M.E.(cvs)-wetenschap

april 14, 2017

Activine-B als biomerker voor M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , , ,

De voorbije jaren zijn er al heel wat publicaties geweest waarin een nieuwe biomerker voor M.E.(cvs) wordt aangekondigd. Het blijft echter onze opinie dat er wellicht nooit één enkele, unieke biomerker voor de aandoening zal kunnen worden aangeduid; en dit omdat er niet één enkele oorzaak is, niet één enkele bakterie/virus of DNA-mutatie verantwoordelijk, niet één enkel metaboliet verstoord. Het gaat om interakties…

Onderstaand artikel over activine-B als potentiële biomerker voor M.E.(cvs) benaderen we dus met de nodige omzichtigheid. Te meer omdat één van de co-auteurs (Professor David M. de Kretser) ‘Chief Scientist’ is van het biofarmaceutisch bedrijf Paranta Biosciences dat een patent heeft op een test “voor de diagnose en het monitoren van CVS d.m.v. de analyse van activine-B” en recombinant humaan follistatine als behandeling voor inflammatoire ziekten onderzoekt.

Follistatine heeft als voornaamste werking het binden en neutraliseren van leden van de ‘TGF-β superfamilie’ (grote groep proteïnen die struktuele gelijkenissen vertonen met TGF-β – zie ‘TGF-β1 expressie in PBMCs bij CVS’ – waartoe ook de activinen behoren). Het is een specifiek activinen-bindend proteïne dat hun werking blokkeert door het voorkomen van de binding van activinen met hun receptoren.

Activinen hebben verschillende werkingen; de Kretser et al. beschrijven ze als “regulatoren van de cel-ontwikkeling en -funktie” (The activins and their binding protein, follistatin – Diagnostic and therapeutic targets in inflammatory disease and fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev. (2013) 24: 285-95). Er werd aangetoond dat de waarden verhogen bij acute en chronische inflammatie, en dat ze dikwijls een indicator voor de ernst van ziekte zijn. Ook kan de “inhibitie van de werking van activinen inflammatie, schade, fibrose (overmatige vorming van bindweefsel) en mortaliteit verminderen”. Er wordt ook gesteld dat verhoogd activine-A & -B een verlies aan spier-massa kunnen induceren.

Uit onderstaande studie bleek dat bij M.E.(cvs) activine-B waarden waren verhoogd en dat activine-A waarden normaal bleven. Metingen van inflammatoire cytokinen toonden dat deze niet verhoogd waren, wat aangeeft dat er geen onderliggende inflammatie zou zijn bij M.E.(cvs)… Andere onderzoekers hebben aangetoond dat activine-B ook andere funkties uitoefent. De stijging van activine-B die werd gezien (samen met hogere activinen/follistatine-verhoudingen), wijzen op het feit dat activinen meer beschikbaar zijn. Dit alles vergt dus zeker nog verder onderzoek.

Daarom lijkt het ons voorbarig te pretenderen dat dit een specifieke biomerker of “nieuwe serum-test” voor M.E.(cvs) zal worden. Hoe dan ook zal de waarde van de hier gerapporteerde vondst dienen te worden bevestigd door andere onderzoekers bij mensen met andere ziekten en bij meer uitgebreide groepen M.E.(cvs)-patiënten; en dit ook longitudinaal…

————————-

Journal of Translational Medicine (Pre-print maart 2017)

Activin B is a novel biomarker for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) diagnosis: a cross sectional study

Brett A. Lidbury (1,2), Badia Kita (3), Donald P. Lewis (4), Susan Hayward (5), Helen Ludlow (6), Mark P. Hedger (5), David M. de Kretser (5,7)

(1) Pattern Recognition and Pathology, Department of Genome Sciences, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University

(2) The National Centre for Epidemiology and Public Health, The Research School of Population Health, ANU

(3) Paranta Biosciences Limited

(4) CFS Discovery, Donvale Medical Specialist Centre

(5) The Hudson Medical Research Institute, Monash University

(6) Centre for Proteins and Peptides, School of Life Sciences, Oxford Brookes University

(7) Department of Anatomy and Developmental Biology, Monash University

Samenvatting

Achtergrond Onderzoek van proteïnen van de activine-familie als serum-biomerkers voor Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.). CVS/M.E. is een ziekte met een brede waaier, complexe, symptomen, met op de eerste plaats persistente vermoeidheid die 6 maanden of langer duurt, bijzonderlijk na inspanning. Er zijn geen doorslaggevende biomerkers beschikbaar.

Methodes Er werd een ‘cross-sectionele’, observatie studie uitgevoerd bij CVS/M.E.-patiënten die voldeden aan de Canadese Consensus Criteria, samen met gezonde niet-vermoeide controles. Er werden ook vergelijkingen gemaakt met een eerder gedefinieerde activine referentie-populatie. De leeftijd voor de totale studie-groep was 18-65 jaar; de vrouw/man-verhouding was groter dan 3/1. Alle deelnemers werden beoordeeld via een eerstelijn-zorg kliniek. Er werden bloedstalen verzameld voor pathologie-testen na lichamelijk onderzoek en beoordeling qua orthostatische intolerantie. Cytokinen, activine-A, activine-B en follistatine werden ook gemeten in deze serum-stalen. Alle gegevens werden vergeleken tussen de CVS/M.E.- en controle-groepen, en de activinen en follistatine werden ook vergeleken met eerder gedefinieerde referentie-waarden.

Resultaten De waarden van activine-B in het serum bij de CVS/M.E.-deelnemers waren significant gestegen in vergelijking met deze van de studie-controles, alsook met de vastgestelde referentie-waarden. Serum activine-A en follistatine bleven binnen het normaal bereik. Alle routine en speciale pathologie-merkers bleven binnen de normale laboratorium referentie-intervallen voor de ganse studie-groep; er werden geen significante verschillen gedetekteerd tussen de CVS/M.E.- en de controle-groep. Er werden ook geen verschillen gedetekteerd voor IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF of IFN-gamma.

Besluit Verhoogde activine-B waarden samen met normale activine-A waarden identificeerden patiënten met de diagnostische symptomen van CVS/M.E., wat een nieuwe serum-test biedt. De activinen spelen meerdere fysiologische rollen en geven de brede waaier van symptomen weer die CVS/M.E.-patiënten ervaren.

Achtergrond

[…] mistige aspecten omtrent de diagnose d.m.v. definities. […]

Gezien het feit dat veel patiënten dikwijls een griep-achtige ziekte beschrijven voorafgaand aan het ontwikkelen van CVS/M.E., bestaat de mogelijkheid dat cytokinen diagnostische merkers voor CVS/M.E. kunnen zijn, maar er is weinig consensus omtrent hun diagnostisch nut (mogelijks beïnvloed door het stadium van de ziekte en andere variabiliteit bij de patiënten). Bewijsmateriaal voor het feit dat het immuunsysteem betrokken is bij CVS/M.E., wordt ondersteund door een lage ‘natural killer’ cel cytotoxiciteit [Fletcher MA et al. Biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome: evaluation of natural killer cell function and dipeptidyl peptidase IV/CD26. PLoS ONE (2010) 5: e10817]; maar tot op heden werd er nog geen immune biomerker voor CVS/M.E. geïdentificeerd.

Gezien de accumulerende gegevens [Hedger MP, de Kretser DM. The activins and their binding protein, follistatin-Diagnostic and therapeutic targets in inflammatory disease and fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev. (2013) 24: 285-95] over het feit dat activine-A & -B betrokken zijn bij de controle van inflammatie en spier-massa, voerden we een ‘cross-sectionele’ studie uit naar het potentieel van activine-A, activine-B en hun bindend proteïne (follistatine), als serum-merkers voor CVS/M.E. […]. De activinen zijn leden van de Transforming Growth Factor β (TGFβ) familie, proteïnen bestaande uit sub-units gecodeerd door de INHBA (βA) & INHBB (βB) genen. De sub-units vormen samen activine-A (βAβA) & activine-B (βBβB). Onze eerdere gegevens tonen dat bij patiënten die worden opgenomen op ‘intensive care’ met acute ademhaling-moeilijkheden, de overleving na 12 maanden kan worden voorspeld via de meting van activine-A & -B tijdens de eerste 5 dagen. Dit zou een causaal verband kunnen zijn, aangezien verhoogde waarden activine-A & activine-B een verlies qua spier-massa kunnen induceren [Chen JL et al. Development of novel activin-targeted therapeutics. Mol Ther. (2015) 23: 434-44]. Interessant is dat activine-B betrokken is bij door inflammatie geïnduceerde anemie […], een funktie die verschilt van die van activine-A.

Naast immuun-ontregeling, suggereert het verlies aan spier-massa dat de activinen mogelijks betrokken zijn bij de pathogenese van CVS/M.E., gezien de prominentie van spier-zwakte en pijn als diagnostisch criterium bij de verscheidene definities. Omwille van deze verbanden werd, naast cognitieve en gastro-intestinale symptomen, gehypothiseerd dat significante schommelingen van serum activine-/follistatine-waarden en verhoudingen aannemelijk waren voor CVS/M.E.-patiënten die voldeden aan de 2003 Canadese Criteria. We rapporteren hier de uitkomsten van een studie naar serum activine-A, -B & follistatine in bloedstalen van 45 patiënten met de diagnose van CVS/M.E. (2003 Canadian Criteria), waarvan de klinische bevindingen eerder werden beschreven [Lidbury BA et al. Comorbidity of postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome in an Australian cohort. J Intern Med. (2014) 275: 409-417].

Methodes

Deelnemers en ‘setting’

45 patiënten (40 vrouwen & 5 mannen; 19-66 jaar) […] voldeden aan de Canadese Diagnostische Criteria; ziekte-duur 2 tot 40 jaar. […]

17 gezonde controle-deelnemers (13 vrouwen & 4 mannen; 24-60 jaar). […]

[…]

Studie-details

[…] Naast de formele CVS/M.E. diagnostische criteria (bevraging en lichamelijk onderzoek), ondergingen de research-deelnemers ook een screening voor potentiële verstorende co-morbiditeiten (testen ter uitsluiting van hypothyroidisme, Lupus, Fibromyalgie (FM) en Multipele Chemische Sensitiviteit). […] routine bloed- en urine-testen. Beoordeling van het slaap-patroon (‘Epworth Scale’ [vragenlijst i.v.m. slaperigheid]) en angst, depressie en veralgemeende stress (DASS-36 [‘Depression Anxiety Stress Scales’]). […]

[…] Als de vermoeidheid van een patient niet ernstig genoeg was of als niet werd voldaan aan de criteria voor CVS/M.E, werd men geklassificeerd als idiopathisch chronisch vermoeid. […] De gezonde deelnemers mochten geen verwant zijn van een CVS/M.E.-patient of op hetzelfde adres samenwonen.

[…]

Er werd gemikt op een minimum van 30 deelnemers per groep […]. We vonden echter slechts 17 gezonde controles deelnemers […]. Daarnaast werden de serum activine-/follistatine-waarden van een eerder gerecruteerde gezonde referentie-populatie (n = 141) gebruikt voor validatie.

Activine- en follistatine-analyses

Bloedstalen werden afgenomen na 20 min staan […]. Activine-A: ELISA (met antilichamen verkregen via de Oxford Brookes University) meet vrij en aan follistatine gebonden activine-A dimeren (geen kruis-reaktie met andere activine-isoformen). Activine-B: ELISA (met antilichamen verkregen via de Oxford Brookes University). Follistatine: radio-immuno-assay. […]

Pathologie- en cytokine-analyses

[…] meerdere biochemicsche analyses (o.a. 24h urine analyse, vitamine-D, parathyroid hoormon (PTH), dehydro-epiandrosteron-sulfaat (DHEAS), immunoglobuline-E, antinucleaire antilichamen en thyroid stimulerend hormoon, glucose-tolerantie-test).

[…] interleukine-2, -4, -6, -10, -17A, tumor necrose factor & interferon-gamma. […]

Statistische analyses

[…] statistische significantie: p < 0.05. […]

Er waren geen ontbrekende gegevens bij de resultaten van de pathologische testen en activine-/follistatine-metingen. Er ontbraken courant gegevens voor de 7 gemeten cytokinen (geregistreerd als ‘niet gedetekteerd’). Gevallen met ontbrekende gegevens werden uitgesloten voor de analyses. Gemiddelden voor TNF & IL-17A werden niet gerapporteerd gezien deze slechts werden gedetekteerd bij 2-3 stalen (CVS/M.E. of controle).

Resultaten

Kenmerken van de CVS/M.E.-groep

[…] De merkers gemeten bij CVS/M.E.-patiënten lagen allemaal binnen de laboratorium referentie-waarden. Zo ook de resultaten van de lever-funktie-testen, metingen van ureum/elektrolyten/creatinine, alsook erythrocyten- & leukocyten-merkers/-indexen. DHEAS, PTH & IgE waren niet significant verschillend. De frequentie qua positieve antinucleaire antilichamen ≥ 160, een merker voor auto-immune aandoeningen, was niet statistisch significant. Idem voor de orale glucose-tolerantie-test.

[…] De gezonde controles bleken significant groter (p = 0.002); de diastolische bloeddruk en hartslag waren significant verhoogd (p < 0.05) voor de CVS/M.E.-groep. Alle CVS/M.E.-deelnemers maakten melding van de sleutel-symptomen (vermoeidheid van langer dan 6 maanden en post-exertionele vermoeidheid, alsook van beperkte aktiviteit, niet-verfrissende slaap, verstoord denken/spraak en orthostatische intolerantie. […]

Activine- en follistatine-responsen bij CVS/M.E- en gezonde deelnemers

[…] De waarden van activine-B, maar niet van activine-A & follistatine, bleken significant gestegen (p = 0.002) in de serum-stalen van de patiënten t.o.v. controles. De activine-B respons was uniek aangezien activine-A en de andere gemeten cytokinen […] bleken niet statistisch significant (IL-17A werd gedetekteerd in 2/45 CVS/M.E.-stalen en bij geen enkele controle, TNFα werd gedetekteerd in 3/45 CVS/M.E.-stalen en geen enkele controle). Ondanks de significante stijging van activine-B, was de verhouding van activine-B op follistatine (ActB/FST), niet significant veranderd t.o.v. controles (p = 0.096).

[…]

CVS/M.E. activine-analyses met betrekking tot een normale referentie-populatie

Voorafgaandelijk aan deze studie recruteerden de Kretser et al. 141 gezonde vrijwilligers om een serum referentie-interval te bepalen voor activine-A, activine-B en follistatine, alsook de verhoudingen van activine-A & -B op follistatine (ActA/FST & ActB/FST). […] Bij vergelijking van de gegevens met deze referentie-waarden, hadden de CVS/M.E.-patiënten een significant hogere waarde voor activine-B (p < 0.0001) maar niet voor activine-A, wat een belangrijke relatie tussen activine-B en CVS/M.E. suggereert. De gegevens van de controle-groep lagen binnen het referentie-interval.

Vergelijkingen met de referentie-gegevens toonden ook dat de follistatine-waarden significant lager waren voor de CVS/M.E.-groep (p < 0.0001) en daarom waren zowel activine-A/follistatine (p < 0.015) en activine-B/follistatine (p < 0.0001) verhoudingen significant hoger bij CVS/M.E.-patiënten; waarbij een groter verschil werd gezien voor de activine-B/follistatine verhouding. Consistent daarmee was de activine-B op activine-A verhouding (ActB/ActA) significant verhoogd bij CVS/M.E.-patiënten (p < 0.0001) vergeleken met de referentie-gegevens. De gegevens tonen aan dat activine-B zowel als de verhoudingen activine-A of -B op follistatine, boven de normale waarden lagen bij CVS/M.E.-patiënten.

Bespreking

Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis is een aandoening die onverklaarde, persistente en invaliderende vermoeidheid veroorzaakt, zonder beschikbare diagnostische testen. Patiënten met deze ziekte ervaren frustratie omwille van de problemen die zorgverleners hebben om de diagnose CVS/M.E. te stellen, en dit door de variatie qua beschikbare diagnostische criteria. Er wordt geschat dat ca. 0,4% mensen wereldwijd aan CVS/M.E. lijden en voor de ‘Centres for Disease Control and Prevention’ in de V.S. is het een prioritaire ziekte, samen met TB & AIDS. Gezien de meerderheid van de aangetaste patiënten geen correcte diagnose krijgen en daardoor nooit de juiste medische zorg voor hun ziekte bekomen, is er een dringede nood aan een diagnostische biomerker om deze patiënten te helpen

De resultaten van deze studie stellen vast dat patiënten waarvan de serum activine-B waarden significant boven de vastgelegde referentie-waarde liggen symptomen van CVS/M.E. vertonen, in tegenstelling tot serum activine-A. Onze gegevens geven daarom aan dat het patroon van gestegen serum activine-B samen met normaal activine-A een groep van patiënten met CVS/M.E. identificeren (zoals gedefinieerd via de 2003 Canadese Criteria). Bijgevolg vertegenwoordigt dit patroon van serum activine-A & -B een diagnostische merker, in tegenstelling tot de mislukking om via andere cytokinen patienten met CVS/M.E. te definiëren. Deze observatie werd verder bevestigd door de bevinding dat serum activine-A & -B waarden in de controle-groep (gerecruteerd op het zelfde moment als de CVS/M.E.-deelnemers) niet statistisch verschillend waren van de vastgelegde referentie-waarden. De gewijzigde patronen van of activinen contrasteren met de talrijke studies omtrent een brede waaier serum-merkers die eerder werden onderzocht in de zoektocht naar een diagnostische test voor CVS/M.E. Serum- en bloed-merkers beschikbaar via pathologie-laboratoria vallen bij CVS/M.E.-patiënten over het algemeen binnen het referentie-interval voor die test (zoals werd gezien bij de deelnemers van deze studie).

Het herhalen van deze studie bij een grotere groep patiënten en controles is een prioriteit, net als het onderzoeken van activine/follistatine in relatie tot andere vormen van vermoeidheid. Eventuele bevooroordeling werd minimaal gehouden via de gebruikte manier van coderen (ter bescherming van de confidentialiteit). Er werden op geen enkel moment klinische notities of persoonlijke details toegevoegd aan de de activine-stalen en de researchers hadden geen contact met de patiënten, noch direct of via hun medische voorgeschiedenis tijdens het plannen van de studie en het bestuderen van de gegevens.

Eerdere studies naar de waarde van cytokinen als biomerkers zijn verdeeld: sommige studies begunstigen de doeltreffendheid van cytokine-profielen bij het beschouwen van de karakteristieken bij aanvang en in longitudinale studies [Stringer EA et al. Daily cytokine fluctuations, driven by leptin, are associated with fatigue severity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence of inflammatory pathology. J Transl Med. (2013) 11: 93 /// Skowera A et al. High levels of type 2 cytokine-producing cells in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Exp Immunol. (2004) 135: 294-302]. In tegenstelling daarmee besluiten literatuur-reviews dat immuun-dysfunktie niet betrokken zou zijn bij CVS/M.E., een conclusie die wordt ondersteund door experimentele studies die resultaten van CVS/M.E.-patiënten in de context van inspanning en slaap-deprivatie omvatten [Nakamura T et al. Exercise and sleep deprivation do not change cytokine expression levels in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Vaccine Immunol. (2013) 201736-42; zie ook ‘Cytokinen bij CVS ’s nachts]. Er werd opgemerkt dat interleukine-10 diagnostische waarde had maar daarvoor is cerebrospinaal vocht vereist [Peterson D, Brenu EW et al. Cytokines in the cerebrospinal fluids of patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Mediat Inflamm. (2015)].

Ook ‘transforming growth-factor beta’ (TGF-β) werd vermeld als een significante merker [Bennett AL, Chao CC, Hu S, Buchwald D et al. Elevation of bioactive transforming growth factor-beta in serum from patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Immunol. (1997) 17: 160-6 /// Chao CC et al. Altered cytokine release in peripheral blood mononuclear cell cultures from patients with the Chronic Fatigue Syndrome. Cytokine (1991) 3: 292-8 /// zie ook link in onze inleiding]. TGF-β modulatie werd aangestipt omwille van z’n rol bij NK-cel regulering en suppressie, waarbij NK-cel dysfunktie al 25 jaar consistent wordt geobserveerd bij CVS/M.E. [Klimas NG et al. Immunologic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Microbiol. (1990) 28: 1403-10]. TGF-β1 inhibeerde NK-cel DNA-synthese en produktie van cytokinen, en (zwak) de cytotoxische aktiviteit; waarbij later bleek dat bij de inhibitie van NK-cel aktiviteit door TGF-β de inhibitie van mTOR [‘mammalian target of rapamycin; een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten] kinase signalisering betrokken is, inclusief post IL-15 stimulatie.

Er bleken echter uitdagingen wat betreft TGF-β1 als biomerker, met betrekking tot de vereiste voor speciale bloedafname-methodes en het verwijderen van bloedplaatjes voorafgaande aan de bepaling, alsook eerdere meldingen over een variatie (tot 10x) bij ziekte-studies (in vergelijking met controles). TGF-β1 variatie veroorzaakt door exogene en endogene factoren beperkt daarom z’n diagnostische betrouwbaarheid. Dit is niet het geval voor activine-B. Activine-B waarden veranderen niet met leeftijd, geslacht, BMI, ethniciteit, roken, allergieën of type medicatie en tot op heden zijn er geen meldingen over verhoogde of verlaagde activine-B waarden bij andere ziekten. Tesamen met het feit dat er een vastgelegd referentie-interval is, heeft activine-B potentieel als biomerker met een klinisch nut voor CVS/M.E.; mits validatie in bijkomende groepen en met andere klinische criteria.

Activine-A is een gekende modulator van de inflammatoire cascade met een rol als pro-inflammatoir cytokine die werd ontdekt door z’n snelle stijging na lipopolysaccharide (LPS) toediening bij muizen; en er is bewijsmateriaal dat activine-B een gelijkaardige werking heeft (bv. bij wegkwijnen van spieren [Chen JL et al. Elevated expression of activins promotes muscle wasting and cachexia. FASEB J. (2014) 28: 1711-23] en nier-letsel). Anderen hebben echter getoond dat activine-B andere funkties uitoefent dan activine-A […]. Onze gegevens tonen dat activine-A en inflammatoire cytokinen niet verhoogd waren bij CVS/M.E.-patiënten, wat wijst op een afwezigheid van onderliggende inflammatie [!!!???] bij deze patiënten. De geobserveerde stijging van activine-B, alsook activine/follistatine-verhoudingen, duidt op een verhoogde systemische bio-beschikbaarheid van activinen; de mechanismen waarmee activine-B oorzakelijk gelinkt is, vereisen echter verder onderzoek.

De bevinding van gestegen serum activine-B waarden roept ook de mogelijkheid op dat behandeling met follistatine van waarde kan zijn bij het management van patiënten met CVS/M.E., aangezien follistatine – naast het blokkeren van de werking van activine-A – ook de werking van activine-B kan blokkeren. Bovendien heeft de behandeling met follistatine het potentieel voordeel dat naast het verminderen van de werking van de activinen, het ook de werking van myostatine [negatieve regulator van de spier-massa] kan blokkeren, en zo de spier-massa kan doen toenemen [Rodino-Klapac LR et al. Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease. Muscle Nerve (2009) 39: 283-96].

Besluiten

Gezien het onvermogen om een duidelijke diagnose van CVS/M.E. te stellen via het meten van andere cytokinen, is het feit dat het aantonen dat de meting van activine-A/B en follistatine de identificatie toeliet van een populatie van CVS/M.E.-patiënten (gediagnostiseerd d.m.v. de Canadese criteria) significant. Deze resultaten laten ons voorstellen dat metingen van de activinen en follistatine van waarde zullen zijn bij het onderscheiden van patiënten met CVS/M.E. van die met andere aandoeningen die ook vermoeidheid veroorzaken. Deze gegevens suggereren sterk de nood aan een grotere studie bij CVS/M.E.-patiënten om te bepalen of de detektie van verhoogd serum activine-B en normale activine-A waarden het verloop van de ziekte kan voorspellen voor dergelijke patiënten.

maart 31, 2017

Selektie-bias & mis-klassificatie ondermijnen M.E.(cvs)

Filed under: Gezondheidszorg,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 11:12 am
Tags: , , , ,

Personeel van de Britse ‘ME/CFS Biobank’ en het ‘Cure ME’ verbonden met het Londens instituut voor tropische geneeskunde – die gefinancierd worden door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ – stelden zich de vraag of conflicten over vooroordelen bij de selektie van patiënten met M.E.(cvs) en de misleiding omtrent de ziekte, de vooruitgang van het onderzoek niet tegenhouden. Dit blijkt wel degelijk het geval! Het is dan ook dringend nodig de voortdurende geschillen snel op te lossen!!!

Lees ook ‘M.E. meer funktioneel verstoord en meer symptomen dan CVS’.

————————-

Journal of Health Psychology (Pre-print March 2017)

How have selection bias and disease misclassification undermined the validity of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome studies?

Luis Nacul [Associate Professor, Faculty of Infectious and Tropical Diseases], Eliana M Lacerda, Caroline C Kingdon, Hayley Curran [CureME Project Manager & ME/CFS Biobank Coordinator, Department of Clinical Research], Erinna W Bowman

London School of Hygiene and Tropical Medicine in London, United Kingdom

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom is een controversiële diagnose die resulteert in spanningen tussen patiënten en gezondheid-professionals. Een belangrijke beperking voor progressie is het gebrek aan een ‘gouden standaard’ voor het stellen van de diagnose: er worden een aantal onvolmaakte klinische en research-criteria gebruikt, die elk verschillende maar toch overlappende groepen mensen met Myalgische Encefalomyelitis of Chronische Vermoeidheid Syndroom definiëren. We reviewen de basis epidemiologische concepten om te illustreren hoe het gebruik van meer specifieke en restrictieve definities de validiteit van research kunnen verbeteren en vooruitgang brengen via het reduceren van selektie-bias [vooringenomenheid] veroorzaakt door diagnostische mis-klassificatie.

Presentatie

Controverses omtrent de diagose en management van Myalgische Encefalomyelitis of Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) [Geraghty KJ.‘PACE-Gate’: When clinical trial evidence meets open data access. Journal of Health Psychology (2016) /// Geraghty KJ & Esmail A. Chronic Fatigue Syndrome: Is the biopsychosocial model responsible for patient dissatisfaction and harm? British Journal of General Practice (2016) 66: 437-438] hebben de klinische praktijk en de publieke percepties beïnvloed en hebben geleid tot onenigheid tussen artsen en patiënten. Er is nog een gebrek aan begrip en erkenning van M.E./CVS bij veel huisartsen.

Eén van de belangrijkste kwesties is de afwezigheid van gevestigde diagnostische biomerkers en het vertrouwen op diagnostische criteria (met meer dan 20 voorgestelde) die grotendeels gebaseerd zijn op klinische symptomen – voor diagnose en research-doeleinden. Dit is problematisch, in het bijzonder wanneer dergelijke criteria breed zijn [Jason LA, Sunnquist M, Brown A et al. Examining case definition criteria for Chronic Fatigue Syndrome and Myalgic Encephalomyelitis. Fatigue (2014) 2: 40-56] en de gevallen niet in subgroepen klassificeren. De uitdaging die diagnose mis-klassificatie – die resulteert in ‘vals positieven’ (of ‘onechte’ gevallen) – stelt, is evident wanneer de prevalentie van M.E./CVS op basis van verschillende criteria worden vergeleken. Een systematisch overzicht toonde een meer dan 100-voudige variatie qua ziekte-prevalentie bij studies, gaande van 0,1% gebruikmakend van de ‘Canadian Consensus Criteria’ – een relatief specifieke klassificatie die door velen beschouwd als het meest representatief voor ‘onvervalste’ M.E./CVS-gevallen, tot 3,7% en 7,6% gebruikmakend van, respectievelijk, de Oxford en Australische definities.

Zelfs als we uitgaan van verschillen qua methodologie en geografische variatie bij de prevalentie, is het duidelijk dat de aantallen merkbaar worden beïnvloed door de gebruikte diagnostische criteria. Er werd ook aangetoond dat de Oxford criteria de hoogste mediane prevalentie opleverden: 1,5%, wat 15 maal hoger is dan deze bij gebruik van de Canadese criteria. [Brurberg KG, Fonhus MS, Larun L et al. Case definitions for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME): A systematic review. BMJ Open (2014) 4: e003973] Als wordt aangenomen dat de Oxford criteria altijd de gevallen omvatten die positief zijn bij de Canadese criteria, dan verwachten we (op basis van bovenstaande cijfers) dat in een staal van 15 gevallen geselekteerd op basis van de Oxford criteria er 14 niet zullen voldoen aan de Canadese criteria. Daarom: als Oxford-positieve gevallen worden gebruikt om een hypothese te testen wat betreft een specifiek pathofysiologisch proces dat wordt gezien bij gevallen die positief zijn voor de Canadese definitie, dan kan dit leiden tot het selekteren van 14 niet-gevallen (vals positieven) voor elke 15 gerecruteerden; een onaanvaardbare mate van of mis-klassificatie.

Implicaties van diagnose mis-klassificatie in observationele studies

Het volgend hypothetisch voorbeeld illustreert de mate van bevooroordeling (bias) die kan worden gegenereerd gebruikmakend van ongeschikte definities. Als de ‘odds ratio’ (OR) [waarschijnlijkheid van het verband tussen aan- of afwezigheid van een bepaalde eigenschap en die van een andere eigenschap in een populatie] voor de associatie van M.E./CVS met een bepaalde variabele (V) gelijk is aan 4,0, dan kan de echte associatie tussen V en ziekte, geconstateerd d.m.v. een standaard diagnostische definitie die ‘daadwerkelijke’ gevallen weerspiegelt, […] worden voorgesteld in een 2 × 2 tabel. De resultaten van een hypothetische studie waar vooringenomen gevallen-selektie resulteerde in de recrutering van één ‘daadwerkelijk’ geval (geassocieerd met V; OR = 4) en 14 ‘onechte’ gevallen (niet geassocieerd met V; OR = 1) voor elke 15 gerecruteerde gevallen geeft een zeer onder-gewaardeerde OR. Omgekeerd: als de associatie bestaat bij ‘onechte’ gevallen maar niet bij ‘daadwerkelijke’ gevallen, kan dit resulteren in het vinden van een valse associatie, met een over-gewaardeerde OR.

Diagnose mis-klassificatie bij klinische testen

Het gevaar van diagnose mis-klassificatie kan geïllustreerd worden met een hypothetisch voorbeeld over diabetes mellitus. Hoewel beide beter bekende types diabetes (type-1 & -2) hyperglycemie als gemeenschappelijke factor voor de diagnose hebben, is de klassificatie van de ziekte in subtypes essentieel voor een doeltreffend management en prognose. De afzonderlijke pathofysiologieën van de 2 types diabetes vereisen nogal verschillende benaderingen: het aanpakken van de insuline-resistentie door een aangepaste levensstijl en/of orale medicatie voor het initieel management van type-2 diabetes, in tegenstelling tot verplicht insuline-gebruik voor type-1.

Bedenk bv. een klinische proef met een niet-insuline hypoglycemisch middel agent voor type-2 diabetes (maar niet type-1) waarbij gevallen met zowel type-1 als type-2 diabetes worden gerecruteerd. Als de recrutering in de ganse populatie gebeurde, en omdat type-2 diabetes meer courant is dan type-1, zou (zonder stratificatie) kunnen worden besloten dat het hypoglycemisch middel bij alle gevallen doeltreffend is voor het verminderen van de glucose-concentratie in het bloed, aangezien de gemiddelde daling van de glycemie bepaald wordt door het overwegen van studie-deelnemers met type-2 diabetes. Dit zou compleet maskeren dat de behandeling ondoeltreffend is voor de subgroep met type-1 diabetes, voor wie de behandeling zou leiden tot gevaarlijke stijgingen van de glucose-waarden.

Gelijkaardige problemen kunnen ook voorkomen bij research omtrent andere minder goed begrepen ziekten, zoals M.E./CVS, waar het gevaar schuilt in veralgemening van de resultaten van studies met patiënten met niet-specifieke ‘chronische vermoeidheid’ (waarbij mensen met een waaier aan diagnoses – o.a. aandoeningen van de mentale gezondheid – kunnen horen). Onderzoekers herbekeken het bewijsmateriaal voor M.E./CVS-behandelingen. Als studies op basis van de brede Oxford criteria werden uitgesloten, bleek het effekt van graduele oefen therapie (GOT), cognitieve gedrag therapie (CGT) en andere psychologische therapieën […] te verdwijnen. [Beth Smith ME et al. Diagnosis and Treatment of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Evidence Reports/ Technology Assessments (ed Center PNE-bP). Rockville, MD: US Department of Health and Human Services (2014, addendum 2016)] Die studies omvatten de PACE proef van White et al. (2011) waar psychologische en op inspanning gebaseeerde behandelingen als doeltreffend werd geclaimd tegen chronische vermoeidheid; maar er werd aangetoond dat deze weinig effekt hadden voor mensen met M.E./CVS gedefinieerd volgens de striktere criteria.

Deze nieuwe kijk op het bewijsmateriaal zal waarschijnlijk resulteren in wijzigingen van de richtlijnen omtrent M.E./CVS-behandeling; wat de potentieel ver-rijkende repercussies van diagnostische mis-klassificatie en selektie-bias illustreert.

Een strategie voor research

Het begrijpen van de significante impact die diagnose mis-klassificatie kan hebben op het beleid en de patiënten-zorg zal leiden tot nieuwe research-opportuniteiten als we overgaan tot degelijk opgezette studies bij voldoende grote groepen die patiënten recruteren die voldoen aan de meer specifieke definities, en die gedetailleerde fenotypering van de deelnemers omvatten. Een benadering om mis-klassificatie in observatie- interventie-studies te reduceren, kan het verbeteren van de specificiteit qua selektie van de gevallen zijn door, bv., te vereisen dat deelnemers gelijktijdig aan een combinatie van geselekteerde internationaal overééngekomen diagnostische criteria voldoen om als gevallen te kunnen worden beschouwd. Dit zou

1) de recrutering van ‘onechte’ gevallen minimaliseren;

2) resultaten vermijden die moeilijk te interpreteren zijn en kostbare middelen verkwisten;

3) dwalingen qua bewijsmateriaal, die noch de patiënten noch de gezondheid-professionals een dienst bewijzen, voorkomen.

Een natuurlijke bezorgdheid omtrent het aanwenden van zeer strike diagnostische criteria voor research-studies is dat authentieke gevallen kunnen worden uitgesloten omdat ze niet zouden voldoen aan de inclusie-criteria. Hoewel dit kan gebeuren, zou het voornaamste gevolg bij analytische studies enige daling qua statistische ‘power’ zijn; een prijs waard te betalen voor een robuste analyse die onbevooroordeelde conclusies mogelijk maakt. Wanneer recrutering vereist is die meer arbeid vraagt (aangezien veel gevallen niet voldoen aan de striktere criteria voor inclusie), zal elke stijging van de studie-kosten om een bepaalde grootte van de studie-groep te bereiken, de uitgaven compenseren voor gebrekkig onderzoek dat te inclusief is qua recrutering, maar ‘onechte’ resultaten kan genereren. Deze resultaten zullen, indien on-kritisch geïnterpreteerd, kostbare middelen onttrekken zonder resultaat.

Prioriteiten voor de klinische praktijk

Niettemin is het belangrijk het onderscheid te maken tussen research en klinische praktijk. Hoewel het eerste zou moeten focussen op een betere definitie voor de ziekte-toestand, subgroepen en het testen van preventieve en behandel-interventies, is de voornaamste rol van de klinici het voorzien van de beste zorg en het ondersteunen van hun patiënten, ongeacht de diagnose of een gebrek aan diagnose. Daarom zouden klinische diensten moet openstaan voor mensen met een bredere waaier qua aandoeningen met, bv., chronische vermoeidheid.

Historisch bekeken werd dikwijls vereist dat patiënten die werden aangenomen door de ‘ME/CFS Specialist Services’ in het Verenigd Koninkrijk voldeden aan de CDC-criteria (Fukuda et al. 1994) of zelfs bredere criteria (NICE [‘National Institute for Health and Care Excellence’]). We stellen voor dat criteria zoals die van het ‘Institute of Medicine’ of het CDC nog kunnen worden gebruikt als richtlijn voor professionals in de eerstelijn-zorg om patiënten door te verwijzen naar gespecialiseerde diensten, mits het feit dat een adequate uitwerking van de gevallen wordt uitgevoerd in de eerstelijn-zorg. Dit zou het geval kunnen zijn totdat we M.E./CVS beter begrijpen, en in een positie verkeren de diagnose betrouwbaar te stellen en specifieke behandelingen aan te bieden. Het is ook belangrijk te bevestigen dat velen met chronische vermoeidheid die nu nog worden doorverwezen naar gespecialiseerde M.E./CVS-diensten baat zouden hebben bij alternatieve zorg-trajecten, zodat overbelasting van de reeds overbelaste diensten wordt vermeden. Dit is in het bijzonder belangrijk voor degenen met een alternatieve diagnose die een hun symptomen verklaart, inclusief die met een chronische medische en psychiatrische ziekten. Er werd gesuggereerd dat 40 tot 64 percent van de gevallen die worden doorverwezen naar gespecialiseerde M.E./CVS-diensten niet voldoen aan de diagnostische criteria voor M.E./CVS; dus moeten robuste doorverwijzing-procedures worden vastgelegd [Newton JL et al. The Newcastle NHS Chronic Fatigue Syndrome Service: Not all fatigue is the same. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh (2010) 40: 304-307].

Besluit

Het opnemen in research-studies van de patiënten die gelijktijdig voldoen aan een klein aantal geselekteerde definities zou de kosten-efficiëntie van de research kunnen verbeteren en, door het verminderen van bias, de kansen verhogen van het ontdekken van diagnostische biomerkers en het ontwikkelen van doeltreffende behandelingen. Een research-strategie die robuste werkwijzen waardeert, zal het genereren van kennis en de vertaling naar een betere klinische praktijk versnellen. De zorg voor mensen met chronische vermoeidheid moet doorgaan, op basis van de best mogelijke praktijk en bewijsmateriaal, in een open en transparante dialoog met de patiënten. Dit zal positieve relaties, gebaseerd op vertrouwen tussen patiënten en professionals, waarbij geïnformeerde ziekte-management beslissingen worden genomen in een partnerschap, toelaten.

maart 22, 2017

Epigenetische modificaties & glucocorticoïden sensitiviteit bij M.E.(cvs)

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 12:58 pm
Tags: , , , , , ,

Lees, ter introductie, o.a. nog es ‘Genetica & epigenetica van vermoeidheid’…

Epigenetica betreft de chemische wijzigingen die voorkomen op het DNA van onze genen – dikwijls het toevoegen van/ binden met methyl (CH3)-groepen (op een cytosine (C) nucleotide). – die veranderen hoe onze genen tot expressie komen. Eenvoudig uitgedrukt: de werking van een gen wordt gewijzigd zonder dat de onderliggende DNA-sequentie verandert. Veel/meer methylatie kan gen-expressie verminderen/stilleggen en geen methylatie betekent dat gen-expressie wordt aangezet (transcriptie van DNA naar mRNA).

