M.E.(cvs)-wetenschap

juli 19, 2019

Verhoogd hsCRP bij fibromyalgie en CVS

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:18 am
Tags: , , , ,

In 2007 lieten Vance Spence en z’n medewerkers al optekenen (zie ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’): “Terwijl verhoogde CRP-waarden beperkte diagnostische waarde hebben bij CVS, zijn hsCRP-waarden indicatief voor chronische, laag-gradige, sub-klinische inflammatie en kunnen fungeren als een potentieel hulpmiddel bij de voorspelling van cardiovasculair risico.”.

De hsCRP: ‘high sensitivity’ (ultra-gevoelige) immuno-assay voor CRP (zie ‘Verband tussen CRP en vermoeidheid’) is een laboratorium-test met hogere gevoeligheid (kan waarden lager dan 10 mg/l meten) dan het gewone C-Reaktief Proteïne. Een hsCRP > 10 mg/l duidt op een acute ontsteking. Lagere waarden duiden op laag-gradige inflammatie. Het eigenlijk gebruik is om het risico op hart- en/of vaatziekte na te gaan (1-3 mg/l: licht verhoogd risico, > 3 mg/l: hoog risico).

Het Noorse research-team die de studie hieronder uitvoerde, vond ook dat de hsCRP-waarden significant hoger lagen (t.o.v. controles) bij de CVS- én de FM-groep die ze onderzochten, en dit ook na aanpassing voor ‘body-mass-index’. Tussen de CVS en FM onderling was er echter geen verschil. Er wordt nogmaals aangegeven dat bij beide aandoeningen inflammatie dus aanwezig is (zie tekst voor referenties met betrekking tot CVS). Het zou op basis van de hsCRP echter niet mogelijk zijn om CVS & FM van elkaar te onderscheiden. Maar het verdient zeker aandacht om verder onderzoek te doen naar deze klinisch relevante inflammatie.

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print juni 2019)

Patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome show increased hsCRP compared to healthy controls

Nina Groven (a,c), Egil A. Fors (b), Solveig Klaebo Reitan (a,c)

a Department of Mental Health, Faculty of Medicine and Health Sciences Norwegian University of Science and Technology (NTNU), Trondheim, Norway

b Department of Public Health and Nursing, General Practice Research Unit, Faculty of Medicine and Health Sciences, Norwegian University of Science and Technology (NTNU), Trondheim, Norway

c Department of Mental Health, St. Olav’s University Hospital, Trondheim, Norway

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie (FM) zijn allebei chronische aandoeningen die een desastreus effekt hebben op de levens van de aangetaste patiënten en hun families. Beide aandoeningen vertonen overlappende klinische kenmerken die gedeeltelijk gemeenschappelijk zijn met inflammatoire aandoeningen. De etiologie wordt nog niet goed begrepen en er wordt gesuggereerd dat het immuunsysteem mogelijks een bijdragende factor is. Tot op heden zijn de resultaten niet éénduidig. Het doel van deze studie was het vergelijken van de twee aandoeningen en het onderzoeken van de concentratie van de inflammatoire merker ‘high-sensitivity’ CRP (hsCRP) bij CVS- en FM-patiënten t.o.v. gezonde controles.

Vrouwelijke deelnemers met een leeftijd van 18-60 jaar werden in deze studie opgenomen. De groep omvatte 49 CVS-patiënten, 57 FM-patiënten en 54 gezonde controles. De hsCRP-waarden lagen significant hoger voor zowel de CVS- als de FM-groep vergeleken met de gezonde controles, ook na aanpassing voor leeftijd, roken en BMI (p < .001). Er was geen verschil tussen de twee patiënten-groepen. De waarde van hsCRP werd beïnvloed door BMI maar niet door leeftijd en roken.

Patiënten met CVS en FM hebben hogere hsCRP-concentraties t.o.v. gezonde controles. Dit blijft significant zelfs na aanpassing voor BMI. CVS en FM kunnen in deze studie echter niet van elkaar worden onderscheiden op basis hsCRP.

1. Inleiding

De aandoeningen Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie (FM) zijn twee afzonderlijke diagnostische groepen; ze vertonen echter overlappende symptomen. CVS wordt gekenmerkt door ernstige vermoeidheid met een gekende duidelijke aanvang, die meer dan 6 maanden aanhoudt, niet noodzakelijkerwijs verband houdt met inspanning, niet wordt beïnvloed door rust en verminderd funktioneren veroorzaakt. Daarnaast worden vier van de acht volgende symptomen gezien: verstoring van het korte-termijn geheugen of de concentratie, pijnlijke keel, gevoelige hals of oksel lymfeknopen, spierpijn, pijn in meerdere gewrichten, nieuwe type/patroon/ernst qua hoofdpijn, niet-verfrissende slaap, en post-exertionele malaise die meer dan 24 h aanhoudt. Zowel de diagnoses van CVS en FM zijn gebaseerd op specifieke inclusie-criteria en uitsluiting van andere diagnoses die dezelfde symptomen veroorzaken […]. Deze twee aandoeningen veroorzaken lijden voor de patiënten en verhogen mogelijks de kosten voor het gezondheidszorg-systeem. Er is dus meer kennis nodig om de problemen die door CVS en FM worden veroorzaakt te verlichten.

