M.E.(cvs)-wetenschap

april 21, 2011

Neuro-immunologisch model voor CVS

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 2:07 pm
Tags: , , , ,

Onderstaande hypothese ligt in de lijn van wat wij reeds op deze paginas probeerden mee te geven… Ook wij menen dat M.E.(cvs) een inflammatoir beeld is dat van de periferie naar de hersenen werd ‘vertaald’ (zie ook de stukken over glia: ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’ & ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek’). Welke infektie dat (heeft) veroorzaakt, zou er niet echt toe doen. De oorzaak ligt volgens ons op subcellulair niveau (transcripitie-factoren?; zie informatie over NF-κB: ‘NF-κB en Inspanning’, enz.)…

Med Hypotheses. 2011 [ahead of print]

Chronic Fatigue Syndrome – A neuroimmunological model

Arnett SV, Alleva LM, Korossy-Horwood R, Clark IA

Research School of Biology, Australian National University, Australia

Inleiding

[…] Post-exertionele malaise wordt beschouwd als het meest indicatieve secundair symptoom bij de diagnose van CVS […]. Er is bewijs van gewijzigde gen-expressie-profielen [zie rubriek ‘Genetica’], merkers voor inflammatie & oxidatie en andere veranderingen zoals verlaagd serum co-enzyme Q10 […]. Er is steeds meer bewijs voor afzonderlijke ziekte-entititeiten […].

[…] Pogingen om de aanvang van CVS met één enkel oorzakelijk agens te associëren bleken onproduktief [zie bv. Cytokine polymorfismen & respons op infektie]. Een significante verbetering qua symptomen blijkt moeilijk: slechts 6-15% van de patiënten rapporteren een compleet verdwijnen van symptomen […].

De voorbije jaren is er een merkwaardige uitbreiding geweest qua research betreffende de immunofysiologie van het brein. Een behoorlijke hoeveelheid literatuur impliceert nu inflammatoire mediatoren zoals tumor necrose factor (TNF) bij de pathogenese van aandoeningen zoals Alzheimer’s. [review: Clark IA, Alleva LM, Vissel B. The roles of TNF in brain-dysfunction and disease. Pharmacol Ther (2010) 128: 519-48] We bemerkten dat de gekende fysiologische stoornissen geassocieerd met CVS ook suggestief zijn voor de aanwezigheid van inflammatoire mediatoren. We stellen voor dat de langdurige inflammatie leidt tot neurologische dysfunktie én symptomen, omwille van het innig funktioneel verband tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Wat volgt is een samenvatting van dit nieuw ziekte-model en extrapolatie van wat een nieuwe generatie efficiënte behandelingen voor CVS zou kunnen zijn. […]

Hypothese. Bewijsmateriaal ter ondersteuning van een neuroimmunologisch model voor CVS

Inflammatoire factoren bij CVS

[…] Hoewel er een associatie is van het syndroom met voorafgaande EBV-infektie, ontwikkelen niet alle patiënten die EBV oplopen CVS, of zelfs de archetypische ernstige griep-achtige ziekte. Een grote proportie van de populatie is sero-positief voor EBV maar er kon geen acute episode van infektueuze mononucleose worden geïdentificeerd. Andere inspanningen om CVS te linken met een bepaald pathogen zijn ook mislukt [bv. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD et al. Post-infective and Chronic Fatigue Syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ (2006) 333: 575]. In plaats daarvan bleek een persistente en ernstige post-infektueuze vermoeidheid geassocieerd met een steeds groeiende lijst van precipiterende organismen, inclusief Candida albicans, Borrelia burgdorferi, enterovirus, cytomegalovirus, herpes simplex virus, retrovirussen, brucellose, Q-koorts, virale meningitis, human herpes-virus 6 en Ross River virus. Verder identificeren een groot deel van de CVS-patiënten een acute ziekte met griep-achtige symptomen als de aanzet voor hun aandoening. Dit heeft geleid tot een vermoeden van sommige onderzoekers dat een grote proportie van de CVS-gevallen het resultaat zijn van een acute inflammatoire beschadiging. De evidente extrapolatie van deze visie is dat de pathofysiologie van CVS niet het resultaat is van de virulentie-factoren van één of ander pathogeen maar in plaats daarvan van een abnormale respons op infektie. […]

Immunofysiologie van CVS

De goed gedocumenteerde associatie van CVS met infektueuze agentia heeft er toe geleid dat vele onderzoekers gingen zoeken naar een immunologische basis voor de aandoening, door het vergelijken van de cytokine-produktie of cellulaire immuniteit tussen CVS-patiënten en gezonde controles [Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG. Plasma cytokines in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2009) 7: 96; zie ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS /// Gow JW, Hagan S, Herzyk P, Cannon C, Behan PO, Chaudhuri A. A gene-signature for post-infectious Chronic Fatigue Syndrome. BMC Med Genomics (2009) 2: 38; zie ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS’ /// Aspler AL, Bolshin C, Vernon SD, Broderick G. Evidence of inflammatory immune-signaling in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot-study of gene-expression in peripheral blood. Behav Brain Funct (2008) 4: 44; zie ‘Bewijs voor inflammatoire immuun-signalisering bij CVS’ /// enz.]. Eén resultaat dat consistent is bij de onderzoekers is deficiënte NK-cel aktivatie en effector-capaciteit [zie referenties  hierboven], een intrigerend resultaat gezien de rol die verscheidene infekties spelen bij het in instigeren van post-infektueuze vermoeidheid en de ontwikkeling van CVS. Het is te begrijpen dat patiënten met CVS een onderliggende relatieve immunodeficiëntie hebben die doeltreffende controle van de proliferatie van pathogenen voorkomt, wat leidt tot een ernstiger infektie en inflammatoire respons, die op z’n beurt de weg vrijmaakt voor de inflammatoire pathologie van CVS. Hoewel dit verschil alleen niet de enige determinant is waardoor patiënten CVS ontwikkelen en anderen niet, vermoeden wij dat een dergelijk immunologisch verschil een belangrijke beslissende factor kan zijn bij de ontwikkeling van CVS tengevolge infektie.

