M.E.(cvs)-wetenschap

juni 14, 2020

Hypothese over de pathofysiologie van M.E.(cvs) op basis van de bevindingen omtrent auto-antilichamen tegen ß2-adrenerge receptoren

We vermelden hier al meer publicaties door Dr Carmen Scheibenbogen. Ze leidt de EUROMENE (‘European ME Network’) werkgroep voor M.E.(cvs)-biomerkers. Haar werk met betrekking to M.E.(cvs) draait hoofdzakelijk rond (auto-)antilichamen tegen β-adrenerge receptoren en muscarine cholinerge receptoren (neurotransmitter-receptoren aanwezig in het sympathisch zenuwstelsel). Deze spelen een rol bij het reguleren van de menselijke fysiologie. En ze denkt dat de ziekte er één is waar dit regulerend systeem niet correct werkt.

De andere auteur van onderstaand artikel is een farmacoloog van het farmaceutisch bedrijf Sanofi-Aventis. De duitse patiënten-steungroep ‘Fatigatio’ maakte melding van z’n presentatie aangaande ‘vasculaire dysfunkties bij CVS’ aan de universiteit waar Scheibenbogen werkt. Verrassend dat iemand van een belangrijk farmaceutisch lab interesse heeft voor M.E.(cvs). Zoekt het bedrijf financieel gewin daaromtrent?

De hypothese die hier wordt voorgesteld lijkt te simpel om waar te zijn: dat auto-antilichamen tegen (of mutaties in) één (weliswaar belangrijke) receptor (de beta-2 adrenerge receptor – β2AdR – voorkomend in bloedvaten in het brein, de skeletspieren en het hart; en mediator van het sympathisch zenuwstelsel) bijna alle symptomen van M.E.(cvs) zou veroorzaken door te zorgen dat de bloedvaten niet voldoende verwijden…

Eenvoudig uitgelegd: de ß2AdR speelt een belangrijke rol bij het openzetten (dilateren) van bloedvaten in de spieren tijdens inspanning. Het lichaam stuurt er bloed naar toe door de arteriën toe te ‘knijpen’ (constrictie) en de kleinere bloedvaten te openen; dit wordt ‘funktionele sympatholyse’ genoemd. De auteurs denken dat een dysfunktie van de β2AdR het vermogen om te dilateren aantast. Een verhoogde aktiviteit van het sympathisch zenuwstelsel zou de arteriën te hard doen ‘knijpen’. Het resulterend onevenwicht tussen vasoconstrictie en vasodilatatie (ten voordele van het eerste) triggert dan de afgifte van pijn-veroorzakende vaatverwijdende stoffen (bradykine) die uit het bloed naar omringende weefsels/organen gaan; en bij elke stressor kunnen resulteren in vermoeidheid, pijn, enz. En dat alles wordt dan nog eens versterkt door de metabole (energie-) problemen in de spieren.

Er worden in het artikel vergelijkingen gemaakt met gelijkaardige fysieke problemen en verder (gepubliceerd) bewijsmateriaal aangereikt (omtrent de vele problemen bij M.E.(cvs); bv. bloedvolume, renine-angiotensine-aldosteron systeem, orthostatische intolerantie, endotheliale dysfunktie, enz.) om te documenteren hoe ze tot deze hypothese komen.

Niettegenstaande de melding over het ‘succes’ (piloot-studie met 10 patiënten) van immuun-adsorptie (verwijdering van bepaalde antilichamen) wachten we nog op replicatie. Ook studies omtrent rituximab en cyclofosfamide (medicijnen die de auto-immuniteit zouden kunnen aanpakken) laten voorlopig te wensen over. Het bewijs is dus nog niet overweldigend maar dat Scheibenbogen met deze uitgebreide uitéénzetting komt, is toch wel intrigerend.

————————-

Autoimmun Rev. (2020) 19: 102527

A Unifying Hypothesis of the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Recognitions from the finding of autoantibodies against ß2-adrenergic receptors

Wirth K (1), Scheibenbogen C (2)

1 Sanofi-Aventis Deutschland, R&D, Frankfurt am Main, Germany

2 Institute for Medical Immunology, Charité University Medicine Berlin, Campus Virchow, Berlin, Germany

 

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis of Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een complexe en ernstig invaliderende ziekte met een prevalentie van 0,3 % en zonder goedgekeurde behandeling, en daarom een zeer hoge medische nood. Na een infektueuze aanvang lijden patiënten onder ernstige centrale en spier-vermoeidheid, chronische pijn, cognitieve stoornissen, en immune en autonome dysfunktie. Hoewel de etiologie of M.E./CVS nog niet is opgelost, is er talrijk bewijsmateriaal voor een auto-antilichaam gemedieerde ontregeling van het immuunsysteem en autonoom zenuwstelsel. We vonden verhogingen qua antilichamen tegen ß2 adrenerge receptor (ß2AdR) en M3 acetylcholine receptor bij een subgroep of M.E./CVS-patiënten. Aangezien zowel de ß2AdR én de M3 acetylcholine receptor belangrijke vasodilatoren [bloedvat-verwijdende molekulen] zijn, zouden we verwachten dat hun funktionele verstoring zou resulteren in vasoconstrictie [samentrekking van de bloedvaten] en hypoxemie [te weinig zuurstof in het bloed]. Een verstoorde circulatie en zuurstof-voorziening kan resulteren in de vele symptomen van M.E./CVS. Er zijn consistente meldingen over vasculaire dysfunktie bij M.E./CVS. Er werd in verscheidene studies hypoperfusie [onvoldoende bloeddoorstroming] van spieren en de hersenen getoond bij M.E./CVS en dit correleerde met vermoeidheid. Metabole veranderingen bij M.E./CVS komen ook overéén met een concept van hypoxie [gebrek aan zuurstof in de weefsels] en ischemie [zuurstof-gebrek]. Hier proberen we een unificerend werk-concept te ontwikkelen voor het complex pathomechanisme van M.E./CVS gebaseerd op de aanwezigheid van dysfunktionele auto-antilichamen tegen ß2AdR en M3 acetylcholine receptor, en extrapoleren het naar de pathofysiologie van M.E./CVS zonder een auto-immune pathogenese.

1. Inleiding

[…]. Na tientallen jaren veronachtzaming en verkeerde beoordeling als mentale ziekte is er nu overvloedig bewijs voor een complexe ontregeling van het immuunsysteem en het autonoom zenuwstelsel bij M.E./CVS. […]

Bio-energetische spier-dysfunktie is ook evident bij M.E./CVS. Patiënten met M.E./CVS hadden slechtere resultaten dan controles tijdens een gecontroleerde herhaalde inspanning. Er werd in meerdere studies een verminderde zuurstof-toevoer in de spieren van M.E./CVS-patiënten tijdens inspanning getoond. Overéénkomstig daarmee geven metabole veranderingen bij M.E./CVS hypoxie en ischemie aan. Er werd skeletspier-acidose of ontregeling van protonen gevonden bij M.E./CVS-patiënten tijdens of na inspanning. Gecultiveerde menselijke skeletspier-cellen van patiënten met M.E./CVS vertonen verstoringen van de glucose-opname en ATP-waarden.

1.1. Auto-antilichamen tegen ß2-adrenerge receptoren en M3 acetylcholine receptoren bij M.E./CVS en hun potentiële pathofysiologische relevantie

Er is ruim bewijs voor immune ontregeling en auto-immuniteit bij M.E./CVS [Sotzny F, Scheibenbogen C et al. Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome – evidence for an autoimmune disease. Autoimmun Rev (2018) 17: 601-9 /// Blomberg J et al. Infection elicited autoimmunity and Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: an explanatory model. Front Immunol (2018) 9: 229]. Er werd een netwerk beschreven van natuurlijke antilichamen tegen adrenerge, muscarinerge en andere GPCR receptoren [G-proteïne gekoppelde receptoren’; lees ook ‘Syndromen met chronische pijn/vermoeidheid gelinkt met auto-immune dysautonomie & ‘small-fibre’ neuropathie], die ontregeld zijn bij verscheidene auto-immune ziekten. Auto-antilichamen tegen ß2 adrenerge (ß2AdR) en M3 acetylcholine receptor bleken gestegen in een subgroep van M.E./CVS-patiënten [Loebel M, Fluge Ø, Mella O, Scheibenbogen C et al. Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2016) 52: 32-39].

Verwijdering van deze auto-antilichamen d.m.v. IgG-aferese [weg-‘filteren’ van bestanddelen uit het bloed] leidde tot snelle verbetering bij de meeste patiënten, wat een pathofysiologische rol van auto-antilichamen bij M.E./CVS aantoont [Scheibenbogen C et al. Immunoadsorption to remove ß2 adrenergic receptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME. PLoS One (2018) 13: e0193672]. In een eerdere studie werden al auto-antilichamen tegen de muscarine cholinerge receptor M1 gerapporteerd bij M.E./CVS-patiënten en deze waren geassocieerd met gedaalde binding van een muscarine cholinerge receptor ligand in het brein (detektie via PET) [Tanaka S, Kuratsune H et al. Autoantibodies against muscarinic cholinergic receptor in Chronic Fatigue Syndrome. Int. J. Mol. Med. (2003) 12: 225-230 /// Yamamoto S et al. Reduction of [11C](+)3-MPB binding in brain of Chronic Fatigue Syndrome with serum autoantibody against muscarinic cholinergic receptor. PLoS One (2012) 7: e51515].

Ter ondersteuning van het idee dat auto-antilichamen tegen ß2AdR een ß2AdR-dysfunktie kunnen veroorzaken en betrokken kunnen zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS is er de bevinding dat polymorfismen van ß2AdR genen (Gln27 mutatie) geassocieerd bleek met (adolescenten) Chronische Vermoeidheid Syndroom [Sommerfeldt L et al. Polymorphisms of adrenergic cardiovascular control genes are associated with adolescent Chronic Fatigue Syndrome. Acta Paediatr (2011) 100: 293-298]. Bij gezonde volwassenen bleken de Gln27 en de Arg16 mutaties geassocieerd met een ongunstig cardiovasculair profiel dat kan worden beschouwd als een milde en a-symptomatische vorm van de cardiovasculaire situatie bij M.E./CVS (zie hieronder). Analyse van de cardiovasculaire situatie bij M.E./CVS is de focus van deze publicatie en zal hieronder uitvoerig worden uitgelegd.

Talrijke studies bij M.E./CVS toonden een gedaalde hartslag-variabiliteit (HRV) suggestief voor een (chronisch) hoge sympathische tonus en lage vagale tonus [referenties op aanvraag; lees o.a. ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)’ & ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS; lees ook ‘Nervus vagus infektie hypothese voor CVS]. Het is bij chronisch hartfalen goed geweten dat adrenerge receptoren desensitiseren door een chronisch hoge sympathische tonus, en de ß2AdR is het meeste sensitieve subtype voor desensitisatie [ongevoelig(er) worden] onder de verschillende adrenerge receptoren. Te samen genomen kan dysfunktie van de ß2AdR worden veroorzaakt door auto-antilichamen, mutaties van de receptor en desensitisatie. Bij een hoge sympathische tonus, zoals gesuggereerd door de HRV-studies, zou de associatie daarvan met ß2AdR-dysfunktie kunnen leiden tot ernstige autonome dysfunktie. De associatie van beide veranderingen kan niet genoeg worden beklemtoond. Kan deze associatie de enigmatische cardiovaculaire situatie van M.E./CVS en de symptomen verklaren?

2. Adrenerge regulering van de vasculaire funktie

2.1. De rol van ß2AdR in sympathische vasculaire innervatie

ß2AdR zijn betrokken bij sympathische vasculaire innervatie, wat wordt gekenmerkt door een dichotomie [twee-deling]: vasoconstrictor alfa-1-adrenerge receptoren zijn tegengesteld aan vasodilator β-adrenerge receptoren. Of vasoconstrictie of vasodilatie optreedt, is sterk afhankelijk van rol van vasodilaterende β-adrenerge receptoren vs. vasoconstrictor alfa-adrenerge receptoren (voornamelijk alfa-1-adrenerge) in een orgaan. In een gezonde toestand veroorzaakt sympathische aktivatie vasoconstrictie, door de overhand van alfa-1-adrenerg agonisme [werking via alfa-1 receptoren] in alle organen uitgezonderd het hart, brein en skeletspieren. Vasodilatie treedt op bij aktivatie aan fysiologische waarden in deze organen terwijl een hoge mate van aktivatie (zoals bij hemodynamische shock) ook vasoconstrictie veroorzaakt. Cognitieve vermoeibaarheid en spier-moeheid zijn hoofdkenmerken van M.E./CVS. Gezien het belang van ß2AdR-innervatie in deze organen voor perfusie en de mogelijkheid dat ze dysfunktioneel zijn, rijst de vraag of vermoeidheid – mentaal of van skeletspieren – oorzakelijk verband houdt met ß2AdR-dysfunktie, wat problemen veroorzaakt aangaande de perfusie van beide organen.

2.2. Bewijs voor ß2AdR-dysfunktie in het cardiovasculair systeem bij M.E./CVS

Is er bewijs voor een ß2AdR-dysfunktie in het cardiovasculair systeem bij M.E./CVS? Elektrofysiologische bevindingen in het hart van M.E./CVS-patiënten suggereren inderdaad een verstoorde aktivatie van cardiaal ß2AdR, wat het idee ondersteunt dat ß2AdR auto-antilichamen dysfunktioneel zijn, op basis van de volgende bevindingen. Er werd chronotropische incompetentie [onvermogen tot of vertraging wat betreft het bereiken van leeftijd-voorspelde maximale hartslag, ontoereikende hartslagen bij sub-maximale belastingen, vertraagd post-exertioneel herstel van de hartslag of hartslag-schommelingen] gerapporteerd bij M.E./CVS tijdens inspanning (sinus-knoop [de belangrijkste ‘pacemaker’ van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren] effekten): gebruikmakend van maximale cardiopulmonaire testen (CPET) vertonen M.E./CVS-patiënten een afgestompte stijging van de hartslag [Davenport TE, VanNess JM et al. Chronotropic intolerance: an overlooked determinant of symptoms and activity limitation in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome? Front Pediatr (2019) 22: 82]. β1- alsook β2AdR stimulatie oefenen positieve chronotropische effekten uit. Als er geen zieke sinus-knoop is, is het redelijk om een dysfunktie van de ß-adrenerge innervatie te veronderstellen, aangezien ß-adrenerge stimulatie fysiologische tachycardie medieert. Aangezien ß1- én ß2AdR stimulatie positieve chronotropische effekten uitoefent, stelt de vraag zich welk subtype dysfunktioneel is. ß1- of ß2AdR, of beide? Een tweede elektrofysiologische bevinding kan een duidelijk antwoord bieden. Er werd excessieve QTc-verkorting bij M.E./CVS (verkorte ventriculaire repolarisatie [lees: ‘Verkort QTc interval bij CVS]) gerapporteerd bij M.E./CVS-patiënten in een situatie van orthostatische stress [Naschitz JE et al. Electrocardiographic QT interval and cardiovascular reactivity in fibromyalgia differ from Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Intern Med (2008) 19: 187-91]. Wat zijn de respectievelijke rollen van beide ß-adrenerge subtypes bij ventriculaire repolarisatie? ß1-adrenerge receptor stimulatie verkort het QT-interval door het aktiveren van cardiale repolariserende ‘trage’ kalium-kanalen (IKs). Dit suggereert sterk dat de ß1-adrenerge receptor funktie intact is. ß2AdR stimulatie verlengt het QT-interval door het inhiberen van de cardiale ‘snelle’ kalium-kanalen (IKr). Daarom kan QTc-verkorting enkel worden verklaard door ß2AdR-dysfunktie in aanwezigheid van intacte ß1-adrenerge receptoren en een hoge sympathische tonus.

Vasodilaterende ß2AdR worden gevonden in hersen-bloedvaten en in de vasculatuur van skeletspieren, waarschijnlijk om alfa-adrenerge vasoconstrictie tegen te werken of te beperken, of netto vasodilatie te induceren. Aangezien ook auto-antilichamen tegen de M3-receptor [type muscarinische receptor] werden gevonden, dient hun lokatie en funktie ook kort te worden vermeld. Deze receptoren komen overvloedig tot expressie in vasculair endothelium om stikstof-oxide af te geven (NO). Cholinerge vasodilatie wordt overwegend gemedieerd door de M3-receptor. Beide receptoren, ß2AdR & M3-receptor kunnen als belangrijke vasculaire vasodilatoren van het autonoom zenuwstelsel worden beschouwd, met bijzonder belang voor cerebrale en musculaire bloeddoorstroming. Als we veronderstellen dat de gerapporteerde antilichamen tegen belangrijke vasculaire receptoren dysfunktie van de receptoren veroorzaakt, is het redelijk om de mogelijkheid te overwegen dat mentale en musculaire vermoeidheid verband kan houden met een verstoring van de bloeddoorstroming. Omwille van de overvloedige expressie in endotheliale cellen kan M3-acetylcholine receptor dysfunktie de bloeddoorstroming in het ganse lichaam (endotheliale dysfunktie [lees ‘Perifere endotheliale dysfunktie bij M.E.(cvs)]) aantasten. In de organen waar de bloedvaten ook begiftigd zijn met ß2AdR, zou de dysfunktie van de M3-receptor sterk synergistisch kunnen werken met ß2AdR receptor-dysfunktie en de doorstroming in rust verstoren en in het bijzonder bij aktivatie. We focussen hier op de ß2AdR omdat deze ß2AdR duidelijk geassocieerd is met cerebrale en skeletspier-perfusie.

3. Funktionele sympatholyse in skeletspieren

De term funktionele sympatholyse [beschermend systeem om de bloeddoorstroming in spieren te optimaliseren zodat de perfusie beantwoordt aan de metabole vereisten] in skeletspieren beschrijft de mechanismen die vermijden dat vasoconstrictor alfa-1-adrenerge receptoren in skeletspieren, tijdens inspanning of mentale aktiviteit, vasoconstrictie veroorzaken. Het omvat een aantal verschillende mechanismen. De precieze mechanismen van funktionele sympatholyse en inspanning-geïnduceerde vasodilatie en musculaire hyperemie [toename van de bloeddoorstroming] werden nog niet volledig opgehelderd maar wat duidelijk lijkt, is dat vasculaire ß2AdR bijdragen tot vasodilatie in skeletspieren bij inspanning-geïnduceerde hyperemie en funktionele sympatholyse, zoals ß1- en ß3-adrenerge receptoren doen. Als ß2AdR dysfunktioneel zouden zijn, zouden de vasodilaterende krachten verzwakt zijn. Het tweede meest belangrijke mechanisme voor funktionele sympatholyse is de metabole stimulatie van de afgifte van endogene, kort-aanwezige vasodilatoren die lokaal worden afgegeven en die verondersteld worden lokaal te werken. Deze mediatoren omvatten adenosine, ATP, prostaglandinen (PGEs [mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties; het enzyme COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen]), prostacyline (PCI [een prostaglandine dat ook een vasodilator is]), bradykinine (BK [peptide dat zorgt voor verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, contractie van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn]), protonen en andere. Algetische [pijn-veroorzakende] vasodilator-molekulen bleken ook te worden afgegeven in fel werkende spieren met onbeperkte perfusie (microdialyse). Deze mediatoren worden verondersteld betrokken te zijn bij funktionele hyperemie tijdens inspanning waarbij de bloeddoorstroming in skeletspieren kan oplopen tot minstens het 20-voud. Deze mediatoren worden niet enkel afgegeven met funktionele hyperemie als doel; ze bleken ook verhoogd bij ischemie in skeletspieren en het hart. De mediator met de meest dramatische werkingen bij ischemie is bradykinine, aangemaakt door het kallikreine-kinine-systeem (KKS) uit bloed-voorlopers, de kininogenen [voorloper-proteïnen voor kininen, biologisch aktieve polypeptiden betrokken bij bloedstolling, vasodilatie, samenstrekking van gladde spieren, inflammatoire regulering, en regulering van cardiovasculair & renale systemen], door de werking van kallikreine [proteïne-splitsend enzyme]. Bradykinine (en PGE2 en prostacycline) veroorzaken vasodilatie en microvasculaire lekkage. Bradykinine is daarbij krachtiger dan histamine en de meest krachtige opener van de bloed-hersen-barrière (BBB). De mediatoren, afgegeven door ischemische spieren of tijdens funktionele sympatholyse als respons op overmatige vasoconstrictor-invloeden, zijn ook belangrijke pijn-mediatoren en worden verondersteld angina pectoris pijn te veroorzaken bij cardiale ischemie; bijzonderlijk bradykinine en prostaglandinen. Bradykinine is een zeer krachtig, algetisch endogeen vasodilator-peptide dat ook spasmogene [kramp-veroorzakende] effekten heeft. Bradykinine stimuleert de produktie van prostaglandinen zoals PGE2 waarvan is geweten dat het pijn en hyperalgesie veroorzaakt op een manier dat zelfs kleine algetische stimuli […] als pijnlijk worden ervaren. Aktivatie van cyclo-oxygenase (COX) door bradykinine draagt bij tot veel maar niet al z’n effekten.

3.1. Komt ‘spill-over’ van algetische vasodilatoren afgegeven door skeletspieren in de systemische circulatie voor bij M.E./CVS?

Aangezien de autonome vasculaire innervatie mankeert in skeletspieren, kan metabole regulering belangrijker worden, wat sterk begunstigd zou worden door een nog raadselachtige metabole stoornis in skeletspieren. […]

Zou dit kunnen leiden tot overmatige compenserende aanmaak van algetische vasodilatoren […] (bv. tijdens mentale stress) zodat grote hoeveelheden worden afgegeven? Zou ‘spill-over’ [het overlopen] van overmatig geproduceerde algetische vasodilatoren in de systemische circulatie – ondanks korte half-levens – de geheimzinnige cardiovasculaire situatie en symptomen van M.E./CVS kunnen verklaren? Een paradigma voor een dergelijke ‘spill-over’ van inflammatoire mediatoren uit een ischemische spier is ernstige dysmenorree [pijn en/of krampen tijdens de menstruatie] waarbij prostaglandinen (PGE2) worden vrijgesteld uit een hypoxische baarmoeder, die hypercontractiel is en een intramusculaire druk > 120 mmHg ontwikkelt en de perfusie ernstig reduceert, waardoor systemische klachten ontstaan. PGE2-waarden bleken gestegen in het bloed. Een dergelijke ‘spill-over’ in de circulatie wordt beschouwd verantwoordelijk te zijn voor vermoeidheid, griep-achtige symptomen, koorts, pijn en slaap-stoornissen bij dysmenorree. De effekten van PGE2 bij het ontwaken, kunnen de slaap-stoornissen bij dysmenorree verklaren. Er zijn veel overlappende symptomen met M.E./CVS. Aangezien de veel grotere skeletspier-massa is aangestast bij M.E./CVS vergeleken met de ischemische baarmoeder, kan zelfs een matige stoornis van de bio-energetische musculaire situatie of van de autonome vasculaire regulering, relevante concentraties van die algetische endogene vasodilatoren (waarvan we veronderstellen dat ze systemische effekten veroorzaken) opleveren. Waarschijnlijk omwille van de gelijkenissen qua symptomen krijgen veel vrouwen met M.E./CVS ook een diagnose van of dysmenorree of endometriose [voorkomen van endometrium-cellen op plaatsen buiten de baarmoeder].

4. De cardiovasculaire situatie bij M.E./CVS

4.1. De unieke cardiovasculaire situatie van M.E./CVS met hypovolemie, ‘pre-load’ falen, kleine harten, hoge sympathische en lage vagale tonus, en een geïnhibeerd RAAS

De cardiovasculaire situatie bij M.E./CVS-patiënten is uniek en wordt niet aangetroffen bij eender welke aandoening of ziekte. Lage vasculaire, atriale en ventriculaire [hart-] vulling, suggestief voor hypovolemie [laag bloed-volume] en ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] gebreken, werd gevonden in een aantal studies leidend tot een laag slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker hart-ventrikel wordt gepompt] en een lagere cardiale output (CO [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd]) in rust, terwijl de RAAS-aktiviteit [renine-angiotensine-aldosteron systeem medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie] laag is [Hollingsworth KG et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. J Intern Med (2012) 271: 264-70 /// Miwa K, Fujita M. Cardiovascular Dysfunction with Low Cardiac Output Due to a Small Heart in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Intern Med (2009) 48: 1849-54 /// Tomas C, Newton JL et al. Elevated brain natriuretic peptide levels in Chronic Fatigue Syndrome associate with cardiac dysfunction: a case control study. Open Heart (2017) 4: e000697 /// Newton JL et al. Reduced Cardiac Volumes in Chronic Fatigue Syndrome Associate with Plasma Volume but Not Length of Disease: A Cohort Study. Open Heart (2016) 3: e000381 /// Hurwitz BE et al. Chronic Fatigue Syndrome: Illness Severity, Sedentary Lifestyle, Blood Volume and Evidence of Diminished Cardiac Function. Clin Sci (2010) 118: 125-135 /// etc.]. Daarom wordt M.E./CVS dikwijls geassocieerd met orthostatische dysfunktie (OD) en posturale tachycardie syndroom (POTS). Er werden kleine harten gerapporteerd bij M.E./CVS. Cardiale hypotrofie [onvoldoende groot hart] zou daarom chronisch kunnen worden ten gevolge chronisch lage ventriculaire vulling en een lage RAAS-aktiviteit. Er werd endotheliale dysfunktie gerapporteerd, waarvan wordt verwacht dat het de vasoconstrictor-efficiëntie verhoogt. HRV duidde op een hoge sympathetische (vasoconstrictor) tonus. Wat kan de oorzaak zijn van de verlaagde vulling van het vaatstelsel?

4.2. ‘Pre-load’ falen bij M.E./CVS, een gevolg van hypovolemie door microvasculaire lekkage en renale hyperfunktie, en veneuze vasodilatie/‘pooling’?

Op basis van bovenstaande overwegingen, kunnen endogene vasodilator-molekulen worden aangemaakt in skeletspieren in een slechte bio-energetische situatie of met funktionele sympatholyse als doel. Bradykinine, bv., is niet enkel een pijnlijke en vasodilaterende mediator: het is ook zeer krachtig wat betreft het verhogen van de endotheliale (microvasculaire) permeabiliteit. In de systemische circulatie kan dit een vloeistof-verschuiving veroorzaken van de intravasculaire ruimte naar de interstitiële ruimte.

Naast het reduceren van cardiale output, zorgt een verminderde vulling van de vasculatuur voor aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel, reductie van de vagale tonus en er wordt een aktivatie verwacht van het renine-angiotensine-aldosteron systeem. Verhoogde (vasoconstrictor) sympathische tonus en gedaalde vagale aktiviteit werden inderdaad gerapporteerd in een aantal hartslag-variabiliteit studies bij M.E./CVS (zoals hierboven vermeld) en kunnen worden verklaard door hypovolemie. De echte verrassing is dat het RAAS niet wordt geaktiveerd bij M.E./CVS, maar renine-produktie en aldosteron zijn zelfs gedaald, in een situatie van hypovolemie, wat de typische fysiologische stimulus is voor z’n aktivatie [Boneva RS et al. Higher heart rate and reduced heart rate variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: a population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101 /// Miwa K. Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. J Cardiol (2017) 69: 684-8]. Het onvermogen om het RAAS te aktiveren, voorkomt het hervullen van de vasculatuur en leidt tot een verhoging van de sympathische tonus met z’n versterkte vasoconstrictor efficiëntie. Het begrijpen van deze unieke en enigmatische cardiovasculaire bevindingen bij M.E./CVS, met het groot aantal verwarrende symptomen, kan de sleutel zijn tot het begrijpen van de pathopfysiologie van M.E./CVS.

Bradykinine genereerd in ischemische spieren zou na het bereiken van de systemische circulatie kunnen bijdragen tot de toestand van lage vasculaire vulling bij M.E./CVS, via verschillende mechanismen waar PGE2 en prostacycline, met gelijkaardige renale effekten, kunnen bijdragen. Verhoogde microvasculaire lekkage is niet de enige oorzaak van hypovolemie maar de effekten van bradykinine op de nier-uitscheiding en inhibitie van de renine-produktie kunnen bijdragen. […]

Deze werkingen van bradykinine komen overéén met de algemene opinie dat het kallikreine-kinine-systeem (KKS) – dat bradykinine produceert – de effekten van RAAS met betrekking tot z’n voornaamste funktie van volume-regulering fysiologisch tegenwerkt. Het dient nog te worden onderzocht of er bij M.E./CVS een onevenwicht is tussen deze twee systemen ten gunste van het KKS.

Er is een mogelijke rol van ‘heat-shock’ proteïne 90 (Hsp90) in de aktivatie van het KKS: Hsp90 kan het KKS aktiveren om bradykinine vrij te stellen, onafhankelijk van Factor XII [enzyme dat ook fungeert bij de bloedstolling], en het wordt afgegeven door endotheliale cellen gestimuleerd door oestrogeen, IL-1 & TNF. Dit zou verband kunnen houden met het frequent post-infektueus voorkomen (IL-1 & TNF) en de voorkeur voor het vrouwelijke geslacht (oestrogeen). Zoals eerder vermeld zijn verschillende mechanismen simultaan betrokken bij funltionele sympatholyse of hyperemie in skeletspieren. Het lijkt mogelijk bij M.E./CVS dat de kwalitatieve samenstelling van de vasodilator-mechanismen of mediatoren door Hsp90 wordt omgeschakeld naar de afgifte van algetische en inflammatoire mediatoren zoals bradykinine, die typisch worden vrijgesteld bij ischemie.

Infusie-studies met bradykinine bij mensen toonden niet enkel een vermindering van de perifere weerstand (indicatief voor de dilatatie [verwijding] van arteriële vaten) maar ook een gedaalde veneuze tonus (wat er op wijst dat bradykinine de cardiale ‘pre-load’ kan doen dalen via het verhogen van veneuze bloed-‘pooling’ door het veroorzaken van veneuze dilatatie. In aanwezigheid van hypovolemie is verhoogde veneuze ‘pooling’ [bloed verzamelt zich door de zwaartekracht in de benen waardoor er minder naar het hart en de hersenen gaat] bijzonder nadelig.

