M.E.(cvs)-wetenschap

juli 17, 2014

Mogelijke therapeutische interventies voor mitochondriale dysfunktie

Filed under: Behandeling,Celbiologie — mewetenschap @ 5:17 am
Tags: , , , , , , , ,

Professor Anne McArdle (Universitet van Liverpool) wordt door de Britse ‘Medical Researc Council’ gefinancierd voor een studie genaamd ‘Determination of mitochondrial function and cytokine-production in skeletal muscle of patients with CFS’. Een aantal studies hebben gesuggereerd dat er een defekt is bij de energie-produktie van spier-cellen (mitochondrieën) maar er is discussie over de aanwezigheid van abnormale mitochondrieën in spieren van CVS-patiënten. De tegenstrijdige bevindingen zijn wellicht te wijten aan de beperkte analyse-methodiek om de mitochondriale funktie op een directe manier in menselijke spier-vezels na te gaan. Belangrijke eigenschappen van mitochondrieën verschillen nl. in vivo en in vitro en het is dus nodig funktionele mitochondrieën op hun normale intracellulaire plaats, met bewaarde en essentiële interakties met andere organellen, te beoordelen. Haar team ontwikkelde een nieuwe techniek om menselijke mitochondrieën in situ (in de spier-vezels zelf, dus zonder ze er uit te isoleren) te bestuderen. Hun hypothese is dat skelet-spier mitochondrieën van CVS-patiënten dysfunktioneel zijn, wat resulteert in spier-vermoeidheid. De dysfunktionele mitochondrieën zouden een proces kunnen aktiveren dat tot een chronische, laag-gradige inflammatie leidt. Ze stellen voor dat chronische generatie vanvrije zuurstof-radikalen door spier-mitochondrieën resulteert in een chronische aktivatie van of NF-κB (zie o.a. Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’, ‘NF-κB en Inspanning’ & Anthocyaninen & NF-κB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’) en dit zou tot gevolg hebben dat spieren een bron van systemische pro-inflammatorire cytokinen worden.

We wachten de resultaten af. Ondertussen bekijken we even de mogelijke manieren hoe deze onderzoek-groep denkt dit te behandelen. Daartoe geven we hier een artikel weer dat handelt over de vermindering qua spier-massa en werking van skelet-spieren bij het ouder worden. Dit is natuurlijk niet hetzelfde als wat bij M.E.(cvs) gebeurt maar bij deze aandoening komen ook inflammatie, veranderingen in de produktie van vrije zuurstof-radikalen, slechtere mitochondriale werking en verstoorde regeneratieve processen voor. De aangehaalde mogelijke behandelingen moeten nog terdege worden beoordeeld. We willen onderzoekers dan ook aanmanen daar werk van te maken.

————————-

Curr Opin Pharmacol. 16C: 116-121 (pre-print Mei 2014)

Mechanisms of skeletal muscle ageing; avenues for therapeutic intervention

Lightfoot AP1, McCormick R1, Nye GA1, McArdle A2

1 Skeletal Muscle Pathophysiology Research Group, Institute of Ageing and Chronic Disease, Faculty of Health and Life Science, University of Liverpool, UK

2 MRC Arthritis UK Centre for Integrated Research into Musculoskeletal Ageing, UK

Samenvatting

Ouderdom-gerelateerd verlies aan spier-massa en -funktie, sarcopenie genaamd, is een rampzalig proces, dat een ernstige impact heeft op de levenskwaliteit van oudere mensen. De mechanismen die aan de basis liggen van sarcopenie zijn onduidelijk en de ontwikkeling van optimale therapeutische interventies blijft moeilijk bereikbaar. Een verstoorde regeneratieve capaciteit, een verminderd vermogen om te reageren op stress, een verhoogde aanmaak van reaktieve zuurstof soorten en laag-gradige systemische inflammatie zijn allemaal belangrijke bijdragende factoren tot sarcopenie. Farmacologische interventies die gebruik maken van molekulen zoals 17AAG, SS-31 en Bimagrumab of natuurlijk voorkomende polyfenolen die zich richten op specifieke mechanismen, hebben een mogelijk nut bij de strijd tegen sarcopenie; hoewel verder onderzoek vereist is, in het bijzonder wat betreft het identificeren van de mechanismen die er voor zorgen dat spier-vezels volledig verdwijnen bij het ouder worden.

Artikel

Veroudering van skelet-spieren wordt gekenmerkt door een rampzalig verlies van spier-masse en -funktie

Leeftijd-gebonden verlies van spiermassa en -funktie is een belangrijke bijdragende factor tot fragiliteit bij oudere mensen. De definitie van dergelijke kwetsbaarheid is breed maar omvat een verminderde mobiliteit met een verhoogd risico op vallen. De effekten op de levenskwaliteit van de vergrijzende wereldbevolking en de daarmee gepaard gaande stijging van met ouderdom gerelateerde ziekten betekenen een belangrijke menselijke en financiële last voor de gezondheidszorg wereldwijd.

De spier-massa neemt af met ca. 1-2% per jaar, vanaf de leeftijd van 50 jaar. Bij stijgende leeftijd, wordt een vermindering van de spier-vezel dwars-doorsnede en een preferentieel verlies van glycolytische ‘fast-twitch’ type-II vezels gezien. [zie ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’: “verschuiving qua vezel-type proportie bij CVS-patiënten, m.n. de aanwezigheid van meer snelle vezels en minder trage vezels”] De vermindering van het totaal aantal vezels en qua aandeel van ‘fast-twitch’ vezels resulteert in een trage spieren, wat zich ook manifesteert als verminderde maximale kracht-output en verminderde aktivatie-snelheid. De mechanismen die geassocieerd zijn met het leeftijd-gerelateerd verlies van spier-massa en -funktie worden niet goed begrepen. Verhoogde laag-gradige systemische inflammatie, veranderingen qua aanmaak van reaktieve zuurstof soorten, veranderde mitochondriale funktie [Calvani R et al. Mitochondrial pathways in sarcopenia of aging and disuse muscle-atrophy. Biol Chem (2013) 394:393-414], gewijzigde bezenuwing van spieren, verminderde regeneratieve processen en effekten van inaktiviteit worden voorgesteld als belangrijke factoren bij de veroudering van skelet-spieren.