De rol van NK-cel aktivitie deficiëntie werd echter in vraag gesteld [McDermott C, Richards SC, Thomas PW, Montgomery J, Lewith G, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized controlled trial of a natural killer cell stimulant (BioBran MGN-3) in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2006) 99:461-8]: een gerandomiseerde gecontroleerde proef betreffende de orale toediening van een vermeend NK-cel adjuvant, arabinoxylaan [het aktief bestanddeel van BioBranTM MGN-3; polysaccharide dat vrijkomt uit rijst-zemelen als het wordt geïncubeerd met een enzyme verkregen uit Shitake-paddestoelen], bleek niét in staat de ziekte-symptomen van CVS-patiënten significant te verbeteren tijdens een periode van acht weken. We denken echter niet dat dit resultaat NK-cel aktivatie deficiënties uitsluit bij de pathofysiologie van CVS; om verschillende redenen. Er werd aangetoond dat perifere inflammatoire gebeurtenissen kunnen resulteren in inflammatoire cytokine concentraties die verhoogd blijven in de hersenen gedurende ten minste 10 maand [Qin L, Wu X, Block ML, Liu Y, Breese GR, Hong JS, et al. Systemic LPS causes chronic neuro-inflammation and progressive neurodegeneration. Glia (2007) 55:453-62]. Het doen stijgen van de aktiviteit van het immuunsysteem door het stimuleren van de NK-cel funktie kan misschien slechts een nut opleveren voor CVS-patiënten als deze behandeling word aangehouden voor een lange tijd. Men leverde geen bewijs dat arabinoxylaan NK-cel funktie kon stimuleren in vivo bij patiënten, maar men steunde op observaties dat de stof een stimulerend effekt had in vitro. Volgens ons model, zou een NK-cel stimulerend middel het meest effektief zijn door het vergemakkelijken van de vroege controle van infektie bij patiënten, waarbij de intensiteit van resulterende inflammatoire episodes wordt beperkt, en daardoor de aanhoudende inflammatoire betrokkenheid in het brein – die we als onderliggend aan de CVS pathofysiologie suggereren – voorkomen.

De meeste researchers beperkten hun onderzoeken betreffende cytokine-produktie tot perifeer bloed en serum, en de resultaten waren dikwijls tegenstrijdig, misschien ten gevolge methodologische verschillen of de minieme veranderingen [zie o.a. Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG. Plasma cytokines in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2009) 7: 96]. Maar misschien nog belangrijker bij CVS is de invloed van perifere immuun-aktivatie op immuun-funktie in de hersenen die centraal is bij de pathologie van deze aandoening. Zoals hierboven geschetst, kan een inflammatoire trigger in de periferie leiden tot een aanhoudende aanval van immuun-aktivatie in het brein. Cytokine-bepalingen in het cerebrospinaal vocht, i.p.v. het serum, zijn daarom waarschijnlijk belangrijker indicatoren van pathofysiologie bij CVS. Natelson et al. hebben getoond dat IL-8 en IL-10 significant waren gestegen in het cerebrospinaal vocht van CVS-patiënten. [Natelson BH, Weaver SA, Tseng CL, Ottenweller JE. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (2005) 12:52-5] Allebei deze cytokinen zijn langdurig verhoogd na een acuut inflammatoir voorval, gezien hun aanmaak wordt geïnduceerd door TNF en IL-1b. ‘Amyloid-beta precursor’ proteïne (APP) is ook ge-upreguleerd in het cerebrospinaal vocht bij CVS-patiënten [Baraniuk JN, Casado B, Maibach H, Clauw DJ, Pannell LK, Hess SS. A Chronic Fatigue Syndrome – related proteome in human cerebrospinal fluid. BMC Neurol (2005) 5: 22; zie: ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht] en er werd overduidelijk aangetoond dat APP-1 expressie wordt aangedreven door TNF. Hun aanwezigheid in het cerebrospinaal vocht van CVS-patiënten is daarom een mogelijke indicator van chronische immuun-aktivatie in het brein.

Ander belangrijk bewijs dat argument is ten voordele van een rol voor inflammatoire cytokinen bij CVS, is de waarneming van gestegen produktie van reaktive zuurstof soorten [ROS]. Dit is niet enkel sterk geassocieerd met de aanwezigheid van CVS maar ook met de ernst van de symptomen. ROS worden aangemaakt tijdens de inflammatoire cascade en hebben het vermogen om de neurologische funktie te beïnvloeden door interferentie met oxidatieve fosforylatie [zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie], een belangrijke factor gezien de zeer hoge metabole behoeften van hersen-weefsel. Dier-modellen voor CVS hebben het nut van het gebruik van anti-oxidantia aangetoond. Terwijl de produktie van ROS niet uniek is voor CVS en wellicht niet specifiek is, kunnen bepalingen van hun aanwezigheid nuttig blijken als een toevoeging aan de klinische diagnostische criteria of bij de beoordeling van CVS-patiënten. Er zou ook moeten worden opgemerkt dat stikstof-oxide, een andere zeer reaktieve molekule, aangemaakt als onderdeel van de inflammatoire respons, de capaciteit heeft als een inhiberende neurotransmitter te fungeren. Er werd voorgesteld dat stikstof-oxide een belangrijke bijdrage levert aan de pijn-symptomen die dikwijls met CVS gepaard gaan, misschien ten gevolge centrale sensitisatie door een onderdrukking van inhiberende bezenuwing van pijn-mechanismen. Verder verergeren factoren die stikstof-oxide produktie verhogen ook de CVS-symptomen.

De unieke immunofysiologie van het brein

De mmuun-funktie in de hersenen verschilt sterk van de immunofysiologie van de rest van het lichaam en deze verschillen zijn een cruciaal onderdeel van het neuro-inflammatoire model van CVS. De hersenen worden omschreven als ‘immuun gepriviligeerd’, d.w.z. vrijgesteld van dezelfde regulerende en toezicht-mechanismen aanwezig in andere delen van het lichaam. Het aangeboren immuunsysteem orkestreert grotendeels de immuun-respons op infektie in het brein, zelfs in de latere stadia van de infektie, steunend op microglia en anti-microbiële molekulen zoals amyloid-beta, om microbiële proliferatie te voorkomen. Dit gebrek aan betrokkenheid van het verworven immuunsysteem leidt tot een ongebruikelijk langdurige persistentie van inflammatoire reakties in het hersenen-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel]. Een ander belangrijk aspect van de brein-immunofysiologie bij de etiologie van CVS is de aanwezigheid van tal van transport-eiwitten voor inflammatoire cytokinen in de bloed-hersen-barrière (BBB) die de trafiek van inflammatoire cytokinen, met inbegrip van maar niet beperkt tot IL-1b en TNF, naar het hersenen-parenchym vergemakkelijken. Deze transporters bleken de extra-cytoplasmatische domeinen van dezelfde cytokine-receptoren te zijn die elders in het lichaam worden gevonden, maar niet de intracellulaire eiwitten van signaal-transductie mechanisme hebben, nodig om inflammatoire responsen te reguleren; en ze vergemakkelijken het transport doorheen de BBB via transcytose [transport van macro-molekulen doorheen de celwand d.m.v. vesikels]. Bovendien komen op de endotheliale cellen van de BBB adhesie-molekulen zoals ICAM-1 en VCAM-1 tot esxpressie in respons op inflammatoire stimuli zoals LPS, en daarom dragen ze aktief bij tot inflammatie van het parenchym d.m.v. recrutering van inflammatoire cellen. Het netto resultaat van deze immunofysiologie is het vermogen van systemische inflammatoire gebeurtenissen om een aanhoudende inflammatoire respons in de hersenen te triggeren, zelfs als het oorzakelijk agens achter de inflammatie niet aanwezig is in de hersenen zelf. Dit beeld van de immunofysiologie van de hersenen, in combinatie met de neuromodulerende effekten van inflammatoire mediatoren zoals cytokinen, verklaart mogelijks het opmerkelijk spectrum van pathologische veranderingen geassocieerd met CVS.

