevestigd dat bijna 90% van de CVS-patiënten symptomen die verband houden met orthostatische intolerantie (OI) ervaren; wat de funktionele capacitet bij CVS voorspelt [Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. Veel symptomen van OI lijken gerelateerd met verminderde cerebrale bloeddoorstroming. Er werd ook gerapporteerd dat een klein hart met lage cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] courant is bij CVS-patiënten [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31:328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54:29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34:782-6]. Er werd gepostuleerd dat dysfunktie van het centraal zenuwstelsel te wijten aan Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) de oorzaak is van CVS. De ‘International Consensus Criteria’ voor M.E. differentiëren patiënten met M.E. van zij die een depressie hebben en identificeren patiënten die meer lichamelijk verzwakt zijn, en meer fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. Verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem kan worden opgenomen in de pathofysiologie van M.E.

De diagnose van M.E. werd gesteld volgens de ‘International Consensus Criteria’ voorgesteld door het ‘International Consensus Panel’ in 2011. De renine-aktiviteit in het plasma en aldosteron-concentraties werden bepaald bij 10 M.E.-patiënten (M.E.-groep) en vergeleken met 10 sedentaire controle-individuen (controles). [Beperkte studie!] Alle M.E.-patiënten klaagden over symptomen van OI – gedefinieerd als de instabiliteit om een normaal bewustzijn te behouden zonder significante symptomen zoals invaliderende vermoeidheid, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid, zweten, lichthoofdigheid, visuele stoornissen, hartkloppingen en misselijkheid bij het rechtstaan. De morfologie en werking van het linker ventrikel (LV) werden via echo-cardiografie bepaald.

Alle deelnemers aan de studie gaven ‘informed consent’ en het studie-protocol was in overéénstemming met de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki van 1975 en werd goedgekeurd door het ethische comité van onze instelling.

Alle M.E.-patiënten in de studie ondergingen een conventionele aktieve stand test [Hartslag en bloeddruk worden gemeten bij liggend rusten, onmiddellijk bij staan en na 2, 5 & 10 min. Dit gebeurt onder zorgvuldige begeleiding omdat POTS-symptomen kunnen optreden en sommigen vallen flauw.]. Na een periode van 10 min rust in ruglig, werd de patiënten gevraagd zelf aktief rechtop te staan en gedurende 10 min te blijven staan. 3 patiënten stopten voor het beëindigen van deze conventionele 10 min durende test omwille van OI klachten. Van deze patiënten hadden er 2 neuraal-gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] en de andere had vertraagde orthostatische hypotensie. De andere 7 patiënten vervolledigden de test ondanks matige OI symptomen. Bij 4 patiënten werd posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS) met een stijging van de hartslag ≥ 30 slagen/min gezien.

De gemiddelde cardiothoracale ratio [CTR = verhouding tussen de grootte van het hart en de grootte van de borstkas; groter dan 1:2 (50%) wordt als abnormaal beschouwd], systolische en diastolische bloeddruk, LV eind-diastolische dimensie [dimensie van het linker ventrikel op het einde van de diastole (vul-fase van het hart)], slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt], cardiale output en index, en LV massa index [massa van het LV (in gram) uitgedrukt t.o.v. m2 lichaam-oppervlak] waren allemaal significant kleiner bij M.E. dan bij de controles. De gemiddelde waarden voor hartslag, fractionele verkorting [meting voor de pomp-funktie van het hart; de verhouding tussen de diameter van het LV bij relaxatie en bij contractie] en LV ejectie-fractie [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt] waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Er was geen significant verschil qua plasma renine aktiviteit tussen M.E. en controles. De gemiddelde plasma aldosteron concentratie was significant lager bij M.E. dan bij controles. Er was geen significant verschil qua gemiddelde waarde voor kalium in het serum tussen de 2 groepen (M.E.: 4,0 ± 0,6 vs. controles: 4,2 ± 0,3 mmol/l, p = 0.20). De gemiddelde waarde voor natrium in het serum was echter significant hoger bij M.E. dan bij controles (143 ± 1 vs. 141 ± 1 mmol/l, p = 0.001).

Er werd gerapporteerd dat patiënten met OI tekorten hebben qua bloed-volume en dat bij sommige patiënten [POTS] de symptomen verbeteren na acute of chronische verhoging van het plasma-volume. Er wordt verwacht dat plasma renine aktiviteit en aldosteron-concentratie zouden stijgen om het verhogen van het bloed-volume te bevorderen als respons op hypovolemie [laag bloed-volume]. Onderzoekers rapporteerden dat patiënten met POTS een verminderd plasma-volume hebben, en ongeschikte lage waarden qua plasma renine aktiviteit en aldosteron (zowel liggend als staand), wat natrium-retentie en een verhoging qua plasma-volume bevordert. Deze ontregeling van plasma renine aktiviteit en aldosteron bij POTS wordt de “renine-aldosteron paradox” genoemd.

In de huidige studie bevestigen we de inaktivatie van het renine-aldosteron systeem bij patiënten met M.E., die mogelijks gerelateerd is met hypovolemie van de circulatie en lage cardiale output en ook met de ontwikkeling van OI-symptomen. Als het volume circulerend bloed onvoldoende is maar de bloeddruk en de hartslag blijven adequaat behouden, zouden de symptomen naar boven kunnen komen wanneer het individu rechtop staat omwille van de bijkomende effekten van positionele bloed-‘pooling’ in het onderlichaam. Een rechtopstaande houding veroorzaakt verplaatsing van ca. 800 ml bloed van in de borstkas naar aderen in de billen, het bekken en de benen. het primair verdediging-mechanisme tegen de gravitationele ‘pooling’ van bloed in de aderen van de benen is posturale been-spier contractie, wat het bloed terug naar het hart stuwt. Daarnaast is de normale compenserende cardiovasculaire respons op deze orthostatische stress een neurogenisch gemedieerde stijging van de hartslag en systemische vasculaire resistentie [weerstand ondervonden om het bloed in de perifere circulatie te pompen]. Dit mechanisme omvat snelle vasoconstrictie van arterieën en arteriolen in de ledematen en de darmen. Dergelijke reflex-mechanismen worden gemedieerd via arteriële baroreceptoren [Zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het CZS kunnen sturen.] in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en de aorta-boog. Het mechanisme om cerebrale bloeddoorstroming te bewaren via verhoging van het volume circulerend bloed, zou belangrijk kunnen zijn voor het rechtop blijven staan. Bij dit mechanisme zijn het renine-angiotensine-aldosteron systeem, arginine en vasopressine [hormoon dat de urine-produktie vermindert] betrokken, en andere neuro-humorale mediatoren; het is belangrijk bij de regulering van het bloed-volume op lange termijn. Symptomen van OI ontstaan naar gelang deze reflexen de grens van de compensatie dichterbij komt. De hypothalamus-hypofyse-bijnier as is een ander systeem dat verband houdt met aldosteron-produktie. Verstoorde aktivatie van beide assen en het sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli werd ook gemeld bij CVS-patiënten, wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Er werd verstoorde cerebrale oxygenatie te wijten aan een verstoorde cerebrale hemodynamica [bewegingen van het bloed en de krachten die deze veroorzaken] bij jonge CVS-individuen met OI tijdens een aktieve stand test gesuggereerd, op basis van continue meting van zuurstof-rijk hemoglobine in de hersenen (d.m.v. nabij-infrarood spectroscopie) In dat rapport kwam – zelfs bij blijkbaar behouden hemodynamica met een normaal hart-ritme en bloeddruk – OI met verstoorde cerebrale oxygenatie voor; wat een dysfunktionele cerebrale auto-regulering van de bloedsomloop suggereert. [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7].

De reden waarom in de huidige studie de concentratie van natrium in het serum significant hoger was bij M.E. dan bij de controles, blijft onduidelijk. Verder onderzoek zal nodig zijn om het mogelijk causaal verband tussen deze relatieve hypernatremie [verhoogde natrium-concentratie in het bloed] en het laag aldosteron-gehalte te bepalen.

Tot besluiten: patiënten met M.E. en OI hebben paradoxicaal een ongewijzigde plasma renine aktiviteit en lage aldosteron-concentraties onder omstandigheden van uitgesproken verminderde cardiale pre-load [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] en output. Chronisch falen van de aktivatie van de renine-aldosteron as zou een belangrijke rol kunnen spelen bij de reductie van de grootte van het LV en ook cardiale output, waardoor zowel cerebrale als systemische hypo-perfusie met de symptomen van OI worden veroorzaakt.

februari 3, 2013

Cerebrale vasculaire controle geassocieerd met spier-pH bij CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 8:12 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie, door de groep van Prof. Julia Newton, bouwt verder op eerder werk dat hier al werd gerapporteerd (zie Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’, ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase’, ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’, ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’, enz.). Ze biedt nieuwe aanwijzingen naar biologische oorzaken voor de lichamelijke en mentale problemen die mensen met M.E.(cvs) ervaren. Er werd bewijs gevonden voor het feit date en verminderde bloedstroom naar de hersenen (gelinkt met slechtere cognitieve prestaties) verband houdt met abnormaliteiten in de (skelet-)spieren (m.n. regulering van de zuurtegraad) in rust en na inspanning: een hogere spier-pH (minder zuur) correleerde met een slechtere cerebrale bloeddoorstroming.

