M.E.(cvs)-wetenschap

mei 26, 2013

Abnormale visuele aandacht bij Myalgische Encefalomyelitis

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , ,

Onderzoek over de tekortkomingen qua visuele aandacht bij mensen met M.E.(cvs) dat werd gefinancierd door ‘ME Research UK’ en de ‘Irish ME Trust’…

Jammer genoeg wordt er niet besproken wat de (neurologische) oorz(a)ak(en) van deze gebreken zou kunnen zijn en hoe die zouden kunnen worden verholpen… Hopelijk wordt daar verder naar gezocht.

Zie ook ‘Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)’.

————————-

Optometry and Vision Science (2013) 90 (6): 607-614

Patterns of Abnormal Visual Attention in Myalgic Encephalomyelitis

Claire V. Hutchinson & Stephen P. Badham

College of Medicine, Biological Sciences and Psychology, University of Leicester, Leicester, Leicestershire (CVH, SPB); and School of Psychology, University of Warwick, Coventry (SPB), United Kingdom

ABSTRACT

Doel. Experimentele vaststelling van de problemen betreffende visuele aandacht die courant worden gerapporteerd door mensen met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS).

Methodes. 29 M.E./CVS-patiënten en 29 controles namen deel aan de studie. Prestaties werden beoordeeld d.m.v. de ‘Useful Field of View’ (UFOV), een test voor ruimtelijke ‘cueing’ [zie hieronder] en visueel zoeken.

Resultaten. Patiënten en controles presteerden gelijkaardig voor de verwerking-snelheid sub-test van de UFOV. De patiënten vertoonden echter lichtjes slechtere prestaties vergeleken met de controles voor de verdeelde aandacht sub-test en significant slechtere prestaties voor de selektieve aandacht sub-test. Bij de ruimtelijke ‘cueing’ taak, waren ze trager dan de controles om te reageren op de aanwezigheid van een ‘target’, in het bijzonder wanneer de aanwijzingen ongeldig waren. Ook de taken voor visueel zoeken waren verstoord, t.o.v. de controles.

Besluiten. We hebben experimenteel bewijsmateriaal geleverd voor M.E./CVS-gerelateerde moeilijkheden bij het richten van de visuele aandacht. Deze bevindingen ondersteunen de subjectieve meldingen van mensen met M.E./CVS en zouden een mogelijk middel ter verbetering van de diagnose kunnen vertegenwoordigen.

[…]

Het is dringend noodzakelijk dat research zich focust op het proberen objectief kwantificeren van de symptomen die mensen met M.E./CVS courant rapporteren, met de bedoeling het af te lijnen van andere ziekten.

Studies gebaseerd op zelf-rapportering vragenlijsten hebben benadrukt dat mensen met M.E./CVS gezamelijk een waaier van symptomen gerelateerd met de kwaliteit van hun zicht rapporteren. De meest courant gemelde problemen omvatten pijn aan de ogen, overgevoeligheid voor licht, moeilijkheden om te focussen op beelden, trage oog-bewegingen, problemen met het ‘tracken’ van bewegende voorwerpen en het richten van de aandacht. […] Deze problemen zijn dikwijls alomtegenwoordig, verergeren andere symptomen en tasten hun vermogen aan om dag-dagelijkse taken – zoals lezen of auto-rijden – uit te voeren. Sommige studies rapporteren dat tot 25% van de mensen met M.E./CVS minder frequent gaan rijden of er helemaal mee ophouden omwille van de visuele problemen die ze ondervinden.

Er is reeds bewijs dat M.E./CVS-patiënten slecht presteren, t.o.v. controles, bij taken die de capaciteit van de aandacht en het werking-geheugen beoordelen. [Michiels V, Cluydts R, Fischler B. Attention and verbal learning in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Int Neuropsychol Soc (1998) 4: 456-66 /// Capuron L, Welberg L, Heim C, Wagner D, Solomon L, Papanicolaou DA, Craddock RC, Miller AH, Reeves WC. Cognitive dysfunction relates to subjective report of mental fatigue in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychopharmacology (2006) 31: 1777-84 /// Majer M, Welberg LA, Capuron L, Miller AH, Pagnoni G, Reeves WC. Neuropsychological performance in persons with Chronic Fatigue Syndrome: results from a population-based study. Psychosom Med (2008) 70: 829-36] Bovendien hebben een aantal neuro-imaging studies verhoogde brein-aktivatie aangetoond bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles tijdens cognitieve taken. [Lange G, Steffener J, Cook DB, Bly BM, Christodoulou C, Liu WC, Deluca J, Natelson BH. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24 /// Flor-Henry P, Lind JC, Koles ZJ. EEG source analysis of Chronic Fatigue Syndrome. Psychiatry Res (2010) 181: 155-64 /// Cook DB, O’Connor PJ, Lange G, Steffener J. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22] Daarenboven hebben studies die experimenteel bewijs voor cognitieve problemen leverden, aangetoond dat objectieve metingen [bv. Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychol Med (2010) 40: 1253-67] goed correleren met de subjectieve symptomen die patiënten  rapporteren.

