M.E.(cvs)-wetenschap

december 28, 2009

Cortisol bij CVS – verband met pijn en vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek,Endocrinologie — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , , , , ,

De publicaties betreffende de HPA-as en/of cortisol bij M.E.(cvs) zijn legio. De resultaten zijn echter zeer heterogeen… Ook de resultaten van de studie door de groep van Prof. Jason (Chicago) komen niet altijd overeen met wat door anderen werd gevonden. De reden waarom we er hier nu toch melding van maken is omdat werd getracht te verduidelijken dat men zich best niet op één enkelvoudige meting baseert en dat men dient onder te verdelen in subgroepen…

Journal of Applied Biobehavioral Research (2008) Vol. 13, #3, pp. 157-180

The associations between basal salivary cortisol and illness symptomatology in Chronic Fatigue Syndrome

Susan Torres-Harding (1), Matthew Sorenson (2), Leonard Jason (2), Nadia Reynolds (2), Molly Brown (2), Kevin Maher (3), Mary Ann Fletcher (3)

1 Roosevelt University / 2 DePaul University / 3 University of Miami

Samenvatting

Hypocortisolisme [te lage hoeveelheden cortisol in het bloed] werd reeds gerapporteerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar de significantie hiervan voor de ziekte-etiologie is onduidelijk. Deze studie onderzocht cortisol-waarden en hun relaties met symptomen in een groep van 108 individuen met CVS. De CVS-symptomen die werden bestudeerd waren vermoeidheid, pijn, slaap-problemen, neurocognitieve funktie en psychiatrische toestand. Veranderingen in cortisol-waarden werden onderzocht door berekening van het gemiddeld dagelijks cortisol en de variatie in cortisol-funktie werd bestudeerd d.m.v. een regressie-curve. Daarenboven werd de afwijking van het verwacht diurnaal patroon [volgens slaap/waak-ritme, aktief gedurende de dag] van cortisol bepaald via klinische beoordeling. De resultaten wezen er op dat vermoeidheid en pijn geassocieerd waren met cortisol-waarden in speeksel. In het bijzonder was de variantie van het verwacht cortisol-patroon verbonden met verhoogde vermoeidheid. De implicaties van deze bevindingen worden besproken.

[…] De oorzaken van CVS zijn momenteel onbekend en, tot op heden, is er geen duidelijke diagnostische merker voor deze ziekte opgedoken. Fysiologische studies hebben de aanwezigheid gesuggereerd van ontregeling van de immuun-, endocrien en neurologische systemen, en researchers hebben talrijke abnormaliteiten in deze systemen gevonden. Vele van deze fysiologische abnormaliteiten werden echter nog niet bevestigd bij andere studies, en een verwarrend beeld bestaat nog betreffende de pathofysiologie van deze ziekte. Er werd gesuggereerd dat individuen met CVS een heterogene populatie vormen en het feit dat er weinig vooruitgang werd geboekt in het duidelijk aflijnen van de fysiologie van deze ziekte, zou het resultaat kunnen zijn van de aanwezigheid van afzonderlijke subgroepen binnen de grotere paraplu-diagnose [Jason LA, Corradi K, Torres-Harding S, Taylor RR & King C. Chronic Fatigue Syndrome: The need for subtypes. Neuropsychology Review (2005) 15, 29-58].

Enkele abnormaliteiten werden echter meer consistent gerapporteerd bij een subset van individuen met CVS. Een bevinding die frequent wordt gemeld, is een dysfunktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as met daaruit voortvloeiend hypocortisolisme [bv. Cleare AJ. Neuro-endocrine dysfunction. In L.A. Jason, P.A. Fennell & R.R. Taylor (Eds.), Handbook of Chronic Fatigue Syndrome (2003) Hoboken, NJ: John Wiley & Sons]. Cortisol, een glucocorticoid, is het belangrijkste eind-produkt van de HPA-as en is betrokken bij de regulering van meerdere lichaam-systemen. Enkele onderzoekers hebben opgemerkt dat ca. 20%-25% van de individuen met CVS en aanverwante aandoeningen – zoals fibromyalgie (FM) of post-traumatische stress aandoening (PTSD) – hypocortisolisme en downregulering van de HPA-as vertoonden. Cleare vond bij een literatuur-‘review’ betreffende HPA-dysfunktie bij CVS dat vele – maar niet alle – studies over cortisol bij CVS lagere ‘baseline’ cortisol-waarden en veranderingen qua sensitiviteit van de HPA-as in ten minste sommige patiënten met CVS. Daarenboven vond men verlaagde cortisol-responsen bij het ontwaken bij individuen met CVS [Roberts ADL, Wessely S, Chalder T, Papadopoulos A & Cleare AJ. Salivary cortisol response to awakening in Chronic Fatigue Syndrome. British Journal of Psychiatry (2004) 184, 136-141].

Er is mogelijks een daling van de globale cortisol-secretie bij individuen met CVS en er zouden ook wijzigingen qua sensitiviteit of responsiviteit van de HPA-as kunnen zijn geassocieerd met vermoeidheid. Veranderingen in de responsiviteit van de HPA-as, een belangrijke arm van de stress-respons, zou een verhoogde of gedaalde stress-respons kunnen impliceren. Dit is vergelijkbaar met literatuur die CVS karakteriseert als een stress-gerelateerde aandoening in de zin dat veel individuen met CVS meer symptomen en/of opflakkeringen of herval na perioden van ernstige stress meldden, en stress werd door enkele researchers voorgesteld als oorzaak voor dysfunktie van in het endocrien én het immuunsysteem bij CVS. Hypocortisolisme bleek voor te komen bij meerdere fysiologische en psychologische aandoeningen, inclusief CVS, FM, chronische bekken-pijn, prikkelbare darm syndroom en PTSD. Dit heeft enkelen er toe geleid een gemeenschappelijk endocrinologisch mechanisme voor te stellen dat aan de basis zou kunnen liggen van de ontwikkeling van ‘stress-gerelateerde’ aandoeningen en dat mogelijks gemeenschappelijke symptomen van verhoogde stress-gevoeligheid, vermoeidheid en pijn zou kunnen helpen verklaren.

De oorzaak van hypocortisolisme bij sommige patiënten met CVS blijft echter onduidelijk. Sommig bewijsmateriaal suggereert dat het zou kunnen worden veroorzaakt door signalisering van het central zenuwstelsel naar de bijnieren, zoals beperkte output van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]; verminderde grootte van de bijnieren; compenserende verschuiving naar hypocortisolisme na een periode van of hyper-aktiviteit van de HPA-as volgend op chronische stress; en versterkte negatieve feedback van de HPA-as en gedaalde respons van ACTH vergezeld van normale cortisol-release na HPA-stimulatie, suggestief voor een gedaalde afgifte van corticotropine-afgevend hormoon (CRH) [vrijgegeven door de hypothalamus bij stress; stimuleert o.a. de adenohypofyse tot het aanmaken van ACTH] op centraal niveau. Deze dysfunktie lijkt niet verbonden met perifere veranderingen qua vrij cortisol, zoals verhoogde synthese van cortison uit cortisol. [zie ook: ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’]

De klinische betekenis van hypocortisolisme en/of een abnormaal afgeplat diurnaal patroon is onduidelijk. Bij onderzoek uitgevoerd bij niet-klinische stalen óf bij individuen met andere chronische, medische of psychiatrische aandoeningen werden echter van wijzigingen qua HPA-funktie aangetoond dat ze gerelateerd zijn met andere fysiologische en psychiatrische symptomen, zoals slaap-patronen, cognitieve veranderingen, depressie, pijn. Hypocortisolisme zou kunnen geassocieerd zijn met de cognitieve funktie. De associatie tussen neuro-endocriene funktie en neurocognitieve funktie werd bv. onderzocht bij een groep van 50 vrouwen met FM, een verwante aandoening. De researchers vonden dat lager cortisol geassocieerd was met slechtere prestatie bij testen van het visuele onmiddellijke en vertraagde her-oproepen, en van het vertraagde verbale her-oproepen. Ze vonden ook dat depressieve symptomen verbonden waren met geheugen-dysfunktie. Ze besloten dat hypocortisolisme en depressieve symptomen een impact zouden kunnen hebben op cogniteive dysfunktie in. In een andere ziekte-groep (Multipele Sclerose) was HPA-werking – gemeten d.m.v. baseline cortisol – gerelateerd met cognitieve stoornissen in een groep van 15 patiënten.

Daarenboven staan bijnier-corticosteroïden bekend om hun associatie met slaap. Enkele onderzoekers merken op dat acute cortisol-toediening ‘slow-wave’ slaap [diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt] verhoogt en REM-slaap inhibeert. Cortisol heeft ook een circadiaans ritme [cyclus van ca. 24 uur in de biochemische, fysiologische of gedrag-processen van levende wezens; biologische klok], met de hoogste waarden bij het ontwaken, met een piek an het wakker-worden en dalend met het verloop van de dag. Slaap-onthouding is verbonden met aktivatie van de HPA-as, en slaap-fragmentatie of nachtelijke ontwakingen bleken geassocieerd met pulsatiele cortisol-afgifte. Het is dus mogelijk dat de slaap-problemen gezien bij CVS zouden kunnen gelinkt zijn met dagelijkse variaties van baseline cortisol-waarden.

Hypocortisolisme zou ook gerelateerd kunnen zijn met pijn-symptomen. In een studie bij 131 individuen met FM, individuen met risico voor het ontwikkelen van chronische pijn en gezonde controles, werden individuen met FM en risico op het ontwikkelen van FM lagere cortisol-waarden gevonden dan bij de controle-groep. Cortisol-waarden in het speeksel waren echter niet verbonden met andere psycho-sociale factoren (inclusief zelf-gerapporeerte slaap-problemen, een meting van algemeen leed, somatische symptomen, ziekte-gedrag en gezondheid-angst), noch met de aanwezigheid recente stressvolle levensgebertenissen. Ook anderen vonden dat pijn en cortisol-waarden in het speeksel geassocieerd waren bij 28 patiënten met FM.

Ten slotte: co-morbide depressieve symptomen bij CVS liggen 50% hoger vergeleken met andere chronische medische aandoeningen. Bij CVS, waar hypocortisolisme frequent word gemeld, is het verband tussen cortisol-dysfunktie en depressie onduidelijk. Inderdaad: vele studies i.v.m. hypocortisolisme en CVS verklaren de depressieve symptomen niet en dit zou gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor de negatieve bevindingen die door sommige researchers werden gerapporteerd bij het vergelijken van cortisol-waarden tussen CVS-patiënten en controles. Eén studie vond dat individuen met CVS met of zonder ernstige depressie (gemeten d.m.v. de ‘Beck Depression Inventory’) lagere serum cortisol-waarden hadden vergeleken met gezonde controles. Bij deze studie werd de associatie tussen depressie en cortisol-waarden zelf echter niet onderzocht, dus is het niet gekend of de aanwezigheid of de ernst van depressie zou kunnen geassocieerd zijn met cortisol-waarden. Van andere variabelen zoals leeftijd en sexe werd gemeld dat ze een impact hebben op cortisol-waarden en deze kunnen potentieel verwarrende variabelen zijn.