Onderstaand artikel is een vervolg op ‘DNA-methylatie modificaties geassocieerd met CVS(de Vega WC, Vernon SD, McGowan PO. DNA methylation modifications associated with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2014) 9: e104757). Nu werden hier 12.608 verschillen op het DNA (“differentieel gemethyleerde sites”) gevonden bij M.E.(cvs)-patiënten in vergelijking met gezonde mensen; een groot biologisch verschil. Deze verschillen op het DNA beïnvloeden ook de werking van immuniteit-cellen. Er werd meer hyper-methylatie gevonden bij de M.E.(cvs)-patiënten (71,6% t.o.v. 28,4% hypo-methylatie) vergeleken met controles. 1.600 differentieel gemethyleerde genen waren gelinkt met lichamelijke stoornissen (RAND-36 score) bij M.E.(cvs). Vele van deze genen zijn betrokken bij cellulaire energie-produktie, metabolisme en immuun-signalisering.

Er werd ook bekeken of deze verschillen een invloed hadden op de immuun-funktie. Daartoe werden cellen uit het bloed onderworpen aan een specifieke test waarbij de immuuncellen worden geaktiveerd (simulatie van een immuun-respons) en deze respons dan wordt gestopt met een synthetische vorm van cortisol. Bij een subgroep M.E.(cvs)-patiënten waren de cellen hyper-sensitief voor cortisol (de hoeveelheid nodig om gezonde immuuncellen te ‘kalmeren’ veroorzaakte bij M.E.(cvs) dat deze cellen werden uitgezet. Er waren differentieel gemethyleerde genen geassocieerd met deze hyper-sensitiviteit voor cortisol.

Eens te meer wordt hier aangegeven dat M.E.(cvs) een biologische oorzaak heeft… De auteurs: “Deze bevindingen komen overéén met ander werk die aangeven dat de energie-produktie verstoord is in de cellen van mensen met M.E.(cvs).”.

 

————————-

BMC Med Genomics. 23 (2017) 10: 11

Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

de Vega WC1,2, Herrera S1,3, Vernon SD4,5, McGowan PO6,7,8,9

1Department of Biological Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

2Department of Cell and Systems Biology, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

3Department of Biological Sciences, Lehigh University, Bethlehem, PA, USA

4Solve ME/CFS Initiative, Los Angeles, CA, USA

5Present affiliation: The Bateman Horne Centre of Excellence, Salt Lake City, UT, USA

6Department of Biological Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, M1C 1A4, Canada

7Department of Cell and Systems Biology, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

8Department of Psychology, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

9Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

Samenvatting

Achtergrond: Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een invaliderende idiopathische ziekte die wordt gekenmerkt door onverklaarde vermoeidheid die niet verdwijnt door voldoende rust. De diagnose is gebaseerd op een lijst symptomen en uitsluiting van andere vermoeidheid-gerelateerde gezondheid-aandoeningen. Ondanks de heterogene patiënten-populatie komen verschillen qua immuniteit en de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as, zoals versterkte negatieve feedback op glucocorticoïden, steeds terug in M.E./CVS-studies. Het is geweten dat epigenetische modificaties, zoals CpG-methylatie [DNA-methylatie komt voornamelijk voor op de cytosines van CpG dinucleotide sites], lange-termijn fenotypische verschillen reguleren en eerder werk door ons groep toonde DNA-methyloom [het geheel van DNA-methylaties in een genoom] verschillen bij M.E./CVS; het verband tussen DNA-methyloom modificaties, klinische en funktionele karakteristieken geassocieerd met M.E./CVS werd echter niet onderzocht.

Methodes: We onderzochten het DNA-methyloom in perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs) van een grotere groep vrouwelijke M.E./CVS-patiënten (‘Illumina Human Methylation 450 BeadChip Array’ [‘chip’ waarmee > 485.000 methylatie-sites per staal kunnen worden geanalyseerd]). Parallel met de analyse van het DNA-methyloom, bekeken we de glucocorticoïden-gevoeligheid ‘in vitro’ door het stimuleren van PBMCs met fyto-haemagglutinine [PHA] en onderdrukten de groei met dexamethason [synthetisch glucocorticoid]. We gingen DNA-methylatie verschillen na d.m.v. bisulfiet-pyrosequentie-bepaling [‘pyrosequencing’ = moderne vorm van sequentie-bepaling] en statistische permutatie. Er werd lineaire regressie [statistische analyse] toegepast om epigenomische gebieden geassocieerd met zelf-gerapporteeerde levenskwaliteit te ontdekken, en netwerk-analyse van gen-ontologische termen [gestandardiseerde weergave van de eigenschappen van genen en gen-produkten] om de resultaten in een biologische context te plaatsen.

Resultaten: We detekteerden 12.608 verschillende gemethyleerde plaatsen tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles voornamelijk gelokaliseerd in genen m.b.t. het cellulair metabolisme; enkele daarvan waren ook gerelateerd met scores van zelf-gerapporteeerde levenskwaliteit. Bij de M.E./CVS-patiënten was glucocorticoid-sensitiviteit geassocieerd met differentiële methylatie op 13 loci. [locus = waar een gen of een reeks nucleotiden zich in het DNA bevindt]

Besluiten: Onze resultaten geven aan dat DNA-methylatie modificaties in het cellulair metabolisme bij M.E./CVS – ondanks een heterogene patiënten-populatie – deze processen in immune en HPA-as dysfunktie bij M.E./CVS impliceren. Modificaties op epigenetische loci geassocieerd met verschillen qua glucocorticoid-gevoeligheid kunnen belangrijk zijn als biomerkers. Globaal genomen komen deze bevindingen overéén met werk dat wijst op stoornissen bij de cellulaire energie-produktie in deze patiënten-populatie.

Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een idiopathische ziekte gekenmerkt door ernstige en invaliderende vermoeidheid, cognitieve stoornissen, niet-verfrissende slaap, autonome verschijnselen en post-exertionele malaise. Andere ziekten of gezondheid-aandoeningen die de persistente aanwezigheid van vermoeidheid kunnen verklaren, zoals majeure depressie, anorexie en boulimie, worden uitgesloten voor het stellen van de diagnose M.E./CVS. De heterogeniteit wat betreft de klinische kenmerken van M.E./CVS is een obstakel bij het bepalen van de biologische oorzaak.

Veel studies die de pathofysiologie van M.E./CVS onderzochten, hebben wijzigingen in de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as gerapporteerd. De HPA-as is een belangrijke component van het neuro-endocrien systeem dat homeostatische processen, het circadiaans ritme en stress-responsen reguleert via een hormonen-cascade die leidt tot de afgifte van glucocorticoïden (GCs). GCs interageren met de GC-receptor (GR) om de stress-respons en inflammatie te reguleren. M.E./CVS-patiënten vertonen een mild hypocortisolisme en versterkte negatieve feedback responsen op GCs, wat een belangrijke rol van de HPA-as bij deze ziekte suggereert.

Naast de veranderde werking van de HPA-as, werden ook wijzigingen qua immuun-fenotype alom gedocumenteerd bij M.E./CVS. Hoewel de specifieke patronen van de verschillen nog niet zijn opgelost, bleek M.E./CVS geassocieerd met abnormale cytokine-profielen, lymfocyten-proporties en verstoorde immuun-funktie (in het bijzonder verminderde cytotoxiciteit). Verhoogde inflammatie in het darm-microbioom bleek ook geassocieerd met M.E./CVS. Dit omvat gedaalde diversiteit van het darm-microbioom, verschuivingen naar pro-inflammatoire bakteriële soorten en een proliferatie van merkers voor pro-inflammatoire processen in het serum [Giloteaux L, Goodrich JK, Walters WA, Levine SM, Ley RE, Hanson MR. Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Microbiome (2016) 4: 30].

Epigenetische modificaties, inclusief de methylatie van DNA op CpG-dinucleotiden, kan lange-termijn fenotypische veranderingen beïnvloeden in respons op externe stimuli. DNA-methylatie modificaties in genen betrokken bij de HPA-as en het immuunsysteem bleken sterk gelinkt met omgeving-stress. We documenteerden eerder DNA-methyloom abnormaliteiten perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs) van ‘sudden-onset’ M.E./CVS-patiënten (gevalideerd via bisulfiet-pyrosequentie-bepaling) [de Vega WC, Vernon SD, McGowan PO. DNA methylation modifications associated with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2014) 9: e104757]; deze abnormaliteiten waren significant geconcentreerd in genen gelinkt met immuun-regulering. Er bleven belangrijke vragen over het feit of deze epigenetische modificaties een impact hadden op de werking van immuun-cellen en hun relatie met klinische kenmerken van M.E./CVS.

In de huidige studie brachten we loci in kaart die epigenetische gemodificeerd waren in PBMCs en onderzochten hun gevoeligheid voor glucocorticoïden. Onze doelstellingen waren te bepalen hoe epigenetische patronen in verband staan met HPA-as signalisering in immuun-cellen bij M.E./CVS-patiënten, en de identificatie van neuro-immune mechanismen die waren beïnvloed bij M.E./CVS.

Methodes

Criteria voor selektie van deelnemers

[…] De diagnose M.E./CVS werd gesteld op basis van de Fukuda en Canadese criteria. […] Vragenlijsten over symptomen, medicatie en medische geschiedenis, en de RAND-36 voor zelf-rapportering over gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit. [36 items ter beoordeling van 8 gezondheid-concepten: lichamelijk funktioneren, beperkingen veroorzaakt door fysieke gezondheid problemen, beperkingen veroorzaakt door emotionele problemen, sociaal funktioneren, emotioneel welzijn, energie/vermoeidheid, pijn & algemene gezondheid percepties] […] We selekteerden vrouwen voor deze studie. […] 49 M.E./CVS-patiënten en 25 gezonde controles voldeden aan de volgende criteria: 1) negatief voor HIV, AIDS en/of hepatitis-C, en 2) blanke non-obese vrouwen (BMI < 30) die geen immunomodulerende en/of epigenetisch aktieve medicatie gebruikten. […]

Isolatie en bewaring van PBMCs

[…]

DNA Extractie en zuivering van genomisch DNA

[…]

DNA-methyloom chips

[…]

Normalisatie en statistische analyses va, DNA-methyloom gegevens

[…]

DNA-methylatie validering via by bisulfiet-pyrosequentie-bepaling

[…]

Dexamethason-suppressie test en verband met DNA-methylatie verschillen

[…]

Associatie tussen klinische gegevens en DNA-methylatie

[…]

Resultaten

RAND-36 scores significant lager bij M.E./CVS-patiënten

Globaal hadden de M.E./CVS-patiënten een lagere gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit dan de gezonde controles (significant lager voor 7 van 8 RAND-36 categorieën (alle p-waarden ≤ 0.05). Er waren geen verschillen qua gemiddelde leeftijd of BMI. […] Verdere analyse toonde een duidelijke scheiding tussen M.E./CVS-patiënten en controles […].

DNA-methyloom verschillen bij M.E./CVS

We vonden – na correctie voor leeftijd, BMI en verschillen qua in cel-proporties – 12.608 significant verschillend gemethyleerde loci in onze groep. 5.544 daarvan waren toegekend aan een gekend proteïne-coderend gen (UCSC Genome Browser). […] In termen van de richting van de methylatie-verschillen bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. gezonde controles, waren 71,6% van de differentieel gemethyleerde sites hyper-gemethyleerd en 28,4% hypo-gemethyleerd. […] Hoewel er geen significante verschillen waren qua proportie hypo-/hyper-gemethyleerde sites volgens genetische lokatie, waren er significante verschillen wat betreft deze proporties wanneer de afstand van een CpG-eiland in acht werd genomen. De hoeveelheid hyper-methylatie daalde naar gelang de afstand tot een CpG-eiland vergrootte. […]

Glucocorticoïden-gevoeligheid in PBMCs bij bij M.E./CVS-subgroepen

Globaal genomen was er een significant gemiddelde toename qua glucocorticoïden-sensitiviteit in PBMCs van M.E./CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles (p ≤ 0.05). Een visuele inspectie van de gegevens onthulde een bimodale verdeling van de glucocorticoïden-gevoeligheid binnen de M.E./CVS-groep: een GC-hypersensitieve groep (die een verhoogde respons op glucocorticoid-behandeling vertoonde t.o.v. de gemiddelde controle) en een GC-typische groep (die een respons vertoonde gelijkaardig met de gezonde controles). De verschillen qua GC-sensitiviteit waren niet geassocieerd met het type M.E./CVS-aanvang of de RAND-36 (scores voor de ganse vragenlijst of bepaalde categorieën; p > 0.10).

DNA-methylatie verschillen in dexamethason-test subgroepen via pyrosequentie-bepaling en permutatie-testen

Om het verband te bepalen tussen verschillen qua DNA-methylatie en glucocorticoïden-gevoeligheid, pasten we dezelfde statistische criteria toe die werden gebruikt om methylatie-verschillen tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles te identificeren toe op 3 verschillende vergelijkingen: 1) M.E./CVS GC-hypersensitief vs. M.E./CVS GC-typisch; 2) M.E./CVS GC-hypersensitief vs. controles; en 3) M.E./CVS GC-typisch vs. controles. We vonden dat er geen methylatie-verschillen voldeden aan deze statistische criteria. Een groot aantal loci vertoonden echter significant nominale p-waarden ≤ 0.05 [De ‘significantie’ is een nominale p-waarde die de researcher selekteert als ‘cut-off’ punt voor het interpreteren of iets statistisch significant ka worden beschouwd of niet.]. Als alternatieve methodes voor statistische analyse van de 3 glucocorticoïden-gevoeligheid vergelijkingen, evalueerden we de verschillen die werden gevonden met de ‘450K array’ via 2 doelgerichte statistische methodes.

Wat betreft de pyrosequentie-bepaling analyse was onze strategie het selekteren van 3 loci die nominaal significante verschillen vertoonden tussen M.E./CVS GC-hypersensitief en M.E./CVS GC-typisch: 2 loci in JRK [gen coderend voor een proteïne lijkend op DNA-bindende proteïnen] & 1 locus in SLC6A4 [codeert voor de serotonine-transporter]. Deze sites werden gekozen om de betrouwbaarheid te onderzoeken van de ‘450K array’ om significante verschillen te detekteren zowel boven als onder de 5% cut-off die we implementeerden bij het zoeken naar significant differentieel gemethyleerde plaatsen bij M.E./CVS, en om DNA-methylatie verschillen te valideren die zowel potentieel gerelateerd zijn met GC-sensitiviteit verschillen, alsook uniek voor M.E./CVS. De JRK-sites weden geselekteerd voor de volgende redenen: ze waren bij de top sites in termen van verschil-grootte > 5% methylatie-verschil op de ‘450K array’ […] en ze lagen ook dicht bijéén in het genoom (5 bp uit elkaar), wat ons toeliet af te leiden hoe de DNA-methylatie status wordt gereflekteerd binnen hetzelfde gen-gebied. […] Na pyrosequentie-bepaling werden de JRK-sites significant verklaard (p ≤ 0.05) of ‘trending’ (p ≤ 0.10) naargelang de resultaten. Het < 5% nominaal significant verschil gevonden op de ‘450K array’ gegevens voor SLC6A4 was hier echter niet significant; wat er op wijst dat methylatie-verschillen < 5% op de ‘450K array’ niet op een betrouwbare manier werden gedetekteerd voor deze vergelijkingen.

Wat betreft de permutatie-analyse [een type statistische significantie-test] onderzochten we de mate van overlapping tussen de sites met een > 5% gemiddeld methylatie-verschil die nominaal significant waren op de ‘450K array’ […] en de sites die significant verschillende werden verklaard bij 10.000 permutaties. We vonden dat een meerderheid van de nominaal significanten ook significant waren volgens de permutatie-test: 76,8% bij de vergelijking M.E./CVS GC-hypersensitief vs. M.E./CVS GC-typisch, 84,5% bij de vergelijking M.E./CVS GC-hypersensitief vs. controles, en 99,6% bij de vergelijking M.E./CVS GC-typisch vs. controles; wat er op wijst dat de meerderheid van de methylatie-verschillen die nominaal significant waren met > 5% gemiddeld methylatie-verschil waarschijnlijk differentiële methylatie reflekteerden.

Gezien deze resultaten implementeerden we de 5% verschil cut-off voor de verschillende dexamethason-test subgroep-vergelijkingen, en onderzochten sites die significant bleken […]. Om potentiële epigenomische loci geassocieerd met glucocorticoïden-sensitiviteit te bepalen, onderzochten we de overlap qua nominaal significante loci voor de 3 vergelijkingen. Er waren 5 sites die differentieel gemethyleerd waren bij de 3 vergelijkingen; één die correspondeerde met een coderend gen: NPAS3 [transcriptie-factorNeuronal PAS domain protein 3’], een gen betrokken bij neurogenese. We vonden 13 loci die differentieel gemethyleerd waren bij de M.E./CVS GC-hypersensitief vs. controles én M.E./CVS GC-hypersensitief vs. M.E./CVS GC-typisch. Deze loci […] zijn waarschijnlijk geassocieerd met glucocorticoïden-gevoeligheid. De top 3 sites met de grootste verschillen bij vergelijking van M.E./CVS GC-hypersensitief vs. M.E./CVS GC-typisch correspondeerden met GSTM1 [Glutathion S-transferase Mu 1] (14,3% verhoogde methylatie), MYO3B [myosine IIIB] (13,7% stijging) en GSTM5 [Glutathion S-transferase Mu 5] (12,0% stijging). Naast deze glucocorticoïden-sensitieve sites vonden we 4.699 loci die waarschijnlijk geassocieerd zijn met M.E./CVS, aangezien ze differentieel gemethyleerd waren bij de M.E./CVS GC-hypersensitief vs. controles en de M.E./CVS GC-typisch vs. controles vergelijkingen. GO-analyse van deze sites onthulde een aanrijking van differentiële methylatie bij M.E./CVS geassocieerd met regulerende processen, inclusief neuronale cel ontwikkeling, signaal-transductie, metabole regulering en transcriptie-regulering. Er waren 203 significant differentieel gemethyleerde sites die uniek waren voor M.E./CVS GC-typische individuen maar er waren echter geen GO-termen significant geassocieerd met deze sites.

Verbanden tussen differentieel gemethyleerde gebieden en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit

Om het verband te onderzoeken tussen DNA-methylatie en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit […] onderzochten we gen-gebieden om potentiële epigenomische plaatsen te bepalen die een significante relatie vertonen met levenskwaliteit-scores. Na lineaire regressie analysis vonden we meer dan 1.600 differentieel gemethyleerde gebieden met een > 5% methylatie-verschil (M.E./CVS en controles) die een significant verband vertoonden met de globale RAND-36 score. De top 5 differentieel gemethyleerde gebieden correspondeerden met TSS-methylatie [TSS = ‘transcription start site’; plaats waar de transcriptie start] in GRAMD1A [GRAM Domain Containing 1A’], ATP6V0E2 [ATPase H+ Transporting V0 Subunit E2’] & LOC144571 [niet coderend RNA/hypothetisch proteïne], en gen-‘body’ methylatie [in het gen zelf] in LOC401431 [niet coderend RNA/hypothetisch proteïne] & IL6R [IL-6 receptor].

Bespreking

In deze studie detekteerden we 12.608 differentieel gemethyleerde sites in PBMCs van M.E./CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles, sommige daarvan waren significant geassocieerd met scores van zelf-gerapporteerde levenskwaliteit. 71,6% van deze sites vertoonden hyper-methylatie bij M.E./CVS en de hyper-methylatie bleek te delen naar gelang de afstand van een CpG-eiland steeg; dit suggereert dat epigenetische ontregeling bij M.E./CVS significant varieert afhankelijk van de relatieve plaats t.o.v. CpG-eilanden [gebieden waar veel CpG-sites voorkomen; formeel: een gebied van minstens 200 bp met een GC-percentage > 50%]. Binnen de groep M.E./CVS-patiënten zagen we 2 subgroepen op basis van de in vitro [‘in een proefbuis’] sensitiviteit voor blootstelling aan glucocorticoïden. Het verschil qua glucocorticoïden-gevoeligheid was geassocieerd met differentiële methylatie op 13 sites (op basis van vergelijkingen van differentiële methylatie bij M.E./CVS GC-hypersensitief t.o.v. M.E./CVS GC-typisch en M.E./CVS GC-hypersensitief t.o.v. gezonde controles).

DNA-methylatie modificaties in cellulaire processen/metabolisme-mechanismen bij M.E./CVS

Genen geassocieerd met cellulaire en metabole regulering waren belangrijke mechanismen met differentiële epigenetische profielen bij M.E./CVS vergeleken met gezonde controles. Deze bevindingen zijn consistent met een eerder rapport van onze groep bij M.E./CVS-patiënten waarbij de ziekte plots startte [zie link/ref. in onze inleiding] en met andere rapporten over genomische, transcriptomische en metabolomische verschillen bij M.E./CVS [Carmel L, Efroni S, White PD, Aslakson E, Vollmer-Conna U, Rajeevan MS. Gene expression profile of empirically delineated classes of unexplained chronic fatigue. Pharmacogenomics (2006) 7: 375-86 /// Presson AP, Sobel EM, Papp JC, Suarez CJ, Whistler T, Rajeevan MS, Vernon SD, Horvath S. Integrated weighted gene co-expression network analysis with an application to Chronic Fatigue Syndrome. BMC Syst Biol. (2008) 2: 95 /// Whistler T, Taylor R, Craddock RC, Broderick G, Klimas N, Unger ER. Gene expression correlates of unexplained fatigue. Pharmacogenomics (2006) 7: 395-405 /// Naviaux RK, Naviaux JC, Li K, Bright AT, Alaynick WA, Wang L, Gordon E. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E5480], die een rol aangeven voor DNA-methylatie modificaties bij de metabole stress die wordt vastgesteld bij deze ziekte. Oxidatieve en nitrosatieve stress werden gedocumenteerd in immuuncellen van M.E./CVS-patiënten, en een daling van metabolieten van de elektronen-transport-keten suggereert een rol in de M.E./CVS-pathologie voor processen die de mitochondriale werking beïnvloeden. Er is een gekend verband tussen oxidatieve stress en epigenetische modificaties. DNA-beschadigingen zijn dikwijls het resultaat van oxidatieve stress, en deze beïnvloeden op hun beurt de epigenetische regulering, wat leidt tot afwijkende DNA-methylatie en gen-expressie patronen. Het is mogelijk dat oxidatieve stress, zoals in onze studie aangegeven door de verschillen gevonden in genen betrokken bij cellulaire en metabole regulering (inclusief ARL4C & HOXA11), sommige van de epigenetische veranderingen bij M.E./CVS kunnen aansturen. Er is echter bijkomend werk – zoals het karakteriseren van het effekt van ARL4C [‘ADP-Ribosylation Factor Like Protein 4C’] & HOXA11 [transcriptie-factor ‘Homeobox protein Hox-A11’] op DNA-methylatie patronen – vereist om dit verband te onderzoeken.

Genen geassocieerd met neuronale cel ontwikkeling bleken ook een belangrijke klasse genen met differentiële methylatie bij M.E./CVS-patiënten. Ten minste 2 eerdere studies die gen-expressie patronen in PBMCs van M.E./CVS-patiënten onderzochten, rapporteerden ook significante verschillen voor genen die betrokken zijn bij neuronale ontwikkeling en regulerende processen [Kaushik N, Fear D, Richards SC, McDermott CR, Nuwaysir EF, Kellam P, Harrison TJ, Wilkinson RJ, Tyrrell DA, Holgate ST et al. Gene expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol. (2005) 58: 826-32 /// Vernon SD, Unger ER, Dimulescu IM, Rajeevan M, Reeves WC. Utility of the blood for gene expression profiling and biomarker discovery in Chronic Fatigue Syndrome. Dis Markers. (2002) 18: 193-9]. Het is ook bekend dat genen die geassocieerd zijn met psycho/neuro-endocriene/immune mechanismen rijke expressie-profielen vertonen in PBMCs [Vernon SD, Nicholson A, Rajeevan M, Dimulescu I, Cameron B, Whistler T, Lloyd A. Correlation of psycho-neuroendocrine-immune (PNI) gene expression with symptoms of acute infectious mononucleosis. Brain Res. (2006) 1068: 1-6]. DNA-methylatie verschillen op neuronale genen in PBMCs kunnen sommige centrale verschillen in psycho/neuro-endocriene/immune mechanismen bij M.E./CVS weerspiegelen, zoals wordt gesuggereerd door de resultaten van onze glucocorticoïden-sensitiviteit test, die overéénkomen met werk dat perifeer bloed en immuuncellen identificeert als geschikte kandidaten die differentiële DNA-methylatie in het brein weerspiegelen.

Dexamethason-respons subgroepen bij bij M.E./CVS

We stelden een gemiddelde toename qua glucocorticoïden-gevoeligheid vast bij M.E./CVS-patiënten, die niet kon worden verklaard op basis van het type M.E./CVS-aanvang of levenskwaliteit. Daarnaast onthulde een meer gedetailleerd onderzoek van onze resultaten 2 subgroepen bij de M.E./CVS-patiënten. Er werd een mild hypocortisolisme en versterkte negatieve feedback op glucocorticoïden geobserveerd in meerdere studies van de GC-responsen bij M.E./CVS. De aanwezigheid van een GC-typische en GC-hypersensitieve subgroep binnen onze M.E./CVS-groep komt dus overéén met de geobserveerde heterogeniteit van HPA-gerelateerde verschillen in deze eerdere rapporten.

Glucocorticoïden staan bekend om hun anti-inflammatoire effekten en worden typisch gebruikt om immuun-responsen te onderdrukken. Een ongepaste respons op behandeling met glucocorticoïden is echter geassocieerd met verhoogde vatbaarheid voor metabole en hart-ziekten. Onze resultaten op basis van PHA, een T-cel mitogen [molekule die een cel aanzet tot delen], als immuun-stressor gaven een funktionele stoornis qua T-cel GR-gevoeligheid bij GC-hypersensitieve M.E./CVS-patiënten aan. Bijkomend bewijsmateriaal suggereert dat T-cellen kandidaten zijn voor een primaire immuuncel-populatie bij M.E./CVS-pathologie. Bv.: een GWAS [‘genome-wide association study’] vond significante verschillen qua polymorfismen geassocieerd met T-cel receptoren bij M.E./CVS-patiënten [Schlauch KA, Khaiboullina SF, Rawat S, Petereit J, Rizvanov AA, Blatt N, Mijatovic T, Kulick D, Palotas A et al. Genome-wide association analysis identifies genetic variations in subjects with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Transl Psychiatry. (2016) 6: e730]. Daarnaast werden DNA-methylatie verschillen gerapporteerd in CD4+ T-cellen van M.E./CVS-patiënten [Brenu EW, Staines DR, Marshall-Gradisbik SM. Methylation profile of CD4+ T cells in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Clin Cell Immunol. (2014) 5: 228], een cel-populatie die een verhoogde dexamethason-sensitiviteit lijkt te vertonen bij M.E./CVS [Visser J, Blauw B, Hinloopen B, Brommer E, de Kloet ER, Kluft C, Nagelkerken L. CD4 T-lymphocytes from patients with Chronic Fatigue Syndrome have decreased interferon-gamma production and increased sensitivity to dexamethasone. J Infect Dis. (1998) 177: 451-4].

We vonden 13 sites geassocieerd met glucocorticoïden-sensitiviteit bij in GC-hypersensitieve M.E./CVS-patiënten in vergelijking met zowel GC-typische M.E./CVS-patiënten als gezonde controles. Naar ons weten zijn er geen andere EWAS [‘epigenome-wide association study’] of GWAS studies die specifiek de epigenetische of genetische verschillen onderzochten in de context van GC-sensitiviteit. Genomische studies bij M.E./CVS hebben echter polymorfismen in GC-signalisering genen bij M.E./CVS-patiënten gerapporteerd. Interessant: deze genen lijken niet te overlappen met andere aandoeningen die worden gekenmerkt door verstoorde GC-signalisering [Rajeevan MS, Smith AK, Dimulescu I, Unger ER, Vernon SD, Heim C, Reeves WC. Glucocorticoid receptor polymorphisms and haplotypes associated with Chronic Fatigue Syndrome. Genes Brain Behav. (2007) 6: 167-76]. Daarnaast was FKBP5 [gen met een rol bij post-traumatische stress, depressie en angst], een gen dat differentieel gemethyleerd bleek bij het syndroom van Cushing [hormonale aandoening gekenmerkt door een verhoogd gehalte aan cortisol in het bloed], niét bij de genen die in onze studie werden geïdentificeerd. De potentiële link tussen M.E./CVS en epigenetische modificatie van deze genen zou dus echter met voorzichtigheid moeten worden bekeken. Niettemin suggereren de resultaten dat epigenetische verschillen op deze sites nuttige informatie kunnen bieden betreffende geassocieerde GC-sensitiviteit bij sommige M.E./CVS-patiënten.

6 van de 13 sites waren onderdeel van coderende genen, 4 daarvan met rollen in het cellulair metabolisme. ‘Patatin Like Phospholipase Domain Containing 4’ (PNPLA4) is een fosfolipase dat een rol speelt bij het lipiden-metabolisme en sterk tot expressie komt in metabool aktief weefsel. PNPLA4 maakt ook deel uit van de PNPLA-familie, die aktiveert na interaktie met glucocorticoïden. D-aspartaat-oxidase (DDO) is een enzyme dat D-aspartaat en N-methyl-D-aspartaat, overvloedig aanwezig in neuro-endocrien weefsel, deaminiseert. Gen ‘knock-out’ studies over DDO in muizen hebben onthuld dat dit enzyme belangrijk is bij de produktie van melanocortinen [groep of peptide-hormonen] en betrokken is bij de regulering van basale corticosteron-waarden. Fosfodiesterase-1C (PDE1C) is verantwoordelijk voor de hydrolyse van cyclische nucleotiden, wat belangrijk is voor fysiologische regulering, calcium-signalisering mechanismen en circadiaans ritme. Stiudies met cel-culturen hebben getoond dat inhibitie van PDE1C […] resulteert in geïnhibeerde cel-proliferatie en dat PDE1C geaktiveerd wordt na behandeling met dexamethason.

De top 3 sites, op basis van grootte-verschillen tussen on GC-hypersensitieve en GC-typische (M.E./CVS & controle) individuen, correspondeerden met GSTM1, MYO3B & GSTM5 [zie eerder], die alle een > 10% toename van de methylatie vertoonden. GSTM1 & GSTM5 maken deel uit van de mu-klasse van de GST genen-familie, waarvan de primaire rol detoxificatie is van milieu- en exogene toxinen, specifiek polycyclische aromatische koolwaterstoffen. Genetische polymorfismen in GSTM zijn gekende voorspellers van de potentiële respons op glucocorticoïden bij acute lymfoblastische leukemie, wat er op wijst dat GSTM een significante rol zou kunnen spelen bij glucocorticoïden-signalisering in immuuncellen. MYO3B is een ATPase dat geaktiveerd wordt door actine [onderdeel van het cel-‘geraamte’ dat bestaat uit verschillende soorten proteïne-polymeren, die samen zorgen voor stevigheid, vorm en beweeglijkheid] en betrokken is bij kinase-aktiviteit. MYO3B en z’n meerdere interakties worden echter nog niet goed begrepen vergeleken met andere myosine-genen [van belang bij spier-samentrekking], zo dat het onduidelijk is hoe verschillen in MYO3B verband kunnen houden met glucocorticoïden-signalisering.

De 13 differentie gemethyleerde sites zouden als biomerkers voor of glucocorticoïden-hypersensitiviteit beschouwd kunnen worden maar er is echter nog bijkomend werk vereist om de funktionele impact van hyper-methylatie op deze genen en het verband met glucocorticoïden-signalisering te begrijpen en te bevestigen. Gen ‘knock-out’ en RNA ‘knock-down’ studies kunnen helpen bij het bepalen van de precieze impact die deze genen op glucocorticoïden-signalisering hebben. Het meten van mRNA-transcripten, methylatie-verschillen en proteïne-waarden van deze genen bij baseline, PHA-gestimuleerd en DEX-onderdrukt in vitro en in vivo, kunnen tot een beter begrip van de dynamiek die aan de basis ligt van GC-sensitiviteit verschillen bij M.E./CVS leiden.

DNA-methylatie modificaties geassocieerd met levenskwaliteit-scores

We vonden meer dan 1.600 differentieel gemethyleerde gebieden die significant geassocieerd waren met de globale RAND-36 score, waarbij variatie in methylatie in deze gebieden significant was geassocieerd met variatie in de globale RAND-36 score. De scores van deze vragenlijst kunnen wijzen in de richting van veranderingen in biologische systemen. Van de top 5 differentieel gemethyleerde gebieden [zie ‘resultaten’] vermelden we de volgende. ATP6V0E2 is een isoform van de H+-ATPase V0 e subunit (belangrijk is voor cellulaire energie [ATPases pompen protonen (H+) doorheen de plasma-membranen van talrijke cel-types]), LOC401431 codeert de het antisense RNA voor ATP6V0E2 (suggererend dat de regulering-dynamiek van dit gen beïnvloed zou kunnen zijn bij M.E./CVS), IL6R codeert voor de IL-6 receptor (een pleiotroop cytokine [met meerdere effekten op verschillende cel-soorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend]) en LOC144571 is het antisense RNA [inaktiveert het mRNA] voor alfa-2-macroglobuline (een protease-inhibitor en cytokine-transporter). De lage ‘Physical Health’ scores bij de M.E./CVS-patiënten suggereren dat de lichamelijke stoornissen bij M.E./CVS geassocieerd zijn met een epigenetisch onevenwicht qua cellulaire energie, metabolisme en immuun-signalisering.

Besluiten

We rapporteren hier DNA-methylatie verschillen in PBMCs van M.E./CVS-patiënten, waarvan sommige significant geassocieerd waren met de globale levenskwaliteit alsook met glucocorticoïden-hypersensitiviteit in een subgroep M.E./CVS-patiënten. We bepaalden epigenetische loci geassocieerd met verschillen in glucocorticoïden-sensitiviteit die de onderliggende M.E./CVS-pathologie van sommige patiënten kan weerspiegelen. Er is bijkomend werk vereist om de mogelijke mechanistische verbanden tussen DNA-methylatie in deze genen, gen-expressie en proteïne-profielen, en M.E./CVS-fenotype te bevestigen. Er zijn longitudinale studies (zowel in vivo als in vitro) nodig om de stabiliteit te bepalen van deze epigenetische modificaties, inclusief veranderingen qua symptoom-profielen en in respons op behandeling met glucocorticoïden. Bv.: cytokines zoals IL-10 & IFN-gamma, die differentieel gemethyleerd bleken in onze studie, staan bekend om hun interaktie met GR en vertonen expressie-verschillen in vitro na dexamethason-behandeling [Visser J, Graffelman W, Blauw B, Haspels I, Lentjes E, de Kloet ER, Nagelkerken L. LPS-induced IL-10 production in whole blood cultures from Chronic Fatigue Syndrome patients is increased but supersensitive to inhibition by dexamethasone. J Neuroimmunol. (2001) 119: 343-9]. Hoewel GR-densiteit en binding-affiniteit in PBMCs van M.E./CVS niet lijken te verschillen qua ‘steady-state’ [evenwicht-toestand] condities, staat GR bekend om z’n upregulering tijdens inspanning bij M.E./CVS [Meyer JD, Light AR, Shukla SK, Clevidence D, Yale S, Stegner AJ, Cook DB. Post-exertion malaise in Chronic Fatigue Syndrome: symptoms and gene expression. Fatigue (2013) 1: 190-204]. Toekomstig werk zou DNA-methylatie signaturen moeten onderzoeken tijdens inspanning bij M.E./CVS om de dynamiek van glucocorticoïden-signalisering beter te kunnen begrijpen. Niettemin kunnen de differentieel gemethyleerde sites die in deze studie werden geïdentificeerd op z’n minst belangrijk zijn als biomerkers voor toekomstige klinische testen om te bepalen of epigenetische wijzigingen in deze genen verband houden met ziekte-aanvang of -progressie.

De resultaten van deze studie onderlijnen het potentieel nut van immuuncel-subtypering binnen de M.E./CVS-populatie en geven aan dat epigenetische gegevens kunnen helpen bij het ophelderen van relevante biologische mechanismen die bij M.E./CVS beïnvloed zijn. Klinisch onderzoek naar de regulering van het cellulair metabolisme is nodig om deze mogelijkheid te beoordelen, aangezien we vonden dat genen zoals GSTM1, MYO3B, GSTM5 & ATP6V0E2 significante epigenetische modificaties vertoonden bij M.E./CVS. Een beter begrip van M.E./CVS-subtypes zal patiënten en artsen helpen de geschikte interventies te bepalen om symptomen te behandelen en de gezondheid te verbeteren.

maart 8, 2017

Hersen- en ruggemerg-abnormaliteiten bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:35 pm
Tags: , , , , , ,

Eerder posten we hier al artikels over hersen-letsels op MRI (zie bv. ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS’), problemen met de ‘hersendoorbloeding’/cerebrale bloeddoorstroming (zie bv. ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’), abnormaliteiten in het ‘ruggemergvocht’/cerebrospinaal vocht (zie o.a. ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’ & ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’), cognitieve moeilijkheden (bv. ‘Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)’) en andere neurologische problemen

Een aantal daarvan worden in onderstaand artikel nog eens bevestigd. Bij ca. één derde van de patiënten (met of zonder een psychiatrische problematiek) werden afwijkingen in het ruggemerg gevonden na lumbaal-punktie (die helemaal afwezig waren bij controles). De groep CVS-patiënten vertoonden significant verhoogd lactaat en significant verlaagd glutathion bij hersen-beeldvorming, en de doorbloeding van de hersenen was significant lager.

Bij een deel van de CVS-patiënten kan men dus spreken van een encefalopathie (een ‘hersen-ziekte’). En daardoor kan worden gesteld dat M.E. een juiste term is voor de subgroep patiënten met meerdere hersen-abnormaliteiten. CVS (chronische vermoeidheid) is niet noodzakelijk M.E.!

De auteurs vonden geen verschillen tussen 2 groepen CVS-patiënten met en zonder een psychiatrische ziekte en de studie bevestigt dus dat een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst, cognitieve of lichamelijke funkte. Dit bewijst dat CVS de niet bepaald wordt door een psychiatrische stoornis.

