M.E.(cvs)-wetenschap

mei 26, 2011

MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 2:32 pm
Tags: , , , ,

Ter inleiding – uit: ‘CVS en het Centraal Zenuwstelsel’: “Een steeds groter wordende hoeveelheid neurologisch beeldvorming-materiaal steunt de hypothese dat CVS-patiënten strukturele of funktionele abnormaliteiten in de hersenen hebben.”.

Onderstaande studie, geleid door de Australische reumatoloog dr Richard Kwiatek, moet ons doen beseffen dat er nieuwe belangrijke bevindingen zijn die aantonen dat er waarneembare, fysieke fenomenen zijn die M.E.(cvs) zouden kunnen verklaren.

Benjamin Natelson, John DeLuca en Gudrun Lange hadden eerder al MRI-resultaten bekomen die suggereren dat er organische hersen-abnormaliteiten zijn die significant negatief correleren met het lichamelijk funktioneren (‘Relationship of Brain MRI Abnormalities and Physical Status in Chronic Fatigue Syndrome’; International Journal of Neuroscience (2001) 107): 1-6). Andere groepen vonden ook significante reductie van de grijze hersenstof in bepaalde hersen-gebieden bij M.E.(cvs)-patiënten (bv. Kuratsune et al. ‘Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome’; BMC Neurology (2004) 4: 14).

Het ‘paper’ hier is niet evident voor leken/niet-radiologen om door te nemen. De belangrijkste data proberen we te beklemtonen… De resultaten blijken consistent met een aanval op het midden-brein bij de aanvang van de ziekte. De daling qua volume witte hersenstof was er zeer significant en was gerelateerd aan de CVS vermoeidheid-duur. Er wordt ook geconcludeerd dat sommige van de vastgestelde veranderingen kunnen worden veroorzaakt door dysfunktie van de astrocyten. Daarom verwijzen we ook nog eens naar de hier reeds aangehaalde stukken daaromtrent:Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’ & ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek’).

————————-

NMR in Biomedicine, 2011 (Online May)

A brain MRI study of Chronic Fatigue Syndrome: evidence of brainstem dysfunction and altered homeostasis

Leighton R. Barndena,b, Benjamin Croucha, Richard Kwiatekc, Richard Burnetd, Anacleto Mernonea, Steve Chryssidise, Garry Scroopf & Peter Del Fanteg

a Mernone Department of Nuclear Medicine, The Queen Elizabeth Hospital, Adelaide, South Australia

b School of Chemistry and Physics, University of Adelaide, Adelaide, South Australia

c Division of Medicine, Lyell McEwin Hospital, Adelaide, South Australia

d Endocrinology Department, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, South Australia

e Department of Radiology, The Queen Elizabeth Hospital, Adelaide, South Australia

f Physiology Department, University of South Australia, Adelaide, South Australia

g Adelaide Western General Practice Network, Adelaide, South Australia

Om de betrokkenheid van het brein bij CVS te onderzoek, werd het statistisch parametrisch indelen van MR-beelden van de hersenen uitgebreid tot op voxels gebaseerde (‘voxel-based) regressies [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie. De waarde van een voxel kan diverse eigenschappen hebben naargelang gebruik van CT-scans of bij MRI en ultrasound opnamen.] [regressie = statistische methode voor vergelijkingen] tegenover klinische scores [m.a.w. de intensiteit van punten in het MR-beeld werden in een grafiek uitgezet tegenover andere parameters]. We voerden ‘voxel-based’ morfometrie (VBM) uit [gebruikmakend van een statistisch programma] en analyseerden T1- en T2- […] MR signaal-waarden [T1 en T2 zijn kenmerken van de magnetisatie; T1-gewogen beelden zijn die waarin de eigenschap T1 de overhand heeft; op deze beelden verschijnen liquor (hersenvocht) en water-rijke strukturen donker, op T2-gewogen beelden zijn die strukturen juist wit] bij 25 CVS-individuen (CDC ‘94 en Canadese criteria 2003) [19-46 jaar; 6 mannen & 19 vrouwen] en 25 normale controles (NC). Klinische scores omvatten CVS vermoeidheid-duur, een score gebaseerd op de meest courante CVS-symptomen, de Bell-score, angst en depressie (HADS; ‘hospital anxiety and depression scale’), en haemodynamishe parameters van 24h bloeddruk-monitoring [bloeddruk (BP) en hartslag (HR) elke 30 min van 07:00 tot 22:00 & elk uur van 22:00 tot 07:00; puls-druk (PP) = systolische – diastolische BP]. We voerden ook groep x haemodynamische score interaktie-regressies uit om [brein-]lokaties te detekteren waar MR-regressies tegengesteld waren tussen CVS en NC, en dus op abnormaliteiten bij de CVS-groep wezen.

In het midden-brein werd gezien dat het volume witte hersentof verminderde bij toenemende vermoeidheid-duur. Voor T1-gewogen [Elk weefsel heeft zijn eigen T1- en T2-waarde. De term wordt gebruikt om een beeld aan te geven waarbij het meeste contrast tussen de weefsels te wijten is aan verschillen qua T1-waarde.] MR en volume witte hersenstof, werden groep x haemodynamische score interakties gedetekteerd in de hersenstam (het sterkst bij de grijze hersenstof (GM) van het midden-brein), de diepe pre-frontale witte hersenstof (WM), delen van de pons [= verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] en de hypothalamus. Een sterke correlatie bij CVS tussen hersenstam GM volume en puls-druk [‘pulse-pressure’, PP; zie ook ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS] suggereerde verstoorde cerebrovasculaire autoregulering. Er kan worden betoogd dat ten minste sommige van deze wijzigingen kunnen ontstaan door astrocyt-dysfunktie. Deze resultaten zijn consistent met een aanval op het midden-brein bij vermoeidheid-aanvang die meerdere feedback controle-circuits aantast en zo cerebrale motor- en cognitieve aktiviteit onderdrukt, en lokale CZS-homeostase ontwricht, inclusief het re-setten van enkele elementen van het autonoom zenuwstelsel (ANS).

INLEIDING

[…]

Hoewel de etiologie van CVS nog niet werd vastgesteld, werd een primaire betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (CZS) gesuggereerd. Op basis van consistente post-mortem bevindingen over letsels in de reticulaire formatie [uitgebreid netwerk van zenuwen in het centraal deel van de hersenstam; betrokken bij de slaap/waak-cyclus, filtert stimuli van irrelevante achtergrond; het is essentieel voor het besturen van enkele van de basis-funkties (o.a. cardivasculaire controle, pijn-modulatie) van hogere organismen en is één van de oudste delen van het brein] van het midden-brein bij acute poliomyelitis [polio, kinderverlamming], waarbij symptomen van ernstige vermoeidheid voorkomen, werd dysfunktie van de midden-hersenen gepostuleerd als een courant mechanisme voor alle post-virale vermoeidheid. Een ander CZS mechanisme dat wordt voorgesteld bij CVS is dysfunktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) aangezien die de stress-respons medieert. Hoewel uitdaging-testen gemengde resultaten opleverden en HPA-dysfunktie waarschijnlijk secundair aan andere factoren is, kan het relevant zijn bij bestendiging van CVS symptomen.

Beeldvorming-studies van de hersenen die CVS-individuen vergeleken met normale controles (NC) bleken niet overtuigend. Een verhoogd voorkomen van MR hyper-intensiteiten in de witte hersenstof (WM) van de frontale kwab werd gerapporteerd bij enkele studies maar niet bij andere. In studies gebruikmakend van ‘single photon emission computed tomography’ (SPECT) en positron emissie tomografie (PET), werd bij sommige groepen wijzigingen in de hersenstam en pre-frontale kwab gerapporteerd [Costa DC, Tannock C, Brostoff J. Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome. Q. J. Med. (1995) 88: 767773 /// Lange G, Wang M, DeLuca J, Natelson B. Neuroimaging in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med. (1998) 105: 50S-53S]. Een PET-studie die individuen met Multipele Sclerose met en zonder vermoeidheid bestudeerde, detekteerde ook verschillen qua pre-frontale grijze (GM) en witte hersenstof. ‘Voxel-based’ beeld-analyse van MR bij CVS met ‘statistical parametric mapping (SPM) is beperkt. Eén ‘voxel-based’ morfometrie (VBM) studie detekteerde een verminderd volume van dorso-laterale pre-frontale grijze hersenstof  maar andere niet.

Het niet kunnen detekteren van consistente patronen aangaande betrokkenheid van de hersenen bij CVS zou ten dele kunnen te wijten zijn aan de aanzienlijke variabiliteit qua symptomen en symptoom-ernst onder CVS-individuen. Als in een CVS-populatie MR beeld-waarden op een bepaalde brein-lokatie merkbaar variëren in relatie tot een klinische score, dan zou een correlatie met die score statistisch krachtiger kunnen zijn dan een CVS- versus NC-groep vergelijking die te niet zou worden gedaan door de grote variantie binnen de CVS-groep. We hebben daarom een aanvullende benadering gekozen, namelijk het uitvoeren van ‘voxelbased’ regressies van MR beeld-waarden tegenover CVS klinische scores.