Veel patiënten rapporteren dat ze een aantal problemen ervaren die gerelateerd zijn aan visuele aandacht en bijzondere moeite hebben bij het weg-filteren van irrelevante visuele informatie. Gezien het belang daarvan bij verscheidene dag-dagelijkse taken, hebben problemen gerelateerd met visuele aandacht vér-strekkende effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Ondanks de prevalentie van dergelijke zicht-gerelateerde problemen in de M.E./CVS-gemeenschap, werd er weinig ondernomen om het probleem degelijk te onderzoeken en/of objectief te kwantificeren. Inderdaad: identificatie van abnormale patronen qua visuele aandacht bij M.E./CVS-patiënten zou verder begrip van, en inzicht in, enkele van de symptomen verbonden met de aandoening kunnen bieden, en een objectieve meting leveren die kan worden gebruikt bij de diagnose. Dit was de doelstelling van deze studie. We bepalen hier de effekten van M.E./CVS op visuele verwerking-snelheid, verdeelde en selektieve aandacht (UFOV), en verborgen verschuivingen van de visuele aandacht en het visueel zoeken.

Experimenten

Experiment 1: ‘Useful Field of View’

De ‘Useful Field of View’ (UFOV [gebied waaruit men visuele informatie kan halen, in een korte blik – zonder hoofd- of oog-bewegingen; zie figuren onderaan]) werd specifiek ontworpen voor het beoordelen van pathologie-gerelateerde veranderingen betreffende het vermogen om doeltreffend de visule aandacht te richten. De test is samengesteld uit 3 sub-testen die metingen bieden voor (1) visuele verwerking-snelheid (hoe vlug het visueel systeem een aangeboden ‘target’ kan identificeren); (2) verdeelde aandacht (het vermogen om simultaan aandacht te schenken aan meerdere elementen in een visuele scene) en (3) selektieve aandacht (het vermogen om aandacht te schenken aan specifieke elementen in een visuele scene en andere niet-relevante informatie te negeren). Elke sub-test bouwt verder op de vorige door de stijgende cognitieve belasting die nodig is voor elke taak. Er werd herhaaldelijk aangetoond dat de UFOV een robuste meting is van de visuele aandacht en wordt alom experimenteel en klinisch gebruikt.

Experiment 2: Ruimtelijke ‘Cueing’

Taken met ruimtelijke ‘cueing’ [het geven van aanwijzingen] worden alom gebruikt voor het bepalen van het vermogen om doeltreffend visuele aandacht te oriënteren bij normale en klinische populaties. Bij deze taken wordt in een afzonderlijk deel van het visueel veld een aanwijzing gegeven vóór het verschijnen van een ‘target’ stimulus. Het ‘target’ verschijnt op de aangewezen (zoals aangegeven voor het wordt gepresenteerd) of een niet-aangewezen lokatie (dikwijls in de ‘hemispace’ [de externe ruimte links of rechts van de middenlijn van het lichaam] tegenover deze die werd aangegeven door de aanwijzing). Aanwijzingen die correct het gebied van de visuele ruimte waarin het ‘target’ zal verschijnen aangeven, worden ‘valid cues’ genoemd. Aanwijzingen die het gebied van de visuele ruimte waarin het ‘target’ zal verschijnen incorrect aangeven, worden ‘invalid cues’ genoemd. Dergelijke taken bieden typisch metingen van verborgen (d.w.z. deze die niet worden aangedreven door oog-bewegingen) verschuivingen van de aandacht.

Experiment 3: Visueel Zoeken

Visuele zoek-opdrachten peilen naar het vermogen van een individu om de plaats te bepalen van een vooraf gedefinieerd ‘target’ in een veld met simultaan aangeboden irrelevante visuele informatie (afleiders). Twee types paradigmas bij zoek-opdrachten worden dikwijls gebruikt: kenmerk- en conjunctieve zoek-opdrachten. Bij de eerste verschilt het ‘target’ van de afleiders via een kenmerk (bv. kleur of vorm). Hierbij wordt verondersteld dat het proces van het identificeren van het ‘target’ een parallelle pre-attentieve werkwijze [pre-attentieve verwerking is de onbewuste accumulatie van informatie uit de omgeving] inhoudt, die simultaan over alle zoek-elementen opereert. Zo blijven reaktie-tijden onaangetast bij het verhogen van het aantal afleiders op het scherm. Bij een conjunctieve zoek-opdracht, is het ‘target’ een verbinding (of combinatie) van de afleider-elementen (bv. kleur of vorm). Bijvoorbeeld: bij een conjunctieve zoek-opdracht, kunnen de afleiders rode vierkanten en groene cirkels zijn; het ‘target’-item, een rode cirkel. Onder conjunctieve zoek-condities wordt verondersteld dat het proces van het identificeren van het ‘target’ een seriële werkwijze inhoudt waarbij aandacht moet gericht zijn op elk element beurtelings. Als dusdanig stijgen de reaktie-tijden naargelang het aantal afleiders op het scherm verhoogt. Hoewel de precieze mechanismen die aan de basis liggen van kenmerk en conjunctieve zoek-opdrachten stof voor discussie blijven, is één duidelijk onderscheid tussen de 2 taken dat conjunctieve zoek-opdrachten moeilijker zijn dan kenmerk zoek-opdrachten.

