M.E.(cvs)-wetenschap

februari 17, 2012

CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase

Filed under: Diagnostiek,Fysiologie — mewetenschap @ 8:54 am
Tags: , , ,

Het werk van het team rond Julia Newton van de Universiteit van Newcastle kwam hier al meermaals aan bod (zie o.a. ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’, ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS,…). Prof. Newton gebruikt de financiering die zij verkrijgt niet voor pietluttigheden, en is niet bang nieuwe opties te bekijken en bestaande technieken aan te wenden om verder de rol van het autonoom zenuwtelsel bij M.E.(cvs) te onderzoeken.

Voor uitleg over druk-golven en puls-druk verwijzen we naar het stukArteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’.

————————-

Physiol Meas. 2012 Jan 25;33(2):231-241 (pre print)

Chronic Fatigue Syndrome and impaired peripheral pulse characteristics on orthostasis – a new potential diagnostic biomarker

John Allen (1), Alan Murray (1), Costanzo Di Maria (1) & Julia L Newton (2)

1 Microvascular Diagnostics, Regional Medical Physics Department, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne NE7 7DN, UK

2 UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing and Age-Related Diseases, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle upon Tyne NE2 4HH, UK

Samenvatting

Dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel wordt frequent gerapporteerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), m.n. orthostatische intolerantie, een courant symptoom dat op een objectieve manier kan worden vastgesteld. Deze frequente bevinding van autonome dysfunktie en symptomen bij rechtop-staan hebben het potentieel een diagnostische biomerker bij chronische vermoeidheid te bieden. In deze studie onderzochten we de klinische waarde van niet-invasieve optische ‘multi-site’ foto-plethysmografie (PPG) [meting van perifere doorbloeding m.b.v. infrarood licht] technologie om cardiovasculaire responsen op rechtop-staan te bepalen. PPG-pulsen werden op verschillende plaatsten verzameld via metingen aan de oren, vingers en tenen bij 14 patiënten met CVS en 14 voor leeftijd gematchte sedentaire individuen, gebruikmakend van een meet-protocol met een ‘baseline’ (individu in ruglig) van 10 min, gevolgd door 3 min kantelen op een ‘tilt table’ (hoofd naar boven, onder een hoek van 70°). Het percentage verandering qua ‘puls-timing’ (‘pulse-transit-time’, PTTf) en puls-amplitude (AMP) werd voor elke plaats berekend d.m.v. ‘beat-to-beat’ analyse van de puls-golf. Er werd een significante vermindering in de globale ‘puls-timing’ in respons op gecontroleerd staan gevonden voor de CVS-groep […]. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft de AMP-meting op om het even welke plaats. De wijzigingen qua AMP bij kantelen waren echter licht significant en negatief gecorreleerd met vermoeidheid-graad (p < 0.05). […] Een statistische analyse waarbij metingen van ‘timing’ en amplitude werden vergeleken, gaf een diagnostische correctheid van 82 % aan. Er werden puls-golf abnormaliteiten geobserveerd bij CVS en deze vertegenwoordigen potentieel een objectieve meting om CVS-patiënten te helpen differentiëren van gezonde controles.

Inleiding

[…] De pathofysiologie van Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is nog onbekend, hoewel een aantal rapporten suggereren dat abnormaliteiten bij de werking van het autonoom zenuwstelsel frequent voorkomen en dat orthostatische intolerantie een courant symptoom is dat objectief kan worden vastgesteld [o.a. Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26; zie ookVerminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS]. Eén van de moeilijkheden bij de herkenning van CVS is het gebrek aan een geschikte diagnostische biomerker. De regelmatige bevinding van autonome dysfunktie en symptomen bij rechtop-staan kan mogelijks een dergelijke biomerker bieden. Foto-plethysmografie (PPG) is een techniek die gebruikmaakt van een optische transducer, dikwijls infrarood, die een signaal produceert dat geassocieerd is met de verandering qua volume rode bloedcellen in het perifeer microvasculair netwerk bij elke druk-puls die door het hart wordt geïnitieerd. De belangrijkste perifere plaatsen waar het PPG puls-signaal kan worden verkregen zijn de oren, vingers en tenen, waar er een veel oppervlakkige bloedvaatjes zijn. De kenmerken van het PPG puls-signaal zijn specifiek voor een bepaalde plaats en er zijn verschillen qua timing (puls-transit-tijd) en amplitude over tijd. Bij het bestuderen van de pulsen die gelijktijdig werden verkregen (‘multi-site’ PPG) op 6 perifere plaatsen (nl. R- & L oor, vingers en tenen), geven de rechter/linker kenmerken ook belangrijke informatie over de perifere circulatie. PPG is een eenvoudige meet-techniek die ‘real-time’ beoordeling toelaat en kan leiden tot een globale meting, wat het tot een krachtig klinisch onderzoek-instrument maakt. In deze studie onderzochten we voor de eerste keer nieuwe ‘multi-site’ puls-golf parameters verkregen van over gans het lichaam in respons op rechtop-staan, als een mogelijke biomerker voor CVS. Het uiteindelijk doel van de studie was een verbeterd begrip van de onderliggende fysiologische abnormaliteiten die zich voordoen bij CVS, met het oog op toekomstige diagnostische instrumenten en behandelingen.