Het doel van deze ‘review’ is om de belangrijkste mechanismen geassocieerd met veroudering van de skelet-spieren samen te vatten, de vooruitgang betreffende het begrip omtrent sarcopenie te schetsen en mogelijke therapeutische mogelijkheden om het verlichten aan te geven.

Impact van inflammatie op ouder-wordende spieren

Bij het ouder worden, ontwikkelen zoogdieren een verhoogd niveau van laag-gradige chronische systemische inflammatie. Dit wordt gekenmerkt door verhoogde circulerende niveaus van meerdere pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine-6 (IL-6), tumor necrose factor alfa (TNF-α) en c-reaktief proteïne (CRP), samen met een vermindering qua anti-inflammatoire factoren zoals interleukine-10 (IL-10). Er werd aangetoond dat skelet-spieren een potentiële bron van diverse cytokinen, myokinen [cytokinen afgegeven door spiercellen in respons op inspanning] genaamd [Nielsen S, Pedersen BK: Skeletal muscle as an immunogenic organ. Curr Opin Pharmacol (2008) 8: 346-351], zijn. De rol en impact van myokinen bij verouderende skelet-spieren werd nog niet uitgebreid onderzocht maar er de mogelijkheid bestaat dat myokinen de lokale spier-omgeving aanzienlijk kunnen beïnvloeden en dat spieren een belangrijke bron van cytokinen tijdens veroudering kunnen zijn. Er werd voorgesteld dat inflammatie een belangrijke motor voor de veroudering van skelet-spieren is en het effekt van inflammatoire cytokinen op skelet-spieren werd vaak bestudeerd. Gegevens tonen dat blootstelling van skelet-spieren aan TNF-α leidt tot een verlies van totale proteïnen in de spieren, wat wordt bewezen door een verhoogde ubiquitine-conjugerende aktiviteit [ubiquitine-conjugatie = merken van proteïnen zodat ze kunnen afgebroken worden] geassocieerd met verhoogde nucleaire factor kappa-B (NF-κB) aktivatie en gemedieerd door, ten minste gedeeltelijk, reaktieve zuurstof soorten (ROS) [Li YP et al. Skeletal muscle myocytes undergo protein-loss and reactive oxygen mediated NF kappa-B activation in response to tumor necrosis factor alpha. FASEB J (1998) 12: 871-880]. In tegenstelling daarmee wordt voorgesteld dat IL-6 uitéénlopende effekten heeft op skelet-spieren, met als bewijs een katabool effekt, leidend tot atrofie en met een sleutel-rol bij door satelliet-cellen gemedieerde hypertrofie. Zodoende kan de ontwikkeling van therapeutische interventies die zich richten op inflammatoire mechanismen een mogelijke behandeling bieden voor ten minste enkele aspecten van leeftijd-gerelateerde spier-dysfunktie.

Verhoogde oxidatieve schade: mitochondrieën als een belangrijke bron van ‘ROS’

Er zijn belangrijke bewijzen die aangeven dat fundamentele veranderingen in de redox-signalering en homeostase optreden tijdens het verouderen. Skelet-spieren vertonen een significante leeftijd-gebonden verhoging van oxidatieve schade. Skelet-spieren van oude muizen vertonen diepgaande oxidatieve beschadiging van DNA, lipiden en proteïnen. De focus van ROS-gerelateerd onderzoek in ouder-wordende skelet-spieren was gericht op de mitochondrieën. Historisch gezien werd voorgesteld dat mitochondrieën de belangrijkste determinanten van het ouder-worden zijn en dat veroudering zich manifesteert door een leeftijd-gerelateerde afname van de mitochondriale aktiviteit. Uit gegevens van studies bij ratten bleek dat sarcopenie geassocieerd is met verlies van funktionele proteïnen verbonden aan het mitochondriale energie-metabolisme. Een opéénstapeling van mutaties in het mitochondriaal DNA (mtDNA) tijdens veroudering is goed gekarakteriseerd en suggereerde dat ROS afkomstig van de elektronen-transport-keten (ETC) de bron zijn van deze beschadiging. Mitochondriaal DNA is bijzonder gevoelig voor beschadiging door ROS omwille van de minder robuuste reparatie-mechanismen. Skelet-spieren van oude muizen vertonen verhoogde proteïne-carbonylisatie [proteïne-carbonyl concentraties zijn een maat voor proteïne-oxidatie; significant verhoogd in de sera of CVS-patiënten, vergeleken met controles (Smirnova and Pall 2003)] gelokaliseerd in de mitochondrieën. De rol van de accumulatie van dergelijke schade bij veroudering per se blijft echter controversieel.

Sommige interventie-studies hebben zich gefocust op de mitochondrieën in een poging om de leeftijd-gerelateerde afname skeletspier-funktie om te keren. De studies zijn te talrijk om op te noemen maar, bijvoorbeeld: in spieren bleek het nieuwe peptide SS-31, dat gelokaliseerd is in de inter-membranaire ruimte van mitochondrieën, een krachtig anti-oxidant vermogen te hebben [Min K et al.. Mitochondrial-targeted anti-oxidants protect skeletal muscle against immobilization-induced muscle-atrophy. J Appl Physiol (2011) 111: 1459-1466 (studie bij muizen)]. Studies op spieren van oude muizen die SS-31 peptide toegediend kregen, tonen een ommekeer in de leeftijd-gerelateerde daling van de ATP-synthese. Bovendien verminderde SS-31 aanzienlijk de H2O2-produktie en resulteerde in meer gereduceerd glutathion [Siegel MP et al. Mitochondrial targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice. Aging Cell (2013) 12: 763-771; SS-31 bracht de energie in spieren van oude muizen binnen het uur terug naar de waarden van jonge muizen.]. Ook supplementering met polyfenolen voorkwam de leeftijd-gerelateerde verhogingen van ROS-produktie in skelet-spieren en resulteerde in het behoud van de mitochondriale funktie [Charles AL et al. Polyphenols prevent ageing-related impairment in skeletal muscle mitochondrial function through decreased reactive oxygen species production. Exp Physiol (2013) 98: 536-545 (studie bij ratten die 75mg/kg/dag extract uit rode wijn – bevat catechine, epicatechine, anthocyaninen en fenolische zuren – oraal werden toegediend gedurende 6 maand)]. Deze bevindingen wijzen erop dat het gebruik van plaats-specifieke gerichte anti-oxidanten of natuurlijke polyfenolen een nieuwe benadering kunnen betekenen voor behandeling tegen leeftijd-gerelateerde veranderingen in skelet-spieren.