Ons onderzoek exploreerde de verbanden tussen cortisol-waarden in speeksel, symptomen van CVS en psychiatrische status. Er werd verwacht dat individuen met CVS waarbij bewijs werd gevonden voor abnormale basale cortisol-waarden of hypocortisolisme meer vermoeidheid, meer pijn en slaap-moeilijkheden zouden vertonen vergeleken met individuen met CVS met hogere cortisol-waarden. Verder werd er verwacht dat basale cortisol-waarden zouden geassocieerd zijn met psychiatrische status, inclusief het hebben van een depressie of PTSD, en met algemene depressie- en angst-waarden.

Methode

Alle gegevens werden verzameld in de context van een grotere studie die de effektiviteit onderzocht van cognitieve gedrag therapieën bij individuen met CVS [Jason LA, Torres-Harding S, Friedberg F, Corradi K, Njoku MG, Donalek J et al. Non-pharmacologic interventions for CFS: A randomized trial. Journal of Clinical Psychology in Medical Settings (2007) 14, 275-296]. […] Alle deelnemers moesten ten minste 18 jaar oud zijn, niet zwanger en in staat engels te lezen en spreken, en geacht fysiek in staat te zijn om de geplande sessies bij te wonen. […] Omdat CVS een uitsluiting-diagnose is, werden toekomstige deelnemers gescreend op identificeerbare psychiatrische en medische aandoeningen die CVS-achtige symptomen kunnen verklaren. […]

Alle mogelijke deelnemers kregen een medisch onderzoek bij de studie-arts om de diagnose van CVS te bevestigen. Nadat werd bevestigd dat het individu volledig aan de criteria voor CVS volgens Fukuda et al. (1994) definitie voldeed, werden de individuen onderworpen aan een batterij baseline metingen (zie verder). Ze werden ook willekeurig ingedeeld bij één van vier behandel-condities en ondergingen metingen op drie follow-up tijdstippen. Enkel de data verkregen bij baseline werden echter in overweging genomen bij het huidig onderzoek. Een totaal van 114 individuen werd uitgekozen; […]. Van deze 114 deelnemers, waren er 108 die het staalname-protocol voor speeksel-cortisol vervolledigden en de huidige studie onderzoekt de resultaten van deze deelnemers. […].

Metingen

De CVS-vragenlijst

[zie ‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)] Voor elk symptoom van de Fukuda et al. (1994) definitie gaven de deelnemers de intensiteit op een a schaal van 0 tot 100, waarbij 0 = geen probleem en 100 = het ergst mogelijke probleem.

Het gestruktureerd klinisch interview voor DSM-IV as I

Dit interview werd gebruikt om psychiatrische diagnosen te stellen. […] laat klinische beoordeling toe bij het toewijzen van symptomen aan psychiatrische of medische categorieën, een cruciaal onderscheid bij het bepalen van symptomen die overlappen bij CVS en psychiatrische aandoeningen […].

Medisch onderzoek

De screening-evaluatie door de arts omvatte een algemeen en neurologisch fysisch onderzoek. De batterij laboratorium-testen omvatte het minimum nodig om andere ziekten uit te sluiten (Fukuda et al. 1994). […]

Vermoeidheid-graad

Krupp, LaRocca, Muir-Nash en Steinberg’s (1989) ‘Fatigue Severity Scale’ (FSS) werd gebruikt om vermoeidheid te meten. Deze schaal bestaat uit 9 items telkens op een schaal met 7 punten en is gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid. […] Een studie door Taylor, Jason en Torres (2000) vond dat, in een CVS-achtige groep, de ‘Fatigue Severity Scale’ geassocieerd was met de graad voor de acht Fukuda et al. CVS-symptomen.

Beck’s depressie-inventaris II

[…] Depressie-symptomen werden gemeten met de BDI-II (Beck, Steer & Brown 1996), een zelf-rapportering instrument met 21 items met goed vastgestelde psychometrie. […].

Korte pijn-inventaris

De ‘Brief Pain Inventory’ (BPI; Cleeland & Ryan, 1994) werd toegepast voor het meten van de pijn-intensiteit (pijn-ernst) en de interferentie van pijn in het dagelijks leven van patiënten (pijn-interferentie).

Beck’s angst-inventaris

Angst-symptomen werden gemeten met de ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een zelf-rapportering instrument met 21 items met vastgestelde en herhaalde validiteit. […]

‘California Verbal Learning Test – Second Edition’

Deze CVLT (Delis, Kramer, Kaplan & Ober 2000) is een meting van het vermogen van de deelnemer om verbale informatie te leren en te herinneren. Het houdt in dat de deelnemer een woordenlijst met 16 items leert en onthoudt na herhaalde voorstellingen, onmiddellijk erna en met een vertraging van ca. 20 minuten. Deze test omvat ‘free recall’ [spontaan her-oproepen], ‘cued recall’ [her-oproepen na een hint] en woord-herkenning. […]

‘Digit-span’

Dit is één van de sub-tests van de ‘Wechsler Adult Intelligence Scales-Third Edition’ (WAIS-III). Deze test meet aandacht en korte-termijn aandacht. Deze sub-test omvat twee delen: cijfers voorwaarts en cijfers achterwaarts. […]

Rey-Osterreith figuur-tekenen

De ‘Rey-Osterreith Complex Figure’ (ROCF) teken-test omvat het reproduceren van een abstracte visuele stimulus. Het houdt in dat een complexe figuur met de hand wordt gecopieerd. Daarna wordt de deelnemer gevraagd de figuur uit het hoofd te reproduceren onmiddellijk erna en een derde keer 30 minuten na de eerste poging. Deze test meet visuo-spatiaal, visueel-organisationeel en integratie-vermogen, motor-capaciteiten, en instant en vertraagd geheugen voor complexe visuele stimuli (Lezak 1995).

‘Neurobehavioral Evaluation System’ continue prestatie test

Het ‘Neurobehavioral Evaluation System’ (NES-2) continue prestatie test is een sub-test van de NES (Letz & Baker 1988), een computer-test voor neurocognitieve funktie die uitvoerig wordt gebruikt bij beroepsgezondheid-studies (Arcia & Otto 1992). Deze bestaat uit een test waarbij letters kort oplichten op het scherm (ca. 50 ms), à rato van één per seconde. De deelnemer moet op de respons-knop drukken als de letter ‘S’ op het scherm komt maar niet bij om het even welke andere letter. Cognitieve mogelijkheden die hier worden gemeten zijn respons-snelheid en aandacht. […].

‘Trailmaking’-test, trajekt A en B’

Dit is een korte, makkelijk af te nemen test voor aandacht, aaneenschakeling, mentale flexibiliteit, visueel zoeken en motor-funktie (Spreen & Strauss 1998). Ze bestaat uit twee delen, A en B. De deelnemer moet eerst opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad (deel A) en wordt dan gevraagd om de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen (deel B). De deelnemer wordt aangemoedigd zo snel mogelijk te werken. […]

Gegroefd gaatjesbord

Dit is een manipulatieve handigheid-test. Ze bestaat uit een bord met 25 openingen en het individu moet de pinnen in willekeurig geplaatste openingen in het bord plaatsen. Hier wordt de complexe visuele motor-coördinatie, manuele vaardigheid en verwerking-snelheid gemeten. De test wordt twee keer uitgevoerd: één keer per hand. […]

Slaap-moeilijkheden

Slaap-stoornissen werden onderzocht d.m.v. de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), die werd ontwikkeld om de slaap-kwaliteit te meten in psychiatrische research (Buysse, Reynolds, Monk, Berman & Kupfer 1989). Deze index meet slaap-verstoringen en slaap-kwaliteit. Er zijn 19 vragen (op een 0-3 schaal) die een globale score opleveren. […]

Cortisol-variabelen

Speeksel-cortisol

Individuen leverden vijf speeksel-stalen af voor cortisol-bepaling. In het verloop van één dag werden stalen afgenomen onmiddellijk na het eerste ontwaken en 45 minuten daarna. Cortisol-waarden bij ontwaken werden gemeten omdat werd aangetoond dat de bepaling onder verschillende omstandigheden kan gebeuren, de afname niet-invasief is en makkelijk in gebruik is. Tevens heeft het gebruik van orale contraceptiva, roken, moment van ontwaken en slaap-duur geen sterke impact op de concentraties vrij cortisol na ontwaken, wat suggereert dat dit een bijzonder robuste meting van vrij cortisol in het speeksel kan zijn. Daarnaast werd speeksel-cortisol bepaald om 9:00., 16:00 en 21:00. Deze afname op vaste tijden werd aangewend om de mogelijkheid te voorzien morgen, namiddag en avond cortisol-waarden in speeksel te bepalen en vergelijken. […]

De kit voor speeksel-afname bestond uit watten-staafjes in kleine plastiek tubes […]. Er werd de patiënten aangeleerd hoe de speeksel-stalen correct af te nemen. Er werd hen eerst getoond hoe ze het watten-staafje in hun mond morsten plaatsen en dan 30-45 seconden voorzichtig te kauwen. Er werd de deelnemers uitgelegd het bevochtigde watten-staafje te deponeren in zijn plastiek tube en de tube in de container te plaatsen. De container nam de exacte tijd op dat ze de tube er in plaatsten. De stalen werden verstuurd naar het ‘E.M. Papper Clinical Immunology Laboratory’ van de ‘University of Miami’ voor laboratorium-analyse […]. Alle deelnemers leverden vier of vijf speeksel-stalen af […]. Omdat het doel van de studie was om natuurlijk voorkomende baseline-waarden van cortisol aan het licht te brengen, werd de individuen onderricht stalen af te nemen op een ‘typische’ dag of op een dag waarop ze geen ongewone stress ervaarden of waarop er geen verandering in hun routine optrad. Twee deelnemers […] vervolledigden hun staalname op een andere dag en deze tweede staalname werd hier gebruikt. […]

Totaal gemiddeld cortisol

Het gemiddelde van de cortisol-waarden over het verloop van de dag werd berekend. […]

Cortisol-curve

Een ruwe curve [regressie-lijn] werd geconstrueerd door de gegevens per individu te verbinden. Dit gaf een aanwijzing van hoe cortisol-waarden veranderden met het verloop van een dag. Een hogere waarde [van de regressie-factor] – een positieve curve – wees op stijgende waarden (laagst ‘s morgens). Een negatieve waarden – een negatieve curve – wees er op dat de cortisol over het algemeen daalde. Ideaal wordt verwacht dat cortisol-waarden bij gezonde populaties een negatieve curve vertonen omdat cortisol-waarden het hoogst zijn ’s morgens en het laagst ‘s avonds. Een afgeplatte curve suggereert abnormale produktie; cortisol-waarden bij een afgeplatte curve [regressie-factor bij benadering 0] wijst op relatief weinig verandering gedurende de dag.

