M.E.(cvs)-wetenschap

februari 26, 2016

POTS & auto-immuniteit

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 2:04 pm
Tags: , , , ,

In een eerder stuk, getiteld ‘‘Molecular mimicry’, auto-immuniteit & infektie’ schreven we over een hypothese betreffende een mogelijke auto-immune oorzaak voor M.E.(cvs). In onderstaand stuk opperen de auteurs dat er bij POTS – overlappend met M.E.(cvs) – ook een auto-immune component in het spel kan zijn.

Posturaal orthostatisch tachycardia syndroom (POTS) is een heterogene aandoening van het autonoom zenuwstelsel waarbij een verandering van neerliggen naar rechtopstaan een abnormaal grote verhoging van de hartslag of tachycardie (30 bpm binnen 10 min staan of ‘head-up tilt’) veroorzaakt. Deze respons gaat gepaard met een vermindering van de bloeddoorstroming naar de hersenen en daardoor een spectrum van symptomen verbonden met cerebrale hypo-perfusie. (Voor meer info over de connectie met M.E.(cvs): zie elders op deze paginas: zoek op ‘POTS’ of het werk van Julia Newton.).

We gaven ook al meerdere keren duiding bij artikels van Yehuda Shoenfeld (een expert-getuige bij gevallen van schade door nadelige vaccin-reakties in het ‘US National Vaccine Injury Compensation Program): ‘Aanhoudende aanwezigheid & hersen-translocatie van vaccin-adjuvanten’, ‘CVS & FM na immunisatie met hepatitis-B vaccin’, ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’ & ‘Vaccinatie en CVS’.

————————-

Lupus (2016) 0, 1-4

Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS) – A novel member of the auto-immune family

S Dahan (1,2), L Tomljenovic (3) & Y Shoenfeld (1,2)

1 Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases, Sheba Medical Centre, Tel Hashomer, Israel

2 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel

3 Faculty of Medicine, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

(Editoriaal opinie-stuk)

De geschatte prevalentie van POTS is minstens 170/100.000. Deze schatting is gebaseerd op de bevinding dat 40% van de patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) ook lijden aan POTS. Inderdaad: CVS is een frequente en belangrijke klacht bij POTS [team van Julia Newton: Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognized condition in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2008) 101: 961-965; zie ook ander werk op deze paginas] en er werd consistent een substantiële overlap tussen POTS en CVS gerapporteerd in de literatuur. [bv. Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (1999) 317: 117-23] Ondanks het veelvuldig voorkomen en significante negatieve impact op de bevolking, zijn de oorzaken van POTS en CVS onduidelijk en er zijn momenteel slechts beperkt-doeltreffende behandelingen voor deze complexe aandoeningen. Zowel genetische als niet-genetische factoren (zoals trauma, bakteriële of virale infektie en zwangerschap) kunnen aanleiding geven tot POTS. Daarnaast wordt steeds meer erkend dat POTS en CVS kunnen worden getriggerd door verscheidene medicijnen (middelen tegen hoge bloeddruk, antipsychotica) en door vaccins [Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Chronic Fatigue Syndrome with autoantibodies: the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant. Autoimmun Rev (2008) 8: 52–55 /// Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier FJ. A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2009) 72: 135-139].

Er werd gesuggereerd dat een auto-immuun mechanisme betrokken is bij de oorzaak van zowel POTS als CVS [o.a. Rosenblum H, Shoenfeld Y, Amital H. The common immunogenic etiology of Chronic Fatigue Syndrome: from infections to vaccines via adjuvants to the ASIA syndrome. Infect Dis Clin North Am. (2011) 25: 851-863; zie ook links in onze inleiding], omwille van het frequent aantreffen van auto-antilichamen (inclusief ANA [anti-nucleaire antistoffen (ook anti-nucleaire factor, ANF, genoemd); antilichamen gericht tegen onderdelen van de eigen celkern]) bij POTS/CVS-patiënten. Meer specifiek worden ganglion A3 acetylcholine receptor antilichamen [α3-AChR Ab, veroorzaakt auto-immune dysautonomie] gevonden bij minstens één op zeven POTS-patiënten. Bovendien werden verscheidene auto-antilichamen, inclusief deze gericht tegen cardiale proteïnen, β1/2-adrenerge [binden specifiek met en worden geaktiveerd door de catecholaminen adrenaline en noradrenaline; ze komen tussen bij het overbrengen van impulsen van zenuw naar eindorgaan], M2/3 muscarine & N-type acetylcholine receptoren [de nicotinerge acetylcholine-receptoren (nAChR) zijn responsief op nicotine en werken als ion-kanalen (wijzigen de doorlaatbaarheid van de cel); de muscarine acetylcholine-receptoren (mAChR) zijn responsief op muscarine en werken via een ‘tweede boodschapper’ om signalen naar de cel te geven], geïdentificeerd bij POTS-patiënten, wat het idee versterkt dat POTS een lid is van de auto-immune autonome neuropathieën familie. De aanwezigheid van auto-antilichamen kan er voor zorgen dat het hart en het autonoom zenuwstelsel kwetsbaar zijn voor pathologische stimuli, en een nadelige auto-immune reaktie kan mogelijks inflammatoire responsen triggeren met letsel aan het myocard [hartspier(weefsel)] alsook aan de perifere autonome zenuwen tot gevolg. Daarnaast kunnen immunoglobulinen binnendringen/internaliseren in levende vatbare specifieke cellen, via diverse mechanismen (endocytose [opname van extra-cellulaire macro-molekulen in de cel via insluiting door het celmembraan]) waarbij verschillende delen van de molekule betrokken zijn. Na endocytose kan het immunoglobuline zich richten tegen verschillende intracellulaire componenten van de cellulaire signalisering, leidend tot dysfunktie van de specifieke cel. Deze scenario’s kunnen de bijdrage van pathogenie auto-antilichamen tot de pathofysiologie van diverse auto-immune ziekten, inclusief POTS, ophelderen.

POTS, CVS en auto-immune aandoeningen hebben een vrouwen sterk de overhand, wat weerom een gemeenschappelijke etiologische factor suggereert. De klinische betekenis van de positieve ANA-test bij CVS-patiënten is waarschijnlijk te wijten aan differentiële diagnoses van Systemische Lupus Erythematosus (SLE) en andere diffuse bindweefsel-ziekten. Inderdaad: zowel POTS als CVS komen frequent samen voor met systemische auto-immune aandoeningen, inclusief Multipele Sclerose, Sjögren’s syndroom [chronische reumatische systemische auto-immuunziekte], SLE en Raynaud’s fenomeen [verminderde bloeddoorstroming naar handen en/of voeten]. Er werd ook gevonden dat 74% van de SLE-patiënten met fibromyalgie/CVS ook neuraal-gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] hebben.