Veranderde regeneratieve capaciteit in skelet-spieren bij oudere zoogdieren

Satelliet-cellen (SC) zijn endogene stamcellen in de skelet-spieren die verantwoordelijk zijn voor het intrinsieke regeneratie-vermogen van de spieren. SCs bevinden zich meestal in een rust-toestand maar tijdens myogenese en spier-regeneratie worden ze geaktiveerd in respons op prikkels. Eénmaal geaktiveerd proliferern de SCs, en ofwel differentiëren ze om schade te herstellen of om de rustende SC-populatie te vernieuwen repareren. Notch-signisalering [Notch = trans-membraan receptor; evolutionair bewaard gebleven inter-cellulair signalisering-mechanisme dat interakties tussen nabijgelegen cellen reguleert] is fundamenteel verantwoordelijk voor SC-aktivatie na spier-schade. SCs zijn essentieel voor het onderhoud en herstel van skelet-spieren, en aangezien het onvermogen van spieren om te regenereren tijdens veroudering ten grondslag ligt aan spier-veroudering, is een afname van het aantal en de aktiviteit van SCs een mogelijke bijdragende factor tot de schadelijke spier-veroudering. Tijdens veroudering is de notch-signalisering onderdrukt, waardoor er minder SC-aktiveratie in respons op letsel is; wat werd voorgesteld – in combinatie met de algemene daling van de SC-voorraad tijdens veroudering – te leiden tot de karakteristieke gedaalde capaciteit voor spier-regeneratie bij oude zoogdieren. Hoewel er enige controverse blijft over de rol van verminderde aantallen/funktie van SCs bij de leeftijd-gebonden falende spier-regeneratie: anderen suggereren dat de resterende capaciteit van de SCs voldoende is. Kruis-transplantatie van spieren tussen jonge en oude knaagdieren toonde aan dat een spier van een oude muis getransplanteerd naar een jonge muis in staat is te regenereren net zoals een jonge spier, en dat een spier-weefsel van jongere muizen getransplanteerd naar oude een verminderd vermogen tot regeneratie vertoont; wat het belang aangeeft van de leeftijd en de mogelijke remmende effekten van het milieu op SC-gemedieerde regeneratie.

Daarom zijn SCs een potentieel doelwit voor interventie. Gegevens tonen aan dat interventies die het aantal en de funktie van SCs verhogen, hebben geleid tot funktionele verbeteringen in de spieren, zoals verhoogde vezel-grootte [Cerletti M et al. Short-term calorie restriction enhances skeletal muscle stem cell function. Cell Stem Cell (2012) 10: 515-519 (studie bij muizen => significante upregulering van de aktiviteit van sateliet-cellen in spieren, verbeterd spier-herstel na calorie-restrictie (1 week à 20% & 11 weken à 40%)], verbeterde spier-regeneratie en kracht-ontwikkeling. […]

SC-therapie (de injektie van SCs of myoblasten [voorlopers van spiercellen]) is relatief succesvol gebleken in muizen, waar het heeft geresulteerd in enige toename van de kracht-ontwikkeling, hypertrofie en het behoud van type II-vezels bij oude muizen, en heeft enige positieve effekten gehad bij de behandeling van spieren van dystrofische [dystrofie = progressieve verzwakking van de skelet-spieren] patiënten [Duchenne musculaire dystrofie; een aangeboren en erfelijke vorm van spier-dystrofie]. Niettemin zijn er nog een aantal uitdagingen wat betreft het gebruik van SC-therapie om spier-afname te behandelen: er zijn een groot aantal SCs nodig; de geïmplanteerde cellen sterven snel af en er is nood aan een beter begrip; immune afstoting is ook een probleem en er werd aangetoond dat er verschillende SC-populaties zijn die niet allemaal zorgen voor regeneratie van de spieren. Daarenboven werden bij studies die gebruik maken van SC-therapie enkel gunstige effekten gezien in de geïnjekteerde spieren en niet op verder verwijderde plaatsen, wat doet vermoeden dat dit een beperking is voor het gebruik van SC-therapie als behandeling van spier-verlies over het gehele lichaam, tot dat deze tekortkomingen worden overwonnen.

Gebrekkige stress-proteïne responsen bij het ouder worden

Skelet-spieren bevatten een netwerk van cel-beschermende en anti-oxidante enzymen ter bescherming tegen cellulaire schade. ‘Heat-shock’ proteïnen (Hsp’s) zijn molekulaire chaperones [proteïnen die helpen bij het vouwen of ontvouwen en het op- of afbouwen van macromolekulaire strukturen (proteïnen/DNA)] die een belangrijke component vormen van de adaptieve respons van skelet-spieren op een verscheidenheid van zowel schadelijke als niet-schadelijke stressoren. In respons op een contractie-stimulus, vertonen spieren van oude muizen een significant verzwakte produktie van Hsp’s vergeleken met spieren van volwassen muizen. Het vermogen van skelet-spieren om een cyto-protectieve respons op te roepen vermindert dus bij veroudering.

