M.E.(cvs)-wetenschap

november 22, 2008

Bewijs voor inflammatoire immuun-signalisering bij CVS

Filed under: Genetica,Immunologie — mewetenschap @ 2:37 pm
Tags: , , , ,

Een vrij complex stuk waarbij het voor leken niet altijd essentieel is 100% van de technische kant te snappen. Het zou een academische cursus immunologie en molekulaire genetica vergen alles te verduidelijken. De belangrijke zaken worden benadrukt en de conclusies zijn wel heel belangwekkend. Dit is dan ook vooral bestemd voor researchers, klinici én patiënten die geïnteresseerd zijn in de wetenschap van M.E.(cvs)…

Een micro-array is een klein (micro) rechthoeking plaatje met daarop kleine druppeltjes / stipjes met DNA in een matrixpatroon (array). Ieder stipje op de micro-array bevat een stukje van het DNA van één specifiek gen van bijvoorbeeld de mens waarop genetisch materiaal (bv. afkomstig uit biologisch materiaal) kan ‘hybridiseren’ en zo worden gedetekteerd. Een micro-array wordt ook wel eens ‘DNA-chip’ genoemd.

Voor bijkomende inlichtingen en/of uitleg; neem gerust contact.

Behav Brain Funct. 2008 Sep 26;4:44

Evidence of inflammatory immune signaling in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot study of gene expression in peripheral blood

Anne L Aspler1, Carly Bolshin1, Suzanne D Vernon2 and Gordon Broderick1

1 Department of Medicine, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Edmonton, Alberta, T6G 2H7, Canada

2 The CFIDS Association of America, Charlotte, North Carolina, 28222, USA

Achtergrond

[…] chronische immuun-cel dysfunktie en aktivatie werd reeds aangetoond bij CVS door verscheidene groepen. Hoewel ze gelijkaardig zijn qua brede lymfocyt-klassen, kunnen CVS-patiënten en niet-vermoeide indviduen vlot van elkaar onderscheiden worden als specifieke immuun-cel ondergroepen worden onderzocht. Klimas et al. bv. meldden een significante uitbreiding van CD26+ (DPP-IV) geaktiveerde T-cellen bij CVS-individuen [Immunologic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Microbiol 1990;28:1403-1410]. Deze multifunktionele molekule speelt een belangrijke rol bij de regulering, ontwikkeling, rijping en migratie van T-helper (Th) en ‘natural killer’ (NK) cellen, zowel als bij immunoglobuline-isotype wisseling van B-cellen. Daarenboven wordt abnormale expressie van CD26+ gevonden bij auto-immuun ziekten. Meer recent werd ook gerapporteerd dat CVS-patiënten significant minder CD3+/CD25- T-cellen en significant meer CD20+/CD5+ B-cellen, een subset geassocieerd met auto-antilichamen, hebben. Significant minder CD56+ NK-cellen werden ook gezien bij recent werk door Racciatti et al. [Study of immune-alteration in patients with Chronic Fatigue Syndrome with different etiologies. J Immunopath Pharm. 2004;17:57-62]. Hoewel belangrijk, laten flow-cytometrie resultaten zoals deze veel vragen betreffende de cellulaire status onbeantwoord. Micro-array profilering van gen-expressie licht anderzijds een tipje van de sluier op wat betreft aktivatie van systemen bij ziekte-pathogenese op molekulair niveau. Micro-array analysen van cDNA profielen van perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) hebben veranderde expressie bij CVS van verscheidene immuun-genen [zie Pharmacogenomics. 2006;7] betrokken bij de respons op oxidatieve stress, NK-cel aktiviteit en elementen van antigen-verwerking, getoond. Instabiliteit qua immuun-respons en restrukturering van immuun-cel signalisering bij inspanning werd ook geobserveerd [Exercise-responsive genes measured in peripheral blood of women with Chronic Fatigue Syndrome and matched control-subjects. BMC Physiol. 5:5]. Jammer genoeg wordt micro-array profilering normaal uitgevoerd op populaties van gemengde cellen, wat een gemiddeld profiel oplevert waarbij het zeer moelijk is de bijdragen van de relatieve cel-aandelen, de cel-aktivatie-status en de cel-cel-signalisering te ontleden. Nog belangrijker: dit maken van gemiddelden kan significante veranderingen in de status van cel-subpopulatie-minderheden vertroebelen.

Niettegenstaande deze uitdagingen suggereert een overzicht van dit bewijsmateriaal dat de pathogenese van CVS wellicht een karakteristieke immunologische component omvat in ten minste één subset van de patiënten-populatie. De exacte aard van deze immunologische component blijft echter het voorwerp van aanzienlijk debat, ten minste gedeeltelijk omwille van de onmogelijkheid om gen-expressie profielen in de nuttige context van immuun-cel populaties te zien. In een poging om deze kwestie aan te pakken, werden methoden voorgesteld om globale gen-expressie profielen te verdelen in afzonderlijke elementen die toe te wijzen zijn aan biologische processen. De toewijzing van genen aan afzonderlijke modules of sets is in meerdere opzichten succesvol geweest. Een eerste bijdrage houdt het eenvoudig reduceren in van de aantallen van meer dan 55.000 gen-expressie metingen tot ongeveer 10 genen-sets. De interpreteerbaarheid van resultaten wordt verder verhoogd door het associëren van sets met fundamentele cellulaire funkties. Uiteindelijk wordt de numerieke sterkte verbeterd door het gemiddelde te maken van de veranderingen in expressie van vele genen. Daarenboven zijn genen-sets transporteerbaar over micro-array platforms wat het mogelijk maakt om studies te vergelijken op basis van verschillende technologieën.

In dit werk exploreren we het gebruik van afzonderlijke genen-sets bij het verzamelen van nuttige informatie betreffende immuun-dysfunktie bij CVS uit gen-expressie profielen van populaties gemengde lymfocyten. We construeren in het bijzonder genen-sets die elementen bevatten van aantallen en aktiviteit die toewijsbaar zijn aan specifieke immuun-cel subsets waardoor directe integratie met flow-cytometrie resultaten wordt vergemakkelijkt. Gegevens van een grote bevolkingsstudie aangaande CVS wordt dan onderzocht op veranderingen van immuun-set expressie over twee afzonderlijke CVS klassificatie-benaderingen. Daarenboven werden patronen van gecoördineerde expressie die deze immuun-sets verbinden onderzocht, gebruikmakend van eenvoudige correlatie-netwerken. Deze netwerken werden onderzocht op verschuivingen qua topologie [plaats van een gen in een netwerk] en aanwijzingen van patronen in immuun-signalisering bij CVS die consistent zijn met chronische inflammatie. Deze observaties zouden een signatuur voor CVS of een component daarvan kunnen vormen.

