M.E.(cvs)-wetenschap

maart 30, 2010

Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS

Filed under: Immunologie,Inspanning — mewetenschap @ 5:46 pm
Tags: , , , ,

Onderstaande studie ondersteunt nogmaals de visie van een abnormale (immuun-)respons na inspanning. Het feit dat 10 van de 11 patiënten in de groep met hoge symptoom-opflakkering en 4 van de 8 in de groep met lage symptoom-opflakkering ook fibromyalgie hadden, zou de resultaten ietwat kunnen hebben vertroebeld…

Ook hier weerom aanwijzingen voor een rol voor niet enkel pro- maar ook anti-inflammatoire cytokinen.

Èn weerom de nadruk op onderverdeling in subgroepen (opflakkering van symptomen) bij studies.

Psychophysiology 2010 (pre-print)

Severity of symptom flare after moderate exercise is linked to cytokine activity in Chronic Fatigue Syndrome

Andrea T. White a , Alan R. Light b,c , Ronald W. Hughen b , Lucinda Bateman d , Thomas B. Martins e,f , Harry R. Hill e,f and Kathleen C. Light b

a Department of Exercise and Sport Science, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA

b Department of Anesthesiology, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA

c Department of Neuroscience, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA

d Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, Utah, USA

e Associated Regional & University Pathologists (ARUP), Institute for Clinical and Experimental Pathology, Salt Lake City, Utah, USA

f Departments of Pathology, Paediatrics, and Medicine, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) patiënten melden dikwijls symptoom-opflakkering (SF, symptom-flare) tot meer dan 24 h na matige inspanning. We hypothiseerden dat SF gelinkt is met stijgingen van circulerende cytokinen en CD40 ligand (CD40L). Bij 19 CVS-patiënten en 17 controles maten we mentale & lichamelijke vermoeidheid en pijn-scores, samen met 11 cytokinen en CD40L vóór en 1/2, 8, 24 en 48 h na inspanning. Vóór de inspanning hadden CVS-ers een lager CD40L maar cytokinen waren vergelijkbaar met controles. In subgroepen gebaseerd op SF vertoonden ‘hoge SF’ patiënten (n=11, gemeten na 48 h) verhogingen qua IL-1ß, IL-12, IL-6, IL-8, IL-10 en IL-13 8 h na inspanning. Patiënten met ‘lage SF’ (n=8) vertoonden dalingen qua IL-10, IL-13 en CD40L na inspanning, en controles daalden qua IL-10, CD40L en TNF-α. Bij CVS-ers kan cytokine-aktiviteit dus variëren naar gelang SF, wat eerdere inconsistente bevindingen kan verklaren.

Sinds jaren hebben researchers onderzocht of patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gewijzigde serum cytokine-profielen vertonen. Vroegere studies suggereerden dat CVS-patiënten bewijs vertonen voor een versterkte pro-inflammatoire toestand, weerspiegeld door hogere waarden aan TNF-α en lagere waarden aan IL-10 samen met hoger IL-6, wat dikwijls wordt geïnterpreteerd als gemengde pro- en anti-inflammatoire effekten. Andere studies vonden gestegen waarden aan pro-inflammatoire cytokinen (inclusief TNF-α, IL-2 and IFN-γ) én anti-inflammatoire cytokinen (IL-10) maar enkel bij sommige van de CVS-patiënten, meer specifiek degenen met aktieve allergieën, psychiatrische symptomen of Golf Oorlog Syndroom. Meer recente studies bleken over het algemeen het verband tussen CVS en een verhoogd pro-inflammatoir cytokine-profiel niet te ondersteunen. In plaats daarvan hebben talrijke studies vastgesteld dat de CVS-stalen IL-6 en pro-inflammatoire cytokinen hadden die lager of niet verschillend waren, of zelfs verhoogde anti-inflammatoire cytokinen vergeleken met controles. Studies van meerdere infektueuze aandoeningen die bekend staan aanleiding te geven tot CVS in een kleine subgroep van degenen die geïnfekteerd waren leverden ook gemengde resultaten op wat betreft de vraag of pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, TNF-α, IL-2 en IFN-γ of IL-6 verhoogd bleven bij die patiënten die CVS ontwikkelen in de post-infektueuze toestand. Niettemin hebben antivirale behandelingen en gelijkaardige interventies bewezen succesvol te zijn bij sommige CVS-patiënten.

Meerdere studies hebben inspanning gebruikt als een stimulus bij het vergelijken van cytokine-profielen bij CVS-patiënten en gezonde individuen. Verslechtering van de centrale symptomen van CVS na inspanning die 24-48 h of langer (inclusief verergering van lichamelijke vermoeidheid, problemen met geheugen en concentratie, en spier- én gewricht-pijn) aanhoudt, is zo courant dat het deel uitmaakt van het diagnostisch profiel voor CVS van de ‘Centres for Disease Control’ (Fukuda et al. 1994). CVS-patiënten merken dikwijls op dat als ze een inspanning-regime proberen te volgen, er na elke inspanning een significant verlies volgt gedurende meerdere dagen, in termen van verhoogde symptomatolgie en verminderde funktie (symptoom-opflakkering, SF). Inspanning-fysiologen hebben gedocumenteerd dat meerdere cytokinen verhoogd zijn van 4 tot 24 h na volgehouden of belastende inspanning, zelfs bij zeer fitte individuen, en deze omvatten pro-inflammatoir IL-1β én anti-inflammatoir IL-10, zowel als IL-6 en IL-8 LaManca et al. (1999) gebruikte een maximale inspanning taak die een verergering van vermoeidheid en andere symptomen veroorzaakte bij hun CVS-patiënten maar geen verschillen qua cytokine-responsen tussen CVS- en controle-groepen opleverde. Hoewel een maximale inspanning taak fysiologische en prestatie-beperkingen bij deze aandoening kan helpen aantonen, is dit type uitdaging te extreem om te veralgemenen voor levensechte ervaringen; een milde tot matige inspanning-taak is dus een meer geschikte keuze om na te bootsen wat CVS-patiënten op een natuurlijke manier doen dat kan leiden tot een dergelijke SF. Gupta, Aggarwal en Starr [Increased production of interleukin-6 by adherent and non-adherent mononuclear cells during ‘natural fatigue’ but not following ‘experimental fatigue’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Int J Mol Med (1999) 3, 209-213] rapporteerden dat wanneer CVS-patiënten twee keer werden getest, eens bij het voelen van een typisch vermoeidheid-niveau voor hun aandoening en eens tijdens een natuurlijke SF, ze significant hogere IL-6 waarden tijdens de SF hadden. Ze probeerden ook experimenteel SF te induceren via inspanning maar onderzochten slechts cytokine-responsen onmiddellijk na inspanning, vóór de SF zich manifesteerde, waarbij CVS-patiënten en controles niet verschilden. In tegenstelling daarmee wenden Cannon et al. [Acute phase responses and cytokine secretion in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Immunol (1999) 19, 414-421] een milde been inspanning taak (15 min stappen op een trap) aan maar bekeken responsen gedurende 24 h na inspanning, dit bleek verhogingen van IL-6 én IL-1β te induceren. Ze vonden dat hoewel CVS- en controle-groepen niet verschilden qua IL-1β, CVS-patiënten bescheiden hogere lipopolysccharide-gestimuleerde IL-6 waarden hadden (na inspanning vergeleken met vóór). Deze studie was echter niet definitief omdat hun inspanning-taak zo mild was of slechts een beperkte groep spieren aan het werk zette, dat ze niet in staat bleek een verhoging van de vermoeidheid of andere symptomen te induceren; ze beoordeelden ook geen volledig profiel van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen. Omdat pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen elkaar onderling inhiberen, kunnen veranderingen in één type secundair leiden tot wijzigingen in een ander, wat de nood aangeeft beide types te bestuderen.

De huidige studie maakte gebruik van een matige inspanning-taak om verergering te onderzoeken van de centrale symptomen – vermoeidheid en pijn – bij CVS-patiënten gedurende 48 h na de inspanning; waarbij ook pre- en post-inspanning cytokine-responsen voor de volledige periode werd gemonitord. Ons protocol is een verbetering vergeleken met eerdere research op de volgende manieren: (a) We probeerden te controleren voor variabelen die SF bij baseline zouden hebben kunnen veroorzaakt door CVS- én controle-individuen te vragen zich te onthouden van elke inspanning gedurende 48 h voorafgaand aan de studie en door patiënten die recent de diagnose hadden gekregen bijkomende medische interventie behoefden, niet te testen. (b) We wenden een matige inspanning-taak voor het ganse lichaam aan (belasten van armen en benen) gedurende 25 min, die mild genoeg was opdat alle CVS-patiënten in staat zouden zijn ze succesvol te beëindigen maar ook een opflakkering van vermoeidheid- en pijn-symptomen te induceren die boven de waarden van vóór de inspanning bleven gedurende 48 h na inspanning bij de meerderheid van patiënten. (c) Lichamelijke vermoeidheid, mentale vermoeidheid en algemene pijn-symptomen werden beoordeeld gelijktijdig met de bloed-afnames voor cytokinen op vijf tijdstippen: vóór inspanning en 1/2, 8, 24 en 48 h na inspanning. (d) Terwijl eerdere studies bij CVS slechts één of twee cytokinen testten, omvatte ons cytokine-profiel zes pro-inflammatoire cytokinen/liganden, vier anti-inflammatoire/regulerende cytokinen en twee inspanning-responsieve cytokinen met gemengde effekten. We namen een nieuwe pro-inflammatoire merker, CD40 ligand (CD40L), op die nog niet eerder werd onderzocht in deze populatie. Genetische wijzigingen die de niveaus van CD40L reduceren, bleken de kwetsbaarheid te verhogen voor opportunistische infekties, een patroon dat typisch is bij een subgroep van CVS-patiënten.

[CD40 is een cel-opervlakte receptor die behoort tot de tumor necrose factor R (TNF-R) familie en tot expressie komt op monocyten, dendritische cellen, endotheliale en epitheliale cellen. Het CD40-ligand (CD40-L/CD154) is een lid van de TNF-familie en komt breder tot expressie dan slechts geaktivateerde CD4+ T-cellen. Er wordt gedacht dat CD40-CD40-L interakties een meer algemene rol spelen bij immuun-regulering.]

Methodes

Deelnemers

Negentien CVS-patiënten en 17 gezonde controles tussen 19 en 65 jaar namen deel aan deze studie. […] We beperkten onze controle-groep niet tot een volledig sedentaire populatie (die misschien wel onderliggende gezondheid-abnormaliteiten vertonen); daarom omvatte de controle-groep 9 individeuen die regelmatig (1-3 keer/week) trainden gedurende 20 min en 8 sedentairen, wat represenatief is voor de fitheid van de gezonde volwassen bevolking. Het CVS-staal omvatte 8 individuen die aangaven elke week te trainen (als de symptomen het toelieten) en 11 die dat niet deden. Alle patiënten voldeden aan de CDC 1994 diagnostische criteria voor CVS (Fukuda et al. 1994) en werden voorafgaandelijk geëvalueerd door een arts die alle andere oorzaken voor hun ernstige, aanhoudende of terugkerende vermoeidheid en gerelateerde symptomen uitsloot, vooraleer de diagnose van of CVS te stellen. Individuen die corticosteroïden, sympathische agonisten, of voorgeschreven pijnstillers namen waarvan is geweten dat ze het sympathisch zenuwstelsel, de HPA-as of cytokine-aktiviteit beïnvloeden, werden uitgesloten. Alsook individuen met ongecontroleerde cardiovasculaire of pulmonaire ziekte. Elke pijn-medicatie werd stopgezet gedurende 48 h vóór en tijdens de test. Door de periode van 4 tot 6 weken vereist voor geleidelijke ontwenning, waren antidepressiva geen uitsluiting-criterium, deze stoppen was ook niet noodzakelijk. Bij het testen, namen 33% van de controles en 42% van de CVS-patiënten antidepressiva […]. Daarnaast ondergingen alle patiënten een screening op fibromyalgie (FMS), gebruikmakend van de ‘American College of Rheumatology’ (ACR) criteria […]. Veertien CVS-patiënten voldeden ook aan de ACR diagnostische criteria voor FMS. […]

De resultaten werden voorgesteld voor alle CVS-patiënten versus controles, alsook voor patiënten met hoge versus lage SF. De CVS-patiënten die verhoogde scores vertoonden qua lichamelijke vermoeidheid die boven de groep-mediaan lagen, werden geklassificeerd al hoge SF […]. Vergeleken met de lage SF patiënten alsook met de controles, vertoonden de hoge SF patiënten grotere stijgingen qua mentale vermoeidheid en pijn-scores, en fysieke vermoeidheid 8-48 h na inspanning […].

Protocol Overzicht

Alle deelnemers onthielden zich van formele inspanning buiten de inspanning-test voor een periode van 4 dagen beginnend 48 h vóór de test tot na het laatste bloedstaal 48 h na de test. […] Om de ernst te bepalen van vooraf bestaande inspanning-gerelateerde vermoeidheid en and spierpijn-symptomen, gaven de individuen ook scores aan voor mentale vermoeidheid, lichamelijke vermoeidheid en pijn op elke van de tijdstippen van bloed-afname […].

Inspanning Protocol

Er werd een gecombineerde arm-been fiets-ergometer gebruikt voor de 25 min durende inspanning-test. Tijdens de eerste 5 min werd de indivduen gevraagd het ritme te verhogen tot 70% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag was bereikt. […]

Cytokine Testen

Een […] immuno-assay ontwikkeld aan het ‘ARUP Institute for Clinical and Experimental Research’ (Salt Lake City) werd gebruikt om simultaan de concetratie te bepalen van of 12 cytokinen/liganden, inclusief 6 pro-inflammatoire (IL-1β, IL-2, IL-12, TNF-α, oplosbaar CD40L en IFN-γ), 3 anti-inflammatoire/regulerende (IL-4, IL-10, IL-13) en 2 gecategoriseerd als inspanning responsief met gemengde pro- en anti-inflammatoire effektn (IL-6 and IL-8) […]. Het Luminex systeem is een op flow-cytometrie gebaseerd instrument dat toelaat meerdere analyses per staal gelijktijdig uit t evoeren.

Complete Bloed Cel Tellingen

[…]

Statistische Analyse

[…]

Resultaten

Meegaandheid en Prestatie

Alle individuen, inclusief de meest gedeconditioneerde patiënten, beëindigden het 25 min durende inspanning-protocol, dat individueel was aangepast om dezelfde relatieve inspanning intensiteit van 70% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag te bekomen. Hoewel controles en CVS-patiënten een inspanning met dezelfde relatieve intensiteit leverden, was de absolute arbeid voor alle patiënten (beide subgroepen) significant lager (p<.001) en hun score voor ervaren inspanning [RPE, ‘Rating of Perceived Exertion’] significant hoger (p<.001) vergeleken met controles. […]

Basale Bloedcel Tellingen en Cytokinen

Bij baseline vertoonden de hoge SF patiënten significant hogere aantallen totale witte bloedcellen dan controles, wat suggestief is voor voorafbestaande immuun-aktivatie; terwijl de lage SF patiënten een normaal aantal witte bloedcellen had. […]

Wat betreft baseline cytokinen, werden groep-verschillen geconstateerd voor slechts één pro-inflammatoire merker, CD40L, die was lager bij alle patiënten (vergeleken met controles, p<.05), een effekt voornamelijk te wijten aan de hoge SF subgroep die de laagste CD40L had.

Effekt van Matige Inspanning op Ervaren Pijn en Vermoeidheid

Bij baseline hadden de hoge SF én de lage SF patiënten met CVS significant hoger scores voor mentale en lichamelijke vermoeidheid, en de hoge SF subgroep meldde ook meer lichamelijke pijn vergeleken met controles (p<.001). Na inspanning hadden enkel de patiënten met hoge SF significante verergering van hun vermoeidheid- en pijn-symptomen, waardoor ze significant verschilden van controles op alle tijdpunten na inspanning voor alle drie de symptomen (p<.003). Ook vergeleken met de lage SF patiënten, vertoonden hoge SF patiënten grotere stijgingen qua fysieke vermoeidheid op alle tijdpunten na inspanning, grotere stijgingen qua mentale vermoeidheid na 30 min en 24 en 48 h, en groter stijgingen qua pijn na 8 en 48 h (p<.01). […]

Effekt van Matige Inspanning op Bloedcel Tellingen

Veranderingen na inspanning qua bloedcel-tellingen verschilden niet tussen hoge en lage SF patiënten, hoewel de hoge SF subgroep hun hoger aantal witte bloedcellen behield in vergelijking met controles. Analyses betreffende veranderingen na inspanning vergeleken dus controles versus alle CVS-patiënten gecombineerd. Wat betreft witte bloedcellen werd een significant tijd-effekt geobserveerd: patiënten en controles vertoonden stijgingen 8 h na inspanning (p<.001), waardoor dit tijdstip het meest waarschijnlijke punt voor verhoogde immuun-aktivatie is. […]

Effekt van Matige Inspanning op Veranderingen qua Cytokinen

Een significant tijd-effekt werd vastgesteld voor veranderingen na inspanning bij IL-10 (p<.05), dat daalde in vergelijking met baseline in controles op 1/2, 8 en 24 h (p<.05). Voor lage SF patiënten waren IL-10 waarden gelijkaardig met die van controles, terwijl hoge SF patiënten een trend (p<.07) vertoonden naar lagere IL-10 waarden in vergelijking met controles.