In een model met transgene muizen, beschermde levenslange over-expressie van het stress-induceerbaar Hsp70 [zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’ & ‘‘Heat-shock’ proteïnen en inspanning bij CVS] tegen het leeftijd-gerelateerd tekort qua spierkracht-ontwikkeling en bleef de regeneratieve capaciteit van de spieren na langere contracties behouden [McArdle A et al. Over-expression of Hsp70 in mouse skeletal muscle protects against muscle-damage and age-related muscle-dysfunction. FASEB J (2004) 18: 355-357]. Een farmacologische interventie om de Hsp-expressie te verhogen gebruikmakend van een gekende Hsp-inductor, 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycine (17AAG), resulteerde in een significante toename van de Hsp70-inhoud van de spieren van volwassen en oude muizen, en een gelijkaardig verbeterde capaciteit tot spier-regeneratie na contracties bij oude muizen [McArdle’s team. Enhanced recovery from contraction-induced damage in skeletal muscles of old mice following treatment with the heat-shock protein inducer 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycine. Rejuvenation Res (2008) 11: 1021-1030]. Van een alternatief Hsp70-inducerend geneesmiddel, arimoclomol [experimenteel medicijn bedoeld voor ALS; zou proteïne-aggregaten in de motorische zenuwen verminderen door het ‘boosten’ van de expressie van Hsp70 & Hsp90], werd aangetoond dat het de ontwikkeling van pathologie vermindert in een model van amyotrofe laterale sclerose, wat suggereert dat behandeling gericht op het verhogen van Hsp70 in spieren te potentiële therapeutische interventie zou kunnen zijn bij de behandeling van leeftijd-gerelateerde spier-dysfunktie.

Op een gelijkaardige manier resulteerde transgene over-expressie van mitochondriaal Hsp10 in een behouden ontwikkeling van spier-kracht en vezel-doorsnede bij oude muizen, en dit was geassocieerd met bewijs voor verminderde oxidatieve schade in spier-mitochondrieën van oude muizen [McArdle’s team. Over-expression of Hsp10 in skeletal muscle of transgenic mice prevents the age-related fall in maximum tetanic force generation and muscle cross-sectional area. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2010) 299: R268-R276]. Zodoende zijn er aanwijzingen dat specifieke Hsp’s een fundamentele rol spelen bij skelet-spier dysfunktie en het onvermogen om individuele Hsp’s te induceren zou verschillende effekten op spieren kunnen hebben.

Nieuwe interventies om sarcopenie te reduceren

In een poging om spier-atrofie te overwinnen, hebben sommige muizen-studies zich gericht op interventies met het moduleren van myostatine, een negatieve regulator van de spier-massa, als middel ter bevordering van spier-hypertrofie, met name op oudere leeftijd. Inhibitie van myostatine resulteert in spier-hypertrofie; dit correleert echter niet met enige belangrijke positieve effekten op kracht-produktie. Een nieuwe myostatine-remmer, Bimagrumab [BYM338] (een monoklonaal antilichaam dat binding verhindert op type-2 activine-receptoren [behoren tot de TGF-β super-familie; van kritiek belang bij het reguleren van de grootte van skelet-spieren]), induceerde spier-hypertrofie en verminderde de door glucocorticosteroïden gïnduceerde zwakte in een muis-model [Lach-Trifilieff E et al. An antibody blocking activin type-II receptors induces strong skeletal muscle hypertrophy and protects from atrophy. Mol Cell Biol (2014) 34 :606-18; studie op gecultiveerde humane skelet-spier cellen en bij muizen => BYM338 versterkt de differentiatie van myoblasten, voorkomt door myostatine geïnduceerde spier-atrofie en verhoogt de skelet-spier massa van muizen dramatisch; therapeutisch potentieel voor behandeling van atrofie]. Een belangrijke studie heeft beender morfogeen proteïne (BMP) [BMP’s = subgroep van de ‘transforming growth factor’s; signaal-molekulen die weefsel-architectuur dirigeren] als belangrijkste regulator van myostatine-gemedieerde spier-hypertrofie geïdentificeerd, een proces dat wordt versterkt door de SMAD-proteïne familie [intracellulaire proteïnen die signalen van buiten de cel overbrengen naar de cel-kern waar ze gen-transcriptie aktiveren]. BMP/SMAD-geassocieerde mechanismen als doelwit nemen zou dus een nieuwe therapeutische benadering voor spier-atrofie kunnen bieden.

Training als een niet-farmacologische aanpak is de focus geweest van talrijke studies in een poging om leeftijd-gebonden spier-atrofie te bestrijden. Weerstand-training verhoogt spiermassa en kracht-produktie, en vermindert inflammatie in de spieren tijdens de veroudering. Bovendien werd training beschreven als anti-inflammatoir, waarbij acute inspanning aan hoge intensiteit leidt tot verhoging van de belangrijke anti-inflammatoire merkers IL-4, IL-10 en IL-1ra in afwezigheid van pro-inflammatoire stimuli; een proces dat wordt voorgesteld als zijnde gemedieerd door IL-6 afgifte door skelet-spieren. [Bij M.E.(cvs) is er voor oefentherapie de serieuze beperking door post-exetionele malaise.]

Opmerkingen tot besluit

Deze ‘review’ illustreerde enkele van de belangrijke mechanismen die worden voorgesteld betrokken te zijn bij sarcopenie en doelgerichte therapeutische interventies. Ondanks de aanzienlijke inspanning, werd echter slechts matige vooruitgang geboekt.

Het begrijpen van het veroudering-proces verbetert en daardoor werd een golf van nieuwe mogelijke therapeutische opties en medicijnen getest in knaagdier-modellen en vertaling naar proeven bij mensen zou vitaal kunnen blijken bij de behandeling van leeftijd-verlies aan spier-massa.

De meerderheid van de interventies (training) richten zich op het verbeteren van de werking van de overblijvende spier-vezels op latere leeftijd en er is bijkomende research vereist om de mechanismen te bepalen die er voor zorgen dat spier-vezels compleet verloren gaan.