De ‘spill-over’ van vasodilatoren afgegeven door de spieren in het arterieel systeem tijdens inspanning kan ook ongunstig zijn voor spier-perfusie omdat het ongecoördineerde vasodilatie in de andere organen kan veroorzaken, zoals werd verklaard voor de nieren, waardoor bloed van de spieren wordt afgeleid (‘steal’-effekt). Vasodilatie in de darmen zou kunnen leiden tot intestinale hypervolemie ten koste van ‘pre-load’. […]

Naast het veroorzaken van metabool geïnduceerde vasodilatie door lokaal vrijgestelde vasodilatoren (mechanismen van funktionele hyperemie), veroorzaakt relatieve onder-perfusie van aktieve skeletspieren in de vroege fase van een inspanning een accumulatie van metabolieten en stimulatie van skeletsier-afferenten, wat de zogenaamde spier metaboreflex aktivatie (MMA) [metaboreflex = reflex waarbij metaboreceptoren van de spieren signalen versturen omtrent de metabole omstandigheden (lactaat, kalium, adenosine) om de bloeddoorstroming te regelen – verhoging van de hartslag en hart-contractiliteit] triggert. MMA bij normale individuen tijdens submaximale inspanning verhoogt de arteriële druk (om de perfusie-druk te doen stijgen) voornamelijk via toename van het slag-volume en minder door een verhoging van perifere vasoconstrictie. MMA mobiliseert ook centraal bloed-volume wat toename van ‘pre-load’ toelaat en daardoor van slag-volume. Dus heeft de metabole regulering van bloeddoorstroming naar de werkende skeletspieren een systemische (MMA) en een lokale component, de metabool gestimuleerde afgifte van (algetische) vasodilatoren. Beide zouden aangetast moeten zijn door de slechte bio-energetische situatie in skeletspieren bij M.E./CVS.

Bij individuen met type-2 diabetes mellitus berust de BP-respons op MMA meer op een toename van de systemische vasculaire resistentie dan op stijgingen van de cardiale output, waarschijnlijk ten gevolge van endotheliale dysfunktie die de vasoconstrictor efficiëntie verhoogt. Omwille van ‘pre-load’ falen bij M.E./CVS-patiënten, lijkt het onmogelijk dat MMA een adequate stijging van de perfusie-druk kan bereiken door een adequate toename van het slag-volume bij de aanvang van inspanning; de enige mogelijkheid om de BP te verhogen is door vasoconstrictie [Systrom D. Accelerating Research on Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME / CFS) National Institutes of Health April 2019]. Te samen voorkomende aktivatie van de baroreflex [regelsysteem van het lichaam dat zorgt voor de instandhouding van de bloeddruk] bij rechtop staan, wat sterk wordt geaktiveerd door hypovolemie bij M.E./CVS, heeft het potentieel de situatie te verergeren: bij experimenteel hartfalen werd getoond dat gelijktijdige aktivatie van de baroreflex en de MMA synergistisch werken om vasoconstrictie in skeletspieren te veroorzaken. De situatie zou verergerd worden door een dysfunktionele β2AdR met z’n vasodilator-funktie in skeletspieren. MMA zou versterkt kunnen worden door de slechte bio-energetische situatie van de skeletspieren, bijdragend tot vasoconstrictie in de hemodynamische situatie bij M.E./CVS. Vandaar dat, vergeleken met de gezonde situatie, drie factoren samen kunnen werken en overmatige vasoconstrictie i.p.v. vasodilatie te veroorzaken bij de aanvang van inspanning bij rechtop staan: β2AdR-dysfunktie, excessieve baroreflex-aktivatie omwille hypovolemie en overmatige MMA omwille van een slechte metabole situatie. Dit zou de gepostuleerde afgifte kunnen stimuleren van algetische vasodilatoren zoals bradykinine in skeletspieren, als een compenserend vasodilator-mechanisme dat op tot op zekere hoogte doeltreffend kan zijn op een compenserende manier, om lokale perfusie te doen stijgen; maar excessieve produktie van deze vasodilatoren kan leiden tot ‘spill-over’ naar de systemische circulatie. Verscheidene symptomen van M.E./CVS kunnen worden verklaard door de ‘spill-over’ van algetische vasodilatoren [lijst beschikbaar].

4.3. Orthostatische dysfunktie (OD), orthostatische stress en het posturale tachycardie syndroom (POTS)

De typische M.E./CVS-symptomen kunnen niet enkel door verhoogde lichamelijke of cognitieve aktiviteit worden uitgelokt maar ook door orthostatische stress [Rowe PC et al. Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2016) 18: e0159386]. M.E./CVS is geassocieerd met POTS dat zich manifesteert met symptomen van cerebrale hypoperfusie en overmatige sympathische excitatie [Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels. (2015) 30: 484‐489]. Orthostatische dysfunktie kan te wijten zijn aan hypovolemie en ‘pre-load’ falen via de algetische vasodilatoren afgegeven door hypoxische spieren na ‘spill-over’ naar het arterieel system, wat renale hyper-excretie en microvasculatre lekkage veroorzaakt. [een vicieuze cirkel] De hemodynamische situatie bij staan, zal het sympathisch systeem sterk aktiveren en ‘orthostatische stress’ veroorzaken. Orthostaticshe intolerantie (OI) kan de patiënten bedlegerig maken of in een rolstoel doen belanden. Rechtop staan verergert consistent de M.E./CVS-symptomen, zelfs in afwezigheid van hartslag- of bloeddruk-veranderingen, zelfs gedurende dagen, consistent met orthostatische stress als oorzaak voor PEM [zie Rowe PC et al. hierboven]. De verhoogde sympathische tonus tijdens staan kan er voor zorgen dat musculaire en cerebrale vasoconstrictie de cascade van gebeurtenissen, die hierboven voor andere stressoren werden geschetst, initieert. Het synergistisch effekt van de simultane aktivatie van de baroreflex en de MAA in de vroege fase van inspanning op vasodilator/vasoconstrictor tonus in skeletspieren werden in de paragraaf hierboven toegelicht.

Omwille van de veronderstelde dysfunktie van β2AdR, zou de hartslag zelfs niet proportioneel stijgen met de sympathische aktiviteit (‘chronotropische incompetentie’), zodat de echte mate van sympathische aktivatie en alfa-1-adrenerge vasoconstrictie onderschat zou kunnen zijn door de stijging van de hartslag als maatstaf voor sympathische aktivatie te nemen. Er werd een interaktie van door hyperventilatie geïnduceerde hypocapnie [verlaagde hoeveelheid koolstofdioxide in het bloed] met sympathisch geïnduceerde paradoxale cerebrale vasoconstrictie gerapporteerd in een studie omtrent het posturale tachycardie syndroom (POTS). Bij POTS is vasoconstrictie hoogstwaarschijnlijk zo doeltreffend dat hypotensie niet meer voorkomt. Op dit hoog niveau van vasoconstrictie zouden cerebrale vaten (en vaten van skeletspieren) echter excessief kunnen samentrekken, misschien bevorderd door hypocapnie, zodat ze de typische symptomen van POTS veroorzaken of de symptomen van M.E./CVS verergeren. Wat betreft de frequente associatie van POTS en M.E./CVS: oorzakelijkheid zou bidirectioneel kunnen zijn. Primaire ernstige orthostatische dysfunktie kan M.E./CVS bevorderen door orthostatische stress (zoals hierboven beschreven), M.E./CVS kan orthostatische dysfunktie verergeren door het veroorzaken van ‘pre-load’ falen.

5. Andere mogelijke mechanismen voor vasculaire (endotheliale) dysfunktie bij M.E./CVS

5.1. Polymorfismen van ß2AdR genen

Er werd een mutatie (Gln27) gevonden die geassocieerd is met (adolescente) Chronische Vermoeidheid Syndroom en een lagere HRV [Sommerfeldt L et al. Polymorphisms of adrenergic cardiovascular control genes are associated with adolescent Chronic Fatigue Syndrome. Acta Paediatrica (2011) 100: 293-298]. Bij gezonde volwassenen zijn de Gln27 en de Arg16 mutaties van deze receptor geassocieerd met afgestompte regionale vasodilatie in een lidmaat, gereduceerde regionale en systemische vasodilatie bij sympathische excitatie, gedaalde ventriculaire ejectie-fractie [fractie van het bloed dat per hartslag uit het linker ventrikel wordt gepompt], cardiale output en slagvolume overéénkomstig wat werd verklaard omtrent mogelijke effekten van auto-antilichamen tegen β2AdR in dit manuscript. Bij een orthostatische belasting bleek de Arg16 variant geassocieerd met sterkere toenames qua hartslag, systemische vasculaire resistentie en norepinefrine-waarden, en met een daling van de cardiale index [cardiale output gedeeld door lichaam-oppervlakte]. Deze mutatie gaf ook verhoogde renale natrium-excretie na natrium-belasting, met een potentiële impact op ‘pre-load’. Dit patroon van veranderingen heeft het potentieel de ontwikkeling van orthostatische dysfunktie en POTS te begunstigen. Is het een milde of asymptomatische vorm van de CV-stoornissen die worden gezien bij M.E./CVS?

5.2. De potentiële rol van een hoge sympathische tonus en vasculaire (endotheliale) dysfunktie bij M.E./CVS

Volgens de hierboven geciteerde hartslag-variabiliteit studies is de sympathische tonus chronisch verhoogd bij M.E./CVS. Dit kan bijdragen tot de pathofysiologie van M.E./CVS via acute en chronische effekten. Acute effekten omvatten een hoge vasoconstrictor sympathische tonus die in aanwezigheid van endotheliale dysfunktie en dysfunktionele vasodilator β2AdR overdreven vasoconstrictie kan inhouden, die wordt tegengewerkt door de metabool gestimuleerde afgifte van algetische vasodilatoren (ter compensatie), leidend tot de hierboven toegelichte symptomen.

M.E./CVS-patiënten vertonen tekenen van endotheliale dysfunktie [Newton JL et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-26 /// Scherbakov N, Scheibenogen C et al. Peripheral endothelial dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME. ESC Heart Failure (2020)]. MIAT [myocardiaal infarct geassocieerd transcript], dat ge-upreguleerd bleek in PBMCs van M.E./CVS-patiënten kunnen een indicator zijn voor endotheliale dysfunktie aangezien gestegen MIAT-waarden bij cardiovasculaire ziekten geassocieerd zijn met endotheliale dysfunktie [Yang CA, Scheibenbogen C et al. The expression signature of very long non-coding RNA in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2018) 16: 231]. Ge-upreguleerde MIAT in endotheliale cellen bij diabetes wordt beschouwd als een prognostische merker voor cardiale her-modelering [veranderingen qua afmeting, vorm, struktuur en funktie van het hart]. Endotheliale dysfunktie zou een belangrijk mechanisme kunnen zijn bij M.E./CVS, waarbij de vasodilator-component van de (versterkte) sympathische aktiviteit verstoord zou kunnen zijn, wat toelaat dat vasoconstrictor-mechanismen (voornamelijk gedragen door alfa-1-adrenerge aktivatie) de overhand te nemen in skeletspieren en de hersenen. Een mogelijke oorzaak zijn auto-lichamen tegen vasodilator-receptoren zoals β2AdR en M3-muscarinerge receptoren. We denken dat een chronisch verhoogde sympathische tonus zelf kan leiden tot endotheliale en vasculaire dysfunktie ten voordele van vasoconstrictor-invloeden. Chronische stress induceert inderdaad endotheliale dysfunktie. Continue alfa-1-adrenerge receptor stimulatie veroorzaakt sensitisatie van vasoconstrictor-mechanismen […] zodat de mogelijkheid dient te worden overwogen van vasculaire her-modelering [als samentrekking van bloedvaten lang aanhoudt, kunnen strukturele veranderingen in de vaatwand optreden] (hypertrofie [vergroting van het volume van de afzonderlijke cellen] van de media [middenste (elastische) laag van arterieën]) wat het vasoconstrictor-effekt van de hoge sympathische tonus in skeletal-spieren zou kunnen versterken.

Een chronisch verhoogde sympathische tonus kan ook leiden tot een differentiële desensitisatie van adrenerge receptor subtypes met het globaal effekt dat vasoconstrictor-invloeden toegenomen zijn. Desensitisatie van β-adrenerge receptoren treedt op bij hartfalen te wijten aan chronische verhoogde catecholamine-waarden. De β2AdR, die het meest relevant is voor spier- en brein-perfusie, vertoont de sterkste mate van endocytose [opname van extra-cellulaire macro-molekulen in de cel via insluiting door het celmembraan] via β-arrestine [proteïne dat signaal-transductie reguleert] onder de verschillende adrenerge receptoren; wat desensitisatie veroorzaakt. In tegenstelling daarmee interageren de β3-adrenerge receptor en de alfa-1-adrenerge receptor, dat fysiologisch het relevantere vasoconstrictor alfa-adrenerge subtype is, niet of slechts zwak met β-arrestine. Alles te samen vertonen vasodilator β-adrenerge receptoren sterkere desensitisatie dan vasoconstrictor alfa-adrenerge receptoren. Desensitisatie van de β2AdR zou de meest relevante verandering bij M.E./CVS kunnen zijn. Alles te samen zou α1-adrenerge vasoconstrictie begunstigd door een chronische hoge sympathische tonus kunnen leiden tot het chronisch worden van M.E./CVS. […].

Ten slotte: een verhoogde vasoconstrictor tonus door verschillende mechanismen verhoogt de nood aan funktionele sympatholyse die de metabool gestimuleerde generatie van algetische vasodilatoren versterkt, die na ‘spill-over’ naar de systemische circulatie hypovolemie en de vele M.E./CVS-symptomen veroorzaakt.

5.3. De hoge prevalentie van M.E./CVS bij patiënten met craniocervicale en atlanto-axiale instabiliteit

De prevalentie van M.E./CVS is hoog bij patiënten met craniocervicale [schedel – halswervels] en atlanto-axiale [eerste – tweede halswervel] instabiliteit. Wanneer we retrospectief de geschiedenis van onze patiënten analyseerden, bleek craniocervicaal trauma of instabiliteit gerapporteerd door 24% van een groep van 133 M.E./CVS-patiënten. Hyperventilatie treedt op na ‘whiplash’-letsel. Hyperventilatie in afwezigheid van excitatie, hypoxie of hypercapnie [te veel koolstofdioxide in het bloed] kan worden geïnduceerd door ongepaste stimulatie van chemoreceptoren gelegen in de carotis-lichaampjes [kleine groepjes receptoren in de halsslagader die gevoelig zijn voor veranderingen in het bloed (O2, CO2, pH)]. Deze werken als de voornaamste zuurstof-sensoren in het lichaam om de hypoxische respiratoire stimulus te mediëren. Hun stimulatie verhoogt niet enkel de respiratoire stimulus maar doet ook de sympathische aktiviteit stijgen. Aangezien de carotis-lichaampjes dichtbij de hypermobiele cervicale wervelkolom zijn gelegen, is het redelijk om de mogelijkheid te overwegen dat carotis-lichaampjes ongepast geaktiveerd kunnen zijn, en de respiratie stimuleren en de sympathische tonus doen stijgen (stress). Hoewel de mechanismen van dergelijke stimulatie van de chemoreceptoren in carotis-lichaampjes bij craniocervicale instabiliteit compleet onduidelijk zijn, zou onze eerste speculatie zijn dat het (afzonderlijke) bloedvaten-stelsel dat de carotis-lichaampjes bevoorraadt, kan zijn aangetast – misschien door uitzetting of compressie door de hypermobiele cervicale wervelkolom – leidend tot lokale hypoxie in de carotis-lichaampjes ondanks normale systemische pO2. Er zouden ook andere oorzaken voor chemoreceptor hyperaktiviteit of hypersensitiviteit kunnen zijn dan craniocervicale instabiliteit. Bv.: patiënten lijdend met POTS hadden een verhoogde perifere chemoreflex in respons op hypoxie, wat gewoonlijk geassocieerd is met een toename qua sympathische aktiviteit, maar een gedaalde centrale sensitiviteit voor CO2. Patiënten melden frequent kortademigheid ondanks een normale longfunktie. Ongepaste stimulatie van perifere chemoreceptoren zouden hyperventilatie induceren en de sensatie van dyspneu [kortademigheid] veroorzaken ondanks normoxie [normaal zuurstof-gehalte] en normale longfunktie. Hyperventilatie zou vlug de pCO2 verlagen onder de apneu [ademstilstand tijdens de slaap] -drempel, zodat centrale apneus worden geïnduceerd die ten slotte leiden tot systemische (echte) hypoxie naar het einde van de apneu toe, zodat de sympathische tonus weer stijgt. Ongepaste stimulatie van perifere chemoreceptoren tijdens de slaap destabiliseert de ademhaling ten gunste van centrale en obstructieve apneus, die een andere oorzaak voor de hoge prevalentie van sleep-apneu bij M.E./CVS-patiënten zouden kunnen zijn (hierboven beschreven).

Hierboven werd al beklemtoond dat hypocapnie, die geïnduceerd zou worden door ongepaste chemoreceptor-stimulatie, vasoconstrictor-effekten heeft op de cerebrale vasculatuur en de cerebrale bloeddoorstroming verlaagt, een mechanisme dat mogelijks betrokken is bij mentale vermoeidheid, hersen-mist en POTS bij M.E./CVS; wat sympathisch geïnduceerde vasoconstrictie ondersteunt. We zouden de stijging van de sympathische aktiviteit, die zou kunnen voortvloeien uit ongepaste stimulatie van carotis-lichaampjes, ‘chemoreceptor stress’ willen noemen. Het is een potentiële nieuwe stressor bij patiënten met M.E./CVS die dient te worden toegevoegd aan de bestaande lijst stressoren die al fysieke, emotionele, cognitieve en orthostatische stress omvat.

6. Besluit

β2AdR dysfunktie zou een belangrijke risico-factor kunnen zijn in de pathofysiologie van M.E./CVS, mogelijks veroorzaakt door dysfunktionele auto-antilichamen tegen β2AdR, polymorfismen en desensitisatie van β2AdR door een (chronische) hoge sympathische tonus. Een hoge sympathische tonus in aanwezigheid van endotheliale of vasculaire dysfunktie, waaraan dysfunktionele β2AdR bijdraagt, zou kunnen leiden tot een excessieve vasoconstrictor stimulus in skeletspieren, wat tegengewerkt wordt door de metabool gestimuleerde generatie van endogene algetische vasodilatoren in het proces van funktionele sympatholyse. Metabole stimulatie van de generatie van algetische vasodilatoren wordt sterk begunstigd door de slechte achterliggende energetische toestand in skeletspieren die te wijten is aan een nog enigmatische metabole stoornis (waarschijnlijk een mitochondriale stoornis). De ‘spill-over’ van dergelijke overmatig gegenereerde algetische vasodilatoren naar de circulatie kan een verklaring zijn voor de ongunstige cardiovasculaire situatie die hypovolemie, inhibitie van renine-produktie en ‘pre-load’ falen veroorzaakt, wat de sympathische (vasoconstrictor) tonus verder verhoogt. Het voorkomen van algetische vasodilatoren in de systemische circulatie zou veel van de raadselachtige symptomen van M.E./CVS, inclusief pijn, hyperalgesie, darm-klachten, griep-achtige symptomen, pijnlijke lymfeklieren en andere, kunnen verklaren.

maart 27, 2020

Perifere endotheliale dysfunktie bij M.E.(cvs)

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 1:38 pm
Tags: , , , ,

We hadden het op deze pagina’s reeds over (ontregeling van) de werking het endotheel (bedekkende binnenste laag van bloedvaten) bij M.E.(cvs): zie bv. ‘‘Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS’ & ‘Endotheliale dysfunktie in bloedvaten bij CVS’.

Ook bij fibromialgie wordt geopperd dat subklinische inflammatie en endotheliale dysfunktie belangrijk zijn bij de pathofysiologie (‘Could Endocan, a Marker of Inflammation and Endothelial Dysfunction, be a New Diagnostic Marker for Fibromyalgia?’; Clin Lab. (2018) 64: 405-410).

Het besluit van onderstaande studie is dat endothelaile dysfunktie frequent voorkomt bij M.E.(cvs)-patiënten, en dat dit verband houdt de ernst van de ziekte en de immuniteit-symptomen.

—————————

ESC Heart Fail (Pre-print maart 2020)

Peripheral endothelial dysfunction in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Nadja Scherbakov (1,2,3,4), Marvin Szklarski (5), Jelka Hartwig (5), Franziska Sotzny (5), Sebastian Lorenz (5), Antje Meyer (1,3,4), Patricia Grabowski (5), Wolfram Doehner (1,2,3,4), Carmen Scheibenbogen (1,5)

1 Berlin‐Brandenburg Centre for Regenerative Therapies (BCRT), Berlin, Germany

2 DZHK (German Centre for Cardiovascular Research), partner-site Berlin, Germany

3 Department of Cardiology, Charité ‐ Universitatsmedizin Berlin, Germany

4 Centre for Stroke Research Berlin (CSB), Charité ‐ Universitatsmedizin Berlin, Germany

5 Institute of Medical Immunology, Campus Virchow, Charité ‐ Universitatsmedizin Berlin, Germany

Samenvatting

Doelstellingen Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een complexe multisysteem ziekte. Er is bewijsmateriaal voor verstoorde vasculaire regulering gevonden via verscheidene studies die cerebrale hypoperfusie en orthostatische intolerantie tonen. De perifere endotheliale dysfunktie (ED) werd nog onvoldoende onderzocht bij patiënten met M.E./CVS. Het doel van de huidige studie was om de perifere endotheliale funktie te onderzoeken bij patiënten met M.E./CVS.

Methodes & resultaten Er werden 35 patiënten – mediane leeftijd 40 (18-70) jaar, gemiddelde body-mass-index 23,8 p/m 4,2 kg/m2, 31% mannen – met M.E./CVS bestudeerd wat betreft perifere endotheliale dysfunktie bepaald via perifere arteriële tonometrie (EndoPAT2000). De klinische diagnose van M.E./CVS was gebaseerd op de Canadese Criteria. Van de patiënten kregen er 9 met gestegen antilichamen tegen beta2‐adrenerge receptor immuno-adsorptie, en de endotheliale funktie werd gemeten bij ‘baseline’ en 3, 6 & 12 maanden follow‐up. ED werd gedefinieerd als een reaktieve hyperemie index ≤ 1,81. Er werden 20 gezonde individuen met gelijkaardige leeftijd en body-mass-index gebruikt als controle-groep. Er werd perifere ED gevonden bij 18 van de 35 M.E./CVS-patiënten (51%) en bij 4 gezonde individuen (20%; p < 0.05). De patiënten met ED rapporteerden, in tegenstelling tot patiënten met normale endotheliale funktie, meer ernstige ziekte op basis van de Bell-score (31 p/m 12 vs. 40 p/m 16; p = 0.04), alsook meer ernstige vermoeidheid‐gerelateerde symptomen (8,62 p/m 0,87 vs. 7,75 p/m 1,40; p = 0.04), inclusief een hogere nood aan rustpauzes [9,0 vs. 7,5; p = 0.04]. Perifere ED correleerde met ernstiger immuun‐geassocieerde symptomen (r = -0.41, p = 0.026), zoals keelpijn (r= -0.38, p = 0.038) en pijnlijke lymfe-klieren (r = -0.37, p = 0.042), alsook meer ernstige ziekte op basis van de Bell- (r = 0.41, p = 0.008) en symptoom-score (r = -0.59, p = 0.005). Er waren geen verschillen tussen de patiënten-groep met ED en deze met normale endotheliale funktie betreffende demografische, metabole en laboratorium-parameters. Verder was er geen verschil qua ‘soluble vascular cell adhesion molecule’ en ‘soluble intercellular adhesion molecule’ waarden. Er werd perifere ED gezien bij 6 patiënten die immuno-adsorptie ondergingen bij ‘baseline’. Na 12 maanden was de endotheliale funktie verbeterd bij 5 van deze 6 patiënten (reaktieve hyperemie index 1,58 p/m 0,15 vs. 2,02 p/m 0,46; p = 0.06).

Besluiten Perifere ED komt frequent voor bij M.E./CVS-patiënten, en is verbonden met ziekte-ernst en ernst van de immune symptomen. Als ED een risico-factor is voor cardiovasculaire ziekte, is het belangrijk om op te helderen of perifere ED geassocieerd is met verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij M.E./CVS.

Inleiding

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) […] hoofdkenmerkend symptoom inspanning-intolerantie. […] Het pathofysiologisch mechanisme is nog niet opgelost maar er is voldoende bewijs voor een ontregeling van het immuunsysteem en het autonoom zenuwstelsel. […]

Endotheliale dysfunktie (ED) [vasculair endothelium = bedekkende cellen van bloedvaten; het endothelium is van essentieel belang voor het behoud van de vasculaire tonus, het neemt deel aan de regulering van de bloeddoorstroming in respons op verandering qua perfusie-behoeften in weefsels en organen] is een gevestigde cardiovasculaire (CV) risico-factor die bijdraagt tot de ontwikkeling van atherosclerose [“aderverkalking”; afzetting van vet-achtige stoffen in de wand van slagaders] en CV voorvallen voorspelt. ED beschrijft de abnormale werking en wijziging van endotheliale cellen leidend tot een verminderde vasodilatatieve respons [vaatverwijding]. De verminderde beschikbaarheid van stikstof-oxide en andere endothelium-ontspannende en -contracterende factoren worden beschouwd als een pathofysiologisch mechanisme. ED wordt gezien bij verscheidene aandoeningen, inclusief diabetes mellitus, arteriële hypertensie, chronisch hart-falen en beroerte. Er werden CV symptomen zoals autonome ontregeling, posturale hypotensie, posturale tachycardie syndroom, en gedaald hart- en bloed-volume gezien bij M.E./CVS-patiënten. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat ED frequent voorkomt bij auto-immune ziekten en geassocieerd is met chronische inflammatie.

Er zijn consistente meldingen van vasculaire dysfunktie bij M.E./CVS. Er werd door bij verscheidene groepen een diagnose van cerebrale hypo-perfusie gesteld d.m.v. ‘single-photon emission computed tomography’ [SPECT] en andere technieken. [Boissoneault J, Staud R et al. Abnormal resting state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magn Reson Imaging (2016) 34: 603-608 (zie ook ‘Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS’ /// Staud R et al. Task related cerebral blood flow changes of patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin labeling study. Fatigue (2018) 6: 63-79] Er werd getoond dat cerebrale hypo-perfusie correlereert met vermoeidheid en orthostatische intolerantie. [Boissoneault J, Staud R et al. Cerebral blood flow and heart rate variability predict fatigue severity in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Imaging Behav (2018) 13: 789-797] Eerder vond men ED van grote en kleine arterieën als men gebruik maakte van flow-gemedieerde dilatatie [Als de bloeddoorstroming in een bloedvat verhoogt, zet het uit; dit fenomeen wordt ‘flow-mediated dilatation’ genoemd.]. [Newton DJ, Kennedy G et al. Large and small artery endothelial dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Int J Cardiol. (2012) 154: 335-6] Er werd een verminderde post-occlusieve [na afknelling] hyperemie respons [toename van de bloeddoorstroming] van de brachiale [boven-arm] arterie en onder-arm huid-microcirculatie gezien. In tegenstelling daarmee rapporteerde een studie die cytokine-waarden met verscheidene CV parameters (inclusief endotheliale funktie bepaald via EndoPAT [niet invasieve techniek om de perifere arteriële tonus te meten]) vergeleek, geen verschil tussen M.E./CVS-patiënten en controles. Een andere studie meldde echter een versterkte acetylcholine-geïnduceerde vaatverwijdende respons van de perifere microvasculatuur bij M.E./CVS. [Khan F, Spence V, Kennedy G, Belch JJ. Prolonged acetylcholine-induced vasodilatation in the peripheral microcirculation of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol Funct Imaging (2003) 23: 282-285; zie ‘Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS]

Het doel van de huidige studie was het onderzoeken van de perifere endotheliale funktie bij M.E./CVS-patiënten en het correleren daarvan met symptoom-ernst en biomerkers. Endotheliale funktie werd bepaald d.m.v. niet-invasieve vinger-plethysmografie [meting van perifere doorbloeding] (EndoPAT2000). Door gebruik te maken van deze methode worden veranderingen van de perifere arteriële tonus in de wijsvinger (als respons op hyperemie geïnduceerd door onder-arm ischemie [zuurstof-gebrek]) bepaald.

Materialen & methodes

Studie-deelnemers

35 patiënten met post-infektueuze […] M.E./CVS op basis van de Canadese Criteria en exclusie van andere medische of neurologische ziekten die vermoeidheid kunnen veroorzaken. De patiënten hadden de chronische ziekte variërend tussen < 1 en 40 jaar. 9 patiënten met verhoogde [auto-] antilichamen tegen β2-adrenerge receptor [bindt met de neurotransmitter epinefrine, die fysiologisch responsen zoals ontspanning van gladde spieren (bv. rond bloedvaten) en verwijding van de bronchiën (luchtwegen) medieert] namen deel aan een prospectieve klinische studie met immuno-adsorptie (om IgG uit het plasma te verwijderen) op 5 achteréénvolgende dagen. [Scheibenbogen C et al. Immunoadsorption to remove ß2 adrenergic receptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME. PLoS One (2018) 13: e0193672 (piloot-studie)] 20 gezonde individuen met gelijkaardige leeftijd (24-75 jaar) en ‘body-mass-index’ fungeerden als een controle-groep. […]

Beoordeling van de symptomen

De aanwezigheid en ernst van symptomen werd beoordeeld gebruikmakend van een vragenlijst op basis van de Canadese Criteria. De symptomen werden kwantitatief geklassificeerd volgens een schaal van ‘1’ tot ‘10’, waarbij ‘1’ wijst op geen symptomen en ‘10’ op zeer ernstige symptomen. De vermoeidheid-score werd berekend als het gemiddelde van vermoeidheid, malaise na inspanning, nood aan pauzes in het dagdagelijks leven en het dagelijks funktioneren; de cognitieve score als het gemiddelde van geheugen-stoornissen, concentratie-vermogen en mentale moeheid; en de immuun-score als het gemiddelde van pijnlijke lymfe-klieren, keelpijn en griep-achtige symptomen. Verder beoordeelde de vragenlijst the spierpijn en de cumulatieve ernst van de gerapporteerde symptomen (ziekte-ernst). De symptoom-klassificatie was gebaseerd op zelf-rapportering. De symptomen van autonome dysfunktie werden beoordeeld aan de hand van de ‘Composite Autonomic Symptom Score’ (COMPASS-31) vragenlijst die de autonome funkties onderzoekt op gebied van orthostatische, vasomotorische, secretomotorische, gastro-intestinale, blaas- en pupillomotor [beweging van de oogpupil] -regulering. Op basis daarvan werd een gewogen totale score berekend: ‘0’ voor geen en ‘100’ voor ernstige symptomen van autonome dysfunkte. Daarnaast werd ziekte-ernst onderzocht d.m.v. de Bell-score, die focust op de mate van beperkingen wat betreft het dagdagelijks funktioneren. Volledig bedlegerige patiënten krijgen de klassificatie ‘0’ en mensen met die niet beperkt zijn in hun funktioneren ‘100’.