Klinische klassificatie

De cortisol-waarden van elk individu werden beoordeeld door een arts die het cortisol-patroon onderzocht en bepaalde of dit ‘patroon’ (klinisch) normaal of abnormaal was. Deze had een grote privé-praktijk met CVS-individuals en was niet op de hoogte van de identiteit van een deelnemer. Cortisol-patronen werden beoordeeld op variatie van het verwachtte piek-patroon, samen met de algemene curve, in vergelijking met verwachtte patronen van diurnale variatie. Dagelijkse cortisol-patronen of resultaten die uiteenlopende piek-tijden, dalingen van de cortisol-waarde gevolgd door plotse stijgingen of algemene vermindering van patroon vertoonden, werden als ‘abnormaal’ geklassificeerd. Patronen die overeenkwamen met het verwachtte diurnaal patroon werden als ‘normaal’ geklassificeerd. Deze manier van klassificatie voor diurnale cortisol-patronen werd reeds bij andere research-studies en in een klinische setting gebruikt. Deze klassificatie gebeurde om te bepalen of klinische beoordelingen ‘normaal’ of ‘abnormaal’ voor een set dagelijkse cortisol-resultaten op een betekenisvolle manier patiënten differentiëren.

Resultaten

Preliminaire analyses

De klinische klassificatie-methode toonde dat 51 deelnemers (47,2%) gerangschikt werd met een abnormaal dagelijks baseline cortisol-patroon. 57 (52,8%) deelnemers werden als normaal geklassificeerd. De resultaten van twee individuen werden niet in de analyses opgenomen omwille van verhoogde cortisol-waarden (hoger dan 5 µg/ml), zodat al hun cortisol-waarden extremen bleken. Potentieel verwarrende variabelen werden onderzocht om te bepalen of ze de resultaten van de cortisol uitkomst-metingen (totaal gemiddeld cortisol, cortisol-curve en klinische groep) zouden kunnen voorspellen. Kirschbaum et al. (1999) merkte op dat speeksel-cortisol resultaten beïnvloed kunnen worden door orale contraceptiva of hormoon-vervanging therapie, gebruik van antidepressiva, roken en de demografische variabelen (leeftijd en geslacht). Een serie afzonderlijke statistische testen werd uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen de speeksel-cortisol variabelen (curve, gemiddelde) en de onafhankelijke variabelen: geslacht, medicatie-gebruik, gebruik van antidepressiva, gebruik van hormonale behandelingen of schildklier-medicatie, en huidige rook-status. […]

Uit deze analyses bleek dat geslacht een significante voorspeller is voor gemiddelde cortisol-waarden (p=.01). […] Daarnaast bleek het gebruik van antidepressiva significant gerelateerd met de cortisol-curve (p<.01) en de klinische variabele (p<.01). Daarom werden deze twee opgenomen als co-variabelen bij alle analyses […]. Leeftijd, hormonale behandeling/medicatie en roken waren niet geassocieerd met eender welke cortisol uitkomst-meting.

Hoofd-analyses

[…] Het significantie-niveau werd vastgesteld op p < .01.

Vermoeidheid

De associatie tussen elk van de cortisol-metingen en de ‘Fatigue Severity Scale’ van Krupp, en zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (0-100) werd onderzocht. […] De variabele klinische groep was significant gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (p<.01). Die deelnemers die als ‘abnormaal’ werden beoordeeld qua dagelijks cortisol-patroon rapporteerden zelf hogere gemiddelde waarden voor vermoeidheid vergeleken met individuen met normale cortisol-waarden.

Pijn

Een reeks analyses onderzocht de verbanden tussen scores voor pijn-ernst en pijn-interferentie (gemeten met de BPI en de cortisol-variabelen. […] Er werd statistische significantie gevonden voor de associatie tussen scores voor pijn-ernst en de curve-variabele (p<.01) […]. Daarnaast werden ook statistisch significante resultaten gevonden voor het behoren tot een klinische groep (p<.01) […]. Individuen met meer positieve scores, suggestief voor een atypisch patroon qua cortisol-verandering gedurende de dag, bleken frequenter ernstige pijn te rapporteren. Daarnaast meldden individuen die als abnormaal werden geklassificeerd na klinische beoordeling, significant meer ernstige pijn. De associatie tussen pijn-interferentie en de curve benaderde maar bereikte geen statistische significantie (p=.04).

De graad van zelf-gerapporteerde pijnlijke keel, spier-pijn, gewricht-pijn, hoofdpijn en pijn in de lymfeklieren werden ook onderzocht om vast te stellen of er een verband bestond tussen baseline speeksel-cortisol en zelf-gerapporteerde variabelen voor pijn op een schaal van 0-100. […] Geen enkele van pijn-symptomen was significant geassocieerd met de cortisol-metingen.

Slaap

De relaties tussen slaap-moeilijkheden en de cortisol-metingen werden bekeken. De PSQI totale score en zelf-gerapporteerde niet-verfrissende slaap (schaal van 0 tot 100) werden uitgezet t.o.v. […] de cortisol-curve of cortisol-gemiddelden […]. Geen enkele van deze analyses was statistisch significant.

Neurocognitieve funktie

Het verband tussen cortisol uitkomst-variabelen en de neurocognitieve funktie werd onderzocht. Uitkomsten […] werden vergeleken met de cortisol-curve of cortisol-gemiddelde […]. Voor deze analyses was er geen enkele statistische significantie […].

Psychiatrische toestand

Ten slotte werd de associatie tussen cortisol-waarden in speeksel en psychiatrische status bekeken. […] Bij alle analyses waren er geen statistisch significante verbanden […].

Bespreking

Deze studie vergeleek de associaties tussen een reeks CVS-symptomen en psychiatrisch funktioneren, en dagelijkse cortisol-waarden in het speeksel (metingen van dagelijkse gemiddelde waarden, cortisol-curve of verandering qua cortisol-waarden met het verloop van de dag, en een klassificatie abnormaal/normaal van het globale dagelijks patroon van cortisol-waarden van een  individu). Resultaten van deze studie suggereren dat er meerdere mogelijke associaties waren tussen dagelijkse cortisol-produktie, vermoeidheid en pijn.

Ten eerste werd een verband gevonden tussen ernst-scores voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid en of een individu een abnormal of normaal cortisol-patroon had. Dysfunktie van de HPA-as werd door enkelen gesuggereerd aan de basis te liggen voor de symptomen van CVS, inclusief vermoeidheid maar tot op heden bevat de CVS-literatuur tegenstrijdige opinies betreffende de kwestie of de ernst van de vermoeidheid gelinkt is met wijzigingen van cortisol-waarden; sommige researchers rapporteren negatieve bevindingen [Gaab et al. 2004; Rubin, Hotopf, Papadopoulos & Cleare 2005; ter Wolbeek, van Doornen, Coffeng, Kavelaars & Heijnen 2007 * referenties beschikbaar voor geïnteresseerden]. Verschillen qua resultaten zouden echter te wijten kunnen zijn aan variabiliteit in de manieren waarop cortisol werd gemeten. Bij de studie van ter Wolbeek et al. bv. werd geen associatie gevonden tussen cortisol-waarden en vermoeidheid-graad bij adolescente vrouwen met chronische vermoeidheid. Bij de studie van Gaab et al. was vermoeidheid-graad gecorreleerd met ACTH maar het verband bleek niet statistisch significant. Bij het onderzoek van Rubin et al. werd cortisol niet als een voorspeller voor post-operatieve vermoeidheid bevonden. In tegenstelling daarmee was bij onze studie, waarbij baseline cortisol werd gemeten op drie verschillende manieren bij volwassenen, enkel het behoren tot de klinische klassificatie-groep geassocieerd met vermoeidheid-graad.

Resultaten van het huidig onderzoek suggereren dat het bekijken van de algemene dagelijkse patronen en of cortisol-waarden binnen of buiten verwachte grenzen vallen, wellicht zeer belangrijk zijn, waarbij enkel de individuen die de meest atypische patronen vertonen meer vermoeidheid ervaren. Lage cortisol-waarden of atypische of ‘afgeplatte’ curves bleken geassocieerd met vermoeidheid bij andere ziekte-groepen, zoals bij vitale uitputting and personen die borst-kanker overleefden, maar niet bij FM. Meer onderzoek zou zich moeten focussen op de associatie tussen vermoeidheid-graad en de dagelijkse cortisol-patronen bij CVS om deze mogelijke link verder te exploreren.

Ten tweede werd een verband gevonden tussen ernst van de pijn, gemeten via de BPI, en behoren tot cortisol-groep (normaal vs. abnormaal) én cortisol-curve. De curve-variabele mat de verandering qua cortisol over het verloop van een dag, en individuen met positieve (een stijging van de cortisol-produktie gedurende de dag) óf meer afgeplatte patronen (d.w.z. weinig verandering qua cortisol met het verloop van de dag), rapporteerden ernsitger pijn dan individuen met een negatieve curve qua dagelijks cortisol (hoogste waarden ‘s morgens, laagste ‘s avonds). Allebei deze patronen (positieve en afgeplatte curves) zijn atypisch en kunnen wijzen op een dysfunktie van de HPA-as. Deze resultaten zijn consistent met resultaten die werden gevonden bij mensen met FM. Gezien de overlapping van symptomen en de hoge co-morbiditeit van symptomen bij CVS en FM, is het mogelijk dat een gelijkaardige associatie tussen gewijzigde cortisol-funktie en pijn-ernst kan bestaand bij deze overlappende, maar toch afzonderlijke, syndromen.

In tegenstelling tot onze hypothese bleken cortisol-gemiddelde, cortisol-curve en abnormale cortisol-waarden niet gerelateerd met neurocognitieve symptomen, psychiatrische toestand of slaap-moeilijkheden. Wat betreft neurocognitieve waarden: hoewel enkele analyses significantie benaderden, waren er geen statistisch significante associaties tussen cognitieve funktie, gemeten d.m.v. een korte cognitieve test-batterij, en baseline cortisol-waarden in het speeksel. Deze niet-significante bevindingen contrasteren met die van een groep die verbanden vonden tussen cortisol en geheugen bij een groep FM-patiënten. De verschillen tussen de twee studies zouden echter te wijten kunnen zijn aan het feit dat het huidig onderzoek CVS betrof, overlappend met FM maar toch afzonderlijke patiënten-groepen. De huidige studie mat ook geen speeksel cortisol-waarden op dezelfde dag als waarop de neurocognitieve metingen werden afgenomen en het is mogelijk dat onderzoek naar de verbanden tussen cortisol-waarden en neurocognitieve funktie op gelijktijdige tijdstippen associaties kunnen opleveren die per dag of per uur kunnen optreden. Het is echter ook mogelijk dat cortisol-waarden in het speeksel en algemene neurocognitieve werking niet direct zijn verbonden bij CVS.