Neurologische veranderingen geassocieerd met CVS

De aanwezigheid van een chronisch inflammatoir proces in de hersenen van CVS-patiënten kan in het middelpunt staan bij de verklaring van de verschillende fysiologische veranderingen die worden gezien bij patiënten met deze aandoening. Er zijn aanwijzingen dat CVS geassocieerd is met een zekere mate van grijze-stof verlies in vergelijking met gezonde controles. Een ‘review’ door Clark et al. merkt op dat het aanzienlijk bewijs voor het verlies aan grijze-stof waarmee Alzheimer’s gepaard gaat, het resultaat is van chronische produktie van inflammatoire cytokinen in de hersenen, aangezien TNF in grote hoeveelheden neurogenese [vorming van nieuwe zenuwcellen] en synaptogenese  [aanleg van synapsen, verbindingen tussen zenuwcellen] onderdrukt. Logisch gezien zou een soortgelijk proces ten grondslag kunnen liggen aan het grijze-stof verlies dat wordt gezien bij CVS. Hoewel de graad van grijze-stof verlies bij Alzheimer’s evenredig is met de duur van de ziekte, geldt hetzelfde echter niet voor CVS. In het voordeel van een rol voor TNF en inflammatoire cytokinen bij de pathogenese van CVS zijn de overeenkomsten tussen gedrag- en cognitieve veranderingen die gepaard gaan met CVS, namelijk aanhoudende vermoeidheid en lusteloosheid [Thomas M, Smith A. An investigation into the cognitive deficits associated with Chronic Fatigue Syndrome. Open Neurol J 2009;3:13-23], en cytokine-gemedieerd ziekte-gedrag geassocieerd met ernstige inflammatoire aandoeningen zoals malaria en influenza. Verhoogde concentraties inflammatoire cytokinen zoals TNF, IL-1b en IL-18 in het cerebrospinaal vocht gaan gepaard met gebreken qua geheugen en leren, alsook met inhibitie van de ‘long-term potentiation’ [LTP; zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]; wat mogelijks de cognitieve stoornissen verklaart die worden gemeld bij CVS.

Een model voor chronische inflammatie van de hersenen kan een ander aspect van de CVS-pathofysiologie verklaren – de hyper-serotoninergische toestand van CVS-patiënten en de effekten van selektieve serotonine-heropname-remmers (SSRIs) bij deze patiënten. Hoewel de onderzoeken vaak indirect zijn – te wijten aan de technische problemen in verband met het direct testen van serotonine-produktie in de hersenen – is er enig bewijs dat stelt dat het CVS-brein onderworpen is aan een aanhoudende hyper-serotonerge toestand. Er moet echter worden opgemerkt dat deze toestand enkel gedefinieerd is in termen van synaptische serotonine-concentraties, in plaats van receptor-binding. Ter ondersteuning  het idee van synaptisch hyper-serotonerge hersenen is het anecdotisch bewijs van toegenomen bijwerkingen van SSRI-antidepressiva bij CVS-patiënten, met symptomen die sterk lijken op ‘serotonine (shock) syndroom’ [toxiciteit door serotonerge medicijnen; overmatige serotonerge aktiviteit in het CZS met allerhande cognitieve, autonome en somatische effekten tot gevolg]. [Opsomming van tegenstrijdige resultaten.] De tegenstrijdige gegevens kunnen een gevolg zijn van de duur van de respectievelijke studies […]. Er werd echter aangetoond dat het management van gelijktijdige mentale ziekte – hoewel een belangrijk deel van het aanpakken van het welzijn van de patient – geen substantieel voordeel biedt qua CVS-symptomen. Er dient te worden opgemerkt dat deze immunomodulerende behandelingen problematisch kunnen zijn bij patiënten met een aanwezige infektie en het management van een dergelijke infektie moet worden overwogen vóór het begin van SSRI-behandeling.

Endocrinologie van CVS

Een ander aandacht-punt van het onderzoek betreffende de CVS-pathofysiologie is de exploratie van afwijkingen van de HPA-as. Nogmaals: dit is niet absoluut, maar er bestaat bewijs voor een milde hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA-as) suppressie met onderdrukte produktie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in respons op psychosociale stress en een verhoogde invloed van negatieve feedback van cortisol op de HPA-as. Gezien de immunosuppressieve effekten van glucocorticoid-hormonen, is het gemakkelijk te bedenken hoe hypo-funktie van de HPA-as zou kunnen bijdragen tot de inflammatoire pathologie van CVS het ontbreken van een negatieve regulator van het immuunsysteem. De oorzakelijkheid van deze relatie blijft echter ook onopgelost: bestemt een hypo-aktieve HPA-as voor tot CVS, of moedigt de immuun-dysfunktie van CVS de abnormale funktie van de HPA-as aan? We vermoeden het laatste. De mate van HPA-as dysfunktie correleert met de ziekte-duur, wat suggereert dat de pathologie van CVS HPA-as hypofunktie veroorzaakt. Bijkomend: pogingen om CVS-symptomen te behandelen met corticosteroïden bleken niet doeltreffend te zijn, wat suggereert dat HPA-as dysfunktie een gevolg, eerder dan een oorzaak, is van CVS. Bovendien kunnen inflammatoire cytokinen zoals IL-1b de release van ‘corticotropin-releasing factor’ (het hypothalamus-hormoon dat ACTH-afgifte aandrijft) moduleren, wat mogelijks de lange-termijn homeostase van de HPA-as wijzigt.

Andere aspecten van endocriene fysiologie kunnen een belangrijk onderdeel vormen voor het verklaren van de ontwikkeling van CVS, namelijk de uitgesproken geslacht-bias bij CVS en verwante aandoeningen. Exacte cijfers variëren maar ten minste 75% van de CVS-patiënten is vrouwelijk. Deze bias kan ten minste gedeeltelijk toe te schrijven zijn aan een duidelijk verschil tussen de geslachten qua immuun-modulatie door glucocorticoïden. Deze hormonen hebben een krachtiger immunosuppressief effekt op vol-bloed preparaten afkomstig van mannen dan op cellen afkomstig van vrouwen; een effekt dat nog verergert door de anticonceptie-pil. Met andere woorden: er is bewijs dat leukocyten afkomstig van mannen meer gevoelig zijn voor de immunosuppressieve effekten van corticosteroïden dan leukocyten afkomstig van vrouwen. Hoewel Het exact mechanisme achter dit verschil niet is opgehelderd, kan het een aanwijzing zijn voor het verklaren van de geslacht-bias bij CVS en verwante aandoeningen. Concreet: als een funktioneel verschil tussen het immuunsysteem van mannen en vrouwen resulteert in een neiging tot een intense pro-inflammatoire respons op infektie bij vrouwen, en CVS steunt op een inflammatoire pathofysiologie, kan dit geslacht-verschil de gerapporteerde sex-bias van CVS verklaren.