Beoordeling van de endotheliale funktie

Perifere endotheliale funktie werd geëvalueerd via perifere arteriële tonometrie (PAT) (EndoPAT2000). De vaststellingen gebeurden bij ‘baseline’ onder gestandaardiseerde omstandigheden (na minstens 15 min liggen in een rustige kamer met air-conditioning). EndoPAT kwantificeert de endothelium-gemedieerde veranderingen qua vasculaire tonus, opgewekt door de brachiale arterie 5 min af te sluiten (occlusie met een standaard bloeddruk-manchet). Wanneer de manchet wordt ontspannen, veroorzaakt de golf van stromend bloed een dilatatie. De post-occlusie in relatie tot pre-occlusie dilatatie [vaatverwijding na t.o.v. vóór afknelling] wordt berekend als reaktieve hyperemie index (RHI). ED werd gedefinieerd als RHI ≤ 1,81 (op basis van eerdere studies). Bij de patiënten die werden behandeld d.m.v. immuno-adsorptie werd de perifere endotheliale funktie bijkomend bepaald na 12 maanden.

Bloedafname

Veneus bloed […] ‘s morgens. Standaard biochemische parameters […]. ‘Soluble vascular cell adhesion molecule’ (sVCAM) & ‘soluble intercellular adhesion molecule’ (sICAM) werden bepaald via ELISA. [‘soluble cell adhesion molecules’ (oplosbare cel-adhesie molekulen) zijn cel-oppervlakte bindende proteïnen die biomerkers kunnen zijn voor inflammatoire processen waarbij aktivatie of beschadiging van cellen – zoals bloedplaatjes of het endothelium – betrokken is]

Statistische analyse

[…] Een p-waarde van < 0.05 werd als statistisch significant beschouwd […].

Resultaten

Er was geen verschil tussen de M.E./CVS-patiënten en controle-individuen wat betreft demografische en klinische karakteristieken uitgezonderd hartslag, albumine en creatinine. De RHI was echter significant gedaald bij de patiënten t.o.v. de gezonde controles (1,95 ± 0,47 vs. 2,21 ± 0,37; p < 0.05).

Wat betreft de ziekte-specifieke kenmerken van de patiënten-groep: de mediane ziekte-duur was 5 jaar (< 1 tot 40) en de mediane ziekte-ernst (Bell-score) was 35 (10 – 70). Een perifere ED (gedefinieerd als RHI ≤ 1,81) werd gezien bij 18 patiënten en 4 gezonde individuen (51% vs. 20%; p < 0.05). Vervolgens werden de patiënten opgedeeld in 2 subgroepen. Patiënten met ED vertoonden ernstiger ziekte: mediane Bell-score 30 vs. 40 en gemiddelde symptoom-score 8,6 vs. 7,0; vergeleken met patiënten met normale endotheliale funktie (p < 0.05). Daarnaast rapporteerden patiënten met ED ernstiger vermoeidheid-gerelateerde symptomen (gemiddeld 8,62 vs. 7,75; p < 0.05) t.o.v. patiënten met normale endotheliale funktie. Van de biochemische parameters en immunologische merkers waren geen (uitgezonderd basaal thyrotropine [TSH (‘thyroid stimulating hormone’) hormoon dat de schildklier stimuleert]) significant verschillend bij patiënten met normale perifere endotheliale funktie en patiënten mét ED.

Correlatie-analyses

In de totale patiënten-groep werd een correlatie gevonden tussen lagere RHI en ernstiger ziekte volgens de symptoom-score (p = 0.005) en Bell-score (p = 0.008), ernstiger immune symptomen (p = 0.026), keelpijn (p = 0.038), pijnlijke lymfeklieren (p = 0.042) en griep-achtige symptomen (p = 0.073). Er werd geen significante correlatie gevonden voor cognitieve scores, spierpijn, noch COMPASS-31 score voor autonome dysfunktie (niet getoond). Verder was er geen correlatie tussen leeftijd, geslacht, infektueuze ziekte aanvang & ziekte-duur, en RHI.

Oplosbare intercellulaire adhesie en vasculaire cel adhesie molekule

Er werden geen significante verschillen geobserveerd voor de waarden van sVCAM en sICAM tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles (niet getoond). Verder waren de waarden voor beide adhesie-molekulen niet verschillend tussen patiënten met normale en gedaalde RHI ( ≤ 1,81).

Perifere endotheliale funktie na immuno-adsorptie

9 patiënten met gestegen waarden qua auto-antilichamen tegen β2-adrenerge receptor kregen immuno-adsorptie. Bij 5 op de 6 patiënten met perifere ED bij ‘baseline’, bleek de endotheliale funktie genormaliseerd na 12 maand (RHI 1,58 ± 0,15 vs. 2,02 ± 0,46; p = 0.06), terwijl er bij 3 patiënten met normale endotheliale funktie vóór behandeling, geen significante verandering werd gezien op 12 maanden.

Bespreking

Onze studie toonde dat de helft van de of M.E./CVS-patiënten een gedaalde RHI hadden, duidend op de aanwezigheid van perifere ED. We vonden een correlatie tussen de perifere ED en ziekte-ernst alsook immune symptomen. Verder vonden we het eerste bewijsmateriaal voor het feit dat perifere ED bij patiënten met verhoogde waarden qua auto-antilichamen tegen β2-adrenerge receptor, kunnen verbeteren na immuno-adsorptie.

Onze resultaten betreffende ED bij M.E./CVS aangetoond d.m.v. vinger-plethysmografie komen overéén met een eerdere studie door Newton J et al. [zie hierboven] Zij toonden een significant verminderde post-occlusieve hyperemische respons van de brachiale arterie en van de huid-microcirculatie van de voorarm, vergeleken met gezonde controles. In een studie door Moneghetti KJ et al. [Value of circulating cytokine profiling during submaximal exercise testing in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Sci Rep (2018) 8: 2779] die cytokine-waarden vergeleek met verscheidene parameters van CV, werd een trend naar verminderde endotheliale funktie (beoordeeld via EndoPAT) bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles geobserveerd.

Het is geweten dat endotheliale dysfunktie een belangrijke risico-factor is voor CV voorvallen. Meerdere studies hebben perifere ED getoond bij patiënten met verscheidene ziekten (inclusief chronisch hartfalen, beroerte en pulmonaire arteriële hypertensie) op basis on EndoPAT-metingen van de RHI.

ED wordt gekenmerkt door het onvermogen van endotheliale cellen om de vasculaire tonus te reguleren. Naast traditionele CV risico-factoren kunnen inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof soorten en anti-endotheliale auto-antilichamen de endotheliale cellen aktiveren, leidend tot ED. Er werd in de huidige studie geen bewijs gevonden voor een verband tussen ED met een pro-inflammatoire of metabole biomerker. Verder werd geen associatie geobserveerd tussen de oplosbare endotheliale adhesie molekulen sVCAM & sICAM en ED. sICAM bleek te correleren met atherosclerose en sVCAM met endotheliale ontregeling bij oudere personen. Eerder toonden we dat waarden voor het ‘lang niet-coderend RNA myocardiaal infarct geassocieerd transcript’ [MIAT lnc] significant waren verhoogd bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles. [lees: Yang CA, Scheibenbogen C et al. The expression signature of very long non-coding RNA in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2018) 16: 231] Dit ‘myocardiaal infarct geassocieerd transcript’ reguleert ED en kan ge-upreguleerd worden door inflammatoire stimuli.

We observeerden in onze studie echter een verband tussen immuun-symptomen en endotheliale funktie. Inderdaad: M.E./CVS-patiënten met lagere RHI rapporteerden ernstiger immuun-geassocieerde symptomen en ernstiger ziekte. Hoewel het pathofysiologisch mechanisme van de immuun-symptomen bij M.E./CVS niet goed begrepen wordt, is er bewijs dat het een hoofdkenmerkend symptoom van de ziekte is. Een studie door Ohanian D et al. [Identifying key symptoms differentiating Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome from Multiple Sclerosis. Neurology (2016)4: 41-45] toonde dat immuun-symptomen de best onderscheidende symptomen tussen M.E./CVS- en MS-vermoeidheid waren. Bij veel patiënten komen immuun-symptomen voor of nemen ze toe na inspanning. Onze bevindingen suggereren dat het pathomechanisme van immuun-symptomen gerelateerd is met ED. Dit komt overéén met studies die verhoogde oxidatieve stress, stikstof-oxide en een pro-inflammatoir fenotype bij ED vertonen. Er werd getoond dat inspanning vooraf-bestaande immune abnormaliteiten bij M.E./CVS kan versterken. Studies rapporteerden dat inspanning door M.E./CVS-patiënten resulteert in versterkte produktie van cytokinen, C4-complement aktivatie en verhoogde oxidatieve stress. [Light AR et al. Gene expression alterations at baseline and following moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome. J Intern Med (2012) 271: 64-81 /// Nijs J et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116] Bovendien kan er een directe link zijn tussen vermoeidheid en ED. In een studie met klaarblijkelijk gezonde individuen zonder risico-factoren voor CV, werd getoond dat ED geassocieerd is met het niveau van subjectieve vermoeidheid.

Ten slotte zagen we een normalisering van de endotheliale funktie bij patiënten met verhoogde waarden aan β2-adrenerge antilichamen die immuno-adsorptie ondergingen. Er is bewijsmateriaal van experimentele studies duidend op een rol van β-adrenerge auto-antilichamen bij de ontwikkeling van ED.

Tot besluit: de aanwezigheid van ED bij M.E./CVS als een belangrijke risico-factor voor CV is in overéénstemming met rapporten van een vroegere CV mortaliteit gemeld bij deze patiënten. Daarom kan ED een prognostische merker zijn om het risico op CV morbiditeit en mortaliteit bij M.E./CVS te bepalen; dit dient verder te worden geanalyseerd d.m.v. klinische proeven. Verder is het belangrijk om de mechanismen die leiden tot ED op te helderen ten einde z’n rol in het pathomechanisme van M.E./CVS te begrijpen.

Beperkingen

De huidige studie is beperkt omwille van de relatief kleine groep: er werden 35 patiënten en 20 controles van gelijkaardige leeftijd en ‘body-mass-index’ opgenomen. Deze observationele klinische proef omvat echter een groep met een grootte die gelijkaardig is met andere vergelijkbare studies beschreven in de literatuur. In onze studie bleek de helft van de patiënten ED te vertonen. Onze resultaten tonen duidelijk een significant hogere RHI in de controle-groep t.o.v. de patiënten. Daarnaast werd de aanwezigheid van ED frequenter gezien bij patiënten met M.E./CVS dan bij controles (51% vs. 20%; p < 0.05). De resultaten van onze klinische proef vergen bevestiging in toekomstige studies met grotere groepen.

september 20, 2019

Bloed-volume bij M.E.(cvs) & verband met klachten

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 1:48 pm
Tags: , , , ,

Er zijn reeds meerdere publicaties verschenen (ook op onze pagina’s) omtrent een verlaagd bloedvolume bij M.E.(cvs). Dit wordt in onderstaand artikel bevestigd. Het betreft een studie bij een kleine groep (omwille van de hoge kostprijs van de bloed-volume metingen) vrouwelijke patiënten. Er werd dan nog onderscheid gemaakt tussen mensen mét en zonder orthostatische intolerantie (OI) – wat bij andere studies niet werd gedaan. Bij het eerste groepje waren de resultaten significant lager dan bij het tweede. Het in acht nemen van symptomen van OI kan dus helpen bij het detekteren van een subgroep met gereduceerd bloed-volume.

De resultaten werden ook gepubliceerd in ‘Frontiers in Pediatrics’ (2018; Volume 6) met Peter C. Rowe van de ‘Johns Hopkins University’ als co-auteur: ‘Blood volume status in CFS/ME correlates with the presence or absence of orthostatic symptoms’. Daar heeft men het over 12 patiënten: het gemiddelde absolute bloed-volume was 59 (± 8) ml/kg (-11 (± 7) ml/kg onder het referentie bloed-volume). Bij de 8 patiënten met OI waren de absolute bloed-volumes ook significant lager dan bij de 4 zonder OI (56 vs. 66) en de verschillen met het referentie bloed-volume -14 vs. -4.

————————-

International Journal of Clinical Medicine (2018) 9: 809-819

Blood volume status in patients with Chronic Fatigue Syndrome: Relation to complaints

(Linda) M.C. van Campen, Frans C. Visser [cardioloog]

Stichting CardioZorg, Hoofddorp, The Netherlands

Samenvatting

Er zijn vier studies die een mogelijke daling qua volume circulerend bloed bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) vergeleken met een gezonde populatie. Een andere studie toonde een correlatie aan tussen RBC-volume en orthostatische intolerantie bij patiënten met chronische OI zonder de diagnose van M.E./CVS. Het doel van de huidige studie was de gemeten bloed-, RBC- en plasma-volumes (absoluut & percentage) in verband te brengen met de klachten van orthostatische intolerantie bij M.E./CVS-patiënten. Bij de in de studie opgenomen 11 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten was het percentage afname qua genormaliseerd bloed-, RBC- & plasma-volume gelijkaardig voor alle drie de componenten: 83% p/m 12%, 83% p/m 12% & 83% p/m 11%. Bij patiënten met een klinisch vermoeden van OI (n = 7) waren alle 3 de volume-componenten significant lager vergeleken met patiënten zonder klinisch vermoeden van OI (n = 4). Het verschil in percentage genormaliseerd bloed-volume was 77 (± 7) vs. 94 (± 10) (p < 0.02), het verschil in percentage genormaliseerd RBC-volume was 76 (± 7) vs. 96 (± 10) (p < 0.01) en het verschil in percentage genormaliseerd plasma-volume was 77 (± 7) vs. 93(± 10) (p < 0.05) bij OI aanwezig tegen afwezig. De plasma-volumes werden uitgezet tegen de RBC-volumes: het gevonden verband was RBC-volume = 0,99 x plasma-volume + 1,55 (p < 0.001). Overéénkomstig met literatuur-gegevens toont deze ‘pilot’-studie dat het totaal bloed-volume en z’n componenten RBC- & plasma-volume verminderd kunnen zijn bij M.E./CVS-patiënten, in het bijzonder bij aanwezigheid van een klinische vermoeden van OI.

1. Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) wordt o.a. gekenmerkt door een persistente ernstige vermoeidheid, verminderde inspanning-tolerantie, post-exertionele malaise, spierpijn, slaap-aandoeningen, en geheugen- en concentratie-stoornissen. Bovendien is een prominent kenmerk dat patiënten met M.E./CVS dikwijls klagen over duizeligheid en/of lichthoofdigheid zowel bij inspanning als in rust. Meer dan in de algemene bevolking, ervaren patiënten syncope [flauwvallen of verlies van bewustzijn uitgelokt door een plotse vagale stimulatie die een onvoldoende doorbloeding van de hersenen uitlokt – een acute reflex-matige verlaging van de bloeddruk] of bijna-syncope [bv. Rowe PC et al. Is Neurally Mediated Hypotension an Unrecognised Cause of Chronic Fatigue? Lancet (1995) 345: 623-624]. Enkele studies toonden dat het circulerend bloed-volume van CVS-patiënten gedaald is in vergelijking met een gezonde populatie [Streeten DH et al. The Roles of Orthostatic Hypotension, Orthostatic Tachycardia, and Subnormal Erythrocyte Volume in the Pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. The American Journal of the Medical Sciences (2000) 320: 1-8 /// Farquhar WB et al. Blood Volume and Its Relation to Peak O2 Consumption and Physical Activity in Patients with Chronic Fatigue. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology (2002) 282: H66-H71 /// Hurwitz BE et al. Chronic Fatigue Syndrome: Illness Severity, Sedentary Lifestyle, Blood Volume and Evidence of Diminished Cardiac Function. Clinical Science (2010) 118: 125-135]. Belangrijk: Farquhar et al. toonden aan dat er een verband is tussen inspanning-capaciteit en de vermindering qua bloed-volume. Een andere studie vond een omgekeerde relatie [Newton JL et al. Reduced Cardiac Volumes in Chronic Fatigue Syndrome Associate with Plasma Volume but Not Length of Disease: A Cohort Study. Open Heart (2016) 3: e000381] tussen de ernst van de CVS-symptomen en de gereduceerde volumes rode bloedcellen (RBC) en plasma. Een Chinese studie [Lin CJ et al. RBC Volume Deficiency in Patients with Excessive Orthostatic Decrease in Cerebral Blood Flow Velocity. Journal of the Chinese Medical Association (2014) 77: 174-178] leverde bewijs voor een verband tussen RBC-volume deficiëntie en de aanwezigheid van orthostatische intolerantie bij patiënten met chronische orthostatische intolerantie en in het bijzonder bij mensen met posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS). Gezien deze observatie een meer algemene populatie [niet M.E.(cvs)] betrof, was de doelstelling van de huidige studie het relateren van de gemeten volumes bloed, RBC en plasma – alsook het verschil in percentage tussen de gemeten volumes en de genormaliseerde volumes – met de klachten van orthostatische intolerantie bij M.E./CVS-patiënten.

2. Patiënten, materialen & methodes

Er werden elf vrouwelijke M.E./CVS-patiënten bestudeerd (2010-2011). M.E./CVS werd als aanwezig beschouwd als de deelnemers voldeden aan de 1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria voor CVS én de 2011 internationale consensus definitie voor M.E. Het klinisch vermoeden van orthostatische intolerantie (OI) werd gemaakt op basis van de gevoelens van het individu onder de volgende omstandigheden: tijdens het wachten in een rij, bij recepties, tijdens het winkelen of in het winkelcentrum, tijdens het gedurende lange tijd stil zitten en bij blootstelling aan warmte/stressvolle omstandigheden (bv. zomer-weer; na warme douches, baden en sauna’s; na episodes van angst, pijn of blootstelling aan bloed […]. Een klinisch vermoeden van OI werd niet gesteld als slechts enkele van deze symptomen maar zelden optrad of zonder een duidelijke basis. Er was informatie over het percentage van de maximale voorspelde VO2 piek bij een cardiopulmonaire inspanning test beschikbaar voor alle patiënten en deze werd gebruikt om het verband tussen bloed-volume en percentage voorspelde maximale VO2 piek (zoals gerapporteerd in een eerdere studie [zie Farquhar WB et al. hierboven]) te bestuderen.

De patiënten ondergingen de standaard tweevoudige isotopen erythrocyten labeling-techniek [51Na2CrO4 & 125I-humaan serum albumine] ter bepaling van het bloed-, erythrocyten- & plasma-volume […]. Dit werd gedaan op de afdeling nucleaire geneeskunde van het Vrije Universitair Ziekenhuis Amsterdam. De volumes werden uitgedrukt als percentage van de gemiddelde normale referentie-waarden […]. In de rest van dit artikel zal naar deze waarden worden gerefereerd als percentage genormaliseerd volume, voor bloed, rode bloedcellen en plasma. De volumes werden ook uitgedrukt als absolute waarden (totaal en per kg lichaamsgewicht). Dit werd gedaan om het mogelijk te maken een duidelijke vergelijking te maken met eerdere literatuur en bevindingen. […]

Statistische analyse

[…] Een p-waarde van < 0.05 werd als significant verschillend beschouwd. […]

3. Resultaten

Er namen 11 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten deel aan de studie. De gemiddelde leeftijd was 33 ± 11 jaar, de mediane ziekteduur was 7 (6-10) jaar. Het percentage genormaliseerd bloed-, RBC- & plasma-volume was gelijkaardig, in de groep als geheel, voor alle drie de componenten: 83% ± 12%, 83% ± 12% & 83% ± 11%. De volumes totaal bloed, RBC & plasma waren 3.707 ± 818 ml, 1.280 ± 316 ml & 2.427 ± 509 ml. De bloed-, RBC- & plasma-volumes uitgedrukt als ml per kg [‘absolute waarden’] waren 59 ± 8 ml/kg, 20 ± 3 ml/kg & 39 ± 5 ml/kg. Wat betreft het verschil tussen gemeten en genormaliseerde volumes uitgedrukt als een percentage van het genormaliseerd volume voor bloed, RBC & plasma voor de ganse groep: van de 11 patiënten was er voor 4 geen klinisch vermoeden van OI-klachten terwijl er voor 7 een klinisch vermoeden van OI-klachten aanwezig was. Die 7 patiënten met een klinisch vermoeden van OI waren huis-gebonden en de 4 patiënten zonder klinisch vermoeden van OI niet. Van de 7 patiënten met een klinisch vermoeden van OI, hadden er slechts 2 POTS (posturale orthostatische tachycardie syndroom), geen enkele patient vertoonde orthostatische hypotensie, vasovagale syncope [tijdelijk en omkeerbaar bewustzijnsverlies (syncope) veroorzaakt door een verwijding van de bloedvaten door stimulatie van de nervus vagus, waardoor de bloeddruk sterk daalt] of neuraal gemedieerde syncope [stoornis van de autonome regulering van de houding, resulterend in hypotensie, verlaagde hartslag en bewustzijnsverlies].

Wat betreft de ‘baseline’ gegevens en de gegevens omtrent bloed-volume componenten bij patiënten zonder (n = 4) en mét (n = 7) een klinisch vermoeden van OI: er werden geen verschillen gevonden tussen de twee groepen met betrekking tot lengte, gewicht en ziekteduur. De patiënten met OI waren wel significant jonger (p < 0.05). Wanneer de volumes werden gemeten en uitgedrukt per kg bleek een significant verschil in bloed-volume (66 ± 9 vs. 55 ± 4: p < 0.05) en in RBC-volume (23 ± 3 vs. 19 ± 1: p < 0.05). Er werd een trend getoond voor het plasma-volume per kg (43 ± 6 vs. 37 ± 9: p = 0.09). De patiënten met een klinisch vermoeden van OI bleken lagere waarden te vertonen terwijl patiënten zonder een klinisch vermoeden van OI hogere waarden hadden. Wanneer deze verschillen tussen gemeten en genormaliseerde volumes werden uitgedrukt als percentages van dat genormaliseerde volume, werd een significant verschil gevonden wanneer de individuen met én zonder OI werden vergeleken voor alle 3 genormaliseerde volume-componenten: bloed-volume (94% ± 10% vs. 77% ± 7%: p < 0.02), RBC-volume (96% ± 10% vs. 76% ± 7%: p < 0.01) & plasma-volume (93% ± 10% vs. 77% ± 7%: p < 0.05). De gemeten volume-componenten in ml/kg, alsook de verschillen tussen gemeten en genormaliseerde volume-componenten uitgedrukt als percentage van genormaliseerde volumes, werden beide gevisualiseerd. Er werd geen significante correlatie gevonden tussen de ziekteduur en het percentage genormaliseerde volume-componenten of de absolute gemeten volume-componenten. De plasma-volumes werden uitgezet tegen de RBC-volumes. Het wiskundig verband wordt weergegeven door de volgende formule: RBC-volume = 0,99 x plasma-volume + 1,55 (p < 0.001). [regressie-coëfficient 0.90; dus nagenoeg rechtlijnig].

Er werd geen significante correlatie gevonden tussen bloed-volume in ml/kg en het percentage piek VO2. Wanneer echter het gemeten bloed-volume werd uitgedrukt als percentage van een berekend genormaliseerd bloed-volume, werd wel een significant verband gevonden. Aangezien de patiënten met een klinisch vermoeden van OI aan huis gebonden waren, werd dit verschil (vergeleken met degenen zonder een klinisch vermoeden van OI) qua ernst bevestigd door een significant verschil in percentage van voorspelde piek VO2 (95% ± 10% in de groep zonder OI vs. 67% ± 17% in de groep met OI, p < 0.02).

4. Bespreking

De kenmerkende elementen van patiënten die lijden aan Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) zijn vermoeidheid, orthostatische intolerantie en talrijke somatische klachten. De afwezigheid van een detekteerbare routine laboratorium-test om de diagnose van M.E./CVS te stellen, heeft geleid tot veronderstellingen dat CVS een triviale ziekte of een psychosomatische aandoening zou zijn. Metingen van het bloed-volume worden traditioneel aangewend bij het management van polycytemie [abnormale toename van het aantal rode bloedcellen in het bloed] maar niet bij de evaluatie van CVS. Er werd slechts een beperkt aantal studies aangaande bloed-volume uitgevoerd bij M.E./CVS-patiënten. De belangrijkste bevinding van deze studie was dat een significant lager gemeten bloed-volume per kg en RBC-volume per kg, alsook genormaliseerd percentage bloed-, RBC- & plasma-volumes werden gevonden bij patiënten met een klinisch vermoeden van OI t.o.v. patiënten zonder een klinisch vermoeden van OI. De gegevens omtrent RBC-volumes zijn gelijkaardig met een studie waar enkele OI-patiënten werden onderzocht [zie Lin CJ et al. hierboven]. Deze onderzoekers vonden een RBC-volume tussen 78% (POTS-patiënten) en 85% (non-POTS patiënten), vergeleken met een referentie RBC-volume van 100%. Een daling van het RBC-volume bij OI komt overéén met onze studie waar patiënten met OI een genormaliseerd RBC-volume van 77% hadden.

Een andere bevinding van onze studie was het significant verband tussen gemeten bloed-volume uitgedrukt als percentage van een genormaliseerd bloed-volume en het percentage van voorspelde piek VO2. Dit bevestigde de beinding van Farquhar et al. [ref. zie hierboven] Zij vonden een trend naar lager bloed-volume bij 17 CVS-patiënten versus 17 controles, maar dit bereikt geen significantie (p = 0.08). De bloed-volumes die werden gevonden voor controle-individuen (64,2 ± 2,5 ml/kg) kwamen overéén met deze in de groep M.E./CVS-patiënten zonder OI (66 ± 9 ml/kg), en het bloed-volume van CVS-patiënten in die proef (58,3 ± 2,1 ml/kg) was gelijkaardig met de bevinding in onze studie bij CVS-patiënten met OI (55 ± 4 ml/kg). Dit kwam overéén met bevindingen van twee andere gepubliceerde studies die deze bevinding beschreven bij gezonde vrouwelijke individuen en bij gezonde mannelijke individuen. Deze beide proeven bij gezonde individuen vond een afname qua total bloed-volume bij stijgende leeftijd. Dit werd reeds in 1937 […] beschreven. Het feit dat we een significant lager bloed-volume vonden bij de patiënten met symptomen van orthostatische intolerantie, die jonger waren dan de patiënten-groep zonder een klinisch vermoeden van OI, zou kunnen suggereren dat het absoluut verschil qua bloed-volume groter geweest zou kunnen zijn, als de patiënten gematcht zouden geweest zijn voor leeftijd. [Het bloed-volume lijkt in de literatuur stabiel te zijn of af te nemen met het ouder worden.]

Streeten et al. [zie hierboven] vond dat RBC-volumes lager waren bij 12 vrouwelijke CVS-patiënten t.o.v. RBC-volumes bij vrouwelijke controle-individuen. In tegenstelling daarmee bleken de volumes van plasma en totaal bloed niet significant verschillend van die van controle-individuen. Het door hen gemeten bloed-volume […] was gelijkaardig als bij ons […]; net zoals het RBC-volume […] en het plasma-volume […]. Informatie aangaande klinische symptomen van orthostatische intolerantie werden niet duidelijk vermeld, informatie over bloeddruk tijdens langdurig staan (tot 84 minuten) suggereerde echter orthostatische hypotensie (systolisch bloeddruk daling ≥ 20 mmHg), zonder klachten tijdens staan of voorgeschiedenis bij 7 op 12 patiënten.

Hurwitz et al. [zie hierboven] vonden dat bij 30 patiënten met ernstige CVS en 26 niet ernstige CVS, het totaal bloed-volume (TBV), RBC- & plasma-volume niet significant verschillend waren van 21 sedentaire […].  Dit is gelijkaardig met de bevindingen van de onderhavige studie waar het gemiddeld TBV 59 ± 8, het gemiddeld PV 39 ± 5 & het gemiddeld RBCV 20 ± 3 ml/kg was. Wanneer echter het verschil met ideale volumes werd herberekend, waren het percentage totaal bloed-volume, percentage plasma-volume en percentage RBC-volume significant verschillend van sedentaire controles en ook lager bij patiënten met ernstige CVS, vergeleken met patiënten met minder ernstige CVS […]. In onze studie waren de verschillen qua percentage van genormaliseerde volumes veel groter bij de patiënten met een klinische- vermoeden van OI. Hurwitz et al. [zie hierboven] keken ook naar maximaal-verbruik bij inspanning maar vonden geen verschil voor de drie groepen (met een verschil voor voorspelde VO2 max van -25,1 ± 3,2 vs. -32,7 ± 2,9 vs. -25,7 ± 3,3 bij ernstige CVS, niet-ernstige CVS en sedentaire controles respectievelijk). Dit is in tegenstelling met de onderhavige studie. Hoewel de aantallen werden uitgedrukt op een gelijkaardige manier (verschil met voorspelde piek VO2 van 100%): -6% ± 9% bij de patiënten zonder klinisch vermoeden van OI en -33% ± 16% in de groep met een klinisch vermoeden van OI. Ze vergeleken de resultaten van het zuurstof-verbruik niet met de volume-resultaten.

Newton et al. [zie hierboven] toonden enkel een trend naar lagere bloed-volumes t.o.v. controles. Ze vonden echter dat 68% van een groep van 41 CVS-patiënten een genormaliseerd RBC-volume onder de ondergrens van de normaal-waarde van < 95% had. Een genormaliseerd plasma-volume onder de ondergrens van de normaal-waarde van < 95% was aanwezig bij 32% van de bestudeerde 41 CVS-patiënten. Dit suggereert een verschil in afname tussen plasma- en RBC-volumes. In de huidige studie was de reductie gelijkaardig voor RBC- en plasma-volumes. De curve van de lineaire regressie tussen plasma- en RBC-volumes was nagenoeg identiek. Verder: in de huidige studie had slechts één een RBC-volume > 95%. Dit laag aantal kan te wijten zijn aan de beperkte grootte van het staal in de studie. Het TBV in de studie was 4.236 ± 139 ml bij de 41 CVS-patiënten en 4.396 ± 180 ml bij 10 gezonde controles. Dit komt overéén met de TBV-waarde van patiënten zonder een klinisch vermoeden van OI in onze studie (4.281 ± 821). Het TBV bij de patiënten met een klinisch vermoeden van OI was significant lager (3.380 ± 609 ml). Deze studie toonde dat er geen correlatie tussen ziekteduur en hart-volumes bestond, wat suggereert dat deconditionering niet de oorzaak was van die abnormaliteiten. Dit komt overéén met de bevinding van onze studie wat betreft de ziekteduur en volume-metingen. In geen enkele van de hierboven vermelde studies werd een verband tussen de volume-componenten met OI-symptomen onderzocht.

Beperkingen

In deze studie werden geen gematchte controle-individuen beoordeeld via metingen van circulerend bloed-volume en dus dienen de dit te worden beschouwd als een preliminair rapport. Aangezien een significante reductie van het totaal en RBC bloed-volume één van de weinige objectief aantoonbare laboratorium-abnormaliteiten zou kunnen zijn bij een meerderheid van de M.E./CVS-patiënten met een klinisch vermoeden van OI of wanneer dit werd aangetoond d.m.v. een ‘tilt-table’ [kantel-tafel] test, geloven we dat verdere studies gerechtvaardigd zijn. [Grotere groep patiënten!]