Bij deze studie werden ‘voxel-based’ regressies op twee manieren gebruikt. Ten eerste werden regressies uitgevoerd van de beelden van de CVS-groep t.o.v. CVS-scores om gebieden te lokaliseren waar MR-veranderingen correleren met verhogingen qua symptoom-ernst of ziekte-duur. Ten tweede werden zogenaamde groep versus klinische score interaktie-regressies toegepast, die CVS- én NC-groepen omvatten, om lokaties te detekteren waar de regressie verschillend is in bij de twee groepen. De tweede benadering biedt een krachtige methode om lokaal verstoorde CZS-homeostase te onderzoeken, zoals kan worden verwacht als de algemene controle-funkties van het midden-brein aangetast zijn bij CVS. Als in de NC-groep de MR-waarden lokaal correleren met een klinische score, dan is deze relatie, in een algemene betekenis, een expressie van CZS-homeostase. Als interaktie-regressies voxels lokaliseren waar regressies significant verschillend zijn voor de CVS- en NC-groepen, in het bijzonder als ze tegengesteld zijn, dan zal dit sterk bewijs voor abnormaliteit bij CVS bieden.

Bij deze studie werd MR-analyse tot verder dan VBM uitgebreid en werden ook signaal-waarden bepaald op het voxel-niveau in T1- & T2-gewogen signalen (T1w & T2w) scans. Dit werd vergemakkelijkt door een recent ontwikkelde methode om de T1w & T2w signaal-waarden te normaliseren. T1 en T2 relaxatie-tijden zijn fundamentele eigenschappen van weefsel. In de hersenen zijn T1 én T2 verlengd in weefsel-vrij water zoals cerebrospinaal vocht (CSF) en oedeem , maar enkel T1 is verlengd bij gliose [verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; de non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op verschillende neurologische ziekten]. Daarnaast verkorten macro-molekulen (in het bijzonder myeline) en membranen T1, en lokaal verhoogd regionaal cerebraal bloed-volume verkort T2. T1w is omgekeerd evenredig met T1 (dus T1w daalt bij oedeem en stijgt met verhoogde myelinisatie), terwijl T2w recht evenredig is met T2 (T2w stijgt bij oedeem en met verminderd lokaal bloed volume).

Het scoren van de CVS-status wordt betwist. Naast vermoeidheid-duur registreerden we de zelf-gerapporteerde Bell CVS invaliditeit-schaal, en de som van de scores van de 10 meest courante CVS-symptomen. Om autonome dysfunktie bij CVS te onderzoeken, werden ook 24h ambulate bloeddruk-monitoring en haemodynamische stress-tests aan bed uitgevoerd [posturale verandering, Valsalva-manoeuvre & hand-greep * resultaten hier niet gerapporteerd]. Gemiddelde 24h haemodynamische parameters werden opgedeeld in slaap- en wakkere (en in zit) sub-perioden; dit laatste om contaminatie door de autonome effekten van variabele lichamelijke aktiviteit te voorkomen. Naar ons weten werden ‘voxel-based’ MR-regressies versus haemodynamische scores nog niet uitgevoerd bij NC, dus is onze analyse hier uniek.

Onze werk-hypothese was dan dat kwantitatieve technieken ontwikkeld voor automatische ‘voxel-based’ analyse van hoge-resolutie MR-beelden, betrokkenheid van de hersenen – in het bijzonder van het midden-brein, de pre-frontale witte hersenstof en/of supra-spinale [boven de ruggegraat] AZS controle-gebieden die de hersenstam en de hypothalamus omvatten – bij CVS zouden bevestigen.

[…]

RESULTATEN

[Enkel de meeste relevante worden meegegeven maar dit is vooral voer specialisten; patiënten/leken: zie bespreking]

Klinisch

De gemiddelde vermoeidheid-duur was 7,4 jaar (2 tot 15). Er waren geen abnormale biochemische resultaten bij de uitgevoerde testen en geen abnormaliteiten bij de ECG in rust, noch bij CVS- noch bij NC-individuen.

Er waren significante verschillen tussen de CVS en NC gemiddelden voor de 3 zelf-gerapporteerde CVS-scores. […] Wat betreft de haemodynamische parameters: hartslag in zit en bij slaap waren significant hoger bij CVS, terwijl puls-druk in zit significant lager was. […]

Visuele MR score

[…]

Algemene MR volume-veranderingen

De totale [van gans het brein] GM-, WM- en CSF-volumes vertoonden geen significant verschil tussen de CVS- en NC-individuen bij VBM-analyse. De volumes waren: voor GM 0,670 ± 0,017 l bij CVS en 0,674 ± 0,016 l bij NC; voor WM 0,517 ± 0,067 l en 0,519 ± 0,062 l; en voor CSF 0,263 ± 0,009 l en 0,262 ± 0,012 l respectievelijk. Binnen de CVS-populatie correleerden noch GM noch WM globale volumes met vermoeidheid-duur. Bij CVS- en NC-individuen daalden GM- en WM-volumes, en hun som met de leeftijd, maar enkel de GM volume-daling bij CVS was significant (p = 0.01): 4,3 ml per jaar. Dit komt overéén met eerdere meldingen met een GM-afname van 2,2 ml/jaar (CVS en NC vrouwen), en 3,9 ml/jaar (NC mannen) en 2,6 ml/jaar (NC vrouwen). Bij de CVS-individuen correleerden GM-, WM- en gecombineerde globale volumes met PP in zit (p < 0.01).

MR volume-regressies van interesse-gebieden

Wat betreft de regressies van PP in zit versus absolute GM- en WM-volumes (zeven interesse-gebieden – hersenstam, cerebellum [kleine hersenen], frontale [voorhoofd], temporale [slapen], parietale [wandbeen] en occipitale [achterhoofd] kwabben): alle werden aangepast voor leeftijd en HADS (angst en depressie). Significante correlaties werden gedetekteerd voor bijna het ganse brein, maar het sterkst voor de hersenstam-GM (p = 0.001). Er waren geen dergelijke correlaties bij NC. Slechts de PP in zit versus hersenstam GM-volume regressie bleek significant verschillend (p = 0.02) tussen de twee groepen. Van de andere haemodynamische parameters vertoonde slechts systolische BP in zit significante correlaties met absolute volumes bij CVS, en dan slechts versus totaal hersenstam-volume (p = 0.03) en versus cerebellum WM-volume (p = 0.02).

Correlaties tussen klinische scores

Slechts drie correlaties tussen CVS en/of haemodynamische scores bleken verschillend bij de CVS- en NC-groepen: HR in zit versus HR bij slaap, HR in zit versus leeftijd en PP in zit versus HADS angst.

‘Voxelbased’ MR vergelijking van CVS en NC

Bij geen enkele inter-groep vergelijking werden significante regionale verschillen gedetekteerd […].

‘Voxelbased’ MR-regressies

[…]

‘Voxelbased’ MR-regressies versus CVS-scores

Er waren midden-brein-lokaties waar WM-volume daalde bij de CVS-individuen met langere vermoeidheid-duur. […] Significant op voxel-niveau […] het cortico-spinale pad [verzameling (vnl. motor-)axonen die tussen de cerebrale cortex en het ruggemerg lopen]; […] in de buurt van de rode nucleus [struktuur in het midden-brein betrokken bij motorische coördinatie] en peri-ventriculaire [rond de met vloeistof gevulde holten] hypothalamus […] en in de buurt van de ‘medial geniculate body’ [deel van de thalamus dat in verband staat met auditieve funktie]. Uit de grafiek van relatief volume versus vermoeidheid-duur bij de hoogste voxel-waarde in het cortico-spinale pad blijkt een volume-verlies van 1% per jaar.

‘Voxelbased’ groep x haemodynamicsche score regressies

Lokaties van significante T1w groep × PP in zit interakties […] zijn gecentraliseerd op de tegmentale hersenstam [tegmentum = multi-synaptisch netwerk van neuronen in de hersenstam betrokken bij onbewuste homeostatische en reflex-mechanismen] en lopen uit naar het cerebellum en de ‘posterior internal capsule’ [de interne capsule is een WM-gebied; laat de transfer van informatie toe tussen cerebrale cortex & het ruggemerg, hersenstam & sub-corticale strukturen (thalamus, basale ganglia); de posterieure tak omvat het corticospinale pad]. Bij CVS daalt T1w naar mate PP stijgt. […] verhoogde significantie in de peri-aquaductale GM [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] van het midden-brein en reticulaire formatie. […]

[…]

Bij WM-volume groep × HR bij slaap (a) en groep x diastolische BP in zit (b) interakties werden significante voxel-clusters gedetekteerd (a) bilateraal in de diep pre-frontale WM, en de cerebellaire vermis [kleine worm-vormige struktuur tussen de hemisferen van het cerebellum] en hypothalamus, en (b) in [delen van] de pons. Bij (a) vonden we omgekeerde interakties (CVS vs NC). Hetzelfde geldt voor (b). […]

BESPREKING

Gebruikmakend van geavanceerde volumetrische en nieuwe T1w & T2w signaal-waarde kwantitatieve technieken om brein-MR te analyseren, hebben we een studie uitgevoerd bij patiënten met goed gedefinieerde CVS vergeleken met gezonde controles.

Er werden drie statistische ontwerpen toegepast bij de ‘voxel-based’ analyse van de vier types MR-beelden (GM-volume,WM-volume, T1w & T2w). Deze waren:

A. De conventionele (categorische) vergelijking tussen de CVS- en NC-groep. Hier werden geen significante verschillen tussen de groepen gevonden.