Methodes

Deelnemers

Alle metingen gebeurden in een temperatuur-gecontroleerde meet-kamer (23 ± 1 °C). Alle metingen werden uitgevoerd door een getrainde operator die niet op de hoogte was van de vermoeidheid-status en op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag. De bloeddruk werd gemeten bij individuen in ruglig in rust via een sfygmomanometer. De individuen werden gevraagd zich te onthouden van tabak of caffeïne 3 u voorafgaand aan de meting.

Individuen werden gerecruteerd via de lokale CVS Klinische Dienst. Ze voldeden allemaal aan de Fukuda diagnosticsche criteria voor CVS en niemand nam medicatie die konden interfereren met de bepaling. De controles werden gerecruteerd via oproepen in het ziekenhuis en waren sedentair en gematcht voor leeftijd, geslacht en body-mass-index (BMI). Alle individuen vulden een vragenlijst i.v.m. vermoeidheid-graad in: de gouden standaard ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS) […]

PPG puls-golf kenmerken in respons op een gecontroleerd orthostatisch kantel-manoeuvre

[…] PPG is een niet-invasieve optische techniek die makkelijk puls-golf-vormen kan detekteren op perifere lichaam-plaatsen, nl. de oor-lel, wijs-vinger & grote-teen. Bij een gezond indvidu verwacht men een duidelijke PPG-respons op een gewijzigde lichaam-positie vergeleken met een verminderde verandering bij patiënten met autonome dysfunktie, zoals bv. patiënten met diabetes. In deze studie onderzochten we de wijzigingen qua ‘multi-site beat-to-beat’ PPG puls-amplitude en tijd-verloop (gemeten aan oren, vingers, tenen)bij gecontroleerde orthostase geïnduceerd d.m.v. ‘head-up tilt’.

[…] In deze studie verkregen we pulsen tegelijkertijd van aan de R & L oor-lellen, wijs-vingers en grote tenen. Multi-site PPG-pulsen werden opgenomen via een computer gedurende 15 min. Er werd ook een enkelvoudige ECG opgenomen om een referentie qua hart-timing te hebben. Het kantel-protocol omvatte 10 min rust (‘baseline’), gevolgd door een gecontroleerde 70° ‘head-up tilt’ gedurende 3 min, om dan terug te keren naar het horizontaal niveau. […] De kantel-tafel liet een gecontroleerde kanteling toe in minder dan 20 s.

De pulsen werden geanalyseerd om waarden te bekomen voor ‘beat-to-beat multi-site’ puls-transit-tijd (PTTf) [tijd (in ms) tussen start in het hart en de ‘voet’ (aankomst) van de puls-golf op een bepaalde site; m.a.w. de tijd van een puls-golf tussen hart en oor/vinger/teen] en amplitudes (AMP) [hoogte van de puls-golf, van voet naar piek] van het pulsatiel PPG-signaal voor gans de periode, en de veranderingen bij kanteling werden onderzocht. De mediane puls-parameters [mediaan = midden van de verdeling van de metingen] werden voor de ‘baseline’-periode gedurende 400 s berekend en voor de kantel-periode gedurende de laatste 100 s bij 70° kanteling, voor elke lichaam-plaats. […] Het percentage veranderingen qua PTTf en AMP bij kanteling werd berekend volgens de formule: Verandering (%) = [(waarde bij ‘tilt’ – waarde bij ‘baseline’)/waarde bij ‘baseline’] x 100. De perifere puls-kenmerken zijn bilateraal gelijkaardig bij individuen zonder vasculaire ziekte, d.w.z. de rechter kant zou erg gelijkaardig moeten zijn met de linker kant wat betreft timing en amplitude, en de veranderingen daarvan. Er werd daarom een gemiddelde gemaakt voor het % verandering van de rechter en linker kant voor elke lichaam-plaats.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Individuen

14 individuen met CVS en 14 gezonde controles […] geen significante verschillen tussen het aantal vrouwen/mannen in de twee groepen en qua leeftijd. […]

Verschillen in puls tussen controles & CVS bij ‘baseline’

PTTf & AMP: er waren significante verschillen tussen de groepen bij ‘ baseline’ voor de puls-amplitude meting aan de oren (p = 0.010). Er waren geen verschillen bij meting van AMP aan de vingers en tenen, en geen verschil op geen enkele meet-plaats voor PTTf.