————————-

Journal of the Neurological Sciences (Pre-print Feb 2017)

Multimodal and simultaneous assessments of brain and spinal fluid abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome and the effects of psychiatric co-morbidity

Benjamin H Natelson (a), Xiangling Mao (b), Aaron J Stegner (a), Gudrun Lange (a), Diana Vu (a), Michelle Blate (a), Guoxin Kang (b), Eli Soto (c,d), Tolga Kapusuz (c), Dikoma C Shungu (b)

a Department of Neurology, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States

b Department of Radiology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, United States

c Department of Pain Management, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States

d Millennium Pain Centres, Bloomington, IL, United States

Samenvatting

Het doel van dit onderzoek was om na te gaan of CVS-patiënten zonder co-morbide psychiatrische diagnoses verschillen van CVS-patiënten met co-morbide psychiatrische diagnoses en gezonde controle-individuen, wat betreft neuropsychologische prestaties, de proportie met verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht, cerebrale bloeddoorstroming (CBF), lactaat en glutathion (GSH) in de hersen-ventrikels. De resultaten van de studie toonden geen verschillen qua meet-resultaten tussen CVS-patiënten met en zonder psychiatrische co-morbiditeit, waarmee wordt aangegeven dat de psychiatrische toestand wellicht geen verergerende factor voor CVS is. Belangrijk: er werden significante verschillen gevonden tussen de gepoolde CVS-stalen vergeleken met controles. Deze omvatten lager GSH & CBF, en hogere ventriculair lactaat en meer ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. 13 van de 26 patiënten hadden abnormale waarden voor 2 of meer van deze 4 hersen-variabelen. Deze bevindingen, die de resultaten van een aantal van onze eerdere studies repliceren, ondersteunen de aanwezigheid van een aantal neurobiologische en ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS. Deze resultaten zullen leiden tot nader onderzoek naar objectieve biomerkers van de aandoening om CVS beter te begrijpen.

Inleiding

[…] Door het ontbreken van gevalideerde ziekte-biomerkers, wordt de diagnose CVS momenteel gesteld op basis van een relatief brede klinische definitie. Bijgevolg is de ‘pool’ van patiënten opgenomen in klinische studies over het algemeen heterogeen, wat zeer waarschijnlijk de vooruitgang van de research belemmert.

In een reeks onderzoeken waarbij CVS-patiënten werden gegroepeerd volgens het al dan niet hebben van een co-morbide As-I [alle psychologische diagnostische categorieën uitgezonderd mentale retardatie en persoonlijkheid-stoornissen] psychiatrische diagnose, hebben we meer hersen-gerelateerde afwijkingen gerapporteerd in de groep patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit; deze omvatten slechtere prestaties op neuropsychologische tests [DeLuca J, Johnson SK, Ellis SP, Natelson BH. Cognitive functioning is impaired in Chronic Fatigue Syndrome patients devoid of psychiatric disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry (1997) 62: 151-155; zie ook ‘Neuropsychologische prestaties van personen met CVS], meer hersen-letsels op strukturele MRI [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee HJ, Tiersky LA, Natelson BH. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171 :3-7], een grotere afname qua cerebrale bloeddoorstroming [Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood flow. Clin Physiol Funct Imaging (2006) 26: 83-86], een hoger percentage van ofwel verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht [Natelson BH, Tseng C-L, Ottenweller JE. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (2005) 12: 53-55] en een tendens tot hoger ventriculair lactaat (niet-gepubliceerde resultaten). In de huidige studie hadden we als doel het bevestigen van de aanwezigheid van deze klinische, biochemische, fysiologische en beeldvorming verschillen, prospectief en op hetzelfde tijdstip, om te bepalen of groepering van CVS-patiënten op basis van psychiatrische co-morbiditeit een nuttige strategie zou kunnen zijn om heterogeniteit bij toekomstige studies te minimaliseren.

Methodes

Individuen: […] 44 patiënten die voldeden aan de 1994 definitie voor CVS [Fukuda] en 17 gezonde controles die niet meer dan eens per week trainden – d.w.z. sedentair; om 2 redenen: om het verschil qua inaktiviteit te minimaliseren en omdat ‘fitte’ controles fysiologisch verschillen van ‘niet-fitte’ controles […]. Niemand had psychiatrische problemen die worden uitgesloten bij de CVS-definitie […] (‘Structured Clinical Interview for DSM-IV6’, SCID). […]

Criteria voor CVS-diagnose: Gezondheid-screening (www.painandfatigue.com). Mate van aktiviteiten-vermindering […]. Informatie aangaande de 8 symptomen van de 1994 definitie: deze moesten minstens 6 maand bestaan. Aangeven hoeveel last de 8 CVS-symptomen hen hadden bezorgd de maand voor de opname in de studie […].

Procedure: […] Een ‘face-to-face’ interview => 36 patiënten […]. Centraal-werkende medicatie (psychotropica, slaap- of pijn-geneesmiddelen – met uitzondering van NSIADs) die de hersen-chemie kunnen beïnvloeden, dienden te worden stopgezet of minimum 10 dagen vóór de beeldvorming. Bloed-testen […]. Na toestemming van het individu: lumbale punktie […].

Psychiatrische beoordeling en neuropsychologische testen: SCID => 2 groepen: CVS met huidge psychiatrische diagnose (CFS-P) & CVS zonder huidge psychiatrische diagnose (CFS-NP). Neuropsychologische testen (de ‘North American Adult Reading Test’ – meting van de intellektuele capaciteiten voor de aanvang van de ziekte; de ‘Gordon Vigilance and Distractibility Test’ – computer-test voor volgehouden en gefocuste aandacht, en verwerking-snelheid; de ‘WAIS [‘Wechsler Adult Intelligence Scale’] IV Digit Span forward and backward’ – beoordeling van aandacht en werk-geheugen; de ‘Rey-Osterrieth complex figure test’ – meting van de visueel-constructieve capaciteiten [organiseren en manueel manipuleren van ruimtelijke informatie] en het visueel geheugen. […]

Neurologische beeldvorming: […] Proton magnetische resonantie spectroscopie (1H MRS): meting van ventriculair lactaat en glutathion, en MRI om de cerebrale bloeddoorstroming vast te stellen.

Statistische analysis: […]

Resultaten

Klinische kenmerken

[…] Het totaal staal omvatte 60 individuen (CVS: 43, controles: 17). Voor de beeldvorming was dat CVS: 35, controles: 17; en voor de ruggemergvocht-analyses CVS: 35, controles: 13). Er waren geen significante verschillen qua leeftijd, geslacht of body-mass-index tussen patiënten en controles. De individuen die niet werden opgenomen voor de beeldvorming of voor de ruggemergvocht-analyses (omwille van ontbrekende gegevens) verschilden ook niet significant van de rest qua demografische, symptoom- of stemming-variabelen.

16 van de 43 CVS-patiënten (37,2%) bleken huidige psychiatrische diagnoses te hebben (majeure depressie, andere depressie, algemene angst stoornis, post-traumatische stress, ander angst of fobie). […] Geen enkele gezonde controle had een huidige psychiatrische diagnose.

[…] De patiënten rapporteerden meer vermoeidheid, minder energie en een slechtere gezondheid en stemming; CFS-P patiënten hadden significant slechtere scores dan CFS-NP wat betreft emotionele gezondheid, emotioneel welzijn, depressie en stemming. Er waren geen verschillen tussen controles en patiënten of tussen CFS-P en CFS-NP voor de neuropsychologische variabelen. […]

Ruggemergvocht

Bij 9 op 35 patiënten werden ruggemerg-abnormaliteiten gevonden (4 met verhoogde aantallen witte bloedcellen, 4 met gestegen proteïne-concentraties en 1 met beide) t.o.v. geen enkele bij de 13 gezonde controles. Aan- of afwezigheid van een psychiatrische diagnose beïnvloedde de resultaten niet. Er waren geen significante verschillen qua ruggemergvocht-lactaat en deze parameter correleerde niet met ventriculair lactaat.

Neurologische beeldvorming

De verzamelde CVS-patiënten (maar niet de CFS-P of CFS-NP afzonderlijk) vertoonden significant hoger ventriculair lactaat en significant lager glutathion (occipitale kwab) dan de gezonde controles. De cerebrale bloeddoorstroming (beoordeeld in 39 gebieden bilateraal) bleek significant lager bij CVS dan bij controles in 3 gebieden (de frontale mediale orbitale cortex, frontale superieure mediale cortex & rectus gyri [hersenschors-gebieden]) […].

Analyse van uitschieters [‘outliers’]

[In de statistiek is een ‘Outlier’ een observatie/waarde die ver-verwijderd is van de andere.] […] Enkel de deelnemers met gegevens voor alle 4 criteria-variabelen werd opgenomen. Zodoende was het staal gereduceerd tot 39 deelnemers (26 CVS-patiënten en 13 controles). Van de 26 patiënten waren er 1, 3 en 9 individuen met, respectievelijk, abnormaliteiten voor 4, 3 of 2 hersen-gerelateerde variabelen (de ‘brain-affected’ groep) in tegenstelling tot geen enkele van de 13 controles. […]

Lactaat in het ruggemergvocht was een variabele die de ‘brain-affected’ groep en de patiënten met < 2 van de 4 hersen-gerelateerde uitkomsten (15,94 ± 2,34 vs. 13,48 ± 1,46, respectievelijk) onderscheidde; de lactaat-waarden in de ‘brain-affected’ groep waren ook significant hoger dan bij gezonde controles (15,94 ± 2,34 vs. 13,05 ± 4,27, respectievelijk). […] Degenen in de ‘brain-affected’ groep hadden een significant lagere rCBF in 33 van 36 bilaterale gebieden vergeleken met patiënten met < 2 criteria. Slechts de thalamus, hippocampus en parahippocampus waren niet significant verschillend. […]

Bespreking

[…] Het groeperen van patiënten op basis van aanwezigheid of afwezigheid van psychiatrische co-morbiditeit onthulde geen significante subgroep-verschillen qua ruggemergvocht-abnormaliteiten, neuropsychologische test-resultaten, ventriculair lactaat, corticaal glutathion of cerebrale bloeddoorstroming. Dus: deze studie bevestigt meerdere voorgaande die vonden dat de aanwezigheid van een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst zoals weerspiegeld via ziekte-verloop, cognitieve verwerking of lichamelijk funktioneren. Dit resultaat is zeer belangrijk omdat het aangeeft dat noch de fenomenologie van CVS noch de biologie ervan wordt bepaald door een psychiatrische diagnose. Een andere belangrijke uitkomst van deze studie is dat er significante verschillen werden gevonden tussen verzamelde CVS-patiënten en gezonde controles die de resultaten van eerdere studies repliceren wat betreft frequentere abnormale ruggemergvocht-uitkomsten [zie hierboven: Natelson BH et al. (2005)], abnormaal hoger ventriculair lactaat [Shungu DC, Weiduschat N, Murrough JW et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed (2012) 25: 1073-1087 /// Mathew SJ, Mao X, Keegan KA et al. Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in Chronic Fatigue Syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T 1H MRS imaging study. NMR Biomed (2009) 22: 251-258 /// Murrough JW, Mao X, Collins K et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3T: Comparison with major depressive disorder. NMR Biomed (2010) 23: 643-650], lager corticaal glutathion [zie: Shungu DC et al. (2012)] en lagere regionale cerebrale bloeddoorstroming [zie hierboven: Yoshiuchi K et al. (2006) /// Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood flow is reduced in patients with Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J Neurol Sci (2011) 301: 9-11] bij CVS. Deze gegevens ondersteunen onze werk-hypothese dat sommige CVS-patiënten een encefalopathisch proces vertonen dat verantwoordelijk is voor hun ziekte.

Hoewel deze gegevens consistente abnormaliteiten tonen voor de groep van alle CVS-patiënten voor de hersen-gerelateerde variabelen, blijft de vraag, over hoe dikwijls deze abnormaliteiten gewonden zouden worden bij individuele patiënten, onbeantwoord. De helft van de patiënten had meer dan één abnormaliteit. Deze groep patiënten met meerdere hersen-gerelateerde abnormaliteiten zou nader bekeken dienen te worden bij toekomstige studies met als doel het identificeren van de patiënten met een brein-dysfunktie. Deze strategie zou de patiënten-heterogeniteit reduceren en de kansen verbeteren op een beter begrip van de onderliggende pathofysiologie van CVS bij deze subgroep. Het zal belangrijk zijn te bepalen of specifieke ziekte-kenmerken deze ‘brain-affected’ groep zouden helpen identificeren. Onze post-hoc analyse gaf aan dat ruggemergvocht-lactaat en cerebrale bloeddoorstroming in gebieden buiten deze die worden gebruikt om deze subgroep te definiëren, deze patiënten onderscheiden van deze zonder hersen-abnormaliteiten of gezonde controles. Maar replicatie van deze bevindingen plus bijkomende inspanningen om andere voorspellers van de ‘brain-affected’ groep te identificeren, zijn nodig bij toekomstige studies.

Hoewel de resultaten van deze studie de aanwezigheid van meer hersen- en ruggemergvocht-abnormaliteiten bij CVS zonder eerder dan met psychiatrische co-morbiditeit (zoals gepostuleerd) niet ondersteunde, waren ze een replicatie van en ondersteuning voor de resultaten van onze eerdere studie [zie: Shungu DC et al. (2012)], die hypothiseerde dat de geobserveerde abnormaliteiten wijzen op een pathofysiologisch model voor CVS waarbij oxidatieve stress aan de basis kan liggen van de klinische manifestaties van de aandoening. Ventriculair lactaat en corticaal glutathion waren in dezelfde mate veranderd bij CVS en patiënten met majeure depressie [zie: Shungu DC et al. (2012)]; bovendien waren de waarden van ventriculair lactaat in dezelfde mate verhoogd bij CVS als bij fibromyalgie [Natelson BH, Vu D, Coplan JD et al. Elevations of ventricular lactate levels occur in both Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior (2017; in press)] […]. Hoewel dit betekent dat geen van beide chemische stoffen kan worden gebruikt als een specifieke biomerker voor CVS, impliceert dit dat beide ziekten wellicht een pathofysiologische link delen die verband houdt met oxidatieve stress. Het is echter belangrijk te weten dat ventriculair lactaat kan dienen als een merker voor therapeutische doeltreffendheid. […] Verdere studies zijn daarom aangewezen om te bepalen of een bepaalde combinatie van deze hersen-gerelateerde variabelen kan dienen als potentiële biomerkers en zo een meer betrouwbare diagnose kan bieden en een meer doeltreffende behandeling kan aanduiden.

Sterktes en zwakheden: Het voornaamste sterke punt van deze studie is dat meerdere en diverse beoordelingen van de hersen-funktie werden uitgevoerd bij hetzelfde individu. Dit liet ons toe de hypothese te testen dat sommige patiënten brein-dysfunktie hebben die een waarschijnlijke oorzaak van hun ziekte is. Die hypothese werd ondersteund d.m.v. een oplijsting van hoe dikwijls patiënten uitschietende waarden hadden voor de 4 hersen-gerelateerde variabelen die CVS differentieerden van controles. Myalgische Encefalomyelitis, een term die dikwijls wordt gebruikt in het V.K., werd oorspronkelijk gebruikt in een vroeg rapport over medisch onverklaarde vermoeidheid vergezeld van neurologische tekenen. Deze term kan ‘t best worden toegepast op de subgroep patiënten met meerdere abnormale hersen-gerelateerde variabelen – t.t.z. de ‘brain-affected’ groep.

Een beperking van de stude is het feit dat de deelnemers dienden te stoppen met hersen-aktieve medicijnen aangezien die de hersen-gerelateerde variabelen zouden hebben kunnen beïnvloed; zodoende werd de participatie in de studie beperkt tot patiënten die geen medicijnen namen of in staat waren hun medicatie te stoppen. Een andere zwakte houdt verband met de grootte van het staal: niet alle deelnemers verstrekten gegevens voor alle bestudeerde hersen-gerelateerde variabelen. Daarnaast: gezien de heterogene aard van CVS, is het mogelijk dat de grootte van onze patiënten-groepen niet genoeg statistische ‘power’ gaf die nodig is om verschillen te detekteren in deze populaties. Niettemin waren er voldoende aantallen patiënten en controles om ons toe te laten de analyse te genereren.

februari 24, 2017

Her-onderzoek van het cognitief gedrag model voor CVS: weinig overtuigend

Filed under: Behandeling,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 12:39 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaande betreft een afstudeer-thesis van een klinisch psychologe van de DePaul University die er samenwerkt met professor Leonard Jason. Haar omstandig onderzoek-werk (990 individuen) maakt (nogmaals) brandhout van het (biopsychosociaal) verklarend model voor ‘CVS’ dat in 1998 door Jan Vercoulen (klinisch psycholoog/psychotherapeut Radboud UMC, afdeling Medische Psychologie & Universitair Centrum voor Chronische Ziekten) en zijn collega’s van het zgn. “Nederlands Kenniscentrum Chronische Vermoeidheid” (NKCV) werd opgezet (Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Galama JMD, Fennis JFM, Jongen PJH, Hommes van der Meer JW & Bleijenberg G. The persistence of fatigue in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis: Development of a model. Journal of Psychosomatic Research 45: 507-517); waarbij cognities (overtuigingen) en gedrag de aandoening in stand zouden houden (CVS-patiënten zouden “onvoldoende gemotiveerd” zijn om inspanningen tot herstel te leveren en zouden “gefixeerd op hun symptomen” zijn.).

Jason publiceerde eerder reeds zelf een studie daaromtrent (Song S, Jason LA. A population-based study of Chronic Fatigue Syndrome experienced in differing patient groups: An effort to replicate Vercoulen et al.’s model of CFS. Journal of Mental Health 14 (2005) 14: 277-289).

De auteur van het proefschrift (69 paginas) heeft het over de grote methodologische gebreken van het “verklarend model” van Vercoulen et al.: “Dit onderzoek heeft een aantal beperkingen die nader onderzoek rechtvaardigen.”. Ze gaat uitgebreid in op de veel te brede inclusie-criteria (de Oxford definitie, die zoals we weten gaat over chronische vermoeidheid in het algemeen), de gebrekkige selektie van de metingen (“gebrek aan sensitiviteit en specificiteit” van de vragenlijsten), de beperkte grootte van de studie-groep, de claims over en de zgn. oorzakelijke verbanden (“causale attributies”).

Het vertalen van het ganse proefschrift zou ons te ver brengen; we geven hier enkel de bespreking mee…

————————-

A reexamination of the Cognitive Behavioral Model of Chronic Fatigue Syndrome

Madison Lindsay Sunnquist

Department of Psychology, College of Science and Health, DePaul University, Chicago, Illinois, USA

Samenvatting

Cognitieve gedrag theorieën omtrent Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) beweren dat cognities en gedragingen zorgen voor de bestendiging van de vermoeidheid en beperkingen die individuen met CVS ervaren [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Vercoulen en collega’s (1998) gebruikten ‘structural equation modelling’ [MS als vergelijking-ziekte] om op empirische manier een cognitief gedrag model voor CVS te ontwikkelen. Het resulterend model zou aangeven dat het toeschrijven van symptomen aan een lichamelijke oorzaak, focussen op symptomen en het voelen minder controle te hebben over symptomen, geassocieerd zouden zijn met meer vermoeidheid. Daarnaast zouden individuen die hun symptomen toeschrijven aan een lichamelijke oorzaak minder aktiviteit rapporteren, en meer vermoeidheid en beperkingen. In een poging om dit model te repliceren, toonden Song & Jason (2005) echter aan dat het model een inadequaat geschikte statistiek hanteerde, op basis van een goed gekarakteriseerde groep individuen met CVS: het model bleek enkel geschikt voor individuen met chronische vermoeiden met psychiatrische aandoeningen. Ondanks de onzekerheden rond de validiteit van het model, wordt het nog steeds geciteerd ter ondersteuning van de toepassing van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij individuen met CVS.

De huidige studie gebruikte ‘conditional process modelling’ [Ook ‘moderated mediation’ (“gematigde bemiddeling”) genaamd. Dit laat toe factoren die verklaren waarom een onafhankelijke variabele geassocieerd is met een afhankelijke variabele, en factoren die de kracht van het mediation pathway (‘moderators’/bemiddelende factoren) wijzigen, simultaan te onderzoeken. De analyses liet toe elke component van Vercoulen et al. model te testen en te bekijken hoe de gebruikte definitie en psychiatrische diagnose een invloed hadden.] om het gedrag-mechanisme van het model van Vercoulen et al. te her-onderzoeken. Dit mechanisme wordt gekenmerkt door de associatie van ‘causale attributie’ van symptomen, aktiviteit-niveau, en vermoeidheid en beperkingen. Het gebruik van een groot staal liet toe een robuust onderzoek van het mechanisme uit te voeren en potentiële factoren te isoleren die bijdroegen tot de discrepante resultaten van eerdere studies.

De bevindingen waren over het algemeen inconsistent met het model van Vercoulen et al. De resultaten gaven aan dat individuen hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van ziekte-overtuigingen. Hoewel aktiviteit-niveau en beperkingen significant gecorreleerd waren, bleek de correlatie gedaald wanneer een strengere definitie wordt gehanteerd. Bovendien toonde een ‘canonical correlation analysis’ [“kanonieke correlatie analyse”; laat onderzoek toe van het verband tussen 2 sets variabelen. De 5 variabelen/vragenlijst-scores van post-exertionele malaise (“uitgeput/ziek na milde aktiviteit”, “fysiek moe minimum inspanning”, “pijn of vermoeidheid (de dag) na milde aktiviteit”, “gevoel dood-op te zijn na (starten van) inspanning”, “mentaal uitgeput na de geringste inspanning”) werden gecorreleerd met 3 variabelen (aktiviteiten-niveau, vermoeidheid & beperkingen) die vermoedelijk de ziekte-ernst aangeven] aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid kunnen worden geconceptualiseerd [beschouwd] als indicatoren voor ziekte-ernst. In plaats van het feit dat aktiviteit-niveau zou geïmpliceerd zijn bij de oorzaak van de vermoeidheid en beperkingen, is het verband tussen deze variabelen te wijten aan hun gedeelde associatie met ziekte-ernst. Deze studie vertegenwoordigt de tweede poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren; maar net zoals bij Song & Jason (2005) waren onze bevindingen niet consistent met het origineel model. Aangezien dit model de theoretische onderbouwing zou bieden voor cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij M.E. en CVS, bieden deze mislukte replicatie-pogingen ondersteuning voor de door patiënten uitgedrukte bezorgdheid aangaande de geschiktheid en doeltreffendheid van de voorgestelde behandelingen.

[We vertalen hier niet het gehele proefschrift. Het Engelstalig origineel kan ev. worden opgevraagd.]

Bespreking

De resultaten van de ‘moderated mediation’ analyses [uitleg: zie samenvatting] waren consistent met meerdere van onze hypotheses. De bevindingen suggereren dat individuen met M.E. en CVS hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van percepties over de etiologie [de oorzaak] van hun ziekte. Het aktiviteit-niveau was geassocieerd met beperkingen en vermoeidheid; het verband tussen aktiviteit-niveau en beperkingen werd echter bepaald door het al dan niet voldoen aan een bepaalde definitie. Wanneer individuen voldeden aan meer strikte definities, werd het verband tussen aktiviteit-niveau en vermoeidheid zwakker. Mat andere woorden: aktiviteit-niveau is het minst voorspellend voor de beperkingen van de individuen die voldoen aan striktere definities en waarschijnlijk de meest symptomatische en lichamelijk beperkt zijn [Jason LA, Evans M, Brown A, Sunnquist M & Newton JL. Chronic Fatigue Syndrome versus sudden onset Myalgic Encephalomyelitis. Journal of Prevention & Intervention in the Community (2015) 43: 62-77]. De hypothese van deconditionering zou een consistent verband voorspellen tussen aktiviteit-niveau en beperkingen, ongeacht aan welke definitie men voldoet of de ernst van de symptomen [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Het significant effekt van de definities suggereert dat de meest beperkte individuen degenen zijn die zich te veel inspannen […]. Bij de ernstig beperkte individuen kan deze over-inspanning het resultaat zijn van de noodzaak om basis-aktiviteiten van het dagelijks leven (bv. persoonlijke hygiëne, maaltijden bereiden, enz.) te kunnen uitvoeren of te reageren op de ziekte (bv. medische consultaties). Naast het counteren van de deconditionering-hypothese, kan dit effekt gedeeltelijk de tegenstrijdige bevindingen van de studies van Vercoulen et al. en Song & Jason verklaren. Aangezien de studie van Vercoulen et al. individuen omvatte die voldeden aan een minder-strikte definitie dan bij deze van Song & Jason, zal de eerste studie meer waarschijnlijk een significant verband vinden tussen aktiviteit-niveau en beperkingen.

De resultaten van de ‘canonical correlation analysis’ [zie samenvatting] verduidelijkten verder het verband tussen aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid. Deze analyse onderzocht deze variabelen als een constructie die eerder ziekte-ernst vertegenwoordigde, dan het conceptualiseren van aktiviteit-niveau als de oorzaak van de beperkingen en vermoeidheid. Om de oorzakelijkheid vast te stellen, dienen researchers co-variantie aan te tonen tussen oorzaak (t.t.z. aktiviteit-niveau) en effekt-variabelen (t.t.z. beperkingen en vermoeidheid). Het bewijzen van co-variantie (d.i. veranderingen qua aktiviteit-niveau die zou leiden tot veranderingen in beperkingen en vermoeidheid), vereist een experimenteel ontwerp. Noch Vercoulen et al. of de huidige studie gebruikten een experimenteel ontwerp; het conceptualiseren van deze variabelen als een latente constructie zal dus wellicht meer methodologisch geschikt zijn, aangezien individuen met een ernstigere ziekte waarschijnlijk een lager aktiviteit-niveau, meer beperkingen en meer vermoeidheid hebben. De bevindingen van de ‘canonical correlation analysis’ gaven aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid een significante hoeveelheid variantie deelden, wat suggereert dat deze variabelen geassocieerd kunnen zijn met het meer algemeen construct van ziekte-ernst.

Deze analyse toonde bijkomend aan dat het construct van post-exertionele malaise sterk gecorreleerd was met ziekte-ernst, op die manier dat individuen die frequenter en ernstiger post-exertionele malaise ervaarden gedurende de laatste 6 maand ook recenter ernstiger ziekte hadden ervaren. Deze bevinding suggereert een paradigma-verschuiving [hanteren van een andere manier van denken] wat betreft de interpretatie van het verband aktiviteit-niveau met beperkingen en vermoeidheid. Individuen die worstelen met invaliderende ziekten zijn minder in staat aktiviteiten te ondernemen en ervaren meer symptomen. ‘Cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] van individuen die gedurende vele jaren M.E. en CVS hadden, kunnen statistisch of methodologisch de claims dat verminderde aktiviteit leiden tot meer beperkingen en een grotere symptoom-ernst niet rechtvaardigen. Twee hypotheses van de huidige studie konden niet worden ondersteund. In tegenstelling met de voorspelling, was causale attributie geassocieerd met beperking; individuen die hun ziekte toeschreven aan lichamelijke oorzaken hadden meer beperkingen dan degenen die hun ziekte ook toeschreven aan lichamelijk én psychologische factoren. Hoewel geen onderdeel van de oorspronkelijke hypothese, suggereert deze bevinding dat individuen geldige percepties hebben wat betreft factoren die bijdragen tot hun symptomen. [M.a.w. het toeschrijven van de symptomen aan een fysiologische/organische afwijking is hoogstwaarschijnlijk terecht.] De meting van beperkingen die in deze studie werd gebruikt, bepaalde enkel lichamelijke beperkingen. Individuen die een deel van hun ziekte toeschreven aan psychologische oorzaken, zouden meer mentale of emotionele problemen kunnen hebben gehad. Deze interpretatie wordt ondersteund door de constatatie dat causale attributie niet significant was gerelateerd met vermoeidheid, aangezien vermoeidheid kan ontstaan door zowel lichamelijke als psychologische ziekten (bv. depressie met melancholische kenmerken).

Een bijkomende onverwachte bevinding was dat een psychiatrische diagnose de relatie aktiviteit-niveau met beperking of vermoeidheid niet temperde. Deze bevinding kan verband houden met statistische of methodologische factoren. Aangezien de causale attributie variabele sterk geassocieerd geweest zou kunnen zijn met psychiatrische diagnose, zouden de 2 variabelen een significante variantie kunnen hebben gedeeld, en de overblijvende variantie van de psychiatrische diagnose variabele zou niet zo sterk geassocieerd geweest kunnen zijn met vermoeidheid en beperking. De psychiatrische diagnose variabele beoordeelde een levensgeschiedenis van psychiatrische diagnose, in tegenstelling tot huidige of co-morbide psychiatrische diagnose. Het effekt van deze variabele zou sterker geweest kunnen zijn als enkel huidige psychiatrische diagnoses beschouwd zouden geweest zijn.

De huidige studie was beter dan eerdere literatuur de zin dat een grote groep van 990 individuen met M.E. en CVS werden geanalyseerd, dat factoren werden onderzocht en variabelen werden gebruikt die werden beoordeeld in de juiste tijdsvolgorde; meerdere beperkingen kunnen echter een impact hebben gehad op resultaten. Deze studie was gebaseerd op gegevens van zelf-rapportering; hoewel de metingen sterke psychometrische eigenschappen hebben bewezen, zou toekomstige research gediend zijn met objectieve metingen van aktiviteit en fysieke beperkingen. Daarnaast werden de deelnemers op verschillende plaatsen en via verschillende strategieën gerecruteerd. Hoewel deze verschillen leidden tot een heterogeen staal, blijven artsen onzekerheid rapporteren over het diagnostisch proces voor M.E. en CVS; daarom is een heterogeen staal misschien meer representatief voor de variabiliteit bij individuen die de diagnose van M.E. en CVS kregen, en de resultaten van de studie kunnen meer generaliseerbaar zijn voor de bredere patiënten-populatie. Ondanks de grote, heterogene groep rapporteerden te weinig deelnemers dat hun ziekte terug te brengen was tot “zeker psychologische” of “voornamelijk psychologische” oorzaken, om analyse van deze categorieën toe te laten. Aangezien rapporten een lichamelijke ziekte-etiologie hebben geïmpliceerd [bv. Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an illness. Washington, DC: The National Academics Press (2015)], zou het kunnen dat minder individuen hun ziekte toeschrijven aan een psychologische oorzaak. Een finale belangrijke beperking van deze studie was het ontbreken van een experimenteel ontwerp. Een prospectieve, experimentele studie die gegevens verzamelt van voor de ziekte en systematisch veranderingen na de ziekte bevraagt, zou een meer robuust onderzoeken van het cognitief gedrag model voor CVS toelaten.

Ondanks de beperkingen van deze studie, hebben de resultaten implicaties voor de behandeling en het management van M.E. en CVS. Deze studie, samen met die van Song en Jason (2005), was een nieuwe poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren, en beide replicatie-pogingen bleken inconsistent met het origineel model. De bevindingen suggereren dat het aktiviteit-niveau van de individuen geen verband houdt met percepties over ziekte-etiologie; het aktiviteit-niveau is eerder een indicator voor de algemene ziekte-ernst, samen met beperking en vermoeidheid. Deze bevindingen zijn inconsistent met cognitieve gedrag theorieën voor CVS die veronderstellen dat de symptomen van de individuen voortvloeien uit deconditionering en maladaptieve ziekte-overtuigingen. Aangezien deze theorieën niet empirisch worden ondersteund, en patiënten hun bezorgdheid blijven uitdrukken omtrent de doeltreffendheid van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie, dient men voorzichtig om te gaan met het voorschrijven van deze behandelingen aan patiënten. Verder dienen toekomstige research-inspanningen individuen met M.E. en CVS beter te dienen door te streven naar het ontwikkelen van alternatieve behandelingen.

februari 15, 2017

Voorspellen van post-vaccinatie auto-immuniteit

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 2:34 pm
Tags: , , , ,

Op deze pagina’s hadden we het al meermaals over de mogelijke betrokkenheid van vaccins bij het ontstaan van Myalgische Encefalomyelitis (Chronische Vermoeidheid). Er zijn steeds meer wetenschappelijke rapporten waarin wordt geopperd dat we niet voorzichtig genoeg kunnen zijn en berichten dat we beter kunnen “afzien van sommige of alle vaccins en ons in plaats daarvan beter zouden richten op de versterking van het immuunsysteem en de algehele gezondheid”. Patiënten met M.E.(cvs) vormen een heterogene groep. We schreven eerder al dat we misschien niet steeds alle aanbevelingen van de farmaceutische industrie (en regeringen) moeten volgen. Beslissingen betreffende vaccinaties zouden voor elk individu afzonderlijk moeten worden genomen, op basis van hun (genetische) aanleg en voorgeschiedenis. Dit is GEEN oproep om vaccinatie altijd en overal af te zweren.

Er zijn ook veelvuldige (wetenschappelijke) aanwijzingen dat auto-immuniteit een rol speelt bij M.E.(cvs). Onderstaand stuk brengt dit alles samen en voorziet de lezer van advies (ook al hebben de auteurs het niet expliciet over M.E.(cvs)…) omtrent wie risico loopt en in welke gevallen men nog voorzichtiger dient te zijn met toediening van vaccins.

Lees o.a. ook ‘Vaccinatie en CVS’, ‘CVS & FM na immunisatie met hepatitis-B vaccin’, ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’ & ‘Aanhoudende aanwezigheid & hersen-translocatie van vaccin-adjuvanten’.

————————-

Pharmacological Research (2015) 92: 18-22

Predicting post-vaccination autoimmunity: who might be at risk?

Soriano A1, Nesher G2, Shoenfeld Y3

1Department of Clinical Medicine and Rheumatology, Campus Bio-Medico University, Rome, Italy

2Department of Internal Medicine A, Shaare Zedek Medical Centre, and the Hebrew University Medical School, Jerusalem, Israel

3The Zabludowicz Centre for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Centre, Sackler Faculty of Medicine, the Laura Schwarz-Kip Chair for Research of Autoimmune Diseases, Tel-Aviv University, Israel

Samenvatting

Vaccinaties zijn een essentieel instrument in de strijd tegen infektueuze ziekten en slaagden er in de publieke gezondheid te verbeteren. Er kunnen echter nadelige effekten, zoals auto-immune aandoeningen, optreden na vaccinaties (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten – ASIA – syndroom). Er werd gepostuleerd dat auto-immuniteit getriggerd of versterkt kan worden door de immunogene inhoud van vaccins, alsook door adjuvanten, die gebruikt worden om de immune reaktie op het immunogen te verhogen. Gelukkig komt vaccinatie-gerelateerd ASIA niet courant voor. Toch moeten we via het definiëren van individuen met een risico het aantal individuen dat post-vaccinatie ASIA ontwikkelt zien te beperken. In dit perspectief definieerden we 4 groepen individuen die vatbaar zouden kunnen zijn voor het ontwikkelen van vaccinatie-geïnduceerde ASIA: patiënten met gekende post-vaccinatie auto-immune fenomenen, patiënten met een medische voorgeschiedenis van auto-immuniteit, patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reakties en individuen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van auto-immuniteit (met een familiale geschiedenis van auto-immune ziekten; a-symptomatische dragers van auto-antilichamen; bepaalde genetische profielen, enz.).

Inleiding

De voorbije 2 eeuwen werden vaccinaties gebruikt als een essentieel instrument in de strijd tegen infektueuze ziekten, en slaagden er in de publieke gezondheid te verbeteren en de frequentie van het optreden van meerdere ziekten over gans de wereld te verminderen of zelfs uit te roeien. Er kunnen echter nadelige effekten optreden na vaccinaties, variërend van lokale reakties tot systemische nevenwerkingen, zoals koorts, griep-achtige symptomen en auto-immune aandoeningen (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten – ASIA – syndroom) [Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’- autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. (2011) 36: 4-8].

Er werd een aanzienlijke hoeveelheid gegevens verzameld met betrekking tot de betrokkenheid van het immuunsysteem na vaccinatie, hoewel de precieze rol ervan nog niet helemaal werd opgehelderd. Er werd gepostuleerd dat auto-immuniteit kan getriggerd of versterkt worden door de immunogene inhoud van het vaccin, alsook door adjuvanten die gebruikt worden om de immune reaktie op het immunogen te verhogen [Shoenfeld E, Aron-Maor A. Vaccination and autoimmunity-vaccinosis: a dangerous liaison. J Autoimmun (2000) 14: 1-10].

Het verband tussen vaccins en auto-immuniteit is bi-directioneel [Bijl M, Agmon-Levin N, Dayer JM, Israeli E, Gatto M, Shoenfeld Y. Vaccination ofpatients with auto-immune inflammatory rheumatic diseases requires careful benefit-risk assessment. Autoimmun Rev (2012) 11: 572-6]. Aan de ene kant voorkomen vaccins infektueuze aandoeningen, en zo de ontwikkeling van auto-immune ziekten die bij sommige individuen worden getriggerd door infekties. Aan de andere kant beschrijven veel rapporten dat post-vaccinatie auto-immuniteit sterk suggereert dat vaccins inderdaad auto-immuniteit kunnen triggeren. Auto-immune ziekten die kunnen optreden na vaccinaties omvatten artritis, lupus (systemische lupus erythematosus, SLE), diabetes mellitus, trombocytopenie [te weinig bloedplaatjes], vasculitis [inflammatie van bloedvaten], dermatomyositis [spier-ontstekingen gepaard met huid-afwijkingen], Guillain-Barré syndroom [immuun-gemedieerde neuromusculaire aandoening van de perifere zenuwen] en demyeliniserende aandoeningen [bv. MS]. Er zijn rapporten van bijna alle types vaccins die geassocieerd bleken met ASIA.

Het is belangrijk te benadrukken dat een verband tussen auto-immuniteit en een specifiek vaccin niet altijd duidelijk zichtbaar is. Die kwestie wordt nog gecompliceerd door het feit dat een specifiek vaccin meer dan één auto-immuun fenomeen kan veroorzaken en een bepaald immuun-proces kan even goed worden getriggerd door meer dan één type vaccin.

Gedurende ons leven bevindt het normaal immuunsysteem zich op een fijne lijn tussen het behouden van normale immuun-reakties en het ontwikkelen van auto-immune ziekten. Het gezond immuunsysteem is tolerant voor zelf-antigenen. Wanneer de zelf-tolerantie wordt verstoord, volgt ontregeling van het immuunsysteem, resulterend in het opkomen van een auto-immune ziekte. Vaccinatie is één van de dingen die deze homeostase kan verstoren bij vatbare individuen, resulterend in auto-immune fenomenen en ASIA.

Gelukkig komt met vaccinatie gerelateerde ASIA niet courant voor. Toch kunnen we, via het definiëren van individuen die risico daartoe vertonen, het aantal mensen die post-vaccinatie ASIA ontwikkelen verder beperken. Wie is vatbaar om vaccinatie-geïnduceerde ASIA te ontwikkelen? Er wordt verondersteld dat 4 groepen individuen het risico lopen: patiënten met eerdere post-vaccinatie auto-immune fenomenen, patiënten met een medische voorgeschiedenis van auto-immuniteit, patiënten met een geschiedenis van allergische reakties en individuen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van auto-immuniteit (familie-historiek van of auto-immune ziekten; a-symptomatische dragers van auto-antilichamen; het dragen van genetische profielen, enz.).