Het gebruik van graduele inspanning therapie en cognitieve gedrag therapie bij de behandeling van CVS

Twee therapeutische interventies zijn wijdverspreid bij het management van CVS – CGT en GOT. CGT is de training van CVS-patiënten om blootstellingen en denk-processen in hun dagelijks leven te herkennen die symptomen verergeren, om strategieën te ontwikkelen of de impact er van te beperken. Slechts 20-40% van de patiënten melden echter een verbetering na cognitieve gedrag-therapie, en hoewel het een aantal voordelen qua symptoom-scores oplevert, is niét aangetoond dat het aantal genezingen verhoogt. Ter vergelijking: GOT is het gebruik van een graduele toenemende fysieke inspanning met als doel de tolerantie voor fysieke inspanning te verbeteren, alsook de symptomen te verlichten. De waarde van het gebruik van GOT bij CVS werd echter in vraag gesteld in het licht van het bewijs dat GOT op z’n best een marginaal voordeel oplevert en in sommige gevallen de symptomen verergert. Nunez et al. toonden aan dat GOT geen consistent voordeel qua leven-kwaliteit oplevert, maar de pijn en de scores qua lichamelijk funktioneren voor veel patiënten verergert [Clin Rheumatol (2011) 30(3): 381-9]. […]

Het effekt van inspanning op het immuunsysteem en neurale fysiologie is complex. Er is substantieel bewijs dat de effekten dosis-afhankelijk zijn – aangehouden inspanning-regimes met een geleidelijke verhoging qua inspanning induceren verschillende responsen op een plotselinge inspanning aan hoge intensiteit. Dit bleek een anti-inflammatoir effekt te geven, serum-TNF te onderdrukken en concentraties van serum IL-1 receptor antagonist, oplosbare TNF-receptor en IL-10 te verhogen door de werking van IL-6. Dit immunomodulerend effekt wordt aangedreven door mechanische stress opgelopen door skelet-myocyten, die de cellulaire bron zijn van het verhoogd IL-6 dat wordt gezien bij personen die zich regelmatig inspannen. De aanmaak van serum IL-6 is evenredig met inspanning-duur, intensiteit en uitgeoefende kracht. Terwijl IL-6 klassiek wordt beschouwd als een pro-inflammatoir cytokine, is er bewijs dat het een substantiële anti-inflammatoire werking op het immuunsysteem heeft, het stimuleert de produktie van IL-1 receptor antagonist en IL-10, zonder de produktie van pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF of IL-1b te verhogen. Bovendien vertonen zowel IL-6 ‘knock-out’ muizen en muizen die werden behandeld met anti-IL-6 monoklonale antilichamen een verhoogde basale serum TNF-concentratie. Daarom kan IL-6 produktie door myocyten in reaktie op fysieke stress een anti-inflammatoire werking uitoefenen op het immuunsysteem. Er is ook meer direct bewijs van een fysiologisch relevante anti-inflammatoire werking – een voorafgaand regulier oefen-programma vermindert de TNF-respons op een Escherichia coli aanval in muis-modellen. Men moet echter de potentiële pro-inflammatoire effekten van inspanning ook overwegen. Inspanning verhoogt het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, neutrofielen en NK-cellen, terwijl abrupte inspanning met hoge intensiteit de produktie van pro-inflammatoire cytokinen induceert. Bij gezonde individuen houden de pro- en anti-inflammatoire effekten van inspanning elkaar ongeveer in evenwicht en ontwikkelen er zich geen significante schadelijke effekten. Bij personen met onderliggende inflammatoire toestanden zoals traumatisch letsel, infektie, atopie of auto-immuunziekte, is de balans echter verstoord en heeft inspanning een pro-inflammatoir effekt [Cooper DM, Radom-Aizik S, Schwindt C, Zaldivar Jr F. Dangerous exercise: lessons learned from dysregulated inflammatory responses to physical activity. J Appl Physiol (2007) 103: 700-9; zie:‘Gevaarlijke inspanning]).

Deze overwegingen kunnen een verklaring bieden voor de onbetrouwbare werkzaamheid en mogelijke schadelijke effekten van GOT bij het management van CVS. Als de CVS-pathofysiologie uiteindelijk bij inflammatoire reakties op infektie blijkt te liggen, dan zouden de variabele pro- en anti-inflammatoire effekten van inspanning de ziekte-symptomen óf kunnen verbeteren óf verergeren op een individuele basis. Een verklaring voor deze variabele klinische werkzaamheid kan liggen bij het bestaan van de sub-groepen CVS-patiënten die door onderzoekers werden beschreven. Het kan zijn dat patiënten met minder ernstige aanhoudende perifere inflammatie anti-inflammatoire effekten van inspanning ondervinden, maar dezelfde inspanning pro-inflammatoir is bij patiënten met hogere circulerende cytokine-concentraties leidend tot verergering van de symptomen. Wat ook de verklaring is, het gebruik van GOT bij het management van CVS wordt sterk betwijfeld, en er bestaat een behoefte aan een methode om patiënten die slecht reageren op inspanning te identificeren en er zou moeten worden geadviseerd om GOT te vermijden.

Interventies om de symptomen van CVS te verbeteren

Als, zoals hierboven voorgesteld, CVS een neuro-immunologische oorsprong heeft, dan zouden anti-inflammatoire behandel-opties effektief kunnen blijken bij het verlichten van de ziekte-symptomen bij de patiënten. Daarom bestaat de behoefte om de effektiviteit van centraal-werkende anti-inflammatoire middelen bij het management van CVS te beoordelen.

We hebben met name interesse in het gebruik van anti-TNF middelen (infliximab en etanercept), aangezien Tobinick et al. hebben aangetoond, vooralsnog enkel in ‘open trial’, dat toediening van etanercept een snelle en drastische verbetering oplevert bij klinische tekenen van Alzheimer’s, een andere ziekte waar een neuro-inflammatoire mechanisme steeds meer betrokken blijkt. Etanercept werkt als een ‘pseudo’-receptor voor TNF, waardoor het de werking van dit cytokine in vivo neutraliseert, terwijl infliximab een monoklonaal antilichaam is dat zich ook bindt aan en de funktie belemmert van TNF. Het wordt gebruikt als onderdeel van het management van een brede waaier aan inflammatoire aandoeningen, en dus stellen wij voor dat het precedent qua gebruik ervan door Tobinick et al. [Tobinick E. Perispinal etanercept: a new therapeutic paradigm in neurology. Expert Rev Neurother (2010) 10: 985-1002] voldoende rechtvaardiging is om het gebruik ervan naar CVS-patiënten uit te breiden. Verder heeft onderzoek door Tobinick et al. aangetoond dat de toegankelijkheid tot de hersenen door grote, polaire [met positieve en negatieve pool] medicijnen mogelijks kan worden overwonnen door de patient een periode in een positie te brengen waarin het hoofd onder het hart wordt geplaatst, na toediening van het geneesmiddel in de vertebrale veneuze plexus [netwerk van kleine bloedvaatjes dat in, om en langs het wervelkanaal ligt], waarin de intraspinale [wervelkolom] en radiculaire [zenuw-wortel] aderen uitmonden. Het ontbreken van kleppen in deze veneuze circulatie laat tijdelijke regionale bidirectionele stroom [in twee richtingen] toe, waardoor het medicijn aan de plexus chorioideus [gebieden aan de rand van hersen-ventrikels waar hersenvocht wordt aangemaakt] wordt aangeboden waar naar het cerebrospinaal vocht kan gaan. Dier-modellen hebben getoond dat het plaatsen van het hoofd onder het hart na toediening van een medicijn zoals hierboven beschreven, de introductie toelaat van radioaktief gelabeld etanercept in het cerebrospinaal vocht. Deze methode werd uitgebreid naar menselijke patiënten in kleinschalige proeven met het gebruik van etanercept voor de behandeling van Alzheimer’s, en de vastgestelde snelle verbetering van de symptomen werd toegeschreven aan dit aspect van cerebrale veneuze fysiologie. We zien ook waarde in soortgelijke beoordelingen van andere anti-inflammatoire geneesmiddelen, ervan uitgaande dat ze geen significante neurotoxiciteit vertonen en in staat zijn om een effeciënte concentratie in het cerbrospinaal vocht en brein-parenchym te bereiken.