Verschillen in puls tussen controles & CVS bij kanteling

Bij kanteling was het patroon gelijkaardig met dat bij ‘ baseline’: slechts significante verschillen tussen de groepen voor puls-amplitude AMP gemeten aan de oren (p = 0.014).

Relatieve wijzigingen qua puls-transit-tijd t.o.v. ‘baseline’ in respons op orthostase

De relatieve veranderingen in PTTf van ‘baseline’ naar gekantelde positie: de verandering was enkel statistisch significant voor meting aan de oren (p = 0.005). Er werd dan een samengestelde PTTf respons score berekend door het optellen van de absolute PTTf-veranderingen gemeten aan de oren, vingers en tenen (telkens gemiddelden van de R en L kant) en dit was significant lager voor de CVS-groep vegeleken met controles (p = 0.002).

Relatieve wijzigingen qua puls-amplitude t.o.v. ‘baseline’ in respons op orthostase

Er waren geen significante verschillen voor amplitude-veranderingen tussen de controle- en CVS-groepen op individuele meet-plaatsen en ook geen significant verschil voor de samengestelde AMP respons score. […]

Relatie tussen puls-metingen & ‘Fatigue Impact Score’ (FIS)

Er werd een significant negatief verband gevonden in de patiënten-groep tussen vermoeidheid-ernst (FIS) en de relatieve verandering qua puls-amplitude gemeten aan het oor bij kanteling (p < 0.05) […]. Er werd geen significante relatie gevonden tussen FIS en de ‘baseline’ amplitude-metingen of tussen FIS en verandering bij kanteling qua amplitude-metingen aan vingers of tenen. Er werd geen duidelijk verband gevonden tussen FIS en om het even welke PTTf-metingen bij ‘baseline’ of kanteling.

Piloot-beoordeling van diagnostische klassificatie accuraatheid

[…]

Discussie en samenvatting

Deze studie heeft bevestigd dat er puls-golf abnormaliteiten zijn – in rust en in respons op orthostase bij de invaliderende ziekte CVS – die potentieel kunnen worden gebruikt als diagnostische merker om te helpen identificeren welke individuen voordeel zouden kunnen halen uit verdere klinische en objectieve beoordeling. Deze studie is nieuw in die zin dan we we ‘state-of-the-art’ ‘multi-site’ PPG-technologie hebben gebruikt om cardiovasculaire responsen op een gecontroleerde kanteling na te gaan.

Onze studie heeft, met deze nieuwe methodologie, aangetoond dat er significante verschillen waren tussen de CVS-patiënten-groep en gematchte controles bij ‘baseline’ wat betreft  de meting van puls-amplitude aan het oor. Puls-metingen aan het oor zijn relatief nieuw: studies suggereren dat golf-vorm-metingen via puls-plethysmografie aan het oor een diagnostisch instrument zouden kunnen zijn om klinisch significante hypovolemie te detekteren vóór de aanvang van cardiovasculaire decompensatie [veel te lage bloeddruk; wanneer het hart niet meer in staat is een voldoende circulatie te onderhouden; door verhoogde vraag of een struktureel defekt]. Onze bevinding van abnormale puls-golf-vorm gemeten aan het oor in deze CVS-groep, samen met studies die suggereren dat CVS geassocieerd zou kunnen zijn met ‘klein hart syndroom’ [Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Cardiolog (2008) 31: 328-33] en/of een verminderd bloed-volume [bv. Chronic Fatigue Syndrome: Illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clinical Science 2010, 118:125-135; zie Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS], zou suggereren dat de niet-invasieve technologie die hier werd gebruikt het potentieel heeft abnormaliteiten qua vasculair volume te detekteren bij patiënten met CVS.

Eerdere studies hebben aangegeven dat de puls-breedte bij plethysmografische metingen aan het oor bijzonder gevoelig zijn voor veranderingen qua systemische vasculaire resistentie, wat waardevol bewijs met betrekking tot de wijzigingen van de perifere vasculaire tonus oplevert. Deze beperkte preliminaire studie, die slechts een klein aantal individuen omvatte, bekeek echter niet de impact van een gewijzigde houding op de metingen. Onze bevinding van dalingen qua puls-transit-tijd op orthostase bij CVS vergeleken met gematchte controles […] zou aangeven dat dit een techniek is die inzichten kan bieden in de mechanismen die ten grondslag liggen van de  pathogenese van CVS.