B. Regressies bij de CVS-groep vs CVS-scores. Deze analyse toonde een associatie tussen MR-signaal en CVS-score in een hersen-struktuur en identificeerde daarbij de betrokkenheid van die struktuur bij CVS. Er werd een zeer significante cluster in het midden-brein geobserveerd waar WM-volume daalde naar gelang de CVS vermoeidheid-duur steeg.

C. Regressies bij de CVS- én NC-groep vs haemodynamische scores. Hier identificeerde groep versus haemodynamische score interaktie-analyse brein-lokatioes waar de regressies tegengesteld waren bij de twee groepen, t.t.z. waar de relatie bij de CVS-groep abnormaal was. Op gemeenschappelijk niveau vertonen dergelijke lokaties gewijzigde homeostase bij CVS (in vergelijking met NC). Er werden sterke groep x haemodynamische score interakties gedetekteerd in de hersenstam voor T1w versus PP in zit en WM-volume versus diastolische BP in zit, en in de pre-frontale WM, de cerebellaire vermis en de hypothalamus voor WM-volume versus HR in slaap. Het bestaan van sterke groep x haemodynamische score interakties, ondanks de brede variatie qua vermoeidheid-duur (2-15 jaar) bij de CVS-groep, suggereert dat deze abnormale relaties stabiel zijn en daarom beginnen kort na de aanvang van de vermoeidheid. Regressies van de absolute volumes GM en WM in interesse-gebieden vs haemodynamische scores werden ook uitgevoerd. Er werden uitgebreide associaties met puls-druk in zit gevonden bij CVS maar niet bij NC. De sterkste was te vinden in de hersenstam-GM en bleek significant verschillend van de corresponderende regressie bij NC.

Deze bevindingen ondersteunen daarom onze originele hypothese betreffende betrokkenheid van het midden-brein, pre-frontale WM en/of supra-spinale AZS controle-gebieden bij CVS, en geven aan dat CVS geassocieerd is met biologische veranderingen die fundamentele en evolutionair primitieve strukturen van het CZS aantasten.

Klinische observaties van haemodynamische scores

We detekteerden een significante toename qua HR in zit en tijdens slaap, en een significante daling qua PP in zit bij onze CVS-groep t.o.v. de NC-groep, maar geen andere 24h haemodynamische verschillen. Drie eerdere 24h ambulante BP-monitoring studies bij CVS rapporteerden tegenstrijdige bevindingen, en onze resultaten stemmen overéén met meerdere daarvan. Er was nog geen studie die een vermindering van PP bij CVS documenteerde, en in onze studie correleerde PP in zit met ziekte-ernst (Bell-score).

Het is echter onduidelijk of haemodynamische veranderingen bij CVS een gevolg zijn van CVS-specifieke autonome dysfunktie, CVS-specifieke bloed-volume reductie, of van niet-specifieke lichamelijk inaktiviteit en daaropvolgende haemodynamische deconditionering.

Een eerder gedocumenteerde toename van HR tijdens de dag bij continue ECG-monitoring bleek aan te houden tijdens slaap en gecorreleerd met CVS-ernst. Verminderde HR-variabiliteit tijdens slaap werd geïnterpreteerd als een aanwijzing dat een sympathovagaal onevenwicht [vagotonus, toestand bepaald door de nervus vagus] door sympathische over-aktiviteit en/of parasympathische onder-aktiviteit voorkomt bij CVS. [Het autonoom zenuwstelsel (AZS) bestaat uit het parasympathisch en het sympathisch zenuwstelsel.] Dit kan ook de verhoogde slaap-HR verklaren die in onze studie werd gevonden.

‘Voxelbased’ MR-regressies versus CVS-scores

De zeer significante vermindering van midden-brein WM volume bij stijgende vermoeidheid-duur is, in het geheel genomen, consistent met midden-brein volume-verlies van 1% per jaar. Hoewel we niet kunnen uitsluiten dat dit het resultaat is van de fysieke en mentale inaktiviteit geassocieerd met CVS, is de afwezigheid van enige volume-correlatie met CVS-ernst (gemeten via de Bell-score of totale symptoom score) in de midden-hersenen een argument tegen.

Witte hersenstof beslaat vasculaire, interstitieel vocht-, glia- en neuronale compartimenten. Omdat noch T1w- noch T2w-signalen correleerden met vermoeidheid-duur, is het waarschijnlijk dat noch myeline-reductie (T1w) noch vasculair of interstitieel volume verminderingen (T2w) verantwoordelijk zijn voor de geobserveerde variatie qua midden-brein WM-volume. Vermindering en/of verlies van gliale cellen zijn daarom waarschijnlijk verantwoordelijk voor de reductie qua WM volume die hier wordt gezien.

Naast het feit dat het een kanaal is voor alle spino/cerebello-thalamische/corticale WM paden, bevat het midden-brein componenten van het reticulair aktivatie systeem [hersengebied (met de reticulaire formatie en zijn verbindingen) dat verantwoordelijk is voor het regelen van het wakker-zijn en slaap/waak-overgangen], de peri-aquaductale GM en mono-aminergische en cholinergische neurotransmitter-centra. Herstenstam GM dysfunktie kan daardoor verstrekkende gevolgen hebben voor hersenschors-aktiviteit en -funktie.

‘Voxelbased’ MR× haemodynamische score interakties

Hersenstam en midden-brein reticulaire formatie

De T1w groep x PP in zit interaktie leverde de meest significante cluster op die hier werd geobserveerd. Piek significantie was te vinden bij het midden-brein reticulair aktivatie systeem dat excitatie van de cerebrale cortex medieert via de thalamus en reageert via positieve feedback op signalen die terugkomen uit de cerebrale cortex, waarbij het excitatie-niveau van de cerebrale cortex wordt gehandhaafd of versterkt. Het overlappen van 2 van onze 3 statistisch sterkste resultaten in het midden-brein impliceert een primaire rol bij CVS-pathogenese.

De reticulaire formatie van de hersenstam is ook een kern waardoor communicatie tussen centrale en perifere autonome neuronen wordt doorgegeven. Dysfunktie daar zou daarom de abnormale relaties die hier worden geobserveerd tussen MR niveaus qua centraal autonoom netwerk en perifere haemodynamische metingen, die een ‘resetting’ van het AZS bij CVS lijken te zijn, kunnen veroorzaken.

Interpretatie van hersenstam interakties

Voor de T1w en absolute GM-volume associaties met PP in zit in de hersenstam, stellen we een mechanisme voor waarbij cerebrovasculaire autoregulering (CA) betrokken is, dat normaal de capillaire hydrostatische druk van het CZS controleert om te voorkomen dat de PP intravasculaire en extracellulaire volumes aantast. CZS weefsel-volumes zou daarom niet mogen achteruit gaan met PP, en onze NC volume-regressies van interesse-gebieden komen hiermee overéén. Verstoorde CA zou echter resulteren in een positieve correlatie tussen de PP en weefsel-volumes, zoals bij onze in CVS-regressies.

CA komt voornamelijk voor op het niveau van de arteriole en wordt centraal én lokaal gemedieerd, waarbij het laatste tegenwoordig wordt beschouwd als een myogene reflex [Reaktie van arterieën en arteriolen op een bloeddruk-toename of -afname om de bloedstroom in het bloedvat constant te houden. Gladde spieren in het bloedvat reageren door samen te trekken of te relaxeren.]. De bloed-hersen-barrière (BBB), die de gecombineerde vasculaire netwerken van arteriolen, capillairen en venules beslaat, is ondoorlaatbaar voor vocht en grotere molekulen, hoewel preliminair bewijs bestaat voor relatieve lekkage van de BBB in arteriolen. Perivasculaire astrocyten zijn er voor gekend de integriteit van de BBB te controleren, maar ook deel te nemen bij ten minste centraal-gemedieerde autoregulering [Iadecola C, Nedergaard M. Glial regulation of the cerebral microvasculature. Nat. Neurosci (2007) 10: 13691376]. De oorsprong van de centraal-gemedieerde component omvat de neurotransmitter-afgevende neuronen van de ‘Raphe nucleus’ (serotonine) en de ‘locus coeruleus’ (noradrenaline) in de hersenstam die naar de cortex lopen.

[…] cerebrovasculaire autoregulering die verstoord is door astrocyt-dysfunktie […] consistent met onze bevindingen betreffende T1w groep × PP in zit.

De anatomische nabijheid van de midden-brein GM-gebieden bij de cluster van klaarblijkelijke midden-brein WM-inkrimping suggereert dat astrocyt-dysfunktie geassocieerd kan zijn met de WM-inkrimping en de CA die hier blijkt in de hersenstam bij CVS. Zo ook zouden hersenstam- en/of wijdverspreide astrocyt-dysfunktie de PP in zit (geldend voor het totale brein) versus volume (van interesse-gebieden) correlaties kunnen verklaren.

We suggereren dat gelijktijdige T2w-wijzigingen niet detekteerbaar zijn aangezien wijzigingen veroorzaakt door subtliele variaties qua perivasculair-vrij vocht zouden kunnen worden opgegeven door tegengestelde T2w-veranderingen van co-variërende arteriolaire en capillaire intravasculaire volumes.