Advertenties

juli 3, 2014

Kritische kijk op psychotherapie-research

Filed under: Wetenschap - algemeen — mewetenschap @ 5:51 am
Tags: , ,

James C. Coyne is Professor Gezondheid-psychologie aan het Universitair Medisch Centrum in Groningen, waar hij wetenschappelijk schrijven en kritisch denken onderwijst. Hij is ook gast-professer aan het ‘Institute for Health, Health Care Policy & Aging Research’ van Rutgers, de ‘State University of New Jersey’. Dr. Coyne is Professor Emeritus Psychologie in Psychiatrie; hij was ook Directeur ‘Behavioral Oncology’ aan het ‘Abramson Cancer Centre’ en ‘Senior Fellow’ aan het ‘Leonard Davis Institute of Health Economics’. Hij fungeerde als Extern Wetenschappelijk Adviseur to bij een 10-tal door de Europese Commissie gefinanceerde gemeenschap-programmas ter verbetering van de zorg bij depressie. Hi heeft 350 artikels en hoofdstukken geschreven (…). De ‘ISI Web of Science’ heeft hem aangeduid als één van de psychologen en psychiaters met de grootste impact ter wereld. (…) Hij blogt ook en levert regelmatig bijdrages aan de blog ‘Science Based Medicine’ en aan de ‘PLOS One Blog, Mind the Brain’. (…)

De geïnteresseerde lezer kan meer documentatie en aanvullingen vinden in een stuk op zijn blog jcoynester.wordpress.com (10 Juni 2014) waarin hij verder zijn bezorgdheid beschrijft omtrent de noodzaak om psychotherapie-research en de literatuur daarrond te hervormen.

————————-

blogs.plos.org/mindthebrain; James Coyne PhD (10 Juni 2014)

Een manifest om psychotherapie-research te redden

Verandering in psychotherapie-onderzoek van brandstof voorzien d.m.v. meer kritisch onderzoek en publieke verantwoordelijkheid

De verklaringen van John Ioannidis dat de meeste positieve bevindingen vals zijn [Ioannidis JPA. Why Most Published Research Findings Are False. PLoS Med. (2005) 2: e124; zie ook ‘Een Epidemie van Valse Beweringen] en dat de meeste baanbrekende ontdekkingen worden overdreven of niet kunnen worden gerepliceerd, zijn evenzeer van toepassing op psychotherapie als op medische biologie.

We moeten een paar tips uit Ben Goldacre’s ‘Bad Pharma’ nemen [Bad Pharma: Hoe Farmaceutische Bedrijven Artsen Misleiden en Patiënten Schade Toebrengen] en de psychotherapie-literatuur opkuisen, net zoals wat werd bereikt bij farmacologische studies. Zeker: er valt nog veel te doen om de kwaliteit en transparantie van farmacologische studies te waarborgen en om alle gegevens bij het publiek te brengen. Maar de psychotherapie-literatuur blijft ver achter en is veel minder betrouwbaar dan de farmacologische literatuur.

Zoals het er nu uitziet, biedt de psychotherapie-literatuur geen betrouwbare gids voor beleidsmakers, klinici en consumenten die pogen om de relatieve kosten en voordelen te beoordelen van het kiezen voor een bepaalde therapie boven een andere. Als dergelijke belanghebbende partijen kritiekloos afhangen van de psychotherapie-literatuur om de door bewijs ondersteunde status van behandelingen te evalueren, zullen ze verward of misleid worden.

Psychotherapie-research is schandalig slecht

Veel RCTs [‘Randomized Controlled Trial’] zijn ‘under-powered’ [De ‘power’ van een statistische test is de waarschijnlijkheid dat het op een correcte manier de ‘null’ hypothese (geen verband tussen 2 gemeten fenomenen) verwerpt, dat deze vals is; uitgedrukt door de P-waarde. Een ‘under-powered’ studie zal waarschijnlijk niet toelaten te kiezen tussen hypothesen met een gewenste significantie.] maar toch worden consistent positieve resultaten verkregen door het her-definiëren van de primaire uitkomsten nadat de resultaten bekend zijn. De typische RCT is een kleine, methodologisch gebrekkige studie uitgevoerd door onderzoekers met sterke loyauteit voor één van de behandelingen die worden geëvalueerd. Welke behandeling de voorkeur krijgt van de onderzoekers is een betere voorspeller van de uitkomst van de proef dan de specifieke behandeling die wordt geëvalueerd.

Veel positieve bevindingen worden gecreëerd door het ‘spinnen’ [een nieuwtje of andere informatie een bijzondere (vooral een gunstige) interpretatie meegeven] van een combinatie van bevestigende ‘bias’ [vooringenomenheid], soepele ontwerp-voorschriften, data-analyse en rapportering, en het najagen van significantie [die er eigenlijk niet is].

Veel studies die als positief worden beschouwd, ook deze die veel worden geciteerd, zijn in principe ongeldige, nietszeggende proeven waarvan de resultaten van de primaire uitkomst worden genegeerd, en post-hoc analyse van secundaire uitkomsten en subgroep-analyses worden benadrukt. Dat ‘Spinnen’ start bij de ‘abstracts’ [samenvattingen van wetenschappelijke artikels] en de resultaten die er gerapporteerd worden zijn meestal positief.

Het grootste deel van de psychotherapie-RCTs omvatten vergelijkingen tussen een aktieve behandeling en een inaktieve of neutrale controle-groep zoals personen op een wachtlijst, zonder behandeling of die ‘routine zorg’ krijgen die doorgaans niet wordt gedefinieerd maar waarin blootstelling aan een behandeling van voldoende kwaliteit en intensiteit niet is verzekerd. In het beste geval kunnen deze studies ons vertellen of een behandeling beter is dan helemaal niets doen of dan dat patiënten behandeling verwachten omdat ze zijn ingeschreven voor een proef maar geen behandeling krijgen (‘nocebo’ [‘negatief verwachtingseffect’; een patient anticipeert mogelijke nevenwerkingen van een farmacologisch middel en ondervindt die ook, zelfs al is het middel nep is]).

Meta-dwaaheid?

Meta-analyses [onderzoek waarin onderzoeken over een bepaald fenomeen worden samengevoegd om één meer correcte uitkomst te bekomen] van psychotherapie bepalen vaak de besluiten niet nader op basis van bewijs-graad, negeren klinische en statistische heterogeniteit, bekijken de ‘allegiance’ [loyauteit, trouw, aanhankelijkheid] van de onderzoekers onvoldoende, bagatelliseren de overheersing door kleine studies met statistisch onwaarschijnlijke aantallen positieve bevindingen, en negeren de mate waarop positieve effekt-groottes voorkomen bij vergelijkingen tussen aktieve en inaktieve behandelingen.