-186-B UFOV

-186-B cue-186-B searchMETHODES

Deelnemers

29 patiënten en 29 voor leeftijd, geslacht en opleiding gematchte controle-individuen namen aan de studie deel. Vooraleer tot de studie te worden toegelaten, vulden de patiënten de ‘DePaul Symptom Questionnaire’ in ter bepaling van hun M.E./CVS-gerelateerde symptomen, zoals gedefinieerd door de ‘CFS Case Definition’ [Fuluda et al. 1994], ‘Canadian ME/CFS Case Definition’ [Carruthers et al. 2002] en de ‘International Consensus ME Case Definition’ [Carruthers et al. 2011]. Slechts die deelnemers die voldeden aan deze criteria werden opgenomen. De deelnemers hadden ook geen oog-ziekten. Voor de experimenten aanvingen, werd ook de visuele scherpte bepaald d.m.v. de ‘Freiburg Acuity Test’. [geautomatiseerde, zelf uit te voeren procedure (computer) voor gzicht-scherpte] Deze lag binnen normale waarden, en er waren geen verschillen tussen patiënten en controles. […]

Apparaten, Stimuli & Procedures

[…]

RESULTATEN

[…]

BESPREKING

Deze studie heeft aangetoond dat mensen met M.E./CVS significant slechter presteren, t.o.v. controles, wat betreft selektieve aandacht, ruimtelijke ‘cueing’ en visuele zoek-opdrachten. Deze bevindingen correleren goed met de subjectieve meldingen van patiënten over het ervaren van moeilijkheden bij het richten en behouden van visuele aandacht.

Prestaties bij de UFOV toonden dat, hoewel verwerking-snelheid (gedefinieerd als het vermogen een kort gepresenteerd visueel ‘target’ te identificeren in centraal zicht) on-aangetast was bij M.E./CVS, de patiënten marginaal trager waren dan controles wat betreft het richten van hun aandacht op een ‘target’ aangeboden in de periferie en minder in staat selektief aandacht te schenken aan een specifiek ‘target’-element en andere irrelevante info te negeren. Patiënten deden het ook slechter bij de ruimtelijke’ cueing’ taak, waren trager dan controles wat betreft het oriënteren van hun ruimtelijke aandacht op een ‘target’. Dit was in het bijzonder het geval wanneer het ‘target’ op een onverwachte lokatie verscheen (‘invalid cueing’); t.t.z. in de ‘hemispace’ tegenover deze aangegeven door een voorafgaande aanwijzing. Bij de visuele zoek-taken, waren patiënten trager dan controles om zelf-geïnitieerde scans van visuele stimuli uit te voeren en meer nadelig beïnvoed door grotere aantallen afleiders bij conjunctieve zoek-taken.

Enkele van onze bevindingen zouden verstoorde motor-funktie kunnen weerspiegelen bij mensen met M.E./CVS; in die zin dat een aantal studies M.E./CVS-gerelateerde stoornissen hebben getoond voor enkelvoudige [één mogelijke stimulus die slechts één type respons vereist] en keuze reaktie-tijden. Bij de UFOV-taak deden patiënten het echter slechter dan controles ook al was de motor-funktie niet nodig om de opdracht uit te voeren. Bovendien was voor opdrachten met ruimtelijke ‘cueing’ en visueel zoeken, de mate waarmee responsen waren vertraagd bij patiënten meer uitgesproken bij sommige condities dan andere. Enkele van de moeilijkheden geassocieerd met visuele aandacht die werden benadrukt in deze studie kunnen ook redelijker-wijs worden verklaard, ten dele toch, door abnormale oog-bewegingen. Problemen met oog-beweging worden dikwijls gerapporteerd door mensen met M.E./CVS, en we hebben ze voorheen empirisch aangetoond. In het kort: we vonden dat patiënten grotere positionele fouten vertoonden (afstand tussen het eigenlijke staren en het punt in de ruimte waarop het staren zou gericht moeten zijn) bij het richten van hun ogen op een bepaald punt in de visuele ruimte. Dit was in het bijzonder het geval bij het maken van anti-saccadische oog-bewegingen ([vrijwillige oog-beweging gemaakt in de richting tegengesteld aan die waar een stimulus wordt gepresenteerd]; vereist om accuraat te focussen op een specifieke positie tegenover een ‘target’). We vonden ook dat mensen met M.E./CVS minder in staat waren dan controles om hun staren te richten op een soepel bewegend ‘target’ (‘smooth pursuit’), en het te volgen (Badham SP, Hutchinson CV. ‘Characterizing eye-movement dysfunction in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’. Nog niet gepubliceerd manuscript).