Met betrekking tot post-HPV [humaan papilloma virus] -vaccinatie POTS, is het waarschijnlijk dat sommige patiënten eenvoudigweg geen of de verkeerde diagnose krijgen, wat leidt tot onder-rapportering en een gebrek aan gegevens betreffende de incidentie van POTS na vaccinatie. Analyse van de ‘US Vaccine Adverse Event Reporting System’ (VAERS) database onderbouwt deze bezorgdheid. In het bijzonder: hoewel de meerderheid van POTS-gerelateerde symptomen werden gerapporteerd in 4-16% van mensen die HPV-vaccinatie kregen, werd POTS slechts door 0,07% van de gevallen gerapporteerd. Vergeleken met 2 andere vaccins (Menactra [meningitis] & Varivax [waterpokken]) die adolescenten en jonge individuen routinematig krijgen in de V.S., hadden HPV-vaccins het hoogste aantal POTS- en CVS-gerelateerde klachten. Het aantal POTS/CVS-symptomen was gemiddeld 3 tot 5 maal hoger bij mensen gevaccineerd tegen HPV t.o.v. Varivax. Er werd ook een relatief hoge frequentie meldingen van POTS/CVS-symptomen opgetekend voor het Menactra vaccin, wat suggereert dat het risico van deze syndromen kan variëren tussen verschillende vaccins. Indien de geassocieerde symptomen psychogeen zouden zijn en niet gerelateerd met een specifiek vaccin, maar eerder een reactie op de injektie zelf, zou men een meer egale verdeling van de meldingen bij de verschillende vaccins verwachten. Dit is duidelijk niet het geval. Omdat zowel POTS als CVS zeer invaliderende aandoeningen kunnen zijn, is een nauwere follow-up van patiënten, die zich aandienen met relevante klachten na vaccinatie, aanbevolen om de echte incidentie van deze syndromen te kunnen bepalen bij bepaalde vaccins.

Er zijn meerdere plausibele verklaringen voor het voorkomen van abnormale cardiale manifestaties (inclusief sterfte), na HPV-vaccinatie. Er bleek dat […] delen van het kapsel-proteïne van HPV overéénkwamen met menselijke proteïnen die, indien gewijzigd, gelinkt bleken met ritmestoornissen, cardiovasculaire ziekten en plotse dood. […]

Samengevat: het geciteerde onderzoek bevestigt eerdere meldingen die een hoog niveau van perfecte peptide-overéénkomsten tussen bakteriële/virale antigenen en het menselijk proteoom beschrijven, en breidt dit uit. [Trost B et al. No human protein is exempt from bacterial motifs, not even one. Self Nonself (2010) 1: 328-334 /// Trost B et al. Bacterial peptides are intensively present throughout the human proteome. Self Nonself (2010) 1: 71-74] Verder suggereert het dat mogelijke immune kruis-reakties voortvloeiend uit het gebruik van HPV-kapsel-proteïne in HPV-vaccins een risico kan betekenen voor cardiovasculaire abnormaliteiten (en fatale afloop), alsook POTS. De noodzaak voor een beter begrip van potentiële antigen kruis-reaktiviteit (die op dit moment ontrbeekt) wordt beklemtoond, aangezien het niet analyseren en beperken van kruis-reaktiviteit kan leiden tot schadelijke, zelfs dodelijke, post-vaccinatie voorvallen.

februari 18, 2016

‘Molecular mimicry’, auto-immuniteit & infektie

Filed under: Immunologie,Infektie — mewetenschap @ 10:00 am
Tags: , , , ,

In ‘Heterologe immuniteit – overzicht’ lazen we al dat auto-immune ziekten kunnen worden geïnitieerd door infektie met virussen die coderen voor T-cel epitopen die kruis-reaktief zijn met ‘zelf’-antigenen, of geïnfekteerd met virussen die voor ‘zelf’-epitopen coderen. De aanwezigheid van kruis-reaktieve responsen die ‘zelf’ pathogeen-antigenen herkennen leidt niet noodzakelijkerwijs tot auto-immuniteit. Er moet een uitlokkende gebeurtenis, zoals een virale infektie, plaatsvinden…

Donald R. Staines (Australië) schreef in ‘Is Chronic Fatigue Syndrome an auto-immune disorder of endogenous neuropeptides, exogenous infection and molecular mimicry?’ (Medical Hypotheses (2004) 62: 646-652) reeds over een mogelijk mechanisme voor de ontwikkeling van CVS dat gebaseerd is op het verlies van immunologische tolerantie voor vaso-aktieve neuropeptiden (die werken als hormonen, neurotransmitters, immuun-modulatoren en neurotrofen (substanties die de overleving/groei van neuronen beschermen en bevorderen); en een rol spelen bij bloeddoorstroming in organen, thermoregulering, geheugen en concentratie) na infektie of significante lichamelijke inspanning.

Wellicht omwille van de complexiteit van de behandelde materie kreeg deze hypothese niet de aandacht die ze wellicht verdiende. In onderstaand artikel benaderen Britse onderzoekers dit alles iets breder en proberen ze de zaken wat éénvoudiger uit te leggen. Hopelijk wordt dit nu opgepikt en is dit een aanzet voor meer onderzoek op dit gebied.

Eenvoudig uitgelegd betekent ‘molecular mimicry’ (‘mimic’ = imiteren of nabootsen) dat een deel van een bepaald proteïne (peptide) sterk gelijkt op een deel van een totaal verschillend proteïne. De types proteïnen die een rol kunnen spelen bij auto-immune ziekte zijn ‘self’-proteïnen (‘eigen’, deel uitmakend van het menselijk lichaam; bv. myeline bij MS), proteïnen van infektueuze agentia (virus/bakterie) en voedsel-proteïnen. Het immuunsysteem herkent een deel van het proteïne van een indringer d.m.v. T-cellen – die receptoren (TCR) dragen die korte segmenten herkennen – geholpen door zgn. antigen-presenterende cellen (zoals macrofagen; die de indringer afbreken). De macrofaag gaat dan een proteïne-fragment (peptide) op zijn oppervlak dragen en ‘presenteert’ het dan aan de miljoenen circulerende T-cellen. Een T-cel met een passende receptor hecht zich aan het gepresenteerde proteïne-fragment, waardoor deze geaktiveerd wordt en andere delen van het immuunsysteem stimuleert (immuun-respons). Er is gebleken dat verscheidene gelijkaardige, maar ietwat verschillende fragmenten, door dezelfde T-cel kunnen worden herkend. Zo kan ‘molecular mimicry’ een auto-immune reaktie triggeren. Als het proteïne-fragment van een vreemde indringer, dat aan de T-cel wordt gepresenteerd, nauw verwant is met een deel van een ‘self’-proteïne (autoreaktive T-cel) dan zal het geaktiveerde immuunsysteem dit ook aanvallen (kruis-aktivatie => auto-immune respons). Het auto-immuniteit mechanisme kan ook via een antilichaam (i.p.v een T-cel) verlopen. En soms is het nog wat ingewikkelder dan dit maar dat zou ons te ver brengen… Auto-immuniteit is dus het resultaat van verlies van de immunologische tolerantie, de capaciteit van een individu om het onderscheid te maken tussen ‘self’ (eigen aan het lichaam) en ‘non-self’.