5. Besluit

Overéénkomstig met gegevens in eerdere literatuur, toont deze ‘pilot’-studie dat totaal bloed-volume en z’n componenten – RBC- & plasma-volume – gedaald kunnen zijn bij CVS-patiënten. We bevestigden de bevinding dat er een verband is tussen bloed-volume en percentage voorspelde piek VO2. Dit werd ondersteund door de bevinding dat een lager bloed-volume leidde tot slechtere uitkomsten van een cardiopulmonaire inspanning test. Eén andere studie bekeek het verband tussen bloed-volume en orthostatische intolerantie en de resultaten komen overéén met die van ons, hoewel de bestudeerde patiënten-populatie er één was met chronische orthostatische incompetentie, met gelijkaardige klachten als bij M.E./CVS, maar zonder dat de diagnose van M.E./CVS was gesteld [zie Lin CJ et al. hierboven]

april 27, 2019

Chronotropische incompetentie bij M.E.(cvs)

Onderstaande meta-analyse (uitgevoerd door onderzoekers van de ‘Workwell Foundation’) toont dat veranderingen in het hartritme bijdragen tot de aktiviteit-intolerantie die gekend is bij mensen met M.E.(cvs). Ze steunden daarbij op 20 jaar studies die gebaseerd zijn op info verkregen uit van via cardiopulmonaire inspanning-testen en vergeleken de hartslag-gegevens van M.E(cvs)-patiënten en gematchte controles.

Een verhoogde hartslag is een normale reaktie bij inspanning. Chronotropische incompetentie (CI) is wanneer het hart het tempo niet kan volgen bij hogere (metabole) vereisten. Aangezien een verhoging van de ‘output’ van het hart (bij inspanning) afhankelijk is van het slag-volume en de hartslag (zie artikel voor meer uitleg), ligt bij mensen met CI de piek lager en dus ook de aktiviteit-capaciteit. Dit leidt tot inspanning-intolerantie. Het onderzoek toont dat CI courant wordt gevonden bij mensen met M.E.(cvs). In hun persbericht spreken de auteurs over “overweldigend bewijs”. De studie bevestigt ook nog maar eens de bevindingen omtrent een tweede inspanning-test (herhaald na 24h; zie ‘Dubbele fietstest’ & ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest) als diagnostisch instrument M.E.(cvs). De grootte-orde van de CI bleek ook afhankelijk van de ziekte-ernst.

De onderzoekers hypothiseren dat de abnormale hartslag-respons op inspanning waarschijnlijk te wijten is aan een verstoorde autonome regulering van het hart.

————————-

Frontiers in Pediatrics (March 2019) Volume 7 Article 82

Chronotropic incompetence: An overlooked determinant of symptoms and activity limitation in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome?

Todd E. Davenport (1), Mary Lehnen (1), Staci R. Stevens (2), J. Mark VanNess (2,3), Jared Stevens (2), Christopher R. Snell (2)

1 Thomas J. Long School of Pharmacy and Health Sciences, University of the Pacific, United States

2 Workwell Foundation, United States

3 Department of Health, Exercise, and Sport Sciences, College of the Pacific, University of the Pacific, United States

Samenvatting

Post-exertionele malaise (PEM) is het belangrijkste klinisch kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). PEM omvat een constellatie van substantieel invaliderende tekenen en symptomen die optreden in respons op lichamelijke en mentale over-inspanning. Omdat PEM optreedt in respons op over-inspanning, blijken fysiologische metingen verkregen tijdens gestandardiseerde exertionele paradigmas beloftevol wat betreft sterke bijdragen tot het begrijpen van de cardiovasculaire, pulmonaire en metabole toestanden die aan de basis van PEM liggen. Informatie verkregen uit gestandardiseerde exertionele paradigmas kan op z’n beurt richting geven aan patho-etiologische studies en strategieën voor analeptisch management [herstel-bevordering] bij mensen met M.E./CVS. Er werden meerdere studies gepubliceerd die fysiologische responsen op inspanning beschrijven bij mensen met M.E./CVS, gebruikmakend van maximale cardiopulmonaire testen (CPET) als een gestandardiseerde fysiologische stressor. Bij zowel niet-geïnvalideerde mensen als personen met een brede waaier aan gezondheid-aandoeningen, is het verband tussen inspanning-hartslag (HR) en inspanning-belasting tijdens maximale CPET positief lineair en reproduceerbaar. Er worden echter consistent kleinere of gedaalde toenames qua hartslag tijdens CPET gezien bij M.E./CVS. Deze afgestompte toename van de hartslag wordt chronotropische incompetentie (CI) genoemd. CI weerspiegelt een onvermogen tot gepaste stijging van cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] omwille van kleiner-dan-verwachte toenames van de hartslag. De betrachtingen van dit overzicht zijn: (1) het definiëren van CI en z’n toepassingen op klinische populaties bespreken; (2) het samenvatten van bestaande gegevens betreffende hartslag-responsen op inspanning verkregen tijdens maximale CPET bij M.E./CVS-patiënten die werden gepubliceerd in de ‘peer-reviewed’ literatuur via systematische bespreking en meta-analyse; en (3) bespreken hoe in de literatuur geobserveerde trends gerelateerd met CI bij M.E./CVS toekomstige patho-etiologische research-ontwerpen en de klinische praktijk dienen te beïnvloeden.

INLEIDING

[…] Het belangrijkste klinisch kenmerk van M.E./CVS is post-exertionele malaise (PEM): een constellatie van substantieel beperkende tekenen en symptomen die optreden in respons op lichamelijke en mentale over-inspanning. Er bestaan een aantal criteria voor M.E./CVS voor klinische en research-doeleinden. Criteria die PEM omvatten, lijken het meest valide te zijn om M.E./CVS te onderscheiden van andere vermoeiende gezondheid-aandoeningen. De diepgaande aard van PEM bij M.E./CVS heeft er toe geleid dat enkele werkgroepen de diagnostische criteria voor M.E./CVS herzien om de nadruk te leggen op de multi-systemische gebreken die geassocieerd zijn met inspanning-intolerantie.

Het belang van PEM bij M.E./CVS beklemtoont de waarde van studies die abnormaliteiten qua inspanning-respons documenteren om een beter begrip te krijgen van de patho-etiologie, potentiële biomerkers en funktionele invaliditeit geassocieerd met M.E./CVS. De hartslag is één objectieve meting, die op een betrouwbare manier kan worden verkregen via draagbare biometrische technologie. Er bestaat reeds een grote hoeveelheid literatuur die hartslag-responsen op inspanning bij M.E./CVS en andere vermoeiende gezondheid-aandoeningen documenteert. De steeds groter wordende beschikbaarheid en betaalbaarheid van draagbare biometrische technologie heeft geleid tot de observatie dat draagbare apparaatjes kunnen worden aangewend voor het opvolgen van aktiviteit en voorspellen van PEM, gebruikmakend van de hart-funktie als een vroege vertegenwoordiger voor toekomstige symptomen. Onze doelstellingen hier zijn dus: (1) het bespreken van de mechanismen voor cardiale [hart] controle tijdens inspanning; (2) het bespreken van de literatuur gerelateerd met hartslag-responsen en inspanning bij M.E./CVS; en (3) het bediscussiëren van de potentiële implicaties van afwijkende hartslag-responsen bij M.E./CVS en interpretatie van de resultaten van inspanning-testen en analeptisch aktiviteit-management.

HET VERBAND TUSSEN HARTSLAG EN BELASTING IS REPRODUCEERBAAR EN VOORSPELBAAR

Onder normale omstandigheden verloopt het verband tussen hartslag en belasting lineair in stijgende lijn. De betrouwbaarheid van een meting is een voorbode voor validiteit. Hartslagen bij maximale inspanning en ventilatoire [via ademhalingsanalyse vastgestelde] anaërobe drempel (VAT) [‘anaerobic threshold’ (AT) is het punt (wanneer de belasting zo zwaar is dat het lichaam niet meer in staat is de hoeveelheid gevraagde energie te leveren door verbranding van vetten of suikers) waarop wordt overgeschakeld van de verbranding van suikers (aëroob, d.m.v. zuurstof) naar anaërobe (zonder zuurstof) omzetting naar lactaat]) zijn sterk reproduceerbaar voor zowel niet-geïnvalideerde individuen en mensen met verscheidene gezondheid-aandoeningen. Daarnaast is de relatie tussen belasting en hartslag normaal zeer reproduceerbaar. Het is te zeggen: de correlatie is onderhevig aan een zeer lage fouten-variantie. Deze observaties suggereren dat afwijkingen wat betreft de stapsgewijze toename van de hartslag (in respons op elke eenheid stijging van de belasting) een pathologie kan suggereren. Met andere woorden: de variatie in metingen tijdens cardiopulmonaire inspanning testen (CPET) bij mensen van M.E./CVS kan echte biologische variantie weerspiegelen die funktioneel relevant kan zijn en belangrijke patho-etiologische aanwijzingen kan bieden aangaande de aard van M.E./CVS. Bij gezonde mensen weerspiegelt de piek VO2 een 4-voudige toename t.o.v. de VO2 in rust, wat wordt bekomen door een 2,2-voudige stijging van de hartslag, een 0,3-voudige toename van het slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker hart-ventrikel wordt gepompt] en een 1,5-voudige stijging van het verschil in zuurstof tussen arterieel en veneus bloed. De verhoging van iemand’s hartslag levert de grootste bijdrage tot zowel VO2 en het vermogen om inspanning bij maximale belasting aan te houden. Verder is een toename qua hartslag een variabele die van groot belang is voor klinici en researchers bij de observatie van abnormale responsen op inspanning en het voorspellen van mogelijke consequenties te wijten aan die abnormale responsen. Een normaal en intact patroon van de hartslag-respons bij inspanning is noodzakelijk omdat cardiale output (hartslag x slag-volume) gematcht moeten zijn met de metabole vereisten voor de duur van de inspanning.

VERSTORING VAN DE CHRONOTROPISCHE RESPONS IS MEETBAAR

Chronotropische intolerantie (CI) wordt gedefinieerd via verschillende criteria, inclusief onvermogen tot het bereiken van leeftijd-voorspelde maximale hartslag, vertraging wat betreft het bereiken van leeftijd-voorspelde maximale hartslag, ontoereikende hartslagen bij sub-maximale belastingen, vertraagd post-exertioneel herstel van de hartslag of hartslag-schommelingen. De prevalentie van CI is niet goed gekend omwille van het feit dat het niet uniform wordt gedefinieerd. Er werd een prevalentie van CI tussen 3,1 tot 11% gerapporteerd bij patiënten die worden doorverwezen voor een inspanning-test, > 40% in een populatie patiënten met pacemakers en tot 60% van patiënten met atrium [voorkamer] -fibrillatie [te snel en onregelmatig samentrekken]. Deze variatie qua prevalentie biedt verder bewijs ter ondersteuning van de noodzaak aan een duidelijke definitie en een gestandardiseerde set criteria opdat de diagnose van of CI op een gepaste manier kan worden gesteld en populaties kunnen worden vergeleken.

CI wordt dikwijls gediagnostiseerd gebruikmakend van een percentage als de ‘cut-off’ voor het onderscheiden tussen normale en abnormale hartslag-responsen op stapsgewijze stijgingen van de belasting tijdens een inspanning-test. De meest gebruikte percentages voor leeftijd-voorspelde maximale hartslag variëren tussen 70 en 85%. CI kan ook worden voorgesteld als een meting van de hartslag-reserve [verschil tussen maximale hartslag en rustpols], de verandering in hartslag van rust naar piek-inspanning gemeten tijdens een inspanning-test. Aangezien de hartslag-reserve vergelijking echter afhankelijk is van de hartslag in rust, kan men een niveau verder gaan zodat het de hartslag-respons van een individu beter voorstelt. Met andere woorden: de chronotropische respons kan worden berekend als een fractie van de hartslag-reserve bereikt bij maximale inspanning: ΔHRrust->piek / (220-leeftijd) – HRpiek. Onvermogen om ≥ 80% van de aangepaste hartslag-reserve tijdens een oplopende inspanning test te bereiken, is het meest courante criterium dat wordt gebruikt om CI te onderscheiden. Sommige onderzoekers verkiezen een meer vastgelegde weg bij het meten van inspanning. De verhouding van het geproduceerd volume koolstof-dioxide op het volume verbruikte zuurstof, of de ‘respiratory exchange ratio’ [RER; verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust; kan groter dan 1 worden bij intense inspanning], vertegenwoordigt een objectieve meting voor fysiologische inspanning. Er wordt algemeen aanvaard dat een ‘respiratory exchange ratio’ van > 1,15 indicatief is voor intense, maximale inspanning; terwijl een verhouding van < 0,82 indicatief is voor een rust-toestand. Als een ‘respiratory exchange ratio’ van een individu < 1,05 is bij piek-inspanning, suggereert research dat dit wijst op een sub-maximaal niveau van inspanning of een voortijdige beëindiging van de inspanning-test, en zou deze omzichtig dienen te worden geanalyseerd. Er werd ook geprobeerd de diagnose van CI op een meer objectieve manier te stellen, door het gebruik van het metabool-chronotropisch verband of de chronotropische index: de verhouding tussen hartslag-reserve en metabole reserve bij sub-maximale belasting. Deze methode werd gekozen omdat er een aanpassing is voor leeftijd, fitness-niveau, funktionele capaciteit en niet wordt beïnvloed door de keuze wat betreft inspanning-test of protocol door de onderzoeker. Onder normale omstandigheden bij gezonde individuen, zou het percentage van de hartslag-reserve moeten overéénkomen met het percentage van de metabole reserve bereikt tijdens inspanning gelijk aan een chronotropische index van 1,0 met 95% betrouwbaarheid-intervallen van 0,8 en 1,3. Daarom: als de metabool-chronotropische relatie, of chronotropische index ≤ 0.8 is voor een bepaalde curve of enkelvoudige waarde in een bepaald stadium van een inspanning-test, dan wordt dit beschouwd als CI. Dit model voor CI wordt bepaald als: HRstadium = [(220-leeftijd) – HRrust] * (METsstadium – 1) / (METspiek – 1) + HRrust, en is afhankelijk van leeftijd, hartslag in rust, leeftijd-voorspelde maximale hartslag, leeftijd-voorspelde hartslag-reserve, maximale hartslag tijdens inspanning, volume verbruikt zuurstof (VO2 – uitgedrukt als MET [metabool equivalent; hoeveelheid energie die een bepaalde fysieke inspanning kost t.o.v. de hoeveelheid benodigde energie in rust] -waarden; 3,5 ml/kg/min) tijdens elk stadium en bij piek-inspanning, en ‘respiratory exchange ratio’. Verder kan deze vergelijking worden gecombineerd met de eerder besproken methodes leeftijd-voorspelde maximale hartslag, aangepaste hartslag-reserve en ‘respiratory exchange ratio’ om te bepalen of CI al dan niet aanwezig is. Bijvoorbeeld: de chronotropische index kan worden aangewend als een beslissende factor als een individu een piek ‘respiratory exchange ratio’ van > 1,09 bereikt maar niet in staat is ≥ 80 of 85% van de aangepaste hartslag-reserve of leeftijd-voorspelde maximale hartslag te bereiken, of als een individu een piek ‘respiratory exchange ratio’ van < 1,09 haalt. Men kan zien dat er een aantal methodes zijn om het onderscheid te maken tussen een normale chronotropische respons en CI, die afhankelijk is van een handvol variabelen. Het is dringend noodzakelijk dat researchers samenwerken om een definitie en criteria te creëeren die duidelijk gedefinieerd zijn om CI op een consistente manier te identificeren.

VERMOEIENDE GEZONDHEID-AANDOENINGEN OMVATTEN VERSTOORDE CHRONOTROPISCHE RESPONSEN

Onderzoekers onderzochten de prognostische implicaties van CI bij 1.575 asymptomatische mannelijke deelnemers aan de ‘Framingham Offspring Study’ [langlopende epidemiologische cardiovasculaire studie]. Om als asymptomatisch te worden bestempeld moesten de deelnemers een inspanning-test op een loopband uitvoeren. De researchers volgden de deelnemers gedurende gemiddeld 7,7 jaar om elke oorzaak van mortaliteit en coronaire hart ziekte (inclusief angina pectoris, coronaire insufficiëntie, myocard-infarct, elk type sterfte door coronaire hart ziekte en coronaire re-vascularisatie) te onderzoeken. De inspanning-test werd beëindigd wanneer de deelnemers 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde maximale hartslag bereikten. Er werd vermeld ook dat de loopband-testen werden stopgezet bij “verzoek van de deelnemer, beperkend ongemak op de borst, dyspnoea, vermoeidheid, ongemak aan de benen, hypotensie, een bovenmatige toename van de systolische bloeddruk (piek systolische druk ≥ 250 mmHg), ≥ 2 mm ST-segment [deel van het ECG] verlaging of significante ventriculaire ectopie [hartritmestoornis waarbij hartslagen voortkomen uit andere impulsen dan deze gegenereerd door de gewone zenuwknopen]”. De onderzoekers maakten het onderscheid tussen normale en abnormale chronotropische responsen gebruikmakend van drie variabelen – het vermogen of onvermogen om 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde maximale hartslag, toename van de hartslag (rust tot piek) en de chronotropische index [zie hierboven] te bereiken. 1.248 deelnemers (79%) bereikten 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde, terwijl de resterende 327 (21%) dat niet deden. De deelnemers die niet in staat waren de ‘target’-hartslag te bereiken hadden ook een verhoogd risico op een ischemische ST-segment respons [ischemie = zuurstof-gebrek], een lagere inspanning-capaciteit en waren gerelateerd met meer ‘all-cause’ mortaliteit en coronaire hart ziekte. De researchers vonden dat stijgingen van de hartslag bij inspanning omgekeerd gerelateerd waren met mortaliteit-risico en een verstoorde chronotropische respons index was ook een voorspeller voor mortaliteit.

EMPIRISCHE GEGEVENS SUGGEREREN AANWEZIGHEID VAN CHRONOTROPISCHE VERSTORING BIJ MENSEN MET M.E./CVS

Onze groep [Snell CR et al. Discriminative validity of metabolic and workload measurements for identifying people with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther. (2013) 93: 1484-92 /// VanNess JM et al. Subclassifying Chronic Fatigue Syndrome through exercise testing. Med Sci Sports Exerc. (2003) 35: 908-13] en anderen [Keller BA et al. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2 peak indicates functional impairment. J Transl Med. (2014) 12: 104 /// Sargent C et al. Maximal oxygen-uptake and lactate metabolism are normal in Chronic Fatigue Syndrome. Med Sci Sports Exerc. (2002) 34: 51-6] hebben hartslag-responsen bij inspanning gemeten bij M.E./CVS via CPET-methodologie die zorgvuldige karakerisatie toelaat bij piek-inspanning en VAT. Het specifiek protocol die onze groep reeds gedurende 20 jaar gebruikt, werd ontwikkeld om het verschil qua onderliggende fysiologie tussen de gemiddelde symptomatische toestand en potentiële cardiovasculaire, pulmonaire en metabole tekortkomingen kenmerkend voor PEM te vatten [Davenport TE et al. Diagnostic accuracy of symptoms characterising Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1768-75 /// Davenport TE et al. Conceptual model for physical therapist management of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Phys Ther. (2010) 90: 602-14 /// VanNess JM et al. Post-exertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Womens Health (2010) 19: 239-44]. Om te beginnen krijgen patiënten de instructie zo veel mogelijk te rusten vóór het uitvoeren van de eerste CPET, die een ‘baseline’ van het individu meet en een fysieke stressor betekent om PEM te induceren. Een tweede CPET uitgevoerd 24 h na de eerste dient om de respons van het individu op inspanning te meten wanneer deze in een post-exertionele toestand verkeert. Sedentaire maar anderzijds niet-geïnvalideerde individuen vertonen hoge waarden qua reproduceerbaarheid tussen de testen. Zelfs individuen met verscheidene gezondheid-aandoeningen die gepaard gaan met vermoeidheid vertonen reproduceerbare CPET-metingen. De fysiologische correlaten van PEM, die typisch verslechteren door inspanning, worden echter dikwijls aangeduid door variatie buiten verwachte intervallen in opéénvolgende inspanning-testen. Daarom hebben de veranderingen geen verband met slechte betrouwbaarheid (“fouten-variantie”) maar eerder met de biologische variantie die geassocieerd is met M.E./CVS.

We voerden een systematische ‘review’ uit om belangrijke research-artikels te vinden die werden gepubliceerd in de ‘peer-reviewed’ en zogenaamde ongepubliceerde “grijze literatuur” [buiten de traditionele academische publicatie- en distributie-kanalen] die chronotropische responsen op inspanning tijdens maximale cardiopulmonaire inspanning testen bij M.E./CVS-patiënten beschrijft, met of zonder vergelijking met gematchte controle-individuen. Er werd gekozen voor maximale cardiopulmonaire inspanning testen omdat er uniforme criteria beschreven zijn voor het afnemen van de test en gedocumenteerde criteria bestaan om fysiologische prestaties te identificeren bij de ‘ventilatory anaerobic threshold’ (VAT [zie hierboven]), het punt waar het niet-oxidatief of anaëroob metabolisme significant begint bij te dragen aan het energie-metabolisme bij toenemende belastingen. Artikels die de gemiddelde leeftijd van de deelnemers en hartslag bij piek-inspanning of VAT rapporteerden, werden opgenomen voor de kwantitatieve analyse. […] De systematische ‘review’ onthulde 36 artikels […].

[gedetailleerde omschrijving van de gevonden studies.]

Beoordelingen: (1) vergelijking van chronotropische response op inspanning bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controle-individuen, (2) evaluatie van het effekt van geslacht op HR-responsen […], (3) bepaling van het effekt van seriële CPET op de chronotropische responsen […] & (4) schatting van het effekt van cardiovasculaire stoornissen op de chronotropische respons […]. Statistische technieken […] werden aangewend om de grootte-orde van effekten te schatten. […]

Vergelijkingen tussen M.E./CVS-patiënten en gematche controle-individuen

Er waren 36 studies die rapporteerden over hartslag-responsen bij piek-inspanning bij individuen met M.E./CVS (n = 2.270) en bij 21 studies waren gematchte controles betrokken (n = 594). De controle-individuen leverden prestaties aan 94,0% van de leeftijd-voorspelde maximum HR, terwijl de individuen met M.E./CVS presteerden aan 82,2% van de leeftijd-voorspelde maximum HR (p < 0.0001). Bijna alle studies stelden een gedaalde piek-HR vast bij individuen met M.E./CVS. Het gestandardiseerd gemiddeld verschil was -1,37, wat wijst op een zeer groot effekt, en 92% van de M.E./CVS-groep had een hartslag bij piek-inspanning die onder deze van de gematchte controles lag. Dit correspondeerde met een ongestandardiseerd gemiddeld verschil van 11,2 minder bpm [‘beats per minute’ = slagen per min] bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met gematchte controles. Er werd significante heterogeniteit vastgesteld bij de beschikbare studies […], dus deze verzamelde geschatte verschillen moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd. Ondanks de heterogeniteit voor elke effect-schatting, biedt het hoog aantal opgenomen studies en staal-grootte substantiële statistische ‘power’. Mogelijke bronnen van variabiliteit omvatten verschillen qua definities gebruikt voor M.E./CVS, fitness-niveaus van de gematchte controles t.o.v. de M.E./CVS-patiënten, test-modaliteiten (loopband vs. fiets) en statistische ruis door de betrouwbaarheid van de criteria om piek-prestaties te selekteren tussen studies. Ondanks deze methodologische verschillen, duiden de gepubliceerde gegevens op de aanwezigheid van statistisch significante en klinisch relevante stoornissen qua chronotropische respons bij piek-inspanning bij individuen met M.E./CVS vergeleken met gematchte controle-individuen.

Er waren 12 gegevens-sets uit 9 studies die chronotropische responsen bij VAT documenteerden bij individuen met M.E./CVS (n = 795) t.o.v. controles (n = 353). Globaal leverden de controles prestaties aan 107,0% en individuen met M.E./CVS aan 97,9% van hun leeftijd-voorspelde hartslagen (p < 0.0001). Deze bevinding geeft aan dat M.E./CVS-patiënten, gemiddeld, relatief beperkt bleven vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte controles. 7 op 9 studies omtrent chronotropische response bij VAT toonden een daling bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controles, terwijl de andere 2 studies lichte toenames vonden. Globaal was het gestandardiseerd gemiddeld verschil voor deze gegevens -0,53, wat wijst op een matig effekt. 63% van de M.E./CVS-patiënten had lagere hartslagen bij VAT dan gematchte controles in de context van een enkelvoudige test. Deze bevindingen corresponderen met een ongestandardiseerd gemiddeld verschil van 5,4 minder bpm bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controles. Er was een matige heterogeniteit aanwezig in de beschikbare studies […]. Zoals bij de analyse van de piek-inspanning, bood de relatief grote groep substantiële statistische ‘power’. Het valt echter op te merken gegevens die de hartslag evalueerden bij VAT [Vermeulen RC. Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med. (2014) 12: 20] meer dan 20%-punten verschillen bij M.E./CVS-patiënten (105,1 & 85,6%, respectievelijk) en een grote invloed uitoefenen op de gemiddelden voor de geobserveerde hartslag en percentage van de voorspelde hartslag omwille van de grote groepen (n = 427 & n = 204, respectievelijk). Deze observatie benadrukt de noodzaak om de unieke fysiologische karakteristieken van individuele patiënten met M.E./CVS in aanmerking te nemen. Een deel van de variatie kan ook toegeschreven worden aan de heterogene methoden die in de literatuur worden gebruikt om VAT te selekteren, wijzend op de noodzaak om uniforme methoden voor CPET-analyse te identificeren [Stevens S et al. Cardiopulmonary exercise test methodology for assessing exertion intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Front Pediatr. (2018) 6: 242].

Vergelijkingen tussen vrouwen en mannen met M.E./CVS

Artikels die 2 studies over CPET-metingen bij individuen met M.E./CVS beschreven, lieten abstractie van gegevens op basis van geslacht toe: 1.104 vrouwen & 58 mannen met metingen bij piek-inspanning, en 41 mannen & 195 vrouwen met metingen bij VAT. De mannen bleken significant meer de leeftijd-voorspelde maximum hartslag bij piek-inspanning te bereiken (vrouwen: 83,0% – mannen: 87,5%; p < 0.0001) maar niet bij VAT (vrouwen: 88,6% – mannen: 87,5%; p = 0.476). Deze gegevens suggereren dat, hoewel er belangrijke geslacht-gerelateerde kenmerken bij M.E./CVS kunnen zijn, de expressie van CI bij M.E./CVS homogeen lijkt tussen de geslachten bij sub-maximale belastingen. Bijkomende studies aangaande een geslacht-gerelateerd verschil qua CI bij piek-inspanning zijn aangewezen, omdat mannelijke M.E./CVS-patiënten ondervertegenwoordigd lijken te zijn in de literatuur tot hier toe.

Vergelijkingen tussen metingen verkregen tijdens seriële CPETs

Er waren 3 studies met betrekking tot 2 CPETs met een tussentijd van 24 h, deze omvatten 47 patiënten met M.E./CVS en 35 gematchte controle-individuen. Tijdens de eerste CPET bij maximale inspanning vertoonden individuen met M.E./CVS een significant lagere hartslag-respons, nl. 87,9% van de leeftijd-voorspelde, vergeleken met controles (90,0%; p < 0.01). Tijdens de tweede CPET bij piek-inspanning behielden de controle-individuen de hartslag-respons (90,6%) maar M.E./CVS-patiënten vertoonden een significante afname t.o.v. de controles (84,3%; p < 0.05). Hoewel een piek-inspanning niet courant is in het dagelijks leven, is de sympathische autonome impuls maximaal tijdens piek-inspanning, zodat dit vastgesteld verschil de subtiele verminderingen qua sympathische autonome prikkels kan vergroten die misschien slechts inconsistent worden gezien tijdens lagere niveaus van lichamelijke inspanning.

Tijdens de eerste CPET bij VAT bereikten individuen met M.E./CVS 92,4% van de voorspelde hartslag en controles 95,0%, wat niet significant verschillend was (p = 0.387). Tijdens de tweede CPET bij VAT was er echter een lichte daling bij M.E./CVS (90,6%), terwijl bij gematchte controle-individuen er een stijging was (101,1%), resulterend in een significant verschil qua percentage van de voorspelde HR (p < 0.01). De geobserveerde vermindering van 10 bpm bij de M.E./CVS-patiëtenen t.o.v. gematchte controles de post-exertionele toestand lijkt ook klinisch belangrijk, omdat het een vermindering qua herhaald sub-maximaal funktioneren vertegenwoordigt dat consistent is met de relatief enge fysiologische marge voor veel gewone dagelijkse aktiviteiten. De relatief kleine verzamelde groepen in deze analyse suggereert de noodzaak dat toekomstige studies test/her-test effekten qua chronotropische en andere responsen op inspanning onderzoeken, in de context van metingen verkregen tijdens gestandardiseerde maximale CPET methodologieën. De heterogeniteit van de bevindingen bij VAT tijdens seriële CPET beklemtoont ook de noodzaak om vast te houden aan strikte patiënten-selektie standaarden en een uniforme methodologie voor het uitvoeren van CPET en het selekteren van VAT bij toekomstige studies.

Vergelijkingen tussen ziektegraad bij M.E./CVS

Eén artikel bevatte gegevens van 179 individuen met M.E./CVS wat een analyse toeliet van de chronotropische respons gebaseerd op cardiovasculaire stoornis. In deze studie werden individuen geklassificeerd volgens de richtlijnen van de ‘American Medical Association’ (AMA) voor de evaluatie van permanente invaliditeit, waarbij het niveau van de beperking gebaseerd is op piek-volume verbruikte zuurstof (VO2). De klassificatie omvat: geen beperking (n = 20), milde beperking (n = 67), matige beperking (n = 72) en ernstige beperking (n = 20). Bij maximale inspanning bereikten individuen zonder deficit 91,1% van de leeftijd-voorspelde maximum HR. Er was een algemene trend in de richting van een afnemend percentage van de leeftijd-voorspelde maximum HR als het AMA-handicap niveau stijgt. Individuen met M.E./CVS en milde AMA-handicap bereikten 83,1% van de leeftijd-voorspelde maximum HR, terwijl dat voor deze met matige AMA-handicap 75,1% was, en voor individuen met ernstige AMA-handicap slechts 67,6%. Deze gegevens suggereren de mogelijke aanwezigheid van een klinisch belangrijke interaktie tussen cardiovasculaire stoornis en CI, waarbij funktionele beperking categorieën gerelateerd kunnen zijn met stijgend autonoom deficit.