Het is interessant dat de overheersende abnormaliteiten qua puls-golf-vorm, die bij deze studie werden gevonden, tot uiting kwamen aan de oren. Studies suggereren dat het oor relatief immuun is voor vasoconstrictieve uitdagingen, wat er voor zorgt dat plethysmografische golf-vormen gemeten aan de oren een geschikte controle voor centrale haemodynamische wijzigingen is, waarbij plethysmografische puls-breedte gemeten aan de oren een goede correlatie bleek te vertonen met cardiale output. Studies hebben verminderde cardiale output bij CVS (vergeleken met controles) aangetoond [bv. Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-15; zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS], wat de bevindingen van deze studie kan verklaren. Een andere mogelijke verklaring is dat onze bevinding van een verminderde PTTf gemeten aan de oren gelinkt zou kunnen zijn met verstoorde cerebrale auto-regulering [CA; het verschijnsel waarbij bloedvaten in de hersenen bij verschillende bloeddrukken een constante bloeddoorstroming handhaven door de weerstand te verminderen] en dat deze reaktie abnormaal is in respons op de stress bij rechtop-staan. Studies hebben gesuggereerd dat verstoorde cerebrale auto-regulering wordt gevonden bij mensen met het positionele orthostatische tachycardie syndroom. Onze eerdere studies hebben bevestigd dat er een aanzienlijke overlap bestaat tussen CVS en het posturale orthostatische tachycardie syndroom [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton JL. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2008) 101: 961-5] en het zou kunnen dat abnormale cerebrale auto-regulering verantwoordelijk is voor sommige van de orthostatische symptomen beschreven bij deze patiënten.

Onze bevinding van een verband tussen verhoogde vermoeidheid (vastgesteld door gebruik te maken van de FIS) en een verminderde verandering qua AMP, suggereert dat deze abnormaliteit geassocieerd is met symptoom-ernst. Hoewel we geen oorzakelijk verband kunnen suggereren, geloven we dat deze bevinding verdere evaluatie vereist bij grote aantallen goed-gekarakteriseerde patiënten, om te bepalen of deze associatie een fysiologische betekenis heeft en een rol speelt bij de pathogenese of de bestendiging van symptomen bij CVS. Verdere studies zouden ook het volgende moeten bekijken: de herhaalbaarheid van de test, de link tussen puls-metingen en hartslag & bloeddruk bij kanteling, verdere cluster-analyse om volledige informatie te verkrijgen uit de ‘multi-site’ PPG metingen, en inclusie van andere vermoeidheid-gerelateerde patiënten als verdere controles.

We geloven dat deze studie het potentieel benadrukt van ‘multi-site’ PPG beoordelingen als een diagnostische biomerker bij CVS. De abnormaliteiten die we bij deze studie hebben gevonden, houden fysiologisch steek in het licht van de bestaande literatuur bij CVS en analyse bevestigt de bruikbaarheid van deze objectieve meting om CVS-patiënten en controles te differentiëren. Deze piloot-studie benadrukt de nood om het gebruik van PPG-technologie te testen bij een andere goed-gekarakteriseerde CVS-populatie.

februari 3, 2012

Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)

Bij het stuk ‘Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS &FM’ schreven we al dat de research-groep rond het echtpaar Light bewijs leverde (zie ook: ‘Bewijs voor erfelijke voorbestemming tot CVS’) voor een erfelijke bijdrage aan de voorbestemming tot Chronische Vermoeidheid Syndroom. Ze bouwen gestaag verder op wat ze daaromtrent al vonden aangaande cytokinen (‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS’) en adrenerge receptoren (‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’). Ze proberen op dit vlak ook verschillen te ontdekken tussen CVS en fibromyalgie…
Het besluit was toen “Er kunnen ten minste twee subgroepen CVS-patiënten worden geïdentificeerd d.m.v. gen-expressie wijzigingen na inspanning. De grotere subgroep vertoonde verhogingen qua mRNA voor sensorische en adrenerge receptoren, en een cytokine. De kleinere subgroep bevatte de meeste van de CVS-patiënten met orthostatische intolerantie, vertoonde geen verhogingen na inspanning voor om ’t even welk gen en werd gedefinieerd door stijgingen qua mRNA voor α-2A. Patiënten met enkel FM kunnen worden geïdentificeerd via ‘baseline’ verhogingen van 3 genen. Stijgingen, na inspanning, voor 4 genen voldoen aan gepubliceerde criteria als objectieve biomerker voor CVS en zouden bruikbaar kunnen zijn bij het begeleiden van behandeling-selektie voor verschillende subgroepen.”
Hun werk vordert stap voor stap…
Het eerste artikel hieronder is een review van wat ze tot nu over dit onderwerp publiceerden en focust grotendeels op fibromyalgie. We geven hier enkel de samenvatting.
Het tweede bevestigt hun eerdere bevindingen bij M.E.(cvs) en toetst ze bij patiënten met een andere ‘vermoeidheid-aandoening’ (M.S.). Gen-expressie van metaboliet-detekterende receptoren steeg enkel bij de CVS-groep. De pathologie zou dus een onevenredige vermoeidheid in respons op inspanning-stress kunnen omvatten die alleen maar bij deze aandoening voorkomt… Het gen-expressie patroon zou dus mogelijks een biomerker bij de diagnose kunnen zijn.