Zoals echter eerder vermeld, hebben een aanzienlijk deel van de CVS-patiënten een chronische infektie die kan bijdragen tot de ziekte-symptomen. Anti-TNF middelen kunnen dergerlijke infekties verergeren en nadelig zijn voor patiënten indien ze niet zorgvuldig worden gebruikt. Het zou daarom verstandig zijn om te zoeken naar eventuele chronische infektie bij CVS-patiënten en deze te behandelen vooraleer een regime met anti-TNF middelen te starten.

Besluiten

De individuele en maatschappelijke lasten van CVS en verwante aandoeningen zijn aanzienlijk. Schattingen voor Australië zijn er niet maar prognoses wijzen erop dat CVS alleen de Amerikaanse economie boven de negen miljard dollar per jaar kan kosten aan verloren produktiviteit. CVS en verwante aandoeningen zijn slopende en hardnekkige aandoeningen die vaak bij toeslaan patiënten in een periode van hun leven waar ze anders het meest economisch en sociaal produktief zouden worden. Deze ziekten eisen ook een enorme persoonlijke tol, wat vaak leidt tot depressie en een slechte geestelijke gezondheid. Tot op heden bleven pogingen om CVS te behandelen zonder veel succes, en de research- en medische gemeenschap hebben moeite om vooruitgang te boeken bij het opstellen van een allesomvattend model voor de pathogenese van deze aandoeningen. De in deze ‘review’ geboden hypothese, dat CVS een gevolg is van de aanwezigheid van inflammatoire mediatoren in de hersenen, zorgt voor een uitgebreide uitleg van CVS-pathofysiologie. Dit uniek perspectief sluit aan bij een grote hoeveelheid experimentele gegevens over CVS, tot een samenhangend model van de pathofysiologie, waarvan we hopen dat het een basis biedt voor de ontwikkeling van effektieve behandelingen voor het syndroom.

Advertenties

april 7, 2011

Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 2:42 pm
Tags: , , , ,

Het is vanzelfsprekend dat M.E.(cvs)-patiënten een betere gezondheid zouden hebben als ze meer zouden bewegen. Elke patient droomt er van vrijelijk en zonder symptomen lichamelijk aktief te kunnen zijn, pijn-vrij te kunnen bewegen, te kunnen sporten… Beweging leidt tot een verbeterde leven-kwaliteit. Beweging-therapie zal echter nooit M.E.(cvs) genezen. Research moet zich dus focussen op aangetaste molekulaire mechanismen die uiteindelijk moeten leiden tot het herstellen van de lichamelijke schade.

Te veel en verkeerde fysiek aktiviteit kan de patient nog zieker maken. Het is van groot belang dat de patient en de behandelaar rekening houden met de complexiteit van de aandoening. Aktiviteit moet steeds op maat van de M.E.(cvs)-patient gebeuren, anders maakt het de patient nog zieker. De post-exertionele malaise (na té zware aktiviteit; en dat is dikwijls al heel weinig vergeleken met een gezonde persoon), is kenmerkend voor M.E.(cvs).

Op deze paginas werd al veelvuldig gerapporteerd over waarom mensen met M.E.(cvs) zieker kunnen worden door te veel of te energieke beweging. Te zware fysieke inspanning leidt bv. tot een reaktie van het immuunsysteem. Er is ook een abnormale centrale pijn-verwerking (minder pijn-‘demping’) tijdens inspanning bij patiënten met M.E.(cvs) en zelfs lichte inspanning triggert post-exertionele malaise. Enz.

Hieronder wordt objectief aangetoond dat CVS-patiënten niet méér sedentair zijn dan controles met gelijkaardige BMI maar wel minder energiek bewogen. De verlaagde aktiviteit bleek ook verband te houden met verminderde hartslag-variabiliteit (wat kan duiden op een dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel). M.a.w.: mensen met CVS bewegen dus evenveel als de controles zonder CVS maar de intensiteit van de aktiviteit is verminderd bij CVS. De vraag kan volgens ons dus weer gesteld worden of oefen-therapieën wel nuttig zijn voor CVS-ers. Te meer daar de resultaten hier weerom wijzen op ontregelingen van de spier- of autonome funktie. Een combinatie van metabole en autonome ontregeling zou kunnen leiden tot een verminderde inspanning-tolerantie…

————————-

QJM. (2011; ahead of print)

Physical activity intensity but not sedentary activity is reduced in Chronic Fatigue Syndrome and is associated with autonomic regulation

J.L. Newton1, J. Pairman1, K. Hallsworth1,2, S. Moore1,2, T. Plötz3 & M.I. Trenell1,2

1 UK National Institute for Health Research Biomedical Research Centre in Ageing & Age-related Disease, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle, UK

2 MRC Centre for Brain Ageing & Vitality, Newcastle University, Newcastle upon Tyne

3 School of Computing Science, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

Financiering Het ‘National Institute for Health Research (NIHR) Biomedisch Research Centrum voor Ouderworden, V.K.; ‘Myalgic Encephalomyelitis (M.E.) Research’, V.K.; de ‘John Richardson Research Group’ en de ‘Irish M.E. Trust’.

Samenvatting

ACHTERGROND: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een courante invaliderende aandoening geassocieerd met verminderde funktie en verminderde leven-kwaliteit. De oorzaak is onbekend en behandelingen beperkt. Studies bevestigen dat CVS geassocieerd is met verstoorde autonome regulering en spier-funktie.

DOEL: Het definiëren van de relatie tussen sedentair gedrag, lichamelijke aktiviteit en autonome regulering bij mensen met CVS.