Merk op dat ook deze hypothese aangeeft dat niet één enkel micro-organisme de oorzaak van M.E.(cvs) zou zijn…

————————-

Med Hypotheses (2016) 87: 40-3

Microbes, molecular mimicry and molecules of mood and motivation

Morris JA (1), Broughton SJ (2), Wessels Q (2)

1 Department of Pathology, Royal Lancaster Infirmary, Lancaster LAI 4RP, UK

2 Faculty of Health and Medicine, Lancaster University, Lancaster LA1 4YQ, UK

De hypothese stelt dat funktionele aandoeningen [‘functional disorder’ of ‘functional somatic syndrome’ = lichamelijk syndroom zonder een verklaring voor organische ziekte, aantoonbare strukturele veranderingen of vastgestelde biochemische abnormaliteiten”. O.i. eigenlijk niet van toepassing op M.E.(cvs) waar wel degelijk abnormaliteit worden gevonden!], zoals prikkelbare darm syndroom, Chronische Vermoeidheid Syndroom en anorexia nervosa worden veroorzaakt door auto-antilichamen tegen neuronale proteïnen geïnduceerd door molekulaire ‘mimicry’ [nabootsing] met microbiële antigenen. De leeftijd-incidentie [voorkomen per leeftijd] van deze aandoeningen, het uitgesproken overwicht bij vrouwen, toename bij economische en technologische vooruitgang, het versneld worden door infektie en het ontbreken van histologische veranderingen zijn allemaal consistent met de hypothese. Ze kan direct worden getest aan de hand van menselijke serum-stalen, door te zoeken naar kruis-reaktie met hersen-proteïnen in model-systemen zoals Drosophila melanogaster [fruitvlieg]. De aandoeningen zouden in aanmerking kunnen komen voor behandeling met gepoold immunoglobuline. Identificatie en eliminatie van bakterieën die de kruis-reagerende antigenen tot expressie brengen, zou mogelijk moeten zijn.

Inleiding

Funktionele aandoeningen, zoals prikkelbare darm syndroom, Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en anorexia nervosa (AN) zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit. Ze vormen een aanzienlijk deel van de belasting van de gemiddelde huisarts maar de pathogenese blijft een mysterie. Anders dan de meeste ziekten die bij mensen voorkomen, zijn er geen consistente microscopische veranderingen in lichaamsweefsels die een aanwijzing zijn voor de oorzaak. Deze funktionele aandoeningen hebben echter een aantal gemeenschappelijke kenmerken:

  1. Ze komen veel meer voor bij vrouwen dan bij mannen.
  2. De aanvang van de aandoening is meestal rond middelbare leeftijd. De leeftijd-incidentie bereikt een piek tussen de 20 en de 40, afhankelijk van de specifieke aandoening. De incidentie neemt dan af en een aanvang op oudere leeftijd is ongewoon.
  3. Er is bewijsmateriaal dat ze meer courant voorkomen bij technologische, sociale en economische vooruitgang in de maatschappij.
  4. Er wordt gesuggereerd dat infektie de aandoeningen kan versnellen en verergeren maar de verbanden blijven vaag.
  5. Diagnostische histologische veranderingen in weefsels zijn afwezig.
  6. Psychologische factoren kunnen belangrijk zijn maar zijn niet overtuigend als primaire of belangrijke oorzaak.

De hypothese die hier wordt onderzocht is dat deze kenmerken kunnen worden verklaard door molekulaire ‘mimicry’ tussen onze microbiële flora en neuronale proteïnen van de hypothalamus en darm; wat leidt tot auto-antilichamen die stemming en motivatie beïnvloeden.

De microbiële flora

Er zijn ongeveer 10 keer meer bakteriële cellen aanwezig in de darm dan dat er menselijke cellen in het lichaam zijn. Het aantal verschillende bakterie-soorten die kunnen aanwezig zijn, ligt in de grootte-orde van 400-800 […]. Elke bakterie heeft, gemiddeld, 3.000-5.000 genen die coderen voor 3.000-5.000 proteïnen. De grootte en complexiteit van het bakterieel proteoom is daarom immens maar kan niet precies bepaald worden omdat er genetische overlap is tussen verschillende soorten en genetische diversiteit binnen een soort.

Het menselijk genoom telt ongeveer 20.000 genen. Het aantal proteïnen bedraagt echter meer dan 250.000. Menselijke genen hebben meerdere exonen en differentiële ‘splicing’ [verandering van genetische informatie na transcriptie van DNA naar mRNA: tijdens het RNA-processing worden ‘introns’ (overbodige, niet-coderende stukken) uit het pre-mRNA geknipt en de resterende ‘exons’ van het pre-mRNA aan elkaar geplakt] van de RNA-transcripten van de exonen kan meerdere verschillende proteïnen opleveren. Verder zijn er menselijke enzymen die chemische groepen toevoegen en afsplitsen waardoor de proteïne-diversiteit verhoogt.

Het verwerven van immuniteit en het genereren van specifieke antilichamen vergt de gecoördineerde werking van macrofagen, T-lymfocyten en B-lymfocyten. Macrofagen fagocyteren bakterieën, doden ze d.m.v. intracellulaire enzymen en splitsen hun proteïnen in polypeptiden van 8-12 aminozuren. De polypeptiden worden dan op het oppervlak van de macrofaag geplaatst in de gleuf van een oppervlakte-proteïne genaamd MHC2 (‘major histocompatibility’ proteïne type-2). De taak van de T- en B-lymfocyten, die samenwerken, is het polypeptide te gebruiken als een code voor het proteïne waarvan het werd afgeleid. Als wordt geoordeeld dat proteïne verschillend is van ‘zelf’ [‘Self’ antigenen worden gewoonlijk getolereerd door het immuunsysteem, ‘Non-self’ antigenen worden als indringers geïdentificeerd en aangevallen. Auto-immuniteit is wanneer een organisme niet is staat is om de eigen onderdelen als ‘self’ te herkennen, waardoor een immuun-respons tegen de eigen cellen en weefsels toegelaten wordt.] en als het van een potentieel pathogeen organisme komt, dan zullen antilichaam-molekulen worden gegenereerd die het proteïne herkennen. Maar als het proteïne lijkt op ‘zelf’-proteïnen zal de produktie van antilichamen schadelijk zijn. Het precieze mechanisme wordt niet volledig begrepen maar een belangrijk deel is de vorming van een complex tussen de T-cel oppervlakte-receptor, het polypeptide en de MHC2 molekule. De herkenning is daarom afhankelijk van de vorm van de specifieke T-cel receptor. Er zijn zowel helper en suppressor T-cellen, en op een bepaalde manier leiden de helper T-cellen tot antilichaam-produktie door B-cellen, terwijl de T-cel suppressor antilichaam-produktie inhibeert.

De taak van het immuunsysteem is extreem ingewikkeld en kan worden geanalyseerd in statistische termen [Morris JA. Autoimmunity; a decision theory model. J Clin Pathol, 40 (1987) 40: 210-215]. Er zijn 10 triljoen mogelijke manieren waarop 20 aminozuren kunnen combineren om een polypeptide-keten van 10 aminozuren lang te vormen (2010 = 1013). Het totaal aantal proteïnen in het gecombineerd menselijk en bakterieel proteoom is waarschijnlijk minder dan een miljoen en met een gemiddelde proteïne-lengte van 300 aminozuren, is het totaal aantal polypeptiden van 10 aminozuren lang minder dan 109. Zodoende volstaan polypeptide-ketens van 7 aminozuren (207 = 1,28 x 109) waarschijnlijk om te coderen voor elk mogelijk proteïne. De belangrijkste receptor is de T-cel receptor en de sleutel-beslissing is de differentiatie tussen lijkend op en verschillend van ‘zelf’.