————————-

Pain Res Treat. 2012

Genetics and Gene Expression Involving Stress and Distress Pathways in Fibromyalgia with and without Co-morbid Chronic Fatigue Syndrome

Kathleen C. Light, * Andrea T. White, Scott Tadler, Eli Iacob & Alan R. Light
Departments of Anaesthesiology, Neurobiology and Anatomy, and Exercise and Sport Science, The University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA

Samenvatting
Bij complexe multi-symptoom aandoeningen zoals fibromyalgie syndroom (FMS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), die hoofdzakelijk door subjectieve symptomen worden gedefinieerd, kunnen genetische en gen-expressie profielen zeer nuttige objectieve informatie verstrekken. Dit artikel bundelt research betreffende genen die mogelijks gelinkt zijn met verhoogde vatbaarheid voor het ontwikkelen en het in stand houden van deze aandoeningen, en research aangaande rust en door stress opgewekte veranderingen qua leukocyten gen-expressie werpen een licht op fysiologische mechanismen gelinkt aan stress en lijden. Deze omvatten het adrenerg zenuwstelsel, de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en serotonerge mechanismen, en inspanning-responsieve metaboliet-detekterende ion-kanalen. De bevindingen bieden ondersteuning voor overgeërfde vatbaarheid én/of fysiologische ontregeling in de drie systemen, in het bijzonder voor catechol-O-methyl transferase (COMT) genen, de glucocorticoïd en de verwante mineralocorticoïd receptoren (NR3C1, NR3C2), en het purinerge 2X4 (P2X4) ion-kanaal dat betrokken is als een sensorische receptor voor spier-pijn en vermoeidheid en ook bij de upregulering van spinale microglia in modellen voor chronische pijn. Ook bezorgdheden aangaande de methodologie voor toekomstige research, inclusief mogelijke invloeden van co-morbide klinische depressie, en antidepressiva en andere medicijnen, op gen-expressie worden besproken.

————————-

Psychosom Med 2012

Differences in Metabolite-Detecting, Adrenergic and Immune Gene Expression After Moderate Exercise in Patients With Chronic Fatigue Syndrome, Patients With Multiple Sclerosis and Healthy Controls

Andrea T. White, PhD, Alan R. Light, PhD, Ronald W. Hughen, MS, Timothy A. VanHaitsma, MS & Kathleen C. Light, PhD
Departments of Exercise and Sport Science (A.T.W., T.A.V.), Anesthesiology (A.R.L., R.W.H., K.C.L.), and Neuroscience (A.R.L.) and The Brain Institute (A.T.W.), University of Utah, Salt Lake City, Utah