Methoden

Individuen en diagnostische klassen

Recent kwam een data-set beschikbaar van een 2-daagse ziekenhuis-studie naar CVS in de algemene bevolking van Wichita (Kansas, V.S.) [Pharmacogenomics. 2006;7:345-354]. Deze wordt de Wichita Clinical Study genoemd en omvatte een zeer uitgebreid spectrum van gedetailleerde klinische en laboratorium-metingen, en PBMC expressie-profielen van 20.000 genen. Uit deze data-set werd uiteindelijk een analyse-groep van 111 vrouwelijke individuen bekomen door de weinige mannelijke individuen en zij met medische of psychiatrische aandoeningen uit te sluiten. Individuen in deze data-set werden geklassifieerd als CVS gebruikmakend van de ‘CDC Symptom Inventory’, ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI) en ‘Short Form 36’ (SF-36). Deze klassificatie zal ‘empirisch’ worden genoemd en resulteerde in 39 CVS, 37 niet-vermoeide (NF) en 35 individuen met onvoldoende symptomen of vermoeidheid (ISF). Een tweede klassificatie voorgesteld door Vollmer-Conna en collegas [Pharmacogenomics. 2006;7:355-364] gebruikte ‘latent class analysis’ (LCA) [statistische methode waarbij op een systematische manier mensen of andere onderzoekobjecten worden ingedeeld in homogene groepen] van 440 klinische en biologische metingen om 5 vermoeidheidsklassen, een niet-vermoeide klasse en 2 niet-toegewezen individuen af te bakenen. Obese individuen met uitgesproken vermoeidheid na inspanning, hypnoea en verstoorde slaap vormden Klasse 1. Redelijk gezonde individuen met weinig symptomen, lage depressie-scores en goede slaap vormden Klasse 2. Individuen in Klasse 3 leken op die in Klasse 1 maar vertoonden ook een lage hartslag-variabiliteit tijdens slaap en lage 24-uur cortisol-waarden. Klass 4 was bevolkt met gezondere, minder depressieve individuen met een rustgevende slaap maar met spierpijn. Tenslotte omvatten Klassen 5 en 6 allebei minder obese maar sterk symptomatische en depressieve individuen met uitgesproken vermoeidheid na inspanning. Individuen in Klasse 6 hadden ook een gestoorde slaap, lage hartslag-variabiliteit en laag cortisol. […]

Het verzamelen en verwerken van PBMCs inclusief hybridisatie op MWG micro-arrays (MWG Biotech, Ebersberg, Duitsland) werd beschreven door Vernon en Reeves [BMC Medicine. 2005;3:8].

Genen-set ontwikkeling

Het zoeken naar elementen die de hoeveelheid en aktiviteit van een specifieke leukocyten-subset vertegenwoordigden, werd benaderd door de identifikatie van afzonderlijke sets van genen die uniek of hoofdzakelijk tot expressie komen in een bepaald cel-type. Momenteel bieden afzonderlijke genen-sets de eenvoudigste en meest onmiddellijk toegankelijke methode voor de analyse via micro-array platformen. We maakten een aantal genen-sets a priori voor CD4+ T-cellen, CD8+ T-cellen, CD19+ B-cellen, CD14+ monocyten en CD16+ neutrofielen door gebruik te maken van gegevens verzameld op Affymetrix micro-arrays (Affymetrix, Santa Clara, V.S.). Van de 12.022 gecontroleerde genen kwamen 2.641 verschillend tot expressie tussen individuele lymfocyten-subsets. Van deze oorspronkelijke 2.641 onderscheidende genen waren 268 aanwezig op de MWG micro-arrays die werden gebruikt in de ‘Wichita Clinical Study’. We ontleedden deze subbset-specifieke profielen in afzonderlijke niet-overlappende sets, samengesteld uit genen die ten minste 2-maal ge-upreguleerd of 2-maal ge-downreguleerd zijn in elke cel-lijn. Een bijkomende genen-set werd gedefinieerd voor NK-cel aktiviteit en Treg-cel aktiviteit werd bepaald uit de expressie van het FoxP3 gen.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Afstemmen van empirische en LCA-klassificaties

[…] Er was goede opvereenkomst van niet-vermoeide individuen met 90% van de empirische NF-controles uit LCA-klassen 0 (Gezond) and 2 (Niet-toegewezen). LCA-klasse 1 (40%) en 5 (26%) samen bevatten twee derden van de individuen toegewezen aan de empirische CVS-klasse. ISF-individuen waren bijna gelijkmatig verdeeld over LCA-klassen 1 (23%), 3 (31%) en 4 (26%). De meeste individuen van LCA-klassen 3 en 4 werden geïdentifieerd als ISF, en de meeste individuen in LCA-klassen 1, 5 en 6 kregen een empirische CVS-klassificatie.

Differentiële expressie van a priori gedefinieerde immuun-cel genen-sets

In een eerste analyse werd de differentiële expressie van immune genen-sets over ziekte-fenotypes en controle-groepen voor beide klassificatie-systemen geëvalueerd. Resultaten tonen dat de mediane expressie van de CD19+ B-cel ge-upreguleerde genen-set [6 genen] significant lager was bij CVS (p = 0.01) en ISF (p = 0.05) individuen vergeleken met NF-groep [vooral te wijten aan de PTPRK en TSPAN3 expressie]. Expressie van deze genen-set was ook significant onderdrukt in LCA-klasse 3 (p = 0.04) en marginaal onderdrukt in LCA-klasse 5 (p = 0.09) vergeleken met controle-individuen in LCA-klassen 0 en 2. Onthou dat 11 van de 17 gevallen in LCA-klasse 3 ook werden aangewezen als ISF. Ook: 10 van de 14 LCA-klasse 5 gevallen werden aangewezen als CVS. NK genen-set expressie was marginaal gestegen in de CVS-groep (p = 0.07). Hoewel geen enkele andere genen-set verschillend tot expressie bij p < 0.05, verschilden co-expressie patronen in elke groep duidelijk.

Hoewel niet significant was de nul-probabiliteit [De hypothese die men formuleert en toetst in een statistische test wordt de nul-hypothese genoemd. Deze moet bij het begin van het onderzoek worden geformuleerd. De nul-hypothese heeft de vorm van een exacte, kwantitatieve uitspraak over een parameter van de populatie, waaruit de steekproef is getrokken. De kans op een bepaalde gebeurtenis (eng. probability of event, notatie P) wordt uitgedrukt in een getal tussen 0 en 1.] voor NK-cel expressie het laagst bij de LCA-klassen voor LCA-3 (p = 0.11). Ten slotte was de expressie van de T-regulator set (FoxP3) marginaal onderdrukt in LCA-klasse 1 (p = 0.09), die 40% van de CVS-individuen bevatte, hoewel geen significant verschil werd gevonden voor de grotere CVS-groep (p = 0.31).

De prestaties van deze genen-sets werd vergeleken met die die werden verkregen door gebruik van willekeurige sets van dezelfde grootte zowel als door willekeurige klassificatie-toewijzing van elk individu. Nul-distributie resultaten wezen er op dat de CD19+ B-cel (ge-upreguleerd) én NK-cel genen-sets significant beter presteerden dan willekeurige sets van gelijkaardige grootte bij het onderscheiden van CVS en NF (p < 0.05). Performantie van de T-regulator genen-set (FoxP3) was op z’n best beperkt (p~0.15) qua differentiële expressie. Daarenboven wees een gedetailleerde analyse van individuele genen in de CD19+ ge-upreguleerde set er op dat geen enkel gen differentieel tot expressie kwam zelfs als de set op p = 0.01 niveau tot expressie kwam. Dit herbevestigt dat hoge niveaus van ‘metingsruis’ effektief kunnen worden aangepakt door genen bijeen te voegen tot biologisch relevante sets.