WM-volume groep × hartslag bij slaap interakties

De relatieve volumes in een uitgebreid gebied van bilaterale pre-frontale WM correleerden sterk met HR tijdens slaap: negatief bij CVS-individuen en positief bij NC. Van de supra-spinale centra – waarvan wordt gedacht dat ze bijdragen aan de controle van het AZS – zijn deze pre-frontale WM-gebieden verbonden met ten minste de ‘anterior cingulate’, dorso-laterale en orbito-frontale cortexen [zenuw-bundels in de hersen-schors]. Er is meer en meer bewijs voor asymmetrie qua sympathische (R hemisfeer) en parasympathische(L hemisfeer) controle in de voor-hersenen die zou kunnen geassocieerd zijn met de asymmetrie die hier werd geobserveerd (de 3 meest significante pieken bevonden zich allemaal rechts). Gezien de erkende associatie tussen HR tijdens slaap en AZS-dysfunktie bij CVS, lijkt de tegengestelde relatie tussen HR tijdens slaap en WM volume in prominente pre-frontale WM volumes struktureel te zijn voor een gewijzigd AZS bij CVS. […].

WM-volume groep x HR tijdens slaap interakties werden ook gedetekteerd in de hypothalamus en cerebellaire vermis, hoewel tegengesteld aan die gevonden in de pre-frontale WM. De hypothalamus fungeert als de centrale kern voor alle CZS-strukturen betrokken bij autonome controle en communiceert met perifere autonome neuronen via de reticulaire formatie van de hersenstam, en moduleert (via de HPA-as) én wordt aangetast door het immuunsysteem. Het cerebellum en hypothalamus bleken deel uit te maken van een netwerk dat bij mensen de cardiovagale tonus [invloed van het autonoom zenuwstelsel op het hart] controleert, en [een bepaal deel van] de vermis wordt geaktiveerd tijdens bloeddruk-uitdagingen. Zoals bij de midden-brein WM-volume correlatie met vermoeidheid-duur, zijn glia het WM-compartiment dat het meest waarschijnlijk is aangetast.

WM volume groep × diastolische BP in zit interaktie

Een geïsoleerde groep interaktie regressie tussen WM-volume en diastolisch BP in zit, in [een deel van] de pons werd ook gedetekteerd. […] Veranderingen qua volume gliale cellen zijn vermoedelijk ook verantwoordelijk voor deze bevinding, die een onafhankelijke lokale homeostatische wijziging lijkt te weerspiegelen.

Puls-druk en pulsatiele beweging artefacten

[…]

Beeld-verwerking vorderingen

[…]

Betrokkenheid van het midden-brein: een verenigende observatie?

Als de hier geobserveerde vermindering van midden-brein volume bij CVS wordt geïnterpreteerd als bewijs voor dysfunktie van het midden-brein, dan zou dit – omwille van de centrale rol van het midden-brein bij feedback-controle van vele systemen – een verklaring kunnen bieden voor veel van de symptomen van CVS. Dit zou ook onze observaties van veranderde homeostase in de hypothalamus, hersenstam en cerebellaire vermis, die allemaal elementen zijn van het centraal autonoom netwerk, kunnen verklaren. Er is meer werk nodig om deze bevindingen te bevestigen en te onderzoeken of volume-vermindering van het midden-brein het gevolg is van één enkele aanval bij aanvang of een lopende ziekte op die plaats weerspiegelt.

Tot besluit: we hebben MR-wijziginginen bij CVS geobserveerd die consistent zijn met versneld volume-verlies in het midden-brein en verstoorde homeostase in de hersenstam, het cerebellum, de pre-frontale WM en de hypothalamus. Daarnaast vonden we indirect bewijs voor verstoorde regulering van de cerebrale microvasculatuur. We suggereren dat ten minste enkele van deze wijzigingen het resultaat kunnen zijn van astrocyt-dysfunktie. Onze neuro-imaging bevindingen ondersteunen een verfijning van onze originele hypothese zodat we kunnen stellen: CVS omvat een aanval van het midden-brein, dat de niveaus van motor- en cognitieve akiviteit onderdrukt, en meerdere regulerende feedback-circuits aantast zodat lokale CZS-homeostase wordt ontregeld in delen van het centraal autonoom netwerk en elders. De onderdrukte cerebrale aktiviteit kan bijdragen tot de chronische vermoeidheid en verstoorde cognitieve funktie die het syndroom kenmerkt.

mei 17, 2011

Is psychiatrie een religie?

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 2:59 pm
Tags:

Een opinie-stuk door Dr Rob Whitley, ‘Research Assistant Professor’ Psychiatrie, met een aanzienlijke ervaring betreffende de kruising van psychiatrie, sociologie en anthropologie. De aandachtige lezer zal zelf wel de voor M.E.(cvs) relevante dingen uitfilteren…

Journal of the Royal Society of Medicine 2008; 101:579-582

ESSAY

Is psychiatrie een religie?

Rob Whitley

Dartmouth Psychiatrisch Research Centrum, Lebanon, NH, USA

In de 19e eeuw schreef Matthew Arnold over het “melancholisch gebrul van de zee van het geloof”. Dit verwees naar het verval van het christelijk geloof en de invloed van christelijke instellingen in het dagdagelijkse leven van de Europese samenlevingen. Een dergelijk verval was voorspeld door de Verlichting, die de triomf van de rationele wetenschap op religieus bijgeloof beloofde. Voorspellingen van de ondergang van de religie werden enigszins bevestigd door de loop der geschiedenis. Minder mensen wonen religieuze diensten bij, religieuze instellingen hebben veel van hun invloed op de massa verloren en religieuze opvattingen worden vaak bespot en beschimpt als verouderde begoochelingen die beter passen in een donker en ver verleden. G.K. Chesterton [Engels auteur] merkte op dat wanneer mensen stoppen met geloven in god, ze beginnen te geloven in om het even wat. Dit roept een simpele vraag op: is er een wereldlijke vervanging voor religie in de hedendaagse samenleving? Is er enig vergelijkbaar systeem van overtuigingen, gedragingen en houdingen die doorgaat als een bindende doctrine die voor ‘waar’ wordt gehouden door de bevolking in het algemeen? Is er enig dergelijk vergelijkbaar systeem dat wordt gekenmerkt door een proselitistische [Proselitisme is het proberen te bekeren van mensen tot je eigen mening (geloof).] ijver en enthousiast gevoel van een missie?

In dit essay, geef ik argumenten voor het feit dat de psychiatrie, en haar dienares, de klinische psychologie, thans een amorf stelsel van overtuigingen, gedragingen en houdingen vormt, waarvan de taken en doctrines verontrustend vergelijkbaar zijn met die van de conventionele religies.

Zijn psychiaters de nieuwe priesters? Zijn klinieken de nieuwe biechtstoelen? Zijn pillen het nieuwe gebed? Lees verder om te leren dat nu misschien het moment is om de ‘psychiatrie’ toe te voegen aan het pantheon van de wereld-religies.