Bij de UFOV waren, niettegenstaande de basis visuele verwerking bij M.E./CVS bewaard was, patiënten minder in staat (dan controles) de aandacht op meerdere ‘targets’ te richten en konden ze geen irrelevante afleiders negeren/inhiberen. Deze bevindingen zijn in overéénstemming met zelf-rapporteringen. Ze waren ook bijzonder verstoord wat betreft de taken met visuele ‘cueing’ wanneer de ‘targets’ op een onverwachte ruimtelijke lokatie verschenen (‘invalidly cued’). Deze bevindingen suggereren een stoornis qua vermogen zich los te maken (van de verwachte lokatie) en de door de wil gestuurde aandacht te her-oriënteren (naar de eigenlijke lokatie).

De ‘DePaul Symptom Questionnaire’ werd gebruikt om zeker te zijn dat onze M.E./CVS-patiënten voldeden aan de criteria voor inclusie. De vragenlijst bevat een klein aantal items die verband houden met het zicht, zoals oog-pijn, gevoeligheid voor fel licht, onvermogen om het zicht en/of visuele aandacht te focussen en verlies van diepte-perceptie. Voor elk item, is er een 5-punten schaal waarop de respondenten de frequentie van een bepaald symptoom kunnen aangeven: ‘0’ staat voor ‘nooit’ en ‘4’ voor ‘altijd’. Het zelf-gerapporteerd item dat het meest relevant is voor deze studie, is dat betreffende het onvermogen het zicht en/of visuele aandacht te focussen. In een preliminaire poging vast te stellen of er een verband zou kunnen bestaan tussen prestatie bij psychofysische testen en de meldingen door patiënten over hun symptomen, hebben we de frequentie van het onvermogen hun zicht en/of aandacht te focussen uitgezet tegen hun scores bij de subtest van de UFOV voor selektieve aandacht. De waarden gingen van ‘0’ (nooit) to ‘3’ (meestal). Hoewel er geen significant verband was tussen de waarden van de ‘DePaul Symptom Questionnaire’ en hun UFOV-prestatie (p = niet significant), was er toch een aanwijzing dat mensen met een hoge frequentie van onvermogen te focussen – ‘2’ (ca. de helft van de tijd) of ‘3’ (meestal) – slechter presteerden voor de selektieve aandacht UFOV-subtest dan mensen met een frequentie van ‘0’ (nooit) of ‘1’ (weinig). Dit rechtvaardigt verdere studie bij een grotere patiënten-groep.

De bevindingen die hier worden geschetst, tonen aan dat moeilijkheden met aandacht gerapporteerd door mensen met M.E./CVS objectief kan worden geverifieerd. Hoewel ze een eerste stap kunnen betekenen naar de ontwikkeling van visuele psychofysische testen die informeren over de diagnose van M.E./CVS, is er verder nog aanzienlijke research nodig vooraleer deze types van bepaling hun weg naar de klinische praktijk vinden. Wat betreft de hier onthulde grootte-orde van de aandacht-gebreken en hoe ze identificeerbaar zouden kunnen zijn op individuele basis, is het nuttig op te merken dat de testen werden uitgevoerd aan de ‘University of Leicester’ en dat, zodoende, mensen M.E./CVS naar de universiteit moesten reizen om deel te nemen aan de studie. Degenen die ernstig aangetast waren door de aandoening, die dikwijls aan bed zijn gekluisterd, konden dus niet deelnemen. In het licht hiervan zijn de hier gepresenteerde bevindingen waarschijnlijk een onderschatting van de ernst van de problemen met visuele aandacht bij mensen met M.E./CVS. In de context van de taken die gebruikt warden in deze studie, vertegenwoordigt de UFOV waarschijnlijk de meest beloftevolle meting vanuit een klinisch perspektief. Patienten met M.E./CVS rapporteren dikwijls dat ze moeilijkheden ondervinden bij het onderdrukken van irrelevante achtergrond-informatie. Dit werd bevestigd door hun significant slechtere prestaties, t.o.v. controles, bij de UFOV subtest voor selektieve aandacht. Eén van de sterkte-punten van de UFOV is dat herhaaldelijk werd aangetoond dat het een robuste meting voor visuele aandacht is – gevoelig voor zelfs kleine veranderingen qua aandacht-capaciteit. Het wordt veel gebruikt, experimenteel en klinisch, ter bepaling van de visuele aandacht, en UFOV-scores voorspellen zelfs prestaties bij dag-dagelijkse taken die visuele aandacht, zoals auto-rijden, vereisen. Een gestandaardiseerde versie van de UFOV-software is commercieel beschikbaar. Het moet niet noodzakelijk in een laboratorium-omgeving worden gebruikt, de test-tijd is relatief kort (ca. 10-15 min) en de interpretatie van de gegevens is niet ingewikkeld. Toekomstig onderzoek zou een grootschalige studie moeten omvatten die de doeltreffendheid nagaat van de UFOV voor het bepalen van visuele aandacht bij M.E./CVS; misschien met een meting van hoe de zelf-rapporteringen van patiënten, over op aandacht gebaseerde zicht-problemen, overéénkomen met UFOV-prestaties.