Patiënten met eerdere post-vaccinatie auto-immune fenomenen: “re-challenge” gevallen

De notie dat er een tendens voor progressie naar ‘full-blown’ immuun-gemedieerde ziekte bestaat bij patiënten die niet-specifieke symptomen (zoals koorts, gewricht-pijn, voorbijgaande huid-reakties) ervaarden na toediening van een vaccin, als ze het gepland regime aanhouden, is controversieel. De vraag of het stopzetten van het vaccinatie-protocol voordeliger zou geweest zijn voor vatbare groepen blijft dus ter discussie staan.

In een analyse van Zafrir et al. [Autoimmunity following hepatitis B vaccine as part of the spectrum of ‘autoimmune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants’ (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus (2012) 21: 146-52] ondervonden 93 patiënten nieuwe immuun-gemedieerde fenomenen na hepatitis-B vaccinatie en zette 47% het vaccinatie-protocol verder ondanks de verscheidene nadelige gebeurtenissen na de toediening van de eerste vaccin-dosis. Daarnaast werd een persoonlijke of familiale geschiedenis van immuun-gemedieerde ziekten gedocumenteerd voor 21% van de groep; wat zou kunnen betekenen dat deze populatie meer genetisch voorbestemd was voor het ontwikkelen van immuun-gemedieerde nadelige reakties na vaccinatie. Een andere groep beschreef 6 gevallen van SLE na 4-voudige anti humaan papilloma virus (HPV) vaccinatie (Gardasil®). Bij alle 6 werden meerdere gemeenschappelijke kenmerken gezien, namelijk een persoonlijke of familiale vatbaarheid voor auto-immuniteit en een nadelige respons op een eerdere dosis van het vaccin.

Wat betreft 4-voudige anti-HPV vaccinatie werd een geval van plotse dood gerapporteerd van een tiener-meisje ca. 6 maand na haar derde Gardasil® ‘booster’. De patiënte ervaarde een waaier aan niet-specifieke symptomen kort na de eerste injektie (o.a. duizeligheid, paresthesie [prikkelend, tintelend of brandend gevoel] in de handen en geheugen-stoornissen). Na de tweede injektie, verslechterde haar toestand en kreeg ze arm-zwakte, frequente moeheid waarvoor ze overdag dutjes nodig had, verslechterende paresthesie, nachtelijk zweten, pijn in de borst en plotse, onverwachte hartkloppingen. De autopsie toonde geen anatomische, histologische, toxicologische, genetische of microbiologische bevindingen die gelinkt zouden kunnen zijn met een mogelijke oorzaak van het overlijden. Aan de andere kant onthulde de post-mortem analyse van het bloed en milt-weefsel de aanwezigheid van HPV-16 L1 gen DNA-fragmenten, wat het vaccin als causale factor impliceert. De sequentie van het HPV DNA die werd gevonden in zowel het bloed als de milt kwam overéén met deze die werd gevonden in 16 afzonderlijke Gardasil® stalen van verschillende vaccin-loten. Er werd ook vastgesteld dat deze HPV 16L1 DNA contaminanten een complex vormden met het aluminium-adjuvant, wat hun langdurige persistentie in het lichaam van deze teenager (meer dan 6 maand na haar derde injektie) verklaart. Adjuvanten kunnen inderdaad gedurende lange tijd in weefsels blijven (tot 8-10 jaar) waar ze het immuunsysteem stimuleren. Deze chronische stimulatie kan in bepaalde gevallen leiden tot de ontwikkeling van een specifieke auto-immune ziekte.

Konstantinou et al. [Clin Infect Dis (2001) 33: 1772-3] rapporteerde 2 opéénvolgende episodes van leuko-encefalitis [inflammatie van de witte hersenstof] geassocieerd met hepatitis-B vaccinatie na toediening van de tweede en derde vaccin-dosis in een voorheen gezonde 39-jarige vrouw. De eerste auteur van huidig artikel beschreef […] een patient die PMR (polymyalgia rheumatica [spier-reuma; syndroom met ontstekingen aan bepaalde groepen spieren – nek, schouders of bekken]) ontwikkelde 8 weken na griep-vaccinatie; 2 jaar later – wanneer ze in klinische remissie [(tijdelijke) verbetering] was – kreeg ze een andere griep-vaccinatie en de PMR keerde terug.

Er werd ook een geval beschreven van post-vaccinatie polyneuropathie lijkend op menselijk Guillain-Barré syndroom bij een hond. Deze maakte 2 afzonderlijke episodes van acute polyneuropathie door na 2 vaccinaties (met adjuvant). Er werd geïnaktiveerd rabiës [hondsdolheid] -vaccin toegediend 15 dagen voordat de klinische tekenen werden opgemerkt. Een klinische remissie werd bekomen d.m.v. steroïden-behandeling maar 3 maand later keerde de poly-neuropathie terug na een andere vaccinatie toegediend 12 dagen daarvoor. De aanwezigheid van antilichamen tegen perifere zenuwen myeline [substantie die de opbouw vergemakkelijkt van aktie-potentialen (prikkels), betrokken bij transmissie van zenuw-impulsen] werd aangetoond.

Hoewel de gegevens beperkt zijn, lijkt het te verkiezen dat individuen met eerdere auto-immune of auto-immuun-achtige reakties op vaccinaties, niet worden geïmmuniseerd, ten minste niet met hetzelfde type vaccin. Indien vaccinatie van uiterst belang is, kan dit wordt gegeven, maar de patient zou nauwlettend moeten worden gevolgd en behandeld indien nodig.

Patiënten met vastgestelde auto-immune aandoeningen

De doeltreffendheid van vaccinatie bij patiënten met auto-immuniteit kan verminderd zijn. Aan de andere kant is het belangrijk te beseffen dat het immuunsysteem wordt gestimuleerd door vaccinaties (bijzonderlijk wanneer adjuvanten worden toegevoegd), en daarom is de kans op nevenwerkingen verhoogd, bijzonderlijk voor patiënten met auto-immune ziekte, waar het immuunsysteem reeds is gestimuleerd. Er is in dergelijke gevallen een potentieel risico op opflakkeringen na vaccinatie. Er werd gerapporteerd dat vaccins met adjuvant auto-antilichamen en ASIA triggeren.

Levende vaccins zoals Bacillus Calmette-Guérin (BCG [tegen tuberculose]) en vaccins tegen herpes zoster, gele-koorts en mazelen, en MMR (‘mumps, measles & rubella’ [bof/mazelen/rodehond] drievoudig vaccin) zijn over ‘t algemeen contra-geïndiceerd in immuun-gesuppresseerde patiënten met auto-immune aandoeningen te wijten aan het risico op een ongecontroleerde virus-replicatie [van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF, Dougados M et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoim-mune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis (2011) 70: 414-22]. Wat betreft geïnaktiveerde of recombinante vaccins: deze hebben het nadeel dat ze een sub-optimale immuun-respons induceren; waardoor soms toevoeging van adjuvanten – die met ASIA kunnen geassocieerd zijn – vereist is. Meerdere studies bekeken de veiligheid-kwesties van vaccinatie bij patiënten met auto-immune aandoeningen. In de meeste studies werd geen verhoogd risico op ernstige nadelige gebeurtenissen of verhoogde aktiviteit van reeds bestaande ziekte gezien na vaccinatie.

HPV-vaccinatie werd goed verdragen en was redelijk efficiënt bij patiënten met stabiele SLE en induceerde geen toename qua aktiviteit of opflakkering van lupus. Ziekte-opflakkeringen bij patiënten met SLE vielen even frequent voor als bij 50 gematchte SLE-controles (0,22 and 0,20/patient/jaar, respectievelijk).

De veiligheid van hepatitis-B vaccins werd beoordeeld in studies bij Reumatoïde Arhtritis (RA) en SLE. Bij RA-patiënten was hepatitis-B vaccinatie niet geassocieerd met een merkbare verslechtering van een klinische of laboratorium-meting voor de ziekte. De metingen van ziekte-aktiviteit van de patiënten en controles tijdens de studie-periode verschilde niet significant. Bij SLE was hepatitis-B vaccinatie veilig bij patiënten in remissie of met milde ziekte. Er werd geen significante wijziging qua gemiddelde SLEDAI [SLE ‘Disease Activity Index’] score gedetekteerd na vaccinatie.

Meerdere studies bekeken de veiligheid van griep-vaccinatie bij patiënten met auto-immune aandoeningen. Een grootschalige studie bij 1.668 patiënten met auto-immune reumatische ziekten en 234 controles evalueerde de veiligheid op korte termijn (3 weken) na non-adjuvant Influenza-A (H1N1) vaccinatie. Hoewel er geen belangrijke terugval optrad in deze korte follow-up periode, hadden patiënten met auto-immune reumatische ziekten significant meer gewricht-pijn (9% t.o.v. 3,8% bij controles, p = 0.005) en koorts (3,9% & 1,2%, respectievelijk, p = 0.04). In een andere studie werd gerapporteerd over de auto-antilichaam respons op griep-vaccinatie bij patiënten met auto-immune reumatische ziekten. Vrouwelijke patiënten hadden statistisch significant verhoogde anti-nucleair antilichaam (ANA [antilichamen gericht tegen onderdelen van de eigen cel-kern (nucleus)]) titers na vaccinatie. Daarnaast vertoonde een kleine subset patiënten, in het bijzonder ANA-positieve patiënten, een tendens voor het ontwikkelen van anti extraheerbare kern antilichamen (ENA [auto-antilichamen geassocieerd met bepaalde bindeweefsel-aandoeningen, bv. SLE]). Eén maand na vaccinatie vertoonden 8% van voorheen anti-cardiolipine (aCL) negatieve patiënten aCL-IgG en 4% verhoogde aCL-IgM antilichamen. [cardiolipine = belangrijk bestanddeel van het binnenste membraan van mitochondrieën; aanwezig in cellen die metabool aktief zijn, zoals hart- en spier-cellen] Er was significant meer inductie van aCL-IgG/IgM na toediening van H1N1 vergeleken met seizoen griep-vaccin. De gestegen aCL waren meestal van voorbijgaande aard maar één vrouwelijke patiënte ontwikkelde persistent een hoge aCL-IgM waarde. In een andere studie naar influenza H1N1 veiligheid bij patiënten met auto-immune reumatische ziekten, werd geen verandering qua ziekte-aktiviteit scores gezien gedurende een periode van 4 weken na vaccinatie. 15 andere studies betreffende griep-vaccinatie rapporteerden geen significante nadelige effekten bij patiënten met auto-immune aandoeningen.

Voor de overgrote meerderheid patiënten met vastgestelde auto-immune ziekten, vormen vaccins geen risico op significante ziekte-opflakkeringen. De meeste studies kijken echter niet naar bepaalde subgroepen patiënten met auto-immune ziekten, zoals het vaccineren van patiënten met ernstige, aktieve ziekte of vaccinatie bij andere omstandigheden dan SLE of RA. In dergelijke subgroepen dient het mogelijk nut van vaccinaties te worden afgewogen tegen het potentieel risico.

Patiënten met een geschiedenis van allergie

Vaccin-proeven sluiten routinematig kwetsbare individuen uit met een waaier aan vooraf bestaande aandoeningen. Enkele daarvan omvatten een geschiedenis van de persoon of directe familie wat betreft ontwikkeling van mentale achterstand of neurologische aandoeningen (inclusief epileptische aandoeningen), hypersensitiviteit voor vaccin-bestanddelen en een aandoening die naar de opinie van de onderzoekers zou kunnen interfereren met de doelstellingen van de studie. Omwille van dergelijke selektie-bevoordeling, kan het voorkomen van ernstige nadelige reakties ten gevolge vaccinaties in het echte leven, waar vaccins verplicht zijn voor alle individuen ongeacht hun vatbaarheid, aanzienlijk onderschat worden. Het aantal echte allergische reakties op vaccins is niet gekend, het wordt geschat tussen 1 per 50.000 dosissen tot 1 per 1.000.000. Een hoger aantal allergische reakties is waarschijnlijk als er allergenen zoals gelatine (zoals in het geval van het Japanse encefalitis vaccin) of ei-proteïnen worden toegevoegd.

Naast infektueuze agentia, omvatten vaccin-bestanddelen potentiële allergenen zoals dierlijke proteïnen of peptiden (kippen-ei, paarden-serum, enz.), antibiotica (gentamycine, neomycine, streptomycine, polymyxine-B), bewaarmiddelen (aluminium, formaldehyde), en stabilisatoren zoals gelatine en lactose. Daarnaast kan ook blootstelling aan allergene contaminanten zoals latex (in doppen van flesjes en zuigers van spuiten) voorkomen.

De klassificatie van allergische reakties onderscheidt voornamelijk 2 categorieën: directe, meestal IgE-gemedieerde reakties, en vertraagde reakties. meestal IgE-gemedieerde reakties op vaccins kunnen gepaard gaan met huid-problemen (netelroos, angioedeem [abrupt optredende zwelling van weefsels]), respiratoire tekenen (rhino-conjunctivitis [verstopte neus, ademhaling-problemen, hevige niesbuien, jeukende neus, prikkelende ogen, tranende ogen, enz.] of bronchospasmen [verkramping van de spieren rond de luchtpijp, zoals bv. bij astma]), gastro-intestinale aandoeningen (diarree, abdominale pijn en braken) en levensbedreigende cardiovasculaire complicaties zoals hypotensie en shock binnen minuten na de vaccinatie. Er wordt geschat dat onmiddellijke anafylactische levensbedreigende reakties op vaccins zelden voorkomen, terwijl reakties op vaccins die beperkt blijven tot de injektie-plaats frequenter optreden.

Vertraagde reakties omvatten een breed spectrum qua manifestaties. Koorts en lokale zwelling worden het meest gezien en worden gewoonlijk niet beschouwd als een contra-indicatie voor toekomstige toediening van het vaccin. Minder frequente vertraagde immunologische reakties omvatten serum-ziekte [allergische reaktie tegen geïnjekteerde lichaam-vreemde eiwitten], polyartritis [ontsteking van meerdere gewrichten] en erythema nodosum [lokale ontsteking van het onderhuids vet-weefsel, met pijnlijke rode knobbeltjes op de huid]. Deze gevallen betekenen een contra-indicatie voor toekomstige vaccinatie [Rogerson SJ, Nye FJ. Hepatitis-B vaccine associated with erythema nodosum and polyarthritis. BMJ (1990) 301: 345].

Gelatine is één van de meest courante oorzaken van allergische reakties bij vaccinatie tegen varicella, MMR, Japanse encefalitis en griep. Ei-proteïnen zijn aanwezig vaccins tegen gele-koorts, griep, MMR en soms hondsdolheid. Griep-vaccinatie bij patiënten met ei-allergie is een belangrijke klinische kwestie en de relevante richtlijnen daaromtrent wordt regelmatig bijgewerkt (www.cdc.gov/vaccines). De hoeveelheden of ei-proteïnen in de meeste griep-vaccins zijn tegenwoordig klein (≤ 1 µg per 0,5 ml in de meeste gevallen). Daarnaast zijn er tegenwoordig ei-vrije griep-vaccins beschikbaar voor volwassen met ei-allergie. Griep-vaccins kunnen dus veilig worden toegediend aan een grote meerderheid van patiënten met ei-allergie, aangezien nadelige reakties over het algemeen zeldzaam zijn.

Thimerosal [organische kwik-verbinding] en fenoxyethanol, die worden gebruikt als bewaarmiddelen, bleken geassocieerd met hypersensitiviteit-reakties van het vertraagde type. Thimerosal werd verwijderd uit vaccins. Aluminium-zouten zijn in meerdere vaccins (difterie-tetanus-pertussis, hepatitis-A & -B, human papilloma virus (HPV) & Haemophilus influenza) opgenomen. Aluminium-sensitisatie manifesteert zich als nodules [knobbeltjes] op de injektie-plaats die dikwijls verdwijnen na weken of maanden maar ook jaren kunnen blijven bestaan. Bij individuen met een vermoeden voor aluminium-geïnduceerd granulomen [nodules chronisch inflammatoire cellen] kan een pleister-test voor aluminium worden gebruikt om de sensitisatie te bevestigen.

Hepatitis-B vaccin en anti-HPV vaccins worden bereid door het oogsten van de antigenen uit cel-culturen van recombinante stammen van de gist Saccharomyces cerevisiae (bakkers-gist). Met gist geassocieerde anafylactische reakties werden ook (zeldzaam) gerapporteerd. Een overzicht van nadelige effekten werd beschreven in het ‘Vaccine Adverse Event Reporting System’ (VAERS), met een focus op meldingen die gewag maakten van een geschiedenis van allergie voor gist en gerelateerde anafylactische reakties na vaccinaties. Bij 107 meldingen van anafylaxis [snelle systemische allergische reaktie (shock), in principe levensgevaarlijk] bij individuen met vooraf bestaande gist-allergieën, beschreven er 11 dat ze ‘waarschijnlijk’ of ‘mogelijk’ gerelateerd waren met de toediening van hepatitis-B vaccin.

Ten slotte kunnen antibiotica verantwoordelijk zijn voor anafylactische reakties. Er dient dus een accurate allergie-geschiedenis te worden afgenomen in gevallen met eerdere allergische reakties op antibiotica voorafgaandelijk aan toedieningen van vaccins die deze stoffen bevatten.

Individuen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van auto-immuniteit

Familiale geschiedenis van auto-immune ziekten en het genetisch profiel

Talrijke studies vonden dat auto-immune ziekten een genetische aanleg hebben. De abnormale immuun-respons hangt waarschijnlijk af van interakties tussen vatbaarheid-genen en verscheidene omgeving-factoren. Bewijsmateriaal voor genetische voorbestemdheid voor auto-immuniteit omvat meer overéénstemming voor ziekte bij monozygote t.o.v. dizygote tweelingen, en een verhoogde frequentie van auto-immuniteit bij patiënten met aangetaste familie-leden.

Een familiale geschiedenis van auto-immuniteit was prevalent bij patiënten die SLE ontwikkelden na HPV-vaccinatie. In een andere studie bleken 19% of 93 patiënten met auto-immune aandoeningen na hepatitis-B vaccinatie een familiale geschiedenis van auto-immuniteit te hebben [zie Zafrir et al. hierboven].

Bepaalde HLA-profielen zijn geassocieerd met auto-immuniteit. De krachtigste genetische invloed op de vatbaarheid voor auto-immuniteit is het ‘major histocompatibility complex’ (MHC [genen die coderen voor membraan-proteïnen van de meeste cellen en een rol spelen bij de herkenning van ‘eigen’ en ‘niet-eigen’ elementen]). Verschillende HLA-allelen zijn gelinkt met meerdere auto-immune ziekten. Voorbeelden zijn: DR2 en verhoogd risico op Multipele Sclerose en Goodpasture’s syndroom [auto-immuunziekte waarbij antistoffen worden gevonden die de nieren aantasten]; DR3 verhoogd risico op SLE, coeliakie [chronische darmaandoening door gluten-intolerantie], type-1 diabetes & Graves’ ziekte [auto-immuunziekte waarbij hyperthyreoïdie optreedt]; DR4 en verhoogd risico op RA, pemphigus [pemphigus vulgaris; auto-immuunziekte met blazen, bloedingen en korsten op de lippen en in de mondholte] & type-1 diabetes; en DR5 en verhoogd risico op Hashimoto’s thyroiditis [auto-immuunziekte waarbij de schildklier ontstoken raakt] & pernicieuze anemie [kwaadaardige bloedarmoede veroorzaakt door een vitamine-B12 opname-probleem]. Er werden HLA-profielen gerapporteerd bij slechts enkele patiënten met door vaccinatie getriggerde auto-immuniteit [Santoro D et al. HLA haplotype in a patient with systemic lupus erythematosus triggered by hepatitis-B vaccine. Clin Nephrol (2010) 74: 150-3].

Niet-HLA genen spelen ook een rol in de genetische etiologie van auto-immune ziekten. Deze genen die geassocieerd bleken met auto-immuniteit kunnen worden onderverdeeld 2 groepen: de eerste groep bestaat uit immuun-regulerende genen zoals het cytotoxisch T-lymfocyt antigen-4 of het proteïnen-tyrosine-fosfatase gen, of mutaties die leiden tot complement-deficiënties of IgA-deficiëntie. Deficiënties qua vroege componenten van het klassiek complement-mechanisme (in het bijzonder C4) bleken gelinkt met auto-immune ziekten, en auto-immune aandoeningen komen meer voor bij individuen met selektieve IgA-deficiëntie. De tweede groep die geassocieerd werd met auto-immuniteit omvat weefsel-specifieke genen, zoals polymorfismen geassocieerd met het insuline-gen, het thyroglobuline-gen en het TSH-receptor gen.

Aanwezigheid van auto-antilichamen

Er kunnen auto-antilichamen worden gedetekteerd in de pre-klinische fase van auto-immune ziekten vele jaren vóór de ziekte duidelijk wordt. Voorbeelden zijn anti-gecitrullineerde proteïnen antilichamen (ACPA [auto-antlichamen tegen peptiden en proteïnen waarvan arginine is vervangen door citrulline]) bij RA, anti-mitochondriale antilichamen (AMA) bij primaire biliaire cirrhose [PBC, een auto-immune lever-aandoening], anti-thyroid antilichamen bij Hashimoto’s thyroiditis en anti-dsDNA bij SLE. Veel auto-antilichamen hebben het vermogen de ontwikkeling van een auto-immune ziekte te voorspellen bij a-symptomatische personen. De progressie naar een auto-immune ziekte en de ernst er van kan worden voorspeld door het type antilichaam, zijn waarden en het aantal verschillende antilichamen dat aanwezig is. Het vermogen om de ontwikkeling van een auto-immune ziekte te voorspellen bij a-symptomatische individuen is bijzonder belangrijk wanneer de ziekte-progressie kan worden voorkomen door het vermijden van omgeving-factoren, zoals vaccinaties, die de ziekte kunnen triggeren of verslechteren.

Roken

Het roken van tabak is één van de krachtigste milieu-factoren die auto-immune ziekten beïnvloeden. Roken bleek geassocieerd met SLE en met een verhoogd risico op RA, een effekt dat meer uitgesproken was bij mannen en bij seropositieve patiënten. Er zijn studies die documenteren dat een verhoogde prevalentie va rokers bestaat voor vele auto-immune aandoeningen. Roken kan leiden tot auto-immuniteit via verschillende mechanismen: het interageert met genetische risico-factoren zoals specifieke HLA-DR allelen, het induceert weefsel-beschadiging, verhoogt apoptose, induceert leukocytose en gestegen waarden van C-reaktief proteïne, intercellulaire adhesie molekule-1 & E-selectine, wat resulteert in inflammatie. Er werd tot op heden geen specifiek verband gedocumenteerd tussen roken en vaccinatie-gerelateerde ASIA.

Hormonale factoren

Het hormonaal panel, dat het proces dat leidt tot auto-immuniteit beïnvloedt, omvat oestrogeen, prolactine & vitamine-D [Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin-D and autoimmunity: new etiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis (2007) 66: 1137-42]. Blootstelling van het immuunsysteem aan oestrogenen kan exogeen zijn, onder de vorm van orale contraceptiva of hormoon-vervanging therapie voor post-menopausale vrouwen. Beide vormen kunnen geassocieerd zijn met ziekte-opflakkering. Stimulatie van de ovaria kan leiden tot de ontwikkeling van SLE of inductie van SLE-opflakkeringen. De mechanismen waarmee andere potentiële bronnen van omgeving-oestrogenen (zoals fyto-oestrogenen, pesticiden en andere chemische stoffen) het immuunsysteem kunnen veranderen dienen nog te worden vastgesteld. Oestrogeen leidt tot meer overleving en aktivatie van of auto-reaktieve B-cellen. Inderdaad: in grootschalige rapporten over vaccinatie-geïnduceerde ASIA, lijken vrouwen frequenter aangetast dan mannen [zie Zafrir et al. hierboven].

Een laag vitamine-D bleek geïmpliceerd in de etiologie van auto-immune ziekten. Er is een omgekeerd verband tussen vitamine-D en het voorkomen van Multipele Sclerose. Een hoge vitamine-D inname was ok geassocieerd met een lager risico voor type-1 diabetes mellitus, Reumatoïde Arthritis en inflammatoire darm ziekten [Cantorna MT, Mahon BD. Mounting evidence for vitamin-D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp Biol Med (2004) 229: 1136-42]. Er werd geen vitamine-D betrokkenheid vastgesteld bij gevallen met vaccinatie-gerelateerde ASIA.

Besluit

Er zouden geschikte epidemiologische studies moeten worden uitgevoerd om de meldingen te bevestigen van individuele of reeksen gevallen waar familiale, genetische, hormonale of andere risico-factoren voor auto-immune aandoeningen werden gevonden bij patiënten die post-vaccinatie ASIA ontwikkelden. Het is echter belangrijk om in gedachte te houden dat voor de overgrote meerderheid, vaccins geen risico beteken op systemische auto-immune ziekte en kunnen worden toegediend volgens de huidige aanbevelingen. Rapporten over auto-immune reakties na vaccinatie vormen waarschijnlijk minder dan 0,01% van alle vaccinaties wereldwijd, hoewel dit mogelijks bevooroordeeld is door onder-rapportering. Daarnaast: veel van deze reakties zijn mild en beperkt. Niettemin moeten we voorzichtig zijn, vooral bij gevallen van voorafgaande post-vaccinatie fenomenen en bij mensen met allergieën, maar ook bij individuen die vatbaar zijn voor auto-immune ziekten, zoals mensen met een familiale geschiedenis van auto-immuniteit of gekende auto-antilichamen. Bij dergelijke groepen dient het potentieel voordeel van vaccinatie te worden afgewogen tegen het potentieel risico.

februari 1, 2017

Overzicht van het verband tussen vermoeidheid & genetische polymorfismen

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 2:28 pm
Tags: , , , , , ,

Bij de database-search door de auteurs van onderstaand overzicht van studies aangaande het verband tussen ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) en vermoeidheid ontbreken een deel van de artikels die we op deze pagina’s (enter ‘SNP’ in ons zoek-venster) al meegaven (wellicht omdat ze na 2015 verschenen)… Er zullen naar o.i. nog SNPs opduiken die verband houden met vermoeidheid.

In dit overzicht vond men dat funktionele genetische variaties in mechanismen van neurotransmitter-regulering, HPA-as funktie en immuun-gemedieerde inflammatie een rol spelen bij het ontstaan van ‘CVS’. Het lijkt ons echter belangrijk te onderstrepen dat het onwaarschijnlijk is dat één enkel genetisch defekt verantwoordelijk is, maar dat daarentegen wellicht een interaktie tussen fouten in meerdere mechanismen aanleiding zullen geven of voorbestemmen tot de aandoening.

Naast de problemen die genetisch vastliggen, zullen omgevingsfactoren (epigenetica) ook een rol spelen. Een enkelvoudige/éénduidige factor voor het ontstaan van M.E.(cvs) lijkt ons te simpel. Lees daaromtrent ook: Landmark-Hoyvik H et al. The genetics and epigenetics of fatigue. PM & R: the journal of injury, function and rehabilitation (2010) 2: 456-465.

————————-

Brain, Behavior & Immunity (pre-print januari 2017)

A systematic review of the association between fatigue and genetic polymorphisms

Tengteng Wang (a,b), Jie Yin (b,c), Andrew H. Miller (d), Canhua Xiao (e)

a Department of Epidemiology, University of North Carolina at Chapel Hill Gillings School of Global Public Health, Chapel Hill, NC

b Department of Epidemiology, Emory University Rollins School of Public Health, Atlanta, GA

c Kaiser Permanente Northern California, Division of Research, Oakland, CA

d Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, School of Medicine, Emory University, Atlanta, GA

e School of Nursing, Emory University, Atlanta, GA

Samenvatting

Vermoeidheid is één van de meest courante en kwellende symptomen, leidend tot aanzienlijk afgenomen kwaliteit van het leven bij een grote groep patiënten met verscheidene aandoeningen. Vatbaarheid voor vermoeidheid kan beïnvloed zijn door genetische factoren zoals ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs), bijzonderlijk in de regulerende gebieden van relevante genen. Om verder het verband van SNPs met vermoeidheid in meerdere patiënten-populaties te onderzoeken, werd een systematische search in Pubmed, CINAHL, PsycINFO & de ‘Sociological Abstracts Database’ uitgevoerd op basis van met vermoeidheid gelinkte termen in combinatie met termen gerelateerd met polymorfismen of genetische variatie. Er voldeden in het totaal 50 artikels aan de inclusie- en exclusie-criteria voor deze analyse. Deze 50 werden verder geklassificeerd in 3 subgroepen: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), kanker-gerelateerde vermoeidheid (CRF) en met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid. SNPs in regulerende mechanismen van immuun- en neurotransmitter-systemen bleken belangrijke rollen te spelen in de etiologieën van of CVS, CRF en met ander ziekten gerelateerde vermoeidheid. Er werd bewijsmateriaal onthuld voor associaties tussen verhoogde vermoeidheid en specifieke polymorfismen in de TNF-alfa, IL1b, IL4 en IL6 genen voor alle 3 de subgroepen. We vonden ook dat een reeks polymorfismen in de HLA, IFN-gamma, 5-HT & NR3C1 genen bij CVS & met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid; deze SNPs (met uitzondering van IFN-gamma) bleken echter niet adequaat onderzocht bij CRF. Hiaten in de kennis omtrent vermoeidheid-etiologie en aanbevelingen voor toekomstig onderzoek worden besproken.

1. Inleiding

Vermoeidheid is een courant symptoom dat moeheid, zwakte, gebrek aan energie en het onvermogen zich te concentreren omvat. Bij studies die de symptoom-prevalentie onderzoeken wordt vermoeidheid consistent in de top 3 gerapporteerd door patiënten met verscheidene ziekten. Vermoeidheid-symptomen kunnen een nadelig effekt hebben op sociale relaties, mentale gezondheid en dagelijkse aktiviteiten; en een uitgesproken daling qua globale kwaliteit van het leven veroorzaken bij ziekte en na behandeling. Ten behoeve van het verder begrijpen van de etiologie en pathofysiologie van vermoeidheid, kunnen vermoeidheid-symptomen worden gecategoriseerd in 3 belangrijke subgroepen: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), kanker-gerelateerde vermoeidheid (CRF) en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid.

[criteria]

Studies suggereren dat CVS, CRF en met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid complexe aandoeningen zijn met een multi-factoriële etiologie waarbij meerdere mechanismen betrokken zijn. Hoewel CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid kwalitatief en kwantitatief van elkaar kunnen verschillen, kunnen ze ook biologische mechanismen voor aanvang en verslechtering of delen. Eerdere studies hebben getoond dat bij alle 3 het perifeer zenuwstelsel én het zenuwstelsel betrokken is. Daarnaast bestaat er een langdurige interesse naar de rol van het immuunsysteem bij de pathogenese en pathofysiologie van CVS en CRF, in het bijzonder de rol van inflammatoire cytokinen. Genetische componenten, zoals ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) in immuun- en neurotransmitter-gerelateerde genen, werden dus onderzocht. SNPs zijn variaties van één basepaar in de DNA-struktuur die worden gevonden bij 1% of meer van de bevolking (het meest courante type genetische variatie). Ze worden gemeten via gentypering-technieken op DNA uit perifeer bloed. SNPs die worden gevonden in regulerende gebieden van genen (funktionele SNPs), inclusief promoters, intronen en onvertaalde gebieden, kunnen in veel gevallen de expressie van de gerelateerde gen-produkten, inclusief proteïnen, beïnvloeden, waardoor de mechanismen betrokken bij de vatbaarheid voor vermoeidheid mogelijks worden beïnvloed.

Polymorfismen specifiek voor de 3 subgroepen van vermoeidheid zijn niet goed bekend en geen enkele studie heeft SNPs geïdentificeerd die gemeenschappelijk zijn voor deze subgroepen. Een systematisch overzicht van de beschikbare literatuur zou kunnen helpen bij het verduidelijken van gedeelde etiologieën via het onderzoeken van potentiële gemeenschappelijke verbanden tussen genetische polymorfismen en de verschillende vermoeidheid-subtypes. Bovendien zou deze informatie kunnen bijdragen tot een beter klinisch management van vermoeidheid-symptomen via het vermijden van een onderschatting qua prevalentie en onder-behandeling door klinici.

2. Methodes

Er werd een literatuur-‘search’ uitgevoerd in Pubmed [‘US National Library of Medicine, National Institutes of Health’], CINAHL [‘Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature’], PsycINFO [‘American Psychological Association’] & de ‘Sociological Abstracts Database’, op basis van de volgende sleutelwoorden: vermoeidheid EN (‘single nucleotide’ polymorfismen OF genetische variatie). Om de specifieke bezorgdheden met betrekking tot kanker-gerelateerde vermoeidheid te adresseren, werden andere sleutelwoorden toegevoegd: (kanker OF gezwellen OF tumor OF oncologie) EN (gen OF ‘single nucleotide’ polymorfismen OF genetische variatie). […] Evaluatie gebeurde door 2 ‘reviewers’ en de artikels werden voor meer uitgebreide ‘review’ geselekteerd a.h.v. de volgende inclusie en exclusie-criteria:

Inclusie-criteria: 1) duidelijke focus op Chronische Vermoeidheid Syndroom, kanker-gerelateerde vermoeidheid en met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid; en 2) gegevens bevatten aangaande eender welk polymorfisme. Studies die individuen categoriseerden las vermoeid of niet (‘case-control’) en studies die vermoeidheid onderzochten als een continue variabele werden opgenomen.

Exclusie-criteria: 1) algemene overzichten, systematische ‘reviews’ en meta-analyse, editorialen, gevallen-studies en studies niet bij mensen uitgevoerd; 2) studies die niet focusten op de 3 types vermoeidheid; of 3) studies zonder gegevens over gen-polymorfismen.

[selektie-procedure]

De ‘Newcastle-Ottawa Scale’ (NOS) werd gebruikt ter beoordeling van de kwaliteit van niet-gerandomiseerde studies. De NOS bekijkt de kwaliteit in 3 domeinen: selektie van de studie-groepen, vergelijkbaarheid van de studie-groepen verzekering van de uitkomsten. […] Maximum totale score = 15 punten. […]

3. Resultaten

Er waren 50 artikels die voldeden aan onze inclusie- en exclusie-criteria, en deze werden gecategoriseerd in 3 subgroepen: CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Voor elke subgroep geven we een overzicht van onze bevindingen, de gerelateerde mechanismen en voorspelde effekten (indien mogelijk).

3.1. Chronische Vermoeidheid Syndroom

3.1.1 Overzicht

Er werden 16 artikels over CVS (gepubliceerd tussen 2003 & 2015) opgenomen in deze systematische ‘review’ (op basis van onze inclusie- en exclusie-criteria). Het aantal gevallen in deze studies varieerde van 35 tot 171. In 2 artikels werd het aantal controles niet gespecificeerd. Al deze studies gebruikten de 1994 Fukuda criteria [niet de striktere Canadese Consensus Criteria dus…] als definitie voor CVS. […] De gemiddelde kwaliteit-score was 7,5 (van 2 tot 13). De meest courante redenen voor lagere scores waren het niet vermelden van de methodes voor genotypering-blindering en onvoldoende beschrijving van verstorende factoren.

3.1.2 Mechanismen

Hoewel de pathofysiologische mechanismen voor CVS niet duidelijk zijn geïdentificeerd, leverden 12 van de 16 studies bewijsmateriaal ter ondersteuning van gen-gerelateerde mechanismen voor CVS. Deze mechanismen omvatten voornamelijk neurotransmitter-ontregeling (5 studies) (Fukuda et al. 2013; Narita et al. 2003; Smith et al. 2008; Smith et al. 2011; Sommerfeldt et al. 2011), hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as regulering (2 studies) (Lee et al. 2009; Rajeevan et al. 2007), inflammatoire/immunomodulerende responsen (4 studies) (Carlo-Stella et al. 2006; Carlo-Stella et al. 2009; Rajeevan et al. 2015; Smith et al. 2005) en andere mechanismen met betrekking tot metabolisme en uithouding (1 studie) (Vladutiu & Natelson 2004) [volledige referenties: zie verder]

3.1.2.1 Neurotransmitter-systeem – Het meest courante neurotransmitter-systeem gerelateerd met CVS was het serotonerg systeem. Een aantal polymorfismen in serotonine-transporters, receptoren en enzymen werden gelinkt met CVS. In een gevallen-controle studie [Narita M et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and Chronic Fatigue Syndrome. Biochemical and Biophysical Research Communications (2003) 311: 264-266] werd een polymorfisme in het ‘5’ upstream’ [vóór de initiatie-plaats van transcriptie] gebied van het serotonine-transporter gen (5-HTTLPR) geïdentificeerd bij CVS-patiënten maar niet bij controles. Daarnaast bleken 3 merkers gelegen in het 5-HT receptor subtype HTR2A geassocieerd met CVS [Smith AK et al. Genetic evaluation of the serotonergic system in Chronic Fatigue Syndrome. Psychoneuroendocrinology (2008) 33: 188-197]. Bijkomend bleken polymorfismen in de mono-amine synthetiserende enzymen, tyrosine-hydroxylase (TH) – dat dopamine [neurotransmitter] synthetiseert – en GTP-cyclohydrolase-I (GCH) – dat betrokken is bij het synthese-mechanisme van alle mono-amines [Mono-aminerge systemen – netwerken van neuronen mono-amine neurotransmitters gebruiken – zijn betrokken bij de regulering van cognitieve processen en bepaalde types geheugen.] – geassocieerd met de pathofysiologie van CVS [Fukuda S. et al. Association of monoamine-synthesizing genes with the depression tendency and personality in Chronic Fatigue Syndrome patients. Life Sciences (2013) 92: 183-186]. Er werd gevonden dat 2 polymorfismen in het adrenerg signalisering-mechanisme – inclusief de β2-adrenerge receptor en catechol-O-methyl transferase (COMT) dat noradrenaline kataboliseert – significant meer aanwezig bij CVS-patiënten […] [Sommerfeldt L et al. Polymorphisms of adrenergic cardiovascular control genes are associated with adolescent Chronic Fatigue Syndrome. Acta Paediatrica Norway (2011) 100: 293-298]. Tenslotte werden 2 genen betrokken bij andere neurotransmissie-systemen gevonden die geassocieerd zijn met CVS [Smith AK et al. Convergent genomic studies identify association of GRIK2 and NPAS2 with Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology (2011) 64: 183-194], suggestief voor mogelijke rollen voor genen betrokken bij glutamaterge neurotransmissie en het circadiaans ritme.

3.1.2.2 Hypothalamus-Hypofyse-Bijnier as – NR3C1, een glucocorticoïd receptor [zie o.a. ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB] gen met een invloed op het reguleren van de werking van de HPA-as en glucocorticoïden (cortisol) concentraties in het bloed trok aandacht bij de exploratie van het pathologische mechanisme voor CVS. Er werden ondersteunende resultaten geobserveerd in een gevallen-controle studie [Rajeevan MS et al. Glucocorticoid receptor polymorphisms and haplotypes associated with Chronic Fatigue Syndrome. Genes, Brain and Behavior (2007) 6, 167-176]: 4 merkers van NR3C1 bleken significant geassocieerd met CVS. Verder werd in een studie (gebruikmakend van een geïntegreerde benadering om het verband te zoeken tussen genotype-variatie en ziekte) getoond dat NR3C1 SNPs sterk geassocieerd waren met CVS [Lee E et al. An integrated approach to infer causal associations among gene expression, genotype variation and disease. Genomics (2009) 94: 269-277].