Psychiatrische proselitisering

Mainstream religies hebben vaak het volk afgebakend in twee netjes afzonderlijke categorieën die grof konden worden bestempeld als gelovigen en ongelovigen. Er werd veel moeite gedaan om te verzekeren dat gelovigen binnen de lijnen worden gehouden, terwijl niet-gelovigen worden geworven binnen de verwelkomende armen van het geloof. Dit omvatte missie-werk thuis en in het buitenland. […]. Er kan worden betoogd dat de psychiatrie en de klinische psychologie wordt gekenmerkt door een enigszins vergelijkbare Manicheanistische houding [Manicheïsme = oude religie waarbij een algehele tegenstelling tussen licht en duisternis, tussen goed en kwaad, tussen ziel en stof wordt verkondigt.], aangezien bij beide grote hoeveelheden ‘outreach’-werk betrokken zijn naar mensen toe die momenteel niet binnen haar liefdevolle omhelzing vallen. Net als religieus missie-werk, gebeurt dit in binnen- en buitenland. Dit wordt vaak geconceptualiseerd in de taal van ‘onbehandelde ziekte’ of ‘onbevredigde behoefte’. Er worden grote campagnes georganiseerd om mensen bewust te maken dat het voor hen of hun dierbaren nodig kan zijn om psychiaters te raadplegen. Er wordt literatuur verspreid, advertenties in de media geplaatst, congressen gehouden. Mensen worden zelfs onaangekondigd gecontacteerd en gevraagd om de psychiatrie te bespreken, op dezelfde wijze als sommigen van de dikwijls geridiculiseerde religieuze missionarissen die op de stoep theologische zaken komen bespreken. Vaak pogen deze inspanningen om de niet-ingewijde heidenen te overtuigen om te geloven in de centrale doctrines van de psychiatrie. Een dergelijke aktiviteit wordt impliciet ondersteund door grote epidemiologische bevragingen die suggereren dat er duizenden (zo niet miljoenen) mensen zijn die nood hebben aan psychiaters en psychologen. Zoals de meer fanatieke religies in het verleden, wordt het idee dat sommige van de niet-ingewijden eigenlijk genieten van zeer bevredigend leven, zelden in overweging genomen. Dit gezegd zijnde, verklaarde een belangrijke grootschalige studie onomwonden: “De meerderheid van degenen die geen behandeling kreeg, meende dat zij geen emotioneel probleem hadden waarvoor behandeling vereist is.”. Dit roept de vraag op aan wiens ‘nood’ wordt voldaan als men spreekt van ‘onbevredigde behoefte’ in de psychiatrie. Kleinman [Patients and Healers in the Context of Culture. Berkeley, CA: University of California Press; 1980] betoogde dat er niet zoiets bestaat als een onbehandelde kwaal (al zijn er onbehandelde ziekten) aangezien individuen en hun sociale netwerken op lijden en verdriet reageren met veelsoortige aktie, zelfs als ze geen ‘professionals’ raadplegen. Er werd betoogd dat vurige aanhangers van het medisch model vaak dergelijk ‘niet-professioneel’ management van het lijden en de angst, die inherent zijn aan de menselijke conditie, geringschatten. Dit is vergelijkbaar met de manier waarop inheemse geloof-systemen in het verleden werden geminacht en ‘gekoloniseerd’ door de meer gevestigde religies. Een uitvloeisel hiervan is dat sommige toegewijden aan de psychiatrie/klinische psychologie geloven dat alleen ‘echte’ professionals in ‘echte’ klinieken ‘echte’ behandelingen kunnen uitvoeren. Dergelijk geloof is enigszins vergelijkbaar met degenen die geloven in het bestaan van de ‘enige ware kerk’ (of varianten daarvan). Psychiatrisch geloof in ‘het ene ware systeem’ blijft sterk, en kan inderdaad sterker worden als de toenemende invloed van ‘evidence-based medicine’ leidt tot een gericht onderscheid tussen wat ‘waar’ is en wat ‘vals’. Dit gezegd zijnde, moet worden opgemerkt dat de psychiatrie een brede kerk is (bedoelde woordspeling). Velen die onder zijn vuurproef vallen, staan sceptisch tegenover een aantal van zijn rigide doctrinale uitspraken en meer dogmatische stelregels. Inderdaad: de aanhoudende strijd tussen de sociale psychiaters en biologische psychiaters kan worden beschouwd als vergelijkbaar met de strijd tussen de liberale en de traditionele vleugels van gevestigde religies. Bijvoorbeeld, de traditionele christelijke theologie van de erfzonde poneert dat de mens gebrekkig is geboren en alleen god’s genade hem kan redden. Meer Pelagiaanse verdedigers [aanhangers van Pelagius – Engelse monnik en theoloog die de erfzonde loochende en beweerde dat de mens uit eigen kracht zalig kan worden] van het christendom gaan tekeer tegen deze opvatting als zijnde archaïsch en dehumaniserend. Populaire psychiatrische theorie stelt dat de mens onvolkomen is geboren (ponerend dat genetische factoren sterk verantwoordelijk zijn voor de psychiatrische ziekte) en alleen psychiatrische interventie kan helpen. Andere psychiaters schimpen op dergelijke theorieën met het argument dat situationele factoren lijden en verdriet bepalen, en dat het veranderen van deze omstandigheden meer voordeel voor het individu zal bieden. Het klinkt misschien bizar om te suggereren dat degenen die werkzaam zijn in de psychiatrie enigszins verwant zijn aan missionarissen, maar iedereen met toegang tot een internet zoek-robot zal snel ontdekken dat dit inderdaad een courante zelf-conceptualisatie [hoe men zichzelf ziet] is. Bijvoorbeeld: prominente psychiatrische tijdschriften, service-providers en academische afdelingen hebben allemaal ‘mission-statements’. Missies kunnen zonder zendelingen. Dus, zo kan geconcludeerd worden, psychiatrie (en klinische psychologie) is ‘op missie’.

Priesters en psychiaters

Alle mainstream religies maken een onderscheid tussen priesters en leken. Het priesterschap leidt; de leken volgen. Priesters volgen een jarenlange mysterieuze opleiding; de leken niet. Het priesterschap houdt esoterische krachten in, waaronder het toedienen van sacramenten; de leken mogen dat niet. Samen kunnen priesters interne dissidenten ex-communiceren; van de leken wordt verwacht zich te houden aan deze beslissingen en ze te ondersteunen. Het priesterschap kan vasthouden aan concepten zoals Cartesiaans dualisme [dualistische visie op lichaam en geest van René Descartes]; de leken begrijpen deze concepten niet altijd maar moeten ze onbetwist accepteren. Klinkt dit bekend in de oren? Kan een dergelijk patroon worden gezien in de relatie tussen psychiatrie/klinische psychologie en het hedendaags publiek? Zeker: psychiaters doorlopen een mysterieuze opleiding die hen onderscheidt van het grote publiek. Psychiaters hebben voorbehouden bevoegdheid om medicatie toe te dienen en kunnen zelfs tot behandelingen en verplichte detentie dwingen. Net zoals bij vele religieuze benoemingen, worden loyaliteit en conformiteit als gewaardeerde deugden geprezen bij de reguliere psychiatrie. Dit komt tot uiting in de manier waarop gelijken, figuren die afweken van de orthodoxie van de dag, zoals Ronnie Laing [psychiater die de mainstream psychiatrie aanviel], Thomas Szasz [prominent figuur in de anti-psychiatrie-beweging], Peter Breggin [“het geweten van de psychiatrie”; verzet zich tegen het escalerend overmatig gebruik van psychiatrische medicatie] en meer recent David Healy [controversieel psychiater omwille van z’n mening over de invloed van de farmaceutische industrie op geneeskunde en academici], behandelen. [Rissmiller DJ, Rissmiller JH. Evolution of the anti-psychiatry movement into mental health consumerism. Psych Services (2006) 57: 863-6] Job-aanbiedingen werden ingetrokken, boeken genegeerd, carrières geruïneerd. Psychiatrie opereert ook op een vermoeden van Cartesiaans dualisme en is zeer betrokken (vaak niet expliciet) met de ‘geest in de machine’. [De ‘ghost in the machine’ is Gilbert Ryle’s -brits filosoof- beschrijving van René Descartes’ geest-lichaam dualisme: de absurditeit van dualistische systemen zoals Descartes’, waar mentale aktiviteit parallel verloopt met lichamelijke aktiviteit maar waar de wijze waarop ze interageren onbekend is of, op zijn best, speculatief.] Er zou inderdaad kunnen worden aangevoerd dat hun onderwerpen, ‘het mentale’ of ‘de geest’ net zo vluchtig en vaag zijn als het begrip ‘ziel’, waarop religie en theologisch onderzoek stoelen. Net als priesters, worstelen psychiaters met een onderwerp dat vaak ondoorgrondelijk is voor het grote publiek. Een laatste punt van vergelijking: priesters beschouwen het vaak als een onderdeel van hun roeping om te zorgen voor degenen die nog niet tot de kudde behoren, hoewel hedendaagse missie vaker over gemeenschap-uitbreiding en ontwikkeling-projecten gaat, in plaats van het zogenaamde ‘Bijbel-beuken. Zo ook zien psychiaters en psychologen dikwijls degenen die buiten hun directe zorg vallen als personen die toch hun aandacht nodig hebben, wat tot uiting komt door de toenemende penetratie van zelfhulp-boeken en media-psychologen. Veel na-oorlogse gezinnen vreesden de klop op de deur door de plaatselijke priester, die gewoonlijk op hen neerdaalde tijdens onstuimige momenten. Deur-kloppen mag dan wel passé zijn, maar het publiek kan gerust zijn dat vrijwel elke TV-zender, tijdschrift, krant en dergelijke, een vriendelijke deskundige op gebied van geestelijke gezondheid zal hebben die  hun woorden van wijsheid aanbiedt wat betreft de beproevingen van het leven.

Heilige teksten

Alle religies hebben hun canonieke teksten. De koran, de tenach [voornaamste boek in het jodendom] en de christelijke bijbel dienen de drie grote monotheïstische godsdiensten. Deze teksten bestaan sinds millennia en dienen als leidraden voor voorstanders en aanhangers van de genoemde religie. Ze worden gebruikt om geschikte houdingen en gedragingen te bepalen t.o.v. de ‘stenen en pijlen’ van het verschrikkelijk noodlot. De psychiatrie heeft ook teksten waarnaar vaak wordt verwezen in eerbiedige en canonieke toonaarden – dit zijn de DSM-IV en de ICD-10, met name de mentale en gedrag-stoornissen deel V. Deze teksten, die reeds tientallen jaren bestaan, gidsen zowel psychiaters en in mindere mate het leken-publiek, in gedachte en daad. Zoals meer openlijk religieuze teksten, zijn deze georganiseerd in hoofdstukken en verzen (d.w.z. codes) die kunnen worden geciteerd en besproken tussen professionals en geïnteresseerd publiek. Heilige teksten inspireren priesters en leken om devotionele literatuur te schrijven die de grotere macht achter (en uitgedrukt in) de tekst interpreteert, om mensen te helpen de alledaagse wisselvalligheden het hoofd te bieden. Zo ook hebben psychiatrie en psychologie vele boeken (vaak gelabeld als zelf-hulp) voortgebracht die psychiatrische opvattingen voor het grote publiek interpreteren, om hen te helpen bij deze reis door dit tranendal. Inderdaad: de meeste gerenommeerde boekhandels hebben nu planken vol met psychologische zelf-hulp, die vaak belangrijker zijn dan deze gewijd aan religieuze interpretatie. Waar ooit C.S. Lewis [schrijver van christelijke boeken] stond, staat nu Dr Phil [Amerikaans psycholoog en televisie-presentator].