Karakteristieke associatie-patronen tussen immuun-genen-sets bij CVS

[…]

De LCA controle-klassen 0 en 2 vertoonden een genen-set co-expressie patroon bij p < 0.10 dat identiek was aan dat van de empirische NF-groep, alhoewel in deze laatste dit patroon ook behouden bleef bij p < 0.05. In de NF én LCA-0/LCA-2 netwerken correleerden de CD 19+ B-cel ge-upreguleerde en ge-downreguleerde genen-sets heel erg. T-regulator en NK-cel genen-sets ondersteunden allebei significante positieve interaktie met één of beide van de CD19+ B -cel sets. Daarenboven waren de CD8+ T-cel aktiviteit en CD14+ monocyten aktiviteit significant tegestrijdig. In tegenstelling vertoonde het netwerk bekomen voor de CVS-individuen een verschuiving qua interakties. Significante interakties leken inderdaad de expressie van de CD14+ monocyten genen-set te linken met die van de B-cel (CD19+ ge-upreguleerd) en de CD16+ neutrofielen genen-sets. [Significante co-expressie van CD14+ monocyten met CD16+ neutrofielen (p = 0.01) en CD19+ B-cel sets (p = 0.00) karakteriseert CVS en groepen met een vermoeidheidsfenotype.] De neutrofielen-set had ook significante co-expressie gemeen met de CD8+ T-cel genen-set (p < 0.05) bij CVS. Interessant is ook dat interakties met de neutrofielen genen-set volledig afwezig waren bij NF zelfs op p < 0.10 niveau. Ook duidelijk bij CVS was de verschijning van een significant negatieve correlatie tussen de expressie van CD8+ en CD19+ ge-upreguleerde genen-sets (p = 0.02). [én NK genen-sets (p = 0.08). Deze patronen waren afwezig bij controles.] Bovendien leken CD19+ B-cellen veranderd: ge-upreguleerde en ge-downreguleerde sets vertoonden niet langer een sterke directe correlatie bij ISF of CVS. Interaktie met NK-cel genen-set expressie was ook een onderscheidend kenmerk in het bijzonder voor ISF. In plaats van als een overgangstoestand tussen NF en CVS te verschijnen, vertoonde ISF een opvallend co-expressie patroon gekarakteriseerd door een significante interaktie van NK-cel en monocyten genen-sets (p < 0.05). In tegengestelling tot NF correleerde de NK en CD19+ ge-downreguleerde genen-sets negatief (p < 0.10) bij ISF.

Op bijna dezelfde manier als de ISF-groep werden meerdere van de LCA-groepen gekarakteriseerd door een gebrek aan gecoördineerde aktiviteit tussen immuun-genen-sets. Er bestonden inderdaad geen significante correlaties voor LCA-4, zelfs niet op het p < 0.10 niveau. Ditwasook het geval voor LCA-3 en LCA-6 klassen op het p < 0.05 niveau. […] LCA-1 vertoonde een significant positieve correlatie (p < 0.05) tussen de CD14+ monocyten en CD16+ neutrofielen sets; een kenmerk van CVS. Op het p < 0.10 niveau was er een negatieve correlatie tussen de NK en CD19+ B-cel ge-downreguleerde set; een ISF-eigenschap. Uniek voor LCA-1 was een positieve correlatie tussen T-reg (FoxP3) en CD14+ monocyten gene-set expressie (p < 0.10), een karakteristiek die niet werd gezien bij CVS en zelfs omgekeerd in LCA-3. LCA-5 had 2 kenmerken die specifiek zijn voor de CVS-groep, namelijk een sterk positieve correlatie tussen de CD19+ B-cel en CD14+ monocyten ge-upreguleerde sets (p < 0.05) samen met een sterk negatieve correlatie tussen de eerste en CD8+ genen-set expressie. Deze 2 kenmerken werden niet gedeeld met de LCA-1 groep. Deze resultaten herbevestigden de sterke links tussen de CVS-groep en LCA-klassen 1 en 5, naast de suggestie dat immuun-set co-expressie inzicht zou kunnen bieden in de opvallende aard van deze duidelijke subklassen van CVS.

Bespreking

In dit werk ontleedden we PBMC gen-expressie profielen in componenten die preferentieel tot expressie kwamen in verscheidene geïsoleerde lymfocyt-subpopulaties. We gebruikten ook 2 systemen om de individuen onder te verdelen in ziekte-groepen. De LCA-klas struktuur werd direct afgeleid uit een uitgebreide set klinische en biologische indicatoren. Alle indicatoren werden gelijkwaardig geacht en tegengesteld aan de gebruikelijke praktijk werd geen enkele subset a priori belangrijker beschouwd. In tegenstelling tot de empirische klassificatie die gebaseerd was op een consensus van meningen van expert-klinici. De resultaten bevestigen sterke links tussen beide systemen maar de LCA-klassificatie leverde bijkomende inzichten in de potentiële subklassen van CVS. De overeenkomsten tussen deze klassificatie-systemen zijn gemakkelijk waar te nemen in de patronen van co-expressie in de genen-set. De empirische CVS-groep lijkt inderdaad een samenvoeging van de genen-set co-expressie patronen geobserveerd in LCA-klassen 1 en 5. De differentiële expressie van genen-sets bereikt echter enkel statistische significantie in het geval van de ruwere empirische klassen, waarbij de grotere groepen betere achtergrond-onderdrukking bieden. In het bijzonder in de empirische CVS-klasse vonden we een significante daling in de expressie van een set van 6 genen die bij voorkeur ge-upreguleerd waren in geïsoleerde CD19+ B-cellen vergeleken met niet-vermoeide controles. Expressie van deze CD19+ B-cel ge-upreguleerde genen-set discrimineerde ook ISF van controles bij een 0.05 betrouwbaarheidsniveau. In een recente studie van CVS-voorkomen in aan- én af-wezigheid van virale infektie, vonden Racciati et al. geen significante verschillen in CD19+ cel overvloed. […] Deze bevindingen, tesamen met onze observaties van onderdrukte CD19+ gen-expressie en veranderde associatie tussen ge-up- en downreguleerde B-cel funkties suggereren dat de funktie van deze cellen gecompromiteerd kan zijn bij CVS-individuen. […] Genen coderend voor leden van de ‘zinc-finger’ proteïnen-familie [grote super-familie van proteïne-domeinen die op DNA kunnen binden] werden ook geïdentifieerd als prominente bijdrage-leveranciers aan het CVS-symptomen spectrum in eerder werk [Identifying illness parameters in fatiguing syndromes using classical projection methods. Pharmacogenomics. 2006;7:407-19]. Als we de 6 genen die de CD19+ ge-upreguleerde set vormen van naderbij bekijken, zien we dat de PTPRK en TSPAN3 genen, beide geassocieerd met immuun-cel adhesie en ontwikkeling, het sterkst onderdrukt waren. Downregulering van PTPRK, een TGF-β doelwit gen, staat bekend ge-downreguleerd te worden door het Epstein-Barr virus (EBV), een infektueus agens dat CVS kan triggeren. Downregulering van TGF-β werd gerapporteerd bij CVS door Tomoda et al.

NK-cel aktiviteit is onderdrukt in CVS en deze verminderde cytotoxiteit werd geassocieerd met verlaagd intracellulair perforine. In dit werk observeren we een verhoogde expressie van de NK-cel genen-set. Van de 4 genen gebruikt om de NK-cel funktie weer te geven, was de expressie van NKG2A/C (NM 002260) het meest verhoogd. Van de binding van NKG2A op zijn natuurlijk ligand, humaan niet-klassiek klasse I leukocyt antigen (HLA) E, is geweten dat het zijn ‘immunoreceptor tyrosine-based inhibition-motif’ (ITIM) induceert en cytotoxische cel effector-aktiviteit onderdrukt. Daarenboven staat NKG2A ook bekend voor zijn co-expressie op geaktiveerde Th2- maar niet Th1-lymfocyten. Een bevoordeling naar Th2-type immuun-respons bij CVS-patiënten werd ook gesuggereerd op basis van intracellulaire T-cel cytokine-profielen door Skowera et al. [High levels of type 2 cytokine-producing cells in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Exp Immunol. 2004;135:294-302] Interessant is dat dit ook overeenkomt met veranderde expressie van het PTPRK gen, dat eerder werd vermeld, aangezien Asano et al. gestoorde Th1-funktie rapporteren bij PTPRK deletie in ratten. Onze observaties ondersteunen daarom bevindingen van verhoogde onderdrukking van cytotoxische aktiviteit bij CVS en wijzen op verhoogde Th2-aktiviteit hoewel dit laatste niet specifiek werd onderzocht in deze analyse.