Pijn en vermoeidheid zijn courante kenmerken bij meerdere inflammatoire aandoeningen. Inflammatie aktiveert pijn-systemen op een directe manier en veroorzaakt vermoeidheid. Een ander kenmerk van meerdere inflammatoire aandoeningen is ‘ziekte-gedrag’, refererend naar niet-specifieke symptomen zoals anorexie, neerslachtigheid, verlies van interesse en verdwijnen van lichaamszorg. Ziekte-gedrag kan worden veroorzaakt door immuun-mediatoren (bv. IL-1). Zodoende is het immuunsysteem een voor de hand liggende kandidaat die dient te worden onderzocht voor z’n rol bij CVS en FM. Tot op heden zijn de studies niet éénduidig. We [Groven N et al.] hebben eerder een tendens naar verhoogde inflammatie aangetoond via de meting van gestegen TNF-α bij CVS-patiënten (t.o.v. controles).

Omdat de etiologie van FM net zo vaag is als die van CVS, wilden we de gelijkenissen en verschillen tussen de twee aandoeningen bestuderen. In deze huidige studie wordt de algemeen gebruikte immuun-merker hsCRP onderzocht bij patiënten met CVS en FM, en bij gezonde controles. hsCRP is een meer accurate methode voor het meten van de CRP-waarden.

2. Methodiek

2.1. Populatie

2.1.1. Patiënten-groepen

De patiënten waren vrouwen, niet-zwanger, met een leeftijd van 18-60 jaar […]. Elke deelnemer werd uitgebreid klinisch onderzocht en grondig geëvalueerd door een experten-team (artsen, fysiotherapeuten en psychologen). De FM-patiënten (n= 58) kregen de diagnose op basis van de 1990 ACR criteria; CVS-patiënten (n = 49) op basis van de Fukuda criteria. Exclusie-criteria waren overéénkomstig diagnostische criteria voor gekende inflammatoire ziekte.

2.1.2. Gezonde controles

[…]

2.2. Procedure

[…]

2.3. Studie-ontwerp en ethiek

Beoordeling (30-40): interview, vragenlijsten en bloed-afname. […]

2.4. Vragenlijsten

‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS, FM 2011 & 2016 criteria, ‘Chalder Fatigue Scale’ & ‘Brief Pain Inventory’ (BPI).

2.5. Interview

[…] Voorgeschiedenis betreffende infekties, immune aandoeningen, ziekte in het algemeen (somatisch & psychiatrisch), co-morbide ziekte, medicatie, menstruatie-cyclus, gebruik van contraceptiva, status van de menopause, ziekte-duur en fysieke aktiviteit de voorbije twee weken.

2.6. Bloedafname

[…] De stalen werden ook gescreend op tekenen van infektie en inflammatie (bv. microbiologische serologie, telling van de witte bloedcellen, enz.). Abnormaliteiten leidden tot exclusie.

2.7.Statistische analyse

[…]

3. Resultaten

[…] Het totaal aantal deelnemers was 160, als volgt verdeeld over de drie groepen: CVS (n = 49), FM (n = 58) & gezonde controles (n = 53). De mediane hsCRP-concentratie was 0,94 mg/l voor CVS, 1,30 mg/l voor FM & 0,60 mg/l voor de controle-groep. De hsCRP-waarden waren niet normaal verdeeld en daarom werden ze omgezet naar hun natuurlijke logaritme (lnCRP) voor verdere analyses.

Statistisch bleken er significante verschillen qua leeftijd & BMI tussen de groepen. […]

De BMI droeg aanzienlijk bij tot het model en was verantwoordelijk voor 23,1% van de variantie qua lnCRP (p < .001), terwijl dit voor de groep-parameter 6,9% was (p = .001). De leeftijd had geen effekt op de uitkomst (p = .200).

Er was geen verband tussen roken en hsCRP-concentraties (p = .925). Er was een sterke positieve correlatie tussen hsCRP & BMI voor de totale populatie (N = 150, p < .001). We zagen ook een correlatie tussen diagnostische groep & hsCRP (N = 153, p = .019).

Het verschil in lnCRP was significant hoger bij de FM- en CVS-groepen vergeleken met de controle-groep (p = .004 & p = .009, respectievelijk). Er was geen verschil tussen de twee patiënten-groepen (p = .902).

4. Bespreking

De CVS- en FM-groepen vertoonden significant hogere waarden qua hsCRP dan de gezonde controle-groep (p = .009 & p= .004, respectievelijk) maar konden niet van elkaar worden onderscheiden (p = .902). hsCRP bleek gecorreleerd met BMI maar niet met leeftijd of roken. Na aanpassing voor BMI was de gestegen hsCRP in beide patiënten-groepen (t.o.v. controles) nog steeds significant.