Zoals aangegeven door de stijging van witte bloedcellen 8 h na inspanning, werden de grootste verhogingen qua cytokinen geobserveerd op dit tijdstip. Een significant tijd-effekt werd ook gezien voor IL-8 (p<.01), wijzend op een significante stijging na 8 h in beide CVS-subgroepen (p<.01) en een niet-significante verhoging bij controles. Hoge SF patiënten vertoonden ook significante stijgingen na 8 h voor vijf andere cytokinen: IL-6, IL-1β, IL-12, IL-10 en IL-13 (p<.05). Lage SF patiënten daarentegen vertoonden dalingen qua IL-10 8 h na inspanning alsook consistente dalingen qua IL-13 en CD40L (p<.05) van 1/2 tot 48 h. Controles vertoonden afnemende waarden van CD40L én TNF-α na inspanning, die significant lager dan baseline werden na 24 h en niet bleken te herstellen, zelfs na 48 h. Samengevat: patiënten met lage SF en controles vertoonden na inspanning een patroon van dalingen qua pro- én anti-inflammatoire cytokinen (uitgezonderd verhogingen van IL-8), terwijl de patiënten met hoge SF een patroon vertoonden van stijgingen qua beide cytokine-types na 8 h en geen dalingen op geen enkel tijdstip.

Rechtlijnige Relaties tussen Patient Cytokine Responsen en Symptomen van Vermoeidheid en Pijn

Bij baseline was hoger IL-6 het cytokine dat het sterkste verband vertoonde met hogere vermoeidheid bij CVS-patiënten (p<.05). Hoger basaal IL-6 was ook geassocieerd met hogere waarden van gerapporteerde lichamelijke vermoeidheid na 48 h (p<.05). Voorspellende verbanden tussen wijzigingen qua cytokinen/liganden 8 h na inspanning (wanneer de grootste cytokine-wijzigingen gewoonlijk optraden) en de ernst van SF na 48 h werden ook onderzocht bij alle CVS-patiënten. Grotere toenames qua IL-6 en CD40L voorspelden grotere toenames qua fysieke vermoeidheid […]. Hoewel de relatie met CD40L robuust was, werden de verbanden van IL-6 met toegenomen lichamelijke vermoeidheid én pijn sterk beïnvloed door de patient met de grootste IL-6 stijging. Als we dit individu uit de analyse verwijderden, waren deze verbanden niet meer significant. Wanneer ze samen met de associaties tussen hogere baseline IL-6 en grotere vermoeidheid worden beschouwd, moedigen deze observaties toch verdere research-aandacht voor IL-6 alsook CD40L in verband met SF aan.

Bespreking

Het huidig onderzoek werd ontworpen om te bepalen of patiënten met CVS, of subgroepen daarvan, gewijzigde patronen van pro- en anti-inflammatoire cytokinen vóór en tot 48 h na een matige inspanning-taak voor het ganse lichaam vertonen en of deze patronen verband zouden kunnen houden me de ernst van post-exertionele vermoeidheid en pijn-symptomen. Wanneer de CVS-groep als geheel werd vergeleken met gezonde controles, was CD40L de enige immuun-merker die verschilde bij baseline: lager bij CVS-patiënten dan controles. Dit verschil bleef behouden na inspanning. Als onderdeel van de pro-inflammatoire TNF-familie, kan CD40L vooral worden aangemaakt door bloedplaatjes (verschilden niet tussen de groepen); het wordt beschouwd als een merker voor bloedplaatjes-aktivatie [In de bloedbaan circulerende bloedplaatjes worden bij een breuk in het endothelium geaktiveerd door bepaalde molekulen zodat bloedstolling kan optreden.] en hoge waarden werden gelinkt aan cardiovasculaire aandoeningen [Henn V, Steinbach S, Buchner K, Presek P & Kroczek RA. The inflammatory action of CD40 ligand (CD154) expressed on activated human platelets is temporarily limited by co-expressed CD40. Blood (2001) 98, 1047-1054]. Genetisch X-chromosoom gelinkte mutaties geassocieerd met afwezig CD40L of mildere mutaties die een matige CD40L-deficiëntie veroorzaken, werden geassocieerd met verhoogde kwetsbaarheid voor opportunistische infekties. Het is mogelijk dat verhoogd CD40L bij sommige CVS-patiënten een genetische basis hebben en bijdragen tot de pathogenese.

Inspanning-Geïnduceerde Veranderingen qua Cytokinen

Consistent met eerdere studies bij atleten en andere gezonde volwassenen, leidde volgehouden arm/been inspanning gedurende 25 min tot stijgingen van waarden van de meer inspanning-responsieve cytokinen in de circulatie, maar slechts op één bepaald tijdstip. Dit staat in contrast met wat Cannon et al. (1997, 1999) vonden: geen wijzigingen in plasma IL-6 of IL-1β niveaus bij CVS-patiënten 6 en 24 h na een andere matige inspanning-taak (been-aktiviteit). Deze researchers noteerden echter wel een significante toename van LPS-geïnduceerde IL-6 waarden 6 h na inspanning. In onze huidige studie vertoonden alle groepen IL-8 verhogingen 8 h na inspanning, hetzelfde tijdstip waarop significante stijgingen van het aantal witte bloedcellen werd gezien. In tegenstelling met andere rapporten van verhoogd anti-inflammatoir IL-10 enkel na ferme of langdurige inspanning, leidde onze kortere en matiger inspanning-taak tot significante dalingen qua IL-10 na 1/2, 8 en 24 h, maar tot herstel tot waarden van vóór de inspanning na 48 h bij controles en lage SF patiënten. Het verdient te worden vermeld dat, hoewel de eigenlijke arbeid niet gecorreleerd was met cytokine-wijzigingen na inspanning, de ervaren uitputting gecorreleerd bleek met de piek-stijging qua IL-8 na 8 h (p<.05). De ervaren krachtinspanning weerspiegelt de niveaus van psychologische alsook fysieke stress en lag hoger bij alle CVS-patiënten vergeleken met controles.

Bij de controles waren de vroegste cytokine-wijzigingen na inspanning dalingen qua IL-10 en totale anti-inflammatoire cytokinen, beginnend na 30 min, gevolgd door stijgingen van IL-8 na 8 h en ten slotte dalingen qua CD40L en TNF-α na 24 h die zich niet herstelden na 48 h. Dergelijke langdurige dalingen van pro-inflammatoire cytokinen/liganden kunnen een reden zijn waarom zelfs matige inspanning voordelige effekten heeft bij gezonde volwassenen.

Cytokinen en Post-exertionele Symptoom Opflakkering bij CVS-Patiënten

De inspanning-taak die we selekteerden voor deze studie werd opzettelijk matig gehouden om verscheidene symptomen na inspanning bij CFS-patiënten en controles te kunnen observeren. Het moet word opgemerkt dat het gebruik van leeftijd-voorspelde maximale hartslag als een basis voor het bepalen van dezelfde relatieve inspanning-intensiteit bij alle individuen, mogelijks fouten kan opleveren. De geobserveerde consistentie van de hartslagen tijdens de 25 min inspanning suggereert echter dat alle individuen een sub-maximaal evenwicht bereikten. Researchers stelden vast dat CVS-patiënten een normale maximale zuurstof-opname en lactaat-metabolisme hadden vergeleken met controles gematcht qua aktiviteit. Verder toonden ze dat de feitelijke maximale hartslag bekomen door CVS-patiënten tijdens een graduele inspanning-test 99% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag was; dit ondersteunt het feit dat deze meting een valabele index is voor deze patiënten. We zijn er dus van overtuigd dat de CVS- en controle-groepen zich met dezelfde relatieve intensiteit inspanden. Zoals we verwacht hadden, veroorzaakte de inspanning-taak slechts milde en voorbijgaande verhogingen van vermoeidheid bij de controles. Hoewel beide groepen een brede waaier aan lichamelijk aktiviteit-niveaus weerspiegelden, suggereert het feit dat controles 70% van hun leeftijd-voorspelde maximale hartslag bereikten bij een hogere gemiddelde absolute arbeid, dat ze een hogere inspanning-capaciteit hadden dan de patiënten. Dit was waarschijnlijk te wijten aan verschillen qua inspanning-routines (intensiteit, frequentie of duur) maar kan ook intrinsieke verschillen tussen controles en patiënten weerspiegelen wat betreft het vermogen inspanning te tolereren te wijten aan ziekte-gerelateerde wijzigingen in ion-kanaal receptor gevoeligheid [Light AR, White AT, Hughen RW & Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in chronic fatigue patients, but not in normal subjects. J Pain (2009) 10, 1099-112 *** zie Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’]. Alhoewel de CVS-patiënten minder arbeid leverden dan controles, leden ze toch onder grotere symptomatische gevolgen. Hun mentale & lichamelijk vermoeidheid en pijn-symptomen verergerden allemaal tijdens de 48 h na inspanning. De 11 patiënten met hoge SF waren de enige groep die significante stijgingen van meerdere pro- en anti-inflammatoire cytokinen na inspanning vertoonden, zelfs al was hun geleverde arbeid aan die van de lage SF patiënten. 8 h na inspanning vertoonden de patiënten met hoge SF verhogingen qua pro-inflammatoir IL-1β en IL-12 alsook qua anti-inflammatoir IL-10 en IL-1, en in IL-6 dat gemengde effekten zou kunnen hebben. De hoge SF groep vertoonde na inspanning ook geen dalingen qua CD40L, TNF-α of IL-13, wat wel het geval was bij controles of andere CVS-patiënten met minder SF. Dit is gelijkaardig (maar onthult meer cytokine-verschillen) met eerdere rapporten over cytokinen tijdens natuurlijk voorkomende SF bij patiënten with FMS of bij CVS [zie hierboven: Gupta et al. 1999].

Bij baseline was verhoogd IL-6 gelinkt met hogere scores voor mentale en fysieke vermoeidheid, en hoge SF patiënten hadden basaal meer witte bloedcellen, wat suggereert dat zelfs vóór onze inspanning-taak de meer symptomatische CVS-patiënten lichtjes verhoogde immuun-aktiviteit hadden. Zo ook waren grotere stijgingen qua CD40L en IL-6 op 8 h na inspanning voorspellend voor verhoogde lichamelijke vermoeidheid en pijn na 48 h, hoewel patiënten met hoge SF na 48 h ook stijgingen bleken te vertonen van vijf andere cytokinen, wijzend op veralgemeende immuun-aktivatie. Eerder noteerden onderzoekers significante correlaties tussen basale LPS-geïnduceerde IL-6 en TNF-α waarden en scores voor mentale én fysieke vermoeidheid bij CVS-patiënten na een psychosociale stress test. IL-6 bleek geassocieerd met de vermoeidheid van over-training en verminderde prestaties bij atleten, en met de vermoeidheid door chronische slapeloosheid.

Het is opmerkelijk dat niet enkel vermoeidheid maar ook pijn-scores veel hoger waren bij onze hoge SF patiënten. Hoewel onze definitie van SF-ernst enkel was gebaseerd op veranderingen qua lichamelijke vermoeidheid 48 h na inspanning, hadden 10 van 11 CVS-patienten in de hoge SF groep co-morbide FMS en deze groep vertoonde grotere stijgingen qua vermoeidheid én pijn-symptomen beginnend 30 min, tot 48 h, na de inspanning-test. In tegenstelling daarmee hadden 4 van 8 CVS-patiënten in de groep met lage SF co-morbide FMS. Deze resultaten suggereren dat hetzelfde type post-exertionele SF inclusief verhoogde tevens gelinkt zou kunnen zijn met verhoogde cytokinen bij patiënten met FMS. Toekomstige studies bij patiënten met FMS maar zonder CVS zullen nodig zijn om dit te bevestigen.

Zoals eerder samengevat hebben eerdere studies betreffende cytokine-responsen bij CVS-patiënten tegenstrijdige resultaten opgeleverd, waarbij sommige hogere pro-inflammatoire cytokine waarden en andere geen verschillen of hoger anti-inflammatoire cytokinen toonden. Consistent met Gupta et al. [zie hierboven], suggereren we dat deze verschillen grotendeels te wijten kunnen zijn aan het feit of de meeste van de geteste CVS-patiënten al dan niet SF ervaarden in elk van de studies. In meerdere van de vroegere rapporten werden retrospectieve data gebruikt, het lijkt waarschijnlijk dat die bloedstalen van CVS-patiënten kwamen die een kliniek bezochten omwille van verergerde symptomen. Dit zou ook het geval kunnen zijn voor patiënten met Golf Oorlog Syndroom. In sommige van de studies waar deelnemers werden gerecruteerd via aankondigingen of medische dossiers van eerder behandelde patiënten, en waar patiënten makkelijker zouden hebben kunnen deelgenomen wanneer ze minder symptomen voelden, zouden de CVS-stalen een lager percentage met ernstige SF hebben kunnen omvat. Een andere verklaring voor de inconsistenties is dat CVS een heterogene aandoening is en dat specifieke immuun-respons patronen kunnen voorkomen (met of zonder SF) in subgroepen van patiënten. Gen-expressie studies hebben 88 genen geïdentificeerd, inclusief enkele gerelateerd met de cytokinen TNF-α, IL-10 en IL-6, die meer of minder tot expressie komen bij CVS maar slechts in gen-cluster gedefinieerde subgroepen van patiënten, niet in het gehele CVS-staal [Kerr JR, Petty R, Burke B, Gough J, Fear D, Sinclair LI et al. Gene expression subtypes in patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J Infect Dis (2008) 197, 1171-1184 *** zie ook ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS].

We moeten beamen dat, over het algemeen, de grootte-orde van de cytokine-stijgingen voorkomend bij de CVS-patiënten met hoge SF klein waren, zelfs de hoge waarden die voorkomen bij een aktieve infektie niet benaderden. Niettemin, omdat zoveel verscheidene cytokinen verhoogd waren samen met significante stijgingen van totale witte bloedcellen 8 h na inspanning, is het redelijk te veronderstellen dat een toereikende aktivatie van het immuunsysteem bij deze patiënten werd uitgelokt door deze milde maar volgehouden inspanning. Deze immuun-aktivatie gecombineerd met andere factoren (met inbegrip van verhoogde gevoeligheid van ion-kanaal en adrenerge receptoren die we ook hebben geobserveerd bij deze CVS-patiënten) kan leiden tot verergering van spier-vermoeidheid en pijn [zie hierboven: Light, White et al. 2009].

Mogelijke Betrokkenheid van Ontregelde SZS-Immuniteit Interakties [SZS = Sympathisch Zenuwstelsel]

Stijgingen van circulerende waarden IL-6 en IL-8 na inspanning kunnen worden beïnvloed door de aanmaak van deze cytokinen door spieren maar dat verklaart waarschijnlijk onze bevindingen op 8 h na inspanning niet. Spier-aktiviteit (bepaald door de arbeid die feitelijk werd geleverd) was hoger bij controles, toch vertoonden de patiënten gelijke of grotere verhogingen qua IL-8 en IL-6. Ook kan worden verwacht dat toenames van deze cytokinen zeer snel na inspanning zouden worden geobserveerd als de spier-aktiviteit zelf de centrale stimulus was; er werd echter geen stijging van deze cytokinen waargenomen in de eerste stalen na inspanning bij om het even welke groep. Indien niet direct geproduceerd door spieren, wat is dan de meest waarschijnlijke verklaring van de verhoging van circulerende cytokinen na 8 h? Elenkov IJ & Chrousos GP [Stress hormones, pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, and auto-immunity. Ann N Y Acad Sci (2002) 966, 290-303] hebben gedocumenteerd dat de aktivatie van beta-2 adrenoceptoren op leukocyten door veralgemeende stijgingen van SZS-aktiviteit (zoals voorkomend tijdens aërobe inspanning of psychologische stress) IL-6 en IL-8 verhoogt, terwijl het pro-inflammatoire cytokinen reduceert. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de toenames van in IL-6 en IL-8 die werden gezien bij alle groepen, alsook voor de significante dalingen qua CD40L en andere cytokinen bij gezonde deelnemers en de patiënten met lage SF tijdens de periode na inspanning.