Een belangrijk probleem bij het beslissing-proces is dat er een omvangrijke overlapping is tussen bakteriële genen en proteïnen, en menselijke genen en proteïnen. Proteïne-strukturen die essentiële funkties hebben blijven behouden tijdens in evolutie en we delen letterlijk ons genoom en proteoom met de rest van de biologische wereld. Als een pathogeen proteïnen deelt met een menselijke gastheer dan zal de taak om antilichamen op te wekken die enkel de niet-gemeenschappelijke proteïnen veel moeilijker zijn. Als de eerste blootstelling aan het pathogeen een hoge dosis heeft en een levensbedreigende infektie optreedt, dan moet de beslissing vlot verlopen en het risico op fouten zal verhogen. Ook als de eerste blootstelling later in het leven (wanneer het immuunsysteem verslechterd) optreedt, zal het risico op vergissing verhogen.

Gender-verschillen

Beslissingen worden in onzekerheid genomen en zelfs een zeer gesofisticeerd beslissing-systeem op basis van een optimale beslissing-strategie is vatbaar voor fouten; hoe ingewikkelder het systeem, hoe meer overbodigheid in het systeem wordt ingebouwd, hoe lager de fouten-marge zal zijn. Maar fouten kunnen niet volledig worden geëlimineerd.

Laat ons het falen om te reageren op een vreemd proteïne op een pathogeen als een vals-negatieve beslissing definiëren. Omgekeerd is het reageren op een proteïne dat lijkt op ‘zelf’ een vals-positieve beslissing. Aanpassing van de beslissing-criteria om vals-negatieven automatisch te reduceren, verhoogt het aantal vals-positieven en vice versa. Dit is wederom een eigenschap van de zgn. ‘statistical decision theory’. Een vals-negatieve respons zal het risico op infektie verhogen. Een vals-positieve repsons zal het risico op auto-immune ziekte verhogen. Sommige individuen zullen fouten maken aan de ene kant en sommigen aan de andere kant. Het is daarom opmerkenswaardig dat mannen over het algemeen meer neigen tot infektie terwijl vrouwen een verhoogd risico op auto-immune ziekte hebben. Dit is in het bijzonder van toepassing op orgaan-specifieke auto-immune ziekten waarvan wordt gedacht dat auto-antilichamen een rol spelen, bv. schildklier-ziekte, pernicieuze anemie [kwaadaardige bloedarmoede veroorzaakt door een vitamine-B12 opname-probleem], myasthenia gravis [ernstige spierzwakte] en primaire biliaire cirrhose [PBC, een auto-immune lever-aandoening]. De vrouw/man-verhouding bij deze aandoening ligt rond 10. De overmaat vrouwen bij prikkelbare darm syndroom, CVS en AN is even extreem en daarom past dit bij het idee dat auto-antilichamen tegen zenuw-cellen deel zouden kunnen uitmaken van de pathogenese van deze aandoeningen.

Voorkomen per leeftijd

Morbiditeit en mortaliteit komen meer voor bij stijgende leeftijd omdat de meerderheid van de ziekten een gevolg zijn van een graduele verslechtering van de prestaties van onze complexe informatie-verwerking systemen. Ziekte veroorzaakt door courante pathogenen bij de eerste blootstelling genereert echter een verschillende leeftijd-incidentie curve. De waarschijnlijkheid van een eerste blootstelling aan courante organismen daalt exponentieel na de geboorte. Hoe couranter het organisme, hoe sneller de exponentiële afname. Maar de waarschijnlijkheid op fouten na eerste blootstelling zal stijgen in funktie van de leeftijd omdat het immuunsysteem veroudert, net zoals andere lichaam-systemen. Dus zal de leeftijd-incidentie curve die we zouden voorspellen voor een auto-immuun ziekte (optredend ten gevolge ‘molecular mimicry’) er één zijn die piekt op middelbare leeftijd en dan daalt. Verder zal hoe couranter het organisme is, hoe vroeger de piek zal optreden; hoe minder courant het organisme, hoe later de piek.

Deze vorm van leeftijd-incidentie wordt gezien bij de funktionele aandoeningen. AN piekt rond de 20, terwijl prikkelbare darm syndroom en CVS pieken rond de 30-40. Deze aandoeningen ontstaan niet op latere leeftijd omdat men tegen dan vrijwel geen nieuwe bakterieën tegenkomt.

Veranderingen met de tijd

De verspreiding van microben wordt beïnvloed door technologische, sociale en economische verandering. Een opvallend historisch voorbeeld is lepra. Lepra is een ziekte van armoede, overbevolking en slechte hygiëne; die wordt verspreid door langdurig persoonlijk contact. De ziekte was niet ongewoon in Europa in de Middeleeuwen maar is nu zeer zeldzaam. Een ander voorbeeld, relevanter voor deze hypothese, is poliomyelitis [polio, kinderverlamming]. Epidemieën van paralytische poliomyelitis kwamen voor bij zij die het beter stelden in de maatschappij, tegen het einde van de 19e eeuw. In dit geval veroorzaakten armoede, overbevolking en slechte hygiëne een snelle verspreiding van het virus en kinderen met deze aandoening werden blootgesteld tijdens het eerste levensjaar. Verbeterde sociale omstandigheden vertraagden de verspreiding van het virus en onder deze omstandigheden trad de eerste blootstelling later in de kindertijd op. Om redenen die niet volledig worden begrepen, leidde latere blootstelling tot een verhoogd risico op verlamming.

Een ander voorbeeld is klierkoorts veroorzaakt door het Epstein-Barr virus. De ziekte klierkoorts is zeldzaam bij Afrikaanse kinderen en bij de lagere sociale klassen in Europa en Noord-Amerika. Deze kinderen worden op vroege leeftijd aan het virus blootgesteld en vertonen slechts een milde ziekte. Midden-klasse kinderen in Europa Noord-Amerika kunnen de leeftijd van teenager bereiken zonder aan het virus te zijn blootgesteld. Eerste blootstelling als teenager zal meer waarschijnlijk leiden tot een ernstige ziekte.

Er zijn waarschijnlijk meerdere factoren betrokken bij de stijgende ernst van ziekte bij latere blootstelling:

  1. Kinderen blootgesteld tijdens de eerste 6 maand van hun leven zullen gedeeltelijke bescherming hebben door maternale IgG en, indien ze borstvoeding kregen, door IgA in de moeder-melk.
  2. Een verminderde circulatie van organismen leidt tot een wijziging van endemische naar epidemische verspreiding. Epidemische verspreiding leidt tot latere blootstelling en een hogere dosis bij eerste blootstelling.
  3. Het Epstein-Barr virus wordt verspreid via lichaamsvochten en nauw contact als teenager zou geassocieerd kunnen zijn met een hogere dosis bij eerste blootstelling.
  4. Het immuunsysteem verslechtert met de leeftijd, net zoals alle lichaam-systemen, zodat fouten meer waarschijnlijk worden. Dit betekent zowel vals-positieven als vals-negatieven. Een verstoorde respons zal meer waarschijnlijk leiden tot een ernstige infektie alsook auto-immune ziekte.