3.1.2.3 Inflammatie & Immuun-respons – Immune ontregeling en inflammatoire reakties kunnen ook bijdragen tot CVS. Een studie die focuste op humaan leucocyten antigen (HLA) klasse-II allelen vond een significante associatie tussen HLA-DQA1*01 en CVS [Smith J et al. Association of Chronic Fatigue Syndrome with human leucocyte antigen class II alleles. Journal of Clinical Pathology (2005) 58: 860-863]. Een andere studie [Carlo-Stella N et al. Molecular study of receptor for advanced glycation endproduct gene promoter and identification of specific HLA haplotypes possibly involved in Chronic Fatigue Syndrome. International journal of Immunopathology and Pharmacology (2009) 22: 745-754] vond dat de combinatie van RAGE-374A [RAGE = receptor die ‘advanced glycation endproducts’ (AGEs; “beschadigde proteïnen of lipiden”) bindt], HLA-DRB1*1104 [HLA = humaan leukocyten antigen; histocompatibiliteit-antigen], RAGE-374A en HLA-DRB1*1301 geassocieerd was met CVS, terwijl bij afzonderlijke expressie deze varianten niet geassocieerd waren met de ziekte. Er werd gevonden dat DRB1*1104 een beschermende factor is bij enkele expressie. Daarnaast vond men dat het cytokine SNP TNF-308 sterk geassocieerd was met CVS [Carlo-Stella N et al. A first study of cytokine genomic polymorphisms in CFS: Positive association of TNF-857 and IFNgamma 874 rare alleles. Clinical and Experimental Rheumatology (2006) 24: 179-182]. Dit verband werd verder ondersteund door een andere studie die associaties tussen 32 inflammatie- en immuun-gerelateerde SNPs en CVS aantoonde [Rajeevan MS et al. Pathway focused genetic evaluation of immune and inflammation related genes with Chronic Fatigue Syndrome. Human Immunology (2015) 76: 553-560].

3.1.2.4 Andere mechanismen – In een gevallen-controle studie die de genetica van het spier-metabolisme en fysieke uithouding onderzocht, werd gevonden dat M647V [plaats van het SNP] op het DCP1 [mRNA-‘decapping’ enzyme; reguleert translatie & mRNA-verval] gen geassocieerd was met CVS bij veteranen van de eerste Golf Oorlog [Vladutiu GD & Natelson BH. Association of medically unexplained fatigue with ACE insertion/deletion polymorphism in Gulf War veterans. Muscle & Nerve (2004) 30, 38-43].

3.1.3 Voorspeld effekt

Terwijl de meeste studies tot doel hadden de associatie te onderzoeken tussen SNPs en CVS, exploreerden meerdere studies de voorspellende effekten van SNPs voor CVS. Eén studie [Goertzel BN et al. Combinations of single nucleotide polymorphisms in neuroendocrine effector and receptor genes predict Chronic Fatigue Syndrome. Pharmacogenomics (2006) 7: 475-483] vond dat 28 SNPs gebruikt kunnen worden ter voorspelling van CVS met een accuraatheid van 76%. De meerderheid van de relevante SNPs waren gelegen in gebieden van TPH2, COMT of NR3C1. Een andere studie [Cifuentes RA & Barreto E. Supervised selection of single nucleotide polymorphisms in Chronic Fatigue Syndrome. Biomedica : Revista del Instituto Nacional de Salud (2011) 31: 613-621] vond ook een profiel van 13 SNPs ter voorspelling van CVS met een accuraatheid van 72,8%. De meerderheid van de polymorfismen geassocieerd met CVS traden op in 5-HTT en NR3C1. Bovendien vond een eerdere studie [Lin E & Hsu SY. A Bayesian approach to gene-gene and gene-environment interactions in Chronic Fatigue Syndrome. Pharmacogenomics (2009) 10: 35-42] dat een gen-gen effekt waatbij NR3C1 is betrokken, en een gen-omgeving effekt van NR3C1 en geslacht belangrijke rollen kunnen spelen bij CVS. Om de klinische diagnostische betekenis te onderzoeken observeerden Shimosako N & Kerr JR [Use of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) to distinguish gene expression subtypes of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME). Journal of Clinical Pathology (2014) 67: 1078-1083] zagen dat 21 van 504 SNPs significant geassocieerd waren met CVS/ Myalgische Encefalomyelitis. De meeste waren gelegen in het ‘bone morphogenic protein-2-inducible protein kinase’ (BMP2K [coderend voor een kinase-enzyme]) gen, dat een belangrijke rol speelt bij skelet-ontwikkeling en patroon-vorming, en in het IL6ST gen [interleukine-6 signaal-transducer] (alias Glycoproteïne-130), dat codeert voor een trans-membraan proteïne als deel van type-I cytokine-receptor in de IL-6 receptor familie (dat de correcte ligand-binding en proteïnen-opvouwing verzekert).

3.2. Kanker-gerelateerde vermoeidheid

[…]

3.3. Met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid

[…]

4. Bespreking

Het doel van deze systematische ‘review’ was om verband-patronen te bekijken tussen genetische polymorfismen en vermoeidheid (CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid), zowel individueel als collectief. We vonden dat funktionele genetische variaties (100% van de onderzochte SNPs in de associatie-studies waren funktioneel) in mechanismen van neurotransmitter-regulering, HPA-as funktie en immuun-gemedieerde inflammatie belangrijke rollen lijken te spelen in de etiologieën van CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Deze ‘review’ biedt empirische ondersteuning voor de associatie tussen funktionele polymorfismen in TNF-α, IL1b, IL4 & IL6 genen en verhoogde vermoeidheid voor alle 3 subgroepen van vermoeidheid. We vonden ook dat CVS een reeks polymorfismen in HLA, IFN-γ, 5-HT & NR3C1 genen deelt met andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid; deze SNPs (uitgezonderd IFN-γ) werden echter niet adequaat onderzocht bij CRF.

De bekeken studies tonen dat selekte neurotransmitter & HPA-as gerelateerde genen belangrijke rollen kunnen spelen bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Specifiek: polymorfismen in 5-HT, NR3C1, POMC, MAOA, MAOB, TPH2, COMT, GRIK2 & NPAS2 bleken allemaal geassocieerd vermoeidheid. 5-HT, een mono-amine neurotransmitter die de stemming, eetlust en slaap reguleert, werkt via interakties met 5-HT receptoren, en vermoeidheid en stemming-aandoeningen zouden gereguleerd kunnen worden via het wijzigen van de expressie van deze receptoren. De glucocorticoïd receptor NR3C1 medieert feedback binnen de HPA-as en beïnvloedt de concentratie van het glucocorticoïd cortisol, dat een impact heeft op het metabolisme, het immuunsysteem en de hersenen, alsook stress-gerelateerd gedrag. Aangezien zowel lage en hoge waarden circulerend cortisol verband houden met CVS, kunnen HPA-as gerelateerde genen CVS beïnvloeden [Cleare AJ. The HPA axis and the genesis of chronic fatigue syndrome. Trends Endocrinol. Metab. (2004) 15: 55-59]. Zoals in onze ‘review’ besproken, was er een waaier aan neurotransmitter en HPA-as gerelateerde genen, (inclusief POMC, MAOA, MAOB & THP2) geassocieerd met CVS en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Omwille van het feit dat deze polymorfismen niet ten volle werden onderzocht bij CRF, is het moeilijk te weten in welke mate specifieke neurotransmitters betrokken zijn. Toekomstige studies zijn vereist om het verband tussen neurotransmitter en HPA-as gerelateerde genen en CRF op te helderen.

De in de ‘review’ bekeken artikels onthullen dat de ontwikkeling van vermoeidheid wordt beïnvloed door immuun-ontregeling, waarbij specifieke funktionele SNPs en genotypes van TNFα, IL1b, IL4 & IL-6 bijdragen tot de verergering of het bestendigen van vermoeidheid. Cytokine gen-polymorfismen kunnen cytokine-produktie significant beïnvloeden. Deze bevindingen zijn consistent met eerdere studies die verbanden tussen cytokine-concentraties in het perifeer bloed en het voorkomen en de ernst van vermoeidheid hebben aangetoond. Een kwantitatieve ‘review’ suggereerde een positieve correlatie tussen vermoeidheid en circulerende concentraties van inflammatoire merkers. Belangrijker: genetische polymorfismen in deze mechanismen zouden een voorbestemdheid van de gastheer voor vermoeidheid kunnen aangeven [zie Carlo-Stella N et al. (2006) hierboven]. Bij de onderzochte cytokine SNPs was het GG-genotype van TNFα-308 het enige polymorfisme dat significant geassocieerd is met alle 3 de subgroepen van vermoeidheid. TNFα is een pro-inflammatoir cytokine betrokken bij de regulering van een brede waaier aan biologische processen. Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat een variatie in het TNF-α gen geassocieerd kan zijn met verschillen qua symptoom-frequentie en vermoeidheid-ernst. Deze hypothese was gebaseerd op bevindingen van klinische en experimentele studies bij mensen en dieren die suggereren dat tumor en/of ziekte-behandelingen verhoogde in vivo concentraties van TNF-α kunnen triggeren, die verder vermoeidheid via cytokine-regulering van de werking van het CZS beïnvloeden. Preliminair bewijsmateriaal suggereert ook dat de SNPs […] in IL-6 geassocieerd zijn met CRF tijdens en na behandeling. Belangrijk: deze SNPs werden niet bestudeerd bij CVS en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Er zijn ook studies die suggereren dat bepaalde SNPs in IL1b, IL1RN, IL4 geassocieerd zijn met HIV en vermoeidheid-symptomen na beroerte. Daarnaast werd getoond dat HLA-DR genen/gen-produkten een immuun-regulerende rol spelen bij resistentie tegen of vatbaarheid voor andere infektueuze agentia. Relevant in dit opzicht: HLA-DR polymorfismen werden gelinkt met andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid (zoals chronische Q-koorts).

Naast de hierboven besproken neurotransmitter-, HPA-as en immuun-mechanismen, omvatten de genen gelinkt met andere mechanismen geassocieerd met CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid: HFE C282Y, DCP1, ACE, APOE, OATP1C1, AHSG & POLDIP3. Meerdere studies suggereren dat het polymorfisme HFE C282Y geassocieerd zou kunnen zijn met vermoeidheid bij patiënten met Hereditaire Hemochromatose (HH). Hereditaire Hemochromatose is een erfelijke ziekte, die bekend staat als ijzer-overbelasting, gekenmerkt door ontregelde ijzer-absorptie. Het is geweten dat de mutatie van C282Y in het HFE gen zeer frequent voorkomt bij patiënten met HH en één van de meest courante klinische manifestaties bij HH is vermoeidheid. Er dient echter nog meer werk te worden gedaan om de associatie tussen HFE C282Y en vermoeidheid te bevestigen.

4.1 Beperkingen en richtingen voor de toekomst

We zijn beperkt wat betreft het trekken van sterke conclusies uit het hierboven besproken werk omwille van beperkingen bij de individuele studies en algemene hiaten in de kennis omtrent vermoeidheid.

Het eerste voorbehoud dat dient te worden besproken is dat de grootte van de groepen voor alle in deze ‘review’ opgenomen studies relatief klein was. Van de 50 artikels in ‘t totaal, waren er slechts 7 (14%) met een groep groter dan 500. Er zijn bijkomende studies met grotere groepen nodig om meer statistische ‘power’ te verkrijgen, in het bijzonder gezien het feit dat individuele SNPs waarschijnlijk slechts zwak geassocieerd zijn met het risico. Met grotere groepen kunnen ook meer subgroep- (stratificatie) analyses worden uitgevoerd om vermoeidheid en verschillen met gezonden (op basis van leeftijd, ras, geslacht, enz.) verder te onderzoeken.

Het tweede voorbehoud bij het besproken werk is dat bij veel van de studies een accurate definitie ontbreekt, in het bijzonder voor CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Bv.: van de 50 beschreven studies, waren er slechts 20 die vermoeidheid conceptueel definieerden. Het zou kunnen dat ongerijmdheden tussen studies, wat betreft beschreven associaties tussen vermoeidheid en genetische polymorfismen, gelinkt zijn met alternatieve definities van vermoeidheid, alsook verschillende vereiste duur van de symptomen. Bovendien: anders dan voor CVS, ontbreken voor kanker- en andere ziekten gerelateerde vermoeidheid duidelijke definities van vermoeidheid met betrekking tot duur en ernst. Daarnaast kunnen we – omwille van het feit dat de meeste studies betreffende CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid geen controle-groep (d.w.z.. zonder de diagnose van kanker of een andere ziekte) omvatten, niet bepalen of het verband tussen deze polymorfismen en vermoeidheid specifiek was voor de ziekte-diagnose en/of -behandeling. Vermoeidheid kan ook toepasbaar zij op individuen in de algemene bevolking die symptomen ervaren ten gevolge bv. stressvolle omstandigheden. Ten slotte: omwille van verschillen qua studie-ontwerpen (bv. gevallen-controle of niet), zouden de resultaten van deze ‘review’ met voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd. Bv.: studies gebruikmakend van gevallen-controle ontwerpen die deelnemers als vermoeid of niet categoriseren, zouden vooringenomen effekten van een SNP-vermoeidheid verband (ziekte-mis-klassificatie vooroordeel) kunnen genereren, vergeleken met studies die vermoeidheid-ernst als een continue variabele als primaire uitkomst gebruiken.

Het derde voorbehoud is dat slechts 28% van de studies een longitudinaal ontwerp gebruikten om de associaties tussen genetische variaties en vermoeidheid te onderzoeken. Er zijn meer longitudinale studies nodig om de rollen van ziekte-progressie en behandeling te beoordelen bij vermoeidheid bij grepen patiënten. Het is mogelijk dat andere genetische verbanden met vermoeidheid zullen opduiken als dezelfde analyses worden uitgevoerd op verschillende tijdstippen van de ziekte of behandeling van een patient, aangezien klassificatie van ziekte-ernst met verloop van tijd kan veranderen.

Ten vierde: de meeste van deze studies gebruikten een kandidaat-gen benadering (alle genen en SNPs werden geselekteerd op basis van bestaande empirische literatuur en waren dus hypothese-gedreven) en daarom is het mogelijk dat sommige invloedrijke polymorfismen niet werden geïdentificeerd. Het valt op te merken dat er geen genoom-brede studies warden gevonden; dus bestaat er redelijke kans op vooringenomen bevindingen op basis van deze 50 artikels. Bijkomend: er werd geen uniform statistisch model gebruikt bij de geciteerde studies om SNPs-vermoeidheid associaties te beoordelen en dus werd ons oorspronkelijk plan voor een meta-analyse verhinderd. Bovendien was het gebruik van statistische methodes, om multipele vergelijkingen te maken, beperkt.

Ten slotte: ondanks alle hierboven vermelde bezorgdheden had onze ‘review’ 3 bijkomende beperkingen. Ten eerste: het zou kunnen dat we studies hebben gemist die nog aan de gang zijn en nog niet gepubliceerd. Ten tweede: hoewel we zochten in 4 openbare databases, zouden relevante studies gevonden kunnen geweest zijn gebruikmakend van andere databases of verschillende sleutelwoorden. Ten derde: we konden geen statistische analyse uitvoeren, aangezien er geen uniform genetisch statistisch model was gebruikt voor de studies, en er geen informatie die de verdeling van elke genotype of allel aflijnt die ons zou toelaten de SNPs-vermoeidheid associatie te bepalen/berekenen.

4.2 Sterktes

Selektie-vooringenomenheid is een frequente bezorgdheid bij observatie-studies wanneer deelname van de individuen gezamelijk afhangt van blootstelling en ziekte-status. De beoordeling van polymorfisme-prevalentie is echter niet onderhevig aan selektie-vooringenomenheid bij de veronderstelling dat genotype de participatie van individuen niet beïnvloedt […]. Dit is een sterkte van deze studies. Daarnaast verzamelden meer dan de helft van deze studies informatie betreffende belangrijke co-variabelen, waardoor niet-gemeten verstorende factoren werden verminderd.

5. Besluit

We vonden meerdere mogelijks belangrijke verbanden van SNPs gerelateerd met neurotransmitter-systemen, de HPA-as en immuun-gemedieerde inflammatie met vermoeidheid, inclusief CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Ons overzicht suggereert een belangrijke rol voor cytokine SNPs in alle 3 de subgroepen van vermoeidheid. Daarnaast ondersteunt de ‘review’ het voortgezet gebruik van genetische en epigenetische perspectieven bij het beoordelen van de rol die neurotransmitters spelen bij persistente vermoeidheid bij kanker-overlevers. We bedenken dat de nieuwe kennis verkregen uit deze studies patiënten met CVS, kanker-overlevers en mensen met andere ziekten, en hun behandelaars en verzorgenden, kunnen helpen via de identificatie van specifieke genen met risico op vermoeidheid, […].

januari 19, 2017

Post-exertionele malaise versus vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:31 pm
Tags: , , , , , ,

Tijdens de 12e ‘IACFS/ME Conference’ (Oktober 2016; Fort Lauderdale, Florida) werd nieuwe research gepresenteerd die focust op het fenomeen van post-exertionele malaise (PEM). Er werd daar (nog maar eens) geopperd dat de benaming ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ niet correct is en de aandoening trivialiseert. M.E./CVS wordt gekenmerkt door verscheidene symptomen, waarvan PEM (het ‘crashen’ of fel verslechteren van de reeds aanwezige symptomen) bijna altijd voorkomt. Co-voorzitter van de conferentie Dr Lily Chu (Stanford University, Palo Alto, California) zei daarover: “Veel studies tonen aan dat fysieke inspanning de symptomen van M.E./CVS-patiënten verergert. De manier waarop deze patiënten voorkomen is heel verschillend van gezonde mensen of patiënten met andere aandoeningen.”. Het ‘Institute of Medicine’ rapporteerde (in 2015) al dat PEM (naast andere symptomen) vereist/verplicht is om de diagnose van M.E. of M.E./CVS te kunnen stellen en dat het géén optioneel/facultatief criterium is (zoals bij de definitie van de ‘Centres for Disease Control and Prevention’).

PEM kan optreden na een fysieke of cognitieve inspanning (bij een minderheid door emotionele belasting/stress). Hoewel vermoeidheid het meest courant verslechtert, worden ook dikwijls meer cognitieve problemen, verstoorde slaap, hoofdpijn, spierpijn en een griep-achtig gevoel gerapporteerd. Soms ook gastro-intestinale, orthostatische en met stemming gerelateerde verergeringen. De timing en de duur van de symptomen varieert: PEM kan optreden 24h na de trigger; bij anderen is dit 3 of meer dagen. Soms is PEM moeilijk te identificeren en daarom wordt aangeraden een dagboek bij te houden waarin de symptomen en de aktiviteit worden genoteerd.

Er zijn een aantal studies die de biologische verbanden van PEM documenteren. Tijdens deze ‘IACFSME conference’ werden er een ook aantal voorgesteld. We geven er hier een paar interessante mee (uit het de conferentie-syllabus)…

Lees ook ‘Dubbele fietstest’, ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest’, ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Vertraagd herstel na Inspanning bij CVS’.

————————-

Blood lactate increases more rapidly after a previous exercise challenge in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) than in healthy subjects

Katarina Lien et al.

University of Oslo, Norway

Achtergrond: Eerdere bevindingen op basis van herhaalde cardiopulmonaire inspanning-testen (CPET) suggereren dat inspanning op dag 1 de piek zuurstof-opname (piek VO2) op dag 2 negatief beïnvloedt bij patiënten met CVS/M.E. Accumulatie van lactaat geeft de overgang aan naar anaërobe glycolyse, een beperkende factor voor maximale prestaties.

Doelstellingen: Het belangrijkste doel was het effekt te onderzoeken van een inspanning op piek VO2 en lactaat-accumulatie bij CVS/M.E.-patiënten die een CPET uitvoerden op 2 opéénvolgende dagen.

Methodes: 18 vrouwelijke patiënten (18-50 jaar) die voldeden aan de Canadese Consensus Criteria en de Internationale Consensus Criteria voor CVS/M.E., en 15 controles (gezonde, sedentaire vrouwen; 18-50 jaar) voerden 2 CPET uit met een tussentijd van 24 uur. We maten de zuurstof-opname en namen arterieel bloed af voor lactaat-analyse, bij ‘baseline’ en elke 30ste seconde tijdens de testen. Er werden statistische analyses toegepast voor herhaalde metingen.

Resultaten: De lactaat-waarden per hoeveelheid arbeid waren hoger bij patiënten dan bij controles voor beide testen (p < 0.001). Verder trad de lactaat-accumulatie vroeger op bij test 2 bij de patiënten en later bij de gezonde individuen, vergeleken met hun respectievelijke lactaat-accumulatie bij test 1 (p < 0.001). Bij test 1 was de gemiddelde (± SD) piek VO2 (ml/kg/min) lager bij de patiënten dan bij de controles (24,2 ± 4,9) vs. 36,6 ± 6,2; p < 0.001). Het gemiddeld verschil qua test/her-test piek VO2 was -1,4 ± 1.1 bij de patiënten (p < 0.001), terwijl er geen verschil werd gevonden bij de controles (-0,9 ± 1,8; p = 0.07). Het gemiddelde test/her-test verschil qua piek VO2 verschilde echter niet tussen de groepen (p = 0.33).

Besluit: CVS/M.E.-patiënten hadden hogere lactaat-waarden dan gezonde individuen bij ‘baseline’ en per hoeveelheid arbeid voor beide testen. Daarnaast lijkt de eerste inspanning een vroegere lactaat-accumulatie te induceren bij patiënten wanneer die de volgende dag werden her-test. Dit is niet zo bij gezonde individuen. Verder bevestigt deze studie dat CVS/M.E.-patiënten een gedaalde fysieke capaciteit hebben vergeleken met gezonde individuen maar de verandering qua piek VO2 bij herhaalde CPET onderscheidde de patiënten niet van gezonde controles.

————————-

Cardiopulmonary Exercise Testing Demonstrates Post-Exertional Chronotropic Incompetence

Haylee Bettencourt (1), Todd E. Davenport (2), Jared Stevens (3), Staci R. Stevens (3), Christopher R. Snell (3) & J. Mark Van Ness (1)

(1) Department of Health, Exercise and Sport Science, University of the Pacific, Stockton, CA, United States

(2) Department of Physical Therapy, University of the Pacific, Stockton, CA, United States

(3) Workwell Foundation, Ripon, CA, United States

Achtergrond: Chronotropische incompetentie (CI) is het onvermogen van het hart om z’n tempo evenredig te verhogen bij gestegen funktionele vereisten. CI is courant bij patiënten met cardiovasculaire ziekte en geassocieerd met inspanning-intolerantie die leven-kwaliteit aantast. In eerdere studies toonden we aan dat CVS/M.E.-patiënten post-exertionele inspanning-intolerantie ervaren.

Doelstelling: Deze studie onderzocht de hartslag-respons bij inspanning om te bepalen of CI geassocieerd is met post-exertionele inspanning-intolerantie.

Methodes: 39 vrouwen met CVS/M.E. en 39 voor leeftijd en gewicht gematchte controle-individuen (CON). De individuen voerden een graduele inspanning test uit ‘wilskrachtige vermoeidheid’ op een fiets-ergometer (Test 1). 24 uur later voerde een subgroep van 17 individuen met CVS/M.E. en 18 controle-individuen een tweede inspanning-test uit 24 om de hartslag-respons bij inspanning te onderzoeken in de post-exertionele toestand (Test 2). De hartslag (HR) werd continu geregistreerd gedurende de inspanning-test. De gegevens werden geanalyseerd in rust, bij de anaërobe drempel (AT) en bij inspanning-piek. Enkel de individuen die de criteria voor maximale inspanning bereikten, werden opgenomen voor de analyse. […]

Resultaten: De HR in de CON-groep was niet significant verschillend tussen Test 1 & 2 bij om ‘t even welke inspanning-intensiteit (rust: 88 ± 11 vs 89 ± 19; AT: 126 ± 17 vs 121 ± 12; piek: 182 ± 12 vs 180 ± 15; waarden uitgedrukt als gemiddelde ± standaard-deviatie). De responsen van de CVS/M.E.-groep waren niet significant verschillend van CON voor Test 1 (rust: 90 ± 15; AT: 120 ± 13; piek: 170 ± 10). De CVS/M.E.-groep vertoonde echter significant lagere piek hartslag-waarden voor Test 2 (rust: 100 ± 18; AT: 116 ± 10; piek: 165 ± 10; p < .05) t.o.v. Test 1. De HR-metingen waren niet significant verschillend tussen de groepen of inspanning-testen, uitgezonderd de gedaalde piek-waarde tijdens de tweede inspanning-test bij individuen van de CVS/M.E.-groep.

Besluit: Patiënten met CVS/M.E. lijken post-exertionele dalingen qua piek HR-respons op inspanning te vertonen, wat kan bijdragen tot inspanning-intolerantie en de geobserveerde dalingen qua zuurstof-verbruik tijdens post-exertionele malaise. De combinatie van een verhoogde hartslag in rust en gedaalde hartslag bij piek-inspanning kan bijdragen tot de gedaalde leven-kwaliteit.

[Dr Jose G. Montoya (Division of Infectious Diseases, Stanford Univeristy) zegt hier over: “Het verschil is significant (niet subtiel). Bijzonderlijk omdat de mensen in de studie fysiek in staat waren om de inspanning-testen uit te voeren; in een grotere populatie zouden de resultaten waarschijnlijk nog veel slechter geweest zijn…”]

januari 7, 2017

Verstoorde werking van pyruvaat-dehydrogenase bij M.E.(cvs)

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 8:37 am
Tags: , , , , , , , , ,

Samen met medewerkers van 5 Noorse ziekenhuizen brachten Oystein Fluge & Olav Mella – die de immunosuppressiva rituximab (en cyclofosfamide) test(t)en als mogelijke (momenteel nog preliminair/experimenteel; want niet bevestigd) behandeling bij M.E.(cvs) – het metabolisme van een behoorlijk grote groep patiënten (en gezonde controles) gedetailleerd in kaart. We geven het uitgebreid artikel hier zo compleet mogelijk weer om (mede-)patiënten zo goed mogelijk te informeren en het belang ervan te onderstrepen naar behandelaars/onderzoekers toe…

De researchers detekteerden specifieke biochemische veranderingen in het bloed van M.E.(cvs)-patiënten. De waarden van bepaalde aminozuren waren gedaald. Het patroon gaf belangrijke informatie over de mechanismen die de symptomen veroorzaken en vooral over het energie-metabolisme bij de patiënten.

De reductie van de specifieke aminozuren werd voornamelijk gevonden bij vrouwen met M.E.(cvs). De verschillen bij mannelijke M.E.(cvs)-patiënten waren minder significant (vergeleken met gezonde mannen). De onderzoekers vonden echter dat de waarden van een bepaald aminozuur dat de afbraak van proteïnen in spierweefsel weerspiegelt gestegen waren bij mannelijke M.E.(cvs)-patiënten. Aangezien mannen meer spiermassa hebben dan vrouwen, zouden proteïnen van spierweefsel kunnen worden gebruikt als extra energie-reserve.

Onder normale omstandigheden gebruiken mensen koolhydraten, vetten (lipiden) en proteïnen (opgebouwd uit aminozuren) als energie-bronnen, in de katabole (afbraak-) processen in de mitochondrieën. Wanneer intense lichamelijke inspanning wordt gevergd, ontstaat een tekort aan zuurstof in de spier-mitochondrieën (anaërobe inspanning), zodat glucose wordt omgezet naar melkzuur (lactaat). Het enzyme pyruvaat-dehydrogenase (PDH) speelt een belangrijke rol bij de regulering van de processen die zorgen voor de omzetting van koolhydraten naar energie. Onderstaande studie suggereert dat PDH geïnhibeerd (onderdrukt) is bij M.E.(cvs)-patiënten.

Als de aktiviteit van PDH verstoord is, kunnen de cellen reageren door het verbruik van alternatieve ‘brandstoffen’ te verhogen, wat de veranderingen in het aminozuren-profiel in het bloed bij M.E.(cvs) kan verklaren. Ondanks de pogingen tot compensatie van het lichaam, zou deze situatie het vermogen van de cellen om de metabole processen aan te passen (om een geschikt antwoord te bieden voor de steeds veranderende vereisten qua energie-produktie) kunnen compromitteren. Lichamelijke aktiviteit kan dan leiden tot een plots energie-gebrek in de spieren, samen met een accumulatie van melkzuur. Bij ernstig zieke M.E.(cvs)-patiënten kan dit worden gezien na een minimale belasting.

Na meting van de gen-expressie (mRNA) in witte bloedcellen (PBMCs) van een aantal factoren die PDH reguleren, vonden de onderzoekers dat meerdere belangrijke factoren die de werking van PDH remmen, verhoogd waren bij de M.E.(cvs)-patiënten. Deze veranderingen waren aanwezig bij de vrouwelijk en mannelijke patiënten. Dit geeft aan dat de PDH-inhibitie zelf optreedt bij de beide geslachten maar dat de effekten op het metabolisme geslacht-specifiiek kunnen zijn.

Het is zeer waarschijnlijk dat M.E.(cvs) ook regulatie-problemen in andere delen van het metabolisme (bv. het verwerken van vetten) omvat en dat wordt verder onderzocht. Er wordt ook onderzoek verricht om te begrijpen hoe een vermoedelijk defekte immuun-respons (Auto-immuniteit?) een inhibitie van het cellulair metabolisme zou kunnen veroorzaken (Welke auto-antilichamen hinderen welke signalisering-mechanismen?).

De resultaten sluiten aan bij (gepubliceerd) werk van Robert Naviaux in de V.S., McGregor & Armstrong et. al. in Australië, Ruud Vermeulen in Nederland, Emi Yamano et al. in Japan en anderen… (zie links in de tekst) Lees ook ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’, ‘Computer-model voor inspanning-intolerantie bij M.E.(cvs)’ & ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ alhier.

————————-

Journal of Clinical Investigation Vol. 1, #2 (december 2016)

Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome

Oystein Fluge (1), Olav Mella (1,2), Ove Bruland (1,3), Kristin Risa (1), Sissel E. Dyrstad (4), Kine Alme (1), Ingrid G. Rekeland (1), Dipak Sapkota (1), Gro V. Rosland (4), Alexander Fossa (5), Irini Ktoridou-Valen (1), Sigrid Lunde (1), Kari Sorland (1), Katarina Lien (6), Ingrid Herder (6), Hanne Thurmer (7), Merete E. Gotaas (8), Katarzyna A. Baranowska (8), Louis M.L.J. Bohnen (9), Christoph Schafer (9), Adrian McCann (10), Kristian Sommerfelt (11), Lars Helgeland (12), Per M. Ueland (2,10), Olav Dahl (1,2), Karl J. Tronstad (4)

1 Department of Oncology and Medical Physics, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway

2 Department of Clinical Science, University of Bergen, Bergen, Norway

3 Department of Medical Genetics and Molecular Medicine, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway

4 Department of Biomedicine, University of Bergen, Bergen, Norway

5 Department of Oncology, Norwegian Radium Hospital, Oslo University Hospital, Oslo, Norway

6 CFS/ME Centre, Division of Medicine, Oslo University Hospital, Oslo, Norway

7 Telemark Hospital, Department of Medicine, Notodden, Norway

8 Department of Pain and Complex Disorders, St. Olav’s Hospital, Trondheim, Norway

9 Division of Rehabilitation Services, University Hospital of Northern Norway, Tromso, Norway

10 Bevital AS, Bergen, Norway

11 Department of Pediatrics Haukeland University Hospital, Bergen, Norway

12 Department of Pathology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway

[Oystein Fluge & Olav Mella hebben mogelijks een belangen-conflict omwille van hun patenten m.b.t. de B-cel depletie bii M.E./CVS.]

Samenvatting

Myalgische Encefalopathie/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een uitputtende ziekte zonder gekende etiologie, met als kenmerkende symptomen post-exertionele malaise en een slecht herstel. Metabole dysfunktie is een plausibele bijdragende factor. We hypothiseerden dat wijzingen qua aminozuren in het serum specifieke defekten in het energie-metabolisme kunnen blootleggen bij M.E./CVS. Een analyse van 200 M.E./CVS-patiënten en 102 gezonde individuen toonde een specifieke daling van de aminozuren die het oxidatief metabolisme via de TCA-cyclus voeden, voornamelijk bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten. De concentratie in het serum van 3-methylhistidine, een merker voor endogeen proteïnen-katabolisme, was significant gedaald bij mannelijke patiënten. Het aminozuren-patroon suggereerde een funktionele verstoring van pyruvaat-dehydrogenase (PDH), wat werd ondersteund door verhoogde mRNA-expressie van de inhiberende PDH-kinasen 1, 2 & 4; sirtuine-4 en PPARδ in perifeer bloed mononucleaire cellen [PBMCs] bij beide geslachten. Myoblasten opgekweekt in aanwezigheid van serum van patiënten met ernstige M.E./CVS vertoonden metabole aanpassingen, inclusief verhoogde mitochondriale ademhaling en overmatige lactaat-sekretie. De aminozuren-veranderingen konden niet worden verklaard door symptoom-ernst, ziekte-duur, leeftijd, BMI of niveau van fysieke aktivteit. Deze bevindingen zijn in overéénstemming met de manier waar op de ziekte zich klinisch presenteert: met inadequate ATP-generatie via oxidatieve fosforylatie en excessieve lactaat-produktie bij inspanning.

Inleiding

[…] Research suggereert dat M.E./CVS gepaard gaat met wijzigingen in fundamentele processen van het energie-metabolisme [Armstrong CW, McGregor NR et al. NMR metabolic profiling of serum identifies amino acid disturbances in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Chim Acta (2012) 413: 1525-1531 /// Filler K et al. Association of Mitochondrial Dysfunction and Fatigue: A Review of the Literature. BBA Clin. (2014) 1: 12-23]. Dergelijke metabole veranderingen kunnen ontstaan door ontregelde fysiologische respons-mechanismen (immuun-aktivatie, inflammatie en receptor-gemedieerde signalisering) [Hornig M et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv. (2015) 1: 1]. Er zijn echter geen consistente gegevens die een gemeenschappelijk metabool defekt aangeven die de symptomen van deze patiënten zouden kunnen verklaren. […]

[…] Observaties suggereren dat de systemische inspanning-intolerantie bij M.E./CVS, minstens gedeeltelijk, een omschakeling naar anaërobe glycolyse, waarbij lactaat wordt gegenereerd bij een significant lagere belasting dan bij gezonde mensen, zou kunnen inhouden. Er werden verhoogde lactaat-waarden gevonden in het cerebrospinaal vocht van M.E./CVS-patiënten [Murrough JW et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. NMR Biomed. (2010) 23: 643-650 /// Shungu DC et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed. (2012) 25: 1073-1087; zie ook ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS]. Het vinden van defekten in glucose-gebruik en lactaat-produktie is echter niet evident op basis van routine bloed-analyses, wellicht omdat de afname gebeurt in rust zonder voorafgaande lichamelijke inspanning.

Er werden wijzigingen qua serum- (of plasma-) concentraties van bepaalde aminozuren gerapporteerd bij M.E./CVS-patiënten. Een studie over aminozuren in het serum […] toonde significant lagere waarden glutamine & ornithine, wijzend op een mogelijke stoornis in het aminozuren- en stikstof-metabolisme [Armstrong CW, McGregor NR et al.; zie hierboven]. Dezelfde onderzoekers vonden significant gedaalde serum-waarden voor glutamaat & fenylalanine [vrouwelijke M.E./CVS-patiënten] en ze stelden voor dat verminderde glucose-oxidatie leidt tot toegenomen gebruik van aminozuren als substraat in de TCA-cyclus [Armstrong CW, McGregor NR et al. Metabolic profiling reveals anomalous energy metabolism and oxidative stress pathways in Chronic Fatigue Syndrome patients. Metabolomics. (2015) 11: 1626-1639]. In een andere studie werden significante dalingen voor meerdere aminozuren en metabolieten gezien in de urine van M.E./CVS-patiënten [Niblett SH et al. Hematologic and urinary excretion anomalies in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Exp Biol Med (2007) 232: 1041-1049]. Deze gegevens ondersteunen de aanwezigheid van een metabool defekt maar de specifieke oorzaak werd nog niet geïdentificeerd.

De anaërobe drempel en herstel-tijd na inspanning hangen af van de hoeveelheid geproduceerd lactaat en de opruiming ervan. Lactaat wordt gemaakt uit pyruvaat, hoofdzakelijk door glucose-katabolisme via glycolyse, of de afbraak van bepaalde aminozuren. Onder normale aërobe omstandigheden wordt pyruvaat getransporteerd naar de mitochondrieën waar het wordt omgezet naar acetyl-CoA d.m.v. het pyruvaat-dehydrogenase (PDH) complex. Daarnaast wordt acetyl-CoA geproduceerd zonder tussenkomst van PDH, via degradatie van vetzuren en ketogene aminozuren [die kunnen worden omgezet tot acetyl-CoA]. Het gevormd acetyl-CoA wordt verder geoxideerd in de TCA-cyclus en dient als brandstof voor de mitochondriale ademhaling en aanmaak van adenosine-trifosfaat (ATP) via oxidatieve fosforylatie. Onder anaërobe omstandigheden, wanneer tekort aan zuurstof mitochondriale ademhaling verhindert, stapelt het pyruvaat zich op in het cytosol, wat leidt tot verhoogde aanmaak en cellulaire excretie van lactaat. Mitochondriale dysfunktie leidt tot overmatige lactaat-produktie én een gebrekkige toevoer van ATP, en werd gesuggereerd een rol te spelen bij M.E./CVS [werk door Myhill]. PDH werkt als een toegangsweg in het oxidatief metabolisme door het coördineren van de afbraak van energie-substraten afgeleid van koolhydraten, vetten en aminozuren. Een daling qua PDH enzymatische aktiviteit kan leiden to accumulatie van pyruvaat en daardoor over-produktie van lactaat, zelfs in aanwezigheid van toereikende zuurstof. De PDH-aktiviteit wordt verder gecontroleerd door PDH-kinasen (PDKs) die de PDH enzyme-aktiviteit remmen via fosforylatie [verbinding met een fosfaat-groep; dergelijke enzymatische reaktie speelt dikwijls een rol bij signaal-overdracht], en PDH-fosfatasen die defosforylatie katalyseren. Sirtuine-4 (SIRT4) werd geïdentificeerd als een mitochondriaal lipoamidase [enzyme] dat de PDH-aktiviteit inhibeert [sirtuinen zijn NAD+-afhankelijke enzymen betrokken bij gen-regulering en het metabolisme]. PDK1-PDK4 worden gereguleerd op transcriptie-niveau via signalisering-aanwijzingen waarbij factoren zoals AMP-afhankelijk proteïne kinase (AMPK [zie link in de ‘Bespreking’]), PPARs [peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren; groep van receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren] en HIF1 [hypoxie-induceerbare factoren zijn transcriptie-factoren die reageren op dalingen van de beschikbare zuurstof in het cellulair milieu] betrokken zijn. Er werd een mogelijke rol van een verstoorde werking van PDH en abnormale AMPK-aktivatie bij M.E./CVS voorgesteld [Rutherford G, Manning P, Newton JL. Understanding muscle dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. J Aging Res. (2016) 2497348].