Hoewel er een rapport is dat geen associatie tussen inflammatie en CVS vond, werden een substantieel aantal rapporten gepubliceerd die een verband aangeven [Patarca-Montero R et al. Cytokine and other immunologic markers in Chronic Fatigue Syndrome and their relation to neuropsychological factors. Appl. Neuropsychol. (2001) 8: 51-64 /// Patarca R. Cytokines and Chronic Fatigue Syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. (2001) 933: 185-200 /// Raison CL et al. Association of peripheral inflammatory markers with chronic fatigue in a population-based sample. Brain Behav. Immun. (2009) 23: 327-337 /// Russell A et al. Persistent fatigue induced by interferon-alpha: a novel, inflammation-based, proxy model of Chronic Fatigue Syndrome. Psychoneuroendocrinology. (2019) 100: 276-285]. Een ‘review’ aangaande CVS en auto-immuniteit maakt geen melding van CRP, hoewel andere immuun-merkers worden besproken [Sotzny F et al. Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome – evidence for an autoimmune disease. Autoimmun. Rev. (2018) 17: 601-609]. Een ander rapport [Giloteaux L et al. Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Microbiome (2016) 4, 30] over een vergelijking van CVS-patiënten met gezonde controles vond een lichtjes, maar niet significant, hogere hsCRP bij de patiënten, terwijl een eerdere studie met CVS-patiënten (gerecruteerd op gastro-enterologie en reumatologie afdelingen) significant gestegen hsCRP-waarden vond bij CVS-patiënten vergeleken met controles [Groeger D et al. Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut. Gut Microb. (2013) 4 325-339]. Beide studies omvatten mensen van beide geslachten en een breed leeftijd-bereik, en er werden niet aangepast voor BMI. Ook genetische studies bij adolescenten hebben een link aangegeven tussen immuun-aktiviteit en CVS [Nguyen CB et al. Associations between clinical symptoms, plasma norepinephrine and deregulated immune gene networks in subgroups of adolescent with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav. Immun. (2019) 76: 82-96]. Raison CL et al. [zie hierboven] vonden dat een verhoogd hsCRP bij patiënten met CVS niet meer significant was na aanpassing voor leeftijd, geslacht, ras, woonplaats, BMI, depressie en immuun-modulerende medicatie. Wij hadden echter slechts één geslacht in onze studie en geen enkele deelnemer nam immuun-modulerende medicijnen, er was geen co-morbiditeit en we vonden geen effekt van de leeftijd in onze groepen. Betreffende ras en woonplaats: we registreerden deze gegevens niet maar al onze deelnemers werden gerecruteerd uit eerdere homogene gebieden in en rond Trondheim (Noorwegen). De rol en het type inflammatie bij CVS dient te worden opgehelderd om preventie en behandeling van de aandoening te verbeteren. Onze studie is een bijdrage op dit vlak omdat het fenomeen wordt onderzocht tussen groepen waarbij er weinig verschillen zijn buiten de aanwezigheid van CVS (t.t.z. anderzijds gezond, slechts één geslacht, socio-economisch homogene groep en klein leeftijd-bereik), en er werd aangepast voor BMI.

Een rapport dat CRP heeft gemeten bij FM-patiënten vond geen verschillen tussen patiënten en controles betreffende hsCRP, hoewel er een effekt werd vastgesteld voor leptine [door vetcellen gesecreteerd en nutritioneel gereguleerd hormoon dat de eetlust onderdrukt en een belangrijke regulator van de neuro-endocriene, metabole en immuun-funktie is]. Een grote populatie-studie vond verhoogd CRP bij deelnemers met een zelf-gerapporteerde FM-diagnose en suggereerde dat dit gedeeltelijk werd verklaard door BMI en co-morbiditeit. Verder vond een ‘review’ van studies die rapporteerden over het effekt van niet-farmacologische interventies bij FM-patiënten geen consistent effekt van CRP. Toch lagen de ‘baseline’ CRP-waarden hoger dan de referentie-waarde in drie van de opgenomen studies. Een subgroep FM-patiënten met inflammatoire veranderingen, inclusief gewijzigd CRP, werd ook gesuggereerd. Zoals door anderen werd aangetoond, vonden wij dat hsCRP geassocieerd is met BMI bij alle FM-patiënten alsook gezonde controles. Na aanpassen voor BMI was er echter nog een significant hogere hsCRP bij de patiënten t.o.v. de controles. Naar ons weten werd dit nog niet eerder consistent gerapporteerd en het fenomeen dient verder te worden onderzocht.

In onze studie vertonen beide patiënten-groepen significant hogere hsCRP-waarden dan gezonde controles. De patiënten-groepen wijken echter niet van elkaar af. CVS & FM worden als twee afzonderlijke aandoeningen gedefinieerd hoewel er een hoge co-morbiditeit is, en er zijn meerdere overlappende symptomen en bevindingen tussen de twee aandoeningen. Raison CL et al. [zie hierboven] vonden dat mensen met CVS en een groep met CVS-achtige ziekte niet van elkaar konden worden onderscheiden op basis van hsCRP-concentraties. Het is belangrijk om deze biologische gelijkenissen in gedachten te houden omdat er afwijkende rapporten zijn over de verschillen tussen CVS en FM betreffende klinische symptomen zoals persoonlijkheid, cognitie en evenwicht.

BMI had een duidelijk effekt op hsCRP. Dit komt overéén met bevindingen van meerdere andere studies en met het gekende effekt van vetweefsel op de produktie van CRP. Onze studie bevestigt dat studies aangaande CRP alsook inflammatie in het algemeen dienen te worden gecorrigeerd voor BMI.