Daarenboven waren cortisol-waarden niet geassocieerd met de psychiatrische status – gemeten via een anamnese óf huidige diagnose van een depressieve aandoening of PTSD, of met huidige depressie en angst. CVS komt frequent samen voor met depressie. Een eerdere of huidige depressieve aandoening bleek echter niet geassocieerd met wijzigingen qua baseline cortisol. Een reden voor het ontbreken van een verband zou kunnen zijn dat het type depressie voorkomend bij CVS verschillend is van individuen met een primaire depressieve aandoening, zoals melancholische depressie. Bijvoorbeeld: CVS-patiënten bleken minder de zelf-verwijt items van de BDI te onderschrijven en meer items te onderschrijven die wijzen naar somatische depressie-klachten (d.i. slapeloosheid, etenslust-/gewicht-wijziging) die worden verward met de symptomen van CVS. Er was ook geen verschil qua cortisol-waarden bij individuen met een geschiedenis van huidige of eerdere PTSD. Gezien het feit echter dat CVS én PTSD geassocieerd zijn met lage cortisol-waarden en hypo-funktie van de HPA-as, is het mogelijk dat verdere verergeringen of veranderingen qua hypercortisolisme niet bleken als iemand CVS én een geschiedenis van PTSD had, vergeleken met enkel CVS.

Tenslotte waren er geen statistisch significante verbanden tussen slaap-moeilijkheden en cortisol-waarden bij CVS. Deze bevinding was onverwacht, gezien de ernstig verstoorde slaap-patronen die sommigen met CVS melden. Deze individuen rapporteren frequent heel wat variabiliteit betreffende hun ontwaak-tijden en er zou kunnen worden verwacht dat dit het diurnaal patroon van de cortisol-secretie zou kunnen wijzigen. Bij het bekijken van de algemene produktie (gemiddeld), wijziging met het verloop van de dag (curve) en de globale normaliteit van het patroon van speeksel-cortisol (beoordeeld door een studie-arts), werd echter geen associatie gevonden. Buckley and Schatzberg (2005) suggereren dat nachtelijke ontwakingen gelinkt kunnen zijn met verhoogde pulsatiele cortisol-waarden maar dat nachtelijke ontwakingen geen impact zouden kunnen hebben op cortisol-waarden bij het wakker worden. Daarnaast is het mogelijk dat het meten van veranderingen qua cortisol-waarden gedurende de dag, de nachtelijke waarden – die mogelijks meer aangetast zijn door slaap-vertoringen – niet zou kunnen omvatten. Daarenboven werd in deze studie enkel de algemene slaap-kwaliteit gemeten en cortisol-produktie zou kunnen geassocieerd zijn met specifieke aspekten van slaap-dysfunktie, zoals de duur van de ‘slow-wave’ slaap.

Mogelijke beperkingen van deze studie omvatten het feit dat enkel baseline cortisol gedurende 1 dag werd gemeten en er mogelijks inter-individu variabiliteit is geweest die niet werd gemeten omwille van de deze staalname-methodologie. Bij het meten van variabiliteit tussen individuen werd echter gevonden dat de consistentie van resultaten van verschillende staalname-protocollen voor de meting van cortisol in speeksel varieerde van 1 dag tot 24 dagen. Het is dus te verwachten dat het gebruik van inter-individu vergelijkingen bij de huidige onderzoeken over het verloop van 1 dag geschikt is. Cleare (2003) noteerde dat het onderzoeken van de aktivatie van de HPA-as na blootstelling aan stress belangrijke informatie kan opleveren betreffende de HPA-funktie bij CVS; HPA-as reaktiviteit na stress kon echter niet worden afgeleid uit de huidige studie omdat enkel baseline cortisol-metingen werden gebruikt.

Een andere beperking was dat de metingen van cortisol in het speeksel en ander metingen niet op dezelfde dag gebeurden en soms was er een periode van dagen of weken tussen cortisol-staalname en het afwerken van andere metingen. Zodoende kon geen directe samenhang in de tijd tussen speeksel cortisol en andere fysiologische variabelen, zoals neurocognitieve funktie, niet kon worden gemeten en er kon geen richting voor oorzakelijkheid worden vastgesteld. […] De analyses voorgesteld in dit onderzoek zouden echter moeten worden beschouwd als verklarend en herhaling van deze resultaten bij andere stalen van mensen met CVS zou ondersteuning kunnen bieden voor de the validiteit van deze bevindingen.

Samengevat: baseline waarden van speeksel-cortisol bleken geassocieerd te zijn met ziekte-parameters bij CVS, inclusief vermoeidheid-graad en pijn. Deze bevindingen zijn bijzonder belangrijk gezien het feit dat vermoeidheid en pijn twee kenmerkende symptomen van CVS zijn. Deze bevindingen zijn consistent met de hypothese dat hypocortisolisme aan de basis kan liggen van enkele van de frequent gerapporteerde aspekten van CVS. Toekomstige research zou moeten focussen op het afbakenen van de connecties tussen de waarden beschikbaar cortisol en mogelijke effekten op neurologische en immunologische systemen. Daarnaast moet aandacht worden geschonken aan die individuen die diurnale ontregeling van cortisol vertonen omdat deze individuen degenen kunnen zijn die meest waarschijnlijk significante CVS-symptomen van vermoeidheid en pijn ervaren.

In het ‘IACFS/ME Bulletin’, Vol 16: 3 van 2008 (www.iacfsme.org) vonden we van dezelfde groep een artikel getiteld ‘Evidence for T-helper 2 Shift and Association with Illness Parameters in Chronic Fatigue Syndrome (CFS)’ – waarom dit niet werd publiceerd in een wetenschappelijk tijdschrift is onduidelijk… Hier toch de samenvatting:

Er werden weinig immunologische merkers consistent gerapporteerd bij CVS. Er is echter de hypothese voor een verschuiving naar T-helper 2 (Th2) type immuun-respons bij individuen met CVS. De huidige studie onderzocht of individuen met CVS die een sterkere verschuiving naar een Th2 type immuun-respons vertoonden, ook ernstiger symptomen, slechtere neurocognitieve, fysieke en psychosociale funktie zouden hebben. We maten het percentage Th1-achtige en Th2-achtige geheugen-cellen d.m.v. cel-oppervlakte flow-cytometrie bij 114 individuen met CVS. De associaties tussen de verhouding Th1/Th2 geheugen-cellen en verscheidene ziekte-parameters, inclusief symptoom-ernst, psychiatrische funktioneren, neurocognitieve funktie, cortisol-waarden in speeksel en chronische pijn, werden dan onderzocht. De resultaten wezen er op dat individuen die een sterkere verschuiving naar een Th2 immuun-respons vertoonde, ook een slechtere slaap en hogere basale cortisol-waarden in het speeksel hadden.

Niettegenstaande de meest frequent gerapporteerde endocriene abnormaliteit bij CVS verlaagde cortisol-produktie is; blijkt hier dat een hogere, níet lagere, cortisol-output verbonden is met immune veranderingen. Dit wijst nogmaals op de heterogeniteit van de CVS-diagnose.

Advertenties

december 15, 2009

‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 4:30 pm
Tags: , , ,

We hebben het op de paginas al gehad over oefentherapieën en hun nadelige gevolgen voor M.E.(cvs)-patiënten. Naast Ellen Goudsmit (zie o.m. het stuk Richtlijnen voor ‘Pacing’) is Leonard Jason één van de weinige psychologen die geen ‘advocaat’ is voor de aan cognitieve gedrag therapie (CGT) gelinkte graduele oefen therapie (GOT). Hij publiceert al enkele jaren over een ander concept waarbij de patient zelf zijn aktiviteit-niveau aanpast aan haar/zijn (energetische) capaciteiten: de ‘Enveloppe Theorie’. Hier een publicatie die aangeeft dat als M.E.(cvs)-patiënten meer enrgie spenderen dan waarover ze beschikken, dit tot nefaste gevolgen kan leiden.

Leonard Jason is professor psychologie aan de ‘DePaul University’ in Chicago en directeur van het ‘Centre for Community Research’ van die universiteit. Hij is o.a. ook lid van het ‘Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee’ bij het federale ‘Department of Health and Human Services’ en lid van de raad van bestuur van de ‘International Association for M.E.(cfs)’. Hij kreeg zelf ook de diagnose M.E.(cvs) (health.nytimes.com).

Hij heeft het ‘Handbook of Chronic Fatigue Syndrome’ uitgegeven (samen met Patricia A. Fennell en Renée R. Taylor (John Wiley & Sons 2003). En voor zijn research won hij in 2003 de tweejaarlijkse prijs van het nederlandse ‘ME Fonds’ (uitgereikt aan onderzoekers die zich volgens het fonds bijzonder onderscheiden) voor jarenlang onderzoek naar de diagnose-criteria en het onderscheid tussen ‘chronische vermoeidheid’ en cvs. Jason stelt ook zonder omwegen dat M.E.(cvs) geen psychiatrische aandoening is: de aandoening is duidelijk verschillend van bijvoorbeeld depressie, en psychiatrische ziekten en M.E.(cvs) moeten dan ook goed uit elkaar worden gehouden.

Hij heeft tevens een ‘zelf-hulp’ programma opgezet in collaboratie met een lokale steun-groep (een zgn. ‘ecologische benadering’ waar mensen van de zelf-hulp gemeenschap nauw samenwerken met het research-team en studenten/’buddies’) en denkt na over wat kan worden gedaan om het leven van patiënten te verbeteren. Zoals multidisciplinaire centra, speciale huisvesting, centra voor onafhankelijk leven, enz.

Patient Education and Counseling (Preprint April, 2009)

Impact van energie-modulering op de fysieke funktie en vermoeidheid-graad bij patiënten met M.E.(cvs)

Leonard Jason (a), Mary Benton (a), Susan Torres-Harding (b), Kathleen Muldowney (c)

a DePaul University, Chicago, United States

b Roosevelt University, United States

c University of Wisconsin, Madison, United States

Samenvatting

Doelstelling De ‘energie-enveloppe’ stelt dat het funktioneren van patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./cvs) zal verbeteren als men de besteedde energie handhaaft op hetzelfde niveau als de beschikbare energie.

Methodes Het geschatte wekelijkse ‘Energy Quotient’ werden vastgesteld door de besteedde [verbruikte] energie te delen door de ervaren energie en te vermenigvuldigen met 100. Twee groepen patiënten werden geïdentificeerd na deelname aan een proef met niet-farmacologische interventies. Sommigen waren in staat de besteedde energie dicht bij de beschikbare energie te houden en anderen bleken niet zo succesvol hierbij.

Resultaten Zij die in staat waren om binnen hun energie-enveloppe te blijven, vertoonden significante verbeteringen qua fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad.