Samengevat: eerdere bevindingen ondersteunen dat ontregeling van PDH en veranderingen qua aminozuren in het serum betrokken kunnen zijn bij het pathomechanisme voor M.E./CVS. Onze hypothese was dat M.E./CVS geassocieerd is met een defekt oxidatief metabolisme waarbij PDH betrokken is, leidend tot verhoogd gebruik van ketogene aminozuren om de TCA-cyclus van brandstof te voorzien. Om deze hypothese te controleren, bestudeerden we de concentraties van aminozuren in serum-stalen van 200 M.E./CVS-patiënten die voldeden aan de ‘Canadian consensus criteria’ en 102 gezonde controles. Om mogelijke ziekte-mechanismen na te gaan, hebben we de mRNA-expressie van relevante genen in PBMCs van M.E./CVS-patiënten en gezonde controles gemeten. We stelden gecultiveerde spiercellen bloot aan serum van M.E./CVS-patiënten om te bepalen of bestanddelen in het bloed het cellulair energie-metabolisme kunnen beïnvloeden.

Methodes

ME/CVS-patiënten en gezonde controles. Alle deelnemende patiënten voldeden aan de Canadese consensus criteria voor M.E./CVS. […] 162 vrouwen [gemiddeld 37,8 jaar oud] en 38 mannen [gemiddeld 36,3 jaar oud]. BMI (kg/m2) gemiddeld 24,9 voor de vrouwelijke & 25,0 voor de mannelijke patiënten. Controles (bloed-donoren en medisch personeel): 67 vrouwen [gemiddeld 34,5 jaar oud] en 35 mannen [gemiddeld 36,2 jaar oud] […].

Van de 200 M.E./CVS-patiënten waren er 47 die overnacht vastten voor de bloed-afname en 153 die dat niet deden. Alle 102 gezonde controles vastten niet. We vergeleken de serum-concentraties van alle aminozuren, van overnacht-vastende en niet-vastende patiënten, per geslacht. […]

Metabolieten-analyse. De 20 standaard aminozuren werden geanalyseerd d.m.v. gas-chromatografie & massa-spectrometrie […] Arg, hArg, ADMA, SDMA, 1-Mhis & 3-MHis d.m.v. vloeistof- chromatografie & massa-spectrometrie […]. […]

Kwantitatieve RT-PCR. Alle M.E./CVS-patiënten en gezonde controles in de gen-expressie studie waren niet-vastend. […] Beoordeling van PDK1, PDK2, PDK3, PDK4, PPARA, PPARD, PPARG, PDHA, MPC1, MPC2, ACOX1, HIF1A & SIRT4 mRNAs van 75 M.E./CVS-patiënten en 43 gezonde controles. […]

Cel-cultuur. […] Om te onderzoeken of blootstelling aan serum van M.E./CVS-patiënten het energie-metabolism in gecultiveerde myoblasten [voorlopers van spier-cellen] beïnvloedde […]. De experimenten werden geblindeerd uitgevoerd wat betreft de groepen (M.E./CVS of gezonde controle).

Cellulair metabolisme. OCR [zuurstof-verbruik] & ECAR [extracellulaire verzuring] [zie ‘Resultaten’] werden gemeten om, respectievelijk, de mitochondriale ademhaling en lactaat-produktie (glycolyse) te beoordelen. […] OCR & ECAR werden gedurende het experiment (waarbij sequentieel specifieke metabole modulatoren werden toegediend) simultaan opgenomen. […] De volgende cellulaire energetische omstandigheden werden gedefinieerd. Conditie-I “Rustend (alleen aminozuren)” (cellen heb enkel energie nodig voor basale fysiologische vereisten.): enkel aminozuren (niet Gln) als energie-substraten toegediend in het test-medium. Conditie-II “Rustend (aminozuren & glucose)”: cellen krijgen glucose (maar nog steeds in rust aangezien de vraag naar ATP onveranderd is). Conditie-III “Anaërobe belasting”: ATP-synthase geïnhibeerd d.m.v. oligomycine [ATP-synthase inhibitor; zorgt ervoor dat het enzyme geen ATP meer kan aanmaken] (cellen vertrouwen op glycolytische ATP-produktie; gelijkaardig aan het anaëroob energie-metabolisme, waarbij de mitochondriale ATP-produktie geïnhibeerd is door zuurstof-depletie). Hier wordt de maximale glycolytische capaciteit gemeten. Deze OCR wordt ‘leak activity’ [‘lek-aktiviteit’] genoemd aangezien het niet is gelinkt aan ATP-produktie via oxidatieve fosforylatie. Een lage ‘leak’-ademhaling betekent dat de integriteit van het mitochondriale oxidatieve fosforylatie systeem intact is. Conditie-IV “Aërobe belasting”: toevoeging van CCCP [carbonyl-cyanide-3-chlorofenylhydrazone; chemische inhibitor van de oxidatieve fosforylatie, vernietigt het mitochondriaal membraan-potentiaal] liet het inhiberend effekt van oligomycine op het mitochondriaal zuurstof-verbruik los […]. Dit weerspiegelt een situatie van ernstige energie-depletie (mitochondriale ademhaling en glycolyse maximaal). […] Tenslotte werden rotenon [blokkeert NADH-dehydrogenase (complex-I) en zodoende de respiratoire keten] & antimycine-A [blokkeert complex-III en zodoende de respiratoire ademahaling] toegediend om (respectievelijk) respiratoir complex-I & -III te inhiberen, en zo de niet-mitochondriale zuurstof-consumptie te bepalen […].

Statistiek. […]

De studie is exploratief en hypothese-genererend […]. […]

Studie-goedkeuring. […]

Resultaten

Serum-concentraties van de 20 standaard aminozuren […]. De initiële analyses toonden een duidelijk patroon bij vergelijking van aminozuren met verschillende startpunten voor oxidatie via de mitochondriale pyruvaat/TCA-cyclus as. Daarom werden de aminozuren onderverdeeld in 3 categorieën […]:

Categorie-I aminozuren die worden omgezet naar pyruvaat en daarom afhankelijk van PDH zijn voor verdere oxidiatie: alanine (Ala), cysteïne (Cys), glycine (Gly), serine (Ser) & threonine (Thr).

Categorie-II aminozuren treden het oxidatie-mechanisme binnen als acetyl-CoA, dat direct en onafhankelijk van PDH de TCA-cyclus voedt […]: isoleucine (Ile), leucine (Leu), lysine (Lys), fenylalanine (Phe), tryptofaan (Trp) & tyrosine (Tyr).

Categorie-III bestaat uit anaplerotische aminozuren [anaplerotische reakties zijn er waar tussenprodukten van een metabool mechanisme worden gevormd; simpel uitgedrukt: “ze vullen de voorraden aan”] die worden omgezet naar TCA-cyclus intermediairen (en zo de metabole capaciteit van de cyclus aanvullen en ondersteunen): enkel aminozuren die niet tot categorieën-I of -II behoren; methionine (Met) & valine (Val) […]; histidine (His), glutamine (Gln), glutamaat/glutaminezuur (Glu), (Gln + Glu = Glx) & proline (Pro) […] en asparagine (Asn) & aspartaat/asparaginezuur (Asp), (Asn + Asp = Asx) […]. […]

Deze klassificatie is een vereenvoudigd model. Verscheidene aminozuren kunnen meerdere afbraak-mechanismen hebben afhankelijk van de fysiologische context. De aminozuren in categorie-I & -III zijn uitsluitend glucogeen [kunnen worden omgezet tot glucose], terwijl die in categorie-II ketogeen [kunnen worden omgezet tot acetyl-CoA] zijn of beide. […]

Aminozuren die voorzien in pyruvaat als substraat voor PDH (categorie-I). Er waren geen significante verschillen qua gemiddelde serum-waarden voor categorie-I aminozuren (Cys, Gly, Ser, Thr) tussen niet-vastende M.E./CVS-patiënten en niet-vastende gezonde controles, uitgezonderd voor Ala (kleine maar statistisch significante daling bij de patiënten; P = 0.027). Er waren geen verschillen voor Gly & Cys bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten t.o.v. vrouwelijke controles maar geringe dalingen voor Ser & Thr (telkens P = 0.010). Bij de mannen waren er geen verschillen voor deze aminozuren (M.E./CVS-patiënten versus controles). De som van de serum-concentraties van deze 4 categorie-I aminozuren (zonder Ala) verschilde niet tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles (ook niet per geslacht).

Aminozuren die zorgen voor acetyl-CoA toevoer in de TCA-cyclus (categorie-II). Alle 6 aminozuren in categorie-II waren significant gedaald tussen niet-vastende M.E./CVS-patiënten en niet-vastende gezonde (P-waarden < 0.001 voor Ile, Leu, Phe & Tyr; 0.001 & 0.009 voor Lys & Trp). De dalingen waren zeer significant bij vrouwen met M.E./CVS (t.o.v. gezonde vrouwen) […]. Vergelijking van mannelijke M.E./CVS-patiënten met mannelijke controles toonde geen significante verschillen […] (trend tot vermindering voor Tyr; P = 0.086). De som van de serum-concentraties van de 6 categorie-II aminozuren was significant lager voor M.E./CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles (ook bij vrouwen maar niet bij mannen). […]

Anaplerotische aminozuren (categorie-III). De gemiddelde serum-waarden voor anaplerotische (categorie-III) aminozuren waren significant gedaald tussen niet-vastende M.E./CVS-patiënten en niet-vastende gezonde controles […]. […]  De dalingen qua anaplerotische aminozuren werden vastgesteld bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten maar niet bij mannen, t.o.v. controles. De som van de serum-concentraties van de anaplerotische aminozuren was gedaald voor de ganse groep M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. […]

Vergelijking tussen niet-vastende en vastende M.E./CVS-patiënten. […] De serum-concentraties waren lager bij overnacht-vastende patiënten voor categorie-II aminozuren Ile, Phe, Trp & Tyr, naast Ala. Er waren trends voor lagere gemiddelde serum-waarden voor Pro, Met & Arg in serum van overnacht-vastende patiënten maar geen verschillen voor de andere aminozuren of metabolieten.

Andere gemodificeerde aminozuren. Op basis van een studie die endotheliale dysfunktie [endothelium = bedekkende cellen van bloedvaten] bij M.E./CVS-patiënten aantoonde [Newton DJ et al; zie ‘Bespreking’], beslisten we serum-concentraties te meten van aminozuren en afgeleiden waarvan is geweten dat ze de endotheliale funktie beïnvloeden. Arginine, asymmetrisch dimethylarginine (ADMA) en homo-arginine (hArg) vertoonden gelijkaardige serum-waarden tussen M.E./CVS-patiënten en controles (vrouwen én mannen). Voor symmetrisch dimethylarginine (SDMA) was er een significant gedaald gemiddelde serum-waarde bij vrouwen met M.E./CVS maar niet bij mannen, vergeleken met controles. Voor 1-methylhistidine (1-MHis), een merker voor inname van (voornamelijk dierlijke) proteïnen, was er geen verschil tussen M.E./CVS-patiënten en controles (vrouwen noch mannen). De concentraties van 3-methylhistidine (3-MHis), een merker voor endogeen proteïnen-katabolisme (bv. spier-atrofie), waren significant hoger bij met M.E./CVS t.o.v. gezonde mannen (P = 0.003), terwijl er geen verschil qua 3-MHis was voor vrouwelijke M.E./CVS-patiënten t.o.v. gezonde vrouwen.

Aminozuren en hun verband met andere karakteristieken van M.E./CVS-patiënten. Bij de niet-vastende vrouwen met M.E./CVS werden zeer significante correlaties gevonden voor alle combinaties met de categorie-II aminozuren (Ile, Leu, Lys, Phe, Trp, Tyr) (P < 0.001). Bij de mannelijke M.E./CVS-patiënten werden gelijkaardige correlatie-patronen gezien. In tegenstelling daarmee vonden we minder en zwakkere correlaties met categorie-I & categorie-II aminozuren. Er waren voor Thr echter meerdere uitgesproken correlaties met categorie-II aminozuren; mogelijks een weerspiegeling van het feit dat er alternatieve oxidatie-paden (zonder omzetting naar pyruvaat) zijn voor Thr. Verder waren er zeer significante correlaties voor alle combinaties met de categorie-II en -III aminozuren maar minder significante correlaties met de categorie-I en -III aminozuren.

Geslacht bleek een belangrijke factor bij de interpretatie van de resultaten: er waren significante dalingen voor gemiddelde serum-waarden van categorie-II en -III aminozuren bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten. Om de mogelijkheid te evalueren dat de geobserveerde veranderingen qua aminozuur-patronen veroorzaakt zouden kunnen zijn door andere verstorende factoren, voerden we statistische analyses uit om aminozuur-waarden in het serum te vergelijken met klinische variabelen (leeftijd, BMI, lichamelijke aktiviteit, M.E./CVS-ernst en ziekte-duur). Hogere leeftijd correleerde significant met verhoogde waarden voor Cys, Gly, Ile, Leu, Lys & Tyr bij vrouwen met M.E./CVS maar bij M.E./CVS-mannen enkel met Cys. Er waren geen significante correlaties tussen serum-waarden van aminozuren en fysieke aktiviteit (aantal elektronisch geregistreerde stappen per 24 uur) bij de M.E./CVS-groep, uitgezonderd een significante negatieve correlatie met Cys bij vrouwen. Bij de M.E./CVS-vrouwen waren er significante positieve correlaties tussen BMI en Cys, Ile, Leu, Phe & Tyr, en significante negatieve correlaties tussen BMI en Ser & Thr. Om de mogelijkheid uit te sluiten dat verschillen qua BMI verantwoordelijk zouden zijn voor de vastgestelde verschillen in aminozuur-waarden in het serum bij vrouwen met M.E./CVS, werden de patiënten onderverdeeld in 4 BMI-groepen (ondergewicht tot obees). Bij vergelijking bleken er significante verbanden tussen hogere BMI en hogere serum-waarden van de categorie-II aminozuren Leu, Phe, Tyr & Ile. Bij de vrouwelijke M.E./CVS-patiënten waren in alle BMI-groepen (ook de obese) de gemiddelde serum-waarden van deze aminozuren echter lager dan bij gezonde vrouwen. Bij de mannen met M.E./CVS werden geen significante verbanden gezien tussen BMI-groepen en aminozuren van categorie-I of -II, uitgezonderd een significante positieve associatie tussen Cys en BMI. […]

Verder werden de patiënten ook onderverdeeld in groepen volgens ziekte-ernst, ziekte-duur, lichamelijke aktiviteit en leven-kwaliteit. De serum-waarden van categorie-I of categorie-II aminozuren waren niet geassocieerd met M.E./CVS-ernst. Er werd een significant positief verband gevonden tussen ziekte-duur en serum-waarden van aminozuren enkel voor Phe bij vrouwelijke patiënten. Er waren geen significante associaties tussen gemiddelde aminozuur-waarden (categorie-I & -II) en fysieke aktiviteit, uitgezonderd een negatief verband met Cys bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten. Er waren significante associaties tussen hogere ADMA-waarden en meer lichamelijke aktiviteit (P = 0.036) en tussen hoger 1-MHis en meer lichamelijke aktiviteit (P = 0.024) bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten (een trend bij mannelijke patiënten; P = 0.086). […] Er was een significant verband tussen een hogere “SF36mean5” score [leven-kwaliteit] en een hogere gemiddelde serum-waarde van het categorie-I aminozuur Ser (P = 0.023); er waren trends voor Gly (P = 0.056) en Thr (P = 0.065) maar enkel bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten.

PDH-gerelateerde gen-expressie (mRNA) in PBMCs. Om te onderzoeken of de effekten op de aminozuren-profiel in het serum bij M.E./CVS-patiënten kan worden verklaard door veranderingen qua PDH-funktie, vergeleken we mRNA-waarden van PDH-gerelateerde genen in PBMCs van niet-vastende M.E./CVS-patiënten en niet-vastende gezonde controles. We vonden significant verhoogde mRNA-expressie van de inhiberende kinasen PDK1 (P = 0.002), PDK2 (P = 0.022) & PDK4 (P = 0.006) bij M.E./CVS-patiënten, terwijl PDK3 onveranderd bleef. Ook het mitochondriaal lipoamidase en PDH-inhibitor SIRT4 was significant ge-upreguleerd (P = 0.013). Bij de PPAR transcriptie-factoren was PPARδ (PPARD) ge-upreguleerd (P = 0.001). Er waren geen verschillen voor PPARα (PPARA), het PPAR transcriptioneel doelwit en peroxisomaal vetzuur β-oxidatie enzyme acyl-coenzyme-A oxidase 1 (ACOX1) of de transcriptie-factor HIF1α (HIF1A). Pyruvaat-dehydrogenase-E1α (PDHA) mRNA was lichtjes ge-upreguleerd (P = 0.037). De expressie van PPARγ (PPARG) mRNA lag onder de detektie-limiet van de analyse. Analyses van de mitochondriale pyruvaat-dragers (MPCs [mediëren de opname van pyruvaat in de mitochondrieën]) onthulden een nipt-significante upregulering van MPC1 (P = 0.046) maar MPC2 verschilde niet.

Hoewel er geslacht-specifieke verschillen werden vastgesteld qua gemiddelde serum-waarden van aminozuren bij M.E./CVS-patiënten, waren de gestegen mRNA-waarden in PBMCs van M.E./CVS-patiënten versus gezonde controles gelijkaardig bij mannen en vrouwen wat betreft PDK1, PDK4, PPARA, PPARD & SIRT4.

Wat betreft PDK1 gen-expressie waren er significante verbanden met ziekte-ernst (gestegen PDK1 mRNA in matige/ernstige versus milde/mild-matige groepen), met ziekte-duur (gestegen PDK1 mRNA bij langere duur) en met lichamelijke aktiviteit […] (gestegen PDK1 mRNA bij lagere aktiviteit). De associaties werden niet gevonden voor PDK4 mRNA, PPARA, PPARD of SIRT4.

De mRNA-expressie van PDK1 correleerde sterk met PPARD (P < 0.0001), met SIRT4 (P = 0.003) en zwak, maar significant, met PPARA (P = 0.028). Er was geen significante correlatie tussen PDK1 & PDK4 (P = 0.12). Verder waren er zeer significante correlaties tussen SIRT4 & PPARD (P < 0.0001), en SIRT4 & PPARA (P < 0.0001) maar geen significante correlatie tussen SIRT4 & PDK4 (P = 0.15). Deze gegevens werden onderbouwd met een zeer significante correlatie tussen PPARA & PPARD mRNA (P < 0.0001). Voor expressie van PDK1, PDK4, PPARA of waren er geen significante correlaties met leeftijd of BMI. Bij de 75 niet-vastende M.E./CVS-patiënten waren er geen significante correlaties tussen serum-waarden van categorie-I of -II aminozuren en mRNA-expressie van PDKs, SIRT4, PPARA of PPARD.

Effekten van M.E./CVS-patiënten serum op de mitochondriale ademhaling en lactaat-produktie in gecultiveerde skeletspier-cellen. Bij de verklaring van de kenmerkende M.E./CVS-symptomen (post-exertionele malaise en slecht herstel) zou men relevante metabole defekten in skeletspier-cellen kunnen verwachten. We konden het energie-metabolisme in het spier-weefsel van onze patiënten niet op een directe manier meten. Om de invloed van mogelijke substanties in het bloed op M.E./CVS te bestuderen, onderzochten we het energie-metabolisme in gecultiveerde menselijke skeletspier-cellen blootgesteld aan serum van 12 M.E./CVS-patiënten (waaronder 3 patienten met zeer ernstige ziekte en 6 met ernstige M.E./CVS) en 12 gezonde controles. Deze studie was ontworpen voor het beoordelen van de mitochondriale ademhaling en lactaat-produktie via het meten van (respectievelijk) het zuurstof-verbruik (‘oxygen-consumption rate’, OCR) en extracellulaire verzuring (‘extracellular acidification rate’, ECAR), in aanwezigheid van aminozuren en glucose als substraten. […]

Basale (in rust) aminozuren-gedreven mitochondriale ademhaling (conditie-I) was matig verhoogd in spiercellen blootgesteld aan M.E./CVS-serum voor 6 dagen en dit effect was ook aanwezig wanneer glucose werd toegevoegd (conditie-II). Daaropvolgende toediening van de ATP-synthase inhibitor oligomycine (conditie-III) toonde aan dat bijna alle respiratoire aktiviteit gelinkt was met ATP-produktie; wat bevestigt dat de integriteit van het oxidatieve fosforylatie systeem intact was. Er was echter een minieme toename qua overgebleven OCR (‘lek-aktiviteit’). Daarna werd via toediening van de ‘ontkoppeler’ carbonyl-cyanide-3-chlorofenylhydrazone [CCCP; ontkoppelt het elektron-transport-systeem van de ATP-produktie] een significant toegenomen respiratoire capaciteit (conditie-IV) onthuld. De gegevens gaven ook aan dat de ATP-gelinkte ademhaling (verschil conditie-II/-III) en de reserve respiratoire capaciteit (verschil conditie-IV/-II) verhoogd waren na blootstelling aan M.E./CVS-serum.

De basale glycolyse (conditie-II) was gelijkaardig tussen cellen blootgesteld aan M.E./CVS- en controle-serum. […] De maximum glycolyse in aanwezigheid van oligomycine neigde lichtjes verhoogd te zijn in cellen blootgesteld aan M.E./CVS-serum (conditie-III) en deze trend was ook aanwezig na toediening van CCCP. Verdere analyse onthulde dat de lactaat-productie veroorzaakt door oligomycine (verschil conditie-III/-II) en door CCCP (verschil conditie-IV/-II) significant verhoogd waren in cellen blootgesteld aan M.E./CVS-serum versus controle. Daarom: de cellen blootgesteld aan M.E./CVS-serum vertonen een metabole wijziging waarbij versterkte lactaat-produktie is betrokken bij energetische belasting.

Samengevat: serum van patiënten met ernstige M.E./CVS bleek het mitochondriaal oxidatief metabolisme en de ademhaling in spiercellen te doen stijgen, bijzonderlijk bij energetische belasting. Bijkomende experimenten met kortere blootstelling toonden dat het effekt van M.E./CVS-serum op de mitochondriale ademhaling geleidelijk aan verhoogde afhankelijk van de duur van de blootstelling.

Bespreking

Deze studie vond dat het serum aminozuren-profiel veranderd was in een grote en goed-gekarakteriseerde groep M.E./CVS-patiënten, op een manier die verstoorde mitochondriale pyruvaat-oxidatie suggereert. Deze bevinding wijst, in combinatie met verhoogde mRNA-expressie van PDK1, PDK2 & PDK4 en SIRT4, in PBMCs van patiënten, op abnormaliteiten qua PDH-regulering als een potentiële belangrijke factor bij de pathogenese van M.E./CVS. Blootstelling van gecultiveerde spiercellen aan serum van M.E./CVS-patiënten wees op de aanwezigheid van bloed-bestanddelen die het energie-metabolisme beïnvloeden.

Analyse van het serum van 200 M.E./CVS-patiënten en 102 gezonde controles onthulde dat de concentraties van aminozuren die deelnemen aan het mitochondriaal oxidatief metabolisme op het niveau van acetyl-CoA (categorie-II) significant gedaald waren bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten. In tegenstelling daarmee waren er geen grote wijzigingen qua aminozuren die worden omgezet naar pyruvaat (categorie-I). [lees: “de pyruvaat-produktie zelf is in orde”] M.E./CVS lijkt zodoende een specifieke daling te veroorzaken van energetische substraten die worden geoxideerd downstream van PDH [“na de aanmaak van pyruvaat”]. Dit suggereert dat het pyruvaat-katabolisme wordt belemmerd bij M.E./CVS-patiënten [m.a.w. wellicht ligt het probleem bij het PDH enzyme-complex dat pyruvaat omzet naar acetyl-CoA], leidend tot verhoogd gebruik van acetyl-CoA producerende aminozuren als alternatieve substraten die het aëroob metabolisme via de TCA-cyclus van brandstof voorzien. De anaplerotische aminozuren, die dienen om de capaciteit van de TCA-cyclus op peil te houden (categorie-III), waren gedaald bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten. Onze bevindingen komen overéén met eerdere rapporten [door Armstrong et al.] over dalingen qua Gln, Glu & Phe […]. Interessant: een studie bij M.E./CVS-patiënten vond veranderingen qua aminozuren-concentraties in urine die consistent zijn met het specifiek aminozuren-patroon dat we vonden in serum, en een gedaalde urinaire excretie van de TCA-cyclus intermediairen barsteenzuur [succinaat] en citroenzuur [citraat] werd ook gerapporteerd [zie Niblett SH et al. hierboven]. Een metaboloom-studie rapporteerde gedaalde concentraties TCA-cyclus intermediairen, samen met een gedaalde pyruvaat/isocitraat verhouding, in plasma bij M.E./CVS [Yamano E et al. Index markers of Chronic Fatigue Syndrome with dysfunction of TCA and urea cycles. Sci Rep. (2016) 6: 34990]. Dit ondersteunt verder de hypothese dat het bevoorraden van de TCA-cyclus met pyruvaat belemmerd is bij M.E./CVS-patiënten, wat in lijn is met de gesuggereerde PDH-inhibitie.

We vonden significante mRNA-upregulering van of PDK1, PDK2 en PDK4 in PBMCs van M.E./CVS-patiënten. De expressie van PDK1 mRNA was geassocieerd met klinische kenmerken zoals langere ziekte-duur, ernstiger M.E./CVS en verminderde lichamelijke aktiviteit. De werking van de PDKs is het inhiberen van PDH via fosforylatie onder omstandigheden waar pyruvaat-oxidatie moet worden onderdrukt (bv. uithongering). Een afwijkende toename qua PDK-expressie kan daarom een verstoorde PDH-funktie bij M.E./CVS veroorzaken, mogelijks via aktiviteit van transcriptie-factoren. PPARD mRNA was significant ge-upreguleerd in PBMCs van M.E./CVS-patiënten, terwijl PPARA niet verschilde van gezonde controles. Er was echter een positieve correlatie tussen de expressie van PDK1 en allebei deze PPARs. Zelfs als expressie van het PPAR target-gen ACOX1 [codeert voor het enzyme peroxisomaal acyl-coenzyme-A oxidase-1 van het vetzuren beta-oxidatie pad] gelijkaardig was bij M.E./CVS-patiënten en controles, kan niet worden uitgesloten dat de PPARs bijdragen tot de regulering van PDKs op een bepaald stadium van de ontwikkeling van de ziekte. Het mitochondriaal enzyme SIRT4 bleek PDH-aktiviteit te inhiberen via hydrolyse van een component van het PDH-complex. We vonden dat SIRT4 mRNA-expressie ge-upreguleerd was in PBMCs van M.E./CVS-patiënten en significant correleerde met mRNA-expressie van PDK1, PPARA & PPARD. Dit suggereert dat PDH-aktiviteit geïnhibeerd is door gecoördineerde regulerende mechanismen bij deze patiënten. Er was een kleine maar significante toename in PBMC mRNA-expressie van MPC1 maar niet van MPC2. Deze MPCs [zie hierboven] bleken belangrijke rollen te spelen in het mitochondriaal oxidatief metabolisme. De geringe upregulering van MPC1 en van PDH-E1α (PDHA [Het PDH-complex bestaat uit meerdere copieën van 3 enzymatische componenten: pyruvaat-dehydrogenase (E1), dihydrolipoamide-acetyltransferase (E2) & lipoamide-dehydrogenase (E3); E1 enzyme bestaat uit 2 alfa- & 2 beta- subunits.]) mRNAs zou compenserende mechanismen kunnen weerspiegelen die de pyruvaat-accumulatie (te wijten aan gedaalde PDH-aktiviteit) tegenwerken.

De oxidatie-paden van pyruvaat en aminozuren zijn nauw verbonden met de vetzuur-oxidatie machinerie, samenkomend op het niveau van acetyl-CoA in het mitochondriaal compartment. Er zou kunnen worden verwacht dat bij een adaptieve respons op een toestand van lage energie (veroorzaakt door een beperkte acetyl-CoA bevoorrading) meerdere signalisering-factoren betrokken zijn om de energie-homeostase te redden. Dergelijke signalisering-factoren omvatten AMPK, PPARs & HIF1, die context-afhankelijke regulering van vele metabole mechanismen mediëren. Het uibreiden van onze kennis omtrent de relatieve bijdragen van specifieke katabole paden tot de pathogenese van M.E./CVS zal belangrijk zijn om de ontwikkeling van biomerkers en behandelingen te vergemakkelijken.

Er zou kunnen worden verwacht dat de PDH-inhibitie bij M.E./CVS die hier wordt gesuggereerd, met compenserend gebruik van aminozuren als substraten voor TCA-oxidatie, ook de mitochondriale vetzuur β-oxidatie beïnvloedt in een poging om de energie-homeostase te redden. Een studie beoordeelde 612 metaboliteten bij 45 M.E./CVS-patiënten en 39 gezonde controles, en rapporteerde meerdere abnormaliteiten in verscheidene mechanismen betrokken bij het lipiden-metabolisme en het mitochondriaal energie-metabolisme [Naviaux RK et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. (2016) 113: E5472-E5480]. De meest prominente veranderingen bij M.E./CVS-patiënten waren uitgebreide dalingen qua sfingolipiden, glycosfingolipiden en fosfolipiden. Deze bevindingen waren consistent met een lagere ATP- en GTP-turnover, en met dalingen qua metabole intermediairen van vertakte aminozuren. Er waren echter ook indicaties voor een gereduceerde mitochondriale vetzuur-oxidatie, mar enkel bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten. Voegen we daarbij de PDH-inhibitie, dan zou verminderde mitochondriale vetzuur-oxidatie mogelijkerwijs de toevoer van acetyl-CoA verder compromitteren en zodoende de afhankelijkheid van categorie-II aminozuren als alternatieve brandstof voor de TCA-cyclus verhogen, zoals aangetoond in onze studie.

Geslacht-specifieke verschillen betreffende veranderingen in serum aminozuren-patronen waren duidelijk bij onze M.E./CVS-patiënten. Terwijl all 6 de aminozuren die kunnen worden omgezet naar acetyl-CoA significant waren gedaald bij de vrouwelijke M.E./CVS-patiënten (t.o.v. gezonde vrouwen), vertoonden mannelijke M.E./CVS-patiënten geringe en niet-significante dalingen van Tyr & Phe. Omwille van het relatief laag aantal mannelijke M.E./CVS-patiënten en mannelijke gezonde controles in de studie, was de statistische ‘power’ om een verschil te detekteren lager. De effekt-groottes waren echter groter bij vrouwen. Daarnaast werden bij de 124 niet-vastende vrouwelijke M.E./CVS-patiënten en 67 gezonde vrouwen afzonderlijke analyses uitgevoerd (2 niet-overlappende willekeurige groepen van 33 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten en 33 gezonde vrouwen) die dezelfde patronen aantoonden, met een significante daling van de som van de serum-concentraties van zowel categorie-II als categorie-III aminozuren bij vrouwen met M.E./CVS. Dit is een argument voor een differentieel en geslacht-specifiek gebruik van aminozuren. Een eerdere studie rapporteerde een significant verhoogde urinaire excretie van 3-Mhis (een merker voor endogeen proteïnen-katabolisme) in een groep van 100 M.E./CVS-patiënten (waaronder 73 vrouwen) [zie Niblett SH et al.; hierboven]. Wanneer we echter serum 3-MHis per geslacht analyseerden, vonden we enkel bij mannelijke M.E./CVS-patiënten een verhoging. Dit suggereert dat mannen, meer dan vrouwen, endogeen proteïnen-katabolisme [eiwit-afbraak/spier-atrofie] aanwenden om te voorzien in substraten voor de TCA-cyclus. Geslacht-specifieke verschillen qua metabolisme [compensatie-mechanismen anders bij vrouwen dan bij mannen] werden aangetoond en kunnen bij M.E./CVS-patiënten in werking zijn, waarbij vetzuren, aminozuren, oxidatieve fosforylatie en het steroïden-metabolisme betrokken zijn. In tegenstelling met de geslacht-specifieke effekten betreffende aminozuren, was de verhoogde expressie van PDKs & PPARD (mRNA in PBMCs) gelijkaardig bij vrouwen en mannen met M.E./CVS. Tesamen geeft dit aan dat het ziekte-veroorzakende mechanisme verschillende compenserende effekten triggert bij vrouwen en mannen. Een gemeenschappelijk effector-systeem voor het bestendigen van symptomen zou dus de PDK-PDH-lactaat as kunnen omvatten, met gedeeltelijk geslacht-specifieke compenserende (secundaire) effekten gerelateerd met aanpassingen in het energie-metabolisme.

Onze studies met gecultiveerde menselijke spiercellen geven aan dat blootstelling aan M.E./CVS-serum leidde tot verhoogde mitochondriale ademhaling, aaangedreven door aminozuren, alleen of in combinatie met glucose. Dit effekt was bijzonder duidelijk onder omstandigheden van energie-uitputting, wanneer de mitochondriale ademhaling aan een maximum werkt (conditie-IV). Hoewel de lactaat-produktie laag neigde te zijn in rust, was deze buitensporig geïnduceerd bij energetische belasting. Deze observaties zijn compatibel met een metabole belemmering op het niveau van PDH, met een verhoogde omzetting van pyruvaat naar lactaat tot gevolg, en versterkte vraag naar alternatieve substraten downstream van PDH. Het is denkbaar dat de effekten van een dergelijke PDH-ontregeling significant escaleren onder omstandigheden met een verhoogde metabole flux, in overéénstemming met de cel-studies die hier worden gerapporteerd. Er werden ondersteunende bevindingen aangetoond na uitschakeling van PDH in gecultiveerde spiercellen. Op basis van deze observaties lijkt er een substantie(s) aanwezig in serum van M.E./CVS-patiënten die een cellulaire respons induceert ter ondersteuning van de mitochondriale energie-produktie. In overéénstemming daarmee zou optimalisering van de mitochondriale ademhaling kunnen worden beschouwd als een beschermende respons om energie-depletie veroorzaakt door PDH-dysfunktie te vermijden. Het energetisch rendement van zo’n metabole adaptatie zal echter afhangen van de toevoer van energetische substraten als brandstof voor de mitochondriale ademhaling – die gelimiteerd blijkt bij M.E./CVS-patiënten. De huidige bevindingen suggereren dat de mitochondriale brandstof-voorziening gecompromiteerd is door verminderde flux via PDH, wat leidt tot over-consumptie van alternatieve substraten zoals aminozuren gelinkt met de TCA-cyclus. Er zijn bijkomende studies vereist om de substantie(s) in M.E./CVS-serum – die de effekten op gecultiveerde spiercellen mediëren, die direct op het metabool apparaat kunnen werken of indirect via signalisering-factoren – te identificeren.

Onze gegevens – die suggereren dat M.E./CVS geassocieerd is met verminderde efficiëntie van het energie-metabolisme gecombineerd met over-produktie van lactaat – kunnen verklaren waarom veel M.E./CVS-patiënten de anaërobe drempel bereiken bij een lage belasting [Vermeulen RC. Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med. (2014) 12: 20 /// Snell CR, Stevens SR, Davenport TE, Van Ness JM. Discriminative validity of metabolic and workload measurements for identifying people with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther. (2013) 93: 1484-1492 (lees ook ‘Dubbele fietstest’) /// Keller BA et al. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment. J Transl Med. (2014) 12: 104]. Dit wordt ondersteund door een individueel patient-verslag [Vink M. The aerobic energy production and the lactate excretion are both impeded in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Neurobiol. (2015) 1: 4] en onze eigen observaties bij patiënten met ernstige M.E./CVS die lactaat-waarden van boven 8 mM [normaalwaarden bij volwassenen: 0,5-1,7 mM] hadden, enkel en alleen door 10 min rechtop staan. Aangezien M.E./CVS-patiënten normaal gezien geen verhoogde lactaat-waarden in rust vertonen, kan er worden gespeculeerd dat het metabolisme zich aanpast aan de vermoedelijke verstoorde PDH-werking door het verhogen van de oxidatie van acetyl-CoA opleverende aminozuren en misschien ook vetzuren. [zie piloot-studie van Hanson et al. in epiloog] Zodoende kan het PDH-afhankelijk metabolisme toereikend funktioneren om over-produktie van lactaat te vermijden bij rustende patiënten maar niet in staat zijn adequaat te reageren op verhoogde glycolyse wanneer het systeem wordt belast bij inspanning. Er wordt geschat dat de TCA-cyclus 70- tot 100-voud stijgt bij zware inspanning om voldoende ATP te genereren. Dit zou een situatie creëeren met ontoereikende toevoer van acetyl-CoA om de oxidatieve ATP-produktie van brandstof te voorzien alsook accumulatie van pyruvaat en vervolgens lactaat, ondanks aërobe omstandigheden met voldoende zuurstof. Een slechte werking van PDH kan daarom consistent zijn met de verlaging van de aërobe drempel, het slecht herstel en de post-exertionele malaise die wordt gezien bij M.E./CVS-patiënten. Een dergelijk mechanisme zou in overéénstemming zijn met het geobserveerde verschil in inspanning-intolerantie versus ziekte-ernst bij M.E./CVS-patiënten, door het in verband brengen van de symptomen met de grootte-orde van de metabole belemmering.