Tot besluit: we hebben experimenteel bewijsmateriaal geleverd dat mensen met M.E./CVS abnormale patronen van visuele aandacht vertonen. Ze zijn trager dan controles wat betreft het richten van hun visuele aandacht bij een aantal taken. We vonden fundamenteel dat sommige taken, namelijk deze die meer complexe aspekten van de visuele aandacht omvatten, waren in het bijzonder aangetast bij M.E./CVS. Deze bevindingen ondersteunen de subjectieve visuele ervaringen van patiënten die eerder werden gevonden bij op vragenlijsten gebaseerde studies. Na verdere studie, zouden ze een meetbaar klinisch kenmerk van M.E./CVS kunnen betekenen dat kan worden gebruikt om het af te lijnen van ander ziekten en de diagnose-stelling kan helpen.

mei 11, 2013

Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 7:17 am
Tags: , , , , , ,

Research door een Spaanse groep suggereert dat merkers voor mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress zouden kunnen helpen bij het onderscheiden van mensen met fibromyalgie en M.E.(cvs).

Zowel CVS- als FM-patiënten bleken lage CoQ10- en ATP-waarden, en verhoogde oxidatieve stress (lipiden-peroxidatie) te vertonen. Maar enkel FM-patiënten verschilden van de controles voor mitochondriaal citraat-synthase (zie ook ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’); mitochondriale DNA-inhoud, en expressie  van PGC-1α en TFAM. Het lijkt er dus op dat de mitochondriale problemen meer verband houden met fibromyalgie….

PGC-1α (Peroxisoom proliferator geaktivateerde receptor-γ co-aktivator) is een lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme (mitochondriale inhoud). Het wordt sterk geïnduceerd door blootstelling aan koude (waardoor deze omgeving-stimulus aan adaptieve thermogenese – warmte-ontwikkeling door het lichaam – wordt gelinkt). PGC-1α stimuleert mitochondriale biogenese en bevordert het her-modeleren van spier-weefsel (naar een vezel-type samenstelling die metabool meer oxidatief en minder glycolytisch van aard is.

We gaven op onze paginas overigens al eerder mee dat er gen-expressie veranderingen (verschuiving van het vezel-type van traag naar snel) zijn bij CVS (zie ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS’) en de her-modelering van spieren gericht is naar het snelle fenotype bij CVS-patiënten zie ook ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS). Zie ook Lin J et al. ‘Transcriptional co-activator PGC-1 alpha drives the formation of slow-twitch muscle fibres’ in Nature (2002) 418: 797-801), medieert contractiele aktiviteit (samentrekking) en het participeert in de regulering van het koolhydraten- en lipiden-metabolisme. Het is ook zeer waarschijnlijk dat PGC-1α nauw betrokken is bij aandoeningen zoals obesitas, diabetes en cardiomyopathie.

B Martin Hallberg & Nils-Göran Larsson in Nature Structural & Molecular Biology (2011) 18: 1179-1181: “De mitochondriale transcriptie-factor A (TFAM) wordt gecodeerd in de kern en geïmporteerd in de mitochondrieën, waar het funktioneert als een aktivator van mtDNA-transcriptie en mtDNA verpakt in DNA/proteïne-aggregaten (mitochondriale nucleoïden). Tfam buigt mtDNA in een scherpe U-vormige bocht, waardoor het een molekulair mechanisme biedt voor de expressie en het onderhoud van mtDNA.”. Studies in muizen hebben aangetoond dat dit gen-produkt vereist is voor de regulering van het aantal copieën van het mitochondriaal genoom en essentieel is voor embryonale ontwikkeling.

Hood DA in ‘Contractile activity-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle’, J Appl Physiol. 2001 Mar;90(3):1137-57: “Tfam wordt in de mitochondrieën geïmporteerd en controleert de expressie van mitochondriaal DNA (mtDNA). mtDNA levert slechts 13 proteïne-produkten aan de ademhaling-keten maar deze zijn vitaal voor elektronen-transport en ATP-synthese. Contractiele aktiviteit doet Tfam-expressie stijgen en versnelt zijn importering in mitochondrieën, wat resulteert in verhoogde mtDNA-transcriptie en -replicatie.”. Hij doet ook onderzoek naar PGC-1α… Misschien liggen hier aanwijzingen waarom PGC-1α en TFAM gedaald waren FM-patiënten maar geen belangrijke wijzigingen werden gezien bij CVS-individuen.