Besluit De bevindingen suggereren dat het helpen van patiënten met M.E.(cvs) bij het aanhouden van een gepaste energie-besteding in samenhang met hun beschikbare energie-reserves, kan bij verloop van tijd helpen bij het verbeteren van hun funktioneren. Praktische implicaties: Gezonheid-werkers die patiënten met M.E.(cvs) behandelen, zouden strategieën die patiënten helpen bij het zelf monitoren en zelf reguleren van hun energie-besteding kunnen inbouwen.

1. Inleiding

[…] Gezien de prevalentie en de impact van deze ziekte, is er nood aan de ontwikkeling van effektieve interventie-strategieën.

[…] Price et al. [Cognitive behaviour therapy for Chronic Fatigue Syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews] besprak in een overzicht-artikel 15 CGT [cognitieve gedrag therapie] -studies met een totaal van 1.043 M.E.(cvs)-deelnemers. Aan het eind van de behandeling vertoonden 40% van de mensen in de CGT-groep klinische verbetering in tegenstelling tot 26% met de ‘gewone’ zorg, maar veranderingen bleven niet aanhouden bij follow-up, rekening houdend met de mensen die hun deelname stopten. Daarenboven vond een enquête bij 3.228 respondenten [door de britse steungroep AfME; 2001] en een afzonderlijke bevraging gesponsord door de ‘ME Association’ [britse ME-groep; 2001] dat graduele oefen-therapie, een component van CGT, werd ervaren als het type behandeling dat meer mensen met M.E.(cvs) slechter maakte dan om het even welke andere.

Twee bijkomende studies leveren mogelijke redenen voor een dergelijke patient-reaktie op deze graduele oefen strategieën. Jammes et al. [Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle-excitability in response to incremental exercise. J Intern Med 2005; 257:299-310; zie: ‘Oxidatieve stress] vonden dat oplopende inspanning bij individuen met M.E.(cvs) was verbonden met oxidatieve stress en uitgesproken wijzigingen van de spier-membraan prikkelbaarheid. Black et al. [Increased daily physical activity and fatigue-symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Dynamic Med 2005; 4:3] vonden dat […] gestegen dagelijkse fysieke aktiviteit gedurende een periode van 4 weken bij mensen met CVS resulteerde in een verslechtering qua stemming, spier-pijn intensiteit en hoeveelheid tijd dat men zich moe voelt. Later, na een her-analyse van deze gegevens, besloten Black & McCully [Time-course of exercise induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dynamic Med 2005; 4:10] dat M.E.(cvs)-patiënten inspanning-intolerantie ontwikkelden (aangetoond door gereduceerde totale aktiviteit na 4-10 dagen.

Andere benaderingen om patiënten met M.E.(cvs) te helpen, omvatten ‘Enveloppe Theorie’ [Jason L, Melrose H, Lerman A, Burroughs V, Lewis K, King C, Frankenberry E. Managing Chronic Fatigue Syndrome: overview and case study. AAOHN J 1999; 47:17-21] en ‘pacing’ [Goudsmit E. Measuring the quality of trials and treatment for Chronic Fatigue Syndrome. J Am Med Assoc 2001; 286:3078-9], en deze benaderingen verhogen de aktiviteit niet éénzijdig voor alle patiënten. De ‘Enveloppe Theorie’ beveelt aan dat patiënten met M.E.(cvs) hun aktiviteit te temporiseren naargelang hun beschikbare energie-bronnen. Bij deze benadering wordt de uitdrukking ‘binnen de enveloppe blijven’ gebruikt om een comfortabel bereik qua energie-besteding – waarbij een individu ‘over-inspanning’ en ‘onder-inspanning’ vermijdt en een optimaal aktiviteit-niveau aanhoudt – aan te wijzen. Sommige mensen met M.E.(cvs) moeten worden aangemoedigd hun aktiviteit te verhogen, aangezien ze de gepaste hoeveelheid ervaren energie daartoe hebben. Er zijn echter ook mensen met M.E.(cvs) moeten worden aangemoedigd om minder te doen om de discrepantie tussen ervaren en verbruikte energie te verminderen. Deze theorie beklemtoont de noodzaak om de verschillende behoeften van de subtypes patiënten met M.E.(cvs) te begrijpen. De sleutel is om hun energie-voorraden niet bovenmatig aan te spreken of niet consistent buiten hun ‘enveloppe’ aan beschikbare energie te gaan. Eerder dan een geneeswijze, beoogt deze benadering op het verbeteren van het vermogen van patiënten om met de ziekte om te gaan.

Bij de evaluatie van deze ‘Energie Enveloppe Theorie’ stelden Jason et al. bewijsmateriaal voor dat wanneer een patient haar/zijn niveau aan besteedde energie binnen de enveloppe van haar/zijn ervaren energie-niveau hield, de vermoeidheid lager en ervaren energie hoger was. In een tweede studie vonden Jason et al. [Monitoring and assessing symptoms of Chronic Fatigue Syndrome: use of time series regression. Psych Reports 1999; 85:121-30] een positieve significante relatie tussen huidig vermoeidheid-niveau en zelf-geschatte besteedde energie 2 dagen terug. Pesek et al. [An empirical investigation of the envelope-theory. J Hum Behav Soc Env 2000; 3:59-77] vonden dat wanneer deelnemers met M.E.(cvs) een ‘buddy’ kregen om aktiviteiten te verminderen, en te assisteren bij het identificeren en verminderen van discrepanties tussen ervaren en verbruikte energie, de globale vermoeidheid-graad alsook schattingen  van de ernst van M.E.(cvs)-symptomen daalden. In een andere studie vonden Jason et al. [The energy-envelope theory of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. AAOHN J 2008; 56:189-95] dat de individuen met M.E.(cvs) een reeks negatieve symptomen en invaliditeit ervaarden wanneer ze buiten hun energie-enveloppe gingen. […]

Er is een nood om de ‘Enveloppe Theorie’ experimenteel te testen bij individuen die binnen hun energie-enveloppes  blijven versus deze die dat niet doen en dan te bepalen of dit leidt tot verschillen qua metingen van fysiek funktioneren en vermoeidheid. De huidige studie testte deze theorie uit bij twee groepen patiënten met M.E.(cvs). De hypothese was dat significante positieve veranderingen qua fysiek funktioneren en vermoeidheid-graaf enkel zouden voorkomen bij die patiënten met M.E.(cvs) die binnen hun energie-enveloppe bleven.

2. Methode

2.1. Recrutering van deelnemers

[…] 114 individuen werden gerecruteerd en opgenomen in de studie. […]

[…] Er waren geen significante demografische verschillen voor patiënten gerecruteerd via verschillende bronnen. 24 individuen werden gescreend maar uitgesloten omwille van verschillende redenen (bv. levenslange vermoeidheid, minder dan 4 Fukuda symptomen, BMI > 45, melancholische of bipolaire depressie, alkohol- of drug-misbruik, auto-immune thyroiditis, kanker, lupus, Reumatoïde Arthritis). […]

2.2. Initiële screening

[…] Bedlegerige, aan-huis-gebonden en patiënten in een rolstoel werden uitgesloten omwille van de praktische moeilijkheden […]. Nadat een toestemming-formulier was ingevuld, werden toekomstige deelnemers initieel gescreend door de tweede auteur m.b.v. een gestruktureerde vragenlijst: de M.E.(cvs)-vragenlijst.

2.3. De M.E.(cvs)-vragenlijst

Deze werd reeds eerder gevalideerd door Jason et al. [A screening-scale for Chronic Fatigue Syndrome: Reliability and validity. J Chronic Fatigue Syn 1997; 3:39-59] Deze schaal wordt gebruikt om  demografische, gezondheid-, medicatie-gebruik en symptoom-gegevens te verzamelen, en het gebruikt de definitie-symptomen van M.E.(cvs) [Fukuda ‘94]. Hawk et al. herzagen deze M.E.(cvs)-vragenlijst en gebruikten ze bij drie groepen (M.E.(cvs), majeure depressie en gezonde controles). Ze heeft een goede test/her-test betrouwbaarheid, en een goede sensitiviteit en specificiteit.

2.4. Psychiatrisch interview

[…] De ‘Structured Clinical Interview for DSM-IV’ (SCID) […]. Nadat het initiële interview werd beëindigd, werd de patiënten-informatie herbekeken om te verzekeren dat ze voldeden aan alle toelatingsvoorwaarden. […]

2.5. Medische beoordeling van M.E.(cvs)

De screening-evaluatie door de arts omvatte een diepgaande medische en neurologische anamnese, alsook algemene neurologische en fysieke onderzoeken. […] De geschiedenis van alle symptomen gerelateerd met M.E.(cvs) werden vergaard.

Laboratorium-testen [o.a. hepatitis-B, Lyme screening, HIV-screening]. Een tuberculine-test werd ook uitgevoerd. […]

2.6. ‘Fatigue Severity Scale’ (FFS)

[Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD. The Fatigue Severity Scale: application to patients with Multiple Sclerosis and Systemic Lupus Erythematosus. Arch Neur 1989; 46:1121-3] De meeste items in deze vermoeidheid-schaal zijn gerelateerd met gedragmatige gevolgen van vermoeidheid. […] kan discrimineren tussen individuen met with M.E.(cvs), MS en primaire depressie. […] Data werden verzameld bij baseline, post-test, en bij 6 en 12 maanden follow-up.

2.7. ‘Medical Outcomes Study-Short Form-36’ (SF-36)

[Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey. Med Care 1992; 30:473-83]

Deze zelf-gerapporteerde meting van de funktionele toestand gerelateerd met gezondheid (36 items), identificeert acht gezondheid-concepten zoals door het individu ervaren. […]. Het heeft voldoende psychometrische eigenschappen om de funktionele toestand in een M.E.(cvs)-populatie te meten. […] Data werden verzameld bij baseline, post-test, en bij 6 en 12 maanden follow-up.

2.8. Ervaren en besteedde energie

Er werd de deelnemers gevraagd hun ervaren energie en besteedde energie van de voorbije week te schatten op een schaal van 0 tot 100, waarbij 0 = geen energie en 100 = een overvloed aan energie zoals bij iemand die helemaal gezond is. Data hieromtrent werden verzameld bij baseline en na 12 maand. […] Ervaren energie refereerde naar de deelnemers’ schatting van hun beschikbare energie-bronnen. Besteedde energie werd gedefinieerd als de deelnemers’ schatting van de totale hoeveelheid verbruikte energie. Besteedde energie kan groter dan ervaren energie, in het bijzonder wanneer deelnemers zichzelf onder druk zetten, voorbij hun energie-beperkingen. De deelnemers’ besteedde energie werd gedeeld door hun ervaren energie en dit getal werd dan vermenigvuldigd met 100. Dit vertegenwoordgt het ‘Energie Quotient’ […]. Een score gelijk aan of kleiner dan 150 bij de follow-up na 12 maand werd beschouwd als blijvend binnen iemand’s energie-enveloppe. Dit follow-up ‘Energy Quotient’ was gemiddeld 189 (SD 155, bereik 50-1000).