Grotere algemene sympathische aktivatie van beta-2 adrenoceptoren zou ook ten dele de lage basale CD40L en het algemeen pro-inflammatoir cytokine-profiel kunnen verklaren bij de CVS-patiënten, in het bijzonder deze die ook FMS hebben. Onze resultaten toonden substantieel hogere pijn-scores bij baseline en na inspanning bij de CVS-subgroep met hoge SF en ze hadden ook een hogere bloeddruk vóór inspanning. Cardiovasculaire tekenen voor sympathische ontregeling, inclusief verminderde hartslag-variabiliteit, abnormale vasomotor-responsen en gewijzigde catecholamine-waarden vóór en tijdens stressoren, werden gerapporteerd bij CVS- en FMS-patiënten [Light KC & Vierck CJ. HPA and sympathetic influences on pain and fatigue in fibromyalgia, chronic fatigue and overlapping functional pain syndromes. (2009) In E. A. Mayer &M. C. Bushnell (Eds.), Functional pain syndromes: Presentation and Pathophysiology (301-317)]. Chronische stress kan pijn versterken, en chronische pijn en stress kunnen SZS-aktiviteit verhogen. Pijn bij FMS bleek te verergeren na toediening van sympathische agonisten [Norepinefrine kon bij 80 % FMS-patienten pijn opwekken.] en wij hebben aangetoond dat pijn bij FMS daalt na acute toediening van lage dosissen beta-receptor antagonisten [Light KC, Bragdon EE, Grewen KM, Brownley KA, Girdler SS & Maixner W. Adrenergic dysregulation and pain with and without acute beta-blockade in women with fibromyalgia and temporomandibular disorder. J Pain (2009) 10, 542-552 *** Pijn werd snel verminderd bij patiënten met FMS of ‘temporomandibular disorder’ (aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symtomen) d.m.v. de a-specifieke β-antagonist propranolol.]. Ten slotte heeft onze research-groep preliminair bewijsmateriaal verkregen dat CVS-patiënten met en zonder FMS sterk overdreven stijgingen qua alfa-2A, beta-1 en beta-2 adrenerge receptor mRNA-expressie na inspanning [zie hierboven: Light, White et al. 2009] vertonen.

Conclusie

CVS-patiënten als totale groep vertoonden slechts één immuniteit-verschil in vergelijking met gezonde controles: lagere waarden pro-inflammatoir CD40 ligand, hoewel CVS-patiënten met hogere baseline waarden voor lichamelijke en mentale vermoeidheid wel hogere IL-6 waarden vóór inspanning hadden. Na 25 min matige arm/been-inspanning vertoonden gezonde controles en de CVS-patiënten met een mildere SF stijgingen voor slechts één in cytokine, IL-8 8 h na inspanning, terwijl er wel verhogingen van meerdere pro- en anti-inflammatoire cytokinen (CD40L, TNF-α, IL-10 en IL-13) te zien waren. Daarentegen vertoonden de CVS-patiënten die een hogere SF ervaarden die tot 48 h na inspanning duurde, verhogingen voor zes cytokinen 8 h na inspanning (pro-inflammatoir IL-1β, IL-8 en IL-12, anti-inflammatoir IL-10 en IL-1, en in IL-6). De hoge SF groep vertoonde na inspanning ook geen dalingen qua CD40L, TNF-α of IL-13 zoals bij de controles of de minder symptomatische CVS-patiënten. Hoger basaal IL-6 was geassocieerd met hogere baseline vermoeidheid, en grotere IL-6 en CD40L stijgingen 8 h na inspanning (wanneer witte bloedcellen significant verhoogden) waren gerelateerd met grotere toenames van vermoeidheid en pijn na 48 h; hoewel het IL-6 effekt sterk was beïnvloed bij één patient. Of deze wijzingen qua cytokinen een oorzakelijk verband hebben met symptomen of parallele veranderingen van de immuun-funktie en gedrag-symptomen veroorzaakt door een gemeenschappelijke factor voorstellen, zal verder onderzoek vereisen.

maart 21, 2010

Cytokinen bij CVS ’s nachts

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 6:58 am
Tags: , , ,

Op deze paginas waren eerder al rapporten te vinden betreffende een immuniteit-/cytokine-ontrgeling bij M.E.(cvs). De communicatie/interaktie tussen de verschillende aktoren van het immuunsysteem (cellen, cytokinen, chemokinen, enz.) is zeer complex. Het mag duidelijk zijn dat dit (en daar bovenop de aanwezigheid van verschillende subgroepen en eventuele co-morbiditeiten, zoals bv. fibromyalgie) er toe heeft geleid dat niet één enkele oorzaak (cel-type of cytokine) kon worden aangewezen. De pathogenese ontrafelen zal veel subtieler liggen en het aanduiden van één enkele factor is nog niet voor nu… Hieronder een artikel dat bv. duidt op het belang van pro- én anti-inflammatoire cytokinen.

Daarnaast krijgen we hierbij ook een interessante hypothese voor de verstoorde slaap (een ernstig symptoom) die heel regelmatig voorkomt bij M.E.(cvs).

De studie onderstreept ook nog eens het belang van het gebruik van de juiste/geschikte test-methode (molekule, funktie, tijdstip, mogelijk storende factoren) voor het vinden van een bepaalde beïnvloedende factor!

Clin Vaccine Immunol. 2010 Feb [pre-print]

Cytokines across the night in Chronic Fatigue Syndrome with and without Fibromyalgia

Toru Nakamura1,2, Stephan K. Schwander3, Robert Donnelly3, Felix Ortega3, Fumiharu Togo4, Gordon Broderick5, Yoshiharu Yamamoto6, Neil S. Cherniack1,3 David Rapoport7 and Benjamin H. Natelson1,2

Pain & Fatigue Study Centre1, and Departments of Neurosciences2 and Medicine3, UMDNJ-New Jersey Medical School, Newark NJ 07103

Department of Work Stress Control4 Japan National Institute of Occupational Safety and Health, Kawasaki, 214-8585, Japan

Department of Medicine5, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Edmonton, Canada

Educational Physiology Laboratory6, Graduate School of Education, The University of Tokyo

Department of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine7, NYU School of Medicine, New York NY 10016

De symptomen van Chronische Vermoeidheid Syndroom zijn consistent met cytokine-ontregeling. Dit heeft geleid tot de hypothese van immuun-deregulatie als oorzaak van deze ziekte. Om deze hypothese verder te testen namen we herhaalde bloedstalen voor cytokine-bepaling terwijl de patiënten en gematchte gezonde controles sliepen in het slaap-lab. Omdat niet één bepaalde methode voor het testen op cytokinen erkend is als zijnde beter dan een andere, bepaalden we [cytokine-]proteïnen in serum, boodschapper-RNA [gen-expressie] in perifeer bloed lymfocyten (PBL) en funktie [van cytokinen] in rustende en gestimuleerde PBL. We vonden geen bewijs voor pro-inflammatoire cytokine-upregulering. In plaats daarvan, overeenkomstig met enkele van onze eerdere studies, vonden we bewijs dat een rol voor een stijging van IL-10, een anti-inflammatoir cytokine, ondersteunt. Hoewel de veranderingen klein waren, zouden ze kunnen bijdragen tot de courante klacht van CVS-patiënten over verstoorde slaap.

INLEIDING

[…] Een belangrijke hypothese voor de oorzaak van CVS is een immuun-ontregeling van onbekende etiologie met hoge waarden aan pro-inflammatoire cytokinen die het CVS symptoom-complex veroorzaken. Twee vondsten moedigen dit idee aan: ten eerste, ongeveer een derde van de CVS-patiënten meldt een plots, griep-achtig begin van hun ziekte en, ten tweede, toediening van of pro-inflammatoire cytokinen leidt tot veel van dezelfde symptomen die worden gezien bij CVS. We reviewden echter de literatuur betreffende deze hypothese en vonden relatief weinig empirische gegevens om dit te ondersteunen; een kleine studie rapporteerde wel hogere waarden van een dergelijk cytokine, serum TGF-β, bij patiënten vergeleken met controles [bedoeld wordt White et al. in JCFS (2004) maar er is meer: zie ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’ en onze items over TGF-β], hoewel een andere groep dit niet kon bevestigen. En ander werk dat deze research verder uitbreidt naar cellulaire produktie van pro-inflammatoire cytokinen ook negatief was. [Laat ons hier herhalen wat Klimas et al. zegden inCytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’,: “Er is een aanzienlijke hoeveelheid literatuur die immuun-dysfunktie bij CVS beschrijft. Verhoging van pro-inflammatoire cytokinen en bewijs voor Th2 (T-helper cel-type 2) cytokine-aktivatie werden gemeld. Andere studies rapporteerden dat er geen verschillen waren tussen CVS en controles. De methodes varieerden echter sterk…”.]

Een zeer verschillende en alternatieve hypothese focust echter op de courante klacht van niet-verfrissende slaap bij CVS. Research suggereert dat slaap onder de controle staat van een cytokine*slaap netwerk waarbij normale slaap volgt op een een gebalanceerde afgifte van pro- en anti-inflammatoire cytokinen [Krueger, J. M., F. Obál, J. Fang, T. Kubota, and P. Taishi. The role of cytokines in physiological sleep-regulation. Ann. NY Acad. Sci.(2000) 917:211-221]. We hypothiseerden dat CVS zou kunnen resulteren uit een onevenwicht van dit netwerk ten voordele van anti-inflammatoire cytokinen die de slaap verstoren. Ondersteuning voor deze mogelijkheid is het resultaat van een studie [Togo, F., B. H. Natelson, G. K. Adler, J. E. Ottenweller, D. L. Goldenberg, Z. R. Struzik and Y. Yamamoto. Plasma cytokine fluctuations over time in healthy controls and patients with fibromyalgia. Exp. Biol. Med. (2009) 234:232-240] waarbij we elke 20 min. gedurende 24 h bloed verzamelden voor de bepaling van cytokinen bij patiënten met fibromyalgie (FM), een medisch onverklaard pijn-syndroom dat substantieel overlapt met CVS. Van meerdere pro- en anti-inflammatoire cytokinen die werden bestudeerd, bleek de enige die verschillen (verhogingen) vertoonde met de controles, het anti-inflammatoire cytokine interleukine-10 (IL-10), en dat enkel tijdens de nacht. Omdat er geen informatie werd gegeven over het feit of deze patiënten-groep ook voldeed aan de criteria voor CVS, is het niet gepast de resultaten van die studie uit te breiden tot patiënten met CVS. Dus was één doelstelling van de huidige studie te bepalen of de resultaten die we verkregen bij patiënten met FM kunnen worden uitgebreid naar mensen met CVS. Bovendien, omdat we verstoringen van het cytokine*slaap netwerk hypothiseerden, beslisten we cytokinen te bestuderen tijdens de slaap met de verwachting dan maximale verschillen te vinden.

Bij de eerdere studie bepaalden we cytokinen in plasma. Dit is echter slechts één van de meerdere methodes om cytokine-produktie te onderzoeken die momenteel bestaan, en verschillen qua plasma-cytokinen tussen patiënten en controles zou verschillen qua verdeling van cytokinen met verloop van tijd kunnen weerspiegelen. Jammer genoeg is er niet één enkele ‘gouden standaard’ wat betreft welke methode het best de cytokine-produktie en -waarden bij een persoon weerspiegelt. Daarom breiden we, in deze studie, onze test-methodes uit: naast het bepalen van cytokinen in plasma analyseerden we cytokine gen-expressie in totale bloed-cellen uit perifeer bloed en cytokine-afgifte door in vitro gestimuleerde perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs) d.m.v. ELISPOT [zie methodes] testen.

METHODES

Individuen

62 vrouwen – 47 met CVS en 36 gezonde controles – gematcht voor leeftijd (27 tot 56 jaar) en body-mass-index. Personen ouder of jonger dan de geselekteerden werden uitgesloten omwille van mogelijke leeftijd-effekten op slaap en op cytokinen. […] Alle individuen vulden initieel een uitgebreide gezondheid-screening in (painandfatigue.com) die over de jaren effektief is gebleken voor het identificeren van CVS-patiënten (fout-marge ca. 5%). Dit screening-instrument werd ook gebruikt voor het uitsluiten van patiënten die antidepressiva, opiaten, steroïden, slaapmiddelen en andere sedatieven, inclusief benzodiazepinen, namen. […]

Daarna onderging elk research-individu een volledig medisch en lichamelijk onderzoek, inclusief een evaluatie van de ‘tender-points’ om de diagnose van FM ev. te kunnen stellen, en een psychiatrisch diagnostisch interview (Q-DIS) […]. Daarnaast werden de patiënten gecategoriseerd, gebaseerd op hun voorgeschiedenis, als ‘ernstige’ CVS of ‘alle andere’ CVS. Ten slotte werd een aantal bloed-testen gedaan om patiënten te elimineren met medische oorzaken voor vermoeidheid (anemie, verhoogde sedimentatie-snelheid, en abnormale lever of schildklier funktie-testen, en de aanwezigheid van Lyme-antilichaam, ANA [Anti-Nukleaire Antistoffen – ook Anti-Nukleaire Factor (ANF) genoemd; een verzamelnaam voor alle antistoffen tegen de celkern, duiden op de mogelijke aanwezigheid van auto-immuunziekten], reumatoïde factor of verhoogd C-reactief proteïne [merker voor systemische inflammatie]).

Na deze evaluatie werden 21 patiënten en 12 gezonde controle-indivduen uitgesloten van verdere deelname aan de studie [verscheidene redenen opgesomd]. De overblijvende patiënten voldeden allemaal aan de 1994 definitie voor CVS; van deze patiënten waren er 14 die ook voldeden aan de criteria van de ‘American College of Rheumatology’ (1990) criteria voor FM.

Al deze patiënten ondergingen dan een diagnostische slaap-studie [gegevens gerapporteerd: Togo, F., B. H. Natelson, N. S. Cherniack, J. Fitzgibbons, C. Garcon, and D. M. Rapoport. Sleep-structure and sleepiness in Chronic Fatigue Syndrome with or without coexisting fibromyalgia. Arthritis Res. Ther.(2008) 10:R56]. Binnen een periode van 6 maand na deze diagnostische evaluatie keerden de individuen die verder aan onze studies wilden deelnemen terug naar slaap-lab voor een tweede nacht waarbij op verschillende tijdstippen bloed werd afgenomen via een catheter […]. Tijdens die nacht ondergingen de indivduen ook een elektro-encefalogram, een elektro-oculogram, een sub-mentale elektro-myogram en een elektro-cardiogram . […]

Bloed-afname

Binnen het uur na de installatie van de catheter werd ca. 2 ml of bloed afgenomen […]. Patiënten konden naar bed gaan tussen 22:30 en 23:00 Er werden bijkomende bloedstalen genomen rond rond 1 h, 3 h en 5 h. De individuen werden wakker gemaakt tussen 7:00 en 7:30, waarna een laatste bloedstel werd genomen. […]

Analyse van plasma-cytokinen d.m.v. Luminex

[…] De kit mat simultaan de pro-inflammatoire cytokinen IL-1β, IL-6, IL-8 en TNF-α, en de anti-inflammatoire cytokinen IL-4 en IL-10. […]

Meting van ELISPOT gegevens

Omdat de ELISPOT benadering cytokine-produktie meet binnen een maximum periode van 48 h [Immunologische test in met antilichaam gecoate titerplaten die de visualisatie toelaat van het afgescheiden produkt van individuele geaktiveerde of responderende cellen. Elke ‘spot’ die in de test ontstaat, vertegenwoordigt een enkele reaktieve cel. De ELISPOT test geeft zo info over het type immuun-proteïne en het aantal responderende cellen.], stelt ze frequenties vast van Th1- en Th2-cellen die in vivo aanwezig zijn, en laat zo de inductie van geheugen-cellen [memory-cellen; gemaakt. cellen die als het ware kunnen onthouden welke bakterie of virus in het lichaam aktief geweest zijn] toe, leidend tot de produktie van cytokine […].

Bewaring van nachtelijke stalen totaal bloed

[…] Niet-specifieke ELISPOT test-resultaten werden geminimaliseerd door de bloedstalen rechtop bij kamer-temperatuur te laten staan tot de PBMCs werden geïsoleerd. Om de vergelijkbaarheid te verzekeren van de testen op stalen genomen rond middernacht en stalen genomen in de vroege morgen, werden alle bloedstalen 4 à 6 uur bewaard […].

Bereiding van PBMCs

[…] PBMCs werden geteld en hun aantallen aangepast tot verscheidene concentraties. De leefbaarheid van de PBMCs was 100%.