————————-

Antioxid Redox Signal. 2013 Apr 22. [pre- print]

Could mitochondrial dysfunction be a differentiating marker between Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia?

Jesús Castro-Marrero (1), Mario D. Cordero (2), Naia Sáez-Francas (3), Conxita Jimenez-Gutierrez (1), Francisco J. Aguilar-Montilla (4), Luisa Aliste (1), José Alegre-Martin (1)

1 CFS Unit. Institut de Recerca Vall d’Hebron. Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, 08035, Barcelona, Spain

2 Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, 41009, Sevilla, Spain

3 Departamento de Psiquiatría y Medicina Legal, Centro de Investigación Biomèdica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, 08035, Barcelona, Spain

4 División de Neurociencias, Universidad Pablo de Olavide de Sevilla, Carretera de Utrera Km. 1, 41013, Sevilla, Spain

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Fibromyalgie (FM) zijn complexe en ernstige ziekten. Er wordt geschat dat 2,5% en 5%, respectievelijk, van de algemene bevolking is aangetast. De etiologie is onbekend maar studies suggereren dat mitochondriale dysfunktie betrokken is bij de pathofysiologie van beide aandoeningen. We hebben de mogelijke associatie tussen mitochondriale biogenese en oxidatieve stress onderzocht bij patiënten met CVS en FM. We bestudeerden 23 CVS-patiënten, 20 FM-patiënten en 15 gezonde controles. Perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) vertoonden gedaalde waarden qua CoQ10 bij CVS-patiënten en FM-individuen (telkens p < 0.001; vergeleken met controles) en verminderde ATP-concentraties bij CVS-patiënten en FM-individuen (telkens p < 0.001; vergeleken met controles). In tegenstelling daarmee vertoonden CVS- en FM-patiënten significant verhoogde lipiden-peroxidatie (telkens p < 0.001; vergeleken met controles), wat wijst op door oxidatieve stress geïnduceerde schade. De mitochondriale citraat-synthase aktiviteit was significant lager bij FM-patiënten (p < 0.001) maar de CVS-patiënten vertoonden gelijkaardige waarden als de controles. De mitochondriale DNA-inhoud (verhouding van mitochondriaal DNA op genomisch DNA) was normaal bij CVS- en gereduceerd bij FM-patiënten vs. gezonde controles ( telkens p < 0.001). De expressie van PGC-1α en TFAM (gemeten via immunoblotting) lag significant lager bij FM-patiënten (p < 0.001) en was normaal bij CVS-individuen vergeleken met gezonde controles. Deze gegevens leiden tot de hypothese dat van mitochondriale dysfunktie afhankelijke gebeurtenissen mogelijks een merker zijn voor de differentiatie tussen CVS en FM, en dit zou er op kunnen wijzen dat mitochondrieën een nieuw potentieel therapeutisch doelwit voor deze aandoeningen bieden.

INLEIDING

[…]

De rol van oxidatieve stress bij CVS en FM krijgt steeds meer aandacht in de research. Er werd een hypothese voorgesteld dat oxidatieve stress en met mitochondriale dysfunktie gerelateerde gebeurtenissen belangrijk zijn bij de pathogenese van deze ziekten. Een steeds groter wordende hoeveelheid bewijsmateriaal geeft aan dat bio-energetisch metabolisme en mitochondriale funktie verstoord zijn bij veel patiënten met CVS en FM. De basis voor dergelijke abnormaliteiten blijft onzeker maar chronische virale infektie en aktivatie van chronische neuro-immune mechanismen zijn allebei bewezen oorzaken van dergelijke abnormaliteiten. Hoewel het onzeker is of oxidatieve stress en mitochondriale abnormaliteiten het gemeenschappelijk eindpunt zouden zijn voor alle aanwezige dysfunkties bij beide aandoeningen, hebben studies aangetoond dat beide processen bijdragen tot de pathophysiologische mechanismen die resulteren in de klinische symptomen [Cordero MD, de Miguel M, Carmona-López I, Bonal P, Campa F, Moreno-Fernández AM. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in fibromyalgia. Neuro Endocrinol Lett. (2010) 31:169-73; zie ook: CoQ10 & inflammatie – mitochondriale dysfunktie (FM – inspanning)].