Doelstelling Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Multipele Sclerose (MS) worden gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid maar de evaluatie van dit symptoom is subjectief. We onderzochten de expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge en immune genen (boodschapper ribonucleïnezuur, mRNA) bij patiënten met CVS (n = 22) versus patiënten met MS (n = 20) versus gezonde controles (n = 23), en bepaalden het verband met vermoeidheid en pijn vóór en na inspanning.
Methodes Bloedstalen en vermoeidheid- & pijn-scores werden opgetekend bij baseline en ½, 8, 24 & 48 uur na aanhoudende matige inspanning. Leukocyten mRNA voor vier metaboliet-detekterende receptoren (zuur-voelend ion-kanaal 3, purinerge type 2X4 & 2X5 receptoren, en ‘transient receptor potential vanilloid type 1’ [TRPV1; zie ‘Spier-metaboreceptoren]), en vier adrenerge (α-2a, β-1 & β-2 receptoren, en catechol-O-methyltransferase) en vijf immuun-merkers (CD14, toll-like receptor 4 (TLR4), interleukine- (IL) 6, IL-10 en lymphotoxine-α) werden onderzocht gerbuikmakend van kwantitatieve polymerase ketting reaktie.
Resultaten Patiënten met CVS hadden meer verhoogde scores qua vermoeidheid en pijn na inspanning (10-29 punten boven baseline, p < .001) en grotere mRNA stijgingen voor purinerge type 2X4 receptor, ‘transient receptor potential vanilloid type 1’, CD14 en alle adrenerge receptoren dan controles (1,3 ± 0,14 tot 3,4 ± 0,90 maal hoger dan baseline, p = .04 & .005). Patiënten met CVS zonder co-morbide fibromyalgie (n = 18) vertoonden ook grotere stijgingen voor zuur-voelend ion-kanaal 3 en purinerge type 2X5 receptoren (p < .05). Patiënten met MS vertoonden na inspanning grotere stiigingen dan controles qua expressie van β-1 & β-2 anderenerge receptoren (respectievelijk 1,4 ± 0,7 tot 1,3 ± 0,06 maal hoger, p = .02 & p < .001), en grotere stijgingen voor TLR4 (p = .02). Bij MS correleerden IL-10 en TLR4 dalingen met hogere vermoeidheid-scores.
Besluiten De mRNA stijgingen voor metaboliet-detekterende receptoren na inspanning bij patiënten met CVS waren uniek, terwijl patiënten met MS én patiënten met CVS abnormale stijgingen voor adrenerge receptoren vertoonden. Onder de patiënten met MS correleerde hogere vermoeidheid met verminderde immuun-merker expressie.

INLEIDING
[…] Meerdere symptomen [vereist bij de diagnose van CVS] – zoals niet-verfrissende slaap, geheugen- of concentratie-problemen, spier- of gewricht-pijn, en nieuwe of verergerde hoofdpijn – zijn ook courant bij MS. Om doeltreffende behandelingen voor pathologische vermoeidheid te ontwerpen, is het belangrijk te verduidelijken welke fysiologische mechanismen tot de vermoeidheid leiden. […]
[…] Er werd gerapporteerd dat post-exertionele malaise bij meer dan 90% van patiënten met CVS voorkomt en helpt bij de differentiatie met majeure depressie en andere aandoeningen. […] bij MS is post-exertionele verslechtering van de symptomen niet zo frequent, ernstig of langdurig. Niettemin: omdat sommige patiënten met MS wel verhoogde vermoeidheid na inspanning ervaren, is zelf-rapportering daaromtrent wellicht onvoldoende om patiënten met MS en CVS te onderscheiden. […]
Onze research-groep [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-112] vond dat, na 25 min matige inspanning, CVS-patiënten, in tegenstelling tot gezonde controle, verhoogde expressie van meerdere genen vertoonden die langer dan 48 uur duurden en die significant correleerden met verhoogde post-exertionele mentale en fysieke vermoeidheid, en pijn [purinerge 2X (P2X4 & P2X5) receptoren en zuur-voelend ion-kanaal 3 (ASIC3) receptoren die spier-metabolieten detekteren; ook grotere toenames qua α- & β-adrenerge receptoren die de bloeddoorstroming helpen reguleren in werkende spieren]. […]

[…]

BESPREKING
De belangrijkste resultaten van deze studie waren: a) CVS- en MS-patiënten hadden significant meer vermoeidheid en pijn dan controles, basaal en na inspanning, b) CVS-patiënten vertoonden grotere en langer durende verhogingen qua vermoeidheid en pijn na inspanning (post-exertionele malaise) vergeleken met MS-patiënten en controles & c) gen-expressie patronen na inspanning van CVS-patiënten verschilden van deze van MS-patiënten en controles, waarbij verhogingen voor adrenerge receptoren evident waren bij MS- én CVS-patiënten maar niet bij controles, terwijl verhogingen voor metaboliet-detekterende sensorische receptoren enkel evident waren in de CVS-groep.