Constitutieve en stimulant-geïnduceerde IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 en TNF-α produktie (via ELISPOT testen)

[…] PBMCs werden gecultiveerd in cultuur-medium zonder en met lipopolysaccharide [LPS = grote molekulen in het buitenste membraan van bepaalde bakterieën die als endotoxinen werken en een sterke immuun-respons opwekken] of fytohaemagglutinine [PHA = plantaardige stof die de cel-deling induceert (mitogeen); beïnvloedt het cel-membraan qua transport en doorlaatbaarheid voor proteïnen] respectievelijk. Opdat er geen definitieve ethiopathogene agent bekend is voor Chronische Vermoeidheid Syndroom, was het niet mogelijk antigen-specifieke cytokine-inductie te beoordelen. […]

[…]

Meting van de cytokine-produktie

[…]

Meting van cytokine gen-expressie

cDNA synthese: […]

Real-time PCR test: […]

Data pre-processing

Pre-processen van de gegevens was noodzakelijk gebaseerd op het feit dat cytokinen uitbarsting-achtige veranderingen vertonen qua niveau met verloop van tijd en op onze preliminaire observatie dat elke data-set – van elk cytokine en elke test – enkele extreem afwijkennde waarden vertoonde. […]

[…] We detekteerden geen tijd-gebonden patroon voor extremen in geen enkele van de of data-sets. Als meer dan 2 van 5 data-punten ontbraken, sloten we de data uit voor de analyse. Het aantal individuen waarvan de stalen werden geanalyseerd is dus niet hetzelfde als het totaal aantal individuen die deelnam aan de studie. Uit de voor-verwerkte gegevens berekenden we een gemiddelde cytokine-waarde voor elk cytokine van ieder individu. […]

Correlatie en statistische analyse

[…]

RESULTATEN

[…] Er waren geen significante verschillen qua leeftijd, BMI of slaap-latentie (d.i. de tijd nodig om in slaap te vallen) tussen de groepen. CVS-patiënten hadden als groep significant een lagere gemiddelde slaap-efficiëntie dan controle-individuen – wat een meer verstoorde slaap weerspiegelt. Er was geen verschil qua aantallen met ernstige CVS tussen patiënten met of zonder co-morbide FM.

Correlatie over de verschillende testen

[…]

Luminex test: Groep-verschillen qua cytokine-produktie

[…] Er waren geen significante verschillen voor geen enkele van de cytokinen, tussen CVS met of zonder FM (als groep) en controle-individuen. Om de gegevens verder te evalueren, stratificeerden we de CVS-data in twee subgroepen (CVS met FM, n=15; en CVS zonder FM, n=11) en vergeleken de groep-verschillen. Het expressie-niveau van IL-10 van de subgroep ‘CVS zonder FM’ was significant hoger dan dat van gezonde controle-individuen of de ‘CVS met FM’ groep. Daarenboven hadden de CVS-patiënten met FM de neiging tot verlaagde IL-1β (p=0,068) vergeleken met controle-individuen.

Speurwerk naar correlaties tussen cytokine-gegevens en klinische variabelen leverden niets op, buiten een tendens naar lagere IL-8 waarden bij hogere CVS-ernst (p=0,058). Patiënten met enkel CVS verschilden niet qua ernst van deze met CVS plus FM. Er was een significante correlatie tussen totale slaap-periode en IL-10 (p=0,042) bij patiënten.

Een andere analyse bevestigde onze groep-analyse door het aantonen van een significant verschil alleen voor IL-10 waarden. […] CVS-patiënten zonder FM vertoonden hogere IL-10 waarden dan controles om 3 en 5 h, en hogere waarden bij CVS met FM om 5 h.

ELISPOT test: Groep-verschillen qua basale cytokinen

[…] Er waren geen significante groep-verschillen voor geen van de cytokinen bij patiënten vergeleken met controles, voor gestimuleerde en ongestimuleerde condities. Zoals het geval was qua plasma-proteïnen, had IL-1β de neiging tot lagere waarden bij CVS vergeleken met controles (p=0,099). We vonden geen significante correlatie tussen gemiddelde cytokine-waarden van de ELISPOT test en klinische variabelen voor de patiënten. Er waren geen significante verschillen voor geen enkele van de cytokinen voor gestimuleerde en ongestimuleerde condities.

qRT-PCR test

[…] Er waren geen significante groep-verschillen voor geen van de cytokinen bij patiënten vergeleken met controle-individuen. We onderzochten ook de verbanden tussen cytokine-waarden van CVS-patiënten en klinische variabelen. IL-1β vertoonde een tendens naar verhoogde waarden levels bij patiënten met hogere ernst-scores (p=0,094), we vonden echter geen significante correlatie tussen IL-1β en CVS-ernst met de PCR test. […]

Samengevat: correlaties tussen de methodes was niet significant. De Luminex teste onthulde verhogingen qua IL-10 bij patiënten met enkel CVS en een neiging tot dalingen qua IL-1β bij de ‘CVS + FM’ groep. Er werden geen verschillen gevonden tussen patiënten en controles met de ELISPOTof de qRT-PCR.

BESPREKING

Een belangrijke hypothese voor de oorzaak van CVS is een immuun-dysfunktie gekenmerkt door een algemene upregulering van pro-inflammatoire cytokinen. Deze hypothese is, ten dele, gebaseerd op klinische rapporten betreffende het feit dat toediening van pro-inflammatoire cytokinen bij de behandeling van ziekte bij mensen een griep-achtig syndroom veroorzaakt dat lijkt op CVS. Er is echter weinig empirisch bewijs [???; zie bv. de artikels onder ‘Immunologie’! De observaties zijn wel gemengd. Weerom: belangrijk zijn de methodologie, de populatie, de condities. Geen appels met peren vergelijken…] dat dit hypothetisch verband tussen pro-inflammatoire cytokinen en CVS ondersteunt, en onze eerdere studies bij CVS-patiënten vond geen enkele cytokine-abnormaliteit. De resultaten van deze studie, die nachtelijke stalen gebruikt, ondersteunen de hypothese van een ge-upreguleerd inflammatoir immuun-systeem gemedieerd door cytokinen bij het ontstaan van CVS ook niet. [De nuance moet wellicht gezocht in het feit dat anti-inflammatoire cytokinen ook een rol spelen.] Een studie van een groep patiënten met post-infektueuze vermoeidheid kwam tot een gelijkaardige conclusie [Vollmer-Conna, U., B. Cameron, D. Hadzi-Pavlovic, K. Singletary, T. Davenport, S. Vernon, W. C. Reeves, I. Hickie, D. Wakefield, and A. R. Lloyd. Post-infective fatigue syndrome is not associated with altered cytokine-production. Clin. Infect. Dis. (2007) 45:732-735].

[In 2008 laten de groep van Vollmer-Cona (zie ‘Cytokine polymorfismen & respons op infektie) wel noteren: “Funktionele polymorfismen van IL-10 beïnvloeden de cytokine-produktie, alsook de ernst en duur van ziekte na infektie met EBV, RRV of C. burnetii op significante wijze.”. In ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’ rapporteerden Light et al. dat er (bij CVS) na inspanning significante groep-verschillen waren voor IL-10 expressie maar in ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’ werd echter gemeld dat IL-10 niet verschilde tussen vrouwelijke CVS-patiënten en controles. Verschillen qua poulaties, condities en methodolgie bemoeilijken ook hier vergelijkingen…]

Er bestaat experimenteel bewijs dat de notie ondersteunt van een cytokine*slaap netwerk waarbij pro-inflammatoire cytokinen slaap induceren en anti-inflammatoire cytokinen slaap verstoren [Krueger et al. 2000; zie hierboven]. Het bestaan van dit immunologisch homeostatisch systeem dat de slaap controleert, leidde er toe dat we een alternatieve  hypothese (voor de pro-inflammatoire stelling als een oorzaak voor CVS) ontwikkelden: namelijk dat verstoringen in dit cytokine*slaap netwerk zou kunnen leiden tot verstoorde slaap met vermoeidheid tot gevolg. Onze eigen eerdere studie die cytokine sekretie-patronen in plasma gedurende 24 h bekeek, ondersteunde deze hypothese. We vonden gestegen waarden voor IL-10 in het bloed van FM-patiënten tijdens de nacht [Togo et al. 2009; zie hierboven]. De hier verzamelde gegevens ondersteunen dit resultaat voor de groep met‘enkel CVS’ [zonder FM] en niet voor de ‘CVS + FM’ groep zoals kon worden verwacht. [We vroegen Natelson of men niet het tegengestelde zou verwachten, nl. IL-10 verhogingen bij CVS+FM? Zijn antwoord: “We vonden inderdaad dat IL-10 hier slechts verhoogd was bij de groep met alleen CVS. We geloven echter dat IL-10 is verhoogd in beide patiënten-groepen maar we waren niet in staat het te vinden in de combinatie-groep.”] Maar de grootte-orde van het verschil was klein, minder dan 1 pg/ml, en zou dus slechts een beperkte biologische betekenis kunnen hebben. Daarenboven omvatten onze analyses meerdere cytokinen en gebruikten we meerdere methodes, en dus kan deze ene significante bevinding een ‘type 1 fout’ [Als men (zoals hier) kiest voor een significantie-niveau van 0,05 dan betekent dit men een kans van 5 percent accepteert dat men de foute conclusie trekt uit de steekproef. Een lager significantie-niveau (0,01 of zelfs 0,001) ware wellicht beter geweest. Men verwerpt dus eigenlijk iets terwijl het waar is. In gewone taal: we zien een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] kunnen weerspiegelen.

IL-10 plasma-waarden bij onze patiënten vertoonden echter een omgekeerde correlatie met totale slaap-periode en ons eigen eerder werk waarbij we gebruik maakten van neurale netwerken [Hanson, S. J., W. C. Gause, and B. H. Natelson. Detection of immunologically significant factors for Chronic Fatigue Syndrome using neural network classifiers. Clin. Diagn. Lab. Immunol. (2001) 8:658-662 *** Neurale netwerken zijn zeer gesofisticeerde (computer-)technieken om extreem complexe verbanden te modelleren, doordat ze in staat zijn niet-lineaire verbanden weer te geven.,  zowel als het werk van andere groepen die cytokinen bij CVS bestuderen, rapporteerden een verschuiving van het cytokine-netwerk weg van een pro-inflammatoir, richting een anti-inflammatoir evenwicht. De bescheiden wijziging qua IL-10 die hier wordt gerapporteerd is dus consistent met de suggestie dat patiënten met CVS een shift naar Th2 type cytokinen toe vertonen.

Het argument dat CVS wordt veroorzaakt door immuun-ontregeling werd ook uitgebreid naar patiënten met FM. Bij FM is het beste bewijs de verhogingen in IL-8, een chemokine betrokken bij de vroege stadia van het ontstaan van een inflammatoire respons. Die resultaten waren gebaseerd op enkelvoudige stalen tijdens de dag van serum of supernatants van gestimuleerde of ongestimuleerde PBMCs. We vonden dit resultaat niet in ons staal van CVS-patiënten met FM ondanks onze herhaalde nachtelijke staalnames. We kunnen deze discrepantie niet verklaren tenzij door te suggereren dat de verschillen die eerder werden gevonden, een veranderd circadiaans patroon van IL-8 met stijgingen enkel tijdens de waak-periode kunnen weerspiegelen. Een ander team melde geen daling qua serum-waarden of gen-expressie van boodschapper-RNA voor IL-8 te hebben gevonden bij patiënten met chronische algemene pijn […]. Deze onderzoekers vonden echter wel dat de patiënten met chronische pijn een verminderde gen-expressie en gedaalde serum-waarden voor de anti-inflammatoire cytokinen IL-4 en IL-10 hadden vergeleken met gezonde controles – een resultaat dat verschilt van dat gevonden in de huidige studie. Het is ook mogelijk dat verschillen qua medicijn-gebruik bij de patiënten in deze verscheidene studies verantwoordelijk zijn door dit tegenstrijdig resultaat.

Het feit dat CVS én FM beide enkele wijzigingen vertonen in het evenwicht van Th1 en Th2 cytokinen naar een Th2 of slaap-verstorende respons toe, suggereert een mogelijke rol voor cytokine-geïnduceerde verstoorde slaap bij de pathogenese van beide syndromen. We hebben de slaap van subgroepen patiënten met enkel CVS of met CVS plus FM bestudeerd na uitsluiting van patiënten met een slaap-pathologie. We vonden bewijs voor het feit dat beide subgroepen een verstoorde slaap vertoonden […]. In een daaropvolgende studie, ontzegden we enkele van deze patiënten de slaap gedurende een ganse nacht en vonden dat een derde van hen de volgende morgen trager de slaap vatte vergeleken met gezonde controle-individuen (ongepubliceerde gegevens). Slaap-deprivatie is een voor de hand liggende oorzaak van ernstige vermoeidheid en meerdere studies hebben getoond dat verstoorde slaap ook kan leiden tot verlaagde pijn-dremepls bij gezonde vrijwilligers. Te samen genomen suggereren deze data dat slaap-stoornissen, misschien gerelateerd met een gewijzigd slaap*cytokine netwerk ten voordele van een Th2-respons, kunnen leiden tot de symptomen die consistent zijn met de diagnose van CVS of FM.

Omdat de literatuur niet aangaf welke van de verscheidene methodes die beschikbaar zijn om cytokinen te testen, de beste is voor het identificeren van abnormaliteiten bij CVS en FM, gebruikten we een uitgebreide benadering en maten cytokine-proteïne concentraties in plasma, constitutieve en gestimuleerde proteïne-release door PBMCs, en cytokine boodschapper-RNA expressie in totale bloed-cellen. Belangrijk: onze bevindingen wijzen er op dat cytokine-gegevens gebruikmakend van elk van deze test-methodes niet goed correleerde met cytokine-gegevens gegenereerd via de andere methodes – wat suggereert dat elke methode verschillende aspekten van cytokine-eigenschappen of -funktie prijsgeeft. De relatief povere correlatie tussen de test-methodes werd reeds eerder genoteerd.

De enige methode die een significant resultaat tussen patiënten en controles aangaf, was de meting van of cytokinen in plasma gebruikmakend van de Luminex-technologie. Het feit dat meer basis-metingen van de cytokine-secretie en -afgifte geen significante verschillen onthulden tussen patiënten en controles kan betekenen dat de verhogingen qua IL-10 die hier en bij eerder werk werden geobserveerd, mogelijks systemische factoren weerspiegelen die de cytokine-waarden in bloed van CVS-patiënten beïnvloeden i.p.v. forse verhogingen van anti-inflammatoire cytokine.

Samengevat: we ontwierpen deze studie om twee alternatieve hypothesen te onderzoeken – ten eerste, dat CVS en FM worden veroorzaakt door verhogingen van pro-inflammatoire cytokinen en ten tweede, dat CVS en FM worden veroorzaakt door verstoorde slaap ten gevolgde van verhogingen van pro-inflammatoire cytokinen. Aangezien verschillende resultaten te voorschijn kwamen bij studies waarbij één keer per dag bloed werd afgenomen, beslisten we meerdere keren bloed af te nemen ’s nachts terwijl de individuen sliepen. We reduceerden de variabiliteit door vrouwen  met enkel CVS of met CVS plus FM tijdens dezelfde menstruele fase te bestuderen en na uitsluiting van elke aanwezige majeure depressie. Ondanks het gebruik van deze ‘pure’ patiënten-groepen, vonden we bewijs voor een eerder kleine verhoging van één anti-inflammatoir cytokine, IL-10, en dit slechts bij de patiënten met enkel CVS en slechts via één van de drie testen – deze die cytokinen in plasma kwantificeert. Een voor de hand liggende beperking van deze studie is de relatief geringe grootte van de groepen en onze focus op enkel vrouwelijke patiënten. Deze data leveren bijkomende experimenteel bewijsmateriaal tegen de hypothese dat CVS een manifestatie van een ge-upreguleerde pro-inflammatoire toestand is en laten de mogelijkheid open voor een rol voor anti-inflammatoire cytokinen bij het ontstaan van CVS. [Zie ook ‘Gevaarlijke inspanning’ over pro- en anti-inflammatoire cytokinen bij inspanning.]

maart 14, 2010

Gevaarlijke inspanning

Terwijl steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat post-exertionele malaise wel degelijk bestaat en inspanning/traing-schemas nefast zijn voor mensen met M.E.(cvs) wordt gepubliceerd, zijn er nog steeds behandelaars die GOT als zaligmakend beschouwen. Zelfs Nijs lijkt de vermoeidheid-klinieken en CVS-referentiecentra niet te willen afvallen, en blijft oefen-programmas promoten. Wij blijven er op hameren dat patiënten met M.E.(cvs) wel zouden willen trainen als de griepachtige toestanden, duizeligheid, krachteloosheid, concentratie-verlies, enz. – die optreden enkele uren of dagen na een (zelfs matige) inspanning – achterwege zouden blijven. In eerste instantie moet dus (farmacologisch) iets worden gedaan aan de (combinatie van centrale en perifere) oorzaken van de aandoening.