We vonden geen effekt van leeftijd op CRP. Dit komt overéén met de studie van Xiao Y et al. [Elevated serum high-sensitivity C-reactive protein levels in fibromyalgia syndrome patients correlate with body mass index, interleukin-6, interleukin-8, erythrocyte sedimentation rate. Rheumatol. Int. (2013) 33: 1259-1264]. Dit kan verrassend zijn aangezien over het algemeen wordt verondersteld dat inflammatie verhoogt met de leeftijd. Onze populatie zou echter globaal te jong kunnen zijn om dit effekt te onthullen. CRP lijkt enkel verhoogd met de leeftijd bij mannen maar manifesteert zich bij vrouwen na de menopause. Er werd ook geen effekt of van roken gezien.

Er zouden verschillen kunnen zijn qua inflammatoire merkers tussen CVS van korte of lange duur. In een studie over FM leek weer-gevoeligheid en pijn, en de duur ook van belang; er werd besloten dat patiënten met FM van korte duur gevoeliger waren voor het weer. De duur van de ziekte beïnvloedde echter in het huidige materiaal de bevindingen niet (gegevens niet getoond).

4.1. Zwaktes & sterktes

De studie betreft informatie gebaseerd op een beperkte populatie, t.t.z. vrouwelijke individuen tussen 18 en 60 die wonen in een homogeen gebied met goed ontwikkelde sociale en gezondheid-diensten. Het zou kunnen dat voor andere groepen (mannen, kinderen en adolescenten, ouderen, en somatisch zowel als psychiatrisch zeer zieke mensen), de onthulde mechanismen misschien niet belangrijk zijn voor vermoeidheid en pijn. Geen enkele van de patiënten waren klinisch depressief. In onze studie registreerden we ook de symptomen angst en depressie d.m.v. de HADS. Aanpassing voor deze scores had geen effekt op hsCRP (gegevens niet getoond).

Een verondersteld laag aktiviteiten-niveau voor de patiënten en hoog aktiviteiten-niveau voor de gezonde controles zou een verstorende factor kunnen zijn die de resultaten beïnvloedt. De CVS-patiënten meldden de laagste aktivteit; die van de FM-patiënten was hoger; en de gezonde controle-groep rapporteerde de hoogste aktiviteit (gegevens niet getoond). Het verrast niet dat patiënten met CVS een hogere mate van inaktiviteit rapporteren omdat dit een deel van de karakteristieken van de aandoening uitmaakt. Toch waren meer dan de helft van de CVS-patiënten inderdaad aktief (gegevens niet getoond) en we geloven niet dat dit een bijdragende factor is tot de hogere mate van inflammatie die we in onze studie vonden. We namen ook de BMI op en controleerden zodoende voor de indirecte link tussen lage aktiviteit-niveaus en BMI.

De studie-populatie is eerder homogeen wat betreft leeftijd, geslacht en socio-economische status, en anderzijds gezond en niet gemediceerd. Dit laat ons toe verschillen te onthullen onafhankelijk van veel verstorende factoren. De studie heeft ook voldoende ‘power’ door de behoorlijke hoeveelheid klinisch materiaal. De patiënten kregen de diagnose volgens de Fukuda criteria in een gespecialiseerde multidisciplinaire eenheid van een universitair ziekenhuis, daarnaast werd nota genomen van de nieuwe FM-criteria, wat de klinische diagnoses valideert in vergelijking van wat kan worden gezien bij grotere populatie-studies.

5. Besluiten

CVS- & FM-patiënten hebben hogere hsCRP-concentraties vergeleken met gezonde controles. Dit blijft significant na aanpassing voor leeftijd en BMI. CVS & FM kunnen in onze studie niet van elkaar worden onderscheiden op basis van hsCRP.

Globaal levert onze studie een belangrijke bijdrage tot de kennis omtrent CVS & FM. Er lijkt een biologische inflammatoire aktiviteit aanwezig te zijn bij patiënten met CVS & FM die niet wordt gevonden bij gezonde controles van dezelfde leeftijd en geslacht. De inflammatoire veranderingen, of ze nu primair of secundair aan andere symptomen zijn, zouden verstorende symptomen kunnen zijn. Inflammatie is een bekende oorzaak voor vermoeidheid en pijn, en kan worden aangepakt via medicatie [inhibitie van NALP3 inflammasoom aktiviteit d.m.v. coenzyme Q10 (zie ‘NLRP3 Inflammasoom geaktiveerd bij Fibromyalgie: effekt van Coenzyme Q10’) & AMPK aktivatoren] of een merker zijn voor het monitoren van een behandeling voor deze aandoeningen. Overéénkomstig de aanbevelingen van de ‘Centres for Disease Control and Prevention’ en de ‘American Heart Association’ voor hsCRP, en bepaling van risico-factoren, waren de hsCRP-concentraties van onze patiënten-groepen matig tot hoog. Als zodanig heeft dit klinische relevantie die verder gaat dan het bepalen van de oorzaak van CVS & FM.

Advertenties

juli 6, 2019

Is insuline-resistentie de oorzaak van fibromyalgie?