Wekelijkse vieringen en sacrale praktijken

De meeste religies moedigen aan ten minste éénmaal per week aanwezig te zijn in een huis van aanbidding. Daar vinden rituelen en praktijken plaats en die moeten worden herhaald in z’n eigen huis. Dit omvat bv. regelmatig bidden, belijdenis van zonden en deelnemen aan sacramenten. Een doel van deze praktijken is het handhaven of herstellen van de onverstoorbaarheid en het welzijn van zij die er om smeken, wat hen moet toelaten de chaos en verwarring van het leven met kracht en moed te dragen. Hoewel de inhoud verschillend kan zijn, worden deze religie-kenmerken qua vorm enigszins gedeeld met de klinische ontmoeting met een psychiater/psycholoog. Aangezien religieuze leiders wekelijkse bezoeken aan hun huis van aanbidding aanmoedigen, sporen sommige psychiaters en psychologen hun patiënten aan tot wekelijks bezoek. Daarbij wordt van patiënten verwacht dat ze de klinicus intieme details van hun dag-dagelijks leven openbaren. Die kan verwijzen naar hun tekst of opleiding om te adviseren op gebied van gedrag en/of moraal. Dit advies vertoont vaak onthutsende overeenkomsten met religieus ritueel. Christelijke predikanten kunnen bv. adviseren om deel te nemen aan de heilige communie. In theologische termen is dit een transformerende ervaring die de heilige consumptie inhoudt van een kleine witte hostie, waarvan wordt geacht dat god in de substantie aanwezig is (symbolisch of letterlijk). Psychiaters kunnen hun patiënten adviseren om deel te nemen in een ander ietwat ritualistisch gedrag: de consumptie van een kleine witte tablet waarin doeltreffende agentia voor verandering worden geacht aanwezig te zijn. Bewijs dat de intrinsieke werkzaamheid van deze beide gedragingen ondersteunt, is niet éénduidig (hoewel de transformerende waarde van hun rituele aspecten niet zou mogen worden over het hoofd gezien [placebo-effekt?]). Mijn vergelijking van de heilige communie met de consumptie van psychotrope medicatie kan in vraag worden gesteld, gezien het feit dat sommige psychiatrische medicijnen belangrijke therapeutische effecten blijken te vertonen d.m.v. gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT), terwijl het bijwonen van religieuze rituelen en deelnemen aan sacramenten niet zijn onderworpen aan een RCT. Dat mag waar zijn, en bewijs voor de doeltreffendheid moet niet lichtvaardig worden afgewezen. Dit gezegd zijnde: kerken, synagogen en moskeeën (en de wereld-visie die daar wordt omhelsd) kunnen doeltreffend worden geacht in termen van hun blijvende aantrekking-kracht voor miljoenen mensen gedurende millennia. Hoe dan ook, als Karl Marx vandaag de dag terug opdook, zou hij behoedzamer zijn om te concluderen dat religie ‘opium voor het volk’ is. Hij zou kunnen beslissen dat er geen behoefte is aan slimme metaforische poëzie voor het beschrijven van de neiging van mensen om pijn, ellende en lijden dat met de menselijke conditie gepaard gaat te verminderen. Vandaag de dag zou psychiatrie, en het arsenaal aan psychotrope medicatie, de letterlijke ‘opium voor het volk’ kunnen zijn.

mei 5, 2011

Mest-cellen & Substantie-P

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 3:07 pm
Tags: , , , , , , , ,

In 2006 kreeg Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’ van de ‘National Institutes of Health’s (NIH) Office of Research on Women’s Health (ORWH)’ en de ‘Trans-NIH Working Group for Research in Chronic Fatigue Syndrome (CFSWG)’ een beurs voor onderzoek naar ‘Mast Cells, Antidepressants and Chronic Fatigue Syndrome’. Daarbij zou hij het belang onderzoeken van menselijke mest-cellen in de hersenen bij de ontwikkeling van CVS. Hij gaf op de ‘State of the Knowledge Workshop’ over M.E./CVS (‘National Institutes of Health) in april 2011 de voordracht ‘Substance-P stimulated TNF-secretion from human mast-cells involves fission and translocation of mitochondria with extracellular DNA release that induces auto-inflammation, processes blocked by the natural flavonoid luteolin’. Daar tot op heden een publicatie specifiek over deze materie bij patiënten met M.E.(cvs) ontbreekt, geven we hieronder een artikel mee aangaande zijn hypothese omtrent de mogelijke betrokkenheid van mest-cellen bij fibromyalgie (FMS); waarbij natuurlijk dient te worden onthouden dat FMS en M.E.(cvs) weliswaar samen kunnen voorkomen maar niet hetzelfde zijn!

Er werd in de literatuur reeds gerapporteerd over zgn. mest-cel aktivatie ziekte (MCAD – Disorder of MCAS – Syndrome): aandoeningen gekenmerkt door accumulatie van genetisch gewijzigde mest-cellen en/of abnormale release van mediatoren door deze cellen, die funkties in mogelijks elk orgaan-systeem aantasten, maar dikwijls zonder abnormale routine-laboratorium (normale of bijna normale aantallen) of radiologisch onderzoek. Bij deze aandoeningen is er iets mis met apoptose, geprogrammeerde cel-dood: de mest-cellen sterven niet waardoor hun aantal verhoogt. Ze worden makkelijk gestimuleerd en dan ‘degranuleren’ ze: hun inhoud komt in één keer vrij of ze lekken.

Een Italiaanse onderzoek-groep vond eerder ook al dat het NF-kappa B mechanisme (hier reeds meermaals aan bod gekomen) ook betrokken is bij de transcriptie-regulering van TNF-alfa en IL-6 over-expressie in door Substantie-P gestimuleerde mest-cellen. (Azzolina A, Bongiovanni A, Lampiasi N. Biochim Biophys Acta (2003) 7;1643(1-3): 75-83)…

Substantie-P (SP) is een neuropeptide dat funktioneert als een neurotransmitter en als een neuromodulator. Het wordt afgegeven door de uiteinden van specifieke sensorische zenuwen, wordt gevonden in de hersenen en het ruggemerg, en is geassocieerd met inflammatoire processen en pijn. Substantie-P is verhoogd in het cerebrospinaal vocht bij FMS maar blijkbaar werd dit tot hier toe niet bij M.E.(cvs) gevonden. Na binding op de neurokinine-1 (NK-1) receptor, reguleert SP ook biologische funkties gerelateerd met kanker: tumor-cel proliferatie, angiogenese (vorming van bloedvaten) en migratie van de tumor-cellen (invasie en metastase). SP oefent ook een anti-apoptotisch effekt uit.

Mest-cellen (of mastocyten) zijn een type immuun-cellen die een rol spelen bij allergie en overgevoeligheid, ze zijn ook betrokken bij wond-heling en verdediging tegen pathogenen. Ze komen in alle weefsels voor (ook in spieren, en in het brein waar ze zich dicht bij zenuw-uiteinden bevinden) maar worden vooral gevonden in de slijmvliezen en de huid. Ze dragen IgE-antilichamen op hun oppervlak. Bij contact met het allergeen (antigen waarop het antilichaam bindt) geven ze een reeks mediatoren af: histamine, leukotriënen, prostaglandinen, chemotactische factoren, enzymen en cytokinen. Ze kunnen ook worden geprikkeld door andere mediatoren (bv. leukotriënen), door sommige geneesmiddelen (bv. morfine, codeïne, vancomycine) en – direct – door histamine-vrijmakende bestanddelen uit voeding. Dit subtype witte bloedcellen speelt niet alleen een rol bij allergie(waarbij ze degranueleren – hun inhoud vrijgeven) maar ook bij inflammatie en wellicht verschillende aandoeningen (o.a. M.S. en misschien ook M.E.(cvs) – waarbij ze niet degranuleren)…

————————-

International Journal of Immunopathology and Pharmacology Vol. 19, no. 1, 5-9 (2006)

Fibromyalgia – New Concepts of Pathogenesis and Treatment

H.J. Lucas, C.M. Brauch1, L. Settas2 & T.C. Theoharides3

1 The Feller Pharmacy, Fell, Germany

2 Department of Rheumatology, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece

3 Departments of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Internal Medicine and Biochemistry, Tufts University School of Medicine, Tufts-New England Medical Centre, USA

(delen van het werk werden ondersteund door ‘Theta Biomedical Consulting and Development Co., Inc.’, Brookline, MA [bedrijfje van Theoharides dat advies geeft op vlak van biomedische wetenschappelijke research aan de biomedische industrie en patenten houdt i.v.m. mast-cellen])

Fibromyalgie (FMS) is een invaliderende aandoening gekenmerkt door chronische diffuse spierpijn, vermoeidheid, slaap-stoornissen, depressie en huid-sensitiviteit. Er zijn geen genetische of biochemische merkers, en de patiënten hebben dikwijls co-morbide ziekten zoals migraine, interstitiële cystitis [chronische, niet-infektueuze inflammatie van de blaas] en prikkelbare darm syndroom. De diagnose omvat de aanwezigheid van 11/18 trigger-punten, maar veel patiënten met vroege symptomen zouden wel es niet aan deze definitie kunnen voldoen. De pathogenese is nog onbekend maar er is bewijs voor verhoogde ‘corticotropin-releasing’ hormoon (CRH) en substantie-P (SP) in het cerebrospinaal vocht van FMS-patiënten, alsook verhoogd SP, IL-6 en IL-8 in hun serum. Verhoogde aantallen geaktiveerde mest-cellen werden ook opgemerkt in huid-biopten. We stellen de hypothese voor dat FMS een neuro-immuno-endocriene aandoening is waarbij verhoogde afgifte van CRH en SP door neuronen op specifieke plaatsen in spieren lokale mest-cellen triggert om pro-inflammatoire en neuro-sensitiserende molekulen af te geven. Er is geen genezende behandeling alhoewel lage dosissen of tricyclische antidepressiva en de serotonine-3 receptor-antagonist tropisetron nuttig zijn. Voeding-supplementen die het natuurlijk anti-inflammatoir en mest-cel inhiberend flavonoïde quercetine bevatten, zijn veelbelovend, aangezien ze samen kunnen worden gebruikt met andere behandel-modaliteiten.