Onderzoek daarnaar blijft stiefmoederlijk behandeld worden en is ondermaats. Om researchers te motiveren en op de hoogte te brengen van wat zich wellicht buiten hun ‘oogkleppen’ afspeelt, geven we hier een overzicht-artikel mee van een team dat op zich niets met M.E.(cvs) te maken heeft maar een aantal invalshoeken aanreikt om de nadelige gevolgen van inspanning verder te onderzoeken en mogelijks aan te pakken. Aandachtige lezers (patiënten, behandelaars, onderzoekers) zullen een aantal punten van overeenkomst met M.E.(cvs) zeker zien. Hopelijk kan de verspreiding van de aangereikte hypothesen bijdragen tot het vinden van een échte oplossing.

Ten slotte: deze onderzoekers zeggen klaar en duidelijk dat inspanning niet altijd goed is voor het lichaam en dat het zelfs gevaarlijk kan zijn…

J Appl Physiol (2007) 103: 700-709

Dangerous exercise: lessons learned from dysregulated inflammatory responses to physical activity

Dan Michael Cooper, Shlomit Radom-Aizik, Christina Schwindt and Frank Zaldivar Jr

Paediatric Exercise Research Centre, Department of Paediatrics, University of California, Irvine, California

Samenvatting

Inspanning wekt een type immunologisch ‘gevaar’ en een inflammatoire respons op die, soms, ontregeld raakt en schadelijk voor de gezondheid wordt. Voorbeelden omvatten anafylaxis [acute systemische allergische reaktie], door inspanning geïnduceerde astma [chronische ontsteking van de longen waarbij de luchtwegen vernauwd zijn], over-gebruik syndromen [toestand waarbij een deel van het lichaam gekwetst/geïrriteerd is door herhaald overmatig gebruik of het te fel belasten van dat lichaamsdeel] en verergering van bijkomende ziekten. Bij gevaarlijke inspanning wordt de normale balans tussen pro- en anti-inflammatoire responsen verstoord. Een mogelijk pathofysiologisch mechanisme wordt gekenmerkt door het concept van inspanning-modulatie van eerder geaktiveerde leukocyten. In dit model worden circulerende leukocyten meer ontvankelijk gemaakt voor de immuun-stimulus door inspanning dan normaal. Bijvoorbeeld in het geval van inspanning-anafylaxis, kunnen door voedsel gesensitiseerde immuun-cellen betrekkelijk onschuldig zijn tot ze tijdens inspanning worden herverdeeld vanuit met de darm geassocieerde bloedsomloop-depots, zoals de milt, naar de centrale circulatie. In het geval van astma kan de voorafgaande aktivatie van leukocyten het resultaat zijn van genetische of omgeving-factoren. In het geval van over-gebruik syndromen kan de normaal kort-levende neutrofiel, omwille van acidose [abnormaal zure toestand (lage pH)] en hypoxie [zuurstof-gebrek], apoptose inhiberen en een rol spelen bij het verlengen van inflammatie i.p.v. de genezing te bevorderen [zie ook:Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’]. Gevaarlijke inspanning toont aan dat de stress/inflammatoire respons veroorzaakt door lichamelijke aktiviteit robuust is en, wellicht, voldoende krachtig om daaropvolgende responsen te veranderen. Deze langere-termijn effekten kunnen voorkomen door tot nu toe niet-geëxploreerde mechanismen van immuun-‘tolerantie’ en/of door een met training geassocieerde daling van de aangeboren immuun-respons op korte inspanning. Een beter begrip van soms gebrekkige homeostatische fysiologische systemen kan leiden tot nieuwe inzichten met significante implicaties naar klinische vertaling toe.

INLEIDING

Voor onderzoekers die de biologie van inspanning bestuderen, is het maar vanzelfsprekend dat hun research grotendeels gefocust is op de voordelen van lichamelijke inspanning voor de gezondheid. Gezien de bijna epidemische toename van ziekten en aandoeningen zoals diabetes type 2, hypertensie en zelfs zekere kankers – allen in grote mate te voorkomen door het wijzigen van het gedrag aangaande lichamelijk aktiviteit – kan het moeilijk in te beelden zijn wat de waarde is van het onderzoeken van het probleem van pathofysiologie geïnduceerd door inspanning. Maar inspanning kan gevaarlijk zijn en is geassocieerd met chronisch musculoskeletaal letsel, vernauwing van de luchtwegen en, in zeldzame gevallen, anafylaxis en plotse dood. Bovendien, zoals werd geïllustreerd in de geschiedenis van de ontwikkeling van vaccins en immunisatie, kan het onderzoeken van de schadelijke gevolgen voor de gezondheid van falende homeostatische fysiologische systemen leiden tot fundamentele en nuttige biologische kennis. In dit overzicht, onderzoeken we de lessen die te leren vallen uit gevaarlijke inspanning, in het bijzonder in de zin dat inspanning een type stress van immunologisch ‘gevaar’ en een inflammatoire respons kan opwekken die, onder bepaalde omstandigheden, ontregeld geraakt en schadelijk voor de gezondheid wordt.

DE STRESS EN INFLAMMATOIRE RESPONS OP INSPANNING

Wat frappant is betreffende gevaarlijke inspanning, is dat in bijna elk geval, de onderling verbonden stress-, inflammatoire en immuun-systemen een significante rol spelen. Een belangrijk concept dat is opgedoken tijdens de voorbije tientallen jaren is dat inspanning, zelfs bij gezonde mensen, leidt tot een robuste inflammatoire respons gekenmerkt door mobilisering van leukocyten en een toename van hun aantallen in de centrale circulatie, en een stijging van circulerende krachtige inflammatoire mediatoren zoals IL-6, een pleiotroop cytokine [met meerdere effekten op verschillende celsoorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend], geproduceerd door immuun-cellen, een verscheidenheid aan weefsels (bv. adipocyten [vet-cellen]) en direct vanuit het aktief spier-weefsel (Pedersen BK, Steensberg A, Fischer C, Keller C, Keller P, Plomgaard P, Febbraio M, Saltin B. Searching for the exercise-factor: is IL-6 a candidate? J Muscle Res Cell Motil (2003) 24: 113-119 /// Starkie RL, Rolland J, Angus DJ, Anderson MJ, Febbraio MA. Circulating monocytes are not the source of elevations in plasma IL-6 and TNF-alpha levels after prolonged running. Am J Physiol Cell Physiol (2001) 280: C769-C774 /// Steensberg A, Febbraio MA, Osada T, Schjerling P, van Hall G, Saltin B, Pedersen BK. Interleukin-6 production in contracting human skeletal muscle is influenced by pre-exercise muscle glycogen-content. J Physiol (2001) 537: 633-639). Korte inspanning stimuleert de aangeboren immuniteit op systemisch niveau en geeft aanleiding tot lokale inflammatoire responsen in de spier.

Het is reeds lang geweten dat individuele inspanning-rondes leiden tot een toename aan circulerende leukocyten en zelfs stam-cellen [o.a.: Morici G, Zangla D, Santoro A, Pelosi E, Petrucci E, Gioia M, Bonanno A, Profita M, Bellia V, Testa U, Bonsignore MR. Supra-maximal exercise mobilizes hematopoietic progenitors and reticulocytes in athletes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2005) 289: R1496–R1503 /// Zaldivar F, Eliakim A, Radom-Aizik S, Cooper DM. The effect of brief exercise on circulating CD34+ stem-cells in early and late pubertal boys. Pediatr Res (2007) 61: 491–495, 2007]. Dit is een opmerkelijk reproduceerbaar, substantieel, ietwat dosis-afhankelijk fenomeen dat bekend is bij kinderen en volwassen, alsook bij andere zoogdieren. Lymfocyten, monocyten en ‘natural killer’ (NK) cellen nemen snel toe bij de aanvang van inspanning maar beginnen te dalen onmiddellijk na het beëindigen. Circulerende neutrofielen stijgen trager en kunnen verhoogd blijven gedurende meerdere uren, lang nadat de inspanning stopt [bv.: Quindry JC, Stone WL, King J, Broeder CE. The effects of acute exercise on neutrophils and plasma oxidative stress. Med Sci Sports Exerc (2003) 35: 1139-1145, 2003]. We weten nu dat inspanning – zelfs zo kort als 6 min. – leukocyten kan mobiliseren; dus valt de met fysieke aktiviteit gerelateerde toename van deze kritieke circulerende aangeboren immuun-cellen frequent voor in het dagelijks leven van veel mensen en andere zoogdieren.

Ostrowski en collegas [Ostrowski K, Rohde T, Asp S, Schjerling P, Pedersen BK. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. J Physiol (1999) 515: 287-291] presenteerden een model voor immune en inflammatoire respons op inspanning bij gezonde mensen. Ze noteerden dat zware inspanning leidde tot verhoogde circulerende waarden aan pro-inflammatoire mediatoren, maar ter zelfder tijd “…cytokine-inhibitoren en anti-inflammatoire cytokinen beperken de omvang en duur van de inflammatoire respons op inspanning”. Bovendien wordt het idee dat de initiële stimulus van het inflammatoire systeem pro- én anti-inflammatoire respons-mechanismen “wakker maakt”, niet enkel gezien bij inspanning maar ook bij andere aandoeningen, zoals sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] en brand-wonden.

De potentiële biologische betekenis van inspanning-geïnduceerde immuun-responsen werd vroeger óf genegeerd óf geminimaliseerd als simpelweg een typische manifestatie van de globale respons op alle soorten fysiologische en psychologische ‘stress of gevaar’ stimuli, gemeenschappelijk gemedieerd via neuro-adrenerge aktiviteit en chemische mediatoren zoals cortisol, groei-hormoon, epinefrine en norepinefrine, die allemaal de immuun-funktie kunnen veranderen. De opkomende visie is echter dat, niettegenstaande inspanning duidelijk een ‘gevaar’-respons in de hersenen veroorzaakt, centrale stimulatie via neuro-adrenerge mechanismen alléén géén rekenschap geeft voor alle inflammatoire en immuun-responsen die bekend staan voor het vergezellen van korte inspanningen. In studies die probeerden de inflammatoire respons op inspanning te vergelijken met psychosociale stress, bleek inspanning inderdaad immuun-mediatoren veel diepgaander te wijzigen [Goebel MU, Mills PJ. Acute psychological stress and exercise and changes in peripheral leukocyte adhesion-molecule expression and density. Psychosom Med (2000) 62: 664-670]. Anders dan bij psychosociale stress, gaat inspanning samen met metabole signalen van doel-weefsels (bv. diepgaande verandering qua zuurtegraad, melkzuur, temperatuur, pO2, en pCO2) die zelf onafhankelijk immuun-mediatoren (zoals ‘heat-shock’ proteïnen) [Fehrenbach E, Niess AM, Veith R, Dickhuth HH, Northoff H. Changes of Hsp72-expression in leukocytes are associated with adaptation to exercise under conditions of high environmental temperature. J Leukoc Biol (2001) 69: 747-754 /// Lancaster GI, Febbraio MA. Mechanisms of stress-induced cellular Hsp72 release: implications for exercise-induced increases in extra-cellular Hsp72. Exerc Immunol Rev (2005) 11: 46-52 *** zie ook: ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’ en ‘Heat-shock’ proteïnen en inspanning bij CVS’] en leukocyten-funktie kunnen veranderen. […] Pedersen, Febbraio en hun medewerkers hebben uiteindelijk de baanbrekende ontdekking gedaan dat aktief spier-weefsel zelf immuun-mediatoren zoals IL-6 en IL-8 produceert [zie hierboven].

We weten nu dat de verandering qua aantallen circulerende immuun-cellen na inspanning gepaard gaat met een wijziging van het gen-expressie profiel van deze cellen. [Connolly PH, Caiozzo VJ, Zaldivar F, Nemet D, Larson J, Hung SP, Heck JD, Hatfield GW, Cooper DM. Effects of exercise on gene-expression in human peripheral blood mononuclear cells. J Appl Physiol (2004) 97: 1461-1469 /// Fehrenbach E. Multifarious microarray-based gene-expression patterns in response to exercise. J Appl Physiol (2007) 102: 7-8 *** zie ook: ‘Inspanning-responsieve genen bij CVS’ en ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] In ons laboratorium toonden Connolly et al. dat een relatief korte maar zware inspanning significant de expressie van honderden genen in perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs) wijzigde. Na 30 min. zware inspanning, stelden we veranderingen in PBMC-genen vast die een waaier aan responsen, inclusief pro-inflammatire [o.a.. ‘heat-shock’ 70-kDa proteïne 1B, HSPA1B], anti-inflammatoire [o.a. interleukine-1 receptor antagonist, IL1RA] en zelfs groei-factoren [o.a. endotheliale groei-factor, ECGF1] weerspiegelden.

De meerderheid van de gen-responsen waren voorbijgaand en keerden terug naar basale waarden of zelfs daaronder, na 1 h herstel. Of deze gedocumenteerde veranderingen qua gen-expressie in circulerende immuun-cellen in respons op inspanning gebeuren omwille van directe effekten op de cellen zelf of door het mobilseren van cellen met verschillende gen-expressie profiel-patronen uit verscheidene depots, is niet bekend. Wat het mechanisme ook blijkt te zijn: niettegenstaande inspanning snel pro-inflammatoire gen-responsen in PBMCs kan stimuleren, gaan anti-inflammatoire signalen ook een rol spelen zodat de ontwikkeling van een potentieel schadelijke inflammatoire toestand in circulerende immuun-cellen snel wordt gedoofd.

GEVAARLIJKE INSPANNING

De gebruikelijke balans tussen de pro- en anti-inflammatoire responsen of inspanning is echter af en toe gestoord en als dit gebeurt, kan dit resulteren in ziekte. Hierna bespreken we meerdere voorbeelden van falende homeostatische inflammatoire responsen op inspanning.

Letsel en over-gebruik. Musculoskeletale sport-letsels variëren van de courante aandoening van pijnlijke spieren met een vertraagde aanvang tot bruuske breuken, scheuren en dislokaties, en acute inflammatie blijkt steevast betrokken [bv. Carp SJ, Barbe MF, Winter KA, Amin M, Barr AE. Inflammatory biomarkers increase with severity of upper-extremity over-use disorders. Clin Sci (2007) 112: 305-314]. Carp en collegas demonstreerden dat zelfs lokale musculoskeletale letsels kunnen leiden tot verhogingen qua systemische waarden van mediatoren zoals TNF-α en IL-1β, wijzend op inflammatie. Het is echter niet helemaal duidelijk of de initiële inflammatoire respons bevorderlijk is of schadelijk en, bijgevolg, of de vroege inflammatie al dan niet zou moeten worden behandeld. Zoals eerder opgemerkt bestaat spier-herstel in respons op letsel uit een “complex beeld waarbij inflammatoire cellen letsel én herstel bevorderen, door de gecombineerde akties van vrije radikalen, groei-factoren en chemokinen”. In een elegante studie vergeleken Tidball en Wehling-Hendricks de verschillende regulerende funkties van macrofagen die de beschadigde spier infiltreren kort na de beschadiging (in de eerste 2 dagen), met deze die in de spier verschijnen tijdens dag 2 tot 4. Opmerkelijk was dat hun studies aantoonden dat de later binnendringende macrofagen aktievere rollen speelden bij het stimuleren van spier-herstel, misschien door te interageren met residente satelliet-cellen [zie ook: ‘Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS], terwijl de vroeg-binnendringende macrofagen sleutel-rollen speelden bij het verwijderen van beschadigd weefsel.

De optimale balans voor of immuun-/inflammatoire responsen bij sport-letsels is dus mogelijk niet enkel afhankelijk van het profiel van de infiltrerende types leukocyten maar zelfs van de condities (systemisch? lokaal?) die mogelijks funktionele mechanismen binnen een leukocyten-subpopulatie zelf differentiëren. Aangezien deze inflammatoire/ immuun-cellen in de weefsels waarschijnlijk afstammen van circulerende immuun-cellen in de bloedsomloop, is het aanvaardbaar te speculeren dat factoren in de circulatie de funktie van deze cellen zouden kunnen wijzigen wanneer ze de doelwit-weefsels bereiken. […]

Bij over-gebruik syndromen of herhaalde letsels, kan de inflammatoire respons chronisch worden en de onderliggende kwetsuur verslechteren, eerder dan verbeteren. Een aantal onderzoekers hebben gefocust op cellen van het aangeboren immuunsysteem, namelijk neutrofielen, als agenten van aanhoudende weefsel-schade bij sport-letsels omwille van hun neiging om reaktieve zuurstof-soorten [ROS] en andere inflammatoire agentia zoals HOCl [hypochloorzuur; “bleekwater”] te produceren; dit laatste door continue aktivatie van het neutrofiel myeloperoxidase [MPO; een lysosomaal enzyme dat de reaktie van waterstofperoxide met chloor-ionen katalyseert] mechanisme. Neutrofielen infiltreren spieren acuut na zware inspanning en er is bewijs dat het inhiberen van de ROS-produktie in neutrofielen […] de weefsel-schade, resulterend uit blootstelling van de spier aan ROS, vermindert.