METHODES: Lichamelijke aktiviteit werd objectief bepaald bij 107 CVS-patiënten (Fukuda) en voor leeftijd, geslacht en ‘body-mass-index’ (BMI) gematchte sedentaire controles (n = 107). Vermoeidheid-graad werd bepaald d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’ bij alle deelnemers en hartslag-variabiliteit bij de CVS-groep.

RESULTATEN: De CVS-groep vertoonde waarden en patronen van sedentair gedrag gelijkaardig met dat van de niet-vermoeide controles (P > 0.05). 79 percent van de CVS-groep bereikte niet de door de WGO aanbevolen 10.000 stappen per dag. Aktief energie-verbruik (tijd > 3 METs, metabole equivalenten) was gereduceerd bij CVS vergeleken met controles (P < 0.0001). De duur van de lichamelijke aktiviteit was omgekeerd geassocieerd met hartslag in rust (P = 0.04), waarbij verminderde aktiviteit significant was geassocieerd met gereduceerde hartslag-variabiliteit bij CVS. Er waren geen verbanden tussen vermoeidheid-graad en om het even welke aktiviteit-parameter. 37 percent van de CVS-groep hadden overgewicht (BMI 25-29,9) en 20% waren obees (BMI > 30).

BESLUIT: De gemelde lage niveaus qua fysieke aktiviteit bij CVS vertegenwoordigen een significante en mogelijks modificeerbare bestendigende factor bij CVS en zijn niet toe te schrijven aan hoge sedentaire aktiviteit, eerder aan een daling qua lichamelijke aktiviteit intensiteit. De vermindering qua fysieke aktiviteit kan ten dele worden verklaard door autonome dysfunktie mar niet door vermoeidheid-graad.

Inleiding

[…]

De pathogenese van CVS blijft onduidelijk. Meer en meer literatuur beschrijft echter abnormalitieiten van het vasculair systeem bij deze aandoening. [bv. Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26 /// Newton JL, Sheth A, Shin J, Pairmain J, Wilton K, Burt JA et al. Lower ambulatory blood-pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom Med (2009) 71: 361-5] Deze vasculaire veranderingen worden vergezeld door funktionele abnormaliteiten in de oxidatieve funktie van skelet-spieren bij CVS, waarvan de ernst geassocieerd is met de werking van het autonoom zenuwstelsel. [Jones DEJ, Hollingsworth KG, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Abnormalities in pH handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J Int Med (2010) 267: 394-401; zieAbnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS]

Zorgen voor een fysiek aktieve leven-stijl helpt de lichamelijke funktie behouden, vertraagt de aanvang van invaliditeit en verhoogt de kans en duur op herstel van invaliditeit door ouder-worden. Een fysiek aktieve leven-stijl  reduceert ook het sterfte-cijfer en verlengt de leven-verwachting, wellicht door het vertragen van het begin van cardiovasculaire ziekte, diabetes en cognitieve achteruitgang. Er werd gemeld dat dag-dagelijkse fysieke aktiviteit verminderd is bij CVS. Er zijn studies die tonen het negatief effekt dat CVS heeft op aktiviteiten uit het dagelijks leven en de daaruit volgende impact op bijkomende ziekte-last. Ondanks de grote aantallen patiënten die werden bestudeerd ontbreekt echter gematchte controle-groepen van voldoende grootte en kwaliteit. Twee systematische overzichten hebben de onzekerheid op dit gebied onderlijnd. [o.a. Nijs J, Aelbrecht S, Meeus M, Van Oosterwijck J, Zinzen E, Clarys P. Tired of being inactive: a systematic literature-review of physical activity, exercise-capacity and muscle-strength in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Disab Rehab; zie ‘Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht] Tot nu toe heeft geen enkele studie gematcht voor (gecombineerd) leeftijd, geslacht en BMI, belangrijke mediatoren voor dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit. Als dusdanig blijft de ware impact van CVS op fysieke aktiviteit onduidelijk. Er zijn ook geen studies die dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit hebben gelinkt met merkers voor fysiologisch funktioneren die kunnen bijdragen tot een verminderde capaciteit bij CVS.

In het licht van het belang van fysieke aktiviteit op het welzijn, wilden we daarom het volgende definiëren: (i) de niveaus van fysieke aktiviteit en fysieke inaktiviteit bij CVS in relatie tot voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte controles en (ii) het verband tussen van fysieke aktiviteit, autonome regulering en vermoeidheid-graad bij CVS.

Individuen en methodes

Individuen

[…] CVS […] Fukuda Criteria (n = 107) […]. Patiënten met secundaire oorzaken voor vermoeidheid (bv. hypothyroïdisme, diabetes, enz.) werden uitgesloten. Voor leeftijd , geslacht en BMI gematchte controle-individuen (n = 107) die niet op regelmatige basis inspanning (< 30 min 3 maal per week) [het kan natuurlijk nog meer sedentair…] leverden en geen CVS hadden, werden ook gerecruteerd.

CVS- én controle-groepen ondergingen een objectieve beoordeling van de lichamelijke aktiviteit en vermoeidheid. De CVS-groep onderging ook een beoordeling van de werking van het autonoom zenuwstelsel. […]

Objectieve beoordeling van de dag-dagelijkse fysieke aktiviteit

Dag-dagelijkse fysieke aktiviteit werd objectief gemeten gebruikmakend van een gevalideerde [St-Onge M, Mignault D, Allison DB, Rabasa-Lhoret R. Evaluation of a portable device to measure daily energy-expenditure in free-living adults. Am J Clin Nutr (2007) 85:742-9] multi-sensor apparaat (SenseWear Pro3, Bodymedia Inc) dat 7 dagen werd gedragen. Het multi-sensor toestel meet 4 belangrijke parameters: huid-temperatuur, galvanische huid-respons [huid-‘geleiding’; weerspiegelt de water-inhoud van de huid en de constrictie/dilatatie van de onderliggende bloedvaatjes], warmte-flux [meten van de snelheid waarmee warmte door het lichaam wordt afgevoerd] en beweging via een 3-as accelerometer [meten van beweging door het analyseren van gegevens van een sensor die een versnelling waarneemt]. De sensoren, gecombineerd met algorithmen, berekenen het gemiddelde dagelijkse energie-verbruik in relatie tot basaal metabolisme [metabool equivalent bij rust: MET per dag (1 MET)], totaal energie-verbruik (calorieën per dag), aktief energie-verbruik (totaal aantal calorieën verbruikt bij 3 METS per dag), duur van de lichamelijke aktiviteit (minuten > 3 METS per dag) en gemiddeld dagelijks aantal stappen. Patronen van sedentair gedrag werden bepaald via analyses van de lengten van sedentaire episodes […]. Aktiviteit-patronen werden ook bepaald via het beoordelen van overgangen van aktieve naar inaktieve periode, zgn. ‘zero-crossing rate’ [het aantal keren dat een signaal verandert van positief naar negatief, of terug] […].

‘Fatigue Impact Scale’

[Onderzoekt de perceptie van patiënten over hun funktionele beperkingen (cognitief, fysiek en psycho-sociaal) veroorzaakt door vermoeidheid gedurende de voorbije maand.]