[…]

De veranderingen in gen-expressie begonnen na ½ uur en hielden 48 uur na de inspanning aan bij CVS-patiënten. Wat betreft de expressie van metaboliet-detekterende genen, vertoonde de CVS-groep grotere toenames voor P2X4 en TRPV1 tijdens de 48 uur, en voor P2X5 na 24 uur vergeleken met de MS-groep en controles. De CVS+FM groep vertoonde ook hogere toenames qua ASIC3 receptor expressie. De P2X4 expressie was ook enkel in bij de CVS-groep direct geassocieerd met de ernst van de post-exertionele vermoeidheid en pijn, en zou dus belangrijk kunnen zijn voor de aanhoudende post-exertionele malaise en de verlaagde pijn-drempel die wordt vastgesteld bij CVS-patiënten. De MS-patiënten vertoonden geen toenames voor om het even welke van deze metaboliet-detekterende genen: er was ook geen correlatie met hogere vermoeidheid in de MS-groep. […]

Research heeft aangetoond dat ASIC en P2X receptoren in direct contact met elkaar staan en als een interaktief receptor-complex funktioneren, wat verder zou kunnen worden gemoduleerd door adrenerge receptor aktiviteit. Omdat enkel de CVS-patiënten stijgingen voor deze metaboliet-detekterende receptoren vertoonden, lijken de sensorische receptor-elementen van dit gen-profiel bijzonder specifiek voor CVS en zouden ze de ontregelde mechanismen die direct bijdragen tot een verhoogd gevoel van kracht-inspanning tijdens een inspanning-taak en post-exertionele malaise kunnen weerspiegelen. Jones et al. [Jones DE, Gray J, Frith J, Newton JL. Fatigue severity remains stable over time and independently associated with orthostatic symptoms in Chronic Fatigue Syndrome: a longitudinal study. J Intern Med (2010) 267: 394-401; zie ook ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS] observeerden dat CVS-patiënten abnormaliteiten in het herstel van de intramusculaire pH na inspanning vertoonden. Ze suggereren 2 mogelijke bronnen daarvoor, waarbij telkens gewijzigde adrenerge invloeden betrokken zijn: a) veranderingen in het adrenerge mechanisme die de natrium-proton antiporter [membraan-proteïnen die een belangrijke rol spelen bij pH en Na+ (zout) -homeostase] funktie beïnvloedt & b) wijzigingen in het adrenerge mechanisme die de lokale vasodilatatie tijdens en na spier-aktiviteit, die dient om de zich opstapelende protonen en andere metabolieten te verwijderen, beïnvloedt. Deze mechanismen moeten nog worden bevestigd. Het is ook mogelijk dat zelfs “normale” metaboliet-waarden bij CVS-patiënten tijdens inspanning kunnen leiden tot verhoogde expressie van metaboliet-detekterende genen, wat aanleiding geeft tot een versterkt gevoel van kracht-inspanning tijdens inspanning en malaise na inspanning. Inderdaad: onderzoekers hebben aangetoond dat, voor fitness- en aktiviteit gematchte CVS-patiënten en controles, de CVS-patiënten een significant hogere score voor ervaren inspanning in respons op een bepaalde hartslag of arbeid tijdens graduele inspanning aangaven.

[…] CVS- en MS-patiënten vertoonden overdreven stijgingen na inspanning voor adrenerge receptoren, wat suggereert dat adrenerge ontregeling gelinkt zou kunnen zijn met de pathologische vermoeidheid bij beide aandoeningen. […] Zoals bij de MS-groep, vertoonden CVS-patiënten verhogingen voor de β-2 receptoren 8 uur na inspanning maar ze veroonden ook stijgingingen qua α-2a en β-1 receptoren op dat tijdstip. Deze hielden aan tot na 24 uur, ook COMT-expressie was toen verhoogd. Er is meer en meer bewijs dat suggereert dat β-adrenerge receptoren aanwezig op sensorische afferenten van spieren metaboliet-signalen kunnen versterken, waardoor vermoeidheid- en pijn-sensaties verhogen [Light KC, Bragdon EE, Grewen KM, Brownley KA, Girdler SS, Maixner W. Adrenergic dysregulation and pain with and without acute beta-blockade in women with fibromyalgia and temporomandibular disorder. J Pain (2009) 10: 542-52]. β-2 en α-2a receptoren zijn belangrijk voor bloeddoorstroming naar werkende spieren tijdens inspanning, om zuurstof te leveren en metabolieten te verwijderen. Ze zouden ook effekten van het sympathisch zenuwstelsel naar het immuunsysteem kunnen mediëren. Talrijke onderzoeken hebben autonome ontregeling bij patiënten met CVS, FM of beide aandoeningen samen aangewezen: abnormale responsen op orthostase, gedaalde hartslag-variabiliteit of gewijzigd plasma-catecholamine en cardiovasculaire responsen op stressoren. Een genetische variatie dat de funktie van COMT beïnvloedt, werd in verband gebracht met grotere vertragingen qua aanvang van spier-pijn na inspanning. Daarnaast bleken stijgingen van een andere biomerker voor het noradrenerge mechanisme, neuropeptide-Y, CVS-patiënten te onderscheiden van controles [Fletcher MA, Rosenthal M, Antoni M, Ironson G, Zeng XR, Barnes Z, Harvey JM, Hurwitz B, Levis S, Broderick G, Klimas NG. Plasma neuropeptide-Y: a biomarker for symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Behav Brain Funct (2010) 6: 76; zie ‘Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS]. […]