Het idee dat de neutrofiel transformeert van een nuttige responder in de acute fasen van het inflammatoir proces naar een agent van aanhoudend letsel in de chronische toestand [Butterfield TA, Best TM, Merrick MA. The dual roles of neutrophils and macrophages in inflammation: a critical balance between tissue-damage and repair. J Athl Train (2006) 41: 457-465] […]. [Bij reumatoïde arthritis (RA):] de ontregelde neutrofielen verslechteren chronische inflammatie, eerder dan ze te verbeteren, door de aanhoudende afgifte van potentieel schadelijke cytokinen. Inspanning gaat gepaard met regionale en systemische acidose, warmte en verminderde pO2, die allemaal factoren zoals HIFs [‘hypoxia-inducible factors’; transcriptie-factoren die reageren op verandering van de beschikbare zuurstof in het cellulair milieu en dus de homeostatische respons op zuurstof-tekort reguleren] kunnen stimuleren. Of chronische inflammatie geassocieerd met sport-letsels leidt tot een gelijkaardige transformatie in immuun-cellen […] is niet geweten. Het is duidelijk dat begrijpen hoe inspanning immuun-cel apoptose kan veranderen een vruchtbaar research-gebied is.

Anafylaxis. Met inspanning geassocieerde allergische responsen variëren sterken, van mogelijks levensbedreigende maar gelukkig zeldzame anafylaxis, inspanning-geïnduceerde astma en inspanning-geassocieerde urticaria [netelroos]. Anafylaxis is het meest extreme voorbeeld van ontregelde immuun-responsen. […] Bij klassieke anafylaxis, vertoont een kleine hoeveelheid antigen (bv. van een bijen-steek) kruis-reaktie met antilichaam-molekulen in een gesensitiseerd individu, waardoor immunoglobuline-receptoren op inflammatoire cellen (bv. mest-cellen en basofielen) worden geaktiveerd waardoor ze mediatoren gaan afgeven die de vasculaire doorlaatbaarheid verhogen, de funktie van gladde spier-cellen aantasten en leiden tot een waaier aan symptomen, inclusief lage bloeddruk, urticaria en piepende ademhaling. Onbehandeld kan anafylaxis eindigen in shock en de dood. […]

Een verwarrende eigenschap van inspanning-geassocieerde anafylaxis is dat het antigen verantwoordelijk voor het triggeren van een massieve systemische allergische reaktie nof niet werd geïdentificeerd. […] Wij stellen een mogelijk mechanisme voor […] met eerder geaktiveerde leukoctyen [EMPAL, Exercise Modulation of Previously Activated Leukocytes]. In dit model blijven door voedsel gesensitiseerde immuun-cellen in de darm relatief onschadelijk als ze lokaal […] circuleren. Wanneer deze gesensitiseerde cellen echter vrijkomen de bloedsomloop ten gevolge een met inspanning geassocieerde verdeling van de bloedstroom, leidt dit tot een diepgaandere immuun-respons. [Hoe zou dit zitten bij M.E.(cvs); welke cellen zouden hoe gesensitiseerd kunnen zijn???]

Door inspanning geïnduceerde luchtweg-vernauwing. Een onevenwicht van de pro- en anti-inflammatoire leukocyte-responsen op inspanning kan ook een rol spelen bij astma, inspanning-geïnduceerde bronchoconstrictie (EIB) – de voorbijgaande verminderde long-funktie te wijten aan obstruktie van de luchtwegen die voorkomt na forse inspanning. […] Ondanks het klinisch belang van het fenomeen blijft het mechanisme van EIB controversieel […]. Het feit dat bij gezonde mensen vele van de inspanning-geïnduceerde immuun-responsen verhogingen van enkele van dezelfde mediatoren (bv. ICAM [intercellulair adhesie molekule, o.a. op membranen van of leukocyten, concentratie stijgt na cytokine-stimulatie]) en leukocyten (bv. neutrofielen), die een rol spelen bij bronchoconstrictie en bij astmatici blijken betrokken te zijn, leidt tot de notie dat leukocyt-responsen wellicht betrokken zijn bij het mechanisme van EIB.

[…]

LESSEN GELEERD UIT ONTREGELDE IMMUUN-RESPONSEN OP INSPANNING

EMPAL Gezien de redelijk robuuste en krachtige immuun- en inflammatoire respons die voorkomt bij gezonde mensen na inspanning van voldoende intensiteit en duur: hoe komt het dat de gevaarlijke, schadelijke gevolgen van inspanning (astma, anafylaxis) niet meer courant zijn? Uiteraard worden bij de meeste mensen de met inspanning geassocieerde pro-inflammatoire responsen bijna onmiddellijk afgestompt door anti-inflammatoire mediatoren die simultaan gestimuleerd worden door de lichamelijke aktiviteit. Een thema dat naar voor komt uit de voorbeelden hierboven beschreven en uit de literatuur is dat inspanning kan gevaarlijk worden als en wanneer de leukocyten van een individu meer responsief dan normaal waren gemaakt voor de bijkomende immuun-stimulus van inspanning.

In dit scenario is voorafgaande aktivatie van leukocyten voldoende om de normaal evenwichtige immuun-/inflammatoire stimulatie door inspanning te verstoren en, bijgevolg, gaan de circulerende immuun-cellen ‘zich slecht gedragen’. […]

In het geval van astma kan de voorafgaande aktivatie van leukocyten het resultaat zijn van of genetische of omgeving-factoren. Zoals aangegeven zijn er meer en meer gegevens die het idee ondersteunen van een onevenwicht tussen de Th1- en Th2-lymfocyten bij astmatische individuen die kan worden verergerd door inspanning. Daarnaast is een bijzonder relevante groep, de TIM genen [coderen voor proteïnen die het ‘T-cel immunoglobuline mucine’ domein bevatten], die een rol spelen bij het bepalen van Th1- of Th2-funktie van lymfocyten. […] We identificeerden de genen-set die aangetast bleken in PBMCs door inspanning [zie hierboven: Connolly et al. 2004] én die geassocieerd waren met astma (meta-analyse door Ober & Hoffjan 1994). We vonden zeven genen die overlapten […]. [Ook bij M.E.(cvs) is er een Th1-Th2 shift en – zie eerder – verandert de expressie van een aantal genen na inspanning.]

[…]

Bijkomende ziekten, acuut of chronisch, aktiveren het immuunsysteem en bij inspanning kan inspanning-modulatie van vooraf geaktiveerde leukocyten optreden. […] Inflammatoire mediatoren zoals IL-6 of TNF-α zijn geassocieerd met de symptomen van vermoeidheid en malaise die gewoonlijk worden ervaren bij griep en de meeste geïnfekteerde individuen willen gewoon geen inspanning leveren (wellicht een wijze keus, fysiologisch bekeken). Niettemin is er bewijs dat inspanning occasioneel bijkomende ziekte kan verergeren met mogelijk ernstige gevolgen, zoals myocarditis [ontsteking van de hartspier].

[…] Bij pediatrische arthritis […] kan ferme inspanning symptomen verergeren en leiden tot episodes van ziekte-opflakkering met pijn en, occasioneel, systemische manifestaties van de ziekte, inclusief koorts en malaise […]. Te samen genomen suggereren deze klinische voorbeelden dat inspanning in de context van het chronisch zieke individu potentieel kan leiden tot schadelijke gevolgen via mechanismen waarbij een pathologische combinatie van inspanning-stimulatie van immuun-signalen, waarbij leukocyten die eerder zijn aangetast door inflammatoire of immuun- mediatoren, zijn betrokken.

SAMENVATTING: IS INSPANNING EEN ‘IMMUNISATIE’?

Dit overzicht over het bestaan van substantiële immuun-gemoduleerde pathofysiologische effekten door inspanning staaft het idee dat de immune en inflammatoire gevolgen van lichamelijk aktiviteit een rol kán spelen bij de gezondheid-voordelen van inspanning en leidt naar de vraag “Is inspanning een immunisatie?” In de meest algemene zin bevorderen immunisaties de gezondheid door het immuunsystem zo te veranderen dat het ziekte voorkomt. Vaccinaties stimuleren specifiek de immuniteit met gewijzigde antigenen die het immuunsysteem ‘onderrichten’ zonder ziekte te veroorzaken. Is inspanning krachtig genoeg als immuun-modulator om, zoals een gedood of verzwakt virus, daadwerkelijk een voldoende robuuste respons van de aangeboren immuniteit te veroorzaken en de aanmaak op te roepen van specifieke geheugen-cellen, om langdurige wijzigingen te genereren voor toekomstige immuun-responsen?

Er zijn steeds meer gegevens die suggereren dat inspanning, meer specifiek fitheid en geassocieerde lichaam-samenstelling, de immunologische respons op vaccinatie kunnen wijzigen. Smith en zijn team [Smith TP, Kennedy SL, Fleshner M. Influence of age and physical activity on the primary in vivo antibody and T-cell mediated responses in men. J Appl Physiol (2004) 97: 491-498] bv. toonden in vivo bij mensen een leeftijd-gebonden vermindering qua primaire antilichaam en geheugen T-cel respons op een nieuw antigen. […]

Meerdere onderzoekers zijn beginnen focussen op de lange termijn effekten van inspanning en lichamelijke aktiviteit op de expressie van ‘toll-like’ receptor 4 (TLR4) op het cel-oppervlak van immuun-cellen [o.a.: Flynn MG, McFarlin BK. Toll-like receptor 4: link to the anti-inflammatory effects of exercise? Exerc Sport Sci Rev (2006) 34: 176-181 /// Gleeson M, McFarlin B, Flynn M. Exercise and Toll-like receptors. Exerc Immunol (2006) Rev 12: 34-53 *** zie ook: ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS]. TLRs zijn trans-membraan proteïnen verantwoordelijk voor het herkennen van pathogenen en worden gezien als een link tussen aangeboren immuun-funktie […] en adaptieve immuniteit. Alles te samen suggereren deze waarnemingen dat inspanning de expressie van TLR4 op het oppervlak van immuun-cellen kan downreguleren. Deze observaties kunnen verklaren hoe herhaalde inspanning kan leiden tot een soort immuun-‘tolerantie’, een deel van de mechanismen waardoor de immune en inflammatoire signalen van inspanning in evenwicht worden gehouden. […]

Inspanning zou ook indirect immuun-responsen kunnen modificeren door de goed beschreven anatome en metabole aanpassingen ten gevolge herhaalde fysieke aktiviteit; verhoogde spier-massa, verbeterde zuurstof-aanvoer in werkende spieren en meer mitochondrieën zouden alle te samen kunnen werken om de uit spieren voortkomende- stress-signalen hierboven beschreven (hitte, zuurstof-gebrek en acidose) te verminderen. Zouden sommige van de gevestigde gezondheid-bevorderende effekten van inspanning (daling van het risico op cardiovasculaire ziekte) kunnen resulteren uit inspanning-wijzigingen van het immuunsysteem? Er is kennelijk nog veel werk nodig op al deze gebieden.

Wat duidelijk blijkt uit het bestaan van gevaarlijke inspanning is dat de immuun-responsen veroorzaakt door inspanning reëel en robuust zijn. Net zoals farmaceutische therapieën, moet het voorschrijven van inspanning als therapie, iets dat meer en meer aanvaard wordt door de medische gemeeenschap, gebaseerd zijn op het zo grondig mogelijk begrijpen van de risicos en voordelen van inspanning. Enkel op die manier kan de ‘juiste’ dosis worden bereikt. Ten slotte: een groter begrip van gevaarlijke inspanning zal waarschijnlijk nieuwe kennis opleveren die niet enkel in de context van inspanning-fysiologie bruikbaar is maar ook bij het werpen van een nieuw licht op de rol van het immuunsysteem zoals dit zich aanpast aan de verstoringen van het dagelijks leven , zoals lichamelijke inspanning.

maart 2, 2010

Risico-factoren voor ernstige M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek,Gezondheidszorg — mewetenschap @ 3:01 pm
Tags: , , , ,

Onderstaand onderzoek werd ondernomen aan de ‘University of the West of England’, Bristol, waar Professor Pheby directeur was van de ‘Unit of Applied Epidemiology’ en Lisa Saffron ‘Research Associate’ binnen die éénheid. Deze research-studie werd uitgevoerd op basis van een zeer omvangrijke (124 mensen met ernstige M.E. en 619 mensen met minder ernstige M.E., die als controles fungeerden) vragenlijst en werd gefinancierd door ‘The M.E. Association’s Ramsay Research Fund’. De enquêtes werden beantwoord door leden van ‘The M.E. Association’, de ‘25% Group’, CHROME en door mensen die hulp zochten bij het ‘National M.E. Centre’ in Essex en de ‘Wiltshire M.E. service’.

Dr Charles Shepherd, medisch adviseur bij de ‘M.E. Association’, zegt hierover: “Een belangrijk besluit is dat de kwaliteit-norm van de eerste behandeling de belangrijkste determinant blijkt voor de ernst. Het hebben van een moeder met M.E. was een bijkomende risico-factor – een bevinding die consistent is met een ziekte die mitochondriale dysfunktie [‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’] veroorzaakt. Van bijzonder belang is het feit dat geen bewijs werd gevonden dat er zou op wijzen dat nauwgezetheid, neurotische karakter-trekken of persoonlijkheid-eigenschappen risico-factoren zijn bij de ontwikkeling van ernstige M.E.”.

Biology and Medicine (2009); 1 (4): 50-74

Derek Pheby (1), Lisa Saffron

(1) Buckinghamshire New University and National ME Observatory, Harnham, Salisbury, Wilts., UK

Risk Factors for Severe ME/CFS

Inleiding

[…] Deze studie werd ontworpen om de risico-factoren voor ernstige ziekte te onderzoeken. […] gebruikmakend van een vragenlijst per post […]. De factoren die werden bekeken, omvatten persoonlijkheid-factoren, behandeling bij het begin van de ziekte en een waaier aan omgeving- en andere factoren. Er werd eerder een piloot-study [Wernham W, Pheby D, Saffron L. Risk Factors for the Development of Severe ME/CFS – A Pilot Study. JCFS (2005) 12(2): 47-50] uitgevoerd waarvan de resultaten suggereerden dat ernstige ziekte geassocieerd was met co-morbiditeiten, met ongeschikte behandeling in een vroeg stadium van de ziekte en met blootstelling aan chemicaliën. Dit artikel rapporteert de bevindingen van de definitieve studie.

Er wordt algemeen beweerd (hoewel niet bewezen) dat er een verband zou zijn tussen persoonlijkheid en de initiële ontwikkeling van M.E./CVS. White et al. [bedoeld wordt Peter D. White van de Wessely-school] suggereren dat individuen die een dominante perfektionistische karakter-trek hebben, risico lopen. Hamacheck beschreef in 1978 twee soorten perfektionisme – neurotisch en normaal. De normale perfektionist is in staat tevredenheid te halen uit prestaties en zichzelf realistische doelen te stellen, de ‘doel-palen’ daarvan kunnen worden bijgesteld zodat ze passen bij een bepaalde situatie. Neurotische perfektionisten, anderzijds, stellen zichzelf vaak doelen die onbereikbaar zijn en, als blijkt dat de gewenste standaard niet kan worden bereikt, voelen ze zich onwaardig en ontbreekt het hen aan eigenwaarde. Neurotische perfektionisten worden gemotiveerd door angst voor mislukking en zijn het grootste deel van de tijd ontevreden. White et al. argumenteren dat de lage eigendunk ervaren door persoonlijkheden nauw verwant aan de neurotische perfektionist, een pathologische invloed zouden kunnen uitoefenen op het immuunsysteem op een moment dat een CVS-trigger aanwezig is, waardoor de kans verhoogt dat men bezwijkt aan M.E./CVS. Er wordt mensen met M.E./CVS dikwijls verteld dat hun ziekte een psychologische aandoening is waarvoor counseling wordt aangeboden om attitudes te wijzigen en een positieve kijk op de zaken te bevorderen. Hoewel er een goede reden is om te suggereren dat een positieve attitude zal helpen bij de prognose van om het even welke ziekte, inclusief M.E./CVS, is er weinig empirisch bewijsmateriaal om de bewering te ondersteunen dat attitudes, gedrag en onderliggende persoonlijkheid een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de uitkomsten.