Veel mensen met M.E.(cvs) ondervinden dat hun problemen worden uitgelokt als ze zich inspannen. Inspanning-testen bleken al nuttig bij het blootleggen van abnormaliteiten bij M.E.(cvs), bv. bij Lights’ gen-expressie studies (zie ‘Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)’). Professor Newton’s groep gebruikte dezelfde benadering: patiënten spanden herhaaldelijk een kuit-spier op, waarbij de spier-pH werd gemeten. Deze herstelde niet volledig…

————————-

NeuroImage: Clinical (2013) [pre-print]

Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle pH in Chronic Fatigue Syndrome patients both at rest and during dynamic stimulation

Jiabao He (a), Kieren G. Hollingsworth (a), Julia L. Newton (b), Andrew M. Blamire (a)

a Institute of Cellular Medicine & Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

b Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

Samenvatting

De cerebrale ‘blood-flow’ [CBF; doorbloeding van de hersenen] wordt ondanks veranderende systemische bloeddruk gehandhaafd door cerebrale vasculaire controle; dergelijke strakke regulering zou onder controle staan van lokaal weefsel. Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gaat gepaard met een brede waaier aan symptomen, inclusief orthostatische intolerantie, abnormaliteiten van de zuurtegraad van skelet-spieren en cognitieve stoornissen. Het is geweten dat CVS-patiënten een verminderde CBF hebben en orthostatische intolerantie gaat gepaard met abnormale vasculaire regulering, terwijl skelet-spier pH [zuurtegraad] -abnormaliteiten gepaard gaan met autonome dysfunktie. Deze bevindingen wijzen in de richting van autonome dysfunktie als het centraal kenmerk van CVS, en op het feit dat cerebrale vasculaire controle wordt beïnvloed door factoren buiten de hersenen, een macroscopische kracht die de stabiliteit van regionale regulering aantast. We onderzochten daarom of er een fysiologisch verband was tussen cerebrale vasculaire controle en de handhaving van skelet-spier pH bij CVS.

17 opéénvolgende CVS-patiënten (Fukuda criteria) werden gerecruteerd via een lokale klinische dienst voor CVS. In een statisch scenario werden CBF en pH van de skelet-spieren in rust gemeten via MRI [‘Magnetic Resonance Imaging’] en 31P magnetische resonantie spectroscopie (31P-MRS).

Om de dynamische controle te onderzoeken, werd een funktionele MRI van de hersenen uitgevoerd gelijktijdig met het Valsalva-manoeuvre [VM; poging tot uit-ademen met gesloten mond en neus (neus met duim en wijsvinger dichtknijpen en met gesloten mond blazen); in de geneeskunde bedoeld als test voor de hart-funktie en autonome controle van het hart. Het VM triggert een reeks veranderingen qua bloeddruk en hartslag om het lichaam in staat te stellen het evenwicht weer in te stellen. In de tweede van de 4 fasen daalt de bloeddruk aanvankelijk maar dan vernauwen de bloedvaten zodat de druk weer stijgt.], een standaard voor autonome funktie, terwijl 31P-MRS werd uitgevoerd tijdens een ‘plantaire flexie’ [strekken van de voet] inspanning.

Er werd een significante omgekeerde correlatie vastgesteld tussen CBF en skelet-spier pH in rust (p < 0.01). Verlengde cerebrale vasculaire constrictie tijdens de sympathische fase [Het Valsalva-manoeuvre verandert de hartslag via stimulatie van het sympathisch zenuwstelsel.] van het VM [De laatste fase van de respons (door de bloedvaten in de hersenen) op het Valsalva Manoeuvre was vertraagd.] was geassocieerd met een hogere pH in skelet-spieren na plantaire flexie (p < 0.008).

Besluit: cerebrale vasculaire controle houdt nauw verband met skelet-spier pH zowel in rust als na dynamische stimulatie, bij CVS.

1. Inleiding

De bloeddoorstroming in de hersenen (CBF) wordt op een constant niveau gehouden over een breed bereik qua bloeddruk. Hoewel het cerebraal vasculair controle-mechanisme lokaal werkt bij gezonde individuen, wordt het aangetast door aandoeningen zoals hypertensie en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [Sutcliffe K, Gray J, Tan MP, Pairman J, Wilton K, Parry SW, Newton JL. Home orthostatic training in Chronic Fatigue Syndrome – a randomized, placebo-controlled feasibility study. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 18-24].

Hoewel CVS wordt geklassificeerd als een ziekte van het zenuwstelsel, is de oorzaak onbekend, en een aantal factoren bleken verwant met de ziekte-progressie. Bijna 90% van de CVS-patiënten beschrijven orthostatische symptomen [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26] en autonome dysfunktie is een veel-voorkomende bevinding. CVS-patiënten hebben gereduceerde CBF [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. Journal of Neurological Sciences (2011) 301: 9-11] en orthostatische intolerantie is geassocieerd met langdurige cerebrale vasculaire constrictie na autonome belasting. In onze eigen studies hebben we effekten in perifeer weefsel, inclusief een gecompromitteerde skelet-spier respons op inspanning aangetoond, waarbij CVS-patiënten hogere zuur-concentraties genereren in hun spieren in vergelijking met gematchte sedentaire controles [Hollingsworth KG, Jones DE, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-615 /// Jones DE, Hollingsworth KG, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Abnormalities in pH-handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Internal Medicine (2010) 267: 394-401]. We hebben ook reeds bevestigd dat de CVS-patiënten met de skelet-spier abnormaliteit significant meer kans hebben op verstoorde cardiale energetica [Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. Journal of Internal Medicine (2012) 271: 264-70] en dat de verstoring van de pH-regulering van skelet-spieren correleert met de autonome dysfunktie. Gecombineerd suggereren deze gegevens dat autonome dysfunktie een centraal kenmerk is van CVS, aantoonbaar door meting van de pH-regulering in skelet-spieren.

Gezien de lokale aard, hypothiseren we dat cerebrale vasculaire controle bij CVS wordt aangetast door autonome dysfunktie, en dat dit verband zich manifesteert in een correlatie tussen de pH-handhaving in skelet-spieren en cerebrale vasculaire controle.

Om onze hypothese te testen in rust-toestand, voerden we ‘arterial spin labelling’ (ASL) magnetische resonantie beeldvorming (MRI) [een niet-invasieve techniek om cerebrale perfusie in beeld te brengen; gebaseerd op de verschillende magnetisering van zuurstof-rijk en -arm bloed] uit om de CBF in de hersenen te meten en gebruikten we 31P magnetische resonantie spectroscopie (MRS) om te peilen naar de pH van skelet-spieren.

Het Valsalva manoeuvre (VM) wordt veel gebruikt om gebreken qua autonome en cardiale funktie te identificeren, aangezien het gefaseerde veranderingen in de BP induceert. In het bijzonder wordt de sympathische funktie gekenmerkt door een snelle stijging van de BP op het einde van het VM. De vasculaire dilatatie geassocieerd met sympathische funktie kan gedetekteerd worden via funktionele MRI (fMRI), die op maat ontworpen is om kortstondige wijzigingen qua bloed-volume te weerspiegelen. Inspanning (plantaire flexie) toonde een skelet-spier pH-controle abnormaliteit aan bij CVS-patiënten. Het herstel van de zuurstegraad in skelet-spieren na inspanning wordt geholpen door gemoduleerde bloeddoorstroming – via wijzigingen van de diameter van de bloedvaten – een factor die wordt beïnvloed door de autonome funktie.

Om het verband te onderzoeken tussen cerebrale vasculaire controle en zuurtegraad-handhaving in skelet-spieren in respons op dynamische stimulatie, onderzochten we het verband tussen cerebrale vasculaire parameters tijdens het VM via fMRI, en skelet-spier pH tijdesn plantaire flexie inspanning via 31P MRS.

2. Methodes

[…]

3. Resultaten

[…]

Cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust bij de CVS-patiënten was significant omgekeerd gecorreleerd met de pH van skelet-spieren in rust gemeten tijdens de baseline periode (p < 0.01), wat er op wijst dat meer zuur in de skelet-spieren bij rust geassocieerd was met verhoogde CBF.

Wanneer we de responsen onderzochten tijdens het VM, was er ook een significante correlatie (p < 0.008) tussen de vasculaire dilatatie [verwijding van de bloedvaten] sympathische piek tijd (corresponderend met de tijd van maximale vasculaire dilatatie na VM) en de pH na herstel, gemeten na een vaste herstel-periode aan het einde van plantaire flexie inspanning [Inspanning-protocol: 180 s baseline gevolgd door twee 570 s inspanning-cycli met daartussen 120 s rust. Elke inspanning-cyclus omvatte 180 s plantaire flexie en een 390 s durende herstel-periode.]; deze positieve correlatie wijst er op dat een vertraagde vasculaire dilatatie piek geassocieerd is met een hogere (meer alkalische) herstelde pH. Er was geen significante correlatie tussen de grootte van de sympathische piek en pH na herstel, wat er op wijst dat de vasculaire dilatatie in de sympathische fase van het VM geen significant verband heeft met herstelde skelet-spier pH.

4. Bespreking

Deze studie vond dat vasculaire controle in de hersenen en pH regulering in skelet-spieren sterk verband houden, zowel bij rust als in respons op dynamische stimulatie, bij CVS-patiënten, wat aangeeft dat cerebrale vasculaire controle beïnvloed wordt door autonome dysfunktie

CVS-patiënten bleken gereduceerde CBF te hebben [ref. zie inleiding] en hogere skelet-spier pH in rust [Jones et al. 2010; ref. zie hieronder]. In deze studie hebben we een significante correlatie aangetoond tussen deze parameters, gemeten bij hetzelfde individu.

Aangezien de vasculaire constrictie en dilatatie kenmerkend geassocieerd zijn met elke fase van de fysiologische responsen op VM, laat het vasculaire dilatatie-tijd-verloop, gemeten in de hersenen d.m.v. fMRI, de identificatie van de 4 fasen toe. De karakteristieke piek van de vasculaire dilatatie ligt aan het einde van fase IV, waar vasculaire dilatatie en sympathische controle hun maximum bereiken. We hebben aangetoond dat CVS-patiënten hogere pH na herstel van de skelet-spieren (meer alkalisch) hebben [Jones et al. 2011; ref. zie hieronder]; en er werd [door anderen] aangetoond dat orthostatische intolerantie geassocieerd is met langdurige vasculaire constrictie na autonome belasting. Er werd een significante correlatie gevonden tussen de pH na herstel en de voor de vasculaire dilatatie kenmerkende piek-tijd.