De bevinding dat PDKs ge-upreguleerd zijn in PBMCs van M.E./CVS-patiënten is suggestief voor metabole ontregeling op systeem-niveau. Deze cellen hebben een funktionele PPAR-PDK interaktie en kunnen daarom een afspiegeling zijn van geassocieerde effekten die optreden in andere weefsels (die verantwoordelijk zijn voor het klinisch beeld en de symptomen van M.E./CVS). Belangrijk: zelfs al waren de verminderingen qua aminozuren zeer significant bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten, de effekt-groottes bleken gematigd. De serum-waarden van de acetyl-CoA producerende en anaplerotische aminozuren lagen binnen het normaal bereik, ook in de meeste vrouwelijke M.E./CVS-patiënten. Er waren zodoende geen tekenen voor een aminozuren-deficiëntie, en er is geen voor de hand liggende noodzaak voor voeding-supplementen. De bij M.E./CVS-patiënten geobserveerde verminderingen qua aminozuren kan louter een weespiegeling zijn van een gewijzigd metabolisme bij pogingen om te adapteren aan een metabole belemmering. Het patroon van aminozuren-wijzigingen kan niet worden verklaard door andere variabelen zoals leeftijd, mate van inaktiviteit (beoordeeld via het aantal stappen per dag), ziekte-ernst of -duur. Zelfs al waren er significante correlaties met BMI: alle categorieën M.E./CVS-vrouwen (inclusief obese vrouwen) hadden lagere gemiddelde waarden qua ketogene aminozuren dan gezonde vrouwen, d.w.z. de BMI-verschillen konden de vastgestelde verminderde serum-waarden van categorie-II aminozuren niet verklaren. We vergeleken de serum-waarden van aminozuren van overnacht-vastende en niet-vastende M.E./CVS-patiënten en vonden hetzelfde patroon van veranderingen qua aminozuren-profielen. Er waren echter significante dalingen van meerdere categorie-II aminozuren bij de overnacht-vastende patiënten. Dus: zelfs al was het effekt van het vasten beperkt, toch sloten we de overnacht-vastende patiënten uit bij de analyses om te vermijden dat deze variabele werd verstoord.

Deze studie identificeert metabole veranderingen die meerdere van de klinische symptomen bij M.E./CVS-patiënten kunnen verklaren; het onderliggend mechanisme(n) voor de oorzaak van deze effekten blijft echter onduidelijk. Onze eerdere bevindingen bij proeven van B-lymfocyten depletie-therapie (monoclonaal anti-CD20 antilichaam rituximab) [momenteel nog geen bevestigingen] suggereren dat M.E./CVS in een subgroep patiënten een variant van een auto-immune ziekte zou kunnen zijn. Verdere research zou de hier gerapporteerde metabole effekten bij M.E./CVS moeten aanpakken in de context van een potentieel immunologisch mechanisme. Auto-antilichamen kunnen mogelijks interfereren met cel-oppervlakte receptoren alsook met andere factoren die betrokken zijn bij cel-signalisering. Een studie toonde dat serum-waarden van auto-antilichamen tegen meerdere autonome receptoren hoger waren bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles [Loebel M et al. Antibodies to β-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. (2016) 52: 32-39]. Er werden gelijkaardige auto-antilichamen gedetekteerd bij posturaal orthostatische tachycardie syndroom [POTS] en bij complex regionaal pijn syndroom [CRPS], aandoeningen met enkele gelijkenissen met M.E./CVS […]. Auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden kunnen interfereren met belangrijke metabole signalisering-mechanismen waarbij factoren zoals HIF1 & PPARs, alsook AMPK – dat abnormaal geaktiveerd bleek skeletspier-cellen van M.E./CVS-patiënten [Brown AE, Jones DE, Walker M, Newton JL. Abnormalities of AMPK activation and glucose uptake in cultured skeletal muscle cells from individuals with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2015) 10: e0122982] – betrokken zijn. Deze factoren zijn geassocieerd met PDK & SIRT4 bij de regulering van het oxidatief metabolisme. Bij dergelijke signalisering-mechanismen zijn factoren betrokken die eerder met M.E./CVS werden gelinkt, zoals reaktieve zuurstof soorten geassocieerd met signalisering- en mitochondriale dysfunktie, en stikstof-oxide gerelateerd met endotheliale dysfunktie, wat werd aangetoond bij M.E./CVS [Newton DJ, Kennedy G et al. Large and small artery endothelial dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Int J Cardiol. (2012) 154: 335-336]. AMPK aktiveert het enzyme endotheliaal stikstof-oxide-synthase (eNOS) en foutieve AMPK-signalisering kan een mechanisme zijn bij endotheliale dysfunktie. In de huidige studie was de gemiddelde serum-waarde van de endogene eNOS-inhibitor en L-Arg analoog ADMA gelijkaardig bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. ADMA is gewoonlijk verhoogd bij cardiovasculaire endotheliale dysfunktie, wat er op wijst dat de mechanismen voor endotheliale dysfunktie bij M.E./CVS […] verschillen van die bij cardiovasculaire ziekten.

Er werd PDH-deficiëntie aangetoond bij ernstige metabole aandoeningen veroorzaakt door mutaties, waarbij progressieve neurologische degeneratie/acidose/energie-tekort betrokken bleek en associaties met epilepsie te wijten aan gewijzigde neuronale prikkelbaarheid. Bij de auto-immune zieke primaire biliare cirrose [PBC; ‘Verder onderzoek van mitochondriale funktie in spieren bij M.E.(cvs)], die gepaard gaat met ernstige vermoeidheid, richten anti-mitochondriale auto-antilichamen zich tegen componenten van het PDH-complex, wat leidt tot inflammatie en weefsel-vernietiging. Bij M.E./CVS is er geen overtuigend bewijsmateriaal voor histologische inflammatie of weefsel-vernietiging, Maar toch zijn er gegevens die aktivatie van pro-inflammatoire én anti-inflammatoire mechanismen tonen (cytokine-analyses), bijzonderlijk tijdens de eerste jaren van de ziekte [Hornig M et al.; zie ‘Inleiding’]. […] Verder werk zal focussen op hoe abnormale immuun-responsen bij M.E./CVS cellulaire signalisering aantast en PDH-inhibitie veroorzaakt.

Tot besluit: deze studie suggereert dat M.E./CVS geassocieerd is met PDH-verstoring, leidend tot verhoogd verbruik van aminozuren die alternatieve paden voor de aanmaak van ATP van brandstof voorzien. Er werd gevonden dat serum van M.E./CVS-patiënten de mitochondriale ademhaling in gecultiveerde spiercellen verhoogt, mogelijks ter compensatie of adaptatie van een inhibitie van metabole energie-mechanismen. De fysiologische gevolgen van dergelijke defekten omvatten waarschijnlijk energie- (ATP) deficiëntie en overmatige lactaat-produktie, wat strookt met de invaliderende inspanning-intolerantie die wordt gezien bij M.E./CVS-patiënten.

————————-

Ongeveer terzelfder tijd als bovenstaand artikel verscheen er ook één van Maureen R. Hanson et al. (‘Cornell University’, New York) in het tijdschrift Molecular BioSystems, getiteld ‘Metabolic profiling of a Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism’. Het betreft een piloot-studie (17 M.E./CVS-patiënten & 15 gematchte controles) waar de ‘metabole signatuur’ in het plasma wordt vergeleken en mogelijke metabole verstoring worden geëxploreerd. Er werden 74 “differentieel accumulerende metabolieten” gevonden op een toaal van 361 onderzochte (35 significant gewijzigd na statistische correctie). Daarbij meerdere “essentiële energie-gerelateerde molekulen” die theoretisch gelinkt kunnen worden aan het algemeen gebrek aan energie dat wordt gezien bij M.E./CVS. Er werden “enkele mechanismen aangewezen met een hoge impact: het taurine-metabolisme (taurine is een zwavel-bevattend organisch zuur, een belangrijk bestanddeel van gal, met fundamentele biologische rollen waaronder anti-oxidatie, modulatie van calcium-signalisering, enz.), het glycerofosfolipiden-metabolisme (of fosfoglyceriden; belangrijkste component van biologische membranen), die in combinatie met het primaire (gesynthetiseerd in de lever) galzuren (ontstaan uit cholesterol) -metabolisme, alsook het glyoxylaat & dicarboxylaat -metabolisme (de glyoxylaat-cyclus is een serie reakties betrokken bij de biosynthese van carbohydraten/suikers uit vetzuren of voorlopers met 2 koolstoffen die het systeem binnenkomen als acetyl-coenzyme A) en enkele andere, allemaal betrokken zijn bij het vetzuren-metabolisme”. Purinen (includsief ADP & ATP), pyrimidines en meerdere metabole aminozuren-mechanismen bleken significant verstoord…

december 21, 2016

Bewijs voor epistemisch onrecht bij M.E.(cvs)

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 2:17 pm
Tags: , , , , ,

Op de ‘British Medical Journal’ blog hebben de auteurs (filosofen) van onderstaand artikel het onder de titel ‘Some illnesses are uncool’ over “het verborgen feit dat er hiërarchieën bestaan” in de geneeskunde. “Een kaste-systeem van ziekten beïnvloedt hoe patiënten hun gezondheid-klachten waarnemen, terwijl professionals uit de gezondheidzorg ook vooroordelen hebben die een invloed kunnen hebben op hoe ze patiënten behandelen en rangschikken in de medische ‘pik-orde.”

We weten allemaal dat M.E.(cvs) ooit denigrerend ‘yuppie flu’ werd genoemd en nog steeds worden M.E.(cvs)-patiënten naar psychotherapeuten verwezen omdat ze moeten werken aan hun “verkeerde overtuigingen over hun ziekte”. Er is nog steeds onenigheid over de etiologie van M.E.(cvs). Het idee van dr Melvin Ramsay over post-virale spierzwakte en neurologische inflammatie werd afgedaan als massa-hysterie en later door psychiaters zoals Simon Wessely verdrongen en herbenoemd als ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’.

De zorgplicht van de geneeskundige sektor lijkt te zijn vergeten. M.E.(cvs)-patiënten worden niet geloofd, lijden en zijn erg ontevreden over de medische zorg. Artsen negeren of betwisten de legitimiteit van de aandoening. Patiënten voelen zich gemarginaliseerd en verwaarloosd. Onderstaand artikel richt de aandacht op de marginalisering van de stem van de patient, de mogelijkheid om haar/zijn mening uit te drukken

Er is een “ethische urgentie wat betreft het voortbrengen en de vorming van kennis”. “Ontmoetingen in de gezondheidzorg zijn een epistemologisch forum (epistemologie = tak van de filosofie betreffende de theorie van kennis; bestudeert de aard van kennis, de rationaliteit van geloof en rechtvaardiging) waar de patient en de arts hun kennis moeten samenbrengen om te komen tot goed-geïnformeerde medische beslissingen. Hierbij zijn de getuigenis (verklaringen) en de expertise van de arts én de patient cruciaal.” Patiënten zijn experten aangaande hun ervaringen uit de eerste hand over hoe het is te leven met de medische symptomen en behandelingen. Deze expertise zou van belang moeten zijn voor artsen maar ze zien M.E.(cvs)-patiënten echter als vijandig of strijdlustig. Maar in de plaats van de patient te zien als iemand die niet wil meewerken, zouden ze echter de beperktheid van de medische kennis moeten bespreken. De auteurs stellen uitdrukkelijk dat artsen een “ethische plicht tot oprechtheid en eerlijkheid” hebben; de stem van de patient zou meer status moeten hebben.

Het artikel bespreekt het vele bewijsmateriaal uit de literatuur over het feit dat de getuigenis van de M.E.(cvs)-patient minder waar wordt geacht. De mening van de patient wordt genegeerd, hun verklaringen ondermijnd en er worden alternatieve verklaringen voor hun lijden opgedrongen (bv. dat pijn niet biologisch maar gesomatiseerd zou zijn. De auteurs vinden ook dat “uitsluiting tot uitdrukking komt als negatieve stereotypering en door het verderfelijk psychologiseren van de bezorgdheden en klachten van de patient”. Het is omwille van de gebrekkige kennis over M.E.(cvs) dat patiënten bijzonder kwetsbaar zijn voor bedrieglijke en schadelijke manieren waarop de ‘expert’ de kennis-kloof opvult.

Beste mede-patiënten: laat dit door uw huisartsen/specialisten lezen en help zo mee aan hun opleiding/opvoeding over M.E.(cvs)! Medici moeten bereid zijn hun eigen tekortkomingen onder ogen te zien om voor een betere behandeling te kunnen zorgen…

Er wordt hier veel gerefereerd naar Miranda Fricker die, in haar boek ‘Epistemic Injustice’, argumenteert dat er naast sociale of politieke onrechtvaardigheden (ten aanzien van vrouwen en minderheidsgroepen), er epistemische onrechtvaardigheden kunnen bestaan in 2 vormen: testimoniaal onrecht en hermeneutisch onrecht. Testimoniaal onrecht bestaat uit vooringenomenheid waarbij minder geloofwaardigheid aan iemand’s woorden wordt gegeven (bv. een vrouw die omwille van haar gender niet wordt geloofd bij een zakelijke meeting: ze heeft de expertise maar vooroordelen doen de luisteraars geloven dat haar argumenten minder deskundig of oprecht zijn en dus minder geloofwaardig. Er is dus sprake van een soort onrechtvaardigheid waarbij iemand onheus behandeld wordt in haar hoedanigheid van kennis-drager. Hermeneutische onrechtvaardigheid (betreffende de interpretatie van teksten) beschrijft het soort onrecht dat wordt ervaren door groepen die niet beschikken over de sociale bronnen die betekenis geven aan hun ervaringen. Een gevolg van zo’n onrecht is dat dergelijke individuen minder geneigd zijn om hun eigen getuigenis te geloven.

————————-

Journal of Medical Ethics (Pre-print december 2016)

Epistemic injustice in healthcare encounters: evidence from Chronic Fatigue Syndrome

Charlotte Blease (1,2), Havi Carel (3), Keith Geraghty (4)

1 School of Philosophy, University College Dublin, Dublin, Ireland

2 Program in Placebo Studies, Harvard Medical School, Harvard University, Boston, USA

3 School of Philosophy, University of Bristol, Bristol, UK

4 Centre for Primary Care, University of Manchester, Manchester, UK

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom of Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) blijft een controversiële ziekte-categorie. Dit artikel bespreekt de kennis en attitudes over deze ziekte, en stelt voor dat epistemische bezorgdheid betreffende de geloofwaardigheid van de getuigenissen van patiënten kan worden verduidelijkt gebruikmakend van [de Britse filosofe] Miranda Fricker’s concept van epistemische onrechtvaardigheid [‘epistemic injustice’]. Hoewel er consensus bestaat binnen de ‘mainstream’ medische gemeenschap over het feit dat er [nog] geen gekende oorzaak is voor CVS/M.E., is er een continu debat over hoe CVS/M.E. het best kan worden opgevat, inclusief onenigheid over hoe klinische studies over behandelingen te interpreteren. Tegen deze achtergrond bleek uit robuste kwalitatieve en kwantitatieve research uit meerdere landen dat veel artsen (en medische studenten) onzekerheid te vertonen over het feit of CVS/M.E. echt is, wat kan resulteren in een vertraagde diagnose en behandeling van patiënten. Het valt op dat kwalitatieve research bewijst dat patiënten met CVS/M.E. dikwijls achterdocht ervaren vanwege professionals uit de gezondheidzorg en veel patiënten verzetten zich verbaal (betreffende de doeltreffendheid, en de conceptualisering) als zou hun ziekte psychologisch behandelbaar zijn. We adresseren het kruispunt van deze kwesties via de ethiek van de gezondheidzorg, en beweren dat deze stand van zaken kan worden verklaard als een geval van ‘epistemic injustice’. We vinden bewijs dat consultaties fora zijn waar patiënten met CVS/M.E. bijzonder kwetsbaar kunnen zijn voor ‘epistemic injustice’. We argumenteren dat de (dikwijls onopzettelijke) marginalisering van veel patiënten een professionele mislukking is die kan leiden tot verdere ethische en praktische consequenties voor zowel progressieve research naar CVS/M.E., als voor ethische zorg en verstrekken van behandeling voor individuen die lijden aan deze invaliderende ziekte.

INLEIDING

[In dit artikel bevestigen de auteurs dat er geen oncontroversiële naam is voor de ziekte maar dat ze in het belang van de consistentie, naar de ziekte zullen refereren als Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis ‘CVS/M.E.’]

CVS/M.E. is een aandoening die de reguliere medische wetenschap wat betreft etiologie en pathofysiologie nog moet verklaren. Hoewel er consensus is dat het een chronische ziekte is, bestaat er controverse over hoe de ziekte dient te worden opgevat en hoe de wetenschappelijke basis voor behandelingen te interpreteren. Studies rapporteren dat veel patiënten negatieve ervaringen met artsen melden en dat aanzienlijke aantallen patiënten die zich ontevreden, niet geloofd en bedroefd voelen.

We suggereren dat de klacht dat de gezondheidzorg-professionals deze meldingen door patiënten niet serieus nemen, neerkomt op een epistemische bezorgdheid die het meest doeltreffend aan het licht kan worden gebracht met behulp van het concept van epistemisch onrecht, gebruikmakend van Miranda Fricker’s concept van epistemische onrechtvaardigheid. Zij heeft betoogd [Fricker M. Epistemic justice: power and the ethics of knowing. Oxford University Press (2007)] dat epistemologie sterk verstrengeld is met ethiek. Voor Fricker is de verdeling en de produktie van kennis een kostbaar goed: ongelijkheden wat betreft de rechtmatige toegang tot die kennis en de deelname aan de vorming van kennis is een ethische fout die leidt tot primaire en secundaire schade. Fricker klassificeert deze misstanden en nadelen als ‘epistemisch onrecht’. Bij het ontwikkelen van de toepassing ervan, hebben Havi Carel en Ian Kidd onlangs betoogd dat Fricker’s kader een vruchtbaar perspectief biedt voor het analyseren van de kenmerkende epistemische onrechtvaardigheid dat zich binnen de arena van de gezondheidzorg zou kunnen voordoen, met name in de raadplegingen, medische opleiding en beleidvorming. [Carel H, Kidd IJ. Epistemic injustice in healthcare: a philosophical analysis. Med Health Care and Philos (2014) 17: 529-40 /// Kidd IJ, Carel H. Epistemic injustice and illness. J Appl Philos (2016) 3: 1-19] Dit artikel past dit theoretisch kader toe op CVS/M.E. en onderzoekt de ethische gevolgen van de diepe verschillen tussen perspectieven van leken en gezondheidzorg-verstrekkers op deze ziekte.

In dit artikel suggereren we dat er empirisch bewijs is voor de bewering dat patiënten met CVS/M.E. inderdaad negatief gestereotypeerd worden op een manier die oneerlijk hun geloofwaardigheid vermindert, en dat ze ook nadeel ondervinden te wijten aan een gebrek aan gedeelde hermeneutische bronnen waarmee ze hun ervaringen kaderen en interpreteren. Belangrijk is dat dergelijk epistemisch onrecht, bij het betreden van de gezondheidzorg-arena, belangrijke gevolgen heeft voor de patiëntenzorg; zoals we stellen in het hoofdstuk ‘Epistemische onrechtvaardigheid leidt dit tot schade voor de patient’. We beweren dat een analyse van empirische studies van de attitudes van patiënten en zorgverleners vereist is om epistemische onrechtvaardigheid bloot te leggen. Dit epistemisch onrecht, argumenteren we, is ook verbonden met andere vormen van onrechtvaardigheid in de arena van de gezondheidzorg, en daarmee wordt de bredere betekenis voor ons begrijpen van de gezondheidzorg, het patient-zijn en de relaties (epistemische en andere) tussen patient en gezondheidszorg-professionals geopenbaard. De onrechtvaardigheden die we identificeren en bespreken in het artikel zijn epistemologisch en ethisch slecht, maar ze zijn ook klinisch slecht.

De struktuur van het artikel is als volgt. We beginnen met een overzicht van de stand van zaken aangaande de kennis van CVS/M.E. in de geneeskunde, waarbij we kijken naar de internationale ‘mainstream’ medische consensus over de verklarende kloof met betrekking tot de oorzaken van CVS/M.E., evenals prominente klinische meningsverschillen over de waarde van de behandelingen. Daarna geven we de hoofdlijnen aan van Fricker’s relaas over epistemisch onrecht waarin wordt beschreven hoe sociale gebruiken verward raken in epistemische en ethische dimensies. In dat hoofdstuk definiëren we de belangrijkste concepten van testimoniaal onrecht en hermeneutische onrechtvaardigheid die – zoals Fricker betoogde – een schending van de medische professionaliteit kunnen zijn en leiden tot schade voor de patient. Meer in het bijzonder stellen we voor dat de etiologische en nosologische [nosologie = klassificatie van ziekten] onzekerheid omtrent CVS/M.E. invloed heeft op de stilzwijgende beoordelingen (door gezondheidzorg-professionals) van de getuigenissen van zij die CVS/M.E.-symptomen rapporteren. Onze claim is dat in dit geval een onzekerheid over de toestand zich vertaalt in onzekerheid over de patiënten. Dit, argumenteren we, is waar het epistemisch onrecht zich voordoet in het geval van CVS/M.E.

Het is ook belangrijk van bij het begin te benadrukken dat getuigenis- en hermeneutische praktijken (die ruwweg kunnen worden gekarakteriseerd als het geven van informatie aan anderen en het begrijpen van de eigen ervaringen) fundamentele sociaal-epistemische praktijken zijn, zowel binnen de medische praktijk als daarbuiten. Zodoende is een bezorgdheid over epistemisch onrecht niet alleen een eng medisch of bio-ethisch probleem, maar een breed en zeer ernstig probleem dat bijzondere ethische consequenties heeft, in termen van lijden, gezondheid-ongelijkheid en medische behandeling, wanneer het zich afspeelt in de arena van de gezondheidzorg (voor een volledige bespreking van epistemische onrechtvaardigheid in de gezondheidzorg: zie Carel & Kidd en Kidd & Carel).

Vervolgens presenteren we kwalitatieve en kwantitatieve studies over attitudes van patiënten en artsen ten aanzien van CVS/M.E. (met inbegrip van de respectieve ervaringen van CVS/M.E en het begrijpen van de aandoening). We vinden dat een scala aan bewijs de mogelijkheid van terugkerende getuigenis- en hermeneutisch onrecht lijkt te bevestigen bij patiënten met CVS/M.E. in sommige ontmoetingen binnen de gezondheidzorg. Het artikel wordt afgesloten met de bespreking van de ethische implicaties van epistemische onrechtvaardigheid voor patiënten met CVS/M.E., inclusief aanbevelingen voor hoe medisch personeel en patiënten het risico op epistemisch onrecht zouden kunnen verminderen. We eindigen door te suggereren dat als epistemische rechtvaardigheid een professionele deugd is van gezondheidszorg-verstrekkers, en vereist voor de uitoefening van andere medisch-professionele taken, dat epistemische rechtvaardigheid dan de focus zou moeten zijn van verdere reflectie voor professionele ethische praktijken in de gezondheidzorg en CVS/M.E. in het bijzonder.

CVS/M.E.: DE ONVERKLAARDE, GECONTESTEERDE ZIEKTE

De etiologie en pathogenese van CVS/M.E. is nog steeds onbekend en er zijn geen laboratorium- of diagnostische tests om patiënten te identificeren, en geen gekende geneeswijzen voor CVS/M.E. Terwijl medische autoriteiten erkennen dat CVS/M.E. bestaat, heeft het ontbreken van een specifieke en gevoelige diagnostische test, en duidelijke diagnostische criteria het onderzoek omtrent pathogenese, behandeling en conceptualisering van CVS/M.E. als een aparte entiteit, bemoeilijkt.

Verklarende modellen voor CVS/M.E.

Er zijn 2 brede benaderingen betreffende de etiologie van CVS/M.E. die het huidig onderzoek domineren: een biopsychosociaal model (‘BPS’) en biomedische theorieën omtrent de ziekte. Een aantal vooraanstaande psychiaters in het Verenigd Koninkrijk stellen dat CVS/M.E. een veelzijdige ziekte is, die het resultaat is van een interaktie tussen biologie, psychologie en sociale omstandigheden. Theoretisch veronderstelt dit BPS-model dat CVS/M.E. het gevolg is van een (nog onbekende) biologische kwetsbaarheid en/of trigger, maar de ziekte zou kunnen worden bestendigd door abnormale ziekte-overtuigingen met somatisatie van lichamelijke gewaarwordingen bij de patiënten. Voorstanders van dit model betogen dat cognitieve gedragtherapie (CGT) therapeutisch belangrijk zou zijn bij het helpen van patiënten “niet-helpende ziekte-overtuigingen” te veranderen, en dat graduele oefentherapie (GOT) zou kunnen helpen om “angst-vermijdingsgedrag” te veranderen, waarbij patiënten geleidelijk tot fysieke aktiviteiten zouden overgaan.

Biomedische modellen voor de ziekte omvatten een brede waaier van theorieën, inclusief hypothesen over CVS/M.E. als dysfunktie op cellulair niveau, aandoening van het immuunsysteem, aandoening van het spierstelsel, een inflammatoire aandoening en/of een neurologische dysfunktie.

Dubbelzinnigheden over psychologische behandelingen

Tot op heden is er consensus onder de klinische onderzoekers dat geen enkel onderzoek-programma heeft geleid tot een behandeling voor CVS/M.E. In tegenstelling tot de biomedische theorieën heeft het BPS-model echter geleid tot aanbevelingen voor een behandeling die in het Verenigd Koninkrijk door het ‘National Institute for Health and Care Excellence’ (NICE) en de ‘National Health Service’ worden onderschreven. In het Verenigd Koninkrijk hebben de laatste 10 jaar gezondheid- en regering-instanties inderdaad aanzienlijke bedragen geïnvesteerd in het testen van de doeltreffendheid van CGT en GOT als behandelingen voor CVS/M.E. In 2011 kreeg de grootste klinische proef aangaande CVS/M.E. in het Verenigd Koninkrijk – bekend als de ‘PACE-proef’ {PACE staat voor ‘Pacing, graded activity and Cognitive behaviour therapy: een gerandomiseerde Evaluation} (gedeeltelijk gefinancierd door het ministerie van Arbeid en Pensioenen, de NHS en de ‘Medical Research Council’) – bijna £ 5.000.000, maar de gepubliceerde resultaten zijn controversieel. De PACE-studie vergeleek CGT, GOT en ‘pacing’ (wat verwijst naar ‘dingen doen binnen z’n fysieke grenzen en zichzelf niet inspannen als men zich niet goed voelt’) met standaard medische zorg en rapporteerde een > 20% herstel met CGT-GOT.

Dit onderzoek werd geconfronteerd met ernstige kritiek. [Geraghty K. Pace-gate: when clinical trial evidence meets open data access. J Health Psychol (2016)] Commentatoren argumenteerden dat ‘herstel’ niet betekende terugkeer naar volledige funktionele status en critici hebben erop gewezen dat de positieve resultaten niet werden weerspiegeld door zogenaamde objectieve metingen van de funktionele mogelijkheden (bv. wandel-testen). Een ‘Cochrane Review’ [systematisch review van primaire research over menselijke gezondheidzorg en gezondheid-beleid, internationaal erkend als de hoogste standaard voor ‘evidence-based’ gezondheidzorg] van psychotherapieën, inclusief CGT voor funktionele syndromen, concludeerde dat er slechts een zwakke tot matige verbetering voor CVS/M.E.-patiënten was. In september 2016 mondde de bezorgdheid omtrent de PACE-studie uit in een zaak voor de rechtbank waar werd geoordeeld dat de onderzoekers de gegevens van de proef moesten vrijgeven. Uit de vrijgegeven gegevens blijkt dat de eerder gepubliceerde, vermeende voordelen van CGT & GOT veel minder doeltreffend zijn dan eerder gedacht. Naast deze bezorgdheden, werden de beperkte (en controversiële) resultaten van de proef nog niet met succes gerepliceerd. Ten slotte: er zijn een aantal besprekingen die concluderen dat CGT & GOT schadelijk kan zijn en de symptomen van CVS/M.E. kan verergeren. {Een bevraging uit 2015 bij 1.428 patiënten uitgevoerd door de ‘ME Association’ vond dat CGT een minimale impact had op de ziekte-symptomen, waarbij 88% individuen meldden dat GOT geen positief effekt had of een nadelige impact op de symptomen. ‘ME/CFS/ ME Illness Management Survey Results: No decisions about me without me’.}

In het Verenigd Koninkrijk weerspiegelen de NICE en de NHS richtlijnen de onbekende oorzaken van CVS/M.E. en de onduidelijkheden over de behandel-opties. Bijvoorbeeld beweert NICE dat “uw zorgverlener moeten erkennen dat uw aandoening echt is en hoe de symptomen u beïnvloeden; u informatie geven over CVS/M.E., de behandelingen en de zorg beschreven in deze informatie”. In een lijst met adviezen over behandelingen – waaronder CGT & GOT – noteert men dat “Als u CGT wordt aangeboden betekent dat niet dat uw zorgverleners denken dat uw symptomen in je hoofd zitten.”. Ook op de ‘NHS Choices’ website (met informatie over ziekten en behandelingen) wordt beweerd dat er geen gekende oorzaak is voor CVS/M.E. en dat verschillende theorieën werden voorgesteld (met inbegrip van virale infekties, problemen met het immuunsysteem en psychologische oorzaken). De NHS adviseert verder dat “een individueel programma van de behandeling u moet worden aangeboden”, en opnieuw worden CGT & GOT opgegeven als mogelijke behandelingen. Er wordt bv. beweerd dat CGT patiënten kan helpen om “CVS/M.E. te managen door het veranderen van de manier waarop (je) denkt en gedraagt”, waarbij wordt benadrukt dat “het gebruik van CGT niet betekent dat CVS/M.E. wordt beschouwd als een psychische aandoening”. Dit advies lijkt psychologische behandeling te bepleiten, evenals de somatische aard van CVS/M.E. te bevestigen.

Verklaringen voor patiënten-ontevredenheid

De vorige twee hoofdstukken gaven een kort overzicht van de huidige klinische ‘state-of-the-art’ kennis over CVS/M.E. We bieden nu een relaas van hoe etiologische en nosologische onzekerheden over de aandoening, beoordelingen van de CVS/M.E.-patient negatief beïnvloeden, en uiteindelijk de basis leggen voor epistemisch onrecht. Zoals we tonen heeft, ondanks de relatieve onpartijdigheid van de Britse richtlijnen in hun conceptualisering van CVS/M.E., onderzoek een expliciet schisma benadrukt tussen patiënten-belangen-groepen en medische autoriteiten over de vraag hoe om CVS/M.E. dient te worden opgevat. Bijvoorbeeld: in een literatuur-studie argumenteerde PD White [mede-auteur van de PACE-studie] dat de patiënten-groepen en medische autoriteiten in het Verenigd Koninkrijk aanzienlijk verschillen in hun houding ten opzichte van CVS/M.E. Aan de hand van een inhoud-analyse van kranten-artikelen, patiënten-organisatie websites en medische websites, studieboeken en geselekteerde artikelen met betrekking tot M.E. (CVS/M.E.) vond men dat “89% van de patiënten-groepen de ziekte als lichamelijk beschouwen […] t.o.v. 24% van de medische autoriteiten”. Net als andere onderzoekers beweren ze dat dit verschil in standpunten leidt tot onenigheid bij de medische ontmoetingen, en op zijn beurt veroorzaakt deze onenigheid ontevredenheid bij de patiënten.

We identificeren 3 problemen bij de methodologie van dit onderzoek. Ten eerste: de inhoud-analyse van “medische autoriteiten” in het onderzoek door PD White is over-inclusief. Hun studie gaat verder dan de NICE en de NHS richtlijnen om tekst-boeken en geselekteerde “aanbevolen literatuur-lijsten” (artikels) op te nemen. De literatuur die wordt geklassificeerd onder de rubriek “medische autoriteiten” is echter misschien wel bevooroordeeld, omdat de aanbevolen lektuur-lijsten werden verkregen van de ziekenhuizen waarin de auteurs onderwijzen (St. Bart’s en de ‘London Medical School’) en het is op zijn minst denkbaar dat de lijsten een zwaarder ‘gewicht’ hebben gegeven ten voordele van de BPS-modellen voor CVS/M.E.

Ten tweede – misschien wel meer substantieel – is het onduidelijk wat dit literatuur-overzicht aantoont over de onenigheid: zoals we hebben gezien omvat de symptomatologie van CVS/M.E. vaak zowel fysieke als cognitieve dysfunkties (waaronder bv. aantasting van het geheugen) en er is een consensus in de NICE en NHS richtlijnen in het Verenigd Koninkrijk dat de oorzaken van CVS/M.E. een mysterie blijven, en dat er geen overééngekomen verklarend model voor de ziekte is. Derhalve is het onduidelijk of het literatuur-overzicht een weerspiegeling is van verschillen in opvattingen met betrekking tot fysieke versus psychische klachten, verschillen qua verklaringen voor de oorzaak van de ziekte of verschillen met betrekking tot de behandeling (waaronder, misschien, de doeltreffendheid). Hoewel er inderdaad grote verschillen tussen patiënten-groepen en artsen kunnen zijn, is de ‘review’-methodiek te grof om de basis voor harde conclusies te vormen.

Ten derde: hoewel het kan zijn dat sommige (misschien zelfs vele) patiënten en artsen het in feite niet eens zijn omtrent expliciete conceptualiseringen voor CVS/M.E., beweren we dat de oorzaken van de patiënten-ontevredenheid waarschijnlijk subtieler en complexer zijn dan een simpel intellectueel of taxonomisch [taxonomie = indelen van individuen (of objecten) in groepen] geschil. {Inderdaad, we stellen dat indien een dergelijke intellectuele onenigheid in feite een directe bron van patiënten-ontevredenheid zou zijn, dit ook verder onderzoek vereist, omdat het suggereert dat medische communicatie en mededeling binnen de raadpleging kan falen, en kan leiden tot schade voor de patiënten.} In plaats daarvan onderzoeken we de bewering dat patiënten-ontevredenheid kan voortvloeien uit: (i) de impliciete en expliciete negatieve stereotypering van de patiënten leidend tot verminderde rapportering van de patient omtrent de aandoening (wat Fricker ‘testimoniaal onrecht’ noemt) en (ii) conceptuele verarming over CVS/M.E. binnen de gezondheidzorg, die aanleiding geeft tot een gebrek aan een kader om rekening te houden met CVS/M.E. (wat Fricker als ‘hermeneutisch onrecht’ benoemt). In de rest van het artikel breiden we deze 2 claims uit. Vooraleer we dat doen, is het noodzakelijk om Fricker’s relaas over epistemisch onrecht meer gedetailleerd te onderzoeken.

EPISTEMISCHE ONRECHTVAARDIGHEID

De notie van epistemisch onrecht wijst op een specifieke vorm van onrechtvaardigheid ten aanzien van iemand in hun hoedanigheid van kenner, dat wil zeggen: oneerlijke behandeling die plaatsvindt in het kader van onderscheidende epistemische praktijken en aktiviteiten. Fricker suggereert 2 fundamentele soorten discriminerend epistemisch onrecht, testimoniaal en hermeneutisch, die hieronder worden besproken. Vooraleer naar deze over te gaan, is het belangrijk op te merken dat later werk van Fricker en anderen veel sub-vormen heeft geïdentificeerd binnen de 2 soorten epistemisch onrecht. We bespreken deze hier niet in detail.

Testimoniaal onrechtvaardigheid

Fricker stelt voor dat testimoniaal onrecht optreedt wanneer een spreker ten onrechte een lager niveau van geloofwaardigheid wordt toegekend ten gevolge vooroordelen. Daarbij staan centraal: vooroordelen met betrekking tot hun lidmaatschap van een negatief gestereotypeerde groep. Onder dergelijke omstandigheden interpreteert een luisteraar (impliciet en/of expliciet) de spreker als iemand met een verminderde capaciteit qua getuigenis en drager van kennis (bv. ze kunnen de spreker zien als onbetrouwbaar/niet te vertrouwen ten gevolge vooroordelen). Het resultaat is dat de bijdrage van de spreker ten onrechte wordt uitgesloten, verworpen of gedegradeerd tot een lagere status ten gevolge negatieve stereotypering geassocieerd met een aantal van de kenmerken van de spreker (bv. ras, accent, leeftijd, geslacht, handicap). Het is belangrijk op te merken dat testimoniaal onrecht kan optreden ten aanzien van degenen die al dan niet worden gezien als leden van dergelijke groepen. Fricker beweert dat het individu lijdt onder een epistemische aanval of onrechtvaardigheid en dat, aangezien het diskrediteren plaatsvindt in de sociale arena, het individu daardoor ook wordt ontmenselijkt – zij/hij wordt gedegradeerd als een bijdrager van kennis. Ze stelt: “een spreker lijdt onder testimoniaal onrecht als vooroordelen van de luisteraar er voor zorgen dat de spreker minder geloofwaardigheid krijgt dan anders”.

Een groeiende hoeveelheid werk heeft gesuggereerd dat personen die lijden onder een slechte gezondheid kwetsbaarder zijn voor testimoniaal onrecht, en deze kwetsbaarheid beslaat de verschillende stadia en epistemische praktijken van medisch werk. Er bestaat een risico op testimoniaal onrecht wanneer bv. de negatieve stereotypering van een ziekte of handicap (door een gezondheidzorg-professional) de bijdrage van de patient over de aandoening – bij consultaties en andere gesprekken – beperkt.

Het is belangrijk om te benadrukken dat we geen bezwaar maken tegen het gerechtvaardigd niveau van epistemisch privilege dat individuen (zoals professionals in de gezondheidzorg) te danken hebben aan hun opleiding. We stellen eerder voor dat patiënten (en andere gemarginaliseerde groepen en individuen) een ander soort epistemisch privilege hebben dat ook verdient te worden erkend en gerespecteerd. Zoals Carel betoogde: opvattingen over de beleving van chronische ziekte zijn onder-vertegenwoordigd in de gezondheidzorg-theorie en -praktijk, op zo’n manier dat bepaalde vormen van epistemisch privilege dat patiënten zouden kunnen hebben op een oneerlijke manier in de schaduw wordt gezet. Respect voor meerdere domeinen van kennis zorgt voor een relatie van gezamelijke samenwerking bij ontmoetingen in de gezondheidzorg. Bovendien is er ook mogelijkheid tot overschrijding van deze grenzen: patiënten kunnen deskundigen zijn betreffende hun eigen aandoening (bv. het researchen van klinische proeven over behandelingen, de oorzaken van de ziekte, enz.); en artsen kunnen een diepgaand persoonlijke inzicht in de ziekte-ervaringen hebben. Onrechtvaardigheid met betrekking tot epistemisch privilege ontstaat wanneer de ene groep er niet in slaagt om de unieke expertise van een andere groep te erkennen, of wanneer een individu er niet in slaagt om de epistemische bijdragen van een ander individu ten volle te waarderen.

Samenvattend: in de medische context kan ongerechtvaardigd epistemisch privilege worden toegekend aan beide groepen (gezondheidszorg-professionals en patiënten); het zijn echter de patiënten die het meest te verliezen hebben bij de gevolgen van een dergelijke epistemische vervorming. We beweren niet dat alle zieke mensen de facto epistemologisch betrouwbaar zijn maar dat negatieve stereotypen verbonden aan de ziekte geven aanleiding tot bepaalde vooroordelen over zieke mensen, wat hen meer kwetsbaar maakt voor epistemisch onrecht. Bepaalde ziekten (bv. dementie, psychosen of bepaalde hersen-letsels) kunnen de cognitieve oordelen en inzichten van patiënten aantasten. Het is zeker waar dat patiënten medische feiten op basis van ondoordachte redenen kunnen betwisten; maar zelfs in dergelijke gevallen kan de patient kwetsbaar zijn voor epistemisch onrecht. Dit komt doordat oordelen over de geloofwaardigheid worden opgewekt en in stand gehouden door schadelijk stereotypen. De systematische ondermijning van de getuigenis van de patient “kan leiden tot een vicieuze cirkel van toenemende frustratie, wat leidt tot meer extreme stijlen van meningsuiting, die op hun beurt leiden tot een verder epistemisch ontnemen van burgerrechten”.