Er zijn weinig studies geweest naar de impact van vroege behandeling op ziekte-progressie maar gebruik van kalmeermiddelen en antidepressiva, en post-exertionele malaise [Taylor RR, Jason LA, Curie CJ. Prognosis of chronic fatigue in a community-based sample. Psychosomatic Medicine (2002) 64(2): 319-327] werden als risico-factoren geïdentificeerd. Het initieel contact van de meeste patiënten met de gezondheidzorg is met de eerstelijn-zorg maar er werd weinig research gedaan naar de uitkomsten van interventies in de eerstelijn-zorg bij M.E./CVS. Een kleinschalige, gerandomiseerde, gecontroleerde proef naar cognitieve gedrag therapie in algemene praktijken toonde geen impact op de ziekte-progressie gedurende een jaar (Whitehead & Campion 2002). Er zijn belemmeringen voor efficiënte zorg bij patiënten met M/E./CVS in de vroege stadia van de ziekte, mogelijks gerelateerd met negatieve attitudes van professionals in de gezonheid-zorg. Ook kunnen vertragingen en ongeschikte behandeling geassocieerd zijn met socio-economische factoren die de toegang tot gezondheid-zorg belemmeren.

Ernst is een belangrijke factor die de prognose beïnvloedt en er is veel literatuur betreffende risico-factoren voor een slechte prognose. Ernstig zieke patiënten, kinderen of volwassenen, hebben meestal slechte vooruitzichten: geassocieerde factoren omvatten het hebben van bijkomende onverklaarde symptomen, langdurige ziekte, lager opleiding-niveau en gevorderde leeftijd. […] Er is weinig bekend over de redenen voor de variaties qua prognose bij M.E./CVS maar onderzoek heeft meerdere factoren geïdentificeerd die verband houden met een dergelijke variatie. Sociale, psychologische en lichamelijke factoren bleken allemaal geassocieerd met ernstige ziekte en slechte prognose.

Factoren verbonden met ernstige M.E./CVS en slechte prognose bij kinderen omvatten virale triggers, leeftijd bij aanvang en socio-economische status. Bij volwassen bleken co-morbiditeiten, training voor het ziek worden en familiale factoren betrokken. Het systematisch overzicht van Joyce et al. (1997) besloot dat consistent gemeldde risico-factoren voor een slechte prognose hogere leeftijd en ziekte die meer chronisch van aard is, omvatten. Andere factoren die werden geclaimd verbonden te zijn met slechtere prognose omvatten: het hebben van meer dan acht medisch onverklaarde fysieke symptomen verschillend van deze die geassocieerd zijn met de M.E./CVS-definitie, het hebben van chronische vermoeidheid symptomen gedurende meer dan 1-5 jaar, minder dan 16 jaar formeel onderwijs hebben gekregen en ouder dan 38 jaar zijn. Cel-gemedieerde immuun-funktie lijkt de prognose niet te beïnvloeden [Wilson A, Hickie I, Lloyd A, Hadzi-Pavlocic D, Wakefield D. Cell-mediated immune function and the outcome of Chronic Fatigue Syndrome. International Journal of Immunopharmacology (1995) 17: 691-94]. Er was bewijsmateriaal dat gevallen met een acute aanvang een betere prognose hebben dan zij met een graduele aanvang en dat epidemische gevallen betere vooruitzichten hebben dan sporadische gevallen.

Methodes

Een observationele, op vragenlijsten gebaseerde studie werd ondernomen waarbij blootstelling aan risico-factoren bij mensen met ernstige ziekte werd vergeleken met die bij controles met minder ernstige ziekte. […]

De deelnemers werden gerecruteerd uit leden van vrijwilliger-organisaties en patiënten die NHS voorzieningen bezochten. De ‘M.E. Association’, CHROME (‘Case History Research on M.E.’), de ‘25% Group’, de ‘National M.E. Centre’ en de ‘Wiltshire M.E./CFS Service’ verdeelden 4.000 vragenlijsten. […] 1.166 vragenlijsten werden teruggestuurd, een respons van 29%. 1.104 werden opgenomen in de analyse als de medische diagnose van M.E./CVS werd bevestigd en de leeftijd hoger dan zestien was, en ze werden ingedeeld bij milde, intermediaire of ernstige groepen op basis van gemelde mobiliteit-status (d.w.z.. of ze huis-gebonden of bedlegerig of niet waren) en Barthel-score [Mahoney FI, Barthel D. Functional Evaluation: The Barthel Index. Maryland State Medical Journal (1965) 14 56-61] als objectieve maatstaf voor lichamelijke invaliditeit. [Barthel-score meet zelf-redzaamheid en mobiliteit; laat toe de capaciteiten te meten op het vlak van verplaatsing (0 = onmogelijk tot 3 = autonoom) en op het vlak van mobiliteit (0 = immobiel tot 3 = autonoom)] De nauwkeurigheid van de toewijzing werd vastgesteld door het vergelijken van pijn-niveaus, stemming en cognitieve dysfunktie tussen de groepen.

Daaropvolgende analyses focusten op de vergelijking van de milde en ernstige groepen, 619 en 124 respondenten respectievelijk. De vragenlijst peilde naar informatie over blootstelling aan mogelijke risico-factoren, inclusief familiale risicos, persoonlijkheid en blootstellingen vóór de ziekte (roken, chemische blootstellingen, beroep, training, vaccinaties, allergieën en infekties in de maand voorafgaand aan de ziekte). Pre-morbide persoonlijkheid werd in de vragenlijst bepaald via de domeinen ‘Neuroticisme’ en ‘Nauwgezetheid’ van de ‘International Personality Item Pool scale’ (IPIP). […]

Resultaten

[…]

Beschrijving van de respondenten

Vrouwen maakten een significant groter deel uit van de groep met ernstige ziekte dan van de milde groep. De gemiddelde leeftijd van de respondenten met mild ziekte was 49,1 jaar en van de respondenten met ernstige ziekte 43,7. De gemiddelde leeftijd bij aanvang van M.E./CVS was 38,1 voor milde gevallen en 30,6 voor ernstige gevallen. Bij ernstige gevallen was het meer dan bij milde gevallen waarschijnlijker dat de ziekte in hun jeugd was begonnen: 25,0% rapporteerde dat hun ziekte vóór hun twintigste begon, vergeleken met 8,4% bij de milde. Het aantal vrouwen steeg met de ernst-graad: 72,1% bij de milde, 81,0% bij de intermediaire en 88,7% bij de ernstige gevallen. […]

Precisie van toewijzing

[…]

Pijn of ongemak

Deelnemers in de ernstige categorie meldden veel meer pijn dan de milde gevallen […]. Dit verschil was zeer significant. Weinig deelnemers in om het even welke categorie waren echter helemaal pijn-vrij.

Cognitie en stemming

Bij elke vraag betreffende cognitie die de respondenten werd gesteld, was het aantal ernstige gevallen dat frequent of dikwijls problemen rapporteerde veel hoger bij de ernstige dan bij milde gevallen. In elk geval was dit verschil zeer significant, behalve bij het antwoord op de vraag ‘Vergeet je de namen van mensen in je familie of van vrienden die je regelmatig ziet?’.

[…] Er was geen verschil qua huidig angst-niveau. Ernstige gevallen bleken echter significant meer depressief [neerslachtigheid ten gevolge de vele ongemakken lijkt evident] dan milde gevallen. Op basis hiervan was het enige significant verschil tussen ernstige en milde gevallen dat een hoger aantal ernstige gevallen rapporteerde dat ze niet gelukkig waren geweest in de voorbije vier weken. Dit aantal (10,7%) was nog steeds zeer laag.

Blootstelling aan potentiële Risico-factoren

Familiale factoren

37,9% van de ernstige gevallen meldde een familiale geschiedenis van M.E./CVS, vergeleken met slechts 17,1% van de milde gevallen. Dit was statistisch zeer significant […]. Er was een sterk verband tussen het hebben van een moeder met M.E./CVS en het ontwikkelen van ernstige ziekte, minder sterke associaties met het hebben van een verwant of kind met M.E./CVS en helemaal geen relatie met het hebben van een vader met de ziekte.

Persoonlijkheid

[…] Een [statistische] analyse duidde op een omgekeerde relatie tussen neuroticisme en ernst, maar geen tussen nauwgezetheid en ernst. […]

De gemiddelde scores voor neuroticisme waren consistent hoger bij de mild zieke individuen dan bij de ernstig zieken. Dit gold voor alle sub-domeinen van neuroticisme: gemiddelde scores waren steeds hoger bij de milde gevallen voor mateloosheid, zelf-bewustzijn, kwtesbaarheid, neerslachtigheid, woede en angst. [Statistische] analyse toonde dat de sub-domeinen of woede, angst en kwetsbaarheid sterker geassocieerd waren met ernst.

Een [andere statistische] test toonde geen significant verschil tussen de milde en ernstige groepen voor om het even welk nauwgezetheid sub-domein. Analyse toonde dat de sub-domeinen ordelijkheid, plicht-bewustzijn, perfektionisme en voorzichtigheid geen risico-factoren voor ernst waren […].

Blootstellingen vóór de ziekte

[…] Ernstig zieke individuen bleken meer dan de milde gevallen melding te hebben gemaakt van zes of meer uur per week training vóór de ziekte. […]. Wat betreft de laatste betrekking voor het ontwikkelen van M.E./CVS, kwamen huisvrouwen(-mannen) en studenten meer voor in de ernstige categorie, terwijl leraars en academici minder voorkwamen. Het uitoefenen van nacht-arbeid vóór de ziekte was geen risico-factor voor ernst. […]

[…]

Er waren weinig variaties wat betreft biomedische factoren vóór de ziekte tussen de ernstige en milde categorieën. Bij het bekijken van vaccinaties bleken ernstige gevallen significant minder te zijn geïmmuniseerd tegen hepatitis-B en pokken […]. Een groter aantal allergieën (voor elke categorie van mogelijk allergeen, uitgezonderd voor pollen) werd gerapporteerd door respondenten in de ernstige categorie dan in de milde categorie. […] 86,7% van de ernstige gevallen en 78,1% van de milde gevallen meldden een infektie te hebben gehad de maand voor ze ziek werden […]. Dit [verschil] was zwak significant, alsook de frequentere rapportering van Epstein-Barr virus infektie bij de ernstige gevallen.

Behandeling in de vroege stadia van de ziekte

Er was een significant verschil qua periode tussen het ziek worden en de diagnose. 336 van de 611 respondenten met milde ziekte (55,0%) kreeg de diagnose in minder dan een jaar. Voor de ernstige gevallen was dit 41,7% (50 van de 120). Naast het later krijgen van een diagnose dan de milde gevallen, ervaarden ernstige gevallen meer sociale problemen in de vroege stadia van de ziekte. […]

Twee-derden van de respondenten kregen behandeling in de vroege stadia van de ziekte (66,6% van de milde gevallen en 67,7% van de ernstige gevallen). […] Bij die individuen die behandeling kregen vóór de diagnose, bleken mensen met ernstige ziekte significant meer waarschijnlijk pijnstillers, fysiotherapie of complementaire behandeling te hebben gekregen dan mensen met milde ziekte. Er waren geen significante verschillen qua andere types behandeling. Na diagnose steeg het aantal milde én ernstige gevallen dat behandeling kreeg aanzienlijk en ernstige gevallen bleken significant frequenter fysiotherapie te hebben gekregen.

[…]

Ernstige gevallen bleken frequenter de diagnose te hebben gekregen van ziekenhuis-artsen en minder frequent door huisartsen. Het verschil was echter niet statistisch significant. Psychiaters, andere ziekenhuis-artsen, verple(e)g(st)ers en sociaal assistenten bleken significant frequenter te zijn betrokken bij de initiële behandeling van ersntige gevallen.

[…] Wat betreft huisartsen: een significant hoger aantal milde gevallen vond hun betrokkenheid nuttig, terwijl een significant lager aantal milde gevallen vond dat hun betrokkenheid nutteloos was. Er waren geen significante verschillen wat betreft andere professionals […]. Mild zieke individuen rapporteerden veel frequenter dat de professionals die ze consulteerden nuttig waren dan dat ze nutteloos waren. Dit was ook waar, hoewel minder uitgesproken, voor de ernstig zieke individuen, behalve voor klinisch psychologen, die veel frequenter als nutteloos werden bestempeld door ernstig zieke patiënten, hoewel dit niet statistisch significant was […].

Logische regressie

[…]

Gevolgen van ernst

2,5% van de mensen met ernstige M.E. beweerden nog aan het werk te zijn in de job die ze hadden gehad onmiddellijk vóór ze ziek werden, vergeleken met 21,2% van de milde gevallen […]. Het blijkt echter duidelijk uit de commentaren van de respondenten dat velen van hen die nog werkten het zeer moeilijk hadden om dit vol te houden; zie bv. de commentaren van respondenten met milde ziekte: “Nog net”, “Tot op zekere hoogte”, “Deeltijds – lange onderbreking”, “Nu weer ziek door M.E.”.

4 van de 6 ernstige gevallen (66,7%) die nog werkten, deden dat minder dan 10 uur per week per week, vergeleken met 32 van 174 (18,4%) van de milde gevallen […]. Slechts 13,8% van de respondenten waren nog in staat de job die ze vóór de ziekte hadden uit te voeren (29 van de 136). Van de 82,6% die daar niet toe in staat waren, waren er 288 (30,8%) ‘gestopt om medische redenen’. Zoals kan worden verwacht waren hand-arbeiders het minst in staat hun vroegere jobs aan te houden, d.i. slechts 2 van de 44 (4,3%), vergeleken met 128 van de 775 andere (14,2%) […].

Bespreking

De nauwkeurigheid van toewijzing aan de milde en ernstige categorieën blijkt hoog, gezien de verschillen tussen de twee groepen qua gerapporteerde symptoom-frequentie en -ernst, ook in termen qua gevolgen van het feit dat praktisch geen enkel ernstig geval, en slechts een kleine minderheid van de milde gevallen, nog werkzaam was in de job van vóór hun ziekte. Zoals kan worden verwacht, waren hand-arbeiders het minst in staat hun vroegere jobs aan te houden. Wat betreft laatste beroep vóór het ontwikkelen van M.E./CVS, waren huisvrouwen/-mannen en studenten over-vertegenwoordigd in de ernstige categorie, terwijl leraars en academici onder-vertegenwoordigd waren. Het uitoefenen van nacht-werk vóór de ziekte was geen risico-factor.

Belangrijke risico-factoren voor ernstige ziekte omvatten vrouw zijn en het hebben van een familiale geschiedenis van M.E./CVS. Behandeling van M.E./CVS in het vroege stadium bleek ook een belangrijke determinant voor de ernst. […]

Persoonlijkheid-type bleek geen risico-factor voor ernstige ziekte. Dit was ook de conclusie van een andere studie: een gecontroleerde studie van 36 patiënten waarbij werd vastgesteld dat de persoonlijkheid-struktuur geen belangrijke rol blijkt te spelen bij CVS [Le Bon O, Cappeliez B, Neu D, Stulens L, Hoffmann G, Hansenne M, Lambrecht L, Ansseau M, Linkowski P. Personality-profile of patients with Chronic Fatigue Syndrome. JCFS (2007) 14(1): 55-68]. Ons onderzoek naar de mogelijke rol van persoonlijkheid onthulde een omgekeerde associatie tussen neuroticisme en ernst-graad, maar geen algemene relatie tussen nauwgezetheid en ernst. Gemiddelde scores voor neuroticisme waren consistent hoger bij mild-zieke individuen dan bij de ernstig zieken. Dit kan er op wijzen dat ernstig zieke mensen een zekere graad van stoïcisme ontwikkelen dat hun responsen op persoonlijkheid-enqêtes beïnvloedt. Een gepubliceerde gevallen-studie geeft aan dat persoonlijkheid-profiel kan worden beïnvloed door het hebben van CVS [Van Hoof E. The Influence of Chronic Fatigue Syndrome on the Personality Profile: A Case Report. JCFS (2007)12(3): 63-71]. Anderzijds kan het er op wijzen, aangezien we niet in staat waren de diagnoses te valideren, dat de milde groep mensen omvatte die uiteindelijk helemaal geen M.E./CVS hadden, maar andere vermoeiende ziekten waar persoonlijkheid een rol kunnen spelen. […]

Andere minder uitgesproken associaties met ernst omvatten een verhoogde waarschijnlijkheid bij de ernstige gevallen van te zijn gevaccineerd tegen hepatitis-B en pokken, van gerapporteerde allergieën (uitgezonderd voor stuifmeel) of een infektie de maand vóór ze ziek werden, en zes of meer uren per week te hebben getraind vóór de ziekte. Er waren enkele verschillen qua vermeende chemische blootstellingen tussen de milde en de ernstige groepen. Deze moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd aangezien zelf-rapporteringen van bloostellingen inherent onbetrouwbaar zijn en waarschijnlijk beïnvloed door post hoc rationalisering [“daarna en dus daarom” denkfout]. De informatie die werd verstrekt, was in elk geval vaag en fragmentarisch. Er is op dit gebied duidelijk meer research gewenst vooraleer definitieve besluiten kunnen worden getrokken. Er was geen verband tussen rook-gewoonten en ontwikkeling van ernstige M.E./CVS.