Hoewel CVS conventioneel wordt beschouwd als een ziekte met primaire pathologie van het centraal zenuwstelsel en secundair perifere gevolgen, wijzen resultaten naar mogelijke alternatieve ziekte-mechanismen. Het is mogelijk dat CVS wordt gedreven door een primaire perifere abnormaliteit die geassocieerd is met secundaire centrale gevolgen, waarbij een gecompromitteerde funktie van het cellulair membraan van skelet-spieren ten grondslag ligt van de geobserveerde abnormaliteiten. De pH van het bloed blijft over het algemeen behouden binnen een nauw bereik via een samenstelling van de bloed-gassen. Slechts een zeer beperkt aantal klinische aandoeningen manifesteert zich via veranderde bloed-pH. Er werd aangetoond dat CVS-patiënten dikwijls hyperventileren, wat wijst op een hogere bijdrage van zuur aan de zuurtegraad van het bloed, aangezien de bloed-pH de ademhaling-aktiviteit moduleert. Hyperventilatie verhoogt echter ook de concentratie van zuurstof in het bloed, wat resulteert in een vasoconstrictief effekt, wat op z’n beurt de CBF in rust vermindert en die de cerebrale vasculaire constrictie na autonome belasting kan verlengen. 31P MRS meet de intracellulaire pH: CVS-patiënten vertonen een hogere pH (meer alkalisch) zowel in rust [ref. zie inleiding] als na een vaste herstel-periode [Jones, D.E.J., Hollingsworth KG, Jakovljevic DG, Fattakhova G, Pairman J, Blamire AM, Trenell MI, Newton JL.. Loss of capacity to recover from acidosis on repeat exercise in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. European Journal of Clinical Investigation (2012) 42: 186-94; zieGeen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS]. De pH van skelet-spieren wordt strikt gereguleerd om enzyme-funkties te behouden, terwijl bloed een hogere pH heeft (meer alkalisch). We postuleren dat een gecompromitteerde funktie van het cellulair membraan van skelet-spieren kan leiden tot de equalisatie van de pH van het intracellulair milieu van skelet-spieren en het bloed, waarbij een verhoging qua intracellulaire pH (meer alkalisch) en een daling qua bloed-pH (acidose) kan plaatsvinden; waardoor hyperventilatie wordt getriggerd om de pH-verandering in het bloed te bufferen. Bovendien hebben we ook getoond dat de laagste pH tijdens een cyclus plantaire flexies verminderd is (meer zuur) bij CVS-patiënten, terwijl zijn herstel tot baseline trager verloopt. Dit is in overéénstemming met de suggestie dat een verhoogde zuurstof-concentratie in het bloed (hyperoxie) de vasodilatie compromitteert, wat de zuur-accumulatie verergert en de capaciteit om afval te verwijderen reduceert. Er werd ook aangetoond dat plasma lipiden-peroxidatie verhoogd is bij CVS-patiënten [Brkic S, Tomic S, Maric D, Novakov Mikic A, Turkulov V. Lipid peroxidation is elevated in female patients with Chronic Fatigue Syndrome. Medical Science Monitor (2010) 16: CR628-CR632], wat wijst op een slechte membraan-integriteit. Er werd ook aangetoond dat supplementen met essentiële vetzuren de symptomen bij CVS-patiënten kunnen verlichten [Warren G, McKendrick M, Peet M. The role of essential fatty acids in Chronic Fatigue Syndrome. A case-controlled study of red cell membrane essential fatty acids (EFA) and a placebo-controlled treatment study with high dose of EFA. Acta Neurologica Scandinavica (1999) 99: 112-116], terwijl anti-oxidante supplementen doeltreffend bleken in een dier-model. Bloed-acidose zou echter ook de cellulaire membraan funktie kunnen aantasten, zodat het onderliggend mechanisme bij CVS niet rechtsreeks volledig kan worden opgelost via dit werk; en uitgebreid verder onderzoek met gedetailleerde analyses van de bloed-samenstelling is nodig om het hier betrokken pathofysiologisch model te valideren. Niettemin wijzen onze resultaten in de richting van een ziekte-mechanisme buiten het CZS, met een perifere oorzaak.

Ondanks het huidig gebrek aan consensus wat betreft de onderliggende biologische basis van CVS, is er aanzienlijk bewijsmateriaal – waarbij we geloven dat het wordt ondersteund door de studie hier – om een abnormaliteit van het autonoom zenuwstelsel als verenigende pathologische factor te benadrukken. Studies hebben echter gesuggereerd dat bij individuen met CVS er andere vastgestelde aspekten van deze ziekte zijn, inclusief abnormaliteiten van de HPA-as, centrale sensitisatie [Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a bio-psychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Clin Rheumatol (2007) 26: 465-73; zie ook ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling] en cognitieve problemen [Beaumont A, Burton AR, Lemon J, Bennett BK, Lloyd , Vollmer-Conna U. Reduced cardiac vagal modulation impacts on cognitive performance in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2012) 7: e49518]. Onze bevindingen van veranderingen qua vasculaire controle kunnen de onderliggende abnormaliteit zijn die deze ogenschijnlijk ongelijksoortige problemen, die worden ervaren door mensen met CVS, verklaart.

Er was geen controle-groep in deze studie. Er is echter een rijkdom aan literatuur die toont dat CVS-patiënten abnormale vasculaire controle vertonen, alsook abnormaal management van skelet-spier pH. Het doel van deze studie was om te onderzoeken of deze twee abnormaliteiten verwant zijn. Aangezien ze goed gekend en gedocumenteerd zijn, beïnvloedt de afwezigheid van een controle-groep de conclusies van deze studie niet. Ondanks het feit dat het aantal patiënten opgenomen in deze niet groot was, is de significantie van de correlaties die in dit werk worden gepresenteerd hoog, wat wijst op de nauwe relatie tussen de onderzochte parameters. CVS is een heterogene aandoening qua pathofysiologie. Onze resultaten leveren initieel bewijs voor een gemeenschappelijkheid qua kenmerken van CVS. Ondanks de heterogeniteit, wordt erkend dat CVS-patiënten dikwijls lijden aan autonome dysfunktie en skelet-spier pH-abnormaliteiten. Onze resultaten tonen dat deze gemeenschappelijke abnormaliteiten bij CVS nauw verbonden zijn in de bestudeerde groep. Er zouden echter grootschalige studies moeten worden opgestart om de effekten van heterogeniteit op de geobserveerde verbanden te onderzoeken. Hoewel de hier voorgestelde resultaten, samen met bevindingen in de literatuur, wijzen in de richting van alternatieve ziekte-mechanismen, zijn de resultaten correlatief en bewijzen ze geen oorzakelijk verband. Deze nadelen rechtvaardigen verder onderzoek in de hier geïnitieerde richting.

Deze studie is niet enkel informatief vanuit een wetenschappelijk standpunt maar biedt ook een fundament voor klinisch management van CVS. Het VM is een standaard bij onderzoek naar de autonome funktie die grote variaties wat betreft systemische BP induceert. Aangezien CVS-patiënten in het dagelijks leven dikwijls lijden onder abnormaliteiten van de autonome funktie en orthostatische intolerantie, biedt het VM een bruikbaar instrument om de effekten van autonome/orthostatische belasting te exploreren. CBF is een belangrijke indicator voor cerebrale funktie, een merker voor cerebraal wel-bevinden die het dagelijks leven beïnvloed. In dit werk onderzochten we de impact van autonome belasting op deze indicator voor gezondheid van de hersenen, via de combinatie van VM en meting van de bloeddoorstroming.

Uit dit werk blijkt duidelijk dat cerebrale vasculaire controle en management van skelet-spier pH nauw verwant zijn bij CVS-patiënten – zowel in rust als na dynamische stimulatie – wat duidt op een sterke invloed van autonome dysfunktie op cerebrale vasculaire controle. Er zijn echter verdere studies vereist om de onderliggende pathologie van CVS volledig te begrijpen: in het bijzonder CBF, oxygenatie-niveau tijdens VM en perfusie van skelet-spieren in rust en bij inspanning,

————————-

Ondertussen deelde Charles Shepherd mee dat het ‘MEA Ramsay Research Fund’ Jo Nijs en z’n medewerkers financiert om research uit te voeren naar de pathofysiologie die de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs) te verklaren. Nijs publiceert in het ‘Journal Of Internal Medcine’ een commentaar getiteld ‘Postural orthostatic tachycardia syndrome as a clinically important subgroup of Chronic Fatigue Syndrome: further evidence for central nervous system dysfunctioning’ waarin wordt beaamd dat (in het hieronder vermeldde artikel) sterk bewijs wordt geleverd voor het feit dat POTS een belangrijke subgroep is in de CVS-populatie; en dat verdere research op dit gebied gerechtvaardigd is. Het vaststellen van POTS bij sommige CVS-patiënten ligt volgens Nijs in lijn met het bewijsmateriaal dat CVS een aandoening van het centraal zenuwstelsel is.

In hetzelfde tijdschrift geven Julia Newton & haar team aan hoe ze aan de hand van o.a. autonome funktie analyse (hartslag-variabiliteit) en haemodynamische responsen (linker ventrikel ejectie-tijd en systolische bloeddruk daling bij staan) nauwkeurig een subgroep van CVS-patiënten kunnen onderscheiden en dus degenen kunnen identificeren waarbij therapie om de hartslag te controleren van nut zou kunnen zijn. (Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome). Wordt vervolgd…

december 8, 2012

Link tussen oxidatieve stress, pijn en doorbloeding bij M.E.(cvs)?

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 9:45 am
Tags: , , , , , ,

Marvin S. Medow, professor pediatrie en fysiologie en vice-directeur van het ‘Centre for Hypotension at New York Medical College’ bestudeert al jaren het posturaal orthostatische tachycardie syndroom (POTS), een aandoening die o.a. kan resulteren in een verminderde bloeddoorstroming naar de hersenen (‘cerebrale blood-flow’). Die gedaalde ‘blood-flow’ kan leiden tot duizeligheid, lichthoofdigheid en (soms) bewustzijn-verlies. Het gebeurt bij het rechtopstaan omdat het bloed zich (door de zwaartekracht) verzamelt in de buik en de benen en de normale mechanismen die het bloed helpen terugkeren naar het hart en de hersenen, niet naar behoren funktioneren.