Meta-analyses van psychotherapieën worden sterk bevooroordeeld in die zin dat wordt besloten dat behandelingen zouden werken, vooral wanneer ze worden uitgevoerd door degenen die hun belangen-conflicten niet melden, waaronder ontwikkelaars en promotors van behandelingen die financieel zouden winnen (geïnteresseerden kunnen ook ‘Critical analysis of a meta-analysis of a treatment by authors with financial interests at stake’ door dezelfde auteur lezen…) als ze worden ‘gewaarmerkt’ als zijnde “ondersteund door bewijs”.

Globaal gezien zijn meta-analyses te sterk afhankelijk van ‘under-powered’, gebrekkige studies die werden uitgevoerd door onderzoekers met een sterke loyaliteit voor een bepaalde behandeling of de bevinding als zou psychotherapie in het algemeen doeltreffend zijn. Wanneer controles worden ingevoerd voor risico op vertekening of onderzoeker-trouw, verminderen of verdwijnen de effekten zelfs.

Belangen-conflicten geassocieerd met het feit dat voor auteurs aanzienlijke financiële voordelen op het spel staan, worden zelden vermeld in de studies die worden beoordeeld of de in meta-analyse zelf.

Benoeming van behandelingen als zijnde ‘ondersteund door bewijs’

Er zijn lage drempels voor professionele groepen (zie ook ‘Troubles in the Branding of Psychotherapies as “Evidence Supported”) zoals de ‘American Psychological Association Division 12’ (http://www.div12.org; “Website on Research-Supported Psychological Treatments”) of gouvernementele organisaties zoals de ‘US Substance Abuse and Mental Health Services Administration’ (SAMHSA) om te verklaren dat behandelingen “ondersteund” zijn door “bewijzen”. Er worden zelden behandelingen ondoeltreffend of schadelijk geacht door deze groepen.

Professionele groepen hebben belangen-conflicten door het feit dat ze willen dat hun leden in staat zijn te beweren dat de behandelingen die ze in de praktijk aanbieden ‘evidence-based’ zijn, terwijl ze de keuze van behandelaar niet willen beperken door het als ondoeltreffend labelen van de behandelingen. Andere bronnen van evaluatie zoals SAMHSA zijn sterk afhankelijk van en staan kritiekloos tegenover wat promotors van bepaalde psychotherapieën indienen als aanvragen voor ”evidence-supported” status.

De mogelijkheid dat er geen consistente verschillen zijn tussen gestandaardiseerde, geloofwaardige behandelingen voor klinische problemen, wordt routinematig belachelijk gemaakt door het ‘dodo bird verdict’ (verwijzend naar de bewering dat alle psychotherapieën, ongeacht hun specifieke componenten, leiden tot gelijkwaardige resultaten) en afgewezen zonder systematische aandacht voor de literatuur betreffende specifieke klinische problemen. Sommige studies vinden inderdaad verschillen tussen de twee aktieve, geloofwaardige behandelingen wat betreft het ontbreken van duidelijke onderzoeker-trouw, maar deze zijn ongebruikelijk.

De fraude van ‘Continuing Education Credit’

[Een ‘continuing education unit’ (CEU) of ‘continuing education credit’ (CEC) is een maatstaf die wordt gebruikt bij programmas voor permanente opleiding, in het bijzonder deze die vereist worden bij een gecertificeerd beroep, opdat de professioneel een licentie zou krijgen of mag houden.]

De vereiste dat therapeuten ‘continuing education credit’ krijgen, is bedoeld om consumenten te beschermen tegen verouderde, ondoeltreffende behandelingen. Er is onvoldoende toezicht op de wetenschappelijke kwaliteit van wat wordt aangeboden. Nep-behandelingen worden gepromoot met pseudo-wetenschappelijke claims. Organisaties zoals de ‘American Psychological Association’ (APA) verbieden groepen hun leden uitspraken te doen die kritiek geven op de kwaliteit van wat wordt aangeboden en APA blijft ‘Education Credit’ geven voor valse en onbewezen behandelingen zoals ‘thought field therapy’ en ‘somatic experiencing’.

Het bieden van mogelijkheden voor ‘continuing education credit’ is een lucratieve business voor zowel accreditatie-agentschappen en sponsors. In de competitieve wereld van workshops en trainingen, overtroeft de entertainment-waarde het bewijs. Training in het verstrekken van ‘evidence-based’ handboek-behandelingen heeft weinig aantrekkingskracht als alternatieve trainingen patiënten-getuigenissen benadrukken en gebruik maken van dramatische vertoningen van plotseling therapeutisch succes d.m.v. zorgvuldig pers-klaar gemaakte videos, vaak met acteurs in plaats van de echte patiënten.

Het waarmerken van behandelingen als zijnde ondersteund door bewijs, wordt gebruikt om workshops en trainingen te adverteren waarin de gepresenteerde publiek-behagende interventies niet worden onderbouwd met bewijsmateriaal.

Degenen die ‘Acceptance and Commitment’ (ACT) workshops bijwonen, krijgen videos te zien waar de presentator mee-huilt met patiënten die worden herinnerend aan hun kindertijd. Ze zouden zich moeten afvragen: “Onderhoudend en onroerend misschien, maar is dit een ‘evidence-supported’ techniek?”.

Psychotherapieën met ietwat bewijs-ondersteuning worden verdedigd voor aandoeningen waarvoor er geen bewijs voor hun werkzaamheid is. Wat zou worden verworpen als “off-label toepassingen” voor geneesmiddelen [het gebruik van farmacologische agentia voor een niet-erkende indicatie, voor een niet-erkende groep, in een niet-erkende dosering of toediening-vorm] wordt routinematig aanvaard in psychotherapie-workshops.

We weten dat we beter kunnen

Psychotherapie-research heeft aanzienlijke verfijning bereikt qua ontwerp, analyses en strategieën om te compenseren voor het ontbreken van gegevens en het ophelderen van mechanismen van verandering.

Psychotherapie-onderzoek blijft achter t.o.v. farmaceutisch onderzoek, maar toch heeft het aanbevelingen en vereisten voor proef pre-registratie, met vermelding van de primaire uitkomsten; invullen van CONSORT check-lijsten [vraagt naar informatie bij het rapporteren van een RCT] om te verzekeren dat de basisgegevens van proeven worden gerapporteerd; pre-registratie van meta-analyses en systematische reviews op sites zoals PROSPERO [internationaal register van systematische reviews], evenals het invullen van de PRISMA [‘Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses’; ‘evidence-based’ minimale set items voor het rapporteren in systematische reviews en meta-analyses] checklist voor geschikte rapportering van meta-analyses en systematische reviews.