Immuniteit-mechanismen kunnen ook bijdragen tot de invaliderende vermoeidheid in MS en CVS, maar op verschillende manieren. In deze studie vertoonde de MS-groep een abnormaal gereduceerde expressie van TLR4 t.o.v. controles ½ en 8 uur na inspanning (suggestief voor een verminderde algemene immuun-aktiviteit), terwijl de CVS-groep abnormaal hoge IL-10 verhogingen na 48 uur had, indicatief voor langdurige anti-inflammatoire aktiviteit die de kwetsbaarheid voor virussen en opportunistische infekties kan versterken. Studies hebben aangetoond dat inspanning complement-aktivatie bij CVS kan induceren, gelinkt aan de symptom-ernst na inspanning [Sorensen B, Jones JF, Vernon SD, Rajeevan MS. Transcriptional control of complement activation in an exercise model of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med (2009) 15: 34-42] en dat aan de complement-cascade gerelateerde proteïnen uit het cerebrospinaal vocht als diagnostische biomerkers voor deze aandoening bruikbaar zouden kunnen zijn [Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Claus TR, Adkins JN, Camp DG II, Holland BK, Bergquist J, Coyle PK, Smith RD, Fallon BA, Natelson BH. Distinct cerebrospinal fluid proteomes differentiate post-treatment Lyme disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One 2011; 6:e17287]. Deze studie gaf ook aan dat proteïnen van het cycline-afhankelijke kinase 5 mechanisme enkele van de meest specifieke merkers voor CVS zijn; dit kinase kan sensorische signalisering van pijn en mogelijks vermoeidheid moduleren en zou gelinkt kunnen zijn aan de modulering van TRPV1 en andere sensorische receptoren. Nijs et al. observeerden echter post-exertionele malaise in een patiënten-staal met CVS na submaximale inspanning zonder complement-aktivatie. De discrepantie qua resultaten kan verband houden met de intensiteit en duur van de inspanning, of met de plaats en tijd van het verwerven van het staal. […]

[…]

Deze studie suggereert interventies om de pathologische vermoeidheid bij CVS en MS te reduceren. Voor beide aandoeningen kan het raakvlak tussen het sympathisch zenuwstelsel en het immuunsysteem een doelwit zijn. Wijzigingen qua β-adrenerge aktiviteit bleken de aanmaak van pro-inflammatoire en anti-inflammatory cytokinen te beïnvloeden, en zouden ook pijn-mechanismen kunnen moduleren. Gebruik van of adrenerge agonisten en antagonisten of gedrag-wijzigingen zoals zorgvuldig opgebouwde inspanning-training zouden bruikbaar kunnen zijn. Light et al. hebben aangetoond dat de β-adrenerge antagonist propranolol, wanneer die wordt toegediend in een dosis die te laag is om de gemiddelde arteriële bloeddruk te wijzigen, reduceerde de pijn-ernst bij FM-patiënten inclusief personen met co-morbide CVS. […] Bij CVS bieden de metaboliet-detekterende ion-kanaal receptoren ook een potentieel doelwit voor behandelingen, hoewel veilige en selektieve farmacologische interventies voor deze receptoren nog dienen te worden ontwikkeld.

BESLUITEN
Hoewel CVS- én MS-patiënten meer lichamelijke en menatle vermoeidheid rapporteerden dan controles, gaf de CVS-groep meer vermoeidheid en pijn aan vóór inspanning dan de MS-groep, en hun post-exertionele symptomen verhoogden meer en bleven hoog na 48 uur, terwijl de MS-groep binnen 24 uur herstelde. Gen-expressie van metaboliet-detekterende receptoren stegen alleen bij de CVS-groep, en enkel bij deze groep was er een correlatie tussen P2X4 stijgingen en de ernst van vermoeidheid en pijn na inspanning. De pathologie van CVS zou dus een vatbaarheid voor onevenredige vermoeidheid in respons op inspanning-stress kunnen omvatten die uniek tot uiting komt bij deze groep patiënten. Het gen-expressie patroon heeft potentieel als gebruik als biomerker voor de diagnose en behandeling-respons. Abnormale stijgingen qua adrenerge receptoren na inspanning bij CVS- én MS-patiënten suggereren dat ontregeling van sympathische mechanismen bijdragen tot de buitensporige vermoeidheid van beide aandoeningen. […]

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.