Dr. Medow en zijn directeur Prof. Dr., Julian M. Stewart stelden vast dat veel mensen met POTS ook CVS hebben. Ze bestuderen beide aandoeningen met de hulp van financiering van het ‘Institutes of Health’ en de ‘CFIDS Association’. We rapporteerden al over hun werk betreffende problemen met geheugen, concentratie en informatie-verwerking (zie ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’). Ze zetten hun werk verder met het onderzoeken van de hypothese dat de verminderde cerebrale bloeddoorstroming (en ‘hersen-mist’) zou kunnen worden veroorzaakt door verstoorde controle-mechanismen voor het reguleren van CO2 (één van de krachtigste modulatoren van hersen-doorbloeding) en bloeddruk. Verbetering zou dan kunnen via het veranderen van de bloeddruk (m.b.v. intraveneus fenylefrine) bij orthostase, het toevoegen van CO2 aan de ingeademde lucht of het verhogen van de bloeddoorstroming (d.m.v. intraveneus acetazolamide) de symptomen en neurocognitieve capaciteit. We proberen dit op te volgen…

Ondertussen geven we hier de resultaten mee van ander werk van hen betreffende individuen met CVS die pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel (allodynia); waar ze vonden dat de reaktie op plaatselijke opwarming van de huid (indicatief voor vasculaire controle, de mechanismen die bloedvaten controleren), in verband zou kunnen staan met de waarden van radikale soorten (ROS) op die plaats en met de verhoogde prikkelbaarheid van de gevoel-zenuwen (hyperesthesie) / verhoogde gevoeligheid voor pijnlijke stimuli (hyperalgesie) die door veel mensen met CVS wordt ervaren. Dit onderzoek bekijkt dus de link tussen oxidatieve stress, pijn en doorbloeding.

————————-

J Appl Physiol. 2012 [pre-print]

Modulation of the Axon-Reflex Response to Local Heat by Reactive Oxygen Species (ROS) in subjects with Chronic Fatigue Syndrome

Marvin S. Medow, Arun Aggarwal, Ila Leigh Baugham, Zachary R. Messer & Julian M. Stewart

New York Medical College

Samenvatting

Plaatselijke opwarming van de huid veroorzaakt vasodilatie [vaatverwijding] met een initiële eerste piek, een laagste punt (nadir) en verhoging tot een plateau. Reaktieve zuurstof soorten (ROS) [oxidatieve stress] moduleren het warmte-plateau bij gezonde controles. De initiële piek, te wijten aan C-vezel nociceptor [nociceptoren van niet gemyeliniseerde zenuw-vezels, geaktiveerd door meerdere types stimuli (warmte, mechanische druk of inflammatie-mediatoren t.g.v. weefselschade)] gemedieerde axon-reflexen [‘axon reflex flare reaction’; reaktie na een mechanische, chemische of elektrische stimulatie doordat C-vezels over-prikkeling van de axonen veroorzaken; dit leidt tot aktivatie van inflammatoire mediatoren en dus verwijde bloedvaten], kan worden afgestompt met lokale anesthetica en kan dienen als vervanger voor de cutane [van de huid] respons op perifere warmte. Mensen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) rapporteren verhoogde pijn-perceptie. Om de rol van ROS te bepalen bij deze neuraal-gemedieerde respons, evalueerden we veranderingen qua doorbloeding van de huid bij lokale opwarming bij 9 CVS-individuen [CDC criteria] (16-22 jaar) vergeleken met 8 gezonde controles (18-26 jaar). We verwarmden de huid tot 42°C en maten plaatselijke bloeddoorstroming als percentage van de maximale cutane vasculaire geleiding (%CVCmax). [Bloeddoorstroming (‘flow’) wordt via Laser-Doppler gemeten en uitgedrukt in arbitraire perfusie-eenheden. LDF (Laser Doppler Flow) data worden dan omgezet in CVC-eenheden door te delen door arteriële bloeddruk.] Terwijl CVS-individuen een significant lagere baseline doorstroming hadden (8,75 ± 0,56 vs. 12,27 ± 1,07 – CVS vs. controle), waren er geen verschillen tussen de groepen bij lokale opwarming. We maten dit opnieuw met de inhibitoren apocynine voor NADPH-oxidase, allopurinol voor xanthine-oxidase, tempol voor superoxide en ebselen om H2O2 te reduceren. Apocynine verhoogde significant de baseline bloeddoorstroming (14,9 1± 2,21 vs. 8,75 ± 1,66, voor opwarming) en de eerste warmte-piek (69,33 ± 3,36 vs. 59,75 ± 2,75). Allopurinol en ebselen versterkten enkel de eerste warmte-piek (71,55 ± 2,48 vs. 61,72 ± 2,01 en 76,55 ± 5,21 vs. 58,5 6± 3,66, respectievelijk). Tempol had geen effekt op plaatselijke opwarming. Geen enkele van deze agentia veranderde de respons op lokale warmte bij controle-indviduen. De respons op hitte zou dus gewijzigd kunnen zijn door lokale ROS-niveaus, in het bijzonder H2O2, bij CVS-individuen, en zou verband kunnen houden met hun hyperesthesie/ hyperalgesie.

INLEIDING

[…] Veel mensen met CVS en fibromyalgie beschrijven buitensporige pijn – met allodynia, een verhoogde gevoeligheid van hun huid voor warmte- of mechanische stimulatie – als een belangrijk symptoom. Deze sensaties worden doorgegeven via cutane nociceptoren die temperatuur en pijnlijke stimuli voelen. Aangezien deze stimuli een verhoogde respons bij mensen met allodynia opwekken, kozen we er voor de respons van de huid van mensen met CVS te onderzoeken bij het toepassen van plaatselijke warmte en maten de wijzigingen qua cutane bloeddoorstroming met bijzondere aandacht voor de eerste hitte-piek, die neuraal gemedieerd is.

De respons van de huid op plaatselijke opwarming resulteert in 3 afzonderlijke fasen in de cutane bloeddoorstroming: een initiële snelle fase (eerste piek), een nadir (laagste punt) en een toename naar een plateau. De eerste hitte-piek, hoofdzakelijk gemedieerd d.m.v. neurogene reflexen via lokale sensorische zenuwen, kan worden afgezwakt door lokale anesthetica en geeft informatie betreffende de acute responsiviteit van de huid op plaatselijke warmte-stimulatie. In tegenstelling daarmee is het plateau, dat optreedt na 20-30 min opwarming, NO-afhankelijk en vertegenwoordigt het een meer tijdelijke chronische respons op plaatselijke opwarming.

Er wordt verhoogde oxidatieve stress gemeld bij CVS-individuen [zie ‘Oxidatieve stress] en ROS, met inbegrip van superoxide-anionen (SO), waterstof-peroxide (H2O2) en hydroxyl-radikalen zouden een rol kunnen spelen bij cutane inflammatoire hyperalgesie. ROS kunnen door ‘transient receptor potential vanilloid’ type 1 (TRPV1) [zie o.a.Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] ion-kanaal gemedieerde verhogingen van de huid-doorbloeding moduleren. TRPV1 ion-kanalen, waarvan wordt gedacht dat ze warmte- én pijn-voelend zijn, zijn gelokaliseerd in sensorische afferenten [neuronen die informatie naar de hersenen brengen] en dragen bij tot de eerste hitte-piek in respons op plaatselijke cutane opwarming.

Daarom maten we de cutane vasculaire respons op locale hitte bij CVS-individuen om de hypothese te testen dat ROS de respons op lokale opwarming verandert. Er werd bijzondere aandacht besteed aan de eerste hitte-piek die te wijten is aan neurogene reflexeen die worden gemedieerd via de aktiviteit van lokale sensorische zenuwen. We gebruikten allopurinol en apocynine om respectievelijk xanthine-oxidase en NADPH-oxidase [ROS-genererende enzymen] te inhiberen, en ook gereduceerde lokale cutane waarden van superoxide (met tempol) en H2O2 (met ebselen) omwille van hun gerapporteerde vaso-aktieve en sympathische effekten.

[…]

RESULTATEN

De Effekten van Plaatselijke Opwarming op Cutane Vasculaire Geleiding

De toepassing van lokale opwarming, à ratio van 1°C/10 sec tot 42°C, resulteerde in de kenmerkende 3 fasen van cutane bloeddoorstroming: een initiële snelle fase (eerste piek), een nadir en een toename tot een plateau. […] CVS-individuen hadden een significant lagere baseline (vóór de opwarming) cutane bloeddoorstroming vergeleken met deze gemeten bij controle-individuen. Er waren echter geen verschillen qua %CVCmax gemeten bij controle en CVS-individuen voor de eerste warmte-piek, nadir en plateau.

De Effekten van Anti-oxidantia op Laser Doppler Flow (LDF)

Om te evalueren of ROS betrokken zijn bij de cutane respons op plaatselijke opwarming bij CVS, maten we eerst de lokale opwarming en daarna deze tijdens infusie met apocynine, allopurinol, ebselen of tempol. […] Bij CVS-individuen waren, bij NADPH-oxidase inhibitie (d.m.v. apocynine) de baseline %CVCmax (14,91 ± 2,21 vs. 8,75 ± 1,66) en de eerste hitte-piek (69,33 ± 3.36 vs. 59,75 ± 2,75) significant verhoogd (P < 0.05) […] Bij controle-individuen had apocynine geen effekt op de respons op lokale opwarming en in contrast tot CVS-individuen, geen effekt op de eerste hitte-piek.

[…] De respons op lokale warmte bij CVS-individuen en xanthine-oxidase inhibitie (d.m.v. allopurinol) was gelijkaardig op deze die werd gezien met apocynine: de eerste hitte-piek was significant verhoogd (71,55 ± 2,48 vs. 61,72 ± 2,01) (P < 0.05) bij vergelijking van CVS-individuen met en zonder inhibitie, respectievelijk. Allopurinol bleek weer geen effekt te hebben op de hoogte van de eerste hitte-piek bij controle-individuen.