Neutrofielen van hun kant worden enkel sporadisch gevonden en contaminerende hoeveelheden zitten in de meeste PBMC-preparaten, dus is het interessant te noteren dat de neutrofielen genen-set verscheen als een kern-element in het tevoorschijnkomen van gecoördineerde immuun-aktiviteit. In het bijzonder de CD16+ neutrofielen genen-set en de CD14+ monocyten genen-set delen significante co-expressie. Ze ontstaan niet enkel uit dezelfde haematopoietische CD34+ voorloper-cel maar aangezien de immuniteitsgemeenschap heel erg geïntegreerd is, zal de aan- of afwezigheid van neutrofielen ook worden weerspiegeld in de status van de resterende cel-populatie. De CD14+ monocyten-set had ook significante co-expressie gemeen met de CD19+ B-cel genen-sets. Deze neutrofielen-monocyten,-B-cel immuun-interaktie triade is zeer consistent met een model voor chronische inflammatie zoals voorgesteld door Lefkowitz en Lefkowitz. Volgens dit model zijn neutrofielen, eens dat een gebeurtenis inflammatie inititieert, van de eerste cellen die ter plaatse komen. Ze degranuleren, waarbij MPO [aktief myeloperoxidase] in de micro-omgeving wordt afgegeven, dit bindt samen met iMPO [inaktief myeloperoxidase] op de macrofaag MMR [macrofaag mannose receptor] en induceert de afgifte van TNF-α [theorie voor de instandhouding van inflammatie]. Deze laatste werkt op een autocriene manier en naast iMPO initieert deze een cytokine-cascade (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF). IL-8 trekt meer neutrofielen aan en samen met GM-CSF laten ze die weer degranuleren. Met de overeenkomstige afgifte van bijkomend MPO, start de cyclus opnieuw. The door TNF-α geïnitieerde cascade induceert IL-6 die door B-cellen wordt gebruikt voor maximale antilichaam-secretie, gewoonlijk IgM. Bijkomend aan de huidige analyse, wees een preliminair onderzoek van de cytokine-gegevens verzameld in de Wichita studie op een toename in TNF-α bij CVS-individuen, zoals eerder werd gedocumenteerd door Moss et al. [TNF-alpha and Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Immunol. 1999;19:314-316]

Naast dit kern-netwerk, observeerden we ook dat expressie van de CD8+ T-cel set negatief correleerde met die van de NK en CD19+ ge-upreguleerde B-cel sets. Bij een mogelijk mechanisme die deze drie celtypes linkt, zouden IgG-antilichamen die aan GD3 [ganglioside D3, een membraan-component van menselijke T-cellen die betrokken is bij de groei van T-cellen] binden op het oppervlak van CD4+ en CD8+ T-cellen signalen voor de proliferatie van deze subsets en expressie van de IL-2 receptor CD25 kunnen veroorzaken. Van NK-cellen werd door Claus et al. aangetoond dat ze selektief deze antilichaam-gemedieerde proliferatie van CD8+ T-cellen inhiberen, misschien via downregulering van de autologe ‘mixed lymphocyte reaction’ (MLR). Deze basis-analyse van immuun-genen-set co-expressie wijst daarom op het bestaan van immuun-signaliseringsprocessen bij CVS die aanleunen bij ten minste één gekend mechanisme van chronische inflammatie en ondersteunt mogelijke antilichaam-gemedieerde NK-cel modulatie van T-cel aktiviteit. Verder suggereerden associatie-netwerken geconstrueerd voor LCA-classen 1 en 5 dat B-cel betrokkenheid in deze processn kan dienen als factor om onderscheid te maken tussen afzonderlijke subgroepen CVS-individuen.

Hoewel meerdere zeer plausibele immuun-respons mechanismen werden bekomen door deze analyse, moet worden beklemtoond dat het gebruik van afzonderlijke genen-sets meerdere beperkingen heeft. In het bijzonder wordt het steeds moeilijker om genen te identificeren die exclusief of zelfs predominant tot expressie komen in specifieke cel-lijnen wanneer ze veel gemeenschappelijk hebben qua funktie en doel. Deze kwestie kwam tot uiting door de kleine genen-sets die in dit werk werden geïdentifieerd uit lymfocyten-subset expressie-profielen. Een benadering die belooft robuster en openbarender te zijn, impliceert nog steeds het directe gebruik van de genoom-wijde expressie voor deze cel-populaties. Dit blijft een aktief research-domein. Zelfs deze eenvoudige analyse wijst echter dramatische verschillen aan qua immuun-netwerk topologie en cel-signaliserng bij CVS en we verwachten dat deze verschillen groetendeels behouden zullen blijven na uitgebreidere analyses. De methodologie die in dit werk werd beschreven en de kwesties die werden besproken, tonen bovendien het belang aan van ontwikkelende benaderingen die flow-cytometrie met cytokine- en gen-expressie-profilering integreren. Het onderlijnt in het bijzonder het belang van verder te kijken dan differentiële expressie van individuele componenten, naar veranderingen in hun patronen van gecoördineerde aktiviteit en formeel de netwerk-eigenschappen van het immuunsysteem te erkennen.

Advertenties

november 10, 2008

Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 2:15 pm
Tags: , , , ,

NMR in Biomedicine. [pre-print Oktober 2008]

Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in Chronic Fatigue Syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T (1)H MRS imaging study

Sanjay J. Mathew 1, Xiangling Mao 2, Kathryn A. Keegan 1, Susan M. Levine 3, Eric L. P. Smith 4, Linda A. Heier 2, Viktor Otcheretko 1, Jeremy D. Coplan 4, Dikoma C. Shungu 2 *

1Department of Psychiatry, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA

2Department of Radiology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA

3Private Practice, Infectious Disease/Internal Medicine, New York, NY, USA

4Department of Psychiatry, Downstate Medical Centre, Brooklyn, NY, USA

Funded by:

CFIDS Association of America, Inc.

Weill Cornell Medical College New Faculty Development Funds

National Institutes of Health; Grant Number: K23-MH-069656, MO1-RR-00071

INLEIDING

Chronische Vermoeidheids Syndroom (CVS) is een ziekte die wordt gekenmerkt door uitputtende, medisch onverklaarde vemoeidheid, vaak vergezeld door reumatologische, infektueuze of neuropsychiatrische symptomen. De ‘1994 US Centres for Disease Control and Prevention (CDC)’ richtlijnen vereisen vermoeidheid van minstens 6 maand ‘nieuwe’ vermoeidheid met 4 of meer van de volgende symptomen: verminderd geheugen of concentratie, pijnlijke keel, gevoelige cervicale [hals] of axillaire [oksel] lymfeklieren, spierpijn, pijn in gewrichten, nieuwe hoofdpijn, niet-verfrissende slaap en post-exertionele malaise. De pathofysiologie van CVS is niet gekend; chronische immuunaktivatie, microbiële infekties, orthostatische intolerantie, cholinergische en neuro-endocriene abnormaliteiten, en single-nucleotide polymorfismen in stress-gerelateerde genen worden verondersteld belangrijke kenmerken van de ziekte te zijn. Recente rapporten hebben verminderde absolute doorbloeding van de hersenschors gevonden en hoge concentraties aan bloed-merkers voor oxidatieve stress, in het bijzonder isoprostanen, bleken geassocieerd met de gewrichtspijn en post-exertionele malaise die karakteristiek zijn voor CVS.