Verklaringen van belangen-conflicten zijn zeldzaam en het bekend-maken van auteurs die routinematig geen melding maken van belangen-conflicten is nog zeldzamer.

Het achterwege laten van pre-geregistreerde protocollen in gepubliceerde rapporten van RCTs komt vaak voor en er is weinig controle op de discrepanties in samenvattingen van resultaten die daadwerkelijk werden verkregen of beloofd door auteurs bij de pre-registratie. De vereisten worden inconsistent en onvolledig nageleefd. Er is weinig kans dat niet-conforme auteurs verantwoordelijk zullen worden gesteld en een sterkte stimulans om positieve resultaten te rapporteren voor een studie, om in een prestigieus tijdschrift zoals het APA’s ‘Journal of Consulting and Clinical Psychology’ (JCCP) te worden gepubliceerd. Het onderzoeken van de samenvattingen van artikels gepubliceerd in JCCP geeft de indruk dat proeven bijna altijd positief zijn, zelfs als ze heel erg ‘under-powered’ zijn.

Psychotherapie-reasearch wordt uitgevoerd en geëvalueerd binnen een club, een gemeenschap van wederzijdse bewondering waarin de leden voorzichtig zijn om de resultaten van anderen niet te kleineren of standaarden af te dwingen die ze zelf zou minder streng zouden willen als het gaat om het publiceren van hun eigen onderzoek. Er is rivaliteit tussen “stammen” zoals psycho-dynamische therapie en cognitieve gedrag-therapie, maar onderdrukking van kritiek binnen de “stammen” en via zware inspanningen om te laten uitschijnen dat de leden van de “stammen” enkel doen wat werkt.

Hervorming van buiten-uit

Tijdschriften en hun redacteurs hebben zich vaak verzet tegen veranderingen zoals de goedkeuring van CONSORT, gestruktureerde samenvattingen en pre-registratie van proeven. De ‘Communications and Publications Board’ van de ‘American Psychological Association’ heeft er voor gezorgd dat APA één van de laatste grote, macht-houdende uitgevers was om CONSORT te onderschrijven, en aanvankelijk werd een ontsnapping-clausule geboden die stelde dat CONSORT enkel van toepassing was op artikels die expliciet werden bestempeld als een gerandomiseerde proef. Het bestuur blokkeerde ook de druk uitgeoefend door de uitgever van ‘Health Psychology’ voor het gebruik van gestruktureerde samenvattingen die betrouwbaar rapporteerden over de details die nodig zijn ter evaluatie van wat werkelijk werd gedaan in de proeven en van de resultaten de werden verkregen. In beide gevallen was het bestuur het meest bezorgd over implicaties voor de belangrijkste afzetmarkt wat betreft klinische proeven voor haar tijdschriften, ‘Journal of Consulting’ & ‘Clinical Psychology’.

Hoewel over het algemeen geen afnemer van psychotherapie-proeven, vertonen de tijdschriften van de ‘Association for Psychological Science’ (APS) tekenen dat ze nog slechtere overtreders zijn wat betreft het negeren van standaarden en het toelaten van bevestigende vooringenomenheid. Zo kost het een lezer veel moeite om te ontdekken dat een ‘high-profile’ artikel in ‘Psychological Science’ eigenlijk een gerandomiseerde proef was, en verder speurwerk om te ontdekken dat het een nietszeggende, ongeldige proef was. Er is geen enkele aanwijzing voor het feit dat ooit een CONSORT checklist werd ingediend voor de studie. En ondanks het feit dat de auteur de proef uit ‘Psychological Science’ gebruikte om haar workshops te promoten, werd geen melding gemaakt van een belangen-conflict.

Het nieuwe tijdschrift ‘Clinical Psychological Science’ van de APS vertoont tekenen van nog meer selektieve publicatie en bevestigende vooroordelen dan de APA tijdschriften. Er zal ongetwijfeld een strijd woeden tussen de klinische tijdschriften van de APS en de APA voor de top-positie in de hiërarchie wat betreft het publiceren van alleen maar artikels die aandacht trekken, zelfs als ze gebrekkig zijn, terwijl ze andere (negatieve proeven en mislukte replicaties) overlaten aan tijdschriften die als minder prestigieus worden beschouwd.

Voor een hervorming moet de druk van buiten het gebied van de psychotherapie komen: van mensen zonder gevestigde belangen bij het promoten van bepaalde behandelingen of van de behandelingen aangeboden door leden van professionele organisaties. De druk moet komen door sceptische externe toetsing door consumenten en beleidsmakers die zijn uitgerust om de spelletjes te begrijpen die psychotherapie-onderzoekers spelen bij het late uitschijnen dat alle behandelingen werken.

Specifieke tijdschriften zijn terughoudend om kritiek op hun publicatie-praktijken naar buiten te brengen. Als we in eerste instantie geen toegang kunnen krijgen tot publicatie van onze bezorgdheid, in de gewraakte tijdschriften, kunnen we betrouwen op blogs en Twitter om uitgevers op te roepen en uitleg te vragen over dwalingen van de ‘peer-review’ en het handhaven van de kwaliteit.

We moeten het scepsis-niveau van de belanghebbenden verhogen, bedrevenheid voor kritische evaluatie op grote schaal verspreiden en de toepassing hiervan verzekeren bij het beoordelen van overdreven claims en methodologische tekortkomingen in artikels gepubliceerd in prestigieuze, ‘high-impact’ tijdschriften. Slechte wetenschap bij de evaluatie van psychotherapie moet worden erkend als de huidige norm, niet als een anomalie.

We zouden ver kunnen geraken door het afdwingen van regels die er al zijn

We moeten de mislukkingen van tijdschriften om de regels over pre-registratie, bekendmaking van belangen-conflicten en discrepanties tussen gepubliceerde klinische studies en hun pre-registratie, continu publiek maken.