BELANG VAN CI VOOR PATHO-ETIOLOGISCHE STUDIES BIJ M.E./CVS

Chronotropische responsen tijdens inspanning zijn het resultaat van een evenwicht tussen neurale en humorale invloeden op de intrinsieke mate van aanvuren van de cellen van de sino-atriale (SA) [sinusknoop, in de wand van de rechter hart-boezem, groep cellen die het periodiek aanzet om een contractie uit te voeren] en atrio-ventriculaire (AV) [in het niet-geleidende tussenschot tussen hart-boezems en -kamers, geleidt de elektrische prikkel van de sinusknoop door naar de hart-kamers] knopen. De normale ontlading-frequentie van sino-atriale knoop cellen levert 100 bpm. In rusttoestand onderdrukt de invloed van parasympathische vezels van de nervus vagus [10e craniale zenuw] de hartslag tot normaalwaarden van 60-100 bpm. Parasympathische effekten van de SA- en AV-knopen worden gemedieerd via cholinergische input [cholinerg systeem = gebaseerd op de werking van de neurotransmitter acetylcholine]. Acetylcholine bindt op muscarine-receptoren van de hartspier, SA-knoop en AV-knoop. Sympatho-adrenale-medullaire responsen [de sympatho-adreno-medullaire-as (SAM-as) zorgt voor de communicatie tussen het sympathisch zenuwstelsel en het bijnier-merg; aktivatie leidt tot afgifte van (nor)adrenaline/epinefrine] mediëren de stijging van de hartslag evenredig met belasting. Sympathische vezels bezenuwen het myocard, geleiding-systeem, SA-knoop en AV-knoop, die inwerken op hart-strukturen via de afgifte van epinefrine in de neuromusculaire verbinding [synaps tussen een motor-neuron en een spiervezel waar signaal-overdracht zorgt voor spier-contractie]. Daarnaast reageren hart-strukturen op circulerende catecholaminen in het bloed (epinefrine). ß1-adrenoreceptoren en ß2-adrenoreceptoren zijn gelokaliseerd op het myocard, geleiding-systeem, SA- en AV-knoop; deze binden epinefrine en norepinefrine. Het netto effekt van de adrenerge input is het doen stijgen van de hartslag tot boven 100 bpm, zoals tijdens periodes van nood of inspanning. Na de adrenerge/cholinerge binding op hart-strukturen is lokale signaal-transductie verantwoordelijk voor de hartslag-veranderingen.

Het evenwicht van cardiale neurale controle noodzakelijk voor normale inspanning-gerelateerde veranderingen qua hartslag impliceert het potentieel belang van verstoorde cardiale neurale controle als verklaring voor stoornissen in de inspanning-gerelateerde hartslag-veranderingen [Light KC et al. Genetics and gene expression involving stress and distress pathways in fibromyalgia with and without co-morbid Chronic Fatigue Syndrome. Pain Res Treat. (2012) 2012: 427869]. Specifiek: afgestompte veranderingen qua inspanning-gerelateerde hartslag zouden gelinkt kunnen zijn met 4 majeure abnormaliteiten van de cardiale neurale regulering. Downregulering van ß1 en/of ß2 adrenoreceptoren zou kunnen resulteren in adrenerge ongevoeligheid en beperkte stijging van de hartslag tijdens inspanning. Ten tweede: dysfuktie van sympathische vezels zou kunnen resulteren in verminderde norepinefrine-output, die dan de adrenerge effekten op hart-strukturen en inspanning-gerelateerde veranderingen van de hartslag zou doen dalen. Ten derde: verminderde sympatho-adrenale-medullaire aktivatie zou kunnen resulteren in kleinere toenames van epinefrine. En ten slotte: een relatieve dominantie van vagale (cholinergische) input inhibeert de invloed van epinefrine en norepinefrine op lokale hart-strukturen, en veroorzaakt daardoor afgestompte hartslag-verhogingen bij stijgende belastingen.

Deze “cholinergische dominantie” hypothese lijkt overéén te komen met bestaand conceptueel werk door VanElzakker MB [Chronic Fatigue Syndrome from vagus nerve infection: a psychoneuroimmunological hypothesis. Med Hypotheses. (2013) 81: 414-23]. De specifieke mechanismen die CI veroorzaken of voorbestemmen zijn echter nog grotendeels onduidelijk. Intolerantie qua sympathische autonome endocriene signalisering, myocard, SA-knoop, AV-knoop en geleiding-systeem werden allemaal bij CI geïmpliceerd bij verscheidene pathofysiologische aandoeningen, en werden ook gesuggereerd als een oorzaak voor PEM bij M.E./CVS [Arroll MA. Allostatic overload in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Med Hypotheses. (2013) 81: 506-8 /// Pagani M, Lucini D. Chronic Fatigue Syndrome: a hypothesis focusing on the autonomic nervous system. Clin Sci (Lond). (1999) 96: 117-25].

RELEVANTIE VAN CI VOOR INSPANNING-TESTEN EN ANALEPTISCH MANAGEMENT VOOR M.E./CVS

Een benadering om mogelijke uitdagingen geassocieerd met maximale inspanning testen te omzeilen, is het gebruik van sub-maximale inspanning testen. Sub-maximale inspanning paradigmas warden voorgesteld als een veiliger alternatief voor maximale cardiopulmonaire inspanning testen [Ratter J et al. Several submaximal exercise tests are reliable, valid and acceptable in people with chronic pain, fibromyalgia or chronic fatigue: a systematic review. J Physiother. (2014) 60: 144-50] omdat wordt gedacht dat het minder waarschijnlijk is dat dit ernstige, langdurige symptomen zal geven bij in M.E./CVS-patiënten. Eén voorbeeld van een sub-maximale test paradigma heeft betrekking op een volgehouden 25 min inspanning aan 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. Dit type “sub-maximale” fysiologische stressor werd gebruikt in een aantal studies met M.E./CVS-patiënten. De aanwezigheid van abnormale hartslag-responsen op inspanning bij mensen met M.E./CVS suggereert echter een mogelijke overschatte belasting op basis van voorspelde hartslag, wat op z’n beurt zorgt voor een risico dat individuen zich harder gaan inspannen dan de bedoeling was bij testen die als “sub-maximaal” werden bestempeld.

Hoewel deelnemers met M.E./CVS in studies die gebruikmaken van sub-maximale inspanning testen over het algemeen gemiddelde inspanning-hartslagen vertonen die statistisch gelijkaardig zijn met die van controle-individuen, is het opvallend dat deelnemers statistische analogie vertonen bij significant lagere gemiddelde belastingen en VO2. Omdat cardiale, pulmonaire en metabole metingen gebruikmakend van sub-maximale protocollen niet tot piek-inspanning gaan, is het onmogelijk om de AMA-handicap categorie te bepalen of VAT te evalueren voor elk individu, wat de schatting van potentiële effekten van CI op feitelijke inspanning voor M.E./CVS-patiënten bemoeilijkt. Daarnaast is het mogelijk dat minstens enkele M.E./CVS-patiënten in studies op basis van sub-maximale inspanning paradigmas eigenlijk maximale testen zouden hebben uitgevoerd. Bijvoorbeeld: Onderzoekers [Cook DB et al. Neural consequences of post-exertion malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. (2017) 62: 87-99] publiceerden gegevens omtrent RER-waarden van M.E./CVS-patiënten en controles. De gerapporteerde 99% betrouwbaarheid voor gemiddelde ‘respiratory exchange ratio’ was 1,1 voor mensen met M.E./CVS maar niet voor controles. Deze observatie suggereert de mogelijkheid van maximale inspanning bij sommige deelnemers met M.E./CVS maar niet bij controle-individuen, omdat RER-waarden > 1,15 een criterium zijn voor het bepalen van een maximale CPET. Deze gegevens duiden op het belang van omzichtigheid omtrent het extrapolatie van het idee van sub-maximale testen naar mensen met M.E./CVS zonder geïndividualiseerde meting en analyse.

Het overwegen van CI tijdens sub-maximale inspanning is cruciaal om de resultaten van inspanning-studies te begrijpen, gebruikmakend van deze vermoedelijk sub-maximale methodologieën. De aanwezigheid van CI suggereert dat het moeilijk te bepalen is of elke deelnemer met M.E./CVS een gestandardiseerde dosis van de fysiologische stressor onderdaad. Inderdaad: de eerder geobserveerde trend voor CI maakt het mogelijk dat de deelnemers met M.E./CVS die meer aangetast zijn een proportioneel grotere stressor hebben kunnen ondergaan dan deelnemers die minder aangetast zijn. Bijvoorbeeld: individuen die werden geklassificeerd zonder AMA-handicap zouden een sub-maximale inspanning kunnen hebben geleverd aan ca. 70% van de leeftijd-voorspelde hartslag, maar individuen met matige tot ernstige AMA-handicap zouden feitelijk een supra-maximale inspanning kunnen hebben geleverd. Gezien het relatief laag aantal deelnemers met M.E./CVS in studies gebruikmakend van sub-maximale inspanning, lijkt zorgvuldige standardisering van de inspanning-stressor belangrijk om te verzekeren dat metingen van bloed-chemie, beeldvorming en cognitief-perceptuele gegevens geen uitschieters vertonen. Uniformiteit qua staal-karateristieken en inspanning-stressor is des te belangrijker gezien het feit dat noch berekeningen van de staal-grootte noch testen voor gegevens-normaliteit courant worden gerapporteerd in studies op basis van sub-maximale methodes.

Het volume verbruikte zuurstof (VO2) hangt af van een robuuste chronotropische respons omdat toename van de hartslag tijdens inspanning de cardiale output doet stijgen, en daardoor de hoeveelheid zuurstof beschikbaar voor de weefsels. CI kan zodoende de lage VO2 bij piek-inspanning en VAT verklaren, bijzonderlijk bij een tweede CPET. Deze gegevens suggereren een interaktie-effekt tussen groep en test bij VAT, waarbij er een grotere daling qua VO2 bij VAT is bij mensen met M.E./CVS dan bij gematchte, sedentaire controle-individuen. Wij maten een verschil van 19,4% VO2 bij VAT bij een tweede CPET, wat volgens ons een klinisch significante daling qua capaciteit voor normale dagelijkse aktiviteiten (ADLs) weerspiegelt.

Bij mensen met M.E./CVS worden veel ADLs uitgevoerd boven VAT, wat hen voorbestemt tot het ontwikkelen van PEM. Eén enkele inspanning kan de VO2 bij een tweede test verlagen, wat er voor zorgt dat nog meer ADLs boven VO2 bij VAT gaan in de post-exertionele toestand. Deze observatie is relevant omdat energie-verbruik bij of dichtbij VAT, een forse aktiviteit vertegenwoordigt en slechts korte tijd kunnen worden volgehouden. De ‘International Labor Organization’ beschouwen 30% of minder van de maximale VO2 als drempel voor aanvaardbare fysiologische vereisten gedurende een werkdag van 8 h. Voor een werkdag van 12 h wordt dit verminderd tot 23% of minder en beperkt tot fysiek lichte arbeid. Langere werk-uren zijn niet aan te raden wanneer de job-gerelateerde mentale of emotionele stress hoog is. Het geschat energie-verbruik voor de meeste beroepen en aktiviteiten kan worden gevonden in het online ‘Compendium of Physical Activities’.

BESLUIT

Deze synthese ondersteunt de aanwezigheid van abnormaal afgestompte HR-responsen op aktiviteit bij mensen met M.E./CVS, zowel bij maximale inspanning als bij sub-maximale VAT. Pathofysiologische processen consistent met autonome ontregeling zouden prioriteit moet krijgen in etiologische studies naar M.E./CVS, onafhankelijk van verder-liggende pathogene oorzaken en dichter-liggende multi-systeem effekten. De abnormale hartslag-respons op inspanning bij mensen met M.E./CVS geeft aan dat inspanning-testen gebaseerd op een percentage van maximale hartslag kan niet als “sub-maximaal” worden beschouwd bij mensen met M.E./CVS en betekent een duidelijk risico op supra-maximale inspanning tijdens “sub-maximale” inspanning-taken bij de sterkst aangetaste individuen. Pacing zelf-management op basis van leeftijd-voorspelde hartslag-drempels zouden zorgvuldig moeten worden behandeld, omdat de chronotropische respons verstoord is bij M.E./CVS-patiënten. Drempel-hartslagen voor doeltreffend analeptisch management en de etiologie van de CI vastgesteld bij mensen bij M.E./CVS zou formeel moeten worden vastgelegd d.m.v. studies met voldoende ‘power’ en seriële maximale CPETs.

————————-

In het stuk ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’ vermeldden we ook al bevindingen die een verband onthulden tussen verminderde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS, en die andere rapporten over gedaalde vagale aktiviteit bevestigen…

januari 26, 2019

Vervormbaarheid van rode bloedcellen verminderd bij M.E.(cvs)-patiënten

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 7:48 am
Tags: , , , , ,

Ronald W. Davis (Professor Biochemie & Genetica aan de Stanford Universiteit, directeur van het ‘Stanford Genome Technology Centre’; vader van een M.E.(cvs)-patient) voerde met een team van de San Jose State University een studie uit waarbij de hypothese wordt getest dat de vervormbaarheid van rode bloedcellen bij M.E.(cvs) nadelig beïnvloed is. Deze wordt gepubliceerd in het tijdschrift Blood (‘Erythrocyte deformability as a potential biomarker for Chronic Fatigue Syndrome’; Vol 132, Supp1 1, p 4874). De studie werd gefinancierd door de ‘Open Medicine Foundation’. We geven hier een verkorte versie mee die ook in een ander tijdschrift (Clinical Hemorheology and Microcirculation) werd afgedrukt.

Erythrocyten (rode bloedcellen) zijn krachtige opruimers van oxidatieve stress, en hun vorm verandert merkbaar in respons op oxidatieve stress en bepaalde inflammatoire aandoeningen zoals obesitas & diabetes. De vorm van erythrocyten kan variëren van biconcaaf (platte, ronde vorm met in het midden aan beide zijden een indeuking) schijf-vormig naar een ellipsoïde (ovaal) door de ‘shear flow’ (‘schuif-stroom’; de ‘flow’ geïnduceerd door een kracht (in een vloeistof) waarbij de lagen parallel t.o.v. elkaar bewegen met verschillende snelheden) in microcapillairen (haarfijne bloedvaten). Deze verandering van de vorm laat een continue flow toe die niet wordt vertraagd doordat minder cellen per keer kunnen passeren, en biedt een grotere specifieke oppervlak/volume-verhouding voor optimale microvasculaire perfusie en zuurstof-bevoorrading (oxygenatie) van weefsels. Niet enkel de totale haematocriet (volume van het bloed dat door de rode bloedcellen wordt ingenomen, uitgedrukt als deel het totaal bloed-volume) maar ook het vermogen tot grote fysiologische vervormingen is dus belangrijk.

Uit de studie blijkt dat rode bloedcellen van mensen met M.E.(cvs) minder vervormbaar (stijvere cel-membranen) zijn. De bloeddoorstroming is verminderd, wat kan leiden tot een gebrekkige zuurstof-levering. De auteurs stellen dat dit mogelijks een eerste-lijn merker voor de ziekte (die weliswaar bij enkele andere ook voorkomt) zou kunnen worden (om het onderscheid met gezonde personen te maken) als men er in slaagt het hier gebruikte apparaatje (een soort van kunstmatig capillair dat nabootst hoe onze erythrocyten zich in haarvaten gedragen) – na integratie met een ‘chip’ en beeldverwerkend toestel – verder klinisch te testen. Voorheen keek met naar de vorm van de rode bloedcellen maar die is moeilijk te kwantificeren. Het doel is: het meten van hun vermogen om te vervormen (van vorm te veranderen) terwijl ze door een capillair passeren.

We merken op dat een Australisch research-team eerder “geen significante verandering qua vervormbaarheid” vond (zie ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’). Misschien ligt dat aan een verschillende methodologie. Anderzijds liggen de resultaten van deze (preliminaire) studie hier in lijn met wat de Nieuw-Zeelandse arts Les Simpson publiceerde (Non-discocytic erythrocytes in Myalgic Encephalomyelitis. N Z Med J. (1989) 102: 126-7). Dr Charles Shepherd (adviseur van de Britse ‘ME Association’) laat optekenen dat het aantal onderzochte individuen klein is (Prof. Davis geeft aan dat ze wel telkens honderden cellen hebben opgemeten) en dat onafhankelijke bevestiging noodzakelijk is; alsook vergelijking met mensen met bv. Multipele Sclerose, Reumatoïde Artritis, depressie.

————————-

Clinical Hemorheology and Microcirculation 1 (2018) 1-4

Red blood cell deformability is diminished in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Amit K. Sahaab, Brendan R. Schmidta, Julie Wilhelmyb, Vy Nguyena, Abed Abugherira, Justin K. Doa, Mohsen Nemat-Gorganib, Ronald W. Davisb & Anand K. Ramasubramaniana

(a) Department of Chemical and Materials Engineering, San Jose State University, San Jose, CA, USA

(b) Stanford Genome Technology Centre, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA

Samenvatting

Achtergrond […] Hoewel de etiologie van de ziekte nog onderwerp van discussie is, suggereert bewijsmateriaal oxidatieve schade aan immune en haematologische systemen als één van de pathofysiologische mechanismen. Aangezien rode bloedcellen (RBCs) goed-gekende opruimers van oxidatieve stress zijn, en cruciaal voor microvasculaire perfusie en weefsel-oxygenatie, hypothiseerden we dat vervormbaarheid van RBCs nadelig wordt beïnvloed bij M.E./CVS.

Methodes We gebruikten een microfluïdisch platform en hoge-snelheid microscopie om het verschil in vervormbaarheid van RBCs van M.E./CVS-patiënten en voor leeftijd gematchte gezonde controles te bepalen.

Resultaten & besluit Op basis van verscheidene metingen zagen we dat de RBCs geïsoleerd bij M.E./CVS-patiënten significant stijver waren dan die van gezonde controles. Onze observaties suggereren dat het transport van RBCs door microcapillaire vaten, ten minste gedeeltelijk, het M.E./CFS-fenotype kan verklaren, en beloftevol is als een nieuwe eerste-lijn diagnostische test.

1. Inleiding

[…] Hoewel een abnormaal profiel van circulerende pro-inflammatoire cytokinen, en de aanwezigheid van chronische oxidatieve en nitrosatieve stress werden geïdentificeerd, en correleerden met de ernst van M.E./CVS [bv. Montoya JG et al. Cytokine signature associated with disease severity in Chronic Fatigue Syndrome patients. PNAS (2017) 114: E7150-8], zijn er geen molekulaire of cellulaire biomerkers voor de ziekte. Bijgevolg kan er, zonder enige definitieve of zelfs niet-specifieke diagnose, sprake zijn van mis-diagnose of blijft de ziekte gedurende lange tijd vermomd. Van belang is: de vorm en grootte van de rode bloedcellen (RBC) veranderen merkbaar in respons op oxidatieve en inflammatoire stress [Richards RS et al. Erythrocyte oxidative damage in Chronic Fatigue Syndrome. Arch Med Res. (2007) 38: 94-8]. De gebruikelijke vorm van RBC is biconcaaf schijf-vormig, wat een specifieke oppervlakte/volume-ratio biedt die grote omkeerbare vervormingen naar elke willekeurige vorm vergemakkelijkt; wat de verplaatsing door microvaatjes mogelijk maakt voor optimale weefsel-oxygenatie. De vervorming van RBCs onder fysieke krachten werd onderzocht als een mogelijke diagnostische biomerker voor sikkelcel-ziekte [rode bloedcellen hebben een abnormale vorm door abnormaal haemoglobine], malaria en Golf Oorlog ziekte. In deze studie testten we de hypothese dat de vervormbaarheid van RBCs significant gewijzigd is bij M.E./CVS vergeleken met de normale populatie, gebruikmakend van een ‘high-throughput’ microfluïdisch apparaat en hoge-snelheid microscopie.

2. Materialen & methodes

M.E./CVS-patiënten die eerder de diagnose kregen op basis van de Canadese Consensus Criteria werden voor de studie geselekteerd (n = 16 paren patiënten met voor leeftijd gematchte gezonde controles).[…] De gemiddelde leeftijd was 52 ± 7,7 voor de gezonde controles (HC) en 52 ± 6,7 voor de M.E./CVS-patiënten. De invaliditeit-scores waren 94 ± 5,4% voor de HC en 44 ± 19% voor de patiënten. De verhouding vrouwen/mannen was 9/7 voor de gezonde groep en 11/5 voor de M.E./CVS-groep. Alle experimenten warden uitgevoerd binnen 3-6 h na bloed-afname (kamer-temperatuur) en de exacte timing had geen invloed op de resultaten. Vol bloed werd gecentrifugeerd […] om de RBC-fraktie te verkrijgen. Er werd een verdunning (ca. 1% haematocriet) van 107 RBCs/ml gemaakt […] die door de kanalen van het microfluïdisch apparaat werden gestuurd […]. De kanalen werden voordien gewassen […] om niet-specifieke cel-adhesie te vermijden. De RBCs bewogen door steeds smaller wordende kanalen (1 mm tot 20 µm) vooraleer de 5 µm× 5 µm test-kanalen binnen te gaan. De doorstroming van RBCs door de 5µm test-kanalen werd gevisualiseerd (vergroting 40× & 4000 fps [voet per sekonde; hoge snelheid]). De videos werden off-line geanalyseerd om drie parameters voor de vervormbaarheid te kwantificeren: intrede-tijd (tijd die de cellen nodig hebben om de 5 µm test-kanalen volledig binnen te komen), [gemiddelde] transit-snelheid (snelheid van RBCs die zich 100 µm door de test-kanalen verplaatsen) en elongatie-index (verhouding van de [grootste] diameter van de RBCs in het test-kanaal op de lengte vóór het binnenkomen).

3. Resultaten & bespreking

We valideerden eerst het vermogen van het microfluïdisch platform om veranderingen in RBC-vervormbaarheid te detekteren. RBCs van gezonde vrijwilligers werden behandeld met glutaraaldehyde [reaktieve molekule die gemakkelijk interakties aangaat met proteïnen], aangezien deze behandeling een cel-verstijvend effekt heeft. Consistent met gepubliceerde studies zagen we dat de cellen een significant hogere intrede-tijd (ca. 49%), lagere transit-snelheid (ca. 47%) en lagere elongatie-index (ca. 7%) vertonen, in vergelijking met onbehandelde RBCs (p < 0.0001, n = 3). Daarnaast stuurden we RBCs van gezonde controles en M.E./CVS-patiënten door de kanalen. We zagen dat de diameter van de RBCs voor het binnengaan van de test-kanalen bij M.E./CVS-patiënten ca. 10% hoger was dan bij HC. De RBCs van M.E./CVS-patiënten vertoonden een bredere verdeling vergeleken met de HC en een opvallende populatie van de RBCs (ca. 20%) van M.E./CVS-patiënten waren ongewoon groter (> 12 µm), suggestief voor de variërende impact van de ziekte op RBCs geïsoleerd bij verschillende patiënten. Daarna zagen we een daling van ca. 15% van de elongatie-index van RBCs van M.E./CVS-patiënten vergeleken met die van HC. De distributie van de elongatie-indexen toont dat de meeste cellen (> 70%) van M.E./CVS-patiënten niet vervormen na het binnenkomen in de test-kanalen, terwijl de meerderheid van de cellen van HC minstens 10-25% vervormden. Bij vergelijking van de verandering qua cel-diameter genormaliseerd voor de breedte van het test-kanaal vóór (L1/d) en (L2/d) binnenkomen, zien we duidelijk dat RBCs van M.E./CVS-patiënten 7 keer minder vervormen vergeleken met die van de HC. De cellen van M.E./CVS-patiënten hebben ca. 14% meer tijd nodig om de test-kanalen binnen te komen en daarna bewegen ze ca. 18% trager dan die van HC. De verdelingen van de intrede-tijd en transit-snelheid hellen naar lagere waarden voor HC en hogere waarden voor die van M.E./CVS-patiënten. Omwille van de aard van de ziekte, kregen de meeste patiënten dikwijls een brede waaier aan medicijnen en supplementen voorgeschreven afhankelijk van hun afzonderlijke symptomen en conditie. Deze omvatten bv. Rituxan [monoclonaal antilichaam Rituximab] en loratadine [anti-allergie medicijn] of lage-dosis naltrexon, vitamine-D3, enz. Op basis van een uitgebreide literatuur-zoektocht, vonden we slechts één medicijn, colchicine [geneesmiddel tegen jicht], voorgeschreven aan één patient, dat de cellulaire vervormbaarheid lichtjes bleek te beïnvloeden. De vervormbaarheid-parameters voor deze bepaalde patiënten lag echter zeker binnen de waarden van andere patiënten. De patiënten en vrijwilligers identificeerden zichzelf als niet-rokers.

Alles tesamen tonen de verscheidene metingen dat de RBCs van M.E./CVS-patiënten significant minder vervormbaar zijn dan die van HC. [Uit de samenvatting van het langer artikel: “Ter bevestiging van onze bevindingen hebben we ook de erythrocyten-sedimentatie-snelheid (ESR) gemeten en dit toonde dat dat de RBCs van M.E./CVS-patiënten lagere (~40%, p < 0.01) sedimentatie-snelheden hadden.” & “Deze vervormbaarheid kan z’n oorsprong kan vinden in oxidatieve stress, en suggereert dat de gewijzigde microvasculaire perfusie een mogelijke oorzaak kan zijn voor M.E./CVS-symptomen.] Onze observaties kunnen een opportuniteit bieden voor een aanvankelijke diagnostische test voor M.E./CVS op basis van een vingerprik bloedstaal, met het voorbehoud dat de test niet noodzakelijk specifiek is aangezien andere inflammatoire aandoeningen of bestaande co-morbiditeiten de RBC-vervormbaarheid kunnen wijzigen, en in de context van andere klinische beelden dient te worden geplaatst. We speculeren dat de grotere en minder vervormbare RBCs bij M.E./CVS-patiënten mogelijks gedeeltelijk de musculoskeletale pijn en vermoeidheid bij de pathofysiologie van M.E./CVS kunnen verklaren omwille van de verstoorde microvasculaire perfusie en weefsel-oxygenatie.

[In de samenvatting van het langere artikel lezen we nog: Om de basis voor de verschillen qua vervormbaarheid te begrijpen, onderzochten we de veranderingen in de fluïditeit van het membraan d.m.v. een laterale diffusie test [beweging van lipiden horizontaal door het membraan] […] en zagen dat RBCs van M.E./CVS-patiënten een lagere membraan-fluïditeit (~30%, p < 0.01) hebben. Naast de fluïditeit, toonden metingen van het zeta-potentiaal [elektrisch potentiaal in de laag rond een geladen deeltje in suspensie] dat M.E./CVS-patiënten een lagere netto negatieve oppervlakte-lading op het RBC plasma-membraan (~18%, p < 0.0001) hadden. Er werden ook hogere waarden qua reaktieve zuurstof-soorten (ROS) in RBCs van M.E./CVS-patiënten (~30%, p < 0.008) geobserveerd, t.o.v. van gezonde controles. Gebruikmakend van scanning-elektronen-microscopie (SEM) zagen we ook veranderingen qua RBC-morfologie tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles (aanwezigheid van verschillende morfologische subklassen – biconcave schijven, leptocyten [‘sombrero-cellen’; dunne of platte erythrocyten met haemoglobine centraal en aan de rand, en een middenste heldere zone], acanthocyten [‘spur- of stekel-cellen’; erythrocyten met onregelmatig verdeelde (doornachtige) uitsteeksels op het cel-oppervlak] & burr-cellen [echinocyten; erythrocyten met talrijke kleine uitsteeksels] – oppervlakte/aspect, en mate van RBC-aggregatie). Ondanks deze veranderingen qua RBC-fysiologie, bleef het haemoglobine-gehalte tussen gezonde individuen en M.E./CVS-patiënten vergelijkbaar. Ten slotte: preliminaire studies tonen dat RBCs van herstellende M.E./CVS-patiënten geen dergelijke verschillen qua cellulaire fysiologie vertonen, wat suggestief is voor een verband tussen RBC-vervormbaarheid en ziekte-ernst.]

————————-

Lees ook ‘Lage omega-3 index & poly-onverzadigde vetzuren bij M.E.(cvs)’, ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ & ‘Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS’. Op onze pagina’s werden overigens al meermaals suggesties gemaakt over mogelijke hulpmiddelen in deze context…

juli 1, 2018

Circadiaans ritme abnormaliteiten & autonome dysfunktie bij M.E.(cvs)

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 7:05 am
Tags: , , , ,

In het stuk ‘Overzicht – Vermoeidheid, autonome dysfunktie & slaap-ritme’ bespraken we een ‘review’ door een Japans team dat gewag maakt over een “rol van slaap en circadiaans ritme bij vermoeidheid-herstel”. Daarin komt ook de diurnale (de dagelijkse cyclus, het slaap/waak-ritme volgende) sympathische aktiviteit aan bod.

We hadden het hier ook reeds over enkele (van de vele) lichaam-systemen gelinkt aan et circadiaans (dag-nacht) ritme, de cyclus van ca. 24 uur die biochemische, fysiologische of gedrag-processen van levende wezens bepaalt, de biologische klok

Onderstaande studie door een Spaans team (geleid door Prof. Dr José Alegre-Martin, een lid van EUROMENE (‘European ME Network’; een non-profit research-organisatie) betreft een onderzoek omtrent de circadiaanse patronen van rust en aktiviteit, in relatie tot de huid-temperatuur. Er worden (weerom, zie bv. Nervus vagus infektie hypothese voor CVS) suggesties gedaan naar een betrokkenheid van een dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel bij M.E.(cvs).

————————-

PLoS One Vol 13, #6, p e0198106 (juni 2018)

Circadian rhythm abnormalities and autonomic dysfunction in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Trinitat Cambras (1), Jesus Castro-Marrero (2), Maria Cleofe Zaragoza (2,3), Antoni Diez-Noguera (1), Jose Alegre (2)

1 Chronobiology Group, Department of Physiology and Biochemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain

2 CFS/ME Unit, Vall d’Hebron University Hospital Research Institute, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain

3 Clinical Research Department, Laboratorios Viñas [farmaceutisch bedrijf], Barcelona, Spain

Samenvatting

Patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) vertonen dikwijls autonome symptomen die geassocieerd kunnen zijn met een hypothalamus-dysfunktie. Deze studie had als doel het verkennen van circadiaans ritme patronen bij rust en aktiviteit, en ‘distal skin temperature’ (DST), en hun verband met zelf-gerapporteerde uitkomst-metingen, bij CVS/M.E.-patiënten en gezonde controles, op 2 verschillende tijdstippen. Er werden 10 vrouwen die voldeden aan de 1994 CDC/Fukuda definitie én de 2003 Canadese criteria voor CVS/M.E. opgenomen in de studie, samen met 10 gezonde controles gematcht voor leeftijd, geslacht en BMI. Er werden zelf-gerapporteerde metingen gebruikt om vermoeidheid, slaap-kwaliteit, angst en depressie, autonome funktie en met gezondheid gerelateerde levenskwaliteit te beoordelen. We gebruikten een actigraaf [toestel om de rust/aktiviteit cycli te monitoren] om aktiviteit, DST en licht-intensiteit te registreren, met een interval van één minuut over 7 opéénvolgende dagen. Er werden slaap-variabelen verkregen via actigrafische analyse en een subjectief slaap-dagboek. De circadiaanse variabelen en de spectrale analyse van de ritmes werden berekend. Er werd lineaire regressie analyse aangewend om het verband tussen de ritmische variabelen en klinische kenmerken te evalueren. De registraties gebeurden in de winter en in de zomer.