[…] Het reduceren van H2O2 (d.m.v. het glutathion-peroxidase mimeticum ebselen [mimeticum: bootst de werking na van]), resulteerde ook in een significant verhoogde eerste hitte-piek (76,55 ± 5,20 vs. 58,56 ± 3,66) (P < 0.05) bij vergelijking van CVS-individuen met en zonder de inhibitor, respectievelijk; terwijl de baseline, nadir en het hitte-plateau ongewijzigd bleven. Er was geen effekt van ebselen op de eerste hitte-piek bij controle-individuen.

De effekten van gereduceerd superoxide werden getest gebruikmakend van tempol, een superoxide-dismutase mimeticum. Er waren geen verschillen qua hitte-respons bij vergelijking van CVS met en zonder inhibitor wat betreft %CVCmax gemeten bij baseline, eerste hitte-piek, nadir of plateau.

BESPREKING

Veel CVS-individuen melden een verhoogde sensitiviteit voor warmte en aanraking, of allodynia, dus werd een onderzoek ingesteld naar hun respons op plaatselijk toegepaste warmte. Aangezien we hebben gerapporteerd dat ROS aspekten van deze respons bij individuen met POTS – een courante co-morbiditeit bij CVS – moduleert, kan daarenboven het begrip van de factoren die deze respons beïnvloeden voor deze individuen nuttig blijken. De resultaten van onze studie tonen directe ROS-modulatie van de sensorische zenuwen afhankelijke neurogene respons in de huid, de zgn. eerste hitte-piek, veroorzaakt door plaatselijke opwarming. De eerste hitte-piekte wijten aan C-vezel nociceptor-gemedieerde axon-reflex – die resulteert in vasodilatatie, wordt verondersteld op te treden door de plaatselijke afgifte van ‘calcitonin gene-related’ peptide (CGRP) [peptide dat wordt geproduceerd door neuronen; krachtige vasodilator, kan tussenkomen bij pijn-transmissie], substantie-P [zie o.a. ‘Mest-cellen & Substantie-P] en neuropeptide-Y [zie o.a. ‘Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS]. Deze fase van de hitte-respons kan worden afgezwakt d.m.v. lokale anesthetica maar niet door proximale neurale blokkage [blokkeren van zenuwen ter pijn-bestrijding] of blokkage van muscarinische receptoren [binding hierop induceert signaal-overdracht]. Alle fasen van de respons op lokale opwarming, in het bijzonder de plateau-fase, worden verondersteld afhankelijk te zijn van stikstof-oxide.

Een studie naar het effekt van leeftijd bij gezonde individuen toonde dat de initiële hitte-piek significant gedaald was bij ouderen, wat suggereert dat ouder worden een invloed heeft op de zenuwen die de axon-reflex mediëren of vasculaire responsiviteit op de neurotransmitters afgegeven door zenuwen verandert. Een andere studie toonde dat de eerste hitte-piek afgezwakt is bij individuen met chronische nier-ziekte, vergeleken met gezonde controles, en dat het anti-oxidant, ascorbinezuur [vitamine-C] deze respons terugbracht naar controle-waarden; wat suggereert dat oxidatieve stress de neurovasculaire en microvasculaire funktie bij deze populatie zou kunnen beïnvloeden. Studies hebben ook aangetoond dat exogene anti-oxidantia de effekten van ouder-worden op de responsen op lokale opwarming én afkoeling kunnen omkeren.

We hebben aangetoond – bij gezonde controle-individuen – dat ROS, geproduceerd via NADPH- en xanthine-oxidase mechanismen, de respons van de huid op hitte moduleert en zodoende bijdraagt tot de controle van de plaatselijke cutane bloeddoorstroming. Er bestaat echter weinig informatie betreffende de rol van ROS bij individuen met CVS. Deze studie hier suggereert dat, door het aantonen van een verhoging van de eerste hitte-piek bij verminderde ROS bij CVS-individuen, oxidatieve stress cutane vasculaire controle biedt bij deze individuen.

Onze resultaten – met uitzondering van tempol – tonen dat het reduceren van ROS resulteerde in een verhoogde eerste hitte-piek, wat impliceert dat ROS een onderdrukkende invloed verschaft op deze respons. Een studie bij ratten toonde dat ROS betrokken zijn bij TRPV1-gemedieerde vasodilatatie; in tegenstelling echter tot onze bevindingen, toonden ze aan dat een reductie van ROS de grootte van de eerste hitte-piek deed dalen. En verder: na inhibitie van de eerste hitte-piek met catalase [enzyme dat H2O2 afbreekt] en SOD [superoxide-dismutase; enzyme dat zuurstof-radikalen ‘opruimt’], toonde het toevoegen van apocynine dat ROS ontstaan via NADPH-oxidase wordt geproduceerd in respons op neuropeptiden. Gelijkaardig met de studie hier, toonden deze onderzoekers ook dat tempol geen effekt had op neurogene vasodilatie, in dit geval geïnduceerd via substantie-P, wat suggereert dat superoxide weinig effekt heeft op deze respons. De reden voor deze bevindingen is onduidelijk maar zou kunnen verband houden met verhoogde niveaus aan of H2O2.

De resultaten van onze studie suggereren dat de ROS verantwoordelijk voor de hitte-respons waarschijnlijk H2O2 is en niet superoxide. Dit is gebaseerd op het gebrek aan effekt van tempol bij het verminderen van superoxide-produktie en de bevinding dat ebselen, het glutathion-peroxidase mimeticum, significant de grootte-orde van de eerste hitte-piek verhoogde. Dit is ook consistent met onze bevinding dat apocynine en allopurinol de hoogte van de eerste hitte-piek verhoogden, aangezien […] NOX4 (NADPH-oxidase type 4) en xanthine-oxidase beide H2O2 kunnen produceren

De capaciteit van ROS om de hitte-respons bij deze groep individuen te moduleren, kan gerelateerd zijn met de allodynia die door vele CVS-individuen wordt gereapporteerd. [bv. Fulle S, Mecocci P, Fano G et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol Med (2000) 29: 1252-1259]Gestegen ROS-waarden bleken betrokken bij het genereren en het onderhouden van met pijn geassocieerde symptomen en myalgieën bij individuen met CVS. Verhoogde ROS bleken aanhoudende neuropathische ruggemerg-pijn te induceren en het verminderen van ROS-waarden in ruggemerg-microglia verzwakte mechanische allodynia en thermale hyperalgesie bij muizen [Kim D, You B, Jo EK, Han SK, Simon MI and Lee SJ. NADPH-oxidase 2 derived reactive oxygen species in spinal cord microglia contribute to peripheral nerve injury-induced neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107: 14851-14856: “het verminderen van microgliale ROS-waarden via toediening van sulforafaan, verlichtte mechanische allodynia en thermale hyperalgesie…” — Sulforafaan (anti-oxidatieve molekule uit broccoli, spruiten, kool-soorten; in experimentele modellen werden anti-kanker en anti-microbiële eigenschappen gevonden) inhibeerde ook pro-inflammatoire gen-expressie in microglia.]. Het is daarom mogelijk dat gewijzigde lokale ROS, in het bijzonder H2O2, de aktiviteit van lokale sensorische zenuwen kan beïnvloeden en de allodynia, die wordt ervaren door veel individuen met CVS en fibromyalgie, verklaren. Hoewel de gegevens suggereren dat het gebruik van anti-oxidanten bij CVS-indivduen kan resulteren in verhoogde bloeddoorstroming van de huid, blijft – tot het verband tussen lokale huid-doorbloeding en nociceptie [pijn-waarneming] bij deze populatie wordt gedefinieerd – het therapeutisch nut van anti-oxidanten onbekend.

De eerste hitte-piek kan te wijten zijn aan TRPV-1 ion-kanaal aktivatie die als een plaatselijke hitte-sensor werkt via depolarisatie van sensorische zenuwen in de huid tijdens opwarming. Talrijke studies hebben de effekten van ROS op ion-kanaal aktiviteit en z’n effekt op het trans-membraan potentiaal [verschil in elektrische spanning over de cel-membranen] aangetoond. Daarenboven kunnen ROS de prikkelbaarheid van neuronen van de amygdala [kern van neuronen in de hersenen] beïnvloeden en zo centrale pijn-mechanismen veranderen. In tegenstelling met deze studies, zijn onze bevindingen ietwat tegenstrijdig aangezien het verminderen van plaatselijke ROS-waarden resulteerde in verhoogde lokale bloeddoorstroming te wijten aan de toepassing van plaatselijke warmte. Hoewel de relatie tussen verhoogde lokale bloeddoorstroming en de perceptie van pijn nog moeten worden bepaald bij deze populatie, zou perifere nociceptie bij CVS-individuen gedeeltelijk kunnen worden gecontroleerd door ROS-gerelateerde modulatie van receptoren.

In de huidige studie evalueerden we de perceptie van hitte door de individuen niet maar maten we door hitte geïnduceerde veranderingen van de bloeddoorstroming van de huid. Het is mogelijk dat CVS-individuen deze stimulus anders ervaarden dan controles. Aangezien er echter geen verschillen qua %CVCmax waren, niet voor de eerste hitte-piek en niet voor het plateau (bij vergelijking van CVS met controles), was dit waarschijnlijk niet het geval. Daarom kunnen we geen commentaar geven op de centrale perceptie van pijn maar perifere nociceptor aktiviteit is waarschijnlijk gewijzigd bij CVS-individuen. We gebruikten plaatselijke opwarming waarbij de temperatuur geleidelijk toeneemt (1°C/10 sec) tot een maximum van 42°C, wat gebaseerd is op eerdere studies bij gezonde controles en mensen met CVS/POTS; een temperatuur die als warm maar niet-pijnlijk wordt ervaren en resulteert in verhoogde plaatselijke bloedddoorstroming […]. Daarnaast evalueerden we de graad van allodynia bij de individuen van deze studie niet via het meten van de intensiteit van pijn-perceptie (druk-algometrie [pijn-meting m.b.v. een algometer, een instrument voor het bepalen van de gevoeligheid voor pijn veroorzaakt door druk]) – omwille van inherente bevooroordeling van deze methode, te wijten aan anticipatie van een pijnlijke stimulus of ten gevolge veralgemeende psychologische hyper-vigilantie.