2.9. Behandel-protocollen

Deelnemers werd het volgende aangeboden: 13 sessies cognitieve gedrag therapie óf enkel anaërobe aktiviteit óf cognitieve ‘coping’-vaardigheden óf 45 min relaxatie – elke 2 weken gedurende 6 maanden. […]. De gemiddelde ‘drop-out rate’ was 25% maar was niet significant verschillend per conditie. Er werden 28-29 deelnemers willekeurig in elk van de vier condities onderverdeeld. […]

3. Resultaten

Van het staal van 81 waarbij gegevens betreffende energie werden verzameld bij de 12 maand follow-up, werden 49 geklassificeerd als blijvend binnen hun energie-enveloppe en 32 als tredend buiten hun energie-enveloppe. Dit is gebaseerd op een ‘Energie Quotient’ score van 150 of minder. Die 49 werden geklassificeerd als in staat tot vermindering van of behoud van een redelijke balans tussen ervaren en verbruikte energie. We gebruikten ook een strenger criterium – een score van 100 of minder: daarbij waren 24 individuen die binnen hun ‘enveloppe’ bleven […].

[…] Er was geen significant verschil tussen de vier behandel-condities qua percentage patiënten in elk van de twee categorieën.

Zoals verwacht hadden zij die binnen de energie-enveloppe bleven significant lagere ‘Energie Quotient’ scores in vergelijking met degenen die die niet hadden […] na 12 maand. Zij die binnen de energie-enveloppe bleven hadden ook significant lager ‘Energie Quotient’ scores bij baseline dan zij die niet binnen hun energie-enveloppes waren gebleven […].

[…]  We hadden significante interaktie-effekten voorspeld wat betreft fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad. […] Bij onderzoek van enkel degenen die binnen hun energie-enveloppes bleven, bleek dat voor fysiek funktioneren, significante verbeteringen werden genoteerd met verloop van tijd […] terwijl zij die níet binnen de energie-enveloppe bleven geen significante veranderingen vertoonden […].

[…] Wat betreft vermoeidheid-graad werden significante verbeteringen genoteerd voor degenen die binnen de energie-enveloppe bleven […], terwijl zij die níet binnen de energie-enveloppe bleven geen significante wijzigingen vertoonden […].

[…]

4. Bespreking en besluit

4.1. Bespreking

Het is mogelijk dat wanneer patiënten zich teveel inspannen, zij negatieve emotionele responsen ervaren te wijten aan het feit dat ze stressvolle ervaringen als een significante bedreiging en als het overstijgen van beschikbare ‘coping’-mogelijkheden evalueren. Bijgevolg kunnen negatieve emotionele responsen er voor zorgen dat verontruste mensen gedragingen (bv verandering van slaap-patroon, alkohol- en tabak-gebruik, of vermindering van fysieke aktiviteit) aannemen die mogelijk immuun-responsen wijzigen. Daarenboven zouden negatieve emotionele toestanden de sympatische divisie [bepaalde neuronen die uit het ruggemerg ontspringen; mobiliseren het lichaam om te reageren op een bedreiging: verhoogt de ademhaling, hart-slag; en vermindert de vertering en voortplanting] kunnen aktiveren, waarvan de [zenuw-]vezels – afdalend van het brein naar lymfoïde weefsels zoals been-merg, thymus, milt, enz. – substanties zouden kunnen afgeven die immuun-responsen beïnvloeden. Onrust kan ook de hypothalamus-hypofyse-bijnier as aktiveren en hormonale produkten van deze systemen kunnen het immuunsysteem ontrgelen.

‘Kindling’ is een andere verklaring voor wat zou kunnen gebeuren als patiënten met M.E.(cvs) zichzelf teveel inspannen en energie-reserves uitputten. Zalcman et al. vonden dat immunogene stimuli brein-schakelingen kunnen veranderen, waardoor de gevoeligheid voor schijnbaar niet-verwante daaropvolgende stimuli wijzigt. Blootstelling aan stress of overdreven inspanning kan ‘long-term potentiation’ [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] induceren, zo dat de hersen-cellen sterker reageren (en meer dopamine afgeven) in respons op toekomstige blootstellingen aan medicijnen of stress. Eerder werd ook al gesteld dat bij langdurige stimulatie van de as limbisch systeem/hypothalamus/hypofyse, er een verminderde aktivatie-drempel kan optreden. De ‘kindling’ hypothese suggereert dat eens dit systeem is opgeladen, door stimulatie met hoge intensiteit of door chronisch herhaalde stimulatie met lage intensiteit, die zou kunnen optreden door energie-reserves uit te putten, het een hoog opwinding-niveau kan aanhouden.

[De ‘kindling’ (letterlijk: ‘aansteken’; in biologie verwijst dit naar het proces van sensitisatie van zenuw-weefsel, limbische strukturen zijn van de meest gevoelige hiervoor) hypothese (RM Post 1992) was in eerste instantie een conceptueel model voor onderzoek over stress en depressie. Er werd gesteld dat een oorspronkelijk erfelijk bepaalde kwetsbaarheid onder invloed van herhaalde stress steeds toeneemt. Het impliceert dat steeds kleinere prikkels nodig blijken om een (verstoorde) aktiviteit in neuronale circuits te veroorzaken. Een ‘review’ van de research-literatuur toonde inconsistenties en verwarring hieromtrent. Momenteel wordt het beschouwd als slechts één van de (vijf) mógelijke verklaringsmodellen voor depressie… Het model werd doorgetrokken voor epilepsie en refereert dan naar een elektrofysiologisch proces, m.n. het optreden van een aktie-potentiaal na toediening van een reeks stimuli, beneden de drempel, aan een neuron; naar herhaalde, elektrische stimulatie van de amygdala (kern van neuronen in de hersenen) die leidt tot hyper-prikkelbaarheid, meer en meer wijdverspreide biochemische en fysiologische manifestaties die uitmonden in spontane aanvallen. Wat betreft de basis-stelling van de ‘kindling’ hypothese voor affectieve aandoeningen is er bewijs voor stress-sensitisatie (een stijgende gevoeligheid voor psychosociale stressoren). Het ‘kindling’-model impliceert niet dat epilepsie, depressie, enz. homoloog zijn of gemeenschappelijke oorzaken of pathofysiologieën hebben. ‘Kindling’ van het limbisch systeem zou volgens sommigen ook een mogelijke verklaring kunnen zijn voor de ontwikkeling en verergering van MCS (Multipele Chemische Sensitiviteit).]

Twee receptoren op de cel-membranen van neuronen zijn GABA [‘gamma aminobutyric acid’, γ-amino-boterzuur], die het vuren van neuronen inhibeert, en NMDA [N-methyl-D-aspartaat], die het vuren van neuronen exciteert. De GABA- en NMDA-receptoren zouden in evenwicht moeten zijn maar na letsel of ‘kindling’, vuurt NMDA meer dan GABA. Er werd al voorgesteld dat langdurige blootstelling aan onontvluchtbare stressoren uiteindelijk GABA zullen uitputten, waardoor een belangrijke vorm van inhibitie voor excitatorische glutamaat-transmissie [zie items over glutamaat-opname] wordt gereduceerd. Uiteindelijk sensitiseert deze chronische stress neurale […] processen en deze over-aktivatie leidt tot vermoeidheid. Het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…; omvat naast de hippocampus o.a. ook de hypothalamus en de amygdala] speelt een regulerende rol voor symptomen zoals vermoeidheid, pijn, geheugen en cognitie, en het speelt deze rol ten dele d.m.v. dopamine [ook een neurotransmitter; zie o.a. ook ‘Variaties in Pijn-perceptie zijn Genetisch bepaald’, ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’ en ‘Spier-metaboreceptoren] om de NMDA-receptoren te controleren. Deze NMDA-receptoren zouden niet goed kunnen funktioneren omwille van lage dopamine-niveaus [Wood PB. Stress and dopamine: implications for the pathophysiology of chronic widespread pain. Med Hypoth 2004; 62:420-4]. Brouwer en Packer [Corticospinal excitability in patients diagnosed with Chronic Fatigue Syndrome. Muscle Nerve 1994; 17:1210-2] hebben research gepubliceerd dat er op wees dat mensen met M.E.(cvs) mogelijks “onstabiele corticale [van de hersen-schors] prikkelbaarheid geassocieerd met volgehouden spier-aktiviteit” hebben […]. In zeker zin zouden patiënten met M.E.(cvs) dit type corticale exciteerbaarheid kunnen hebben, die te wijten zou kunnen zijn aan ‘kindling’, en als ze buiten hun energie-reserves gaan, produceert die ‘kindling’ sterke opwinding die implicaties heeft voor de hypothalamus, het autonoom zenuwstelsel, alsook het immuunsysteem.

Er zou kunnen worden geargumenteerd dat de score van 150 arbitrair gekozen werd. Zelfs wanneer we de striktere criteria van 100 gebruikten, bekwamen we echter gelijkaardige uitkomsten. Toch zijn de criteria om te beslissen wat binnen en wat buiten iemand’s energie-enveloppe ligt, subjectief, en totdat normatieve gegevens van grotere groepen van gezonde én zieke individuen worden verzameld, zal er nog enige dubbelzinnigheid bestaan betreffende welke waarde een optimaal ‘Energie Quotient’ heeft.

[…]

Er zijn meerdere andere beperkingen aan de huidige studie. […] Door de kleine groepen is het nog onduidelijk of er een verschillende impact was van de verscheidene niet-farmacologische interventies het binnen de energie-enveloppe blijven. Verder research met grotere groepen van elk van de vier behandel-condities is nodig om vast te stellen of één of meerdere behandel-condities effektiever waren bij het helpen van de patiënten bij het moduleren van hun energie-verbruik. Er waren echter geen verschillen qua patiënten in de twee ‘Energie Quotient’ categorieën binnen de vier behandel-condities. Het is mogelijk dat een gemeenschappelijke mediator van deze niet-farmacologische interventies patiënten helpt zelf hun energie-verbruik te monitoren en te regelen, en degenen die hierbij meer succes hebben of geleerd hebben om handiger te worden, zijn zij die de meest sustantiële verbeteringen vertonen.

4.2. Besluit

De huidige studie vond dat de twee groepen patiënten verschillende uitkomsten hadden voor metingen van het fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad. Over het algemeen ondervonden de patiënten die meer energie verbruikten dan ze beschikbaar hadden minder verandering qua funktioneren en vermoeidheid bij verloop van tijd. De patiënten die in staat waren binnen hun energie-begrenzingen te blijven, vertoonden significant meer verbeteringen. Deze bevindingen suggereren dat wanneer een individu met M.E.(cvs) te veel inspanning én te weinig inspanning vermijdt, en een optimaal aktiviteit-niveau probeert te behouden, dit zou kunnen gepaard gaan met verbeteringen qua fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad.