Hermeneutische onrechtvaardigheid

Daar waar testimoniaal onrecht wordt gepleegd door individuen, definieert Fricker hermeneutisch onrecht als een gezamelijke tekortkoming in onze gedeelde conceptuele bronnen: op deze manier definieert ze hermeneutisch onrecht als een struktureel probleem. Hermeneutische praktijken (het begrijpen van onze eigen sociale ervaringen en die van anderen) zijn van fundamenteel belang voor ons sociaal leven en vereisen toegang tot relevante bronnen (bv. concepten, ideeën, verhalen). Hermeneutische onrechtvaardigheid vindt plaats wanneer deze bronnen afwezig of verarmd zijn, of wanneer men er geen eerlijke toegang toe heeft: het kan worden gekarakteriseerd als een mislukking door de leden van één of meerdere sociale groepen om de gedeelde hermeneutische middelen – die nodig zijn voor wederzijds begrip van van een set sociale ervaringen – te gebruiken of te ontwikkelen. Fricker stelt dat hermeneutisch onrecht plaatsvindt wanneer “zowel spreker als luisteraar met dezelfde inadequate instrumenten werken”. Voor Fricker kunnen dergelijke hermeneutische tekortkomingen een asymmetrische impact hebben op bepaalde groepen mensen, met negatieve gevolgen voor één groep en vaak een voordeel opleverend voor een andere groep. Hermeneutisch onrecht doet zich voor wanneer hermeneutische bronnen afwezig of verarmd zijn, maar ook wanneer deze bronnen niet worden gerespecteerd en/of genegeerd door leden van andere sociale groepen.

Fricker gebruikt het voorbeeld van sexuele geweldpleging in een tijdperk waar het labelen (de conceptualisering van dergelijke voorvallen als misbruik) ofwel ongewoon was of gewoon niet gebeurde: de slotsom was dat de slachtoffers moeite hadden om hun ervaringen te interpreteren, begrijpen en verwoorden. Ze betoogt dat dit soort conceptuele verarming meer waarschijnlijk leden van gemarginaliseerde of onderdrukte groepen treft en neerkomt op een ‘cognitief nadeel’. De conceptuele kloof treedt op omdat gemarginaliseerde individuen ongelijke toegang hebben tot de arena van gedeelde, sociale interpretatie. Bij sexuele geweldpleging kan er zelfs een betekenis zijn waarbij conceptuele onmacht om zich uit te drukken langs de kant van het slachtoffer past bij de bedoelingen van de dader.

In de context van de gezondheidzorg spelen hermeneutische praktijken een belangrijke rol. Ze maken betekenis-gevende reflecterende aktiviteit van de kant van de patiënten mogelijk, waardoor geholpen wordt een verbijsterende en angstaanjagende set symptomen om te zetten in een begrijpelijke ziekte, vaak met een etiologische uitleg en een behandel-protocol. Andere praktijken ondersteunen andere vormen van medisch handelen, zoals het ondersteunen van patiënten bij het zelf-management van chronische ziekte, het begrijpen van kwesties rond niet-naleving en artsen-wantrouwen en natuurlijk het epistemisch werk betrokken bij het verstrekken van een diagnose. Zodoende beschikken de hermeneutische bronnen die relevant zijn voor de gezondheidzorg en ziekte, over concepten van gezondheid, ziek-zijn en ziekte, positionering van ziekte-verhalen in een sociale context en het mogelijk maken van een interpretatie van negatieve lichamelijke ervaringen (zoals pijn). Hermeneutisch onrecht kan leiden tot een gebrek aan middelen voor research en behandeling van patiënten met bepaalde ziekten of een handicap; het kan ook leiden tot een slechtere inter-menselijke zorg voor patiënten; in andere gevallen kan de gemarginaliseerde groep hun nadeel herkennen, en hun systematische uitsluiting van het formeel medisch discours en de medische & politieke besluitvorming ontwaren. Een opvallend en tragisch geval is dat van het AIDS-research in de jaren ‘80, dat werd vertraagd en belemmerd door de weigering van de Republikeinse regering om de medische urgentie en de legitimiteit van de klachten van AIDS-patiënten te erkennen.

Kidd & Carel [zie hierboven] beschrijven 2 soorten strategieën die aan de basis van hermeneutisch onrecht kunnen liggen. Er dient te worden op gewezen dat deze strategieën verwijzen naar sociale en epistemische praktijken, en daardoor zijn ze neutraal met betrekking tot de vraag of dergelijke praktijken voortvloeien uit bewuste intentie of onbewuste vooroordelen. ‘Strategieën van uitsluiting’ “nemen de vorm aan van uitsluiting van een hermeneutisch gemarginaliseerde groep vanuit de praktijken en plaatsen waar de sociale betekenissen worden gemaakt en gelegitimeerd, zoals professionele comités of wetgevende organen”. Een dergelijke uitsluiting kan variëren “van fysieke uitsluiting tot subtielere vormen van epistemische uitsluiting, zoals de procedurele nadruk op het aanwenden van zware juridische, medische of wetenschappelijke terminologieën en conventies, zodat degenen die geen lid zijn van deze groepen worden uitgesloten van deelname aan beraadslagingen”. In dergelijke gevallen, zoals Kidd & Carel aangeven, kunnen de zieke mensen in staat zijn om hun ervaringen van de ziekte te beschrijven (meestal in niet-expert termen), maar “zulke ervaringen: (a) worden grotendeels ongeschikt geacht voor publieke discussie en (b) spelen weinig of geen rol in de klinische besluitvorming”.

Gemarginaliseerde groepen kunnen ook onderhevig zijn aan ‘strategieën van expressie (meningsuiting)’ waarbij hun specifieke uitingsvormen als bewijs worden genomen voor een gebrek aan rationaliteit en gebrek aan begrip voor de manieren van expressie die door de dominante groep als geschikt worden erkend. Een vorm van expressie die een gemarginaliseerde groep “gebruikt in haar pogingen om erkenning te krijgen voor de hermeneutische middelen kan dienen om juist die inspanningen te ondermijnen. En dit kan leiden tot een vicieuze cirkel van toenemende frustratie, wat leidt tot meer extreme stijlen van expressie, die weer leiden tot verder ontnemen van burgerrechten”.

Het mobiliseren van deze 2 strategieën resulteert in een epistemische aanval naar de spreker toe, die niet als “volledig rationeel” wordt ervaren en een dubbele beschadiging aan de patient betekent: de patient wordt gemarginaliseerd voor haar/zijn getuigenis als die getuigenis gaat om een zekere mate van onkunde om zich uit te drukken. Patiënten worden ook uitgesloten van betrokkenheid bij de aktiviteiten die zou helpen de kennis over hun ziekte te verbeteren en die de mogelijkheden zich uit te drukken aangaande de ziekte-ervaring zou kunnen verbeteren. Op deze manier kan hermeneutische onrechtvaardigheid (uitsluiting van de strukturele processen van kennis-vorming) ook testimoniaal onrecht intensiveren en vice versa.

EPISTEMISCHE ONRECHTVAARDIGHEID GEBRUIKEN OM DE ERVARINGEN VAN CVS/M.E.-PATIËNTEN TE BEGRIJPEN

Een analyse van het terrein van epistemische onrechtvaardigheid bij patiënten met CVS/M.E. legt een aantal moeilijkheden bloot. Bv.: sommige patiënten kunnen zich bewust zijn van het feit dat ze het slachtoffer zijn (geweest) van negatieve stereotypering en testimoniaal onrecht (misschien verwachten ze dat medici een paternalistische toon aannemen of ze schamen zich om dit toe te geven in bevragingen). Anderzijds kan het zijn dat sommige patiënten niet beseffen dat ze het slachtoffer zijn geworden van hermeneutisch onrecht simpelweg omdat ze er niet in geslaagd zijn om de diagnose van CVS/M.E. te krijgen. Misschien kunnen we veralgemenen en suggereren dat een spreker niet in staat zal zijn om volledig te erkennen dat ze slachtoffer van epistemisch onrecht zijn (geweest) tot ze het concept begrijpen. Niettemin, vanaf de jaren ‘80 tot heden, zijn er een aantal kwalitatieve en kwantitatieve studies geweest die fundamenteel onderzoek bieden over de houding ten opzichte van CVS/M.E. bij gezondheidzorg-professionals en patiënten. In dit hoofdstuk gaan we na hoe empirische bevindingen het kader van epistemisch onrecht ondersteunen en suggereren we dat deze bevindingen tonen dat CVS/M.E. negatief gestereotypeerd wordt op een manier die onrechtvaardige geloofwaardigheid-tekorten introduceert. We suggereren ook dat dit kader een licht kan werpen op de hoge mate van ontevredenheid die wordt gerapporteerd door patiënten met CVS/M.E.

Het is de moeite waard te herhalen dat in de diagnostische beschrijvingen door NICE en de NHS (tot op heden) een erkenning is ingebouwd dat de oorzaken van CVS/M.E. nog niet worden begrepen, en dat behandelingen (indien aangeboden) kunnen helpen om CVS/M.E. te managen, maar er zijn geen gekende geneeswijzen voor de ziekte. Het lijkt het erop – formeel althans – dat conceptuele middelen voor het identificeren en begrijpen van CVS/M.E. aanwezig zijn in de ‘mainstream’ gezondheidzorg (zelfs ondanks de aan gang zijnde controverse omtrent de ‘evidence-base’ voor CGT & GOT); niettemin: daar waar de conceptuele bronnen afwezig of dubbelzinnig zijn, kan dit duiden op een mogelijke bron van hermeneutisch onrecht. Wij streven ook naar andere bronnen van hermeneutisch en testimoniaal onrecht te identificeren, omdat elk verschillende bronnen en vormen heeft, en het is belangrijk om hen niet te vermengen.

Bewijsmateriaal van de medische gemeenschap

Ondanks officiële medische richtlijnen, lijkt een reeks studies te suggereren dat huisartsen moeite hebben om de legitimiteit van CVS/M.E. te erkennen. Enquêtes bij huisartsen in het Verenigd Koninkrijk onthullen een belangrijke mate van scepsis over CVS/M.E. In één bevraging geloofde slechts de helft van de respondenten dat CVS/M.E. een echte ziekte is. [Thomas MA, Smith AP. Primary healthcare provision and Chronic Fatigue Syndrome: a survey of patients’ and general practitioners’ beliefs. BMC Fam Pract (2005) 6: 49] Deze mate van scepsis over het bestaan van de aandoening kan leiden tot testimoniale onrechtvaardigheid omdat patiënten-meldingen niet als een waarachtige medische oorzaak worden gezien. Het kan ook leiden tot hermeneutische onrechtvaardigheid omdat de patiënten-klachten niet worden geïnterpreteerd als behorend tot een reeks van erkende symptomen, noch betekenis krijgen als zijnde gegroepeerd rond CVS/M.E.

In een andere bevraging (2005) aanvaardde bijna 25% van de artsen CVS/M.E. niet als een klinische entiteit en bijna 50% van degenen die dat wel deden, waren niet zeker over het stellen van de diagnose. [Bowen J et al. Chronic Fatigue Syndrome: a survey of GP’s attitudes and knowledge. Fam Pract (2005) 22: 389-93] Een andere studie rapporteert dat de diagnose werd gesteld na gemiddeld zes afspraken. Deze gegevens ondersteunen ook de mogelijkheid van een dubbel onrecht, testimoniaal en hermeneutisch, omdat de symptomen niet werden geïnterpreteerd als onderdeel van een erkende aandoening, en een vertraging qua diagnose kan wijzen op onwil om de klachten ernstig te nemen of om ze te verankeren als CVS/M.E. Het is ook mogelijk dat een gebrek aan vertrouwen omtrent het stellen van de diagnose zich ook vertaalt in een verlaagde geloofwaardigheid omtrent patiënten-rapporteringen, wat een andere oorzaak van testimoniaal onrecht kan zijn.

Onderzoeken in andere landen hebben vergelijkbare bevindingen onthuld: uit een Australische studie bleek dat bijna een derde van de huisartsen CVS/M.E. niet accepteerden als een afzonderlijk syndroom [Steven ID et al. General practitioners’ beliefs, attitudes and reported actions towards Chronic Fatigue Syndrome. Aust Fam Physician (2000) 29: 80-5]; een bevraging in België rapporteerde dat patiënten die lijden aan CVS/M.E. gemiddeld 5 jaar wachtten op een diagnose te krijgen [Van Hoof E. The doctor-patient relationship in Chronic Fatigue Syndrome: survey of patient perspectives. Qual Prim Care (2009) 17: 263-70]. Dit onderzoek geeft aan dat, zelfs wanneer zij worden geconfronteerd met patiënten met CVS/M.E., veel artsen de ziekte-categorie CVS/M.E. verwerpen, of dat ze een aanzienlijke tijd nodig hebben om een CVS/M.E.-diagnose te stellen, wat opnieuw een ondersteuning is van onze suggestie dat patiënten-getuigenissen niet snel geïnterpreteerd worden als zijnde het gevolg van een erkende medische aandoening en dat er niet doortastend naar wordt gehandeld. Het is belangrijk om op te merken dat de periode vóór de diagnose beladen is met lijden en symptoom-ervaring, die worden verergerd door de angst ten gevolge de onzekerheid over de aandoening en het ontbreken van de diagnose. Zo’n lange periode kan ook een negatieve invloed hebben op de relatie van patiënten met gezondheidszorg-professionals, omdat dit het vertrouwen dat ze hebben in hun kennis en vermogen om te helpen kan wegvreten.

Kwalitatieve research bevestigt deze conceptuele en hermeneutische gebreken: een reeks van onderzoeken besluit dat negatieve stereotypering van CVS/M.E.-patiënten bij artsen blijft bestaan. [Ward T et al. The experiences of counselling for persons with M.E. Couns Psychother Res (2008) 8:73-9] Een studie concludeerde dat er onder huisartsen gemengde opvattingen bestaan over CVS/M.E.; sommige artsen beweerden dat ze “alles zouden doen voor deze patiënten”, terwijl anderen CVS/M.E.-patiënten pejoratief beschreven als ‘hypochondrisch’ en een ‘last’. Dit duidt op een negatieve stereotypering van deze patiënten en kan leiden tot getuigenissen van patiënten die als dusdanig en/of met twijfel worden beschreven. Een studie bij huisartsen documenteerde opmerkingen zoals: “Ik dacht dat ‘t mensen waren die zo’n beetje passief toegeven aan de symptomen en zo’n beetje zeggen van “tja dat is het” en het opgeven.”. Deze studie onthulde ook dat veel artsen geloven dat de diagnose CVS/M.E. inherent problematisch is: “Eénmaal je een patiënt begint te labelen, als je niet voorzichtig bent, kan dit leiden tot een ‘self-fulfilling prophecy’.” [zelf-vervullende voorspelling]. Cultureel onderzoek toont ook aan dat artsen die CVS/M.E. accepteren als een echt klinisch syndroom of ziekte 2,5 keer meer kans vertonen om graag te werken met CVS/M.E.-patiënten.

In het Verenigd Koninkrijk was de meest voorkomende behandeling aangeboden door bevraagde huisartsen antidepressieve behandeling (84%): of dit een tendens aangaf om de symptomen en de behandeling van CVS/M.E. te psychologiseren, of dat de meerderheid van de patiënten die zich aandienden met CVS/M.E. co-morbiditeit met depressie vertonen, werd niet vastgesteld. Men vond echter dat in gevallen waarin artsen het BPS-model voor CVS/M.E onderschreven, sommigen “niet gemotiveerd” waren “om de verantwoordelijkheid voor het management naar andere professionals te verschuiven; de patiënten waren in staat om zichzelf te behelpen met ‘hun eigen onhandige, lompe CGT’…”. Dergelijke rapporten wijzen op negatieve stereotypering door huisartsen die toch een zeker besef over de ziekte zouden moeten hebben. We suggereren dat dergelijke negatieve stereotypering kan leiden tot testimoniaal onrecht en ook tot ‘strategieën van expressie’ die dergelijke patiënten bestempelen als ‘klagers’ of depressievelingen.

Dit wordt ondersteund door een studie waar werd gevonden dat huisartsen vraagtekens zetten bij de waarde van verwijzing als zijnde onnodig en zelfs schadelijk. Van bijzonder belang: de in dit onderzoek ondervraagde huisartsen maakten deel uit van de FINE-studie (‘Fatigue Intervention by Nurses Evaluation’ proef) bij CVS/M.E. en hadden derhalve (vermoedelijk) voorafgaande kennis over CVS/M.E. die groter was dan die van andere artsen. Dit geeft wederom een zekere mate van ongeloof aan over de echtheid van de aandoening, wat aanleiding kan geven tot zowel de testimoniaal en hermeneutisch onrecht.

De onkunde om CVS/M.E. als een legitieme ziekte-klassificatie te zien, werd ook gemeld in de enige studie bij studenten (uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk aan de ‘University of Manchester School of Medicine’). Stenhoff et al. [Understanding medical students’ views on Chronic Fatigue Syndrome: a qualitative study. J Health Psychol (2015) 20: 198-209] rapporteerden dat de studenten “beperkte kennis maar veel meningen” hebben, waarbij de kennis over CVS/M.E. van veel studenten beperkt was tot louter “vermoeidheid”. Deze studie vond ook dat de negatieve attitudes expliciet werden verwoord door stagiair-artsen die illustreren hoe testimoniaal onrecht een reëel gevaar kan zijn in deze groep, en hermeneutische hiaten kunnen veroorzaken: “[…] Je zou denken, god, ze gewoon uitgeput […] net als iedereen uitgeput raakt en ‘t kan niemand iets schelen’…”. Inderdaad, alle in deze studie bevraagde studenten meldden dat zij geen opleiding over CVS/M.E. had gekregen – dat het “onder het tapijt geveegd” was. Sommige studenten drukten het gevoel uit dat als het opgenomen zou zijn geweest zijn, het “een verloren week” zou zijn; terwijl anderen vonden dat de aandoening te zeldzaam, complex of onduidelijk was om opname in het medisch curriculum te rechtvaardigen. {Anderen beweerden dat deze attitudes werden overgedragen door de medische lesgevers en artsen (“Ik heb met artsen in het ziekenhuis gesproken […] ze zeggen gewoon dat het nonsens is […] dat het uit de duim gezogen is […]; huisartsen maken […] opmerkingen over de manier […] dat het mensen zijn die gewoon lui zijn”).} Sommige studenten gaven psychiatrische verklaringen voor CVS/M.E., psychologisering van de oorzaken CVS/M.E.; misschien vullen ze zo instinctief de leemtes van hun opleiding op. In deze reakties kunnen we echo’s van de negatieve stereotypering door artsen horen, wat de alomtegenwoordigheid van dergelijke stereotypering aantoont en daarmee het vermeend doordringend effekt op hun beoordelingen en beslissingen. Deze studie kaatste ook het idee terug dat onder artsen bestaat dat persoonlijke kennis van iemand met CVS/M.E. een positieve bepalende factor is bij het verbeteren van de houding van medici naar patiënten toe en omtrent de legitimiteit van de ziekte: in dit opzicht lijken persoonlijke ontmoetingen met patiënten de klaarblijkelijke leemten in het medisch onderwijs gedeeltelijk op te vullen.

Het besluit dat we trekken, op basis van interviews en studies onder artsen en medisch studenten, is dat patiënten met CVS/M.E. bijzonder kwetsbaar zijn voor zowel testimoniaal als hermeneutisch onrecht. Voor zover deze studies betrouwbaar zijn, is er conceptuele onduidelijkheid onder artsen over de diagnose en behandeling van CVS/M.E., en we suggereren dat dit aanleiding kan geven tot een verminderde patiënten-geloofwaardigheid, tragere en meer weifelende reakties van medisch personeel, weigering om te verwijzen naar specialistische klinieken en vertraagde diagnose. Het kan ook leiden tot hermeneutisch onrecht aangezien patiënten-interpretaties van hun symptomen kunnen worden afgewezen ten gevolge ongeloof over de echtheid van de aandoening. CVS/M.E. kan een bijzonder moeilijke te diagnostiseren aandoening zijn; het bewijs van vertraagde diagnose geeft echter ook een hermeneutisch probleem aan qua medische opleiding, training en praktijk.

Bewijsmateriaal van patiënten

Het bewijs voor deze hermeneutische kloof, met inbegrip van de culturele bevindingen dat aanzienlijke percentages artsen de rechtmatigheid van de CVS/M.E. als ziekte blijven negeren of ontkennen, wordt ondersteund door studies over de ervaringen van patiënten. Een onderzoek in België bv. vond dat het grootste deel van de bevraagde patiënten (84%) meldden dat hun huisarts meer opleiding over CVS/M.E. nodig had, waarbij ca. 50% van de patiënten veranderen van arts om een betere behandeling te zoeken. [zie eerder: Van Hoof E] Dit is een natuurlijke reaktie op iemands gevoel dat haar/zijn getuigenis niet naar waarde wordt geschat en niet wordt geloofd: de patient zoekt daarom iemand anders om haar/zijn problemen aan te vertellen en hulp te krijgen. Als er geen uitsluiting-strategieën waren, zou er een betere uitwisseling tussen patiënten en huisartsen zijn, met meer mogelijkheden voor huisartsen om de aandoening en de concepten/ideeën over hoe patiënten het interpreteren, begrijpen.

Een aantal van de culturele studies leveren overtuigend bewijs van het testimoniaal onrecht: patiënten met CVS/M.E. ondervinden nog steeds zware stigmatisering, onder meer door de gezondheidzorg-professionals. Bv. een Zweedse studie vond dat veel patiënten ervaarden dat hun moreel karakter in vraag werd gesteld en dat dit als lastiger om dragen werd aangevoeld dan de ziekte zelf: “dat we niet geloofd worden […] is zo hard dat het bijna het ergste is”. Daarnaast kwamen de perceptie van simulatie en zelfs het gevoel van een ‘politie-ondervraging’ tijdens consultaties, inclusief de noodzaak om de ziekte-ervaring te verdedigen, courant voor; slechts een minderheid van de patiënten maakte geen melding van impliciete of expliciete uitingen van wantrouwen door gezondheidzorg-professionals. In het licht van dit is er misschien een betere verklaring voor de kracht die gevoelens bij pleitbezorgers: nl. dat een aanzienlijk aantal patiënten de behoefte voelt om hun epistemische zorgen te uiten en een kenmerkend gevoel heeft, misschien niet altijd even coherent uitgedrukt maar toch robuust, van epistemisch onrecht. Zoals Carel & Kidd hebben betoogd, bieden online blogs en de patiënten-forums individuen een platform om te “getuigen over aanhoudende ervaringen het zich genegeerd/gemarginaliseerd voelen of epistemisch uitgesloten door gezondheidzorg-professionals”.

Met betrekking tot het verstrekken van informatie over CVS/M.E. aan patiënten, vond de studie van Thomas & Smith [zie hierboven] dat slechts 14,8% van de Britse praktijken literatuur over CVS/M.E. aanboden (grotendeels aangeboden door de ‘ME Association’). Een uitgebreide Zweedse studie toonde een tendens onder artsen om de symptomen te psychologiseren en hoewel veel patiënten in de studie geen bezwaar maakten tegen het bespreken van psychologische oorzaken (misschien omdat ze een BPS-model voor CVS/M.E. volgen), werd het voorkomen van impliciete psychologisering (wanneer de zorgverlener haar/zijn favoriete verklaring voor CVS/M.E. niet expliciet onthulde) door de patiënten als neerbuigend en ondermijnend beschouwd. Deze bevinding ondersteunt Fricker’s bewering dat negatief gestereotypeerde patiënten daardoor over zichzelf denken “uitgesloten van betrouwbaar gesprek” te zijn. Het is ook een voorbeeld van uitsluiting, waarbij de interpretatie van de aandoening en de oorzaken ervan de voorkeur-verklaring van de patiënten negeert.

Onderzoekers rapporteerden dat sommige huisartsen CVS/M.E.-patiënten als “vijandig” beschouwden; deze dokters beschouwden patiënten die hun opvattingen over de oorzaak CVS/M.E. afwezen als individuen die hun medische autoriteit uitdagen en dit zou geleid kunnen hebben tot uitsluiting-strategieën. De auteurs besloten dat “zowel de arts als de patient de rollen die van hen worden hun verwacht leken te schenden”, en dat de stereotypering van CVS/M.E.-patiënten door artsen “betekende dat de aandoening niet langer werd gezien als een afzonderlijke aandoening en dat ‘t het bepalende kenmerk van die patient werd”. Het uitstellen van ‘verwachte rollen’ kan echter op zichzelf epistemisch onrechtvaardig zijn – bv. als de rollen in kwestie ‘gezaghebbende arts’ en ‘onderdanige patient’ zijn. Ook klachten over vijandige vormen van engagement kunnen worden gezien als ‘strategieën van meningsuiting’ (patiënten worden als ‘irrationeel’ gezien). Als patiënten te assertief zijn, slagen ze er niet in hun mening op een aanvaardbare wijze te uiten, zodat wat ze aanbieden zal worden uitgesloten, en zodoende zal dit de hiaten qua gedeelde hermeneutische middelen bestendigen.

De bevindingen van deze studie contrasteren met de studie PD White [mede-auteur van de PACE-studie], die beweerde dat uitgebreide patiënten-ontevredenheid voortkomt uit een conflict over hoe CVS/M.E. moet worden opgevat door patiënten en artsen. De implicatie van het onderzoek door Hossenbaccus & White is dat sommige patiënten met CVS/M.E. gewoon onaangenaam en vijandig zijn omwille van hun afwijkende mening omtrent de medische opinie; het kan worden uitgelegd als dat dergelijke patiënten een bepaald niveau van epistemische autonomie vertonen (dat onaanvaardbaar is voor artsen) bij het zoeken naar een bepaalde interpretatie van hun ziekte. Een dergelijke strijd betreffende hermeneutische middelen en het recht om een oorzaak van de aandoening vast te stellen, is een voorbeeld van uitsluiting-strategieën, waarin – nogmaals – de interpretaties van patiënten geen rol spelen in het diagnostisch en klinisch proces.

In het licht van het voorgaande bewijsmateriaal voor negatieve stereotypering en het gebrek aan consensus binnen de geneeskunde over hoe CVS/M.E. te verklaren, argumenteren we echter dat artsen die een BPS-model omhelzen hierdoor niet het recht hebben een onbetwistbaar epistemisch privilege te claimen. Hun favoriete interpretatie sluit alternatieve interpretaties uit op een manier die kan uitmonden in hermeneutisch onrecht ten aanzien van de patiënten die hun interpretatie betwisten. Dergelijke uitsluiting-strategieën zijn, wanneer zij zich voordoen, een indicatie van zowel testimoniaal als hermeneutisch onrecht: de patient kan zich gekleineerd of zelfs belasterd voelen omwille van het feit dat zij/hij een andere (en, gezien de stand van het onderzoek, plausibele) mening uit, en haar of zijn getuigenis kan geminimaliseerd worden, opgevat als een symptoom van depressie bv. of volledig genegeerd. Wij suggereren dat lacunes qua relevante gedeelde bronnen worden onderworpen aan uitsluiting-strategieën, waarbij artsen weigeren om hun conceptuele middelen te verrijken of deel te nemen aan het debat over de verrijking van deze middelen. De hierboven bewezen psychologisering van de klachten van patiënten is een voorbeeld van een dergelijke uitsluiting; getuigenissen en interpretaties over somatisch lijden worden gereduceerd tot psychische klachten, waardoor het de noodzaak om direct de somatische klachten aan te pakken niet wordt gehonoreerd.

Bewijs voor de ervaringen van patiënten met psychotherapeuten bevestigt deze bevindingen. Een Britse studie van client-gerichte therapie is bijzonder verhelderend omdat het de anonieme standpunten van patiënten documenteert over niet door richtlijnen gestuurde therapie, een versie van behandeling waarbij patiënten de sessies op basis van hun eigen vermeende problemen en ervaringen sturen en zo de agenda voor de dialoog bepalen. De studie rapporteerde dat de kwestie die het meest werd geïdentificeerd en besproken in gesprekken tussen patiënten met CVS/M.E. en therapeuten “de moeilijkheden in de omgang met anderen ten gevolge misverstanden en opvattingen over M.E. (CVS/M.E.)” waren. Daarnaast rapporteerden cliënten “boosheid omwille van de wijze waarop familieleden hadden gereageerd”. Deze woede en frustratie kan de stijl van meninguiting voeden die dergelijke patiënten aannemen en uiteindelijk leiden tot op ‘strategieën van meninguiting’ gebaseerde hermeneutisch en testimoniaal onrecht, als de pogingen tot communicatie die de patient onderneemt steeds meer beladen en boos worden, waardoor hun meninguiting minder toegankelijk wordt voor anderen .

Samenvatting

In dit artikel hebben we betoogd dat CVS/M.E.-patiënten negatief gestereotypeerd worden en op een oneerlijke manier het begrijpen van hun ervaringen wordt verhinderd. Dit doet hun geloofwaardigheid dalen en ondermijnt hun hermeneutische en communicatieve inspanningen. We suggereerden dat dit effekt kan worden uitgedrukt met behulp van het concept van epistemisch onrecht en gaven een analyse die de wijze waarop bewijsmateriaal en patiënten- en artsen-getuigenissen de werking van zowel de hermeneutische als testimoniale onrechtvaardigheid kan onthullen.

Zelfs de meest bescheiden conclusie op basis van deze bevindingen ondersteunt de bewering dat negatieve stereotypering van patiënten die lijden aan CVS/M.E. blijft voortduren in veel ontmoetingen in de gezondheidzorg en meer in het algemeen in de maatschappij. We stellen daarom voor dat, zoals de bovenstaande discussie laat zien, deze negatieve stereotypen CVS/M.E.-patiënten kwetsbaarder maken voor zowel testimoniaal en hermeneutisch onrecht, op de hierboven beschreven manier. We benadrukken dat uit onderzoek blijkt dat de ervaringen van patiënten, en de attitudes van gezondheidzorg-professionals, gemixed zijn; toch kunnen we concluderen dat testimoniaal onrecht – de deflatie van de getuigenissen van patiënten met CVS/M.E. op grond van ongerechtvaardigde negatieve stereotypering – een aanhoudend probleem lijkt te zijn binnen de ‘mainstream’ gezondheidzorg binnen een breed scala van settings en landen. Bovendien lijkt het erop dat testimoniaal onrecht wordt bestendigd en ook gepaard gaat met hermeneutische onrechtvaardigheid, omdat de dominante groep (gezondheidzorg-professionals) op een routinematige manier niet in staat blijken adequate opleidingen te verstrekken over CVS/M.E., wat leidt tot vooringenomen afbouw van de geloofwaardigheid van patiënten, en/of een oneerlijk gebrek aan gedeelde concepten waarmee wederzijds begrip van de ervaringen van de patiënten kan worden bewerkstelligd.

EPISTEMISCHE ONRECHTVAARDIGHEID LEIDT TOT SCHADE VOOR DE PATIENT

Consultaties waarbij de getuigenis van de patient in diskrediet wordt gebracht, of op een andere manier wordt gemarginaliseerd of genegeerd, of waar de bijdragen van patiënten tot zinvolle dialoog worden uitgesloten, dreigen de diagnostische nauwkeurigheid en de toegang tot adequate behandeling te ondermijnen. In het ergste geval kan dit leiden tot isolement, verwarring en terugtrekking van de patient uit het gezondheidzorg-systeem. Patiënten die het gevoel hebben dat ze niet geloofd worden, gewantrouwd en met argwaan bekeken, kunnen ervoor kiezen om het contact met gezondheidzorg-professionals helemaal te verbreken. Een studie uitgevoerd in België door Van Hoof onthulde dat er een gebrek is qua professionele ontwikkeling en ongeloof onder artsen dat CVS/M.E. echt is, en dat dit op zijn beurt leidt tot inferieure communicatie en management van de aandoening onder patiënten. Bovendien bleek medische ‘ambivalentie over de behandel-opties’ direct te wijten aan de breuk in de relatie tussen arts en patient. Uit onderzoek blijkt dat hoe eerder de diagnose CVS/M.E. wordt gesteld, hoe beter de prognose; het niet diagnostiseren van CVS/M.E. wordt aangehaald als een directe oorzaak van gebrek aan empathie in de eerstelijn-gezondheidszorg.

De voortdurende psychologisering van de problemen van patiënten is een complex vraagstuk bij CVS/M.E. Aangezien geen psychologische of biologische oorzakelijke factoren zijn geïdentificeerd, blijft research omtrent psychologische therapie controversieel. Inderdaad: er zijn bewijzen dat sommige patiënten met CVS/M.E. worden uitgesloten van volledige openheid over de rationale voor psychologische behandelingen en suggereren dat CVS/M.E.-patiënten gezien kunnen worden als, in zekere zin, epistemisch onvolwassen, of niet in staat tot het nemen van autonome beslissingen: een Britse studie omtrent patiënten-ervaringen met psychotherapie rapporteerde dat de meeste patiënten niet op de hoogte waren over welke vorm van therapie ze hadden ondergaan (slechts voor 1/3 was het duidelijk dat ze CGT hadden gekregen). Hoewel het minstens denkbaar is dat gebrek aan openbaarmaking een courante ervaring is voor alle psychotherapie-patiënten, moet bij duidelijke geestelijke gezondheid-problemen de reden voor een behandeling ten minste te begrijpen zijn voor de cliënten. [Blease CR et al. Evidence-based practice and psychological treatments: the imperatives of informed consent. Front Psychol (2016) 7: 1170] Toch tonen studies aan dat patiënten met CVS/M.E. gemengde gevoelens hebben over psychotherapie: hoewel sommige patiënten de sessies nuttig vinden bij het verwerken van overweldigende depressieve gevoelens over hun ziekte, beschrijven anderen de sessies als “zeer betuttelend en negatief”, met de perceptie dat ze werden ‘beschuldigd’ voor voortduren van hun ziekte.

Het is dan ook niet verwonderlijk dat een Britse bevraging schatte dat maar liefst 2/3 van de CVS/M.E.-patiënten ontevreden zijn over de kwaliteit van de zorg die ze kregen. Deze conclusie is in overéénstemming met een aantal studies waaruit blijkt dat negatieve beeldvorming fungeert als een barrière voor succesvolle ondersteuning van de patient, wat leidt tot een “vicieuze cirkel van vervreemding tussen arts en patient”.

Wanneer patiënten negatieve attitudes van gezondheidzorg-professionals ervaren, bestaat het risico dat ze hun vertrouwen en geloof in de diensten verliezen. Patiënten die werden ondervraagd in kwalitatieve studies rapporteerden dat ze sociaal afstand namen en strategieën verzwegen om stigmatisering door anderen te vermijden – om wat wordt aangeduid als “de presentatie van het zelf in het dagelijks leven” te vrijwaren. Sommige patiënten rapporteerden ook zich te onttrekken aan gezondheidzorg-professionals (met name artsen) om te voorkomen dat ze zich zouden “voelen alsof ze in twijfel werden getrokken of op andere wijze geweld aangedaan”; terwijl grote aantallen patiënten van arts veranderden om te voorkomen als probleem-patient te worden gelabeld.

BESLUITEN & AANBEVELINGEN

Er zijn grote verschillen tussen patiënten en gezondheidszorg-professionals wat betreft het conceptualiseren van CVS/M.E. In extreme gevallen lopen de verschillen uit tot een epistemische kloof tussen gezondheidszorg-professionals die niet geloven in het bestaan van CVS/M.E., en patiënten die pijnlijke en slopende symptomen ervaren. Onze eerste aanbeveling is dat zelfs als patiënten vertrouwd zijn met het idee dat hun ziekte een fysieke basis heeft en gezondheidszorg-professionals denken daar anders over, de professionals manieren moeten vinden om met deze conceptualisering te werken om ervoor te zorgen dat patiënten het gevoel hebben dat naar hen wordt geluisterd, in plaats van de consultatie gebruik te maken als een forum voor het ‘corrigeren’ of betwisten van fundamentele etiologische factoren van CVS/M.E.

Ten tweede: medisch onderwijs heeft duidelijk een rol te spelen in het verbeteren van de kennis en houding van gezondheidszorg-professionals omtrent CVS/M.E. Een studie met medische studenten in het Verenigd Koninkrijk vond dat ze, zoals gekwalificeerde huisartsen, leken te worstelen met een klassificatie die geen bekende oorzaak had: zonder een bekend biomedisch kader, zo zeiden de studenten, was de ziekte niet echt. We suggereren dus dat CVS/M.E. (en andere aandoeningen die op dit moment medisch onverklaard zijn) duidelijk moeten worden aangepakt in het medisch onderwijs en opleiding. Er wordt geschat dat ca. 20% van de huisarts-bezoeken wordt getriggerd door lichamelijk onverklaarde klachten (MUS). Een dergelijk aanzienlijk deel verdient zowel aandacht en gespecialiseerde opleiding om ervoor te zorgen dat wordt voldaan aan de noden van patiënten met MUS, en dat gezondheidzorg-professionals hen op de correcte manier doorverwijzen en andere instanties inschakelen als dat nodig is, in plaats van het plegen van epistemisch onrecht door hun klachten af te wijzen. Een dergelijke opleiding zou ook het gevoel van hulpeloosheid waar dergelijke consultaties kunnen toe leiden – zowel bij patiënten als gezondheidzorg-professionals – kunnen bestrijden. {Eén aanbeveling is het overwegen van het gebruik van fenomenologische tool-kit van Carel, die gemengde groepen van patiënten en gezondheidzorg-professionals kan ondersteunen in hun poging om de ervaring van CVS/M.E. te onderscheiden en te uiten. De tool-kit werd ontwikkeld om patiënten te ondersteunen bij het reflecteren over en het uiten van hun ziekte-ervaring. De tool-kit (en gelijkaardige reflectie-praktijken) kan de communicatie tussen CVS/M.E.-patiënten en gezondheidzorg-professionals verbeteren, omdat de patiënten beter in staat zijn om hun ervaringen doeltreffender kunnen uiten en daarmee beter kunnen bijdragen tot hun zorg. Op dezelfde manier kunnen gezondheidzorg-professionals een meer genuanceerd begrip van CVS/M.E. krijgen, en hun epistemische gevoeligheden en vaardigheden, zoals het luisteren naar en begrijpen van meerdere perspectieven, aanscherpen.}

We zijn er heel erg van overtuigd dat de erkenning van epistemisch onrecht, en het hebben van filosofische instrumenten waarmee het te verwoorden, een eerste stap zijn naar de toekomstige afschaffing en het verhinderen van dergelijk onrecht. We stellen daarom voor dat men verder reflecteert over de vraag hoe patiënten met CVS/M.E. worden gecommuniceerd met, en hoe hen te behandelen.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.