Hoewel de CDC-definitie de diagnostische betrouwbaarheid heeft verhoogd, blijft […] de aandoening controversieel door het gebrek aan bona fide biomerkers voor de ziekte. Door een tekort aan bevestiging van eerder rapporten over een afzonderlijke spier-pathologie en met substantieel bewijs voor neuropsychologische stoornissen en niet-specifieke abnormaliteiten in grijze hersenstof volumes, metabolisme, neurochemie en doorbloeding, werden onderliggende hersen-mechanismen meer en meer in detail onderzocht. Nochtans blijft het onbekend of de hersenfunktie bij CVS verschilt van die bij neuropsychiatrische aandoeningen die gepaard gaan met prominente vermoeidheid, zoals ‘generalized anxiety disorder’ (GAD) [veralgemeende angststoornis], waarbij de symptomen overlappen met CVS.

In tegenstelling tot CVS, die een relatief zeldzame aanoening is, met een prevalentie in de VS van <0.50%, heeft GAD een prevalentie van 4-5% en, alhoewel de diagnostische criteria voor GAD vermoeidheid als een kardinaal symptoom omvatten, is de pathofysiologie van vermoeidheid bij deze aandoening onbekend. Naast vermoeidheid, deelt GAD andere fenomenologische en demografische kenmerken met CVS, inclusief een lange duur (minimum 6 maand), vrouwelijk overwicht, gemiddelde leeftijd bij aanvang midden de 30 en gevarieerde somatische en cognitieve symptomen, inclusief spierspanning, slaap-moeilijkheden en gestoord geheugen en concentratie .Daarenboven hebben CVS- en GAD-patiënten substantiële co-morbide stemmingsstoornissen. Zodoende is GAD een bijzonder geschikte controle-groep voor biologische onderzoeken van CVS overeenkomstig met de CDC richtlijnen voor CVS-research.

In deze studie, richtten we ons specifiek op het meten van lactaat [melkzuur]-concentraties in het cerebrospinaal vocht (CSF) in de laterale ventrikels bij patiënten met CVS d.m.v. proton MRS beeldvorming (1H MRSI) voor het testen van de hypothese – gesuggesreerd door onze vroegere observaties in een ongecontroleerde studie – dat ventriculair lactaat significant is verhoogd bij CVS vergeleken met GAD en gezonde vrijwilligers. 1H MRSI voorziet in een veilige, niet-invasieve methode voor de in vivo beschrijving van de hersen-chemie gebruikmakend van een klinische MR scanner, door het kwantificeren van de concentraties van een aantal 1H-bevattende chemische stoffen, inclusief lactaat. We postuleren dat verschillen in ventriculaire lactaat-concentraties tussen CVS en een vergelijkingsgroep, GAD, die een symptomatische overlap met CVS heeft, de beoordeling kan mogelijk maken van de specificiteit van deze metabole abnormaliteit in CVS als potentiële diagnostische merker van de ziekte.

METHODE

[…]

Individuen

Voor alle deelnemers gold dat ze en leeftijd tussen 18 en 55 jaar moesten hebben, een negatieve urine-toxicologie bij de screening en op de dag van de scan en – voor vruchtbare vrouwen – gebruikmaken van een effektieve geboortecontrole-methode (inclusief onthouding). Exclusie-criteria omvatten een geschiedenis van een psychotische aandoening, neurologische ziekte, drug-gebruik of -afhankelijkheid in het voorbije jaar, of om ’t even welke persisterende medische aandoening die langdurige zorg vereistte. Daarenboven werden individuen die zwanger waren of in een toestand verkeerden die een klinisch MR onderzoek verhindert (bv. pacemaker, metalen prothese), uitgesloten.

Patiënten met CVS (n = 16) warden gerecruteerd uit een private praktijk in New York City en werden gediagnostiseerd door een gecertificeerd internist/infektie-specialist (Dr Levine), via de gemodificeerde CDC richtlijnen. Alle patiënten werden ten tijde van de initiële research-evaluatie reeds voor ten minste 6 maand gevolgd door de verwijzende arts. Individuen met een co-morbide diagnose van fibromyalgie kwamen in aanmerking voor deelname. Patiënten met CVS werden uitgesloten als ze ook voldeden aan de criteria voor GAD volgens de ‘Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (SCID)’.

Patiënten met GAD (n = 18), gerecruteerd via media-advertenties of klinische verwijzing, waren gediagnostiseerd met SCID door ervaren klinici. Niemand van hen had psychotrope drugs genomen voor ten minste 2 weken voorafgaand aan de MRSI-scan.

Medisch gezonde vrijwilligers (n = 18) werden gerecruteerd via media-advertenties. Zij hadden geen enkele huidige medische aandoening of as-I psychiatrische aandoeningen (SCID-NP interview). Gezonde vrijwilligers, patiënten met GAD en patiënten met CVS werden gematcht voor leeftijd, geslacht, minderheidsstatus, body-mass-index (BMI), rechts/links-handigheid en opleiding.

In alle drie de groepen, werden medicijnen en supplementen gestopt tenminste 48 h voor de scan. Gebruik van ‘over-the-counter’ voedingsupplementen werd gerapporteerd door 4/16 (25%) patiënten met CVS. Vier patiënten met GAD meldden dagelijks multivitaminen te nemen en één omega-3 vetzuren. Van de gezonde vrijwilligers, rapporteerden er zes multivitaminen te nemen. Alle deelnemers werd gevraagd zich te onthouden van alhohol voor tenminste 48 h voor de scan.

Klinische bepalingen

[…]

1H MRSI data-verzameling en -analyse

[…]

Bebaling van ventriculair volume

[…]

RESULTATEN

Klinische kenmerken

Van het initieel in aanmerking genomen staal (16 patiënten met CVS, 18 met GAD en 18 gezonde vrijwilligers), werden degelijke MRSI-scans verkregen voor 16 patiënten met CVS, 14 patiënten met GAD en 15 gezonde vrijwilligers. De scans van vier patiënten met GAD en drie gezonde vrijwilligers werden uitgesloten omwille van verminderde kwaliteit door beweging van het individu. […] De drie groepen verschilden niet qua demografische kenmerken en de twee patiënten-groepen verschilden niet significant qua stemming en co-morbide angststoornissen.

De drie groepen verschilden qua graad van vermoeidheid (P < 0.001); patiënten met CVS hadden hogere vermoeidheid-scores […] dan de patiënten met with GAD (P < 0.001) of gezonde controles (P < 0.001), en patiënten met GAD scoorden hoger dan controles (P < 0.001). Leeftijd correleerde niet met vermoeidheid […] en deze verschilde ook niet qua geslacht. Patiënten met GAD hadden een ernstiger angst-symptomatologie dan patiënten met CVS […].