In eerdere studies bij POTS-patiënten, waarvan de meeste ook CVS hadden, werden de individuen in 3 groepen onderverdeeld: met lage, normale en hoge doorstroming (flow; aan de kuit). We toonden dat, vergeleken met controles, POTS-individuen met lage flow een verlaagde bloeddoorstroming van de huid hadden (baseline en via plaatselijke opwarming geïnduceerde plateau-waarden). In tegenstelling daarmee hadden POTS-individuen met een normale flow, een baseline huid-bloeddoorstroming die gelijkaardig was met die van controles maar het plateau lag significant hoger. Terwijl de nadruk van de huidige studie op de eerste hitte-piek ligt, maten we een significante reductie van de baseline huid-bloeddoorstroming bij CVS-individuen vergeleken met controles. Het is mogelijk dat dit te wijten is aan verhoogde vasoconstrictie [vaatvernauwing] gemedieerd via de werking van AT1R [angiotensine II type I receptor; heeft bloeddruk-verlagende effekten en reguleert aldosteron-secretie] -aktivatie van NADPH-oxidase. De bevinding dat apocynine, door het inhiberen van NADPH-oxidase, de baseline bloeddoorstroming bij CVS-individuen verhoogt vergeleken met deze gemeten in afwezigheid van medicijnen, ondersteunt dit en suggereert dat ROS een rol zou kunnen spelen bij de controle van cutane bloeddoorstroming bij kamer-temperatuur. Aangezien opname in deze studie echter gebaseerd was op de diagnose van CVS en niet op metingen van bloeddoorstroming aan de kuit, is het moeilijk te weten of deze verschillen verband houden met de 3 POTS subgroepen.

Het gebrek aan effekt van tempol [inhibitor van superoxide] is in tegenstelling met wat we eerder hebben getoond bij gezonde controles: dat inhibitie van superoxide gedeeltelijk de vasoconstrictieve effekten van Ang II [peptide-hormoon dat vaat-vernauwing veroorzaakt en de bloeddruk doet stijgen] kan afzwakken via z’n effekt op het hitte-plateau. Interessant is dat geen enkele van deze agentia enig effekt hadden op de plateau-fase van de lokale hitte-respons gemeten bij CVS-individuen. […] Het is mogelijk dat de rol van lokale ROS bij de regulering van de NO-afhankelijke plateau-fase bij CVS minimaal is.

Beperkingen

Onderzoek van vrouwen zonder de menstruele cyclus in acht te nemen. Wellicht een beperking aangezien de fase van de menstruele cyclus NO-afhankelijke mechanismen en ROS-afhankelijke funkies kan beïnvloeden. We combineerden gegevens van vrouwen en mannen […] geslacht-gerelateerde verschillen bij de controle van de bloeddoorstroming van de huid. Dit wordt gesuggereerd door een studie die geslacht-specifiieke verschillen toont bij de respons van huid- bloeddoorstroming op adrenerge stimulatie.

Geen evaluatie van de graad van mechanische of thermale allodynia bij deze CVS-individuen. […]

augustus 29, 2012

Verkort QTc interval bij CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:54 pm
Tags: , , , ,

Bulletin of the IACFS/ME (2012) 19: 202-211

Shortened QTc interval in Chronic Fatigue Syndrome

Ashley Scott MBBS, Michael Norton MBBS, Holly Mabillard MBBS, Julia L Newton MD PhD

UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing – Cardiovascular theme, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle, United Kingdom

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een ziekte (prevalentie 0,2-4%), gekenmerkt door aanhoudende/terugkerende post-exertionele vermoeidheid die niet kan worden verklaard door enige andere aandoening en aanwezig is voor langer dan 6 maanden. Ondanks deze hoge prevalentie, worden de onderliggende mechanismen die leiden tot CVS niet goed begrepen. Er is geen biologische merker beschikbaar om de diagnose te stellen. Autonome dysfunktie wordt beschouwd als een mogelijke etiologische factor bij CVS. Autonome symptomen zijn aanwezig bij bijna 90% van individuen met CVS en de aanwezigheid correleert met de vermoeidheid-graad [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26 /// Newton JL, Sheth A, Shin J, Pairman J, Wilton K, Burt JA et al. Lower ambulatory blood pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosomatic Medicine (2009) 71: 361-5]. Het QT-interval op een elektrocardiogram (ECG) kan worden beïnvloed door het autonoom zenuwstelsel: één studie suggereerde dat het gecorrigeerde QT-interval (QTc) [Het QT-interval is afhankelijk van de hartslag – hoe sneller de HR, hoe korter het QT-interval-  maar een er kan een gecorrigeerde QT – QTc – worden berekend welke is aangepast aan de HR. De QTc schat het QT-interval bij een HR van 60 slagen/min. Dit laat toe de QT-waarden bij verschillende slagen te vergelijken.]verkort is bij individuen met CVS vergeleken met controles. Deze studie onderzocht echter de prevalentie van QTc in een selekte groep CVS-patiënten (die voor onderzoek naar verborgen dysautonomie of syncope werden doorverwezen) gebruikmakend van een manuele meet-techniek [Naschitz J, Fields M, Isseroff H, Sharif D, Sabo E, Rosner I. Shortened QT interval: a distinctive feature of the dysautonomia of Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Electrocardiology (2006) 39: 389-94]. In onze studie hier probeerden we de bevindingen van de eerdere studie te bevestigen maar gebruikmakend van een geautomatiseerde QTc bepaling-techniek geschikt voor de klinische praktijk, toegepast op een ongeselekteerde populatie.

Methode

Alle patiënten die werden doorverwezen naar de ‘Northern Regional CFS Clinical Service’ van de ‘Royal Victoria Infirmary’ (Newcastle Upon Tyne, V.K.) tussen november 2009 en januari 2012 werden opgenomen in de studie. Er wordt routinematig een ‘12-lead’ ECG [opname van 12 verschillende elektrische signalen terzelfdertijd] uitgevoerd bij alle patiënten die deze kliniek bezoeken.

Individuen vullen ook altijd de ‘Orthostatic Grading Scale’ (OGS) in, een volledig gevalideerd zelf-rapportering instrument met betrekking tot de symptomen van orthostatische intolerantie te wijten aan orthostatische hypotensie (bv. ernst, frequentie en interferentie met aktiviteiten uit het dagelijks leven) die uit 5 items bestaat, elk uitgezet op een schaal van 0 tot 4. Het optellen van de scores voor de afzonderlijke items geeft een totale score.

Alle ECGs werden anoniem gemaakt. Ze werden op een standaard manier beoordeeld op ritme, atrioventriculaire geleiding, ventriculaire geleiding en repolarisatie-abnormaliteiten, en op tekenen voor ventriculaire vergroting of vroegere/huidige ischemische gebeurtenissen using. De interpretaties werden besproken met, en bevestigd door, een cardioloog. Alle interpreteerders wisten niets over de diagnosen van de patiënten. Hartslag en PR-/QRS-/QT-/QTc-intervallen werden automatisch berekend voor alle ECGs gebruikmakend van een Philips PageWriter Trim II Cardiograph.

Ter vergelijking werden ECGs van 50 niet-vermoeide controles – verwezen naar de ‘Royal Victoria Infirmary’s Falls and Syncope Service’ voor problemen met evenwicht of duizeligheid – anoniem gemaakt en op dezelfde manier geïnterpreteerd.

Goedkeuring

… door het ‘Newcastle and North Tyneside’ etisch committee; financiering door ME Research UK.

Statistische Analyse

[…]. P-waarden < 0.05 werden als significant beschouwd.

Resultaten

220 patiënten verwezen voor vermoeidheid werden in de studie opgenomen. Daarvan bleken er 177 te voldoen aan de diagnostische criteria voor CVS, 43 kregen andere diagnosen voor hun vermoeidheid. Geen enkel individu nam medicatie die het QT-interval had kunnen beïnvloeden.

ECG Abnormaliteiten & Metingen

Er werden geen significante verschillen gevonden bij vergelijking van de strukturele en elektrische cardiale abnormaliteiten bij CVS-patiënten t.o.v. niet-CVS vermoeide patiënten en controles. Er waren ook geen significante verschillen qua HR, PR-, QRSD- of QT-intervallen tussen de groepen; het QTc-interval bleek echter significant korter bij CVS-patiënten vergeleken met controles.

Screening Scores en ECG Metingen

Zoals verwacht correleerde een hogere autonome symptoom last (bepaald door OGS-scores) met een toenname qua HR (p = 0.0004). Een hogere OGS-score correleerde ook met verkorte QT-intervallen. Hoewel er geen significante correlatie werd gevonden wanneer de QT-intervallen werden gecorrigeerd.

Bespreking

Deze studie heeft verder bewijsmateriaal aangebracht dat CVS-patiënten QTc-intervallen hebben die significant korter zijn dan niet-vermoeide individuen, wat de bevindingen van de eerdere kleine studie. De huidige studie analyseerde het ECG-verloop van 4 maal meer CVS-patiënten op een niet-selektieve manier. We suggereren dat het QTc-interval het potentieel heeft om als een diagnostisch instrument bij CVS-diagnose te fungeren: hoewel er geen statistisch significant verschil was tussen de gemiddelde QTc-intervallen van de CVS- versus de niet-CVS vermoeide groep, waren de globale QTc-intervallen korter. We suggereren echter dat verdere prospectieve studies nodig zijn met geoptimaliseerd materiaal om te bepalen of dit specifiek zou kunnen zijn voor vermoeidheid of specifiek voor CVS. Door de grote spreiding van de QTc-intervallen in deze studie, is het mogelijk dat het QTc-interval nuttiger zou kunnen blijken in combinatie met andere instrumenten bij het onderscheiden van CVS-patiënten van gezonde individuen.