Insuline-resistentie (IR) is een fysiologische toestand waarbij cellen niet in staat zijn te reageren op de normale werking van het hormoon insuline. Het lichaam maakt insuline aan maar de cellen in het lichaam worden er resistent voor en kunnen het niet doeltreffend gebruiken, wat leidt tot hyperglycemie. Beta-cellen in de pancreas verhogen daarop hun produktie van insuline, wat verder bijdraagt tot hyperinsulinemie (te hoge waarden insuline in het bloed). Dit wordt dikwijls niet gedekteerd…

Hemoglobine A1c (HbA1c) is een vorm van (de bloed-kleurstof) hemoglobine die ontstaat door binding met circulerend glucose. Het is een normaal-voorkomende vorm maar een langdurige verhoogde glucose in het bloed (zoals bij diabetes) geeft aanleiding tot het feit dat de gemeten hoeveelheid HbA1c (uitgedrukt in % van het totaal) hoger zal zijn. Het is dus een aanduiding voor langere periodes van hyperglycemie daar waar een enkele meting van de bloedsuiker-spiegel maar een moment-opname is.

Bij een orale glucose-tolerantie test (GTT) geeft men een suiker-oplossing en meet over een bepaalde tijd (meestal 2h) de glucose-concentratie in het bloed om na te gaan hoe snel de glucose ‘verdwijnt’ (in de cellen wordt opgenomen). Het is een eerder rudimentaire, niet altijd even accurate test voor diabetes (of insuline-resistentie, verstoorde werking van de insuline-producerende beta-cellen).

Een team van het CDC maakten in hun artikel ‘Chronic Fatigue Syndrome is associated with metabolic syndrome: results from a case-control study in Georgia (Metabolism: Clinical and Experimental (2010) 59: 1351-7) al melding van het feit dat personen met ‘CVS’, alsook personen met ‘ISF’ (“met onvoldoende symptomen of vermoeidheid voor CVS”), “significant hogere prevalenties van insuline-resistentie vertonen vergeleken met controles.

Prof. Neil McGregor, de Australische metaboloom-specialist, suggereerde op het EMERGE 2019 ‘ME/CFS International Research Symposium’ dat hoewel z’n gegevens er op wijzen dat een derde van de M.E.(cvs)-patiënten insuline-resistentie vertonen, de meeste feitelijk een vorm van hyperinsulinemie (dikwijls gezien bij type-2 diabetes en bij het metabool syndroom – chronisch stofwisselingsprobleem met o.a. verhoogd nuchtere glucose-spiegel) hebben.

Een italiaanse onderzoeksgroep (Fava te al.; zie hieronder Metabolic Brain Disease. (2013) 28: 619-27) rapporteerde eerder dat de prevalentie van abnormaliteiten van het glucose-metabolisme significant hoger lag bij een groep fibromyalgie (FM) -patiënten met geheugen-probelemen. Ze evalueerden glucose en insuline na een orale glucose-tolerantie test, en de insuline-resistentie. De resultaten van deze studie gaven aan dat IR een risico-factor kan zijn voor geheugen-stoornissen bij FM-patiënten.

Eerdere observaties (door de huidige onderzoeksgroep) gaven aan dat insuline-resistentie problemen met de hersen-doorbloeding veroorzaken. Dergelijke abnormale brein-perfusie is ook aanwezig bij fibromylagie, vandaar de hypothese van de auteurs van onderstaande studie dat IR betrokken zou kunnen zijn. Daarom gingen ze met terugwerkende kracht kijken naar laboratorium-waarden van FM-patiënten. De enige abnormaliteit die ze vonden was verhoogd HBA1c bij 23 patiënten, en dit bij controle voor de leeftijd. 16 van hen kregen metformine en dit had een dramatisch effekt op de pijn… De lezer vindt hieronder een weergave van het artikel. Grote conclusies kunnen nog niet worden getrokken maar het is evident dat ook de M.E.(cvs)-gemeenschap dit dient te volgen.

Metformine is een medicijn ter behandeling van diabetes type-2; het verlaagt de bloed-glucose via verschillende wegen (o.a. remming van de gluconeogenese, de glycogenolyse en de omzetting uit lactaat, verhoging van de insuline-gevoeligheid, vertraging van de opname in glucose in de darmen). Verder zogrt het ook voor upregulering van de fosforylatie van AMP-geaktiveerd proteïne-kinase (AMPK; zie ‘Abnormale AMPK-aktivatie & glucose-opname in spiercellen bij CVS’ & ‘Aktivatie van AMPK & glucose-opname in M.E.(cvs) spiercellen’). Het is ook een inhibitor van mitochondriale complex-I gemedieerde respiratie (gebruikmakend van pyruvaat en malaat).

————————-

PLoS ONE 14(5): e0216079

Is insulin resistance the cause of fibromyalgia? A preliminary report

Pappolla MA1,2, Manchikanti L3, Andersen CR4, Greig NH5, Ahmed F2, Fang X1, Seffinger MA6, Trescot AM7

1 Department of Neurology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, United States of America

2 St. Michael’s Pain & Spine Clinics, Houston, Texas, United States of America

3 Department of Anesthesiology, LSU School of Medicine Health Sciences Centre, New Orleans, Louisiana, United States of America

4 Office of Biostatistics, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, United States of America

5 Drug Design and Development Section, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, United States of America

6 Department of Neuromusculoskeletal Medicine, College of Osteopathic Medicine of the Pacific, Pomona, California, United States of America