Testen van de primaire hypothese: ventriculair lactaat

[…] Aangezien geen significante concentraties N-acetylaspartaat (NAA), totaal creatine/fosfocreatine en totaal choline-houdende componenten worden verwacht in cerebrospinaal vocht, wijst de detektie van deze metabolieten in het ventriculair spectrum er op dat onze voxel-grootte onvoldoende klein was om ‘partial-volume averaging’ van ventriculaire signalen en omliggende weefsels te vermijden. [Voor de technici; deze omschrijving geeft aan dat de nodige voorzorgen werden genomen om de metingen te controleren. Voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een driedimensionale ruimte. De waarde van een voxel kan diverse eigenschappen hebben naargelang gebruik van CT-scans of bij MRI en ultrasound opnamen.] Daarom contoleerde onze analyse van gegevens betreffende ventriculair lactaat specifiek voor potentiële verschillen in de verhouding van het ventriculair volume signaal bijdragend tot de opgenomen spectra. In het geheel was de gemiddelde concentratie aan ventriculair lactaat hoger bij patiënten met CVS (0,856 p/m 0,47) dan bij patiënten met GAD (0,289 p/m 0,337, P < 0.001) en gezonde controles (0,246 p/m 0,206, P < 0.001). Lactaat-concentraties van de patiënten met GAD en gezonde vrijwilligers verschilden niet (P<0.94). [De gemiddelde lactaat-concentraties in de laterale ventrikels in CVS zijn dus 297% (ca. 3x) verhoogd vergeleken met die bij GAD en 348% (ca. 3,5x) vergeleken met die bij gezonde vrijwilligers.]

Ventriculair lactaat en ventriculair volume

De gemiddelde ventriculaire volumes verschilden niet tussen de CVS- (14.296 p/m 4.003 mm3), GAD- (15.881 p/m 5.625 mm3) en gezonde controle- (14.283 p/m 4.128 mm3) groepen, […]. Voor alle deelnemers gold: ventriculair lactaat correleerde niet met ventriculair volume. Ook binnen de CVS-groep was er geen correlatie tussen ventriculair lactaat en volume. Als een interne meting van de validiteit van volumetrische analyse vonden we bij alle deelnemers dat leeftijd sterk correleerde met ventriculair volume, wat consistent is met de welbekende associatie tussen corticale atrofie en leeftijd.

Associaties met demografische en klinische variabelen

Ventriculair lactaat correleerde niet met de onderzochte demografische variabelen, inclusief leeftijd, BMI, opleiding of IQ. Binnen elke diagnostische groep, waren er geen significante correlaties tussen lactaat en de ernst van vermoeidheid en er waren geen significante correlaties tussen ventriculair lactaat en metingen van depressie, angst of slaapkwaliteit.

Stapsgewijze multipele lineaire regressie-analyse van alle drie de groepen gebruikmakend van vier variabelen (diagnose, vermoeidheid, depressie, angst) legde bloot dat enkel diagnose een significante voorspeller van de ventriculaire lactaat-concentratie (P < 0.001) was. Diagnose leverde meer dan 43% van de variantie in ventriculaire lactaat-concentraties.

Oriënterende analyses van ventriculair lactaat

[…] Een subgroep van de patiënten met CVS vertoonde geen abnormale ventriculaire lactaat-concentraties. [Bij een deel van de CVS-patiënten (6 van de 16) blijft de melkzuur-concentratie in het hersenvocht dus binnen de normale grenzen.] In oriënterende post hoc analyses, werden deze ‘laag lactaat’ patiënten (n = 6) vergeleken met ‘hoog lactaat’ patiënten (n = 10), gedefinieerd als een lactaat-concentratie >2 SDs [standaard-deviaties] boven de gemiddelde lactaat-concentratie van gezonde vrijwilligers. De twee CVS-subgroepen verschilden niet significant in demografische variabelen (gemiddelde leeftijd, BMI, IQ, leeftijd bij aanvang van de ziekte, duur van de ziekte of geslacht), klinische metingen (angst, depressie, vermoeidheid, slaap-kwaliteit) of co-morbide fibromyalgie.

BESPREKING

Gebruikmakend van 1H MRSI vonden wij dat patiënten met CVS significant hogere ventriculair lactaat-concentraties hadden dan gezonde vrijwilligers en patiënten met GAD. Behoren tot een diagnostische groep was de enige significante voorspeller voor lactaat-concentraties en het resultaat werd niet bepaald door stemmings- of angst-symptomen, ventriculair volume of demografische variabelen. Alhoewel we een zeer significant groepseffekt vonden voor ventriculair lactaat, had een subgroep van patiënten met CVS geen verhoogd ventriculair lactaat en lactaat correleerde niet significant met vermoeidheidsgraad of andere klinische variabelen. Deze bevindingen ondersteunen neurobiologisch onderscheid tussen CVS en een fenomenologische gelijkaardige aandoening, GAD, en suggereren significante heterogeniteit onder patiënten die voldoen aan de definitie voor CVS.

Alhoewel verdere studies nodig zijn om de oorzaak van de significante stijging in ventriculair lactaat in patiënten met CVS vast te stellen, is deze reproduceerbare observatie potentieel consistent met een opkomende theorie voor CVS, die oxidatieve stress en zijn effekten op doorbloedingvan de hersenschors en/of mitochondriale funktie impliceert als bijdragende factoren. Een recente, goed-ontworpen en zorgvuldig uitgevoerde studie [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJF. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med 2005; 39: 584-589] rapporteerde significant verhoogde concentraties aan 8-iso-prostaglandine-F2a-isoprostanen te vinden in CVS; vergeleken met gematchte controles. Deze worden niet enkel verondersteld van de meest betrouwbare bloedmerkers voor oxidatieve stress te zijn maar staan ook bekend krachtige bloedvatvernauwende effekten op cerebrale arteriolen te hebben. De aanwezigheid van significante stijgingen in isoprostanen bij patiënten met CVS zouden zodoende de resultaten kunnen verklaren van een aantal studies, die gereduceerde absolute en relatieve corticale en sub-corticale doorbloeding bij CVS vonden. Voor zover dat cerebrale hypo-perfusie bekend staat voor verhoogd hersen-lactaat, is gestegen lactaat in het cerebrospinaal vocht bij CVS mogelijks consistent met een pathofysiologisch model waarbij nevenprodukten van oxidatieve stress – isoprostanen met een krachtige bloedvatvernauwend effekt op de perifere vasculatuur – leiden tot verminderde regionale hersen-doorbloeding, met daaropvolgende stijgingen van de anaërobe glycolyse en hersen-lactaat, het eindprodukt van glycolyse.

De observatie van verhoogde concentraties aan ‘oxidatieve stress’-merkers in het bloed bij CVS opent ook de mogelijkheid dat verhoogd lactaat bij deze aandoening mogelijks het resultaat is van een secundaire mitochondriale dysfunktie. Mitochondriën, een rijke bron aan ‘reactive oxygen species’ [ROS], die betrokken zijn bij oxidatieve stress, kunnen zelf beschadigd zijn door opstapeling van ‘ROS’, wat leidt tot mitochondriale dysfunktie en sub-cellulaire voorwaarden die glycolytische aktiviteit stimuleren en de lactaat-produktie doen stijgen. De mogelijkheid van een door oxidatieve stress geïnduceerde mitochondriale dysfunktie bij CVS wordt gesuggereerd door de gelijke grootte-orde tussen de stijdingen in ventriculair lactaat in onze huidige CVS-groep en die die werden gezien in ons eerder onderzoek van dragers met weinig symptomen van de A3243G mitochondriale DNA punt-mutatie voor het mitochondriale encefalomyopathie syndroom met lactaat-acidose en beroerte-achtige episodes (MELAS). Nochtans zou een mitochondriale dysfunktie bij CVS, indien aanwezig, relatief mild zijn, aangezien – bij volledig symptomatische MELAS-patiënten, lactaat-verhogingen niet enkel worden gedetekteerd in de laterale ventrikels maar ook uitgebreid over het hersen-parenchym [medische benaming voor het werkzame deel van de hersenen]. We observeerden bij CVS ook een significante daling in NAA, een mitochondriale metaboliet, wat ook een argument lijkt tegen een significante primaire mitochondriale dysfunktie bij deze aandoening.