De resultaten toonden geen verschillen qua ritme-stabiliteit, slaap-latentie of aantal ontwakingen tussen de groepen (gemeten d.m.v. de actigraaf). De dagelijkse aktiviteit, de relatieve amplitude en de stabiliteit van het aktiviteit-ritme was echter lager bij CVS/M.E.-patiënten dan bij controles. De DST was gevoelig voor omgeving-temperatuur en vertoonde lagere nachtelijke waarden bij de CVS/M.E.-patiënten t.o.v. de controles (enkel tijdens de winter.) Een spectrale analyse toonde geen verschillen qua fase of amplitude voor het 24h-ritme, maar de ‘power’ van de tweede harmoniek (12h), onthulde verschillen tussen de groepen (de controles vertoonden na de lunch een aktiviteit-dip een een DST-piek, terwijl dat niet zo was voor de CVS/M.E.-patiënten) en correleerde met de klinische kenmerken. Deze bevindingen suggereren dat bij CVS/M.E. de circadiaanse regulering van de vasodilatie-responsen in huid een rol kunnen spelen.

Inleiding

[…]

De etiologie van CVS/M.E. blijft onduidelijk. Hoewel de spier-funktie bij deze aandoening veranderd is, is er nu steeds meer literatuur die autonome dysfunktie met ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier in verband brengt.

Bovendien zijn slaap-stoornissen en slapeloosheid zeer courant, met een patroon van rusteloosheid en moeilijkheden om in slaap te vallen en te blijven slapen. Er wordt ook een hoog percentage dutjes geconstateerd, gerelateerd met strategieën om de pijn te verzachten of als compensatie voor het gebrek aan slaap ‘s nachts.

Circadiaanse ritmes staan op de voorgrond bij de regulering van veel fysiologische processen die cruciaal zijn voor de gezondheid. Er worden bij patiënten met CVS/M.E. aanwijzingen gezien voor verstoringen van het circadiaans ritme maar er werden nog geen duidelijke resultaten dienaangaande gevonden. Er werden bv. variaties qua amplitude en fase van het ritme van de interne lichaam-temperatuur bij kinderen en adolescenten gevonden, maar andere researchers vonden geen verschillen in de ritmische manifestaties. Andere studies suggereren een ontkoppeling van het lichaam-temperatuur ritme en de mate van melatonine-sekretie bij CVS/M.E.-patiënten; hoewel ze niet besluiten of dit endogeen is of te wijten aan verschillen qua levensstijl van de patiënten. Dit alles suggereert dat de circadiaanse ritmes bij deze patiënten dient te worden onderzocht, in het bijzonder aangezien het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel, indicatief voor de autonome funktie, hoofdzakelijk wordt gereguleerd door circadiaanse controle van de supra-chiasmatische kernen [kleine groepen neuronen in de hypothalamus; belangrijke schakelfactor bij het bioritme].

Actigrafie is een gevalideerd, niet-invasief en objectief instrument voor het bestuderen van circadiaanse patronen onder natuurlijke omstandigheden, waarbij individuen hun normale routine volgen in hun vertrouwde omgeving. De aktiviteit die wordt gedetekteerd met de accelerometer [toestel dat de versnelling van het lichaam meet] correleert goed met de parameters verkregen uit polysomnografie, zoals slaap-efficiëntie en -fragmentatie. Actigrafie-rapporten bij CVS/M.E. illustreren op een objectieve manier de voor de aandoening kenmerkende daling van de aktiviteit, met een lagere aktivititeit overdag bij CVS/M.E.-patiënten t.o.v. gezonde controles [Tryon WW et al. Chronic Fatigue Syndrome impairs circadian rhythm of activity level. Physiol Behav. (2004) 82: 849-853].

Naast aktiviteit wordt ook de dagelijkse variatie qua ‘Distal Skin Temperature’ (DST) [temperatuur gemeten aan handen of voeten] alom gebruikt als meting voor het circadiaanse ritme. Deze variabele vertegenwoordigt een zeer robuust ritmisch patroon met een circadiaans profiel dat praktisch het omgekeerde is van de centrale temperatuur [kern-temperatuur, temperatuur van romp/organen]. De DST-waarde verhoogt ‘s nachts; is laag overdag, hoewel ze ook verhoogt tijdens slaap gedurende de dag. In feite zijn slaap-patronen meer geassocieerd met de toename van de perifere temperatuur dan met de nachtelijke verlaging van de centrale temperatuur. Aangezien de DST op een indirecte manier de mate van huid-vasodilatatie [verwijding van de bloedvaten] weerspiegelt, zou die aangewend kunnen worden als een indicator voor autonome dysfunktie, een belangrijke component bij de pathofysiologie van CVS/M.E. We hypothiseerden dat gewijzigde variabelen van het circadiaans ritme kunnen bijdragen tot het risico op CVS/M.E.

De doelstellingen van de huidige studie zijn dus: 1) evalueren van mogelijke ontwrichtingen van de autonome funktie bij een Spaanse CVS/M.E.-groep via het bestuderen van de circadiaanse profielen van rust/aktiviteit, DST en blootstelling aan licht; en 2) bepalen of wijzigingen in circadiaanse ritmes correleren met een verergering van de klinische symptomen. Aangezien de omgeving-temperatuur zou kunnen interfereren met de resultaten, voerden we het experiment uit in de winter en de zomer.

Materialen en methodes

Deelnemers

[…] 10 vrouwen met CVS/M.E. en 10 niet-vermoeide gezonde controles gematcht voor leeftijd (48,7 ± 2,8 jaar), geslacht en BMI (25,07 ± 0,97 kg/m2) […]. De patiënten werden in de studie opgenomen als ze voldeden aan de 1994 CDC/Fukuda-definitie en de 2003 Canadese criteria voor CVS/M.E. […]

De deelnemers werden onderworpen aan strikte exclusie-criteria […]: eerdere of huidige diagnose van een auto-immune aandoening, Multipele Sclerose, psychose, majeure depressie, hart-ziekte, hematologische aandoeningen, infektie-ziekten, sleep-apneu of schildklier-gerelateerde aandoeningen; zwangerschap of borstvoeding; roken; sterke hormoon-gerelateerde medicijnen; en symptomen van CVS/M.E. die niet overéénkomen met de hier gebruikte CVS/M.E.-criteria.

De gemiddelde ziekte-duur in de CVS/M.E.-groep was 8,4 ± 2,6 jaar. […] De medicatie van de patiënten werd niet gestopt tijdens de studie, aangezien dit ongetwijfeld de circadiaanse ritmes zou hebben gewijzigd. […] Geen van de deelnemers nam melatonine of slaapmiddelen gedurende de studie.

[…]

Ethische verklaring

[…]

Algemene procedure

[…] Er werd de deelnemers gevraagd continu (gedurende 7 dagen; uitgezonderd bij het douchen of zwemmen) een draagbaar apparaatje, een actigraaf, aan de pols van de niet-dominante arm te dragen. Dit toestelletje verzamelde gegevens over bewegingsaktiviteit (accelerometer), huid-temperatuur (°C) en licht-intensiteit (lux) met een interval van één minuut. […] Er werd ook gevraagd elke 10 min. de temperatuur van hun omgeving te registreren, gedurende de dag en ‘s nachts, d.m.v. een temperatuur-sensor. […] Er werd de individuen ook gevraagd een slaap-dagboek bij te houden (informatie over het tijdstip wanneer ze naar bed gingen, tijdstippen van de aanvang en einde van de slaap, mogelijke dutjes en periodes van wakker-zijn tijdens de geplande slaap-episode). De perceptie van slaperigheid en stemming werd geëvalueerd d.m.v zelf-rapportering op 3 tijdstippen (9:00 am, 3:00 pm & 9:00 pm; ‘Karolinska Sleepiness Scale’ (KSS). […]

Metingen

[…] Veranderingen qua vermoeidheid-perceptie, slaap-stoornissen, angst en depressie, autonome symptomen en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit werden beoordeeld d.m.v. zelf-rapportering vragenlijsten […].

Vermoeidheid-perceptie

Vermoeidheid werd gemeten via de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS-40): een vragenlijst met 40 items; 3 sub-schalen omtrent het ervaren effekt van vermoeidheid: cognitieve (10 items), fysieke (10 items) & psychosociale (20 items) funkties – met telkens een score van 0 (geen vermoeidheid) tot 4 (ernstige vermoeidheid). […]

Slaap-kwaliteit

Slaap-stoornissen werden bepaald via de ‘Pittsburg Sleep Quality Index’ (PSQI; 19 items). Daarbij worden scores gegeven voor elk van de 7 componenten van slaap-kwaliteit: subjectieve slaap-kwaliteit, slaap-latentie, duur van de slaap, gewoonlijke slaap-efficiëntie, slaap-verstoringen, gebruik van slaap-medicatie en dysfunktie tijdens de dag. Elke component krijgt een score van 0 tot 3 (0 = geen slaap-problemen & 3 = ernstige slaap-problemen). […].

Angst en depressie

‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) […].

Autonome funktie

Alle deelnemers kregen de ‘Composite Autonomic Symptom Scale’ (COMPASS-31) voorgeschoteld: een vragenlijst met 31 items die is ontworpen om de frequentie en ernst van autonome symptomen te bepalen, gegroepeerd in 6 domeinen: orthostatische intolerantie, vasomotorische [bloedvat-vernauwende of -verwijdende], secretomotorische [inductie van klieren tot afgifte van een substantie], gastro-intestinale, blaas- en pupillomotor [veranderingen van oog-pupil] systemen. […].

‘Short Form 36-item Health Survey’ (SF-36)

Bepaling van de gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit. Vragenlijst met 36 items aangaande lichamelijk en mentaal funktioneren. […].

Beoordeling van de slaap

De slaap werd gemeten via actigrafie en slaap-dagboeken. Het eerste leverde een schatting van de gemiddelde slaap-latentie (gedefinieerd als de tijd tussen het naar bed gaan en het tijdstip van slaap-aanvang), slaap-aanvang, periodes van wakker-zijn, totale slaaptijd en ‘wake after sleep-onset’ (WASO [totale tijd dat men wakker ligt, tussen het moment van in slaap vallen en de laatste keer wakker worden; weerspiegeling van de slaap-fragmentatie]), slaap-efficiëntie (gedefinieerd als het percentage van de totale slaap-tijd/totale tijd in bed) en aantal ontwakingen. […]. Aangezien de CVS/M.E.-patiënten meldden dat ze langer in bed lagen zonder te slapen dan de gezonde controles, werd de aanvang van de slaap geschat d.m.v. de tijd dat de lichten werden gedoofd (licht-intensiteit gemeten via actigrafie) […].

Gegevens-analyse

Actigrafie-gegevens: aktiviteit, huid-temperatuur & licht-intensiteit […] De ritmische variabelen mesor [‘midline estimating statistic of rhythm’; gemiddelde waarde gebaseerd op de verdeling van waarden over de cycli van het circadiaans ritme], amplitude, acrofase [tijdsperiode in een cyclus (circadiaans patroon of ander biologisch ritme) tijdens dewelke de cyclus piekt] werden bepaald door de gegevens uit te zetten op een 24h cosinusoïdale curve [golflijn-grafiek]. Voor elke variabele (aktiviteit, DST en licht) berekenden we dus de gemiddelde 24-uur waarde, de fase van het ritme (acrofase) en de amplitude van het aangepast 24h-ritme. […]

Om de tijdstippen te bepalen waar de verschillen in aktiviteit en temperatuur significant waren, werd de curve (1440 min = 24h) voor elk individu per 2h het gemiddelde berekend. […]

Om het patroon van de golf van de 24h te bestuderen, werd een spectrale analyse uitgevoerd. Deze toont de voornaamste terugkerende intervallen (harmonieken) die het 24h-ritme vormgeven. Een wiskundige analyse van de dagelijkse gegevens voor elk individu leverde de fase en de ‘power content’. […] Hoe hoger de ‘power’ van een harmoniek, hoe relevanter voor het patroon.

[…]

Resultaten

Deelnemers en klinische karakteristieken

Er werden geen verschillen gevonden wat betreft leeftijd of BMI. Met betrekking tot de klinische kenmerken beoordeeld via zelf-rapportering waren er statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft de globale scores en op de meeste sub-schalen van de FIS-40, COMPASS-31, SF-36 & PSQI. […]

Omgeving-factoren: licht en temperatuur

Licht en temperatuur werden gemeten per seizoen. Daarom analyseerden we deze 2 factoren om verschillen tussen de groepen te beoordelen. Er werden geen verschillen gevonden qua gemiddelde omgeving-temperatuur, noch wat betreft de laagste nachtelijke waarden. Enkel in de winter tussen 12:00 am & 6:00 pm maten gezonde controles hogere omgeving-temperaturen dan patiënten (22°C vs. 19°C). […]

[…]

Subjectieve slaperigheid en stemming

De waarden voor het subjectief humeur en de slaperigheid, gemeten op 3 tijdstippen, verschilden. Een statistische bewerking voor seizoen en tijdstip gaf aan dat stemming altijd lager was bij CVS/M.E. (p = 0.009). Er bleek meer slaperigheid bij CVS/M.E.-patiënten (p = 0.001). Er werden geen globale effekten per seizoen of tijdstip van de dag gedetekteerd, hoewel post-hoc testen aangaven dat gezonde controles (HC) een beter humeur vertoonden in de zomer dan in de winter (p = 0.043). De globale analyse gaf aan dat de slaperigheid hoger was bij de CVS/M.E.-patiënten (p = 0.001), terwijl de stemming lager was CVS/M.E. (p = 0.009). […]

Slaap-dagboek

De CVS/M.E.-patiënten en de HC rapporteerden verschillende slaap-patronen. HC meldden in slaap te vallen na gemiddeld 8 min, terwijl dat mensen met CVS/M.E. rapporteerden 1 tot 3 uren in bed te liggen vooraleer in slaap te vallen (gemiddelde subjectieve latentie: 93 ± 25 min). Hoewel de tijd in bed verschilde, was dit niet het geval voor subjectieve slaap-tijd. In de winter gaven de HC geen dutjes aan, terwijl meerdere CVS/M.E.-patiënten dat wel deden […].CVS/M.E.-patiënten doen gemiddeld 1,5 uur dutjes […]. […]

Slaap-parameters gemeten via de actigraaf

Om de slaap-efficiëntie te bestuderen via actigrafie, definieerden we de tijd in bed op basis van merkers: de eerste, slaap-aanvang, viel samen met het doven van de lichten (gemeten d.m.v. de actigraaf) en de tweede, slaap-beëindiging, wanneer de lichten aan gingen. Op basis van deze tijdstippen geven de resultaten aan dat CVS/M.E.-patiënten meer tijd in bed spendeerden maar dat hun slaap-efficiëntie minder was en ze vertoonden meer ontwakingen. De WASO verschilde tussen de groepen maar wanneer dit werd gedefinieerd per uur slaap werden geen verschillen gevonden (p = 0.06).

Circadiaanse analyse van de actigrafische metingen (aktiviteit en DST)

De dubbele uitgezette actogrammen [grafische weerave van de aktiviteit] van de individuen toonden geen verschillen tussen werkdagen en weekend. De dagelijkse profielen van aktiviteit en huid-temperatuur geven verschillen tussen de groepen en de seizoenen aan.

De analyse van de circadiaanse variabelen geeft aan dat bij aktiviteit, de gemiddelde waarden significant hoger waren bij HC, zoals ook de maximum waarden gedurende de dag. Wat betreft huid-temperatuur, waren de maximum nachtelijke waarden lager bij CVS/M.E. tijdens de winter (p = 0.02).

Segmenten-analyse

[…] Tijdens de winter vertoonden HC meer aktiviteit dan CVS/M.E.-individuen tussen 8:00 am & 10:00 am, en tussen 8:00 pm & 12:00 am (p < 0.05). Tijdens de zomer lag de aktiviteit hoger bij HC tussen 05:00 & 10:00 am, en tussen 4:00 & 6:00 pm. De temperatuur lag hoger bij HC tussen 12:00 & 2:00 AM, 4:0 & 6:00 am, en 8:00 & 10:00 am. Tijdens de zomer verschilde de huid-temperatuur niet voor geen enkel segment.

Spectrale analyse

Om het 24h-patroon van de 2 groepen te vergelijken, beoordeelden we de ‘power-content’ van de verschillende harmonieken [zie ‘Gegevens-analyse’] van het spectrum. De ‘power’ en de fases van de eerste 3 harmonieken van het spectrum werden vergeleken. De belangrijkste resultaten waren dat de ‘power’ van H2 (de ‘power’ van het 12h-ritme) hoger was bij HC (p < 0.05) voor temperatuur- en aktiviteit-profiel, en dat de fases van deze harmoniek ook verschilden tussen de groepen. Het karakteristiek ritmisch patroon van beide groepen kan dus worden gereconstrueerd via een model met 2 harmonieken, dat makkelijke het vergelijken van de profielen toelaat.

Correlaties tussen ritmische variabelen en uitkomst-metingen

Om mogelijke verbanden tussen variabelen te onderzoeken, voerden we een correlatie-analyse tussen de ritmische variabelen en de uitkomst-metingen (klinische kenmerken) uit, inclusief de correlaties voor elk domein van de vragenlijsten. […] Bij beschouwing van alle waarden (zomer en winter, voor beide groepen), waren de ritmische variabelen die het best correleerden met de meeste van de klinische kenmerken: de gemiddelde waarde, R_cos [relatieve amplitude], IV [intra-dagelijkse variabiliteit], PV [variantie] & P2 [correlatie-coëfficient] voor aktiviteit; P2 voor temperatuur. In alle gevallen correleerden ze negatief met FIS-40, HADS, COMPASS-31, PSQI en positief met SF-36. Wanneer de analyse afzonderlijk werd uitgevoerd voor de beide seizoenen werden bepaalde verschillen gezien. Tijdens de winter, voor alle deelnemers: a) met betrekking tot aktiviteit correleerde de gemiddelde aktiviteit negatief met FIS-4, PSQI, COMPASS-31 (globaal en alle domeinen uitgezonder vasomotor en secretomotor) en positief met SF-36. […] Tijdens de zomer waren aktiviteit, R_cos & IV de variabelen die correleerden met de klinische kenmerken. […]

Bespreking

Deze studie levert het eerste bewijs dat het circadiaans profiel veranderd is bij CVS/M.E.-patiënten en dat dit ritmisch patroon, gemeten via de manifestatie van de tweede harmoniek van het ‘power’-spectrum, een indicator voor deze aandoening kan zijn. Eén van de beperkingen bij deze verkennende studie is de beperkte grootte van de groepen; deze waren echter goed gedefinieerd, op basis van de beoordeling van de klinische kenmerken door een CVS/M.E.-specialist en de antwoorden op de psychologische en welzijn-vragenlijsten, en kunnen daarom worden als representatief worden beschouwd. Bovendien is dit het eerste rapport dat circadiaanse variabelen en hun correlatie met klinische karakteristieken bestudeert en dat op 2 verschillende tijdstippen in het jaar. Het feit dat de studie bij dezelfde individuen plaatsvond in de zomer en de winter, liet ons toe de variabelen te registreren die relevant waren voor de groep, en circadiaanse variabelen te detekteren die gemaskeerd geweest zou kunnen zijn door verschillende omgeving-factoren tijdens de 2 seizoenen.

Alle deelnemers aan de huidige studie hielden relatief regelmatige slaap-gewoontes aan, met weinig variatie tussen weekends en weekdagen. De gerapporteerde slaapschema’s in de slaap-dagboeken gaven echter aan dat de CVS/M.E.-groep langer in bed bleef, waarschijnlijk ten gevolge hun vermoeidheid; dit compliceerde de bepaling van de slaap-tijd via actigrafie. Daarom bleek, bij het aanwenden van actigrafie, her licht aan/uit patroon voor elk individu zeer nuttig voor het vergelijken van het slaap-patroon. Wat betreft het licht-patroon: hoewel de CVS/M.E.-groep meer slaap-stoornissen rapporteerde, bleken er voor andere variabelen zoals latentie, fragmentatie van de rust/aktiviteit-cyclus en stabiliteit geen significant verschil. Deze bevindingen beklemtonen het belang van het gebruik van de registratie van de licht-blootstelling in slaap-studies bij deze patiënten.

Een daling van het aktiviteiten-niveau is een kardinaal kenmerk van veel definities voor CVS/M.E., wat een substantiële reductie of verstoring van het vermogen om dagelijkse aktiviteiten uit te voeren oplevert. Er werd een vermindering qua aktiviteiten-niveau van ten minste 50% onder de niveaus van voor de ziekte gerapporteerd. Gebruikmakend van actigrafie bleken de aktiviteiten-niveaus overdag lager bij patiënten dan bij controles, zoals reeds werd gerapporteerd [zie Tryon WW et al. hierboven]. Onze resultaten bevestigen deze verschillen en voegen toe dat tussen 12h & 14h de aktiviteit niet verschilde. Aangezien werd gemeld dat graduele inspanning symptomen en dagdagelijkse aktiviteiten verbetert bij CVS/M.E.-patiënten [iets wat door patiënten en veel wetenschappers wordt gecontesteerd], suggereren we dat het bepalen van het tijdstip van de dag waar aktigrafie de hoogste aktiviteit toont, het beste moment kan helpen aangeven waarop patiënten hun aktiviteiten zouden kunnen plannen.

De distale huid-temperatuur vertoont praktisch een omgekeerde curve wat betreft aktiviteit. Het DST-profiel is goed beschreven: de hoogste waarden ‘s nachts en de laagste overdag, maar met een secundaire piek in de namiddag (piek bij dutje of post-lunch piek). Bovendien vertoont de DST in de late avond (tussen 7:00 pm & 9:00 pm) minimum waarden die corresponderen met de ‘wake maintenance zone’ [een slaap-fenomeen waarbij iemand, na een langdurige periode van wakker-blijven, zich tijdelijk niet meer slaperig voelt, waardoor het dikwijls moeilijk wordt om in slaap te vallen] aan het begin van de nacht. Bij onze CVS/M.E.-groep wordt deze daling niet gezien. Veranderingen qua ‘wake maintenance zone’ werden in verband gebracht met ouder-worden, een bevinding die de verslechtering van de patiënten bekrachtigt en het belang versterkt van het bestuderen van het ganse dag-profiel van de variabelen.

We zagen ook dat CVS/M.E.-patiënten lagere DST-waarden vertoonden ‘s nachts. Deze bevinding bevestigt die van andere studies die hebben getoond dat de kern-temperatuur van het lichaam hoger is ‘s nachts bij adolescenten met CVS/M.E. en ondersteunt het idee van een hypothetische autonome ontregeling die vasculaire dynamische veranderingen linkt met CVS/M.E. De vasoconstrictie-respons [vernauwen van de bloedvaten] op koude is inderdaad verzwakt bij CVS/M.E.-patiënten, wat verslechtering van de sympathische responsen en verstoringen van de warmte-regeling bij deze aandoening suggereert. Andere studies hebben echter geen verschillen qua ritme van de kern-temperatuur gevonden bij CVS/M.E.-patiënten, maar eerder een ontwrichting van de verwachte correlatie tussen de timing van de aanvang van de melatonine-afgifte en lichaam-temperatuur acrofase, suggestief voor een dissociatie van de circadiaanse regulering [Williams G et al. Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol. (1996) 16: 327-337]. Dit verschil in DST werd niet gezien tijdens de zomer, aangezien de huid-temperatuur hoog was in beide groepen. Dit kan te wijten zijn aan het mogelijke maskerend effekt van de hoge omgeving-temperatuur op dat tijdstip van het jaar. Deze bevinding beklemtoont de noodzaak om de omgeving-temperatuur en DST gelijktijdig te registreren, en om het seizoen aan te geven waarin de actigrafische metingen worden uitgevoerd. De aktiviteit veranderde ook met de seizoenen: HC vertoonden lage waarden inde zomer dan in de winter, maar het profiel bleef voor beide groepen behouden.

Ondanks het verschil tussen de 2 groepen wat betreft tijd-in-bed en tewerkstelling-status (wat waarschijnlijk de mate van routines tijdens de dag reduceert, en circadiaanse en slaap-patronen wijzigt), werden geen verschillen gevonden wat betreft de acrofase van het 24h-ritme, noch voor aktiviteit of temperatuur. Studies aangaande menselijke circadiaanse ritmes hebben getoond dat bij een normaal 24h-ritme, het circadiaans patroon niet uitsluitend sinusoidaal is, maar ook gemodelleerd door een 12h-component, en dat post-lunch variaties gelinkt zijn met de menselijke fysiologie. De post-lunch component manifesteert zich als een dip in de aktiviteit en een piek van de DST, wat duidelijker blijkt als individuen dutjes doen, en dit weerspiegelt zich is in de ‘power’ van de tweede harmoniek van het spectrum. […] Het is opmerkenswaardig dat CVS/M.E.-patiënten een verschillend spectrum vertonen dan de HC, wat voornamelijk werd gekenmerkt door een minder manifeste tweede harmoniek. Anders dan de controles vertoonden CVS/M.E.-patiënten geen duidelijke toename van de post-lunch temperatuur. Deze bevinding is interessant omdat enkele patiënten rapporteerden dat ze op sommige dagen dutjes doen terwijl HC dat niet deden.

De slaap/waak-cyclus en thermoregulering zijn sterk inter-gerelateerd aangezien mensen de neiging hebben om naar bed te gaan wanneer de kern-temperatuur daalt, omwille van het warmte-verlies en de toename van de distale huid-temperatuur. Aangezien slaap, in om ‘t even welke circadiaanse fase, vasodilatatie voornamelijk in de distale huid-gebieden induceert, kan het gebrek aan een post-lunch DST-verhoging een ontregeling van dit mechanisme bij deze patiënten aangeven. Er dient te worden opgemerkt dat het net in de post-lunch periode (wanneer de temperatuur-waarden bij CVS/M.E.-patiënten positief correleren met aktiviteit) is: iets dat niet voorvalt bij HC.

Aangezien variaties in het circadiaans ritme in perifere weefsels voornamelijk te wijten zijn aan het evenwicht tussen sympattische en parasympathische systemen, zouden we kunnen nagaan of er een onevenwicht tussen deze systemen is bij CVS/M.E., misschien door een sympathische hyper-aktivatie [Wyller VB et al. Abnormal Thermoregulatory Responses in Adolescents With Chronic Fatigue Syndrome: Relation to clinical symptoms. Pediatrics (2007) 120: e129-e137]. De aktiviteit van het sympathisch systeem in de huid lijkt een cruciale rol te spelen in de regulering van de bloeddoorstroming aldaar; dus: de lagere waarden van de DST ’s nachts en de uren na de lunch bij CVS/M.E.-patiënten kan duiden op een abnormale thermoregulering die een nuttige biomerker voor de diagnose kan zijn.

Onze resultaten toonden ook dat CVS/M.E.-patiënten aan een lagere licht-intensiteit waren blootgesteld tijdens de dag dan HC. CVS/M.E.-patiënten hebben melding gemaakt van abnormale licht-gevoeligheid als symptoom van abnormale visuele intolerantie voor licht, of fotofobie. Het is echter nodig te onderzoeken of blootstelling aan lage licht-intensiteit vrijwillig is of te wijten aan het feit dat individuen meer binnen blijven. Licht is een belangrijke factor voor de synchronisatie van het circadiaans ritme en kan ook een impact hebben op humeur en cognitie. Dus zou lage licht-intensiteit overdag de slaap kunnen veranderen tijdens de daaropvolgende nacht en kunnen bijdragen tot de verergering van CVS/M.E.-symptomen. Hoewel helder-licht fototherapie bij deze patiënten niet heilzaam bleek, hebben enkele studies bij vrouwen met fibromyalgie aangegeven dat helder licht ‘s morgens de pijn-gevoeligheid verbetert; wat suggereert dat licht-therapie een aanvaarbare aanvullende benadering kan zijn die verder onderzoek verdient.

Hoewel onze studie duidelijk verschillende circadiaanse patronen bij CVS/M.E.-patiënten aangeeft die autonome dysfunktie kunnen suggereren, dienen bepaalde beperkingen te worden overwogen. De eerste is de noodzakelijkerwijs empirische benadering; naar ons weten hebben slechts weinig rapporten circadiaanse ritmes bestudeerd via actigrafie om gelijktijdig aktiviteit, huid-temperatuur en licht-blootstelling bij CVS/M.E.-patiënten te meten, en geen enkele heeft de ultradiane struktuur [ultradiane ritmes zijn terugkerende periodes of cycli die worden herhaald over een 24h circadiaanse dag] van het dagelijks profiel van deze variabelen geanalyseerd. Dit verplichtte ons de verschillende variabelen te onderzoeken die aanwijzingen kunnen geven voor de diagnose en misschien een beeld schetsen van de prognose nadien. Omwille van het laag aantal deelnemers kunnen we bovendien de resultaten niet extrapoleren naar de ganse CVS/M.E.-populatie; studies bij ernstig zieke CVS/M.E.-individuen zijn nu dringend vereist.

Hoewel actigrafie door de ‘American Association of Sleep Medicine’ als een objectieve methode voor het beoordelen van met het circadiaans ritme geassocieerde slaap/waak-aandoeningen wordt beschouwd en sterk gecorreleerd is met polysomnografie, is het verder niet altijd accuraat voor het onderscheiden van periodes waar men nog wakker is van slaap-periodes. Het licht-patroon dient ook tegenover de actigrafische registraties worden gesteld, zoals we in deze studie deden.

Circadiaanse ritmes besturen veel fysiologische funkties (inclusief de slaap/waak-cyclus, alertheid/moeheid, lichaam-temperatuur, thermoregulerende veranderingen van de bloeddoorstroming van de huid of intellectuele prestaties) en hun verkeerde afstemming ervan kan een gezondheid-risico. Onze studie beklemtoont het belang van het gebruiken van een objectieve meting zoals actigrafie naast zelf-beoordelingen, om een ‘circadiaanse signatuur’ in subgroepen CVS/M.E.-individuen vast te leggen.