7 Pain and Headache Centre, Eagle River, Alaska, United States of America

Samenvatting

Fibromyalgie (FM) is één van de meest frequente aandoeningen met veralgemeende pijn, met slecht begrepen neurobiologische mechanismen. Deze aandoening is verantwoordelijk voor een enorm aandeel in de kosten voor de gezondheidszorg. Ondanks uitgebreide research, is de etiologie van FM onbekend en dus is er geen therapie beschikbaar voor deze aandoening. We tonen dat de meeste (mogelijks alle) patiënten met FM behoren tot een afzonderlijke populatie die kan worden afgescheiden van een controle-groep via het bepalen van geglycosyleerd hemoglobine-A1c (HbA1c), een alternatieve merker voor insuline-resistentie (IR). Dit werd aangetoond via de analyse van gegevens na stratificatie volgens leeftijd in een lineaire regressie model. Deze strategie toonde zeer significante verschillen tussen FM-patiënten en controle-individuen (p < 0.0001 & p = 0.0002, voor twee afzonderlijke controle-populaties, respectievelijk). Een subgroep patiënten die voldeden aan de criteria voor pre-diabetes of diabetes (patiënten met HbA1c-waarden van 5,7% of hoger) die een behandeling met metformine kregen, vertoonden dramatische verbeteringen van hun wijdverspreide myofasciale [myo = spier, fascia = bindweefsel-band onder de huid] pijn, zoals werd aangetoond via hun scores op een pre- en post-behandeling numerieke pijn-schaal (NPRS). Hoewel preliminair, suggereren deze een pathogeen verband tussen FM en IR, wat kan leiden tot een ingrijpende paradigma-verschuiving wat betreft het management van deze aandoening.

Inleiding

[…]

FM wordt beschouwd als een pijn-aandoening met centrale sensitiviteit die wordt gekenmerkt door abnormale verwerking van nociceptieve stimuli. Daarnaast wordt ook gedacht dat perifere mechanismen (zie bespreking aangaande ‘small-fibre’ neuropathie) bijdragen tot de wijdverspreide pijn. Er werden veel hypothesen vooropgesteld om de uitgebreide waaier aan symptomen (inclusief erfelijke abnormaliteiten, dysfunktie van neurotransmitter-mechanismen zoals substantie-P, immuun-ontregeling en meerdere andere) te verklaren. Jammer genoeg heeft geen enkele van deze voorstellen geleid tot praktische vooruitgang die verder gaat dan symptomatische behandeling. Eigenlijk hebben overzichten over FM […] geconcludeerd dat er geen substantiële vooruitgang werd geboekt wat betreft ons begrip over deze ziekte.

Eerdere observaties geven aan dat IR dysfunkties in de microvasculatuur van de hersenen veroorzaakt, leidend tot focale cerebrale hypo-perfusie. Aangezien gelijkaardige hersen-perfusie abnormaliteiten aanwezig zijn bij patiënten met FM, hypothiseerden we dat IR de ontbrekende schakel zou kunnen zijn bij deze aandoening. Om te zoeken naar initieel bewijsmateriaal ter ondersteuning van deze hypothese, voerden we een retrospectieve verkenning uit bij gegevens van FM-patiënten, met de focus op potentiële laboratorium-abnormaliteiten. In tegenstelling tot eerdere studies kwamen, na toepassing van een leeftijd-correctie op de voor de analyse beschikbare gegevens – specifiek voor de HbA1c-waarden, onverwachte bevindingen aan licht. We maken hier melding van een reeks patiënten met FM die behoren tot een afzonderlijke populatie die kan worden onderscheiden van een controle-groep via de HbA1c-waarden, een biomerker voor verstoord glucose-metabolisme, gekenmerkt door insuline-resistantie.

Om deze bevinding aan te vullen, bekeken we ook de evolutie van pijn-scores van patiënten met FM waarvan hun IR farmacologisch werd behandeld. Deze subgroep patiënten rapporteerde dramatische verbeteringen van hun myofasciale pijn na behandeling met metformine.

Dit bewijsmateriaal, hoewel preliminair, suggereert een pathogenetisch verband tussen FM en IR, wat kan leiden tot een paradigma-verschuiving bij het management van deze aandoening.

Materialen & methodes

Beschrijving van het staal

23 patiënten […] voldeden aan de 1990 alsook de 2010/2011 criteria van de ‘American College of Rheumatology’ voor de diagnose van FM (d.w.z. ‘tender-points’ bleven behouden bij de evaluatie). Co-morbide aandoeningen (inclusief voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ziekte, Reumatoïde Artritis, onbehandelde endocriene abnormaliteiten, auto-immune aandoeningen, neuromusculaire ziekten, aktieve maligniteit, immunodeficiëntie of drug/alkohol-misbruik) werden uitgesloten. Medicatie geassocieerd met IR (glucocorticoïden, thiazide-diuretica [‘vochtafdrijvers’], atypische anti-psychotica, beta-blokkers, niacine [vitamine-B3], statinen [cholesterol-syntheseremmers], enz.) werden ook uitgesloten.