Bevindingen van verhoogde oxidatieve stress bij CVS en FM zijn consistent met andere rapporteringen die verhoogde expressie suggereren van neurologische én immune-inflammatoire mechanismen die bekend staan de produktie van vrije radikalen, zoals pro-inflammatoire cytokinen (TNFα, IL-1α/β, IL-4, IL-6, IL-12, NF-κB and iNOS) te bevorderen. Sommige studies suggereerden mtDNA-depletie in PBMCs bij FM-patiënten. Veranderingen van mtDNA en oxidatieve stress bij zowel CVS- en FM-patiënten werden voornamelijk bestudeerd in weefsels; observaties hebben echter gesuggereerd dat het gebruik vans PBMCs ook informatief kan zijn. Zodoende hypothiseerden we dat een gewijzigd mtDNA ‘copy-number’ en oxidatieve schade aan het mtDNA kan worden gedekteerd door PBMCs bij patiënten met CVS en FM te onderzoeken (perifere merkers). Steeds meer bewijs impliceert mitochondriale dysfunktie en metabole/bio-energetische stoornissen bij de pathogenese van CVS en FM. Bijzonderlijk PGC-1α en TFAM spelen een sleutel-rol als transcriptionele co-regulatoren die belangrijk zijn bij het beschermen van mitochondrieën tegen oxidatieve schade [Cordero MD, Alcocer-Gómez E, De Miguel M, Culic O, Carrión AM, Alvarez-Suarez JM, Bullón P, Battino M, Fernández-Rodríguez A, Sánchez-Alcazar JA. Can Coenzyme Q10 improve clinical and molecular parameter in Fibromyalgia? Antioxid Redox Signal; zie ook: CoQ10 & inflammatie – mitochondriale dysfunktie (FM – inspanning)], en blijken betrokken bij de pathogenese van immune-inflammatoire aandoeningen. PGC-1α en TFAM induceren de transcriptie van cellulaire programmas die mitochondriale ademhaling, verdediging tegen oxidatieve stress en adaptieve thermogenese reguleren.

De doelstelling van deze studie was met mitochondriale dysfunktie geassocieerde gebeurtenissen en oxidatieve stress merkers te evalueren in PBMC van patiënten met CVS en FM versus gezonde controle-individuen.

RESULTATEN & BESPREKING

Algemene kenmerken van de populatie

Initieel werden 23 CVS-patiënten en 20 FM-patiënten […] met een diagnose van CVS en FM geëvalueerd. De gemiddelde leeftijd voor de FM- en CVS-groep was 44,1 ± 3,8 en 45,5 ± 10,4 jaar, respectievelijk (controle-individuen: 43,5 ± 5,4). De routine laboratorium-testen leverden bij alle patiënten normale resultaten op. De gemiddelde duur van de symptomen in de FM-groep was 7,1 ± 2,1 jaar en in de CVS-groep 15,6 ± 10,8. De gemiddelde ‘tender-point’ score in de FM-groep was 13,9 ± 1,6; de duur van de vermoeidheid en pijn in de CVS-groep was 15,4 ± 10,2 en 15,7 ± 11,4 jaar, respectievelijk. […]

[Exclusie-criteria: acute infektie (3 weken voor metingen); neurologische, psychiatrische, metabole (diabetes), auto-immune ziekten, allergieën of chronische inflammatoire aandoeningen, roken, alcohol-misbruik), behandeling met glucocorticoïden, gebruik van statinen, pijnstillers, anti-oxidanten of antidepressiva/anxiolytica, …]

Mitochondriale dysfunktie werd voorgesteld als een relevante gebeurtenis in de pathogenese van beide ziekten. Mitochondrieën genereren energie in de eerste plaats onder de vorm van een elektrochemische proton [H+] -gradient, die ATP-produktie, ion-transport en metabolisme van brandstof voorziet. CoQ10-deficiëntie werd geassocieerd met verscheidene menselijke aandoeningen, waarvan enkele worden veroorzaakt door een direct defekt van de CoQ10-biosynthese genen of als een secundair gevolg van andere ziekten. Bevindingen hebben aangetoond dat CoQ10-deficiëntie mitochondriale funktie en organisatie van de complexen van de mitochondriale ademhaling wijzigt, wat leidt tot verhoogde aanmaak van ROS en aktivatie van de mitochondriale ‘transition pore’ [ook ‘mitochondrial transition pore complex’ of ‘Mitochondrial Permiability Transition Pore’ (mPTP); mitochondriale ‘porie’ die de binnenste en buitenste mitochondriale membranen overspant, ‘gat’ gevormd tijdens stress-responsen; leidt tot apoptose]; wat autofagie van dysfunktionele mitochondrieën door mitofagie verhoogt. [Autofagie is een strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen, het maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten.; autofage stress komt voor bij nutrienten-tekort of lysosoom-dysfunktie en kan leiden tot cel-sterfte, ook beschreven bij neurodegeneratieve aandoeningen. Autofagie van (niet-funktionerende) mitochondrieën wordt ook mitofagie genoemd.] Aangezien werd gesuggereerd dat CoQ10-waarden een nuttige biologische merker voor mitochondriale funktie zou kunnen zijn, hebben we CoQ10-waarden gemeten in PBMCs bij gezonde controles, CVS- en FM-patiënten; als een kenmerk voor mitochondriale dysfunktie. PBMCs van CVS- en FM-patiënten vertoonden een daling qua CoQ10-waarden vergeleken met controles (57% en 52% reductie t.o.v. de gemiddelde waarde bij de controles). Aan de ene kant is het gekend dat mitochondriale dysfunktie dikwijls wordt geassocieerd met een inductie van ROS-produktie in mitochondrieën, en aan de andere kant werd oxidatieve stress voorgesteld als een relevante gebeurtenis in de pathogenese van beide aandoeningen. Om de oxidatieve stress te beoordelen, werden lipiden-peroxidatie waarden in PBMCs van CVS- en FM-patiënten versus controles geanalyseerd. CVS- en FM-patiënten vertoonden hogere waarden qua lipiden-peroxidatie in PBMCs vergeleken met gezonde controles.