Een ganse reeks van immuun-gemedieerde ziekten komen meer voor in technologisch geavanceerde landen de voorbije 50 jaar. Deze omvatten: astma, hooikoorts, eczema, type-1 diabetes mellitus en Multipele Sclerose. De term ‘hygiëne-hypothese’ wordt dikwijls gebruikt. Dit impliceert dat sociale vooruitgang leidt tot een gewijzigd patroon van blootstelling aan microben en dit leidt op z’n beurt tot een verhoogd risico op immuun-gemedieerde ziekte.

Prikkelbare darm syndroom, CVS en AN nemen ook toe in technologisch geavanceerde landen. Eens te meer past dit bij het concept van een auto-immuun mechanisme.

Infektie

Er is bewijs dat infektie funktionele aandoeningen kunnen teweegbrengen of verergeren. De aanvang van prikkelbare darm syndroom volgt gewoonlijk na een episode van infektueuze diarree. CVS kan getriggerd worden door infektueuze mononucleose en virale hepatitis. Er is een toenemende interesse in het concept van ‘cross-talk’ tussen de microbiële flora en het darm-, autonoom en centraal zenuwstelsel. Er zijn een aantal manieren waarop bakteriële secretorische produkten neuronale funktie zouden kunnen beïnvloeden maar die werken bij zowel mannen als vrouwen van alle leeftijden. Slechts de vorming van auto-antilichamen is overheersend vrouwelijk en ontstaat op middelbare leeftijd.

Histologische veranderingen afwezig

Infektie veroorzaakt normalerwijs schade aan de weefsels en triggert inflammatie. Bakterieën en virussen kunnen cellen direct beschadigen en ze stimuleren een immuun-respons die ook cellulaire schade veroorzaakt en inflammatie uitlokt. Inderdaad: veel van onze kennis over ziekte en onze klassificatie-systemen van ziekten hangen af van het voorkomen van pathologische veranderingen vastgesteld via licht-microscopie.

De aanwezigheid van histologische veranderingen is een aanwijzing voor de oorzaak maar een afwezigheid van histologische veranderingen betekent niet noodzakeljk een afwezigheid van aanwijzingen voor de oorzaak. Molekulen, zoals bakteriële toxinen of auto-antilichamen, kunnen funktionele effekten veroorzaken zonder histologische verandering. Er is steeds meer bewijs dat bakteriële toxinen kunnen inwerken op de neurale systemen die de ademhaling controleren voor de oorzaak van ‘sudden infant death syndrome’ [wiegedood]. Dit resulteert in sterfte zonder diagnostische histologische bij autopsie. Een ander voorbeeld, meer direct relevant voor de hypothese van dit artikel, is myasthenia gravis. Een auto-antilichaam tegen het acetylcholine-receptor proteïne veroorzaakt spierzwakte. De ziekte is meer courant bij vrouwen dan bij mannen en de piek-incidentie ligt rond de 30 jaar. Er werden auto-antilichamen, die circulerende regulerende peptiden en neuronale proteïnen in de hypothalamus herkennen, gevonden bij patiënten met anorexia nervosa. Er zijn ook meldingen van auto-antilichamen tegen serotonine bij CVS. Post-streptococcen chorea [een neurologisch symptoom: plotse, snelle en ongerichte bewegingen] wordt veroorzaakt door auto-antilichamen tegen basale ganglia proteïnen die kruis-reageren met streptococcen oppervlakte-antigenen. In al deze gevallen is er een afwezigheid van of een gebrek aan histologische veranderingen, zeker wat betreft diagnostische microscopische veranderingen.

Auto-antilichamen tegen darm-, autonome of centrale neuronen zijn een plausibele verklaring voor funktionele aandoeningen. De bloed-hersen-barrière zal de toegang verhinderen tot een groot deel van het centraal zenuwstelsel maar capillairen in de hypothalamus laten IgG-antilichamen door [via poriën in de endotheliale cellen] tot de plaats die de autonome respons en emotionele responsen controleert.

Psychologische theorieën

De funktionele aandoeningen worden dikwijls ‘psychosomatische ziekten’ genoemd. Deze term heeft 2 betekenissen. In oudere literatuur was de term synoniem met ‘psychogeen’ (wat ‘tussen de oren’ of ingebeelde ziekte impliceert). De modernere betekenis is echter dat psychosomatische aandoeningen worden veroorzaakt door de interaktie van psychologische en lichamelijke factoren.

[Funktionele somatische syndromen (FSS) – multipele chemische sensitiviteit, ‘sick building’ syndroom, repetitieve stress letsel, bijwerkingen van siliconen borst-implantaten, Golf Oorlog syndroom, chronische ‘whiplash’, Chronische Vermoeidheid Syndroom, prikkelbare darm syndroom, fibromyalgie, enz. – worden door de aanhangers van de psychologische school verkeerdelijk gelijkgesteld met psychosomatisch. Een aantal klinici aanvaarden dat deze aandoeningen reëel zijn. Psychologen/psychiaters stellen echter (pseudo-wetenschappelijk): “Hoewel discrete pathofysiologische oorzaken uiteindelijk kunnen worden aangetoond; wordt bij sommige patiënten met FSS hun lijden verergerd door een zichzelf in stand houdende, zelf-bevestigende cyclus, waarbij courante symptomen foutief worden toegeschreven aan een ernstige abnormaliteit en waardoor het geloof van de patient dat zij/hij een ernstige ziekte heeft, wordt versterkt. Enz.”… Een funktioneel symptoom is een medisch symptoom dat wordt beschouwd als ontstaan door een probleem in de werking van het zenuwstelsel en niet veroorzaakt door een struktureel probleem of pathologische gedefinieerde ziekte. Het mag uit onze bijdragen hier duidelijk zijn dat er bij M.E.(cvs) wel degelijk strukturele/organische/somatische problemen zijn. FSS is, zoals cvs, een ‘vuilbak-diagnose’. De term wordt door sommigen gebruikt als synoniem voor ‘onverklaard’ (men erkent de symptomen maar er lijkt niets abnormaals te worden gevonden).]

Het is het eerste idee dat leidt tot niet-overtuigende verklaringen. Er zou, bijvoorbeeld, een verhoogde incidentie van lichamelijk en sexueel misbruik in de kindertijd geweest kunnen zijn bij mensen die funktionele aandoeningen gaan vertonen. Het is makkelijk om te begrijpen hoe dit symptomen bij volwassen zou kunnen beïnvloeden maar het is lichtgelovig te bedenken dat misbruik de enige en afdoende oorzaak voor de funktionele aandoeningen zou zijn. Zo zullen moderne concepten voor de perfecte lichamelijke vorm die wordt gepromoot door de mode-industrie, teenagers beïnvloeden om te gaan diëten maar er moet zeker iets meer diepgaand en fundamenteel aan de hand zijn om vermagering/uithongering of zelfmoord te induceren.