Fibromyalgie (FMS) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door chronische diffuse spierpijn over gans het lichaam. Andere ermee geassocieerde symptomen omvatten vermoeidheid, alsook slaap-, cognitieve en emotionele stoornissen, die leiden tot invalidering en een slechte leven-kwaliteit. Fibromyalgie komt voor bij zowat 3-13% van de bevolking, afhankelijk van de gebruikte definitie en de bestudeerde populatie; het is meer courant bij mensen van middelbare leeftijd, voornamelijk bij vrouwen. Andere co-morbide ziekten omvatten allergische reakties, Chronische Vermoeidheid Syndroom, migraine, interstitiële cystitis (IC) en prikkelbare darm syndroom (IBS). […]

Het meest courante symptoom is veralgemeende spierpijn met graduele aanvang, dikwijls na een ziekte of operatie. FMS kan zich ook voordoen met chronische vermoeidheid en het is meestal een uitsluiting-diagnose. […] De ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQ) werd ontwikkeld aan de ‘Oregon University’ (www.myalgia.com/FIQ/FIQ). De ‘FibroFatigue’ schaal werd ontwikkeld om symptomen tijdens behandeling te monitoren. De criteria opgesteld door de ‘American College of Rheumatology’ in 1990 vereisen dat wijdverspreide pijn moet aanwezig zijn in alle vier de lichaam-kwadranten, alsook het axiale skelet [schedel, wervelkolom, ribbenkast, borstbeen], tesamen met 11/18 ‘tender-points’. Er zijn studies die de noodzaak voor 11/18 ‘tender-points’ in vraag hebben gesteld, in het bijzonder bij patiënten met een recente diagnose, zowat 60% van de FMS-patiënten. […] De symptomen bij onbehandelde patiënten verergeren met de tijd. ‘Tender-points’ moeten worden gedifferentieerd van ‘trigger-points’ die myofasciale pijn syndroom kenmerken. FMS-patiënten blijken een veralgemeende lage pijn-drempel voor een waaier aan stimuli te hebben. Het is interessant dat veel FMS-patiënten ook klagen van huid-‘sensitiviteit’ zonder enig bewijs voor huid-erythema [roodheid] of indicatie voor atopische dermatitis [“eczeem”; chronische huid-ontsteking].

Het is nogal intrigerend dat veel FMS-patiënten gewag maken van de aanvang van de symptomen na een psychologische of inflammatoire stressor. FMS is misschien wel geen afzonderlijke klinische entiteit; er zou tenminste één subgroep van patiënten kunnen zijn waarbij stress-factoren de meest voorspellende indicator voor pijn waren. […] Het is echter nuttig voor patiënten te identificeren tot welke afzonderlijke medische entiteit ze behoren omdat dit hen toelaat zich geaccepteerd te voelen en het hen de kracht geeft een behandeling te zoeken. Of FMS nu een afzonderlijke entiteit is of niet: het is zeker een significante belasting voor de gezondheid-zorg en vereist betere informatie voor artsen én patiënten.

Pathogenese

Studies bij aangetaste personen en hun familie hebben geen bewijs voor genetische factoren opgeleverd. Er is op dit moment geen precieze pathogenese. Sommige gegevens wijzen op gemeenschappelijke risico-factoren tussen FMS en psychiatrische stoornissen. Publicaties geven aan dat er een afwijking is bij de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as, met een verhoogde aktiviteit van het corticotropine-‘releasing’ hormoon (CRH) en substantie-P (SP), die niet alleen een invloed heeft op de HPA-as maar ook andere endocriene en immuunsysteem processen.

In het licht van deze bevinding en de waarneming dat FMS-symptomen vaak optreden na een psychologische of inflammatoire stressor, zou FMS een andere inflammatoire aandoening kunnen zijn die verergert door stress [Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast-cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol (2004) 146: 1]. Bijvoorbeeld: pijn-perceptie bleek te worden versterkt door de gelijktijdige aanwezigheid van stressvolle gebeurtenissen en herhaalde geluid-stress bleek inflammatoire hyper-algesie bij ratten te verhogen. Eén studie toonde een omgekeerde relatie tussen serum-waarden van de serotonine-metaboliet 5-hydroxy-indol-azijnzuur (5-HIAA) en lage pijn-scores, evenals met serum-SP en slaap-stoornissen.

Andere publicaties hebben verhoogde niveaus gerapporteerd van cytokinen in het serum van FMS-patiënten. In één studie verschilden serum IL-1 en IL-6 spiegels niet van controles, maar IL-8 was significant verhoogd. Niettemin was IL-6 gestegen in de bovenstaande vloeistof van perifeer bloed mononucleaire cellen van FMS-patiënten. Bovendien veroorzaakte injektie van IL-6 buitensporige hartslag-reakties bij FMS-patiënten. Interessant was dat jonge FMS-patiënten met mildere symptomen significant verhoogde IL-8 in hun serum niveaus hadden.

Deze bevindingen zijn van bijzonder belang, aangezien werd voorgesteld dat mest-cellen het doelwit van CRH buiten de hersenen zijn, wat leidt tot versterkte inflammatoire processen die kunnen bijdragen tot pijn [Theoharides TC, Donelan JM, Papadopoulou N, Cao J, Kempuraj D, Conti P. Mast-cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci  (2004) 25: 563]. In feite werd er aangetoond dat menselijke mest-cellen funktionele CRH-receptoren tot expressie brengen, en dat CRH selektieve afgifte van vasculaire endotheliale groeifactor [VEGF; zorgt voor verhoogde vorming van nieuwe bloedvaten * wordt ook onderdrukt door anthocyaninen (zie ‘Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’)] kan induceren, wat inflammatie zou kunnen versterken [Cao J, Papadopoulou N, Kempuraj D, Boucher WS, Sugimoto K, Cetrulo CL, Theoharides TC. Human mast-cells express corticotropin-releasing hormone (CRH) receptors and CRH leads to selective secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF). J. Immunol (2005) 174: 7665]. Zodra inflammatie optreedt, kan IL-1 dan mest-cellen stimuleren om selektief IL-6 af te geven [Kandere-Grzybowska K, Letourneau R, Boucher W, Bery J, Kempuraj D, Poplawski S, Athanassiou A, Theoharides TC. IL-1 induces vesicular secretion of IL-6 without degranulation from human mast cells. J. Immunol (2003) 171: 4830]. Met andere woorden: mestcellen moeten niet degranuleren zoals gebruikelijk wordt gezien bij allergische reakties en hun aktivatie kan dus worden gemist bij routine-pathologisch onderzoek van biopten van FMS-patiënten. Verhoogde geaktiveerde mest-cellen werden gerapporteerd in associatie met IgG-afzettingen in huid-biopten van FMS-patiënten.

Deze hypothese zou ook de huidgevoeligheid – aanwezig bij veel FMS-patiënten – kunnen verklaren. Bijvoorbeeld: huid-biopten van FMS-patiënten hadden een hoge IL-6 expressie en biopten van de trapezius-spier vertoonden meer SP-immunoreaktiviteit. CRH-inhoud [Lytinas M, Kempuraj D, Huang M, Boucher W, Esposito P, Theoharides TC. Acute stress results in skin corticotropin-releasing hormone secretion, mast-cell activation and vascular permeability, an effect mimicked by intradermal corticotropin-releasing hormone and inhibited by histamine-1 receptor antagonists. Int. Arch. Allergy Immunol (2003) 130: 224] en vasculaire doorlaatbaarheid daalde in de huid van ratten in respons op stress [Singh LK, Pang X, Alexacos N, Letourneau R, Theoharides TC. Acute immobilization stress triggers skin mast-cell degranulation via corticotropin releasing hormone, neurotensin and substance-P: A link to neurogenic skin-disorders. Brain Behav. Immunity (1999) 13: 225], een proces dat wordt nagebootst door intradermale [in de huid] toediening van CRH [Theoharides TC, Singh LK, Boucher W, Pang X, Letourneau R, Webster E, Chrousos G. Corticotropin-releasing hormone induces skin mast-cell degranulation and increased vascular permeability, a possible explanation for its pro-inflammatory effects. Endocrinology (1998) 139: 403]. CRH zou kunnen samenwerken met SP of andere neurokinine-1 receptor-agonisten [Kandere-Grzybowska K, Gheorghe D, Priller J, Esposito P, Huang M, Gerard N, Theoharides TC. Stress-induced dura vascular permeability does not develop in mast-cell deficient and neurokinin-1 receptor knockout mice. Brain Res (2003) 980: 213] [Antagonisten van neurokinine-1 (NK-1) receptoren, waarlangs substantie-P werkt, werden voorgesteld als een nieuwe klasse antidepressiva met een uniek werking-mechansime.].