Studies hebben de specifieke genetische abnormaliteit geïdentificeerd die bekend staat als kort QT syndroom [Hartziekte die levensbedreigende hartritme-stoornissen kan uitlokken; veroorzaakt door mutaties in de KCNH2, KCNJ2 en KCNQ1. Deze genen coderen voor kanalen in het cel-membraan die K+-ionen in en uit de cellen transporteren. In de hart-spier spelen deze een kritieke rol voor een normaal hart-ritme. De mutaties berhogden de aktiviteit van de kanalen, wat de ‘flow’ van de K+-ionen verhoogt en het hart-rime ontregelt.]. Dit wordt erkend als een specifieke cardiale ion-kanaal abnormaliteit die geassocieerd is met plotse cardiale sterfte bij jonge mensen. De diagnose wordt gesteld wanneer de QTc < 310 msec. Het kort QT syndroom zou wel eens gelijkaardig kunnen zijn aan de lange QTc, waar verhoogde erkenning van de aandoening geassocieerd is met de beoordeling van het syndroom als zijnde heterogeen. Abnormaliteiten van cardiale ion-kanalen hebben de neiging post-mortem gedocumenteerd te worden maar het is misschien mogelijk dat er meer subtiele abnormaliteiten van de geleiding zijn die leiden tot invaliditeit i.p.v. sterfte, wat zal worden erkend als onze kennis over genetische vatbaarheid in de setting van een chronische ziekte verbetert.

CVS is een ziekte die gewoonlijk jonge individuen treft en ongewoon is bij mensen boven 65. De patiënten die in deze studie werden opgenomen, waren jong vergeleken met de normale controles, daarom is het niet verrassend dat we aantonen dat ECG-tracees bij CVS-patiënten niet meer significante strukturele of elektrische abnormaliteiten vertonen, vergeleken met gezonde controles of niet-CVS vermoeide patiënten.

Hoewel autonome symptomen (OGS-score) niet correleerden met QTc, wijst onze bevinding van een significant verband tussen stijgende HR en verergerende autonome symptomen naar potentiële therapeutische doelwitten. Het is mogelijk dat het verlagen van de hartslag van patiënten in deze en andere groepen zo kan werken dat de ernst vermindert van de symptomen geassocieerd met autonome dysfunktie. Dit zou van groot nut kunnen zijn bij degenen die door de aandoening  zijn aangetast.

Deze studie had enkele beperkingen. Dit was een retrospectief overzicht van ECGs verzameld van patiënten die onze kliniek bezochten, we hebben niet overwogen of er intra-patient variabiliteit was qua QTc en of het in onze kliniek gebruikte materiaal geoptimaliseerd is voor het berekenen van QTc. Groep-verschillen qua leeftijd en geslacht zijn een mogelijke verstorende factor. Omwille van de aard van de populatie, was de niet-CVS vermoeide groep klein (slechts 43 personen). Dit maakt vergelijking tussen deze patiënten en CVS-patiënten moeilijk.

Tot besluit: er is meer research op dit gebied nodig. Slechts door verder onderzoek kan de validiteit van het QTc-interval en zijn gebruik bij de diagnose van CVS worden bepaald. Dergelijke research kan worden gebruikt om een ‘cut-off’ punt tussen gezonde en vermoeide individuen definiëren. Verder onderzoek zou zich ook moeten richten op het bepalen of de relatie tussen CVS en QTc-intervallen oorzakelijk of eenvoudigweg correlatief is.

juli 1, 2012

Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker

Filed under: Diagnostiek,Fysiologie — mewetenschap @ 6:15 am
Tags: , , , , ,

Het werk van Prof. Julia Newton wordt in een sneltreinvaart gepubliceerd… Telkens relevante informatie die een stukje van de M.E.(cvs) puzzel hopelijk kunnen helpen mee oplossen.

Financiering door ‘Medical Research Council, ME Research UK, Irish ME Trust, John Richardson Research Group, CFS/ME Northern Clinical Network’.

Zie o.m. ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’.

————————-

QJM (pre-publicatie juni 2012)

Impaired blood pressure variability in Chronic Fatigue Syndrome – a potential biomarker

J. Frith (1,2), P. Zalewski (3), J.J. Klawe (3), J. Pairman (1,2), A. Bitner (3), M. Tafil-Klawe (4) & J.L. Newton (1,2)

1 UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing, Newcastle, UK

2 Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle, UK

3 Department of Hygiene and Epidemiology

4 Department of Physiology, Ludwik Rydygier Collegium Medicum in Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus University in Torun, Poland

Samenvatting

Inleiding: Autonome dysfunktie is courant bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Het was de bedoeling van deze studie om een autonome biomerker af te leiden uit een uitgebreide beoordeling van hartslag- en bloeddruk-variabiliteit.

Methodes: Hartslag- en niet-invasieve continue bloeddruk-metingen in rust en bij rechtopstaan werden uitgevoerd bij CVS (Fukuda; n = 68) en gematchte controles (n = 68) om hoge frequentie (HF; parasympathisch) en lage frequentie (LF; sympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV), systolische (SBPV) en diastolische (DBPV) bloeddruk-variabiliteit te bepalen [Het autonoom zenuwstelsel (AZS) bestaat uit het parasympathisch en het sympathisch zenuwstelsel. Toename in parasympathische aktiviteit (verhoogde vagotonus) wordt veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus (emotie, pijn of langdurig staan). Verhoogde sympathicus-aktiviteit resulteert in een gedaalde HRV & vice versa: verhoogde parasympathicus-aktiviteit verhoogt de HRV.] Significante variabelen werden gecombineerd gebruikmakend van ROC-grafieken om de diagnostische bruikbaarheid van de parameters (in rust) te onderzoeken.

Resultaten: In rust was LF-HRV (sympathisch) significant verhoogd bij CVS vergeleken met controles, terwijl parasympathische merkers significant waren verminderd (P = 0.006). Het totale DBP-spectrum was gestegen (P = 0.0003) voor alle domeinen, met een verschuiving naar sympathische en weg van parasympathetische SBPV (P = 0.05). Bij rechtopstaan was  de globale SBPV-respons significant gereduceerd met verminderingen bij sympathische én parasympathische componenten van of SBPV (allen P < 0.0001). Veranderingen qua LF-DBP en de relatieve balans van LF/HF DBP bij staan verschilde tussen CVS en controles (P < 0.0001). Door gebruik te maken van de 85% gevoeligheid-niveaus, bepaalden we een drempel voor de drie gekozen BPV-parameters van > 3,185 voor LF DBP in rust, > 0,86 voor HF DBP in rust, > 7,05 voor totale DBP in rust. Deze differentieerden tussen CVS en controles met een gevoeligheid van 77% en een specificiteit van 53%.

Besluit: Deze studie heeft aangetoond dat er objectief meetbare abnormaliteiten qua bloeddruk-variabiliteit bij CVS zijn en dat deze potentieel hebben als een diagnostisch instrument ‘aan bed’.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) tast minstens 0,2-0,4% van de bevolking aan; het is invaliderend en verandert het leven. Er zijn echter geen diagnostische instrumenten – buiten het herkennen van symptomen – en geen genezende behandelingen. Studies hebben bevestigd dat subjectief beoordeelde symptomen en objectieve metingen van de funktie van het autonoom zenuwstelsel (AZS) bij ca. 90% van de personen met CVS voorkwamen, wat het potentieel onderlijnt dat autonome parameters een mogelijke diagnostische biomerker ‘aan bed’ én therapeutisch doelwit kunnen bieden.

Studies bij CVS hebben aangetoond dat de respons van het autonoom zenuwstelsel op de fysiologische stress van rechtopstaan abnormaal is. [bv. Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-15; zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS] Of CVS echter een dysautonomie is, blijft echter controversieel: de meerderheid van de studies kunnen de aanwezigheid van autonome abnormaliteiten in rust niet bevestigen, wat suggereert dat CVS een fysiologische aandoening van de orthostase is. Verdere studies hebben getoond dat de bloeddruk gemeten over 24 h laag is bij CVS, waarbij indicatoren voor bloeddruk-variabiliteit (BPV) significant lager zijn bij CVS vergeleken met controles; verschillen die, bij één studie, verdwenen bij rechtopstaan.

Spectrale analyse van de ‘beat-to-beat’ hartslag en de bloeddruk wordt steeds meer erkend als gevoelige bepalingen van de cardiovasculaire regulering die de mogelijkheid hebben om als klinische diagnostische en prognostische merkers te dienen. Hartslag (HR) en BPV laat een eenvoudige meting ‘aan bed’ van het evenwicht tussen het parasympathische en sympathische zenuwstelsel toe op een niet-invasieve manier, en bovendien is BPV een belangrijke merker voor sympathische vasomotorische tonus.

Een aantal studies hebben ook gerapporteerd over de mogelijkheid van fysiologische metingen, in het bijzonder in respons op staan, als potentiële biomerker. In deze studie hebben we geprobeerd voort te bouwen op dit belangrijk werk en na te gaan of we een autonome biomerker in rust kunnen afleiden a.h.v. een uitgebreide beoordeling van HR en BPV bij een goed gekarakteriseerde groep patiënten met CVS in vergelijking met correct gematchte controles.

Methodes

Individuen

Fukuda Criteria […]. Elke CVS-patient werd gematcht met een sedentaire controle qua leeftijd en geslacht, […]. Patiënten en controles werden uitgesloten als ze medicatie namen die de bepalingen konden beïnvloeden (bv. β-blokkers, calcium-antagonisten en antidepressiva), […].