Bespreking

Auto-antilichamen tegen neuronale proteïnen geïnduceerd door blootstelling aan microbiële antigenen zijn een plausibele verklaring voor funktionele aandoeningen zoals prikkelbare darm syndroom, CVS en AN. De leeftijd-incidentie, verhoogde frequentie bij vrouwen, veranderingen van de incidentie met de tijd, ontbreken van histologische veranderingen en bewijs voor microbiële precipitatie passen allemaal bij een auto-immune aandoening. […] Auto-antilichamen die op het limbisch systeem werken, zouden extreme emoties kunnen induceren, leidend tot afkeer en angst. […].

Er werden auto-antilichamen tegen regulerende peptiden en serotonine gevonden bij patiënten met AN en CVS. Verder werd er in publicaties gesproken over het concept van bakteriële translocatie [passage van (bestanddelen) van bakterieën door het darm-slijmvlies naar het bloed, lymfeklieren en organen] en ‘molecular mimicry’ leidend tot de produktie van auto-antilichamen. Er is dus reeds enige directe experimentele ondersteuning voor de hypothese die we voorstellen.

Om deze hypothese te onderzoeken, moeten we zoeken naar antilichamen tegen neuronale proteïnen bij patiënten met bovenstaande funktionele aandoeningen. Een belangrijk aspect voor de hypothese is dat genen en proteïnen evolutionair behouden blijven, zodat diverse dieren (vliegen, muizen en mensen) gelijkaardige neuronale proteïnen zullen hebben. De gedetailleerde anatomie van de hersenen van vliegen, muizen en mensen is duidelijk verschillend maar de bouwstenen zijn gelijkaardig. Dit betekent dat we vliegen, zoals Drosophila melanogaster, kunnen gebruiken als een primair model-organisme om menselijke auto-antilichamen te detekteren. D. melanogaster werd in feite al meer dan 100 jaar gebruikt in veel research-gebieden van menselijke ziekten en funktie. In de neurowetenschappen is research, die gebruikmaakt van een waaier aan genetische en molekulaire instrumenten in die vlieg, fundamenteel gebleken voor ons begrip van, bijvoorbeeld, leren en geheugen, slaap, circadiaanse ritmes en de neuro-endocriene regulering van ouder-worden. Als menselijke auto-antilichamen binden op neuronale proteïnen van D. melanogaster kan dit gevisualiseerd worden d.m.v. immunofluorescentie en microscopie. De proteïnen kunnen daaropvolgend worden geïdentificeerd en hun sequentie bepaald m.b.v. een brede waaier aan technieken die beschikbaar zijn voor dit model-organisme.

Als auto-antilichamen een significante rol spelen dan zou immunotherapie op basis van gepoold IgG van gezonde individuen een behandel-optie kunnen zijn bij ernstige, in het bijzonder levensbedreigende, gevallen (zoals AN). Op langere termijn dient men de specifieke kruis-reagerende proteïnen van bakterieën in de microbiële flora (die de auto-antilichamen induceren) te identificeren. De bakterieën van de microbiële flora van een individu zijn slechts een subset van alle bakterieën en het zou mogelijk moeten zijn het verantwoordelijk organisme [kan voor elk individu anders zijn] te verdringen en te vervangen met een nauw verwant organisme dat het oorzakelijk proteïne niet vertoont. Verder zijn we steeds meer de mening toegedaan dat enkel bakterieën die het lichaam binnendringen waarschijnlijk hoge concentraties IgG auto-antilichamen opwekken en onderhouden, en daarom is de identificatie van de verantwoordelijke bakterieën en hun vervanging wellicht niet zo moeilijk als op het eerste zicht lijkt.

februari 5, 2016

Microbioom sekse-verschillen bij M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 2:34 pm
Tags: , , , , , ,

In onderstaand artikel wordt aangetoond dat darm-bakterieën een verschillende rol kunnen spelen bij vrouwen en mannen, zelfs wanneer het microbieel evenwicht van de darm er hetzelfde is. De onderzoekers vonden dat specifieke bakterieën verband hielden met CVS-symptomen. Zelfs als het bakterieel evenwicht hetzelfde was bij de seksen, bleken bepaalde bakterieën (streptococcen, lactobacillen en Clostridium) zich verschillend te gedragen bij vrouwen en mannen. Deze bevindingen geven aan dat een uniforme benadering voor alle gevallen wellicht niet de juiste is.

Dit alles is bewijs voor het bestaan van een ‘microgenderoom’ – dat verwijst naar het verband tussen bakterieën, het immuunsysteem en geslacht-hormonen – bij mensen. De onderzoekers stellen dat een bepaald type bakterie verschillende effekten kan hebben bij vrouwen en mannen, dat men moet beseffen dat een gender verschillend kan reageren op dezelfde behandeling. Streptococcen in de darm gaven bv. meer problemen bij mannen maar minder bij vrouwen.

————————-

Scientific Reports (2016) 6: 19171

Support for the Microgenderome: Associations in a Human Clinical Population

Amy Wallis (1), Henry Butt (2), Michelle Ball (1), Donald P. Lewis (3) & Dorothy Bruck (1)

1 Psychology Department, Victoria University, Victoria, Australia

2 Bioscreen (Aust) Pty Ltd, Victoria, Australia

3 CFS Discovery Clinic, Donvale, Victoria, Australia

 

Het ‘microgenderoom’ [(studie van) de verschillen in microbioom volgens geslacht/gender] betekent een paradigma-verschuiving die de nadruk legt op de rol van geslacht-verschillen wat betreft de interaktie tussen gastheer-microbiomen die relevant is voor auto-immune en neuro-immune aandoeningen. Analyse van zelf-gerapporteerde gegevens en data van microbiële faeces-analyse van 274 patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) suggereert dat commensale [commensaal = onschadelijk gast-organisme, bv. een bakterie in de darm] darm micro-organismen een beschermende én schadelijke rol kunnen spelen bij symptoom-expressie. De resultaten onthulden significante geslacht-specifieke interakties tussen Firmicutes (Clostridium, Streptococcus, Lactobacillus & Enterococcus) en M.E./CVS-symptomen (inclusief neurologische, immune en stemming-symptomen), ongeacht de gelijkaardige samenstelling op microbieel niveau bij de beide seksen. We bieden ondersteuning voor het microgenderoom bij een menselijke klinische populatie. Research dient de geslacht-interakties in overweging te nemen bij het onderzoeken van de samenstelling en de funktie van menselijke microbiomen.

Inleiding

De aangroeiende kennis over de interaktie tussen gastheer-microbiomen geeft informatie voor translationeel onderzoek en therapeutische benaderingen van een reeks van chronische aandoeningen. Met de term ‘het microgenderoom’, werd de nadruk gelegd op sekse-verschillen en de kritieke rol van geslacht-hormonen in de microbiële hersenen-ingewanden as. Aan de hand van een dier-model, bevestigden onderzoekers de bidirectionele relatie tussen commensale darm-microbiomen, geslacht-hormonen en het immuunsysteem, en gaven ze een verklaring voor het seksueel dimorfisme [voorkomen van 2 vormen] bij type-1 diabetes. Hun resultaten leverden bewijs voor geslacht-specifieke microbiële gemeenschappen, geslacht-specifieke responsen op dezelfde microbiële gemeenschappen, de rol van sexuele rijping met een impact op microbiële gemeenschappen en bewijsmateriaal aangaande het feit dat microbiële gemeenschappen een beschermende en therapeutische rol kunnen spelen bij het beïnvloeden van hormonale, metabole en immunologische mechanismen. De nadruk leggend op de noodzaak om sekse-specificiteit qua microbiële samenstelling en funktie te onderzoeken, suggereren deze en vergelijkbare bevindingen [bv. Multipele Sclerose] dat intestinale dysbiose – uitgesproken veranderingen van het darm-microbioom – oorzakelijke en daaruitvolgende rollen bij auto-immuunziekten en andere aandoeningen kunnen spelen.