Behandeling

Er is noch een doeltreffende, noch een gestandardiseerde behandeling voor FMS. Lage dosissen tricyclische antidepressiva, samen met non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen of tramadol, vormen de belangrijkste therapeutische benadering. Er werd gerapporteerd dat toediening van interferon-alfa onder de tong aanzienlijk voordeel biedt [Russell IJ, Vipraio GA, Michalek JE, Craig FE, Kang YK, Richards AB. Lymphocyte-markers and natural killer cell activity in fibromyalgia syndrome: effects of low-dose, sublingual use of human interferon-alpha. J. Interferon Cytokine Res (1999) 19: 969]. Studies wijzen er op dat lokale injektie van de serotonine-3 receptor-antagonist tropisetron analgetische effekten zou kunnen hebben bij FMS [Muller W, Stratz T. Local treatment of tendinopathies and myofascial pain syndromes with the 5-HT3 receptor antagonist tropisetron. Scand. J. Rheumatol. (2004) 119(S): 44]. Intraveneus tropisetron bleek echter slechts bij 50% van FMS-patient ‘responders’ te helpen, deze behandelingen reducren serum-SP significant [Stratz T, Fiebich B, Haus U, Muller W. Influence of tropisetron on the serum substance-P levels in fibromyalgia patients. Scand. J. Rheumatol (2004) 119(S): 41]. In het algemeen zijn de resultaten inconsistent en er werden een aantal nadelige effekten gerapporteerd [Spath M Current experience with 5-HT3 receptor antagonists in fibromyalgia. Rheum. Dis. Clin. North Am (2002) 28: 319]. […]

Er is bewijs dat aangeeft dat een preparaat dat het natuurlijk voorkomend flavonoïde quercetine bevat aanzienlijk voordeel zou kunnen bieden bij neuro-inflammatoire aandoeningen, zoals FMS [Theoharides TC, Bielory L. Mast-cells and mast-cell mediators as targets of dietary supplements. Ann. Allergy Asthma Immunol (2003) 93: S24]. Flavonoïden hebben een sterke anti-inflammatoire en cel-beschermende werking [Middleton E Jr, Kandaswami C, Theoharides TC. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart-disease and cancer. Pharmacol. Rev (2000) 52: 673] en zijn bijzonder krachtige inhibitoren van cytokine-release door menselijke mest-cellen [Kempuraj D, Madhappan B, Christodoulou S, Boucher W, Cao J, Papadopoulou N, Cetrulo CL, Theoharides TC. Flavonols inhibit pro-inflammatory mediator release, intracellular calcium-ion levels and protein kinase C theta phosphorylation in human mast-cells. Br. J. Pharmacol (2005) 145:934]. Eén preparaat in het bijzonder (algonot.com [Prof. Theoharides ontwikkelde Algonot’s nutraceuticals en is lid van de wetenschappelijke advies-raad van dit bedrijf]) (Algonotplus®) bevat quercetine met chondroïtine-sulfaat en er werd aangetoond dat het ook mest-cel secretie inhibeert [Theoharides TC, Patra P, Boucher W, Letourneau R, Kempuraj D, Chiang G, Jeudy S, Hesse L, Athanasiou A. Chondroitin-sulfate inhibits connective tissue mast-cells. Br. J. Pharmacol (2000) 131:1039] in combinatie met oliijfpit-extract dat de absorptie van de aktieve ingrediënten verhoogt [Theoharides TC. Dietary supplements for arthritis and other inflammatory conditions: key role of mast-cells and benefit of combining anti-inflammatory and proteoglycan products. Eur. J. Inflamm (2003) 1: 1]. Toekomstige research zou zich moeten focussen op CRH – mest-cel interakties en CRH-receptor expressie in huid- of spier-biopten van FMS-patiënten. Klinische studies zouden CRH receptor-antagonisten kunnen gebruiken of mest-cel aktivatie-inhibitoren, zoals Algonot-plus®.

————————-

Theoharides’ hierboven vermelde voordracht, getiteld ‘Door substantie-P gestimuleerde TNF-secretie door menselijke mest-cellen omvat splitsing en translokatie (verplaatsing) van mitochondrieën met extracellulaire afgifte van DNA, dat auto-inflammatie induceert; deze processen worden geblokkeerd door het natuurlijke flavonoïde luteoline’, spitste zich dus toe op mogelijke betrokken sub-cellulaire mechanismen…

Individuele mitochondrieën zijn in staat tot fusie en fragmentatie. Deze twee processen sluiten elkaar niet uit en kunnen samen optreden. Fragmentatie en fusie van mitochondrieën wisselen regelmatig af in de cel-cyclus. De splitsing van mitochondrieën gaat ook gepaard met de opsplitsing van mitochondriale genomen en de produktie van specifieke halter-vormige tussen-produkten. Het aantal en de morfologie van mitochondrieën wordt nauwkeurig gecontroleerd via het mitochondriaal proces van fusie en splitsing d.m.v. mitochondrium-vormgevende proteïnen. Mitochondriale splitsing vergezelt apoptotische cel-dood en lijkt belangrijk voor de vooruitgang van het apoptotisch mechanisme. Een evenwicht tussen mitochondriale splitsing en fusie is vereist voor normale mitochondriale en cellulaire werking. Een verschuiving in de verhouding splitsing/fusie kan een verklaring bieden voor de mitochondriale dysfunktie bij neurodegeneratieve aandoeningen en een doelwit zijn voor therapeutische interventies.

In het kort hier enkele krachtlijnen uit Prof. Theoharides’ voordracht:

Normaal liggen mitochondrieën dicht bij de kern van de mest-cellen maar Theoharides vond dat, bij stimulatie door substantie-P, ze zich gaan verspreiden naar het cel-oppervlak toe en dat ze kleiner zijn. Hij besloot dat er sprake is van spltsing en translocatie naar het oppervlak bij stimulatie door SP. Maar er zijn ook andere triggers die dat kunnen (bv. Neuropeptide-Y). Hij toonde ook dat dit mechanisme (splisting) nodig is voor degranulatie van de mest-cellen (gerapporteerd in J Allergy Clin Immunol 2011). Later vond zijn team ook dat mitochondriaal DNA (samen met andere componenten) wordt gesecreteerd buiten de cel tijdens aktivatie van de mest-cel zonder dat er apoptose of necrose optreedt. Wat is het effekt van dat mtDNA (dat buiten de cel treedt – iets dat normaal niet gebeurt) op andere cellen? Uit zijn onderzoek bleek dat ze andere mest-cellen aanzetten tot degranulatie en afgifte van TNF en IL-8.

De concrete relatie met M.E.(cvs) zal moeten blijken uit het artikel ‘Amitriptyline and Prochlorperazine Inhibit Proinflammatory Mediator Release From Human Mast Cells: Possible Relevance to Chronic Fatigue Syndrome’ (Clemons A, Vasiadi M, Kempuraj D, Kourelis T, Vandoros G, Theoharides TC in J Clin Psychopharmacol (2011) 31(3): 385-387).

Luteoline is een flavonoïde, een ‘opruimer’ (‘scavenger’) van vrije radikalen (anti-oxidant) en een immuunsysteem-modulator, en zou inflammatie en kanker (helpen) voorkomen. Het bootst tevens een molekule na die beschermt tegen zenuw-schade: luteoline werkt nl. ook als een aktivator van monoamine-transporters (spelen een belangrijke rol bij het regelen van normale en abnormale synaptische aktiviteit; zijn verantwoordelijk voor de heropname van amine-neurotransmitters serotonine, dopamine, norepinefrine). De stof komt vooral in planten-bladeren voor (o.m. van peterselie, selderij, tijm, enz.) maar in voeding-bronnen zoals groene peper, kamille, wortelen, munt, olijf-olie, enz.

Theoharides’ team vond dat voor-behandeling met luteoline de door SP geïnduceerde DNA-fragmentatie en cytokine-release in mest-cellen blokkeert. Ze onderzochten ook het effekt van luteoline op vermoeidheid na inspanning bij ratten en het bleek dat die een inspanning (5x) langer konden aanhouden. (Zie ook Gupta A et al. ‘Possible role of oxidative stress and immunological activation in mouse model of Chronic Fatigue Syndrome and its attenuation by olive extract’ in J Neuroimmunol (2010) 226(1-2): 3-7) Het hierboven vermelde bedrijfje (waar hij dus medisch adviseur is) heeft een supplement op de markt dat zou kunnen getest worden bij M.E.(cvs)-patiënten: NeuroProtek® bevat de flavonoïden luteoline, samen met quercetine & rutine (beiden anti-inflammatoir), opgelost in olijfpit-olie (ook een krachtig anti-oxidant) om ze beter te kunnen absorberen; en zou oxidatieve stress en inflammatie in de darm én het brein reduceren…

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.