4.3. Praktische implicaties

De huidige studie suggereert dat de ‘Energie Enveloppe Theorie’ enige verdienste heeft en dat zich teveel inspannen en buiten de energie-reserves gaan, een belemmering kan zijn om funktionaliteit en vermoeidheid-graad te verbeteren. De huidige studie ondersteunt de notie dat binnen de energie-enveloppe blijven, resulteert in significante verbeteringen qua fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad voor patiënten met M.E.(cvs). Bijkomende research die deze verbanden onderzoekt over langere perioden, is aangewezen. Hulpverleners in de gezondheidszorg die patiënten met M.E.(cvs) behandelen, zouden moeten overwegen strategieën in te bouwen die patiënten helpen zelf hun energie-verbruik te monitoren en zelf te regelen.

december 6, 2009

XMRV controverse

Filed under: Infektie — mewetenschap @ 7:28 am
Tags: , , ,

Velen vergalopperen zich in voorbarige conclusies, niettegenstaande de auteurs van het artikel over XMRV bij M.E.(cvs) zelf waarschuwen: “Ons werk suggereert, maar bewijst niet, dat XMRV de onderliggende oorzaak van M.E.(cvs) is. Veel bijkomend werk is nodig om te begrijpen hoe XMRV eventueel de ziekte, of andere die er mogelijks mee gelinkt zijn, veroorzaakt.”.

Dr Anthony L. Komaroff, MD (Harvard Medical School) liet hieromtrent het volgende noteren (Journal Watch/Medscape oktober 2009):

Ondanks objectieve biologische abnormaliteiten (neurologische, immunologische en metabole), heeft de afwezigheid van een duidelijk etiologisch agens dat al deze abnormaliteiten zou kunnen verklaren, geleid tot het feit dat sommigen besluiten dat CVS een psychiatrische aandoening is. Verscheidene amerikaanse research-teams rapporteren dat ze DNA van een humaan retrovirus, XMRV, hebben geïdentificeerd DNA, bij 67% van patiënten met CVS t.o.v. 4% bij gezonde controles. Vele CVS-patiënten [d.w.z. NIET alle], maar weinig [d.w.z. NIET geen] gezonde controles, hadden virale nucleïnzeuren en proteïnen in meerdere types witte bloedcellen, en antilichamen tegen het virus waren prevalent bij CVS-patiënten. Wanneer ongeïnfekteerde humane cellen werden gecultiveerd met witte bloedcellen van CVS-patiënten, bleken ze ongeïnfekteerd te raken. De gekende humane retrovirussen veroorzaken neurologische, immunologische en metabole abnormaliteiten en kunnen ook latente virale infekties reaktiveren. Dit nieuw virus, XMRV, is dus een mogelijk etiologisch agens voor CVS. We weten reeds dat CVS kan volgen op infekties [dit wil noodzakelijk zeggen dat ze de oorzaak zijn] met andere agentia, dus is het onwaarschijnlijk dat XMRV het enige etiologische agens voor CVS is. Zelfs als de associatie tussen XMRV en CVS wordt bevestigd door andere researchers bij andere groepen patiënten, dan nog zullen die data alleen de causaliteit niet vaststellen.

*************************

De aanleiding voor het zoeken naar XMRV bij M.E.(cvs) was de ‘ontdekking’ van dergelijke virussen bij prostaat-kanker tumoren. Dat men best heel voorzichtig is met het claimen dat M.E.(cvs) wordt veroorzaakt door dit retrovirus, vertellen alle wetenschappers ons en wordt nogmaals aangegeven door een bevinding van een duitse onderzoek-groep betreffende het voorkomen van dit retrovirus bij een groep gevallen met prostaat-kanker uit een andere bevolking-groep.

Prof Robert Silverman en zijn team van de ‘Department of Cancer Biology, The Cleveland Clinic Foundation’ waren de eersten om XMRV bij prostaat-kanker te associëren (Proc Natl Acad Sci U S A. (2007); 104(5): 1655-1660 ‘An infectious retrovirus susceptible to an IFN antiviral pathway from human prostate tumors’). Toen ook al werd de vraag ‘oorzaak of gevolg?’ opgeworpen…

Een rapport door een team van het ‘Robert Koch-Institute’ uit Berlijn, in het tijdschrift ‘Retrovirology’, stelt de associatie in vraag… Bij het bestuderen van 589 prostaat-kanker patiënten vondt men géén link tussen XMRV en prostaat-kanker; bij geen enkele werden nucleïnezuur-fragmenten van XMRV gevonden. Ook had geen enkele patient antilichamen tegen XMRV. Er werd dan ook besloten dat XMRV niet ‘dé’ oorzaak van, geen vereiste voor prostaat-kanker is. Het is meer waarschijnlijk dat XMRV enkel wordt gevonden bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem (een conditie waarbij kanker kan groeien).

Het houdt dus wellicht meer steek te stellen dat het retrovirus een bijwerking is van M.E.(cvs). (Een andere mogelijkheid zou kunnen zijn dat het retrovirus werd geïntroduceerd via een vaccin.)

Laat ons dus vooral de onafhankelijke bevestiging door academische laboratoria bij patiënten uit verschillende bevolkingsgroepen en geografische streken afwachten vooraleer definitieve besluiten te trekken; en niet zomaar niet-gevalideerde testen te laten uitvoeren of experimentele (bv. anti-retrovirale) middelen te proberen… Verschillende technieken en methodologieën kunnen ook leiden tot verschillen in het al dan niet detekteren van XMRV. Een andere mogelijkheid is dat de stam die voorkomt in Europa een (lichtjes) verschillende RNA-sequentie heeft dan in de V.S. of dat XMRV gewoonweg meer voorkomt in de V.S.

Retrovirology. 2009 Oct 16;6(1):92

Lack of evidence for xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) in German prostate cancer patients

Hohn O, Krause H, Barbarotto P, Niederstadt L, Beimforde N, Denner J, Miller K, Kurth R, Bannert N

Robert Koch-Institute, Centre for Biological Safety 4, Nordufer 20, 13353 Berlin, Germany

Samenvatting

[…]

Resultaten: […]. DNA- en RNA-stalen van patiënten [prostaat-kanker] werden gescreend voor de aanwezigheid van XMRV-specifieke […] sequenties d.m.v. de zeer gevoelige techniek ‘nested PCR’ en RT-PCR. Verder werden 146 sera […] getest op antilichamen tegen XMRV […] d.m.v. een nieuw ontwikkelde ELISA. […] XMRV-specifieke sequentes werden niet gedetekteerd op DNA- noch op RNA-niveau. Consistent met dit resultaat, bevatte geen enkele van de geanalyseerde serum-stalen van prostaat-kanker XMRV-specifieke antilichamen.

Besluit: Onze resultaten wijzen op een veel lagere prevalentie (of zelfs totale afwezigheid) van XMRV bij prostaat-tumor patiënten in Duitsland. Een mogelijke reden hiervoor zou een geografisch beperkt voorkomen van XMRV-infekties kunnen zijn.

*************************

Spijtig dat Prof. Silverman over de research betreffende XMRV bij CVS meent te moeten stellen. “We moeten de data voor ons zelf houden.” Het is inderdaad “niet gepast ongepubliceerde gegevens, die niet ‘peer-reviewed’ zijn, publiek te maken” (www.cleveland.com/healthfit/; 24 november 2009) maar ‘negatieve’ resultaten niet publiceren is vanzelfsprekend ook geen optie…

Er zijn hoedanook nog een boel vragen onbeantwoord… “Wat is de prevalentie in de algemene bevolking? Is het de oorzaak van een ziekte? Zijn CVS-patiënten geïnfekteerd omdat ze meer vatbaar zijn voor het retrovirus? Is het een bedreiging voor de publieke gezondheid of niet?”

Het amerikaanse ‘National Cancer Institute’ (co-auteurs van het artikel over XMRV & CVS) stelt duidelijk: “XMRV […] werd voor het eerst geïdentificeerd in 2006 in prostaat-tumoren van mannen. Het is nauw verwant met muizen leukemie virussen, die een brede waaier aan kankers, en immunologische en neurologische ziekten bij muizen veroorzaken. […] Er is momenteel geen bewijs dat suggereert dat XMRV een epidemie veroorzaakt. De oorsprong van XMRV is onbekend maar researchers vermoeden dat het kan zijn verschenen door overdracht tussen verschillende species: van muizen of mogelijks een andere dier-soort naar mensen.”.

Volgend artikel (door Silverman – en wel degelijk gepubliceerd) doet ook verder nadenken over de rol van XMRV bij M.E.(cvs). Deze aandoening komt veel meer bij vrouwen voor dan bij mannen. Toch rapporteert de ‘ontdekker’ van het retrovirus dat androgenen (mannelijke hormonen) de transcriptie en replicatie ervan stimuleren…

J Virol. 2009 Nov 11

Androgen Stimulates Transcription and Replication of XMRV (Xenotropic Murine Leukemia Virus-Related Virus)

Beihua Dong and Robert H. Silverman

Department of Cancer Biology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195

Samenvatting

XMRV is een gamma-retrovirus dat oorspronkelijk werd geïdentificeerd in een subset prostaat-kanker patiënten. Omdat androgenen [natuurlijke of synthetische mannelijke geslacht-hormonen, o.a. testosteron] prostaat-tumoren en sommige retrovirussen stimuleren, onderzochten we het effekt van dihydrotestosteron [DHT; androstanolon, een sterk biologisch aktieve stof die in de cel wordt gemaakt uit de zelf minder aktieve voorloper testosteron] op XMRV-transcriptie en -replicatie. Transcriptie van het XMRV U3-gebied [zie verder: onderdeel van de LTR die de ‘enhancer’ en andere transcriptie-regulerende signalen omvat] was tot het dubbel gestimuleerd door DHT, maar enkel in cellen die een funktionele androgen-receptor [AR, of NR3C4 (nucleaire receptor subfamilie 3, group C, lid 4), wordt geaktiveerd door binding van de androgene hormonen testosteron of dihydrotestosteron; en is nauw verwant met de progesteron-receptor; kan gen-expressie moduleren via interaktie met specifieke elementen in de regulerende gebieden van doelwit-genen] bevatten. Mutaties in het glucocorticoid respons element [GRE; zie ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’ en ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB] van XMRV verstoorden de basale transcriptie en androgen-responsiviteit. Bovendien stimuleerde DHT XMRV-replicatie tot het 3-voud, terwijl androgen-inhibitoren (casodex en flutamide) de virale groei onderdrukten tot het 3-voudige. De bevindingen suggereren dat integratie van het XMRV LTR [‘long terminal repeat’; controle-centrum voor gen-expressie; lange sequentie van herhaalde nucleotiden aan het uiteinde van het retrovirus-RNA die o.a. het U3-gebied bevat] in gastheer-DNA androgen-stimulatie op cellulaire genen zou kunnen betekenen.