Een vraag die zou kunnen worden gesteld over de door ons gepostuleerde effekten van oxidatieve stress op lactaat-stijgingen bij CVS is waarom dergelijke verhogingen worden geobserveerd in de ventrikels en niet in hersen-parenchymen. Er zijn een aantal mogelijkheden. Ten eerste: [Technische uitleg over de beeldvorming bij 1H MRSI]. Een andere mogelijkheid is dat lactaat in het cerebrospinaal vocht mogelijks makkelijker detekteerbaar is dan parenchymaal lactaat […] en, eventueel, hogere lactaat-concentratie in cerebrospinaal vocht dan in parenchym. Bovendien hebben eerdere 1H MRSI onderzoeken van MELAS, door onze groep en anderen, gesuggereerd dat lactaat, waarvan de intracerebrale concentratie ca. 0,5 mmol/g is onder normale fysiologische condities, niet detekteerbaar is binnen de grenzen van de in deze studie gebruikte 1H MRSI parameters. Daarom suggereren deze mogelijkheden sterk dat onze afgeleide lactaat-waarden, metingen weerspiegelen van lactaat geaccumuleerd en geconcentreerd in de laterale ventrikels. We moeten echter noteren dat dit de mogelijkheid niet uitsluit dat de het gemeten lactaat in cerebrospinaal vocht eigenlijk parenchymaal van oorsprong is dat werd vertransporteerd naar de ventrikels als onderdeel van het circulerend cerebrospinaal vocht, waar het zichtbaar wordt voor MRSI.

Alhoewel de patient-groepen goed gematcht waren qua demografie en stemmingssymptomen, waren ze dat niet voor vermoeidheidsgraad. Recrutering van een controle-groep met een vergelijkbare vermoeidheidsgraad zou de volgende stap moeten zijn om de diagnostische specificiteit van verhoogd lactaat te bepalen […]. De grootte van het staal bij deze studie was beperkt, wat adequate subgroep-analyses niet toeliet. Het zou, bijvoorbeeld, interessant zijn te weten of verhoogd lactaat evenveel voorkomt bij CVS-patiënten met voornamelijk infektueuze, reumatologische of neuropsychiatrische symptomen. Naast bedenkingen over de grootte van de groepen, kan het ontbreken van significante correlatie van lactaat met vermoeidheidsscores in de CVS-groep te wijten zijn aan een plafond-effekt voor vermoeidheidsgraad, wat waarschijnlijk eerdere pogingen heeft belemmerd om vermoeidheidsgraad met beeldvorming van de hersenen te relateren. Ten slotte zijn de effekten van eerder behandeling met anti-oxidanten en voedingssupplementen op ventriculair lactaat bij CVS onbekend, en 48 uur zou wel eens niet kunnen volstaan als medicatie-vrij interval. Belangrijk is dat geen enkele deelnemer rapporteerde methylsulfonylmethaan, een additief in veel voedingssupplementen waarvan werd aangetoond dat het heel erg zichtbaar is bij MRS, te nemen.

De huidige studie heeft een abnormale toename in ventriculair lactaat bij CVS aangetoond en suggereert duidelijke neurochemische verschillen tussen CVS en een fenomenologisch gelijkaardige aandoening, GAD. Er wordt gesteld dat verhoogde oxidatieve stress daartoe bijdraagt, alhoewel uitgebreide longitudinale studies nodig zijn die genetische, beeldvormings- en klinische kenmerken van CVS karakteriseren, alsook geschikte vergelijkingsgroepen om deze hypothese op gepaste wijze te testen.

november 2, 2008

Wat is ME? Wat is CVS?

Filed under: M.E. - algemeen — mewetenschap @ 8:10 am
Tags: ,

Hier een wat minder recent stuk dat in eerste instantie werd geschreven om artsen en juristen te informeren over M.E. en CVS – die, voor degenen die het nog niet zouden weten, NIET één en hetzelfde zijn. De eerste hoofdstukjes – van dit overigens behoorlijk uitgebreide werkstuk – over de ‘geschiedenis’ en de beschrijving van M.E. heb ik hier alvast vertaald voor een beter begrip. De rest volgt (misschien) later…

http://www.meactionuk.org.uk/What_Is_ME_What_Is_CFS.htm

Wat is ME? Wat is CVS?

Informatie voor artsen en juristen

December 2001

EP Marshall (1), M. Williams (1), M. Hooper (2)

(1) ME Research (UK) (British Library Registered); c/o The British Library, Science Reference & Information Services, Boston Spa, Wetherby, West Yorkshire LS 23 7BQ, UK

(2) emeritus hoogleraar Medicinal Chemistry; Department of Life Sciences, Universiteit van Sunderland, SR2 7EE, UK

Geschiedenis en Klassificatie van Myalgische Encefalomyelitis

Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) is gedocumenteerd in de medische literatuur sinds 1934. [Epidemiological study of an epidemic diagnosed as poliomyelitis occurring among the personnel of Los Angeles County General Hospital during the summer of 1934. Gilliam AG Public Health Bulletin, US Treasury Department No.240, 1938] De beschrijving van ME door Wallis (niet Chronische Vermoeidheid Syndroom, CVS) gebeurde in 1957. [An investigation into an unusual disease in epidemic and sporadic form in general practice in Cumberland in 1955 and subsequent years. Wallis AL. University of Edinburgh Doctoral Thesis 1957] Sir Donald Acheson’s (een voormalige Britse ‘Chief Medical Officer’) omvangrijke herziening van de M.E. gebeurde in 1959. [The Clinical Syndrome Variously Called Benign Myalgic Encephalomyelitis, Iceland Disease and Epidemic Neuromyasthenia. ED Acheson. Am J Med 1959:569 595] In 1962 nam de vooraanstaande neuroloog Lord Brain het op in het standaard leerboek van neurologie. [Diseases of the Nervous System. Lord Brain. Sixth Edition. Oxford University Press 1962] M.E. werd officieel geklassificeerd door de Wereld Gezondheids Organisatie als een neurologische aandoening in de ‘International Classification of Diseases’ (ICD) sinds 1969 (ICD-8: Vol I: code 323, pagina 158; Vol II (Code Index) pagina 173).

Op 7 april 1978 hield de ‘Royal Society of Medicine’ een symposium over M.E. waarbij M.E. werd aanvaard als een afzonderlijke entiteit.

De handelingen van het symposium werd gepubliceerd in ‘The Postgraduate Medical Journal’ in november van datzelfde jaar. [Epidemic Neuromyasthenia 1934 1977. current approaches. Ed: WH Lyle and RN Chamberlain. Postgraduate Medical Journal 1978:54:637:705 774 pub: Blackwell Scientific Publications, Oxford] De geval-beschrijving door Ramsay werd gepubliceerd in 1981. [Myalgic Encephalomyelitis: A Baffling Syndrome with a Tragic Aftermath. A. Melvin Ramsay pub: The ME Association, November 1981] Sinds 1989 heeft de ‘Medical Information Service’ van de ‘British Library’ driemaandelijkse updates gepubliceerd over de aandoening: deze updates (bekend als CATS, of ‘Current Awareness Topics’) compileren gepubliceerd internationaal onderzoek en klinische aanwijzingen over de aandoening en bevatten samenvattingen van de gepubliceerde artikelen.