De huidige studie is de eerste die patient-gerapporteerde uitkomst-metingen correleert met ritmische variabelen. Belangrijk is dat sommige van de circadiaanse variabelen correleerde met klinische metingen, wat de objectieve waarde van actigrafie voor de diagnose aangeeft. De variabelen die negatief gecorreleerd waren met FIS-40 & HADS, en positief met SF-36 kunnen worden beschouwd als goede indicatoren van de gezondheid-toestand van de patient: bijvoorbeeld het gemiddelde, de relatieve amplitude en de intra-dagelijkse variabiliteit in het geval van aktiviteit, of de nachtelijke waarde van de huid-temperatuur in de winter. Interessant is dat de ‘power’ van het 12h-ritme, van beide variabelen [aktiviteit & temperatuur], sterk correleerde met de klinische karakteristieken. De gevolgen van de gebruikte variabele om circadiaanse ritmes te meten, kunnen echter niet worden genegeerd. Zoals werd gezien, wees het circadiaans ritme van de aktiviteit op groep-verschillen ongeacht het seizoen, maar de huid-temperatuur (gezien het een variabele is die gevoelig is voor de omgeving-temperatuur) was niet geschikt in geval van een hoge omgeving-temperatuur (zoals in de zomer voorkomt).

Het moet nog worden uitgeklaard of veranderingen van de circadiaanse klok al dan niet een kenmerk van CVS/M.E. zijn, maar het is het waard te benadrukken dat een eerdere studie een verband vond tussen het NPAS2 gen [coderend voor een transcriptie-factor betrokken bij circadiaanse ritmes] en wijzigingen in de circadiaanse regulering bij CVS/M.E. [Smith AK et al. Convergent genomic studies identify association of GRIK2 and NPAS2 with Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology (2011) 64: 183-194]. De identificatie van polymorfismen in de molekulaire klok genen en de kenmerken van veranderingen in het circadiaans ritme kunnen nuttig zijn bij CVS/M.E., daardoor is het circadiaans systeem een mogelijk therapeutisch doelwit om de levenskwaliteit van deze patiënten te verbeteren. Het herstellen van het rust/aktiviteit-ritme en de temperatuur zijn waarschijnlijk niet enkel passieve weerspiegelingen van de klinische evolutie maar spelen ook een aktieve rol bij herstel van deze patiënten.

Onderzoek naar de relatie tussen de klinische symptomen en chronobiologische effekten bij CVS/M.E. zal waarschijnlijk helpen bij het stellen van de diagnose en ons begrip van de pathofysiologie van de aandoening vergroten.

Besluiten

Deze studie biedt belangrijke informatie aangaande de mechanismen die betrokken zijn bij dysautonomie vanuit een chronobiologisch perspectief. Het verband tussen circadiaanse ritmes en energie-metabolisme (circadiaanse metabolomica) begint nog maar pas een licht te werpen op de mechanismen die aan de basis liggen van circadiaans gedrag en fysiologie, en er valt nog veel te leren uit experimenten van de soort dat hier wordt beschreven. Verdere studies die gebruik maken van actigrafie als een niet-invasief instrument (inclusief huid-temperatuur en analyse van blootstelling aan helder licht) zijn nodig om circadiaanse ontwrichtingen bij verschillende subtypes CVS/M.E.-individuen (waaronder ook ernstig zieken – aan huis gebonden en bedlegerige patiënten) te evalueren. Deze bevindingen suggereren nieuwe mogelijke strategieën voor het management en gedragsmatige interventies om ritme-verstoringen bij deze populatie te voorkomen. De opportuniteit om niet-invasieve, objectieve biomerkers te ontdekken, om beter fysiologische tijd [De vooruitgang in de ontwikkeling van een organisme kan worden gezien als een biologische klok die fysiologische tijd (‘physiological time’) meet. Deze gaat snel als het warm is en traag als het koud is.] te voorspellen en nieuwe inzichten betreffende gepersonaliseerde geneeskunde te ontwikkelen, zijn belangrijke gebieden waarbij circadiaanse metabolomica experimenten waarschijnlijk zeer waardevol kunnen zijn voor CVS/M.E. in de nabije toekomst. Deze experimenten zullen wellicht een belangrijke relevantie hebben op de therapeutische toepassingen van de circadiaanse ritmes voor deze aandoening.

januari 12, 2018

Verhoogd BNP bij CVS – verband met cardiale dysfunktie

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 12:18 pm
Tags: , , ,

BNP (‘brain natriuretic peptide) is een proteïne dat wordt gesekreteerd door de hart-ventrikels (aangemaakt in specifieke cellen van de hartspier), vooral wanneer sprake is van overbelasting van het hart (bv. bij hart-falen, verhoogde weerstand van bloedvaten). BNP corrigeert verhoogde bloeddruk en te veel vocht in de bloedvaten (uitscheiding van water en zout).

Onderstaande studie, geleid door Prof. Julia Newton, geeft aan dat het meten van BNP een middel zou kunnen zijn om CVS-patiënten te identificeren die hart-problemen hebben.

Lees ook ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’…

————————-

Open Heart Vol 4, #2. e000697 (2017)

Elevated brain natriuretic peptide levels in Chronic Fatigue Syndrome associate with cardiac dysfunction: a case control study

Cara Tomas (1), Andreas Finkelmeyer (1,2), Tim Hodgson (2), Laura MacLachlan (1), Guy A MacGowan (1,3), Andrew M Blamire (1,2), Julia L Newton (1,4,*)

(1) Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(2) Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(3) Cardiology, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(4) CRESTA, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

Samenvatting

Doelstellingen Het verkennen van de waarden van het ‘brain natriuretic peptide’ (BNP) en onderzoeken hoe deze verband houden met cardiale abnormaliteiten bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS).

Methodes Er werden cardiale magnetische resonantie onderzoeken uitgevoerd m.b.v. een 3T Philips Intera Achieva scanner bij deelnemers met CVS (Fukuda) en een groep sedentaire controles die was gematcht voor leeftijd en geslacht. Het BNP in het plasma werd ook gemeten via een enzyme-immuno-assay bij 42 CVS-patiënten en 10 controles.

Resultaten De BNP-waarden waren significant hoger in de CVS-groep vergeleken met de gematchte controles (P = 0.013). Wanneer we de hart-volumes (eind-diastolisch & eind-systolisch) tussen deze met een hoog BNP (> 400 pg/ml) en een laag BNP (< 400 pg/ml) vergeleken, bleken er significant lagere hart-volumes bij een hoger BNP bij zowel eind-systolische en eind-diastolische volumes (P = 0.05). Er waren geen verbanden tussen vermoeidheid-graad, ziekte-duur en BNP-waarden (P = 0.2), wat suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat onze bevindingen gerelateerd zijn met deconditionering.

Besluit Deze studie bevestigt een associatie tussen gedaalde hart-volumes en BNP bij CVS. Het ontbreken van een verband met ziekte-duur suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. Er zijn verdere studies nodig ter verkenning van de bruikbaarheid van BNP als stratificatie-paradigma bij CVS dat gerichte behandelingen kan aangeven.

Inleiding

Studies uitgevoerd gebruikmakend van een waaier aan beoordeling-technieken hebben aangetoond dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geassocieerd is met abnormaliteiten qua hart-funktie. Echocardiografische en impedantie-studies bevestigden verstoorde cardiale contractiliteit [Peckerman A et al. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2003) 326: 55-60 /// LaManca JJ, Peckerman A et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol (1999) 19: 111-20] en gereduceerde linker ventriculaire funktie. [Newton JL et al. Reduced cardiac volumes in Chronic Fatigue Syndrome associate with plasma volume but not length of disease: a cohort study. Open Heart (2016) e000381] Strukturele cardiale magnetische resonantie (MR) toonde lagere eind-diastolische afmetingen en cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd], en MR spectroscopie detekteerde een verstoorde cardiale bio-energetische funktie [Hollingsworth KG et al. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2010) 40: 608-15 /// Hollingsworth KG et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. J Intern Med (2012) 271: 264-70] met bevindingen die suggestief zijn voor een sub-klinische cardiomyopathie bij ca. een derde van de CVS-groep. De ernst van deze cardiale abnormaliteiten lijkt ook verband te houden met symptoom-ernst maar lijkt niet secundair aan deconditionering. Dit heeft geleid tot de suggestie dat CVS een klein-hart syndroom is [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and “small heart”. J Cardiol (2009) 54: 29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33] met MR-bevindingen die, bij sommige CVS-patiënten, consistent zijn met het beeld van hart-falen.

Het ‘brain natriuretic peptide’ (BNP) is een polypeptide van 32 aminozuren dat wordt gesekreteerd door de hart-ventrikels in respons op overmatige uitrekking van de hart-spier cellen. BNP bleek een nuttig screening- en prognostisch instrument bij patiënten met hart-falen en is typisch verhoogd bij patiënten met linker ventriculaire dysfunktie, met of zonder symptomen.

De fysiologische werking van BNP omvat vermindering qua systemische vasculaire resistentie [weerstand van de bloedvaten] en centrale veneuze druk, alsook een toename van de natriurese [uitscheiding van zouten (natrium) via de urine]. Het netto effekt is een daling van de bloeddruk door de daling van de systemische vasculaire resistentie en dus de ‘after-load’ [de druk waar het hart tegenin moet pompen]. Bijkomend resulteren de werkingen van BNP in een daling van de cardiale output omwille van een globale daling van de centrale veneuze druk en ‘pre-load’ [uitrekking van de hart-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] ten gevolge een daling van het bloed-volume dat volgt op natriurese en diurese [diurese = aanmaak van urine]. De bruikbaarheid van BNP als diagnostische en prognostische stratificatie-factor bij patiënten met hart-falen werd uitgebreid bestudeerd.

Het doel van deze studie was daarom het meten van BNP-waarden bij patiënten met CVS in vergelijking met controles en bepalen of BNP-waarden geassocieerd zijn met verstoorde cardiale funktie.

Methodes

Individuen

[..] De individuen dienden o.a. normale nier-funktie bloed-testen en een normale BMI te hebben. […] Fukuda diagnose van CVS, uitsluiting indien positief voor een majeure depressie episode (‘Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders’. De vermoeidheid werd beoordeeld via de ‘Fatigue Impact Scale’.

[…] De controles voldeden aan dezelfde inclusie-/exclusie-criteria als de CVS-deelnemers, en ze waren sedentair […].

Meting van ‘brain natriuretic peptide’ (BNP)

[…] Enzyme-Immuno-Assay […]

We beschouwden een BNP-waarde van > 400 pg/ml al zijnde consistent met matige tot ernstige hart-ziekte (vooraf gedefinieerd).

Cardiale MR

[…] Cardiale MR cine beeldvorming [MRI-sequenties worden gesynchroniseerd en zo worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] ter beoordeling van cardiale morfologie, en systolische en diastolische funktie. […].

Statistical analysis

[…] Statistische significantie P < 0.05.

Resultaten

Cardiale MR en BNP-metingen bij 42 patiënten met CVS en 10 sedentaire controles (gematcht voor leeftijd en geslacht). De ziekte-duur van de CVS-patiënten was gemiddeld 13,8 jaar (SD 9,8). […]

De BNP-waarden waren significant hoger in de CVS-groep vergeleken met de gematchte controles. [P = 0.013] Wanneer we de hart-volumes (eind-diastolisch en eind-systolisch) vergeleken tussen degenen met hoge BNP (> 400 pg/ml) en lage BNP (< 400 pg/ml) -waarden, waren er significant lagere cardiale volumes bij deze met hogere BNP-waarden bij zowel eind-systolische als eind-diastolische volumes.

Er waren geen verschillen qua leeftijd, vermoeidheid-graad of ziekte-duur tussen de 2 groepen. Er waren geen verbanden tussen vermoeidheid-graad, ziekte-duur en BNP-waarden (P = 0.2).

Bespreking

Studies bij een waaier aan aandoeningen hebben bevestigd dat BNP de prognose kan voorspellen en personen met hart-falen kan detekteren. Deze studie heeft aangetoond dat bij patiënten met CVS, een groep waarbij eerder veel sub-klinische cardiale abnormaliteiten werden getoond het BNP verhoogd is. Studies hebben ook geconcludeerd dat mensen met CVS verminderde hart-volumes hebben, waarvan de graad geassocieerd is met het plasma-volume. In de huidige studie bleken hogere BNP-waarden ook geassocieerd met kleinere hart-volumes. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur en BNP-waarden suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat onze bevindingen een gevolg zijn van deconditionering.

Het verband dat werd gevonden in deze studie is interessant. Het is mogelijk dat de kleinere hart-volumes die worden gezien bij CVS de verhoogde BNP-waarden veroorzaken. Dit is echter contra-intuïtief en BNP is gewoonlijk een teken van belasting/uitrekking van de ventriculaire hart-wand en volume-‘overload’. In onze studie is de BNP hoger in de groep met kleinere hart-volumes. Een andere verklaring is dat de hogere BNP-waarden diurese (of natriurese) veroorzaken en dat dit de plasma/bloed-volumes vermindert en leidt tot de kleinere hart-volumes. Studies door ons team en anderen hebben lagere plasma-volumes bij CVS aangetoond en studies bij patiënten met orthostatische hypotensie hebben hoge BNP-waarden bij sommige patiënten gerapporteerd [Krishnan B et al. Orthostatic hypotension of unknown cause: unanticipated association with elevated circulating N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP). Heart Rhythm (2015) 12: 1287-94], en er werd gesuggereerd dat deze mogelijks oorzakelijk zijn.

We geloven dat meting van het BNP een instrument kan zijn om de 1/3 van de CVS-patiënten te identificeren die in eerdere studies een verstoorde bio-energetische funktie bleken te vertonen. Op die manier kunnen CVS-patiënten mogelijks worden gestratificeerd voor meer gepaste interventies en kan dit research faciliteren die de eigen karakteristieken van een cardiaal fenotype binnen de globale CVS-groep identificeert. We geloven dat deze soort van stratificatie-benadering om specifieke fenotypes te identificeren en doelgerichte interventies te faciliteren, een belangrijpe stap is naar het begrijpen van de heterogene aard van CVS.

Deze studie bevestigt een associatie tussen verminderde hart-volumes en BNP bij CVS. Het ontbreken van een verband met ziekte-duur suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. Verdere studies zijn vereist om het nut bij CVS te verkennen van BNP als stratificatie-paradigma dat doelgerichte behandelingen aanwijst.

augustus 5, 2017

Evenwicht-stoornis als oorzaak van orthostatische intolerantie bij M.E.

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:21 am
Tags: , , , , ,

Een aantal M.E.(cvs)-onderzoekers (blijven) zoeken naar de oorzaken van de frequent vermelde klacht van orthostatische intolerantie (niet of niet lang kunnen rechtstaan). Zie bv. ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase’, ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase’, ‘Belast rechtopstaan bij vrouwelijke CVS-patiënten’, enz.

Ook Kunihisa Miwa, de Japanese cardioloog en researcher die een ‘klein hart’ bij M.E.(cvs) beschreef, blijft dit fenomeen onder de aandacht brengen. Zie ook ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie’ & ‘Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)’.

————————-

Int J Clin Pract. 71 (2017) – Brief

Truncal ataxia or disequilibrium is an unrecognised cause of orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis

Kunihisa Miwa (1), Yukichi Inoue (2)

1 Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

2 Department of Neurology, Toyama Prefectural Rehabilitation Hospital & Support Centre for Children with Disabilities, Toyama, Japan

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) veroorzaakt een uitgesproken daling qua aktiviteiten van het dagelijks leven en beperkt de levenskwaliteit. Er werd een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel gepostuleerd als de hoofd-oorzaak van Myalgische Encefalomyelitis (M.E.)/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). De meeste patiënten met M.E./CVS hebben orthostatische intolerantie (OI) wat de voornaamste factor is die de funktionele capaciteit en zo de levenskwaliteit beknot. [Costigan A et al. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med. (2010) 103: 589‐595 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol. (2011) 34: 782‐786 /// Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels. (2015) 30: 484‐489] OI wordt gekenmerkt door het onvermogen om te blijven rechtstaan zonder ernstige tekenen en symptomen, zoals hypotensie, tachycardie, lichthoofdigheid, bleekheid, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, verminderde concentratie, trillen en misselijkheid. De meeste symptomen van OI worden verondersteld verwant te zijn met gedaalde cerebrale bloeddoorstroming met of zonder cerebrale auto-regulering van de circulatie [de bloedvaten in de hersenen handhaven bij verschillende bloeddrukken een constante bloeddoorstroming door de weerstand te verminderen]en de compenserende aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel. [Tanaka H et al. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr. (2001) 140: 412‐417 /// Peckerman A et al. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci. (2003) 326: 55‐60] Inderdaad: veel patiënten hebben posturale orthostatische tachycardie, vertraagde orthostatische hypotensie en neuraal gemedieerde hypotensie. [Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci. (1999) 317: 117‐123 /// Rowe PC et al. Is neurally mediated hypotension an unrecognised cause of chronic fatigue? Lancet. (1995) 345: 623‐624 /// Miwa K. Variability of postural orthostatic tachycardia in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Heart Vessels. (2016) 31: 1522‐1528] Veel patiënten hebben ook een lage cardiale output tesamen met een klein linker ventrikel. [Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol. (2008) 31: 328‐333 /// Fu Q et al. Cardiac origins of the postural orthostatic tachycardia syndrome. J Am Coll Cardiol. (2010) 55: 2858‐2868 /// Hurwitz BE et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness severity, sedentary lifestyle, blood volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci. (2010) 118: 125-135] Wanneer de ziekte verder voortschrijdt kunnen patiënten zelfs een zit-intolerantie ontwikkelen en tenslotte bedlegerig worden.

Hoewel het statische evenwicht een essentieel element is voor het uitvoeren van dagelijkse aktiviteiten alsook posturale stabiliteit, werd de mogelijke relatie tussen wankelbaarheid [onevenwicht/labiliteit] en OI nooit onderzocht. De mogelijke rol van statische of romp-ataxie [ataxie = evenwicht-stoornissen] bij het ontstaan van zowel orthostatische als zit-intolerantie werd onderzocht bij patiënten met M.E.

De studie-individuen waren 35 patiënten met M.E. (Myalgische Encefalomyelitis volgens de Internationale Consensus Criteria; 8 mannen en 27 vrouwen, gemiddelde leeftijd: 36 ± 10 jaar), ondergingen de conventionele 10-min stand- en zit-testen, en ook neurologische onderzoeken. Er werden symptomen van OI opgemerkt bij 33 (94%) patiënten tijdens de stand-test en zit-intolerantie bij 25 (71%) tijdens de zit-test. [stijging van de hartslag met ≥ 30 bpm en/of een hartslag van ≥ 120 bpm bij staan / stijging van de hartslag met ≥ 20 bpm en/of een hartslag van ≥ 90 bpm bij zit] De Romberg-test werd door de patient uitgevoerd staand met haar/zijn voeten samen en de ogen gesloten. Wanneer dit er voor zorgde dat de instabiliteit sterk verergerde, sterke schommelingen optraden en de patient mogelijks viel, was de Romberg-test positief. De patiënten werden onderverdeeld in 10 (29%) met een positieve Romberg test (P) en 25 (71%) met een negatieve (N). Bij de patiënten met een positieve Romberg test, vertoonden er 5 (50%) instabiliteit bij staan (voeten tesamen) en zelfs open ogen, die uitgesproken verergerde bij het sluiten van de ogen. De gegevens van de patiënten met een positieve en negatieve Romberg-test werden vergeleken. De duur van de ziekte was niet significant verschillend tussen de groepen. Geen enkele P kon op één been staan of had normale tred [‘tandem gait’ = manier van wandelen of lopen waarbij bij elke stap de tenen van de achterste voet de hiel van de voorste voet raken]. Bijna alle P rapporteerden symptomen tijdens zowel de stand- als de zit-testen, waarbij velen (40%) niet in staat waren 10 min te blijven staan, en enkele (20%) zelfs geen 10 min konden zitten. In tegenstelling daarmee waren alle N in staat op één been te staan, vertoonden een vlotte tred en voerden beide testen volledig uit. Er werd posturaal slingeren [waggelen] vastgesteld tijdens de stand-test bij alle P, in tegenstelling tot 5 (20%) van de N. P hadden hogere prestatie-scores [zelf-gerapporteerde ernst van symptomen] dan N, wat suggestief is voor ernstige beperkingen qua aktiviteiten van het dagelijks leven.

Hoewel tegenstrijdige resultaten werden gerapporteerd betreffende wankelbaarheid bij patiënten met CVS, toonde de huidige studie via standaard neurologisch onderzoek abnormale resultaten zoals een positieve Romberg-test, onvermogen om op één been te staan en onstabiele tandem-gang, wat wankelbaarheid of romp-ataxie suggereert bij een aanzienlijk aantal M.E.-patiënten.

Tot besluit: patiënten met M.E. en een positieve Romberg-test klagen hoofdzakelijk niet enkel van OI maar ook zit-intolerantie. Posturale reflex dysfunktie geassocieerd met wankelbaarheid lijkt een belangrijke rol te spelen in het ontstaan van de posturale intolerantie. Romp-ataxie of wankelbaarheid is een niet-erkende maar belangrijke oorzaak van OI bij de patiënten. Een positieve Romberg-test is een nuttig teken voor gevorderde ziekte.

september 23, 2016

MR beeldvorming van het hart bij vrouwen met CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 7:35 am
Tags: , , ,

Naast de bevindingen aangaande een ‘klein hart’ door de Japanner Miwa, is er ook de melding door het team van prof. Julia Newton (zie referentie in tekst hieronder – Hollingsworth et al.) die aangeven dat er problemen met het hart kunnen zijn bij (een subgroep van) M.E.(cvs). Het artikel hieronder, over een studie door een Nederlands onderzoek-team, sluit hier bij aan… Hun bevindingen zijn een bijkomende aanwijzing; verder onderzoek zal de relevantie moeten uitwijzen. De gebruikte techniek lijkt alleszins nuttig voor een meer gedetailleerde diagnose.

Lees ook ‘Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur’, ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’ & ‘Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)’.

————————-

Netherlands Heart Journal (Pre-print August 2016)

Chronic Fatigue Syndrome in women assessed with combined cardiac magnetic resonance imaging

M.A.G.M. Olimulder (1), M.A. Galjee (1), L.J. Wagenaar (1), J. van Es (1), J. van der Palen (2,3), F.C. Visser (4), R.C.W. Vermeulen (4), C. von Birgelen (5,6)

1 Department of Cardiology, Thoraxcentrum Twente, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

2 Department of Epidemiology, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

3 Department of Research Methodology, Measurement & Data Analysis, University of Twente, Enschede, The Netherlands

4 Centre for Chronic Fatigue Syndrome, Amsterdam, The Netherlands

5 Department of Cardiology, Thoraxcentrum Twente, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

6 Department of Health Technology and Services Research, MIRA- Institute for Biomedical Technology & Technical Medicine, University of Twente, Enschede, The Netherlands

Samenvatting

Doelstelling Er zijn slechts enkele beeldvorming- en histopathologische studies bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) die de afmetingen/werking van het hart of myocardiaal weefsel [myocard(ium) = hartspier] hebben bepaald, deze suggereerden een kleiner linker ventrikel (LV), abnormaliteiten qua beweging van de LV-wand en occasioneel virale persistentie leidend tot cardiomyopathie. De huidige studie – op basis van cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming – is de eerste die een methode gebruikt met contrast om de betrokkenheid van het hart vast te stellen, inclusief weefsel-karakterisatie van de LV-wand.

Methodes We vergeleken CMR-metingen bij 12 vrouwelijke CVS-patiënten met de gegevens van 36 voor leeftijd gematchte, gezonde vrouwelijke controles. Met ‘cine’ beeldvorming [Cine-MR is een beeldvorming-techniek die vooral wordt gebruikt in de cardiologie. Door de MR-sequenties te synchroniseren met voorafgaandelijke echografische controle-beelden, worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] werden LV-volumes, ejectie-fractie (EF [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt]), -massa en wand-beweging abnormaliteiten bepaald. T2-gewogen [T1 en T2 zijn magnetisatie-kenmerken van een bepaald weefsel; op T2-gewogen beelden zijn strukturen wit] beelden werden geanalyseerd qua verhoogde signaal-intensiteit, een weerspiegeling van oedeem (d.w.z. inflammatie). Daarnaast werd de aanwezigheid van contrast-versterking, een weerspiegeling van fibrose [overmatige vorming van bindweefsel] (d.w.z. myocardiale schade), bekeken.

Resultaten Bij een vergelijking tussen CVS-patiënten en gezonde controles bleken LVEF (57,9 p/m 4,3 % vs. 63,7 p/m 3,7 %; p < 0.01), eind-diastolische diameter (44 p/m 3,7 mm vs. 49 p/m 3,7 mm; p < 0.01), alsook lichaamsoppervlakte gecorrigeerd LV eind-diastolisch volume (77,5 p/m 6,2 ml/m2 vs. 86,0 p/m 9,3 ml/m2; p < 0.01), slag-volume [volume bloed dat per contractie door het LV wordt gepompt] (44,9 p/m 4,5 ml/m2 vs. 54,9 p/m 6,3 ml/m2; p < 0.001) en massa (39,8 p/m 6,5 g/m2 vs. 49,6 p/m 7,1 g/m2; p = 0.02) significant lager bij CVS. Bij 4 patiënten werden abnormaliteiten qua wand-beweging geobserveerd en contrast-versterking (fibrose) bij 3; geen enkel controle-individu vertoonde abnormaliteiten qua wand-beweging of contrast-versterking. Geen enkele patient of controle-individu vertoonde een verhoogde signaal-intensiteit op de T2-gewogen beelden.

Besluit CMR toonde bij CVS-patiënten verminderde LV-dimensies en een matig gereduceerde LV-werking. De aanwezigheid van myocardiale fibrose bij enkele CVS-patiënten suggereert dat CMR aangewezen is voor de beoordeling van de cardiale betrokkenheid als onderdeel van de wetenschappelijke verkenning; wat een reeks niet-invasieve onderzoeken kan impliceren.

Inleiding

[…] Research suggereert dat latente (chronisch aktieve) myocardiale infekties met Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus CVS kunnen triggeren, en myocardiale fibrose werd in deze setting beschreven. Bij CVS werd cardiale betrokkenheid gerapporteerd: afname van de afmetingen van het linker-ventrikel (LV), verminderde linker-ventrikel ejectie-fractie (LVEF), abnormaliteiten qua beweging van de LV-wand en cardiomyopathieën met virus-persistentie in het myocard [bv. Bowles NE et al. Persistence of enterovirus RNA in muscle biopsy samples suggests that some cases of Chronic Fatigue Syndrome result from a previous, inflammatory viral myopathy. J Med. (1993) 24:145-60 /// Grist NR. Myalgic encephalomyelitis: postviral fatigue and the heart. BMJ (1989) 299: 1219].

Cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming kan bruikbaar zijn als niet-invasieve beoordeling van de cardiale betrokkenheid bij CVS-patiënten. Deze techniek laat toe de morfologie en werking van het hart te onderzoeken, en zelfs weefsel-karakterisatie van de LV-wand (identificatie van oedeem of myocardiale fibrose – de gevolgen van myocardiale inflammatie). Contrast-versterking CMR beeldvorming laat de identificatie toe van myocardiale fibrose. Anderzijds laat T2-gewogen beeldvorming de visualisatie toe van myocardiaal oedeem en kan bruikbaar zijn voor het beoordelen van myocarditis. In de enige andere studie met CMR beeldvorming bij CVS, werden 12 patiënten en 10 gematchte controles beoordeeld met ‘cine’ en ‘tagging’ [magnetische merk-tekens plaatsen in het myocardium] beeldvorming, maar zonder het gebruik van de contrast-versterking techniek (d.w.z. zonder weefsel-karakterisatie) [Hollingsworth KG et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. J Intern Med. (2012) 271: 264-70; lees ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)].

Daarom gebruikten we in de huidige CMR-beeldvorming studie bij CVS-patiënten een gecombineerde benadering van ‘cine’, contrast-versterking en T2-gewogen beeldvorming om weefsel-karakteristieken van het LV te beoordelen, naast de afmetingen en werking van het hart. De gegevens van 12 CVS-patiënten werden vergeleken met deze van een voor leeftijd en geslacht gematchte groep van 36 gezonde controles, die via hetzelfde beeldvorming-protocol werden onderzocht.

Methodes

Studie-populatie

We bestudeerden 48 vrouwen met een gecombineerde CMR-benadering. 12 opéénvolgende CVS-patiënten werden gerecruteerd via een gespecialiseerd CVS-centrum. De diagnose van CVS was gebaseerd op de herziene definitie van Fukuda et al. na uitsluiting van andere potentiële oorzakelijke ziekten. De metingen van de 12 CVS-patiënten werden vergeleken met 36 voor leeftijd gematchte vrouwelijke vrijwilligers zonder enige co-morbiditeiten (controle-groep) […].

Verwerving van de CMR-gegevens

[…]

CMR-gegevens: analyse en definities

[…]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Patiënten-karakteristieken

[…] De patiënten en controles waren relatief jong (36 ± 13 vs. 29 ± 8 jaar). Alle, uitgezonderd één, CVS-patiënten had een voorgeschiedenis van infektueuze mononucleose met IgG-antilichamen tegen Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus kaspel-antigen; deze 11 patiënten had antilichamen tegen Epstein-Barr virus nucleair antigen. Demografisch verschilden beide groepen niet.

CMR-resultaten

Het volledig CMR-onderzoek-protocol werd bij alle CVS-patiënten en controles gevolgd; beelden-sequenties van hoge kwaliteit konden voor alle gevallen worden verkregen. CMR-gegevens van de CVS-patiënten: LVEF (57,9 ± 4,3%; p < 0.01), eind-diastolische diameter (44 ± 3,7), alsook lichaamsoppervlakte gecorrigeerd eind-diastolisch LV-volume (77,5 ± 6,2 ml/m2; p < 0.01), LV slag-volume (44,9 ± 4,5 ml/m2; p < 0.001) en LV-wand-massa (39,8 ± 6,5 g/m2; p = 0.02) waren significant lager dan bij de voor leeftijd en geslacht gematchte controles. Er werden matige abnormaliteiten van de LV-wand-beweging geobserveerd bij 4 CVS-patiënten (in het onderste deel van het septum [= tussenschot dat R & L hart-ventrikel scheidt]) leidend tot een LV-wand-beweging score-index van 0,02 ± 0,04 [WMSI; semi-kwantitatieve analyse voor systolische werking]; geen enkele van de controles vertoonde abnormaliteiten van de LV-wand-beweging. Myocardiale schade (t.t.z. fibrose) – aangegeven door de aanwezigheid van contrast-versterking – werd gezien bij 3 patiënten (letsels in verschillende midden-wand segmenten). […] Er werd geen contrast-versterking gezien bij de gezonde controles. Slecht 1 patient vertoonde zowel contrast-versterking als abnormaliteiten van de LV-wand-beweging. Regionaal of globaal oedeem – aangegeven door een verhoging qua signaal-intensiteit op T2-gewogen beelden – werd niet gezien bij de patiënten.