Intestinale dysbiose en verhoogde intestinale permeabiliteit (afwijkingen in het slijmvlies en de spieren van het maag-darm-kanaal) werden waargenomen bij de neuro-immune aandoening Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). De belangrijkste eigenschap van post-exertionele vermoeidheid en de multi-systemische symptomatologie weerspiegelen een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel (CZS), immuunsystemen en inflammatoire mechanismen. De overlappende symptoom-presentatie en de 2:1 vrouw-man verhouding zijn vergelijkbaar met die bij auto-immune ziekten. […] Er is verder onderzoek nodig om de etiologie van deze complexe en invaliderende aandoening te verduidelijken. Het toepassen van het microgenderoom op M.E./CVS kan kansen bieden om de onbevestigde pathofysiologie te verhelderen en behandelingen voor deze heterogene klinische populatie te differentiëren.

Door middel van retrospectieve klinische gegevens (n = 274, 68,6 % vrouwen [CVS-diagnose volgens de ‘Canadian Definition’ Criteria of de Fukuda criteria]), waren we in staat om geslacht-vergelijkingen te bieden voor a) symptoom-presentatie; b) microbiële samenstelling en c) interakties tussen microbiële gemeenschappen en M.E./CVS-symptomen.

Resultaten

Sekse-verschillen qua symptoom-presentatie

Om sekse-verschillen bij symptoom-presentatie te bepalen, werden zelf-gerapporteerde symptomen gecategoriseerd in 13 factoren; waarvan 12 factoren gecategoriseerd volgens de Internationale Consensus Criteria, plus een factor stemming-symptomen. De patiënten beoordeelden de symptoom-ernst (laatste 7 dagen) en -frequentie (voorbije 12 maanden) op een schaal van 0-4. Impact-scores (frequentie x ernst van de symptomen) werden berekend als maatstaf voor elke factor (hogere scores = grotere beperking). Statistische testen toonden geslacht-verschillen voor 9 van de 13 factoren met metingen die een tendens aangeven dat vrouwen meer waarschijnlijk een grotere beperking melden. Niettegenstaande mogelijke sekse-verschillen bij de zelf-rapportering van hoe men omgaat met de symptomen, geven de ge-upreguleerde serotonerge respons die wordt gezien bij vrouwelijke patiënten met CVS [Weaver SA et al. Sex differences in plasma prolactin response to tryptophan in Chronic Fatigue Syndrome patients with and without co-morbid fibromyalgia. Journal of Women’s Health (2010) 19: 951-958] en bewijsmateriaal bij parallelle klinische populaties, – bv. osteo-artritische pijn, migraine en pijn in de dieperliggende weefsels, prikkelbare darm syndroom en depressie – aan dat een interaktie tussen geslacht-steroïden, neuro-endocriene en immuunsystemen een plausibele verklaring kan zijn voor de verhoogde symptoom-ernst en geassocieerde funktionele stoornissen bij vrouwen. Deze resultaten zetten aan tot onderzoek van pathofysiologische verschillen.

Sekse-gelijkenissen qua microbiële samenstelling

Vergelijking tussen de seksen voor elke genus [‘geslacht’ in de indelingsleer van de biologie, staat net boven ‘soort’] was gebaseerd op microbiële cultuur-methodes van stoelgang-stalen. Vooruitgang op gebied van metagenomica [genetische informatie van de bakterieën en die van de gastheer] bieden een superieure detektie van de microbiële diversiteit maar op culturen gebaseerde methodes blijven echter nuttig om het aantal levende bakterieën te tellen bij klinische en toegepaste research. De verschillende bakterieën werden gekwantificeerd als aantal levende [die kolonies vormen op een voedingsbodem] en relatief aantal (RA; verhouding telling-per-soort op totaal aantal detekteerbare in % uitgedrukt). Anaëroben (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium & Lactobacillus) en aëroben (Escherichia, Streptococcus, Enterococcus) werden onderzocht.

Statistische testen gaven aan dat er geen significante sekse-verschillen waren qua frequentie (aantal) of aandeel (RA) van elke genus. Daarnaast was er geen significant verschil bij geslacht-vergelijkingen van het totaal aantal detekteerbare bakterieën (1010 cfu/g [cfu = kolonie-vormende éénheden] bij vrouwen en mannen) en de verhouding tussen alle detekteerbare aërobe en anaërobe bakterieën (Aëroob:Anaëroob Ratio: 1,21 bij mannen, 1,10 bij vrouwen). Deze resultaten suggereren consistente microbiële samenstellingen bij de geslachten binnen deze klinische groep.

Interakties tussen microbiële gemeenschappen en symptoom-expressie

Er werden statistische correlaties gebruikt om sekse-interakties tussen microbiële RA en M.E./CVS symptoom-factoren te onderzoeken. Meerdere significante verbanden tussen genera [meervoud van ‘genus’] en M.E./CVS-symptomen gaven aan dat het resultaten-patroon afwijkend was tussen de geslachten. De sekse-specifieke interakties geobserveerd voor Clostridium, Lactobacillus & Streptococcus worden besproken.

Clostridium

Bij de vrouwen was Clostridium positief geassocieerd met 8 van de 13 M.E./CVS-symptomen. Er waren significante kleine/middelmatige positieve correlaties voor vermoeidheid, neurocognitieve symptomen, slaap, immuniteit-stoornissen, totale ICC-symptomen en totale symptoom-score. Bij de mannen werd een tegengesteld verband gevonden, met een significante negatieve correlatie tussen Clostridium RA en stemming-symptomen. […]

Lactobacillus

Er waren positieve associaties tussen Lactobacillus en totale M.E./CVS symptoom-factoren bij de mannen in dit staal. Bij de vrouwen werden echter geen significante verbanden gezien tussen deze variabelen. Enkel bij de mannen werden matige effekten voor neurocognitieve en neurosensorische factoren genoteerd. Andere symptomen geassocieerd met neurologische stoornissen, inclusief pijn en stemming-factoren vertoonden ook consistent significante verbanden en gelijkaardige effekten bij mannen. Als we de gelijkaardige frequentie en distributie van Lactobacillus voor de geslachten in dit staal in overweging nemen, kunnen de verschillende symptoom-expressie bij mannen het best worden verklaard door een sekse-specifieke respons op dezelfde microbiële gemeenschap.