De ‘Centres for Disease Control’ (het Amerikaanse federale agentschap dat is belast met de beheersing van ziekten en internationaal bekend als de CDC) wijst voor de financiering het statuut aan als “een ernstige, legitieme diagnose met CDC PRIORITEIT 1, ziekte met belang voor de volksgezondheid”.

M.E. blijft in de huidige ICD ingedeeld als een neurologische aandoening (ICD-10. G.93.3) en de Wereld Gezondheids Organisatie heeft bevestigd dat er geen plannen zijn voor en her-klassificatie als een psychiatrische stoornis in de volgende herziening van de ICD.

Het Chronische Vermoeidheids Syndroom (CVS) is opgenomen in de ICD-10 als een term die waaronder M.E. ook bekend staat, net als de term Postviraal Vermoeidheid Syndroom (PVFS). De term ‘CFIDS’, of Chronische Vermoeidheid en Immuun dysfunktie Syndroom, wordt gebruikt door sommige groepen in de VS.

Beschrijving van Myalgische Encefalomyelitis

M.E. / ICD-CVS is een ernstige, invaliderende en chronische organische (d.w.z.. fysiek, niet geestelijk) stoornis: 80% van de patiënten wordt niet beter. [Presentation to the Scottish Parliament on 4th April 2001 by Dr A. Chaudhuri, Senior Clinical Lecturer in Neurology, University of Glasgow] Volgens Amerikaanse statistieken van de ‘Centres for Disease Control’ (CDC), kenden slechts 4% van de patiënten een volledige remissie (geen herstel) na 24 maanden. [US CDC CFS Programme Update, 29th August 2001]

Internationale expert Daniel Peterson staat bekend met zijn verklaring over M.E. / ICD-CVS: “In mijn ervaring is (het) één van de meest invaliderende ziektes die ik behandel, veel meer dan de HIV-besmetting met uitzondering van de terminale fase.” [Introduction to Research and Clinical Conference. Daniel L Peterson. (Previously presented at the AACFS International Research and Clinical Conference on CFS held at Fort Lauderdale, Florida, 7th1Oth October 1994, co sponsored by the National Institutes of Health and the Centres for Disease Control)]

Amerikaanse onderzoekers vonden dat de kwaliteit van het leven bijzonder en uniek verstoord is in M.E. / ICD-CVS en dat alle deelnemers samenhangende en meervoudig ingrijpende schade leden, met inbegrip van het verlies van banen, relaties, financiële zekerheid, toekomstige plannen, dagelijkse routines, hobby’s, uithoudingsvermogen en spontaniteit. Aktiviteit werd teruggebracht tot elementaire behoeften voor bepaalde individuen. De onderzoekers vonden dat de omvang van de verliezen waarvan patiënten de dupe werden, verwoestend waren, zowel in aantal als in intensiteit. [The Quality of Life of Patients with Chronic Fatigue Syndrome. JS Anderson, CE Ferrans; J Nervous and Mental Diseases 1997:185:6:359 367]

Australische onderzoekers vonden dat patiënten met deze aandoening meer dysfunkties hadden dan mensen met multiple sclerose en dat in M.E / ICD-CVS de beperkingsgraad extremer is dan in het eindstadium van nierfalen en hartziekte, en dat alleen in terminaal zieke kanker- en CVA-patiënten de ‘sickness impact profile’ (SIP) groter was dan bij M.E. / ICD-CVS. [Quality of Life in Chronic Fatigue Syndrome. R Schweitzer et al. Soc Sci Med 1995:41:10: 1367 1372]

Over het voorkomen van M.E. / ICD-CVS is bekend dat deze stijgt: in april 1994 meldde de verzekeringsmaatschappij UNUM (één van de grootste invaliditeitsverzekeraars) dat in de vijf jaar vanaf 1989 – 1993, invaliditeitsclaims voor CVS bij mannen 360% stegen, terwijl claims door vrouwen voor CVS 557% toenamen. Geen enkele andere ziekte-categorie overtrof deze stijgingingen.

Wat betreft verzekeringskosten stond M.E. / ICD-CVS op tweede plaats in de lijst van de vijf duurste chronische aandoeningen, drie plaatsen boven AIDS. Op de vijfde ‘American Association of Chronic Fatigue Syndrome International Research and Clinical Conference’, die plaatsvond in januari 2001 in Seattle, bevestigde de adjunct-directeur van de ‘University of Washington’s CFS Research Centre’ (Dr N. Afari) dat de incidentie inderdaad stijgt.

[…]

Het aantal keren dat de ziekte toeslaat ligt hoger dan multiple sclerose. Vergelijkingen werden gemaakt tussen de prevalentie van M.E. / ICD-CVS en M.S. in het Verenigd Koninkrijk, in de Verenigde Staten [Estimating rates of Chronic Fatigue Syndrome from a community based sample. Jason LA et al. American Journal of Community Psychology 1995:21557 568] en in Australië [Prevalence of Chronic Fatigue Syndrome in an Australian Population. Lloyd AR et al. Medical Journal of Australia 1990:153:522 528] en zijn geraamd op, respectievelijk, drie keer, twee keer en equivalent. Prevalentie-schattingen variëren in Groot-Brittannië met een factor 8, wat een weerspiegeling is van het probleem van de definitie.

In het Verenigd Koninkrijk wordt over het algemeen geloofd dat ten minste 300.000 te lijden aan de aandoening; sommige psychiaters, die definitie hebben verbreed zodat psychiatrische stoornissen er onder vallen, beweren echter dat er weliswaar meer dan een miljoen ‘CVS’-patiënten zijn in het Verenigd Koninkrijk, waarvan ze beweren dat 75% van hen een psychiatrische stoornis geeft. [Chronic Fatigue Syndrome. Report of a Joint Working Group of the Royal Colleges of Physicians, Psychiatrists and General Practitioners (CR 54) pub. RCP London 1996]

Geschatte directe NHS [National Health System] -kosten lopen naar verluidt van 180 miljoen naar iets meer dan 1 miljard pond per jaar, afhankelijk van de keuze van de prevalentie-schattingen, met totale kosten variërend van £ 879 miljoen tot bijna £ 16 miljard. [The Organic Basis of ME / CFS. EG Dowsett, DM Jones. Information and Statistics presented to the Chief Medical Officer in person at a meeting on 11th March 1998]

M.E. / ICD-CVS is een multi-systeem stoornis […] Viraal-geïnduceerde M.E. stond bekend als ‘atypische poliomyelitis’. Er zijn erkende gelijkenissen en overlappingen tussen M.E. en het post-polio syndroom (PPS), in het bijzonder betreffende de aard en herkomst van de pathofysiologie, met inbegrip van virologisch bewijs dat enterovirussen voortbestaan in het menselijk centraal zenuwstelsel. Met name het mechanisme van de invaliderende uitputting is identiek bij de twee aandoeningen (d.w.z. in M.E. en PPS). [The Post Polio Syndrome.. Advances in the Pathogenesis and Treatment. Proceedings of the First International Scientific Conference on the Post Polio Syndrome. ed: Dalakas MC, Bartfeld H & Kurland LT. Annals of the New York Academy of Science 1995:753:1 409] Bij M.E. zijn er chronische klachten en de gevolgen kunnen neurologisch, hormonaal, auto-immuun en myalgisch, inclusief het myocardium, zijn. [Enteroviral and Toxin Mediated Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome and Other Organ Pathologies. John Richardson. The Haworth Press Inc, New York 2001]

Blog op WordPress.com.