Aangezien er een gekend verband is tussen ‘small-fibre’ neuropathie en FM [Oaklander AL et al. Objective evidence that small-fibre polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain. (2013) 154: 2310-6; zie ook ‘Fibromyalgie potentiële ‘small-fibre’ neuropathie’ /// Grayston R et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of small fibre pathology in fibromyalgia: Implications for a new paradigm in fibromyalgia etiopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. (2019) 48: 933-940], hadden vele van deze patiënten een laboratorium-onderzoek ondergaan in een geaccrediteerd lab. […]

[…]

Omdat perifere neuropathieën (inclusief ‘small-fibre’ neuropathie) die geassocieerd zijn met IR in de zeer vroege stadia van pre-diabetes kunnen beginnen, bestaat er bij experten een groeiende trend om vroege farmacologische interventies te starten om deze abnormaliteit te corrigeren, bijzonderlijk wanneer IR geassocieerd is met neuropathie of andere risico-factoren. Dit uitgangspunt volgend, werden patiënten die voldoen aan de criteria voor pre-diabetes (HbA1c-waarden van 5,7 of hoger) of voorheen nog niet gediagnostiseerde diabetes mellitus type-2, routinematig behandeling aangeboden en werd metformine 500 mg tweemaal per dag geïnitieerd. In ons patiënten-staal werd metformine toegevoegd aan ‘standaard behandeling’ voor wijdverspreide myofasciale pijn. Standaard behandeling (ST) bestond uit norepinefrine reuptake inhibitoren (amitriptyline, duloxetine of milnacipran) en/of membraan-stabiliserende agentia (gabapentine of pregabaline), afhankelijk van de verdraagbarheid of de voorkeur van de patiënten.

De ‘Numeric Pain Rating Scale’ (NPRS) is een uni-dimensionele meting van de pijn-intensiteit bij volwassenen die bestaat uit een of een 11-punten schaal voor de zelf-rapportering van pijn. Het is één van de meest courant gebruikte instrumenten in klinische en research-settings waarvan de validiteit is bewezen. De pijn-scores na initiële evaluatie, na ST en na toediening van metformine.

Statistische analyses

Om de door patiënten bijgedragen variatie te karakteriseren, werden sets van gesimuleerde HbA1c-gegevens gegenereerd om de populaties te emuleren die bron waren van de HbA1c-waarden bij de controles. Daarvoor gebruikten we mensen uit de FOS (‘Framingham Offspring Study’) met normale glucose-tolerantie [Effect of aging on A1C levels in individuals without diabetes: evidence from the Framingham Offspring Study and the National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004. Diabetes Care. (2008)] en de NHANES (‘National Health and Nutrition Examination Survey’) niet-diabeten, met leeftijden tussen 40 en 69. Aan de hand van het aantal, het gemiddelde en de ‘standard error’ van elke leeftijd-groep berekenden we de standaard-deviatie voor elke groep […]. De gemiddelden en ‘standard errors’ van de resulterende gesimuleerde gegevens voor elk leeftijd-bereik werden geverifieerd (gemiddelden binnen 0,1% en ‘standard errors’ binnen 4%). De HbA1c-gegevens van de gesimuleerde FOS met normale glucose-tolerantie en NHANES niet-diabeten werden gepaard met de HbA1c-metingen van de FM-patiënten, en er werd lineaire regressie uitgevoerd met betrekking tot leeftijd en groep (FOS met normale glucose-tolerantie (n = 1.350), NHANES niet-diabeten (n = 1.592) vs FM-patiënten (n = 23). […]

Resultaten

1. Verband tussen FM en HbA1c-waarden

Van alle gereviewde analyten, bleek enkel de HbA1c-waarde FM-patiënten te onderscheiden van controle-individuen. Ondanks het feit dat van veel patiënten met FM de HbA1c-waarden binnen de normale grenzen (gelijk aan of lager dan 5,6 %) lagen, wanneer we de gegevens volgens leeftijd werden opgedeeld en analyseerden, kwam een scherp omlijnd verschil tussen de groepen (FM-patiënten versus controles) aan het licht. De vergelijking aangaande het verband tussen HbA1c en groep – FOS met normale glucose-tolerantie, NHANES niet-diabeten & fibromyalgie – toonde dat voor de patiënten met FM de HbA1c gemiddeld 0,59 eenheden hoger lag dan FOS met normale glucose-tolerantie (p < 0.0001) en 0,39 eenheden hoger dan NHANES niet-diabeten (p = 0.0002).

De pijn-scores verschilden significant voor alle groepen (initieel, standaard behandeling, metformine-behandeling): p < 0.0001 […].

De HbA1c-waarden [tussen 5,1 & 6,5 %] van 23 patiënten met FM [35-60 jaar] (8 latinos; 11 blanken; 4 afro-amerikanen; 21 vrouwen, 2 mannen) werden vergeleken met de gemiddelden van twee controle-populaties: een niet-diabete populatie met normale glucose-tolerantie (FOS) en een niet-diabete populatie van de NHANES data-set. […] De HbA1c-waarden bij patiënten met FM werden geschat op gemiddeld 0,59 +/- 0,1 eenheden hoger dan FOS met normale glucose-tolerantie (p < 0.001) en 0,39 eenheden hoger dan NHANES niet-diabeten (p = 0.0002). […]

2. Daling van de pijn-scores na behandeling van IR

De subgroep patiënten die een farmacologische behandeling met metformine kregen voor IR, in combinatie met de standaard behandeling (ST), ondervonden een dramatische daling van de pijn-scores. De respons op metformine plus ST was een complete resolutie van de pijn (0 op 10 bij de NPRS) bij 8 van 16 patiënten die behandeld werden met metformine (50%), een mate van verbetering die nooit eerder werd gezien bij een dergelijke grote proportie FM-patiënten onderworpen aan eender welke beschikbare behandeling. In tegenstelling daarmee verbeterden patiënten die enkel ST kregen maar een compleet verdwijnen van de pijn werd over het algemeen niet vastgesteld. Interessant was dat sommige patiënten enkel op metformine reageerden en niet op ST (NSRIs of membraan-stabiliserende agentia). Belangrijk: er was een langdurig behoud van het analgetisch effekt van metformine.