De bevinding dat het hebben van een familiale geschiedenis een risico-factor voor M.E./CVS was, is consistent met die van een tweelingen-studie [Farmer A, Scourfield J, Martin N, Cardno A, McGuffin P. Is disabling fatigue in childhood influenced by genes? Psychological Medicine (1999) 29(2): 279-82] en een studie over een epidemische uitbraak in New York [Bell KM, Cookfair D, Bell DS, Reese P, Cooper L. Risk-factors associated with Chronic Fatigue Syndrome in a cluster of paediatric cases. Reviews of Infectious Diseases (1991) 13 Suppl 1: S32-8]. Een andere studie vond dat de prevalentie van M.E./CVS veel hoger lag bij familie-leden van mensen met de ziekte dan in de algemene bevolking. Bij genetisch onverwante huishoudelijke contacten werd een intermediaire prevalentie gevonden, wijzend op een rol voor genetische én omgeving-factoren, terwijl een verhoogde neiging tot een familie-geschiedenis van endocriene of metabole aandoeningen werd aangetoond bij mensen met M.E./CVS, in vergelijking met normale controles [Torres-Harding SR, Jason LA, Dicle Turkoglu O.. Family Medical History of Persons with Chronic Fatigue Syndrome. JCFS (2004) 12(4): 25-35]. De sterke associatie met het hebben van een moeder met M.E./CVS, maar een gebrek aan associatie met het hebben van een vader met de aandoening, is consistent met het feit dat M.E./CVS is geassocieerd met verstoorde mitochondriale funktie [Plioplys AV, Plioplys S. Serum-levels of carnitine in Chronic Fatigue Syndrome: clinical correlates. Neuropsychobiology (1995) 32(3): 132-8 * zie ook ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’]. Mitochondriaal DNA is vanzelfsprekend volledig van maternale origine. Deze bevinding is consistent met het aantonen door Myhill et al. van een uitgesproken correlatie tussen invaliditeit-graad van mensen met M.E./CVS en mitochondriale dysfunktie.

Vroege behandeling is duidelijk een bron van belangrijke problemen voor mensen met M.E./CVS en ander onderzoek heeft de omvang van de tekortkomingen in de eerstelijn-zorg, waar de meeste patiënten hun initiële contacten met de gezondheid-zorg hebben, aangetoond. Een studie [Raine R, Carter S, Sensky T, Black N. General practitioners’ perceptions of Chronic Fatigue Syndrome and beliefs about its management, compared with irritable bowel syndrome: qualitative study. British Medical Journal (2004) 328: 1354-1357] concludeerde, na groep-discussies met 46 Britse huisartsen, dat ze de neiging vertoonden om M.E./CVS-patiënten te stereotyperen als anti-sociaal en in conflict met hun artsen. Dit is consistent met een bevraging van 121 Nederlandse huisartsen, die vonden dat slechts de helft de diagnose ‘CVS’ gebruikten, meestal uit onwetendheid over de criteria. 68% van patiënten stelden zelf de diagnose en meer dan de helft van de huisartsen waren relatief onsympathiek, hadden problemen met communicatie en beschouwden de samenwerking slecht. Zo vond ook een enquête naar attitudes betreffende en kennis van M.E./CVS bij Briste huisartsen [Bowen J, Pheby D, Charlett A, McNulty C. Chronic Fatigue Syndrome: a survey of GPs’ attitudes and knowledge. Family Practice (2005) 22(4):389-393] dat velen geen vertrouwen in de diagnose (48%) of behandeling (41%) hadden, hoewel 72% M.E./CVS als een herkenbare klinische entiteit accepteerde.

Het is duidelijk dat een goede relatie met de huisarts van bij het begin van de ziekte zeer belangrijk is voor het bereiken van een goede uitkomst en het vermijden van ernstige ziekte, maar niet behulpzame attitudes en onwetendheid zijn nog steeds wijdverspreid in de eerstelijn-zorg. De graad van acceptatie van en kennis over M.E./CVS onder artsen blijkt over het algemeen onbevredigend. Een bevraging van Ierse huisartsen vond dat slechts 58% M.E./CVS als een waarachtige klinische entiteit aanvaardde [Fitzgibbon EJ, Murphy D, O’Shea K, Kelleher C. Chronic debilitating fatigue in Irish general practice: a survey of general practitioners’ experience. British Journal of General Practice (1997) 47(423): 618-622]. Zo ook maakte in een Braziliaanse enquête minder dan één derde van de respondenten gewag van M.E./CVS als een mogelijke diagnose wanneer ze een M.E./CVS-geval tegenkwamen. Een gerandomiseerde, gecontroleerde proef in de eerstelijn-zorg gaf een dubbelzinnig resultaat omdat de recrutering pover was en het aantal drop-outs hoog, maar de auteurs besloten dat huisartsen geen coherent behandel-programma of effeciënte behandeling in de eerstelijn-zorg kunnen aanbieden. Het belang van gepast management in de vroege stadia van de ziekte werd onderlijnd door het ‘Chief Medical Officer’s Working Group’ rapport (2002), dat stelde: “Vroege herkenning met een gezaghebbende, positieve diagnose is belangrijk om de uitkomsten te verbeteren.”. Gezien vroege behandeling duidelijk betrokken is bij de daaropvolgende ontwikkeling van ernstige ziekte, is de bevinding van de Wichita bevraging, dat de meeste gevallen van CVS in de bevolking niet herkend worden door de medische gemeenschap, zeer belangrijk. De mate van herkenning in die studie bedroeg slechts 16%, dus is er duidelijk nog een flinke berg te beklimmen.

Eerdere research heeft verbanden tussen verscheidene sociale factoren, en ernstige ziekte en slechte prognose aangetoond. De betrokken sociale factoren omvatten, bv., slechte opleiding en werkeloosheid, terwijl het hebben van een bekommerde ‘significante andere’ en getrouwd zijn, een beschermend effekt hebben. Bij volwassenen kan co-morbiditeit voorbestemmend zijn voor ernstige ziekte en slechte prognose. Onze studie heeft aangetoond dat persoonlijkheid geen factor is in de ontwikkeling van ernstige ziekte. Terwijl andere studies mensen met M.E./CVS met normale controles hebben vergeleken of met mensen met andere ziekten, of determinanten voor ziekte-duur onderzochten, blijken geen eerdere studies te zijn geweest die de blootstelling aan risico-factoren bij milde en ernstige gevallen vergelijken. Het is, in elk geval, moeilijk conclusies te trekken op basis van deze andere studies omwille van de diversiteit aan gebruikte instrumenten en onderzochte kenmerken. De studie van Le Bon et al. [zie eerder] suggereerde dat persoonlijkheid geen belangrijke rol speelt bij CVS. Dit is consistent met onze bevindingen, die ook in overéénstemming zijn met deze van de Dubbo studie [Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD, Reeves WC, Lloyd A (for the Dubbo Infection Outcomes Study Group). Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. British Medical Journal (2006) 333: 575], waar persistentie van post-infektueuze CVS grotendeels gerelateerd was met de ernst van de acute ziekte, eerder dan met demografische, psychologische of microbiologische factoren. [zie ook ‘Cytokine polymorfismen & respons op infektie] In het bijzonder was neuroticisme ongerelateerd met de ontwikkeling van langdurige ziekte.

Er is geen consensus over de rol van perfektionisme bij de ontwikkeling van M.E./CVS. Er werden geen verschillen gevonden qua perfektionisme tussen CVS-individuen en controles in studies door Wood & Wessely (1999), Buckley et al. (1999) en Blenkiron et al. (1999). Anderzijds vonden White & Schweitzer (2000) hogere waarden op de ‘Total Perfectionism’ score in de CVS-groep dan bij gezonde controles. In een studie bij adolescenten met CVS, was nauwgezetheid één van de persoonlijkheid-kenmerken die significant meer courant waren. […]

De hogere scores voor neuroticisme bij de mild zieken vergeleken bij de ernstig zieken waren niet consistent met andere studies die vonden dat neuroticisme (in het bijzonder, depressie) positief geassocieerd was met M.E./CVS […]. Abbey et al. (1990) melden dat de hoge mate aan depressie-symptomen van de meest consistente bevindingen bij M.E./CVS-patiënten zijn. Een overzicht van studies gepubliceerd tussen 1982 en 1992 besloot dat de meerderheid van patiënten met CVS een hoge prevalentie van huidige majeure depressie en abnormale persoonlijkheid-kenmerken hebben. Het is echter waarschijnlijk dat studies die een positieve associatie tussen M.E./CVS en depressie tonen, een consequentie [= gevolg] rapporteren van de manier waarop M.E./CVS-patiënten worden behandeld i.p.v een verband met persoonlijkheid van voor de ziekte of een voorafbestaande mentale ziekte.

De kracht van deze studie was dat een grote groep individuen met verschillende mate van ziekte-ernst betrokken was en significante verschillen heeft aangetoond tussen milde en ernstige gevallen bij blootstelling aan een waaier van risico-factoren. Het studie-staal werd niet geselekteerd als representatief voor de ganse M.E./CVS-populatie maar eerder omdat ze het ganse spectrum qua ernst van de ziekte vertoonde. Er zijn in het verleden weinig pogingen geweest om ziekte-ernst op een reproduceerbare manier te kwantificeren en de meeste eerdere studies delen een aantal fouten. De meeste bleven onbevestigd door andere studies. Niettegenstaande er gespeculeerd werd over de oorzaak zijn er hoogstens ook maar verbanden aangetoond. Definities van ernst-graad varieerden en zijn dikwijls vaag.

Zwaktes van de studie waren dat diagnoses niet konden worden gevalideerd, niet onafhankelijk waren geverifieerd en waren waarschijnlijk van wisselende kwaliteit. Bijgevolg bevatte de studie-populatie wellicht mensen met onverklaarde chronische vermoeidheid die geen M.E./CVS hadden. Een ander probleem werd veroorzaakt door de noodzaak van de noodgedwongen arbitraire wijze om de respondenten onder te brengen in milde en ernstige categorieën, bij een ziekte die een continu spectrum van ziekte-ernst blijkt te hebben, waarbij de symptomatologie multi-dimensioneel van aard is en waarbij de patient verschillende niveaus van ernst kan vertonen naargelang de verscheidene klinische kenmerken, bv. vermoeidheid, lichamelijke invaliditeit, pijn of cognitieve dysfunktie. Dit werd verergerd door een gebrek aan geschikte, gevalideerde instrumenten voor het meten van ernst in deze multi-dimensionele context: de bestaande instrumenten zoals de ‘Chalder Fatigue Scale’ en de ‘Barthel Index’ zijn één-dimensioneel van aard. De lage respons kan respons-bias hebben veroorzaakt en […] herinneringen kunnen beïnvloed zijn geweest door bias bij het her-oproepen. Dit kan in toekomstige research worden overwonnen door het ondernemen van ‘prospective cohort’ studies [een groep van gelijkaardige individuen die verschillen met betrekking tot bepaalde te onderzoeken (risico-)factoren gedurende een tijd volgens, om te bepalen hoe die factoren een bepaalde uitkomst (bv. ziekte) opleveren].

Het gebruik van de ‘Barthel Index’ veroorzaakte bij sommige respondenten ernstige twijfels. Ze legden uit dat de waarop de vragen waren geformuleerd misleidende informatie gaf over het invaliditeit-niveau, hen afschilderde als mild, terwijl ze bij de ernstig-zieke groep zouden moeten horen. Op de vragenlijst kruiste een respondent bv. aan “Ik kan volledig onafhankelijk bewegen.” maar schreef in de marge: “Ik kan volledig onafhankelijk bewegen gedurende enkele meters maar ben eigenlijk te ziek om een rolstoel te gebruiken en verblijf 97% van de tijd in bed.”. Een andere respondent schreef: “Het belangrijkste probleem is niet zo zeer mezelf voeden of trappen oplopen. Problemen ontstaan door herhaling en met vertraagde post-exertionele vermoeidheid. De manier waarop de deze vragen werden gesteld, kan niet weergeven ‘hoe ziek ik ben’ en zoals de vragenlijsten voor uitkeringen, die er voor zorgden dat menig M.E.-patient een uitkering werd ontzegd, kunnen ze geen volledig beeld schetsen.”.

Een andere bezorgdheid betrof de persoonlijkheid-testen. Het gebruikte instrument, IPIP, was niet gevalideerd voor gebruik bij mensen met M.E./CVS. De test was bedoeld om de pre-morbide persoonlijkheid van respondenten weer te geven maar beoordeelde dit niet direct. De vragen waren opgemaakt in de verleden tijd en er werd de respondenten gevraagd terug te denken aan hoe ze waren in het jaar vóór ze M.E./CVS kregen. Veel respondenten vonden dit moeilijk, in het bijzonder degenen die al jaren en jaren ziek waren, degenen die nog kind waren toen ze ziek vielen of wiens ziekte een graduele, niet-specifieke aanvang kende. “Het feit dat ik al 6 jaar M.E. heb, maakt het soms moeilijk me te herinneren hoe leven als een ‘normale’ persoon was.”, schreef een respondent. Retrospectief bekeken, zijn de responsen ongetwijfeld beïnvloed door herinnering-bias. Zelfs met de best of intenties, weerspiegelen de persoonlijkheid-scores de huidige [en dus niet dei van vóór de ziekte] persoonlijkheid van de respondenten.

Persoonlijkheid-testen zijn ontworpen voor gezonde mensen en zijn bedoeld om snel te worden ingevuld. Instrukties om 135 stellingen in 15 minuten te beoordelen, ontlokte nuttige feedback betreffende de ongeschiktheid hiervan voor mensen met M.E./CVS. “Verwacht men serieus dat mensen met hersen-mist de persoonlijkheid-vragen in 15 minuten of minder beantwoorden, dat men omgaat met dingen zoals de dubbele negaties hierbij en dat men zich accuraat herinnert hoe men zich voelde vóór de M.E.?” Meerdere vragen voor elk sub-domein werden opgenomen om een grotere juistheid te bekomen maar de cognitieve dysfunktie verbonden met M.E./CVS, samen met vermoeidheid, zou wel eens kunnen hebben bijgedragen tot onnauwkeurigheid.

De aanwezigheid van een persoonlijkheid-test in de vragenlijst maakte sommige mensen boos en kan hebben bijgedragen tot de lage respons. Enkele van de commentaren door respondenten illustreert de sterkte van het gevoel aangaande de rol van persoonlijkheid bij M.E./CVS, bv.: “Ik hoop dat niemand deze totaal bevooroordeelde vragenlijst beantwoordt. Ik heb been lichamelijke ziekte!!!” en “Ik had gehoopt dat deze kwestie omtrent een perfektionistische persoonlijkheid als factor bij ernstige M.E. al lang zou zijn begraven. Als er bewijs voor zou zijn , dan zou er een echte epidemie van M.E. zijn bij directeuren en de gedreven persoonlijkheden in de zakenwereld.” Dit was geen grote verrassing. Er is een wijdverspreide en diep-gewortelde sensitiviteit bij mensen met M.E./CVS betreffende suggesties dat M.E./CVS voornamelijk van psychologische aard zou zijn, in die mate dat zelfs het stellen van dergelijke vragen antipathie opwekt, zelfs als het nodig is research in dit gebied te ondernemen, wil men de hypothesen weerleggen die door mensen met M.E./CVS als verwerpelijk worden beschouwd.

Besluit

Familie-geschiedenis was een risico-factor voor ernstige M.E./CVS. De sterke associatie met het hebben van een moeder met M.E./CVS, maar het ontbreken van een verband met het hebben van een vader met de aandoening, is consistent met het feit dat M.E./CVS geassocieerd is met verstoorde mitochondriale funktie. Vrouw zijn was ook een risico-factor voor ernstige ziekte. Vroege behandeling van M.E./CVS bleek ook een belangrijke determinant te zijn voor de ernst, […].

Persoonlijkheid-type bleek geen risico-factor te vormen voor ernstige ziekte. Er was een omgekeerde relatie tussen neuroticisme en ernst-graad […].

Het onderzoek naar mogelijke verbanden met andere blootstellingen vóór de ziekte en met biomedische factoren was niet overtuigend en hieromtrent is duidelijk meer research nodig.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.