Autonome regulering

[…]

De integriteit van het autonoom zenuwstelsel werd beoordeeld tijdens 10 min rust, gebruikmakend van baroreflex-sensitiviteit [BRS; de arteriële baroreflex dempt schommelingen in de bloeddruk. Als de bloeddruk toeneemt zorgt de baroreflex voor een afname in hart-frequentie en vasculaire tonus. Een goed funktionerende sensitiviteit van de baroreflex reguleert mede de bloeddruk, maar staat in het algemeen ook voor de aanpassende werking van het cardiovasculair systeem in het algemeen.] […] en hartslag-variabiliteit [HRV. Verminderde hart-frequentie variabiliteit is een teken van verminderde cardiovasculaire regulering. Deze verminderde HRV ontstaat niet alleen door diverse cardiovasculaire aandoeningen, maar ook door fysieke (bv. pijn, langdurig staan) en emotionele stressoren, astma, ouderdom diabetes, enz. HRV wordt gezien als een algemene maat voor aanpassend fysiologisch funktioneren.] […] om ‘total power’ (‘power spectral density’ [mate (energie) van de variaties in funktie van de frequentie]), lage frequentie HRV (voornamelijk sympathisch), hoge frequentie HRV (voornamelijk parasympathisch) en zeer lage frequentie HRV af te leiden. De verhouding lage frequentie/hoge frequentie werd beschouwd als een indicator voor het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Baseline karakteristieken

Er waren geen significante verschillen qua leeftijd of BMI tussen de CVS- en controle-groepen […]. Volgens de WGO klassificatie had de CVS-groep een hoge prevalentie voor obesitas: 37% had overgewicht (BMI 25-29,9) en 20% was obees (BMI ≥ 30); 3% van de CVS-groep vertoonde ondergewicht (BMI < 18). Dag-dagelijkse fysieke aktiviteit was laag: 79% van de CVS-groep (t.o.v. 47% van de controle-populatie; P < 0.0001) bereikte niet de 10.000 stappen per dag aanbevolen als het aktiviteit-niveau vereist voor een goede gezondheid.

Algemene associaties met fysieke aktiviteit

Lage waarden qua lichamelijke aktiviteit bleken courant: de helft van de groep had een gemiddeld dagelijks MET energie-verbruik van < 1,4. Fysieke aktiviteit was omgekeerd gerelateerd met leeftijd: oudere CVS-deelnemers waren minder fsyiek aktief dan jongere […]. BMI was ook geassocieerd met lichamelijke aktiviteit: de minder fysiek aktieven hadden een hogere BMI […].

Vergeleken met de voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte controles waren de fysieke aktiviteit duur [Controles: 179 min/dag; CVS: 72 min/dag (P < 0.0001)], het aantal stappen [Controles: 10.270 per dag; CVS: 7.089 per dag (P < 0.0001)], gemiddelde METS [Controles: 1,46 per dag; CVS: 1,12 per dag (P < 0.0001)] significant gereduceerd bij de CVS-groep. Totaal energie-verbruik (EE) was significant lager bij CVS vergeleken met controles [Controles: 2.973 cal/dag; CVS: 2.159 cal/dag (P < 0.01)]; er was echter geen significant verschil qua tijd gespendeerd aan sedentaire aktiviteit. Verdere analyse van het patroon van sedentair gedrag toont ook dat er geen verschillen waren qua overgang van sedentair gedrag naar aktiviteit (zgn. ‘zero-crossing rate’) of qua duur van de sedentaire periode. Belangrijk is dat de vermindering qua fysieke aktiviteit gerelateerd was aan significant lagere niveaus van matige en krachtige aktiviteit in de CVS-groep vergeleken met controles. [Dergelijke gedetailleerde gegevens ziet men zelden bij M.E.(cvs)-research.]

Verband tussen fysieke aktiviteit en symptomen bij CVS

Er was geen verband tussen vermoeidheid-graad (FIS) en om ‘t even welke aktiviteit-parameter bij CVS.

Verband tussen fysieke aktiviteit en autonome funktie bij CVS

Er waren significante omgekeerde verbanden tussen fysieke aktiviteit en de hartslag bij CVS (duur van de lichamelijke aktiviteit P = 0,04). Verder waren er significante relaties tussen de totale HRV en de aktiviteit bij CVS waarbij een verminderde aktiviteit geassocieerd was met een verminderde HRV. Belangrijk is dat het verband tussen de tijd waarbij energieke aktiviteit wordt uitgevoerd en de totale HRV ook significant (P = 0.04) was. Er bleek ook een relatie tussen de toename van lage frequentie/hoge frequentie (LF/HF) ratio en lichamelijke aktiviteit, wat suggereert dat verminderde fysieke aktiviteit gepaard ging met een verschuiving naar een overwicht van parasympathische autonome funktie. [Toename in parasympathische aktiviteit (verhoogde vagotonus) wordt veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus (emotie, pijn of langdurig staan). Verhoogde sympathicus-aktiviteit resulteert in een gedaalde HRV & vice versa: verhoogde parasympathicus-aktiviteit verhoogt de HRV.]

Bespreking

CVS is een veel voorkomende aandoening die geassocieerd is met invaliderende symptomen. De belangrijkste bevindingen van deze studie zijn: (i) een sedentaire levensstijl is prominent aanwezig bij mensen met CVS: 79% van de deelnemers bereikten de internationaal aanbevolen niveaus voor lichamelijke aktiviteit (10.000 stappen per dag) niet, (ii) CVS was niet geassocieerd met hogere niveaus van sedentair gedrag maar met verlaagde niveaus van intensieve aktiviteit, (iii) matige fysieke aktiviteit was met 30% verminderd bij CVS in vergelijking met voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte mensen zonder CVS, (iv) fysieke aktiviteit was geassocieerd met objectief gemeten parameters voor autonome functie, met name de totale HRV en (v) er was geen relatie tussen vermoeidheid-graad en fysieke aktiviteit.

De eerste belangrijke observatie was het lage niveau qua lichamelijke aktiviteit bij de patiënten: 79% van de CVS-groep (vergeleken met 47% van de gematchte controles) die de 10.000 stappen per dag aanbevolen voor een goede gezondheid niet behalen. Hoewel een lager niveau qua fysieke aktiviteit overeenkomt met eerdere rapporten, bouwt de huidige studie daarop verder door de patiënten goed te matchen met controles voor leeftijd, geslacht en BMI. Matchen voor BMI is belangrijk, aangezien deze zelf geassocieerd is met verminderde lichamelijke aktiveit en een potentieel storende variabele is. Meer dan de helft van de CVS-groep hadden overgewicht en één op de vijf kon als obees worden geklassificeerd, wat verder wijst op het belang van het matchen voor BMI.