Er zijn te veel flagrante voorbeelden van onderzoekers die niet geven wat ze beloofden bij de pre-registratie, die registreren nadat de proef is begonnen met het aanwerven patiënten, en reviewers die blijkbaar niet altijd controleren of de primaire uitkomsten en analyses die werden voorgehouden bij de registratie van de proef daadwerkelijk worden geleverd.

Uitgevers zouden moeten

  • een expliciete verklaring eisen of de proef werd geregistreerd en waar.
  • aandringen dat reviewers de registratie van de proef consulteren, inclusief modificaties, en commentaar geven op welke afwijking dan ook.
  • uitdrukkelijk aangeven welke registratie gedateerd is nadat de aangroei van patiënten is begonnen.

CONSORT voor samenvattingen zou moeten worden verspreid en afgedwongen. Veel van de hype en verkeerde voorstellingen in de media begint met de eigen draai die auteurs in een samenvatting meegeven. Uitgevers moeten er op aandringen dat de belangrijkste analyses voor de pre-geregistreerde primaire uitkomst in de samenvatting worden voorgesteld en benadrukt bij de interpretatie van de resultaten.

Het zou niet meer mogen dat ‘under-powered’ verkennende piloot haalbaarheid-studies doorgaan als RCTs wanneer ze positieve resultaten opleveren. Er moet een ordelijke opéénvolging van de behandeling-ontwikkeling plaatsvinden vooraleer wat in wezen fase-3 [ter bevestiging van de doeltreffendheid en de veiligheid] gerandomiseerde proeven [gecontroleerd multi-centrum en bij grote patiënten-groepen] zijn, uit te voeren.

Bij de hervorming van psychotherapie-research, valt er iets te leren van farmacologische proeven. Een proces van interventie-ontwikkeling zou moeten bestaan uit het vaststellen van de haalbaarheid en fundamentele parameters van klinische proeven moeten vooraf gaan aan fase-3 gerandomiseerde studies, maar er kan niet worden verwacht dat ze fase-3 worden of effekt-groottes opleveren met als doel de werkzaamheid aan te tonen of ter vergelijking met andere behandelingen.

Het gebruiken van een wacht-lijst, geen behandeling en slecht gedefinieerde routine-zorg moet worden ontmoedigd als controle-groepen. Voor klinische aandoeningen waarvoor gevestigde behandelingen zijn, zouden ‘head-to-head’ vergelijkingen moeten worden uitgevoerd, alsook het opnemen van controle-groepen die het mechanisme zouden kunnen ophelderen. Een belangrijk voorbeeld van dit laatste zou gestruktureerde, ondersteunende therapie kunnen zijn die controleert voor aandacht en positieve verwachting. Er valt weinig te winnen van het verdere accumuleren van onderzoek waarbij de werkzaamheid van de verkozen behandeling wordt gewaarborgd door vergelijking met een verlamde controle-groep waarbij enig denkbaar element van affectieve zorg ontbreekt.

Evaluaties van behandeling-effekten moeten rekening houden met ‘prior probabilty’ [‘voorafgaande waarschijnlijkheden’; probabiliteit die de onzekerheid uitdrukt over een hypothese vooraleer er met bewijsmateriaal wordt rekening gehouden] die wordt gesuggereerd door de brede literatuur, over vergelijkingen tussen twee aktieve, geloofwaardig behandelingen. De goed bestudeerde literatuur over behandeling van depressie suggereert een aantal parameters: effekt-grootte geassocieerd met een behandeling is sterk verminderd wanneer vergelijkingen beperkt blijven tot geloofwaardige, aktieve behandelingen; studies van betere kwaliteit; en introduceren van controles voor onderzoeker-trouw. Het is onwaarschijnlijk dat initiële claims omtrent het feit dat een doorbraak-behandeling de efficiëntie van bestaande behandelingen zou overtreffen, zullen blijven worden ondersteund in grotere studies uitgevoerd door onderzoekers die onafhankelijk van ontwikkelaars en promotors werken.

Het openbaar maken van belangen-conflicten moet worden afgedwongen, en het niet openbaar maken moet worden geïdentificeerd in de correctie-verklaringen en verder bestraft. Onderzoeker-trouw dient te worden overwogen bij de beoordeling van het risico op vooringenomenheid .

Ontwikkelaars van behandelingen en personen die een aanzienlijke financieel voordeel halen uit een behandeling die ‘evidence-based’ wordt genoemd, moeten worden ontmoedigd om meta-analyses van hun eigen behandelingen uit te voeren.

Proeven moeten worden uitgevoerd met groepen die voldoende groot zijn om minstens matige effekten te kunnen opsporen. Bij publicatie van positieve bevindingen van ‘under-powered’ studies, pluizen lezers de literatuur uit op vergelijkbare ‘under-powered’ proeven die gelijkaardige positieve effekten bereiken.

Meta-analyses van psychotherapie zou ‘p-hacking’ technieken [het manipuleren van een statistische analyse, door het aanpassen van de resultaten, om de significantie (P-waarde) op te smukken] moeten omvatten om de kans te evalueren dat een patroon van significante bevindingen de vermoedelijke waarschijnlijkheid overschrijdt.

Bijwerkingen en nadelen moeten routinematig worden gerapporteerd, inclusief de kosten door gemiste kansen – zoals het niet kunnen verkrijgen van een meer doeltreffende behandeling.

We moeten de cultuur rond het uitvoeren van en rapporteren over psychotherapie-onderzoek verschuiven. We moeten weg van het aanprijzen van overdreven claims over een behandeling en vals bewijs dat wordt gegenereerd om opportuniteiten voor therapeuten en hun professionele organisaties te bevorderen. In de plaats daarvan is het veel lovenswaardiger om robuuste, duurzame, zelfs bescheidener claims aan te bieden, en hype en fraude te roepen op een manier die de geloofwaardigheid van psychotherapie behoudt.

Het alternatief [niet gewenst dus] is psychotherapie-onderzoek te blijven beschermen tegen strenge kritiek en tegen het handhaven van standaarden voor het uitvoeren en rapporteren van onderzoek. Men moet alleen maar het brandmerken van psychotherapieën als ‘evidence-based’ toestaan om in diskrediet te vallen.

Blog op WordPress.com.