Bespreking

Gegevens van de cardiale magnetische resonantie beeldvorming

Deze CMR-studie hier wendde een gecombineerde CMR-benadering (‘cine’, contrast-versterking en T2-gewogen beeldvorming) aan ter beoordeling van de afmetingen/werking van het hart en myocardiale weefsel-karakteristieken bij patiënten met bevestigde CVS en gezonde controles. Onze gegevens tonen dat de grootte van het linker-ventrikel, massa en funktie minder waren dan bij voor leeftijd en geslacht gematchte controles, hoewel nog steeds binnen de normale grenzen. Theoretisch kan dit verschil gedeeltelijk de matige vermoeidheid verklaren bij deze patiënten maar er kan ook worden gesuggereerd dat de reductie qua LV-afmetingen en -funktie het resultaat is van verminderde lichamelijke aktiviteit. In dit opzicht vonden Japanese onderzoekers significant verlaagde ventrikulaire diastolische afmetingen en cardiale output na 20 dagen bed-rust [bij gezonde jonge individuen]. Deze bevindingen komen ook overéén met een echocardiografische studie, die een kleiner LV met een lagere cardiale output bij CVS-patiënten tijdens een farmacologische stress-test onthulde [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol. (2009) 54: 29-35].

Hollingsworth et al. [zie hierboven] examineerden de geometrische en funktionele LV-parameters via CMR, inclusief belasting-analyse, bij 12 CVS-patiënten en 10 gezonde controles. Hoewel niet alle analyses bewijsmateriaal leverden voor myocardiale dysfunktie bij CVS, was de resterende torsie [spanning op de hartspier] op 150% van de eind-systolische tijd groter bij de CVS-patiënten dan bij de controles; wat een vertraging suggereert in de ‘release’ van torsie. [Bij een normaal hart ondergaat het myocard tijdens de ejectie-fase een verkorting qua omtrek en in de lengte-richting, een verdikking, en de basis en de top van het LV roteren in tegengestelde richtingen (torsie). In de vul-fase (diastole) gebeurt het omgekeerde (‘release’)]. Bij de CVS-patiënten correleerden de resterende torsie op 150% van de eind-systolische tijd en de verhouding torsie/endocardiale belasting, negatief met de eind-diastolische volume-index. Deze bevindingen kunnen bijdragen tot het begrijpen van cardiale funktie-stoornissen bij CVS-patiënten.

In de huidige studie voerden we ook contrast-versterkte beeldvorming uit bij CVS-patiënten én een controle-groep. We vonden geen toename van de signaal-intensiteit (d.w.z. oedeem) op de T2-gewogen CMR-beelden, wat aantoont dat onze patiënten geen aktieve virale myocard-infektie hadden op het tijdstip van de CMR. Contrast-versterking van de midden-wand, een bevinding (die frequent werd gezien bij patiënten met histopathologisch bewijs voor chronisch aktieve of onzekere myocarditis) werd gevonden bij 3 van onze 12 CVS-patiënten. Zoals werd aangetoond door andere onderzoekers bij patiënten met acute myocarditis, kan het zijn dat contrast-versterking niet detekteerbaar is bij ca. 25% van de patiënten bij een gemiddelde follow-up van 4,5 maanden. Daarom kan men hypothiseren dat de initiële myocardiale betrokkenheid bij onze CVS-patiënten ietwat groter zou kunnen geweest zijn dan deze die we observeerden bij ons CMR-onderzoek in de chronische toestand. De aanwezigheid van een niet-permissieve [die de groei of genetische replicatie niet ondersteunt], persistente virale infektie, waarbij slechts weinig compleet infektueus virus wordt geproduceerd, kan een mogelijke verklaring zijn voor de geïsoleerde midden-wand contrast-versterking (dus in afwezigheid van oedeem) [Lerner AM et al. Hypothesis: a unified theory of the cause of Chronic Fatigue Syndrome. Infect Dis Clin Pract. (1997) 6: 239-43] zoals geobserveerd bij 3 van onze CVS-patiënten.

Patroon en pathofysiologie van de myocardiale schade

Myocarditis CMR-studies toonden een verband aan tussen het type virus en het patroon van de myocardiale schade. De verdeling van waar in het septum de contrast-versterking voorkomt, kan dus helpen bij het onderscheiden van verschillende virale infekties van het myocard. Bij onze CVS-patiënten werd contrast-versterking enkel gezien in het infero- en antero-septum, wat goed past bij myocardiale infekties door Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus – serum-antilichamen voor minstens één van deze virussen werden geïdentificeerd in 11 van onze CVS-patiënten [Dit betekent echter niet noodzakelijk dat er aktief virus is…]. Op te merken valt: beweging-abnormaliteiten van de infero-septale wand werden gezien bij één patient met en 3 patiënten zonder contrast-versterking. Bij CVS-patiënten met myocarditis kan de waarde en de interpretatie van contrast-versterking moeilijk vallen omwille van de heterogene litteken-verdeling en de over het algemeen lagere signaal-intensiteiten. Daarnaast kunnen, omwille van de beperkte voxel-resolutie [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie], kleinere myocardiale littekens ongedetekteerd blijven. Een andere verklaring voor deze discrepantie zou de afwezigheid van contrast-versterking in de chronische toestand kunnen zijn. Naar ons weten is deze studie de eerste die een contrast-versterking en/of wand-beweging-abnormaliteiten met een voorkeur voor het septum bij CVS-patiënten suggereert. Bij CVS-patiënten kan myocardiale fibrose leiden tot ventriculaire dysfunktie, zoals bij patiënten met Chagas’ myocarditis [inflammatie van de hartspier veroorzaakt door de parasiet Trypanosoma cruzi] bv., waarbij een verband werd beschreven tussen de hoeveelheid contrast-versterking en ventrikel-dysfunktie.

Klinische implicaties en consequenties

In de huidige studie was de diagnose van CVS gebaseerd op de diagnostische criteria van Fukuda et al. Toekomstige studies zouden ook cardiale morfologie en funktie kunnen beoordelen bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis. Er zijn weinig gegevens beschikbaar betreffende de prevalentie en mate van cardiale betrokkenheid bij CVS-patiënten. Met onze gecombineerde CMR-benadering toonden we in één onderzoek (hoewel binnen normale grenzen) een beperktere grootte, massa en funktie van het linker-ventrikel, en strukturele abnormaliteiten van het myocard, zoals al eerder werd vastgesteld met andere technieken. De specifieke behandeling van myocarditis blijft een uitdaging. Een kleine, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde proef betreffende antivirale therapie voor subset CVS-patiënten met Epstein-Barr virus vond een klinische verbetering na 6 maand [Lerner AM et al. A six-month trial of valacyclovir in the Epstein-Barr virus subset of Chronic Fatigue Syndrome: improvement in left ventricular function. Drugs Today. (2002) 38: 549-61]. Er werd al gesuggereerd dat Epstein-Barr virus ventriculaire tachycardie kan uitlokken door zowel acute als chronische myocardiale inflammatie; wat het klinisch belang van deze virale infektie benadrukt. Om de hypothese te testen dat Epstein-Barr en/of menselijk cytomegalovirus kan leiden tot ventrikel-dysfunktie, myocardiale betrokkenheid en CVS, zijn verdere studies aangewezen – deze zouden vroege en herhaalde onderzoeken met een gecombineerde CMR-benadering plus doelgerichte myocard-weefsel-biopten moeten omvatten. Dergelijke seriële studies kunnen de vraag beantwoorden of sommige CVS-patiënten een uitgebreide cardiomyopathie ontwikkelen met het inherent risico op een slecht klinisch verloop.

Beperkingen en technische overwegingen

We voerden geen seriële serologische testen of myocard-biopten uit. Het zou ideaal geweest zij om de CMR-bevindingen te correleren met doelgerichte endomyocardiale biopten. Dit zou echter een invasieve procedure vereisen zonder directe therapeutische implicatie. Bij patiënten met myocarditis kan de waarde en de interpretatie van contrast-versterking moeilijk vallen omwille van heterogene litteken-distributie en de over het algemeen lagere signaal-intensiteiten. Hoewel onze gegevens uniek zijn, kunnen de bevindingen van deze kleine populatie CVS-patiënten de vraag niet beantwoorden of de ietwat lagere cardiale funktie kan bijdragen tot de verminderde inspanning-capaciteit of het resultaat kan zijn van verlaagde lichamelijke aktiviteit. Verdere beoordeling van de verbanden tussen inspanning-capaciteit en CMR-parameters bij grotere groepen patiënten zijn van belang.

Besluit

Bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom, toonde CMR relatief kleiner afmetingen en een matig gereduceerde funktie van het linker ventrikel. De aanwezigheid van myocardiale fibrose bij enkele CVS-patiënten suggereert dat verdere beoordeling van de cardiale betrokkenheid aangewezen kan zijn als onderdeel van een verdere wetenschappelijke exploratie van CVS. Dit kan een reeks niet-invasieve onderzoeken met CMR impliceren.

augustus 2, 2016

Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)

Kunihisa Miwa is een Japanese cardioloog en researcher, de man die een ‘klein hart’ bij M.E.(cvs) beschreef… Hij bevestigt dit hier, samen met een verminderde eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, slag-volume index, cardiale index en gemiddelde bloeddruk. (Voor meer uitleg zie de links in de tekst).

Een laag bloed-volume zou het renine-angiotensine-aldosteron systeem en ADH (vasopressine) moeten triggeren maar deze systemen blijken dysfunktioneel bij M.E.(cvs) en POTS (de renine-aldosteron paradox). Miwa suggereert hier nu dat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten (centraal/autonoom zenuwstelsel, HPA-as) hier verantwoordelijk kunnen voor zijn.

Desmopressine is een (synthetisch) medicijn dat lijkt op het lichaamseigen anti-diuretisch hormoon (ADH of arginine-vasopressine, AVP), dat regelt hoeveel water de nieren uitscheiden. Het werkt door het beperken (retentie) van de hoeveelheid water dat wordt uitgescheiden in de urine ter hoogte van de verzamelbuisjes van de nieren, via binding op V2 receptoren (arginine-vasopressine receptor-2, AVPR2). Het vasthouden van water leidt tot een toename van het bloed-volume. Het heeft ook een effekt op de bloedstolling (door stimulatie van de afgifte van von Willebrand factor door endotheliale cellen). Desmopressine wordt minder snel afgebroken en moet daarom niet zo frequent worden toegediend. Het heeft weinig effekt op de bloeddruk (‘echt’ vasopressine kan arteriële hypertensie veroorzaken). Bijwerkingen zijn: misselijkheid, maagpijn, hoofdpijn, droge mond en oedeem (dikke enkels en handen). Er dient te worden gewaarschuwd voor met desmopressine geassocieerde hyponatremie (te weinig natrium in het bloed), zeker als men veel water drinkt. Bij hyponatremie is er relatief meer water dan natrium aanwezig. Een studie over POTS vond dat desmopressine doeltreffend (wat betreft het doen dalen van orthostatische tachycardie) was op korte-termijn maar werd niet aanbevolen tot er meer studies waren uitgevoerd…

Zoals elders al vermeld zien andere onderzoekers meer heil in het toedienen van een intaveneuze zout-oplossing of van orale rehydratie zouten (ORS) voor het verhogen van het bloed-volume bij M.E.(cvs).

Wanneer de osmotische waarde (hoeveelheid opgeloste stoffen, concentratie ‘osmotisch aktieve deeltjes’) van het bloed verhoogd is (bv. door het opnemen van te veel zout of vochtverlies) zullen osmoreceptoren (receptoren gevoelig voor de osmotische waarde in een cel, deze geven een signaal wanneer de cel dreigt uit te gaan drogen) hierop reageren met een toename van de ADH-produktie. Er wordt hier gevonden dat bij M.E. het ADH significant ligger is. Bij een gebrek aan ADH kan iemand water niet goed vasthouden, en moet veel plassen (polyurie) en drinken (polydipsie). De urine-produktie werd hier echter niet vermeld… Door het stimuleren van de resorptie (vasthouden/retentie in de nieren) van water zorgt ADH ervoor dat er minder water in de urine terechtkomt. Hierdoor verhoogt de ‘osmolaliteit’ (hoeveelheid -aantal mol- osmotisch aktieve deeltjes per kg oplosmiddel) van de urine en daalt de osmolaliteit van het bloed (serum). De osmotische waarde van het serum bleek vergelijkbaar tussen M.E. en controles (283 vs. 284 Osm/kg H2O). Bij 50% van de patiënten die desmopressine kregen was de urinaire osmotische waarde significant verhoogd: 271 ± 102 (vóór) vs. 655 ± 265 (na) (p = 0.02). Uitleg: zie bespreking…

Lees ook: ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’.

————————-

J Cardiol. (2016) [pre-print]

Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Kunihisa Miwa

Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Er werd een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel gepostuleerd als oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). Er werd gerapporteerd dat een klein hart of gereduceerd volume van het linker-ventrikel met gedaalde cardiale output courant is bij patiënten met M.E. De voornaamste regulators voor het bloed-volume in de circulatie zouden gedownreguleerd kunnen zijn.

METHODES: De plasma-waarden van de neurohumorale factoren die het bloed-volume reguleren werden bepaald bij 18 patiënten met M.E. en 15 gezonde individuen (controles).

RESULTATEN: Het echocardiografisch onderzoek onthulde dat de gemiddelde waarden voor eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, de slag-volume index en de cardiale index alsook de gemiddelde bloeddruk allemaal significant lager lagen in de M.E.-groep t.o.v. de controles. De gemiddelde plasma renine aktiviteit (1,6 ± 1,0 ng/ml/h vs. 2,5 ± 1,5 ng/ml/h, p = 0.06) lag aanzienlijk lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Zowel de concentraties van het plasma-aldosteron (104 ± 37 pg/ml vs. 157 ± 6 7 pg/ml, p = 0.004) en het antidiuretisch hormoon (ADH) (2,2 ± 1,0 pg/ml vs. 3,3 ± 1,5 pg/ml, p = 0.02) lagen significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Desmopressine (120 μg), een synthetische versie van arginine-vasopressine, werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Bij 5 patiënten (50%), waren de symptomen van orthostatische intolerantie tijdens 10 min aktief staan verbeterd samen met een significante toename van de urinaire osmotische waarde en afname van de hartslag. Verder was, bij patiënten (50%), de prestatie-score voor aktiviteiten van het dagelijks leven verbeterd.

BESLUITEN: Zowel het renine-aldosteron en het ADH systeem was gedownreguleerd ondanks de aanwezigheid van een verminderde cardiale ‘pre-load’ en output bij M.E.-patiënten. Desmopressine verbeterde de symptomen bij de helft van de patiënten.

Inleiding

[…]. Dysfunktie van het centraal zenuwstelsel werd gepostuleerd als de voornaamste oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). De Internationale Consensus Criteria voor M.E. differentiëren M.E.-patiënten van mensen die depressief zijn, en identificeert patiënten die meer lichamelijk geïnvalideerd zijn, en sterkere fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. [Carruthers BM et al. Myalgic Encephalomyelitis: international consensus criteria. J Int Med (2011) 270: 327-38]

Er werd gemeld dat bij veel patiënten met M.E./CVS, de hart-funktie verstoord is in associatie met een lage cardiale ‘output’ te wijten aan een klein linker-ventrikel (LV) of een laag hart-volume, wat een hypovolemische aandoening suggereert. Hemodynamische abnormaliteiten, inclusief een kleiner LV, en gedaald slag-volume en prestaties tijdens de verergering-fase, die verbeterden tijdens de remissie-fase, suggereren een direct verband tussen symptoom-ernst en verstoorde hart-funktie. [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54: 29-35] Inderdaad: CVS-patiënten hebben verscheidene mogelijks cardiovasculaire klachten, inclusief pijn in de borst, hartkloppingen, kortademigheid, koude voeten, duizeligheid en flauwvallen, hoewel al deze symptomen niet noodzakelijkerwijs toe te schrijven zijn aan een cardiovasculaire dysfunktie [Miwa K, Fujita M. Cardiovascular dysfunction with low cardiac output due to small heart in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Intern Med (2009) 8: 1849-54].

De meeste M.E./CVS-patiënten hebben orthostatische intolerantie (OI), wat voornamelijk de funktionele capaciteit beperkt en daardoor de levenskwaliteit [Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (1999) 317: 117-23 /// Schondorf R, Benoit J, Wein T, Phaneuf D. Orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. J Auton Nerv Syst (1999) 75: 192-201 /// Streeten DHP, Thomas D, Bell DS. The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia, and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2000) 320: 1-8 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6 /// Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels (2015) 30: 484-9 /// Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. OI wordt gekenmerkt door het onvermogen om rechtop te blijven staan zonder ernstige tekenen en symptomen, zoals hypotensie, tachycardie, lichthoofdigheid, bleekheid, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid en misselijkheid. De meeste symptomen van OI lijken verband te houden met verminderde cerebrale bloeddoorstroming met of zonder verstoorde auto-regulering van de cerebrale bloedvaten, en de compenserende aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel. M.E./CVS én OI komen veel voor bij jonge individuen en er is een opvallend sterk vrouwelijk overwicht. Er werd gerapporteerd dat verminderde cardiale prestaties met een klein hart of LV en lage cardiale ‘output’ opvallen zijn bij patiënten met M.E. én OI.

In de huidige studie, werd de hart-funktie echocardiografisch beoordeeld en de bloed-waarden van de neurohumorale factoren: plasma renine enzymatische aktiviteit (PRA) [een maat voor het aanmaken van angiotensine-I uit angiotensinogeen, een omzetting die gekatalyseerd wordt door het enzyme renine (ook angiotensinogenase genaamd)], en concentraties van aldosteron en antidiuretisch hormoon (ADH), de voornaamste regulerende factoren voor bloed-volume, werden bepaald bij M.E.-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Daarnaast werden de therapeutische effekten van of oraal toegediend desmopressine, een synthetische versie van arginine-vasopressine, een natuurlijk ADH, onderzocht bij M.E.-patiënten.

Methodes

Studie-populatie

[…] M.E. diagnose volgens de Internationale Consensus Criteria (2011). In het kort: symptomen gerelateerd met neuro-immune uitputting – zoals uitgesproken, snelle lichamelijke en/of cognitieve vermoeibaarheid in respons op inspanning, langere herstel-periode, en een lage drempel voor fysieke en mentale vermoeibaarheid – waren verplicht voor de diagnose van M.E. Daarnaast waren vereist: minstens 1 symptoom uit 3 van de 4 symptoom-categorieën gerelateerd met neurologische stoornissen (neurocognitieve stoornissen, pijn, slaap-stoornis, en neurosensorische, waarneming- en beweging-stoornissen), en minstens 1 symptoom van 3 van de 5 symptoom-categorieën gerelateerd met immune, gastro-intestinale en genito-urinaire stoornissen (terugkerende of chronische griep-achtige symptomen, vatbarheid voor virale infekties, gastro-intestinale symptomen, genito-urinaire symptomen, en gevoeligheid voor voedsel, medicatie, geuren of chemicaliën). Ook was er minstens 1 symptoom gerelateerd met energie-metabolisme/ ion-transport stoornissen (cardiovasculaire symptomen zoals orthostatische intolerantie, respiratoire symptomen, verlies van thermostatische stabiliteit en intolerantie voor extreme temperaturen) vereist.

De studie-populatie omvatte 18 M.E.-patiënten (6 mannen & 12 vrouwen, gemiddeld 32 ± 8 jaar,17-45), en 15 voor leeftijd en geslacht gematchte sedentaire gezonde controles (5 mannen & 10 vrouwen, gemiddeld 30 ± 9 jaar, 18-44). Alle M.E.-patiënten klaagden over OI. […]

Bloed-test voor neurohumorale factoren

[…]

Echocardiografie

[…]

Desmopressine-proef

10 ME-patiënten met OI kregen desmopressine 120 µg, […], oraal toegediend na het ontbijt gedurende 5 opéénvolgende dagen. Er werd geïnformeerde toestemming bekomen van deze patiënten met betrekking tot de mogelijke effekten van de uitzetting van het bloed-volume. De patiënten ondergingen de conventionele 10 min aktief staan test na het echocardiografisch onderzoek op de ochtend vóór en op de 5e dag van de toediening. Ook de prestaties wat betreft het dagelijks leven (PS [prestatie-status, PS-score gemeten op basis van symptoom-ernst; zie Miwa K. Variability of postural orthostatic tachycardia in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Heart Vessels (2015) => hogere hartslag, meer OI en meer POT op een ‘slechte dag’] en de urinaire osmotische waarde werden onderzocht vóór en op de 5e dag van de toediening.

Aktief staan test

[AST; voor de diagnose POTS en orthostatische hypotensie: meting van hartslag en bloeddruk na 5 min. liggend rusten, gedurende (10 min. blijvend) rechtop staan en terug in rust daarna.]

De conventionele 10 min aktief staan test werd uitgevoerd na de echocardiografie. De diagnose van posturaal orthostatische tachycardie (POT) werd gesteld op basis van een toename van de hartslag van ≥ 30 slagen/min en/of hartslag ≥ 120 slagen/min tijdens de 10 min staan test. Onmiddellijke of vertraagde orthostatische hypotensie = een daling van de systolische bloeddruk van ≥ 20 mmHg of diastolische bloeddruk van ≥ 10 mm Hg en/of systolische bloeddruk ≤ 90 mmHg tijdens de test. Neuraal gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] = orthostatische hypotensie met een daling van de hartslag van ≥ 20 slagen/min tijdens de test.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

De echocardiografische bevindingen… De gemiddelde hartslag van de M.E.-groep en de controles was vergelijkbaar. De gemiddelde bloeddruk was significant lager in de M.E.-groep terwijl de gemiddelde waarde van de totale systemische weerstand niet significant verschillend was tussen de groepen. De gemiddelde waarden voor LV eind-diastolische diameter (EDD), slag-volume index en cardiale index waren allemaal significant lager in de M.E.-groep t.o.v. de controles.

Vergelijking van de plasma-waarden van de neurohumorale factoren (M.E.-groep vs. controles)… Er was een sterke trend (p = 0.06) voor lagere PRA in de M.E.-groep. De gemiddelde plasma aldosteron-concentratie (PAC) lag significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Ook de gemiddelde plasma ADH-concentratie was significant lager in de M.E.-groep. De gemiddelde serum osmotische druk alsook serum Na+ & K+ was vergelijkbaar tussen de 2 groepen.

Desmopressine 120 µg (Minirin Melt ® tablet, Ferring Pharmaceuticals, Tokyo, Japan) werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Eén patient tolereerde desmopressine niet omwille van de nevenwerkingen (ernstige misselijkheid en hartkloppingen); daarom werd het gestopt na de eerste dag. […] Bij 5 patiënten (50%) waren de OI- symptomen tijdens de 10 min aktief staan test verlicht of verbeterd samen met de verhogingen qua urinaire osmotische druk (p = 0.02) en slag-volume index (p = 0.07), en bij alle 5 deze patiënten, was er een daling van de hartslag (p = 0.13). De PS-score voor de aktiviteiten van het dagelijks leven was ook verbeterd bij 5 patiënten (50%). Bij 2 patiënten merkten we geen gunstige effekten van de desmopressine wat betreft de resultaten gedurende het staan, er werd NMH na POT gezien tijdens de test na toediening van desmopressine.

Bespreking

In deze studie toonde het echocardiografisch onderzoek verminderde hart-funktie geassocieerd met een klein LV en lage cardiale ‘output’ bij M.E.-patiënten, wat eerdere rapporten bevestigt die aantoonden dat de grote meerderheid van de M.E.-patiënten een kleine hart-schaduw op Röntgen-fotos hadden, en hun hart-funktie was verstoord (lage cardiale ‘output’ ten gevolge een klein, resulterend in een laag echocardiografisch vastgesteld slag-volume. Ook Hurwitz et al. [Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118:125-35] rapporteerden dat patiënten met ernstige CVS een lagere cardiale ‘output’ hadden – t.o.v. van controles – geassocieerd met een lager hart-volume (echocardiografisch) en lager totaal bloed-, plasma- en rode bloedcellen volumes […]; wat een co-morbide hypovolemische aandoening suggereert.

De uitgesproken POT gepaard gaand met OI – wat bij veel M.E.-patiënten wordt geobserveerd – lijkt voornamelijk een fysiologisch compenserende respons te zijn op een kleiner slag-volume bij staan. Bij deze patiënten is de gedaalde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] bij staan – die de cerebrale oxygenatie verstoort omwille van een gereduceerde cerebrale hemodynamiek met of zonder dysfunktionele autoregulering van de circulatie [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7] – de toestand die de aktivatie triggert van de voornaamste of regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, inclusief de renine-angiotensine-aldosteron en ADH systemen. Ondanks de vermindering qua volume, werd verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem (de renin-aldosteron paradox), gerapporteerd bij patiënten met OI & POT alsook M.E.-patiënten [Raj SR et al. Renin-aldosterone paradox and perturbed blood-volume regulation underlying postural tachycardia syndrome. Circulation (2005) 111: 1574-82 /// Miwa K, Fujita M. Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Int J Cardiol (2014) 172: 514-5]. De reden waarom het renine-aldosteron systeem niet wordt geaktiveerd, dient nog te worden opgehelderd. De hypothalamus-hypofyse-bijnier [HPA] as is een ander systeem dat verband houdt met de produktie van aldosteron. Omwille van bevindingen over laag plamsa- en urine-cortisol met een ontoereikende respons qua corticotropine-afgevend hormoon [CRH], en adrenocorticotroop hormoon uitdaging-testen bij CVS-patiënten, werd ook verstoorde aktivatie van zowel de [HPA] as en sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli bij de patiënten gerapporteerd; wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Daarnaast werd verminderde aktivatie van het ADH systeem in de hypothalamus-hypofyse as opgemerkt bij M.E.-patiënten in de huidige studie. Het renine-aldosteron systeem én het ADH systeem, de belangrijkste neurohumorale regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, lijken verstoord of gedownreguleerd te zijn, wellicht omwille van dysfunktie van het centraal zenuwstelsel of verstoring van het HPA systeem.

ADH wordt aangemaakt in de hypothalamus en wordt via de hypofyse afgegeven in het bloed [waarna het de ‘filter-units’ in de nieren aanstuurt]. Zowel niet-osmotische als osmotische stimulatie zijn belangrijke factoren voor ADH-afgifte onder fysiologische omstandigheden. Omdat de osmotische druk van het bloed [serum] vergelijkbaar was tussen de M.E.-groep en de controles, was de osmotische stimulatie blijkbaar niet vermeerderd bij M.E. Wat betreft de niet-osmotische controle: de daling qua cardiale ‘output’ te wijten aan de vermindering van effektief circulatie-volume wordt gewoonlijk verondersteld de tonische inhibitie door de baroreceptoren [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] op de ADH-afgifte te inaktiveren [Impulsen van de receptoren remmen de centrale mechanismen die de secretie van AVP (ADH) en renine controleren => een vermindering qua bloed-volume of -druk veroorzaakt een daling van de receptor-aktiviteit en een reflexmatige verhoging van de hormoon-afgifte.]. Zowel hoge-druk baroreceptoren in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en aorta-boog, en lage-druk baroreceptoren in de long-aders en linker atrium [hart-boezem] zijn betrokken bij de inhibitie van de afgifte van ADH. Dit controle-mechanisme van de inaktivatie van de tonische inhibitie van de ADH-afgifte kan mogelijks verstoord zijn in het centraal zenuwstelsel. De lage concentratie aan plasma-ADH werd ook gerapporteerd bij adolescente CVS-patiënten.

In de huidige studie werd desmopressine, dat werkt op de vasopressine V2 receptoren [zie onze inleiding] om anti-diurese [diurese = aanmaak van urine] te bevorderen, oraal toegediend aan M.E.-patiënten. Bij de helft van de patiënten, met een urinaire osmotische druk onder 500 Osm/kg H2O, werden de OI-symptomen afgezwakt of verbeterd samen met een significante toename qua urinaire osmotische druk en daling van de hartslag. Gelijkaardige resultaten werden gerapporteerd bij patiënten met POT syndroom. Behandeling met desmopressine kan mogelijks doeltreffend zijn voor M.E.-patiënten met een lage osmotische druk. Overvloedige inname van water lijkt essentieel voor de mogelijke heilzame effekten van desmopressine. Bij de patiënten met gunstige effekten door desmopressine, steeg de slag-volume index, terwijl de cardiale index niet verhoogde ten gevolge de aanzienlijke daling van de hartslag, wat sympathische ontlading [alarm-reaktie] suggereert. Uit meerdere rapporten bleek een duidelijke correlatie tussen het niveau van het vermoeidheid-gevoel en aktiviteit van sympathische zenuwen in spieren tijdens de statische contractie [spierwerking waarbij de lengte onveranderd wordt gehouden en dus de spanning tijdens de contractie toeneemt]. Bovendien veroorzaakt uitputtende oplopende inspanning aanhoudende stijgingen qua plasma noradrenaline-waarden, die meerdere uren aanhouden na het beëindigen van de inspanning. Ongepaste sympathische over-aktiviteit in rust – wat staat voor een neurale funktionele component van vermoeidheid – zou verbeterd geweest kunnen zijn tijdens de desmopressine-behandeling bij deze patiënten.

Deze studie heeft meerdere beperkingen. De eerste beperking is dat slechts een klein aantal patiënten betrokken waren, bijzonderlijk bij de desmopressine-proef. De tweede beperking is dat een mogelijk placebo-effekt kan hebben bijgedragen tot de verbetering qua PS-score in de desmopressine-proef. De derde beperking is dat de inname van water en zout, die de R-A aktiviteit en de ADH-release kunnen beïnvloeden, niet gemeten werd. De vierde beperking is dat hormonen van de hypothalamus, hypofyse en bijnieren (corticotropine-afgevend hormoon, adrenocorticotropine en cortisol), die beïnvloed kunnen zijn door de toediening van desmopressine [Scott LV, Medbak S, Dinan TG. Desmopressin augments pituitary-adrenal responsivity to corticotropin-releasing hormone in subjects with Chronic Fatigue Syndrome and in healthy volunteers. Biol Psychiatry (1999) 45: 1447-54], niet werden gemeten. Het is vanzelfsprekend dat verder onderzoek met een groter aantal patiënten – waarbij de water- en zout-inname, en ook die hormonen worden gemeten – noodzakelijk zullen zijn om het mechanisme van de klaarblijkelijke verstoorde aktivatie van de R-A en ADH systemen, en de heilzame therapeutische effekten van desmopressine bij sommige patiënten te verduidelijken.

Tot besluit: bij M.E.-patiënten zijn de renine-aldosteron en ADH systemen, de belangrijkste bloed-volume regelaars, gedownreguleerd ondanks de verminderde cardiale ‘pre-load’ en ‘output’. Bovendien verbeterde de orale toediening van desmopressine de symptomen bij de helft van de patiënten.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.