[De receptoren die XMRV gebruikt om cellen te infekteren zijn XPR1 en SYG1. XPR1 wordt normal gebruikt door progesteron…]

[…] Een analyse van gans het genoom voor XMRV integratie-plaatsen in een prostaat-kanker cel-lijn en in menselijk prostaat-kanker weefsels reveleerde een voorkeur voor transcriptie start-plaatsen [promoter; plaats in het DNA, voor een gen, waarop RNA-polymerase kan binden met behulp van transcriptie-factoren, om transcriptie te starten], CpG-eilanden [DNA-fragmenten met soms tot honderden opeenvolgende cytosine-guanosine dinucleotiden, meestal ‘upstream’ van genen, komen voor in ongeveer de helft van gen-promoters; resistent voor methylatie en veelal geassocieerd met genen die frequent ‘aan’ staan], plaatsen die hyper-gevoelig zijn voor DNase [deoxyribonuclease, een enzyme dat DNA afbreekt door het verbreken van de fosfodiester-verbindingen] en gebieden met hoge gen-densiteit [RH Silverman et al. Integration-site preference of xenotropic murine leukemia virus-related virus, a new human retrovirus associated with prostate-cancer. J Virol (2008) 82:9964-77]. Verder vertoonden XMRV integratie-plaatsen in menselijk prostaat-DNA een voorkeur voor met kanker gerelateerde genen en breekpunten, gemeenschappelijke fragiele plaatsen en microRNA-genen [miRNA of μRNA zijn enkel-strengige RNA-molekulen van 21-23 nucleotiden lang die gen-expressie reguleren, ze worden gecodeerd door en  overgeschreven van DNA maar de miRNAs wordt niet vertaald in proteïnen]. Deze bevindingen suggereerden dat XMRV-integratie ontregeling zou kunnen veroorzaken van selekte gastheer–genen die mogelijks bijdragen tot oncogenese [het ontstaan van kwaadaardige cellen die kan leiden tot een tumor / kanker]. Daarnaast werden meerdere XMRV pro-virussen geïdentificeerd in menselijke […] prostaat-carcinoma cellen, wat een rol suggereert voor virale integratie in carcinogenese.

Transcriptie van het XMRV-genoom wordt gemedieerd door elementen in het U3-gebied van de ‘5’-long terminal repeat’ (LTR), een segment van 390 nucleotiden dat de promoter en ‘enhancers’ [korte DNA-sequentie die proteïnen (aktivatoren) kan binden; waardoor de transcriptie van een gen – mogelijks een eindje verwijderd van de ‘enhancer’ of zelfs op een ander chromosoom – wordt geïnitieerd; de aktivatoren recruteren transcriptie-factoren die de binding van RNA polymerase versterken] omvat. Vele retrovirussen bevatten glucocorticoid respons element(en) in het U3-gebied, inclusief XMRV en andere gamma-retrovirussen zoals Moloney MLV (Mo-MLV) en Friend muizen leukemie (F-MLV) alsook het beta-retrovirus muizen melk-klier tumor virus (MMTV). Virale GREs worden gestimuleerd in respons op verscheidene steroïden, inclusief glucocorticoïden, mineralocorticoïden, progesteron en androgen. Virale GREs vertonen dikwijls homologie met het klassieke androgen respons element (ARE), een binding-plaats voor dimeren [proteïne-subunits] van de androgen-receptor (AR) […]. Er is homologie tussen deze virale GREs en AREs in sommige zoogdier-genen. […]

Om te bepalen of het XMRV U3-gebied van de 5’-LTR een funktioneel [zonder mutaties] ARE omvat, werden experimenten uitgevoerd met een menselijke prostaat-kanker cel-lijn […] die een funktionele androgen-receptor tot expressie brengt. […] Er werden twee mutaties gegenereerd in het vermeende ARE. […] Cellen werden in cultuur gebracht […] behandeld met 4,5a-dihydrotestosterone (DHT) […]. Resultaten […] toonden dat de geïnduceerde transcriptie-aktiviteit van het WT [‘wild type’, zonder mutaties] U3 door 100 nM DHT 158±24% was van het controle (onbehandeld) aktiviteit-niveau, terwijl het gemuteerde U3-gebied gereduceerde basale aktiviteit (56 tot 60% van WT U3 aktiviteit) had en niet-responsief was voor DHT.

[…]

Om het androgen-effekt op XMRV-transcriptie te vergelijken met dat van een ander steroid-hormoon, werden DU145 [cel-lijn zonder AR] en LNCaP [menselijke prostaat-kanker cel-lijn] cellen die een glucocorticoid receptor hebben, […] behandeld met het glucocorticoid, dexamethason, gedurende 24 h. Dexamethason verhoogde de transcriptie van het XMRV U3-gebied respectievelijk met een factor 1,3 en 1,5.

Om het effekt van androgeen op virale replicatie te onderzoeken, werden LNCaP cellen gecultiveerd […] zonder hormonen. […] RT [‘Reverse Transcriptase’; een enzyme dat RNA overschrijft naar DNA; komt voor bij retrovirussen] -bepalingen werden uitgevoerd […].DHT-behandeling stimuleerde XMRV-replicatie tot 304±45% van de controle.

Om de androgeen-regulering van XMRV-replicatie te verifiëren, werden de LNCaP cellen geïnfekteerd met XMRV […] behandeld met verschillende concentraties van een anti-androgeen, casodex óf flutamide. De anti-androgenen  […] inhibeerden virale replicatie […] tot 33,6±5,2% (casodex) en 49,7±3,6% % (flutamide) van de controle. […]

Om te bepalen of de XMRV GRE/ARE androgeen-responsiviteit verleent aan intact virus […]. WT en mutanten in LNCaP cellen […] Behandeling met DHT stimuleerde WT XMRV replicatie tot 167±33% van de controle […].DHT had echter geen effekt op de replicatie van XMRV met de mutatie […].

Onze bevindingen tonen de aanwezigheid van een funktioneel androgen respons element (ARE) in het U3-gebied van de XMRV LTR. De XMRV ARE-sequentie […] blijft behouden bij verschillende XMRV-stammen [RH Silverman et al. Identification of a Novel Gamma-retrovirus in Prostate Tumors of Patients … PLoS Pathog (2006) 2:e25]. Inhibitie van XMRV-replicatie met anti-androgenen suggereert dat virale groei ook onderdrukt zou kunnen zijn bij met XMRV geïnfekteerde prostaat-kanker patiënten tijdens androgen ablatie [het verwijderen van lichamelijk weefsel] therapie. We rapporteerden dat XMRV integratie-plaatsen in menselijke prostaat-tumoren vele met kanker gerelateerde genen omvatten. XMRV heeft een sterke voorkeur om te integreren in de nabijheid van transcriptionele start-plaatsen die mogelijks androgen-responsiviteit opleggen aan gastheer-genen. […] XMRV-integratie in stromale [steun-/ bindweefsel-] en epitheliale [bedekkende] cellen zou aanleiding kunnen geven tot androgen-stimulatie van pro-inflammatoire genen en proto-oncogenen [stimuleren de cel-deling; een proto-oncogen is een normaal gen dat een oncogen kan worden door mutaties of verhoogde expressie en zo de kwaadaardigheid van kanker doen toenemen] die tot kanker leiden. Daarenboven: omdat de androgen-receptor tot expressie komt prostaat-cellen, zouden deze bevindingen ook kunnen helpen verklaren waarom XMRV-infekties zich lokaliseren in de prostaat.

*************************

In Silverman’s oorspronkelijk artikel over XMRV bij prostaat-kanker (PLoS Pathog. 2006 March; 2(3): e25) werd dus al gemeld dat het U3-gebied van de LTR een “glucocorticoid respons element [GRE] sequentie” bevat. “Van deze elementen werd reeds aangetoond dat ze door LTR aangestuurde transcriptie en virale replicatie (in vitro) kunnen aktiveren in respons op verscheiden steroïden, inclusief androgenen.”

Cortisol (hét ‘stress-hormoon’ is een belangrijk menselijk glucocorticoid hormoon… Er wordt gesuggereerd dat cortisol XMRV zou aktiveren maar daar zijn(nog) geen publikaties over; de bewering is dus voorbarig. Stress kan vanzelfsprekend het immuunsysteem verstoren maar een verhoogd cortisol-gehalte is niet noodzakelijk een factor bij het aktiveren van XMRV bij M.E.(cvs). Er is overigens geen duidelijkheid over de rol van cortisol bij M.E.(cvs): Er zijn meldingen van gedaalde én verhoogde concentraties.

Een andere bewering is dat het retrovirus een cortisol-receptor zou hebben… Ook daar is niets over gepubliceerd. Men verwart wellicht het glucocorticoid respons element (een onderdeel van het genoom van het retrovirus en dus bestaande uit RNA) van XMRV met een “cortisol-receptor” (het gen NR3C1 codeert voor de de glucocorticoid receptor, GR), dat een proteïne is. Het gen coderend voor dit proteïne is veel groter dan het GRE.

Ook (het gen coderend voor) NF-κB omvat een GRE (DNA-sequentie; genen die positief worden gereguleerd door GR worden gekenmerkt door ‘GC-response elements’ (GRE) in de promotor). Men zou dus ook kunnen claimen dat NF-κB XMRV aktiveert. Daar valt rekening mee te houden, aangezien cortisol (glucocorticoïden); NF-κB aktivatie kan inhiberen. Het zou kunnen dat een laag cortisol-gehalte (dat bij M.E.(cvs) soms wordt vastgesteld) XMRV aktiveert via upregulering van NF-κB. In een TV-interview (‘Nevada Newsmakers’, 8 oktober 2009) heeft Judy Mikovits (co-auteur van het XMRV-artikel in ‘Science’) het over ongepubliceerde gegevens betreffende het NF-κB element” dat de XMRV-expressie zou regelen: de DNA-sequentie die NF-κB bindt en zo de expressie van (virale) genen eventueel zou kunnen wijzigen…

Ook Dr Cheney (www.cheneyresearch.com, 9 oktober 2009) laat noteren: “Oxidatieve stress zal mogelijk XMRV-replicatie versterken.” Hij beweert dat aktivatie van NF-κB dit virus aktiveert en dat onderdrukking van NF-κB XMRV inhibeert maar geeft geen referentie. Prof. Pall meldt op een forum (niet in een wetenschappelijk tijdschrfift): “De replicatie van het retrovirus [XMRV], gebaseerd op zijn DNA-sequentie, wordt gestimuleerd door NF-κB aktiviteit.”.

Het ultieme bewijs daarvoor moet dus echter nog worden geleverd! Onderzoek gewenst dus…

De moeilijkheid wat betreft het verminderen van NF-κB, is dat het zo’n sleutel-rol speelt en vele mechanismen beïnvloedt. Cheney heeft het over de artemisine (artesunaat) als één van de beste inhibitoren van NF-κB. Het is onze mening dat selektieve/specifieke onderdrukking meer aangewezen is en daarbij denken we aan het therapeuticum dat wordt onderzocht door LEGEST (UGent)…



Maak een gratis website of blog op WordPress.com.