Fysieke aktiviteit is theoretisch gekoppeld aan de symptomen: lichamelijke aktiviteit zou gerelateerd zijn met vermoeidheid en spierpijn. Dit veroorzaakt op zijn beurt een vermijden van fysieke aktiviteit, aangezien patiënten proberen de symptomen te reduceren. Ondanks deze hypothetische link, zijn er slechts zeer beperkte gegevens beschikbaar om dit te ondersteunen bij CVS. Onze data bij goed gematchte individuen laten duidelijk zien dat mensen met CVS niet meer perioden van sedentaire aktiviteit vertonen, dit in tegenstelling tot vroegere observaties. Het gelijkaardig niveau van sedentair gedrag tussen CVS en controles is klinische relevant, aangezien sedentair gedrag wordt erkend als een sterke negatieve invloed op een gezond leven, bij metabole ziekten en het verminderen van de leven-verwachting. Onderzoeken melden dat de pauzes tussen sedentaire periodes een nog sterkere indicator voor metabool risico bieden dan de totale duur van sedentaire periodes. De onderbrekingen tussen sedentaire periodes, de overgang van sedentaire toestand naar aktiviteit (‘zero-crossing rate’), biedt een fysiologische prikkel die de perifere doorbloeding verhoogt die de cellulaire signalisering in stand houdt. Onze gegevens tonen aan dat de pauzes tussen de sedentaire aktiviteit vergelijkbaar zijn tussen CVS en controles; wat ook in tegenstelling is tot eerdere berichten bij CVS. Het verschil tussen de huidige waarnemingen en de literatuur is waarschijnlijk te wijten aan de grotere controle-groep en het matchen voor BMI in de huidige studie.

In tegenstelling tot de sedentaire gegevens, vertonen patiënten met CVS vertonen een reductie van 30% qua matig energie-verbruik en een 50% reductie in tijd besteed aan energieke aktiviteit als men het niveau van actief energie-verbruik vergelijkt. In combinatie met de gegevens over sedentair gedrag, suggereert deze observatie dat mensen met CVS evenveel bewegen als mensen zonder CVS. De intensiteit van de aktiviteit is echter verminderd bij CVS. Het is mogelijk dat de vermindering qua lichamelijke aktiviteit intensiteit geen verband houdt met de motivatie om fysiek aktief te zijn, maar eerder met een funktionele ontregeling van de spier- of autonome funktie. Waarnemingen door onze groep en anderen suggereren dat spier-metabolisme verstoord is bij CVS, met een snelle accumulatie van zuur in de skelet-spieren bij CVS. [referentie: zie inleiding] Bovendien: subtiele afwijkingen in de cardiale bio-energetische funktie bij CVS suggereren veranderingen in de autonome funktie, eventueel gerelateerd met een gewijzigde autonome funktie. [Hollingsworth K, Jones DEJ, Taylor R, Blamire A, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. EJCI 2010; 40:608-15; zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS] Het gecombineerde effekt van de metabole en autonome ontregeling waargenomen in deze studies zou een verminderde inspanning-tolerantie zijn, een mogelijke verklaring voor de verminderde intensiteit qua lichamelijke aktiviteit in de huidige studie. Een alternatief kan het zijn dat patiënten met CVS aktiviteit vermijden omwille van de ervaren negatieve gevolgen, zoals post-exertionele malaise of verhoogde pijn.

Onze bevinding van een verband tussen de aktiviteit en autonome funktie (beoordeeld m.b.v. HRV in rust), benadrukt de relatie tussen autonome funktie en spier-funktie bij CVS en wijst naar een mogelijke route voor de behandeling. Onze bevinding van de verlaagde HRV en verhoogde hartslag in combinatie met een verminderd aktiviteit-niveau zijn in overeenstemming met eerdere bevindingen bij CVS. Verdere studies zijn nodig om de richting te bepalen van de relatie tussen autonome funktie en aktiviteit: of een verminderde autonome funktie (vermindering qua sympathische en/of over-aktiviteit van parasympathische funktie) leidt tot een verminderde fysieke aktiviteit, en op welke manier, of dat het een gevolg is van inaktiviteit.

We waren verrast te ontdekken dat er geen relatie was tussen toegenomen vermoeidheid en verminderde dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit, wat in tegenstelling is met andere studies. We zouden willen suggereren dat dit kan worden verklaard door een plafonering wat betreft de instrumenten voor symptoom-beoordeling, d.w.z. een relatief lage symptoom-last leidt tot een aanzienlijke impact op de fysieke aktiviteit. […]

Het moet nog worden vastgesteld of het verhogen van fysieke aktiviteit of het aanpakken van de autonome funktie voordelen biedt voor mensen met CVS. Mensen met CVS melden dat fysieke inspanning hun symptomen erger kan maken. [Nijs J, Zwinnen K, Meeusen R, de Geus B. Comparison of two exercise-testing protocols in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Rehabil Res Dev 2007; 44:553-9 /// VanNess JM, Stevens SR, Bateman L, Stiles TL, Snell CR. Post-exertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Women’s Health 2009; 19:239-44; zie Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS] Het is belangrijk te erkennen dat plotselinge en ongecontroleerde verhogingen van de fysieke inspanning de symptomen verergeren bij verzwakte patiënten. Geïndividualiseerde programmas gericht op toename van de dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit, op een in eerste instantie vaak een zeer laag niveau van intensiteit, kunnen echter leiden tot voordelen voor patiënten. [Patiënten en deskundige behandelaars benadrukken het feit dat men de aktiviteit dient te stoppen vooraleer men zijn grenzen bereikt! Enkel met temporiseren en vermijden van symptoom-opflakkering, kan men kleine winsten boeken.] […] Alles te samen benadrukt de huidige studie het belang van het aanpakken van sedentair gedrag en inspanning-tolerantie bij CVS. [Het is evident dat het zomaar verhogen van de fysieke aktiviteit, zonder oog voor verergering van de symptomen, niet aan de orde kan en mag zijn.] De uitdaging is te begrijpen hoe deze observaties kunnen worden opgenomen in de klinische zorg.

Deze studie heeft een aantal beperkingen. Beoordeling van de autonome funktie werd niet uitgevoerd in de controle-populatie en daarnaast worden een aantal van de parameters beïnvloed door de motivatie van de patient.

Tot slot: de huidige studie suggereert dat lage niveaus lichamelijke aktiviteit een belangrijke en potentieel modificeerbare risico-factor bij CVS vertegenwoordigen. De lage niveaus qua fysieke aktiviteit bij CVS zijn niet te wijten aan hoge niveaus sedentaire aktiviteit, eerder van een afname qua intensiteit van de lichamelijke aktiviteit. [De ‘psychologsische school’ claimt dat CVS-patiënten te veel rusten/in bed blijven. Hier wordt duidelijk getoond dat CVS-patiënten NIET meer sedentair gedrag vertonen (enkel minder intense aktiviteit); en dit is dan weer noodzakelijk, weten we, om symptoom-verergering te vermijden.] De vermindering van de fysieke aktiviteit kan deels worden verklaard door autonome dysfunktie maar niet door vermoeidheid-graad.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.