Streptococcus

Het afwijkend sekse-patroon van associaties tussen Streptococcus en M.E./CVS-symptomen was consistent voor 12 van de 13 symptoom-factoren. Correlaties voor Streptococcus RA suggereerden tegengestelde beschermende of pathogene kwalititeiten tussen de geslachten. Bij de mannen bleken kleine tot matige significante positieve associaties tussen Streptococcus RA en pijn, slaap, immuniteit, gastro-intestinale symptomen, genito-urinaire problemen, energie-produktie/transport stoornissen, ICC symptomen en totale. Omgekeerd, bij de vrouwen waren er significante negatieve correlaties tussen Streptococcus RA en pijn, neurosensorische en immuniteit- stoornissen.

Bifidobacterium: mogelijke sekse-consistentie

Hoewel enkel significant bij de vrouwelijke subgroep gaven de analyses van Bifidobacterium RA een voorbeeld voor consistent voorkomen bij de seksen in dit staal en ondersteunden ze mogelijke beschermende eigenschappen voor deze soort. Er waren significante beperkte negatieve correlaties tussen Bifidobacterium RA en vermoeidheid, neurocognitieve, neurosensorische, energie-produktie/transport stoornissen, ICC symptomen en totale symptomen.

Bespreking

Onze observaties in deze M.E./CVS-groep toonden a) geslacht-verschillen qua symptoom-presentatie; b) sekse-consistentie qua microbiële gemeenschappen en c) geslacht-specifieke interakties met darm-microbiomen en symptoom-expressie. Verbanden tussen symptoom-ernst en bakteriële waarden, in de context van sekse-consistentie qua microbiële gemeenschappen, impliceren geslacht-specifieke interakties met darm-microbiomen. We kunnen enkel hypothiseren over de precieze mechanismen van geslacht-interakties omdat de hormonale status van de patiënten in dit staal niet beschikbaar was. Er werd gesuggereerd dat wijzingen qua microbiële samenstelling en het daarmee verband houdend onevenwicht qua produktie van oestrogeen-receptor agonisten/antagonisten zou kunnen bijdragen tot immuniteit-stoornissen en andere symptomen die worden gezien bij M.E./CVS. Specifieke bakterie-klassen (Firmicutes, Actinobacteria & Proteobacteria) metaboliseren en moduleren de homeostase van steroïde geslacht-hormonen via genen die coderen voor hydroxysteroïd-dehydrogenase (HSD) enzymen. Bijzonderlijk soorten binnen de geslachten Clostridium, Bacteroides & Eubacterium zijn gekende producenten van de enzymen 7α- en 7β-hydroxysteroïd-dehydrogenase, die mensen en dieren in staat stellen cholesterol te absorberen, de voorloper van steroïd-hormonen. De resultaten van deze studie stellen echter ons huidig begrip van deze processen en in vraag en suggereren de noodzaak de gastheer-relatie met intestinale organismen op species-niveau te onderzoeken voor elk van deze 3 bakterie-geslachten.

Het verband tussen microbiomen en hormonen lijkt bidirectioneel. In populaties met intestinale dysbiose, kan het gevolg van veranderingen in het hormonaal metabolisme en ontregeling, de symptoom-expressie en variabiliteit helpen verklaren. Omgekeerd: hormonale onevenwichten kunnen ook intestinale dysbiose bestendigen. Het fylum [stam] Firmicutes omvat de soorten Clostridium, Lactobacillus en Streptococcus, die alle 3 interessante sekse-interakties vertoonden in onze groep. Bij toekomstige studies zou moeten worden overwogen de hormonale status en biomerkers na te gaan om mogelijke interakties met microbiële samenstelling te onderzoeken in een poging de fysiologie die aan de basis ligt van deze geslacht-verschillen af te lijnen.

Misschien weerspiegelen de verbanden tussen Clostridium en sommige M.E./CVS-symptomen bij vrouwen de invloed van het dieet en variatie op species-niveau. Een toename van Firmicutes bleek ook geassocieerd met een meer typisch ‘Westers’ dieet waarbij de opportunistische soorten Clostridium difficile & Clostridium perfringens zich snel ontwikkelen door de verhoogde inname van geraffineerde suikers. De sekse-specifieke verbanden in het huidig staal stellen verder vragen omtrent intestinale dysbiose bij M.E./CVS; in het bijzonder onderzoek naar hogere waarden van Clostridium species die neurologische symptomen bij vrouwen verergeren en naar het potentieel nut van behandelingen om het intestinaal evenwicht te herstellen.

Observaties aangaande de geslachten Lactobacillus & Streptococcus suggereren dat D-lactaat een bijdragende factor kan zijn tot de symptoom-expressie, bijzonderlijk bij mannen. Deze hypothese verklaart de neurologische symptomen van of M.E./CVS ten gevolge neurotoxische effekten van bakteriële metabolieten (D-melkzuur geproduceerd door de meeste Lactobacillus en Streptococcus soorten) op de hersenen en het zenuwstelsel [Galland, L. The gut microbiome and the brain. J. Medicinal Food (2014) 17: 1-12]. Er werden verhoogde waarden D-melkzuur gevonden in het serum van CVS-patiënten met intestinale bakteriële overgroei, geassocieerd met cognitieve en neurologische stoornissen [Uribarri J et al. D-lactic acidosis: a review of clinical presentation, biochemical features and pathophysiologic mechanisms. Medicine (1998) 77: 73-82], en verlaagd in respons op behandeling bij een groep CVS-patiënten. De mechanismen van een geslacht-specifieke respons op D-melkzuur werden niet overwogen.

Mogelijke sekse-verschillen qua symptoom-expressie als gevolg van of bijdragende factor tot de microbiële samenstelling hebben klinische en research-implicaties. Bij behandeling gericht op het herstel van de intestinale homeostase (faecale transplantaties, antibiotica en probiotica) dient men de individuele variatie en mogelijke geslacht-verschillen die de responsiviteit kunnen beïnvloeden te overwegen. Er moeten klinische testen worden ontworpen met voldoende grote groepen om sekse-vergelijkingen mogelijk te maken. Anders zou een gelijkaardige samenstelling binnen een klinische populatie verkeerdelijk kunnen worden geïnterpreteerd. In het bijzonder nopen de bevindingen omtrent Lactobacillus soorten bij mannen tot voorzichtigheid wat betreft voorbarige supplementering met D-lactaat producerende bakterieën. De resultaten ondersteunen echter de gezondheid-bevorderende effekten van Bifidobacteria, zoals werd geobserveerd bij diverse ziekten (waaronder prikkelbare darm syndroom, kanker, angst en depressie).

Gecombineerd suggereren onze resultaten het microgenderoom in een menselijke klinische populatie. De via analyses van de genera geobserveerde geslacht-interakties bieden geen specificiteit en moeten aanzetten tot verder onderzoek op species-niveau. Deze resultaten vragen om research naar de rol van de interaktie van geslacht-steroïden met microbiomen bij de modulatie van vermoeidheid, pijn, neurale en immuun-responsen die wordt gezien bij M.E./CVS. Dit is een klinisch complexe maar interessante research-populatie met overlappende symptomatologie die relevant is voor diverse klinische groepen. Onderzoek-inspanningen die fenotypes en een mechanistisch begrip van het menselijk microbioom genereren, vereisen onderzoek van mogelijke of geslacht- en funktionele verschillen wat betreft gemeenschappen met gelijkaardige samenstelling.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.