Differentiële mitochondriale biogenese bij CVS en FM

We bepaalden totaal ATP als een indicator voor de cellulaire bio-energetische status. Gemiddeld vertoonden CVS- en FM-patiënten lagere waarden voor de aanmaak van mitochondriaal ATP in PBMCs vergeleken met controle-individuen, suggererend dat de mitochondriale capaciteit tot energie-produkie gereduceerd zou kunnen zijn in PBMCs van CVS- en FM-patiënten. Om dit te verifiëren, hebben we de mtDNA-inhoud van PBMCs bij patiënten gemeten. Interessant was dat we geen significante veranderingen observeerden qua mtDNA-inhoud in PBMCs van CVS-individuen (1,17 ± 0,28), maar FM-patiënten vertoonden significant gereduceerde waarden qua mDNA-inhoud in PBMCs (0,55 ± 0,14) in vergelijking met gezonde controles (0,99 ± 0,04). Deze gegevens tonen verschillen in mitochondriale massa tussen beide ziekten en die worden bevestigd via citraat-synthase aktiviteit als merker (CVS-individuen: 18,08 ± 1,3; FM-patiënten: 10,23 ± 2,5 µmol/min/mg proteïne, vergeleken met de controle-groep).

Ter opheldering van het mechanisme voor differentiële mitochondriale massa tussen CVS en FM, werden de expressie-niveaus van proteïnen betrokken bij mitochondriale biogenese bepaald. Expressie van gefosforyleerd PGC-1α en TFAM (via immunoblotting [techniek om eiwitten te detekteren m.b.v. specifieke antilichamen]) was gedaald bij FM-patiënten, maar er werden geen belangrijke wijzigingen gezien bij CVS-individuen. Er moeten worden onderlijnd dat TFAM essentieel is bij menselijke mtDNA-transcriptie en dat het een belangrijke regulator is voor mtDNA ‘copy-numbers’, vandaar dat dit een sleutel-rol is die ook onze resultaten zou kunnen verklaren.

CONCLUDERENDE OPMERKINGEN & AAWIJZINGEN VOOR DE TOEKOMST

De meeste studies die tot nu toe de rol van mitochondriale dysfunktie bij CVS en FM onderzochten, waren onvolledig/contradictorisch en vertoonden meerdere discrepanties. Volgens de resultaten hier zou de correlatie tussen CoQ10-levels, lipiden-peroxidatie en ATP-inhoud echter kunnen verklaren dat oxidatieve stress en mitochondriale bio-energetische dysfunktie courante gebeurtenissen zijn bij CVS- en FM-patiënten, betrokken bij de ernst van de symptomen van beide ziekten. Daarom zouden anti-oxidante en/of energetische componenten moeten worden onderzocht als een mogelijke behandeling voor beide aandoeningen. Aan de andere kant is er een aanzienlijke overlapping van de klinische symptomen tussen deze 2 syndromen. Er wordt daarom betwist of deze syndromen dezelfde pathogenese hebben of niet. We hebben verschillen aangetoond qua cellulaire en molekulaire mechanismen voor mitochondriale inhoud. De betrokkenheid van PGC-1α én TFAM heeft een nieuw pad getoond naar het begrijpen van de pathogenese van CVS en FM, en naar de ontwikkeling van nieuwe instrumenten (biomerkers) om beide ziekten te onderscheiden.

NIEUWIGHEDEN

Klinische rapporten over patiënten met CVS en FM suggereren een rol voor mitochondriale dysfunktie op cellulair niveau. Er is overvloedig klinisch bewijs om een rol voor mitochondriale dysfunktie bij beide aandoeningen te suggereren, welke aanleiding kunnen zijn voor vele van de klinische symptomen bij deze patiënten. Of deze rol te wijten is aan een specifiek mitochondriaal defekt bij genetisch kwetsbare individuen of een effekt van een ander probleem (zoals veranderde cytokine-profielen die op hun beurt de mitochondriale funktie beïnvloeden), dient verder onderzocht. Volgens deze studie, was het redelijk te denken dat er enkele mitochondriale merkers zijn die zouden kunnen helpen bij het identificeren van CVS- versus FM-patiënten. De resultaten beschreven in dit artikel kunnen dienen als een nieuwe manier voor het ontwerpen van experimenten om de invloed van gebeurtenissen geassocieerd met mitochondriale mechanismen beter te begrijpen, gebruikmakend van potentiële diagnostische biomerkers.

Blog op WordPress.com.