Bepaling van haemodynamische responsen

Apparaat

CVS-patiënten (n = 68) en gematchte controles (n = 68) […]; alle metingen werden uitgevoerd met een hoog-technologsich toestel – de ‘task-force’ monitor (TFM, CNSystems). […] een geautomatiseerde en berekende ‘beat-to-beat’ analyse van de hartslag [elektrocardiogram (ECG)] oscillometrische en niet-invasieve continue metingen van de bloeddruk (oscBP, contBP). […]

Protocol voor autonome bepalingen

Er werd alle individuen opgedragen zich te onthouden van roken, caffeïne, alkohol-inname en intensieve lichamelijke aktiviteit op de dag van het onderzoek en enkel een licht onbtijt te nemen. […]

Alle TFM-metingen werden uitgevoerd tijdens een periode van 10 min rust in lig (Fase 1), waarna werd gekanteld tot 70° (kantel-tafel); de patiënten bleven zo rustig staan gedurende 40 min (Fase 2). Daarna werd teruggekeerd naar ruglig wen werd nog eens 10 min gemeten. […]

Beoordeling van HR en BPV

[…] De integriteit van het autonoom zenuwstelsel werd beoordeeld m.b.v. een drie-kanaals ECG en continue bloeddruk-monitoring (contBP – met periodiek getoetste oscillometrische BP-metingen). TFM zorgt automatisch voor een spectrum-analyse voor HRV en BPV. […] Naast de totale spectrum-dichtheid (PSD) [spectrum van een signaal = hoeveel keer een frequentie (Hz) voorkomt in een bepaalde tijd], worden drie frequentie-banden berekend bij TFM: VLF, LF en HF, maar slechts twee daarvan werden in aanmerking genomen aangezien er korte-termijn autonome reguleringen waren van HR en BP, nl. LF 0,05-0,17 Hz (lage frequentie band) en HF 0,17-0,4 Hz (hoge frequentie band) in absolute waarden; en beide frequenties werden tevens berekend in genormaliseerde eenheden (LFnu-RRI, HFnu-RRI voor HRV en LFnu-SPB, HFnu-SBP, LFnu-dBP en HFnu-dBP voor SBPV en DBPV). Het gebruiken van enkel HRV-banden bij het bestuderen van de autonome regulering heeft een aantal beperkingen, daarom biedt TFM ook spectrale analyse van de BPV, een meer betrouwbaar instrument voor de beoordeling van de sympathische en parasympathische autoregulering. Voor dit doel werden de banden LFnu-RRI, LF-RRI, LF-SBP, LFnu-SBP, LF-DBP en LFnu-dBP aangeduid als sympathische modulatie van de sino-atriale (SA) knoop [sinus-knoop; onder normale omstandigheden de belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem.die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren] en vasomotorische funktie. Terwijl de HF-RRI en HFnu-RRI banden verwijzen naar parasympatische modulatie van cardiovasculaire aktiviteit. Cardiovasculaire stoornissen van de autonome bloedsomloop-regulering veroorzaken gewijzigde spectra en frequentie-verdelingen in het totale spectrum. Parameters zoals PSD, LF en HF zijn kwantitatieve indicatoren voor de autonome regulering, en de verhouding tussen de LF- en HF-band staat voor het sympatho-vagale evenwicht.

[…]

Statistische analyse

[…] De variabelen werden geanalyseerd d.m.v. […] ‘receiver operator characteristic’ [ROC] grafieken [gevoeligheid (sensitiviteit) in funktie van de a-specificiteit] om kenmerken met 85% gevoeligheid-drempels af te leiden, die dan werden gecombineerd om de best mogelijke biomerker te definiëren.

Ethische toelating

[…]

Resultaten

[…] De leeftijden van CVS-patiënten waren vergelijkbaar met die van de controles (46,6 ± 12,1 jaar (CVS) vs 47,9 ± 13,4 jaar (controles); gemiddelde ± SD, P = 0,6), en er waren evenveel mannen in beide groepen 25 (38%).

Vergelijking tussen CVS-patiënten en gematchte controles bij autonome responsen in rust

Zoals werd aangetoond in eerdere studies, waren HRV-merkers voor de sympathische funktie aanzienlijk toegenomen bij de CVS-groep vergeleken met controles, in het bijzonder LF-nuRRI, terwijl de parasympathische merkers aanzienlijk verminderd waren. Hoewel de totale ‘power’ niet significant verschillend was tussen de CVS- en controle-groepen, was er een duidelijke verschuiving qua sympathovagaal evenwicht, waarbij de LF/HF-ratio verhoogd was bij de CVS-groep.

Er waren opvallende verschillen tussen de groepen in rust qua DBPV, met een duidelijke toename van de totale diastolische bloeddruk ‘power’, een algemene verhoging voor alle domeinen.

Er waren geen significante verschillen qua individuele SBPV in rust (gegevens niet getoond), hoewel er een kleine maar significante verschuiving was, in rust, naar de sympathische toe en weg van het parasympathische.

Vergelijking tussen CVS-patiënten en gematchte controles bij autonome responsen bij staan

Er waren significante veranderingen qua SBPV respons op staan, met verminderde responsen qua globale SBPV op staan, wat werd geassocieerd met verminderingen van zowel sympathische en parasympathische componenten van SBPV, maar met een verschuiving naar meer parasympathisch bij staan. Verandering qua LF-nuDBP en relatief evenwicht tussen LF/HF-DBP bij staan was verschillend tussen CVS en controles.

Afleiding van een mogelijke autonome biomerker

Alle variabelen ondergingen ook ROC-analyse. [zie ‘Statistische analyse’; hierboven] Uit de parameters die een significante relatie vertoonden bij ROC kozen we dan de variabelen in rust die het goed deden bij ROC om ervoor te zorgen dat alle potentiële biomerkers een grotere klinische bruikbaarheid zouden hebben. Door gebruik te maken van een 85% gevoeligheid, hebben we een drempel bepaald voor drie gekozen BPV-parameters in rust en verwerkten we deze in modellen. De specifieke drempels die werden gekozen, waren LF dBP > 3,185, rust HF dBP > 0,86, rust PSD dBP > 7,05. De gevoeligheid en specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarde voor elke combinatie van ROC-significante variabelen werden opgesomd. Het bereiken van al deze drempel-waarden differentieerde tussen CVS en controles met een sensitiviteit van 77% en een specificiteit  van 53%.

Bespreking

Dit onderzoek heeft voor de eerste keer, in een goed gekarakteriseerde groep van patiënten met CVS, aangetoond dat er objectief gemeten afwijkingen zijn qua BPV en dat deze afwijkingen het potentieel hebben om een diagnostisch hulpmiddel ‘aan bed’ te zijn bij CV.

Vroegere studies hebben de mogelijkheden onderzocht van autonome variabelen als een diagnostische merker maar het nut ervan bleek beperkt door hun complexiteit en de noodzaak aan dynamisch testen. In ons model kozen we ervoor enkel metingen verkregen  in rust op te nemen om te klinische toepasbaarheid te vergroten. Als gevolg hiervan zijn we van mening dat ons model een vergelijkbare validiteit heeft maar voordelen qua bruikbaarheid. Om ons model te optimaliseren als klinisch instrument, erkennen we de noodzaak om het verder te valideren in een nieuwe populatie en het nut te verkennen in combinatie met andere vermeende diagnostische merkers.

Andere studies hebben de aanwezigheid van afwijkingen qua HRV en BPV bij CVS bevestigd maar het gebruik van verschillende technieken voor het opnemen ervan, bv. tijdens de slaap, in rust en in respons op dynamisch testen, heeft de vergelijking tussen studies moeilijk gemaakt.

Onze bevinding van veranderingen qua SBPV en DBPV in de CVS-groep is interessant en kan de richting van de onderliggende pathogenese van deze ziekte aanwijzen, in het bijzonder in het licht van de overheersing van DBPV-afwijkingen, wat wijst op een abnormaliteit van het hart in rust in plaats van bij de contractie. Wij, en anderen, hebben aangetoond dat de harten van mensen met CVS een subtiele verminderde contractiliteit hebben, in het bijzonder in respons op de stress van het staan. [zie bv. ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)] Onze groep heeft ook aangetoond dat CVS-patiënten algemeen een lagere bloeddruk hebben, suggererend dat de verstoorde cardiale pomp zou kunnen leiden tot een verminderde output en bloeddruk, wat leidt tot verminderde perfusie van de organen en symptomen.

In onze studie hebben we een signifcante toename qua sympathische aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel aangetoond (HRV én BPV). LF-sBP wordt als een sterkere merker van sympathische aktiviteit in rust beschouwd dan de LF-RRI en wij geloven dat onze bevindingen verder bewijsmateriaal bieden voor het feit dat CVS een aandoening met sympathische over-aktiviteit is. Onze resultaten suggereren dat CVS-patiënten gedurende een tijd zouden hebben kunnen lijden aan een pathologische sympathische aktiviteit die dan heeft geleid tot het resistent worden van hun autonome effectoren (hart en bloedvaten) tegen een fysiologische sympathische stimulatie. De implicaties hiervan zijn groot voor de patiënten: zoals bij andere ziekten bleken veranderingen in de hartslag en BPV geassocieerd met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Bovendien passen onze bevindingen bij andere modellen voor CVS-pathogenese, zoals het centrale sensitisatie model en suggereren ze dat autonome afwijkingen die karakteristiek zijn voor CVS, een secundair verschijnsel zijn of een merker bij een andere fysiologische afwijking. Er zijn studies nodig die de onderliggende pathogenese van autonome dysfunktie bij CVS onderzoeken.

Onze studie […] omvat enkel individuen die naar een gespecialiseerd centrum kunnen komen, en we geloven dat onze bevindingen moeten worden gereproduceerd in andere centra, bij een prospectief gerecruteerde groep en gebruikmakend van de autonome parameters die in deze studie werden geïdentificeerd in combinatie met andere variabelen, om de sensitiviteit en specificiteit, nodig om het onderscheid te maken tussen CVS-patiënten en controles, te verhogen. Wij geloven ook dat een belangrijke volgende stap zal zijn te exploreren of deze en andere potentiële biomerkers stabiel zijn over de tijd en, bij onderzoek bij andere vermoeidheid-gerelateerde ziekten, ze CVS-specifieke biomerkers blijken te zijn of biomerkers voor gewone vermoeidheid.

Bovendien zijn wij van mening dat onze studie de potentiële waarde benadrukt van niet-invasieve autonome parameters als klinische diagnostische biomerkers bij deze ziekte, waar op dit moment de diagnose volledig is gebaseerd op subjectieve categorisering van de symptomen die door patiënten worden ervaren.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.