Bespreking

De resultaten tonen een zeer significant verband tussen FM en HbA1c. Stratificatie van de waarden in een leeftijd-continuüm, tonen een duidelijk verschil tussen de patiënten en de controle-groepen. Bijna alle patiënten in de FM-groep vertoonden waarden op of boven het gemiddelde van de FOS controles, met zeer significante verschillen tussen de FM-patiënten en beide controle-groepen (p < 0.0001 & p = 0.0002 voor de FOS en NHANES controle-populaties, respectievelijk). Daarnaast vertoonden patiënten met FM waarvan IR farmacologisch werd behandeld dramatische en statistisch significante dalingen van de pijn-scores (p < 0.0001 voor alle groepen).

HbA1c meet IR niet op een directe manier; het wordt echter alom erkend als een alternatieve merker voor deze abnormaliteit. Niet-diabete individuen met matig gestegen HbA1c-waarden (5,7 – 6,4 %), behoren tot een stadium dat dikwijls ‘pre-diabetes’ wordt genoemd en lopen een hoger risico op het ontwikkelen van perifere neuropathieën, cardiovasculaire voorvallen, neurologische ziekten [Alzheimer’s, Parkinson’s, depressie] en mortaliteit door alle oorzaken.

In het licht van de wezenlijke research-inspanningen bij FM, inclusief deze door de farmaceutische industrie, waren we verward over het feit dat eerdere onderzoeken deze simpele bevindingen over het hoofd had gezien. De belangrijkste reden om hier op te letten, is het feit dat veel FM-patiënten HbA1c-waarden vertonen die momenteel wordt beschouwd als binnen de normale waarden; dit hier is echter de eerste studie die de gegevens op een leeftijd-gestratificeerde manier heeft geanalyseerd. Dit is belangrijk, gezien het effekt van het ouder-worden op HbA1c-waarden. Een waarde van 5,5%, bijvoorbeeld (als normaal beschouwd volgens de huidige criteria), kan dit daarom misschien niet zijn bij veel jonge mensen. Een bijkomende reden voor het missen van deze associatie zou als volgt kunnen zijn: eerdere studies hebben een verband vastgesteld tussen FM en ‘small-fibre’ neuropathie [zie Oaklander AL et al. & Grayston R et al. hierboven]. Hoewel IR een frequente oorzaak is van ‘small-fibre’ neuropathie, maakte de evaluatie van HbA1c geen onderdeel uit van het diagnostisch onderzoek van deze aandoening door de onderzoekers. In plaats daarvan werden andere methodes aangewend bij sommige studies (bv. orale glucose-tolerantie testen [zie Oaklander AL et al. hierboven]). Onze gegevens zouden, indien ze worden bevestigd, niet enkel de mechanismen kunnen verklaren die eigen zijn voor centrale pijn bij FM, maar ook het verband tussen deze aandoening en ‘small-fibre’ neuropathie.

Het is belangrijk eer te geven aan de inspanning van andere onderzoekers die ook naar dit verband hebben gezocht. Tishler M et al. [Fibromyalgia in diabetes mellitus. Rheumatol Int. (2003) 23: 171-3] vonden dat de incidentie van FM hoger lag bij patiënten met diabetes mellitus type-2 dan in hun controle-groep (18% vs 2%) en suggereerde een mogelijke relatie tussen deze twee aandoeningen. In een afzonderlijke studie rapporteerden Yanmaz MN et al. [The prevalence of fibromyalgia syndrome in a group of patients with diabetes mellitus. Rheumatol Int. (2012) 32: 871-4] gelijkaardige bevindingen.

Fava A et al. [Insulin resistance possible risk factor for cognitive impairment in fibromialgic patients. Metab Brain Dis. (2013) 28: 619-27] toonden dat IR een risico-factor was voor cognitieve stoornissen bij in FM-patiënten maar deze associatie bleef enkel beperkt tot cognitief verstoorde patiënten. Deze resultaten zouden problematisch zijn voor eender welke oorzakelijke hypothese omdat men geen oorzakelijkheid kan claimen voor een factor die slechts bij een kleine subgroep van de aangetaste populatie aanwezig is. Door het toepassen van de data-analyse strategie van onze studie, tonen we nu echter aan dat abnormaliteiten die waarschijnlijk gerelateerd zijn met IR veel meer voorkomen dan eerder werd gedacht en aanwezig kunnen zijn bij de meeste (als niet alle) patiënten met FM. Interessant is dat in de studie van Fava A et al. [zie hierboven], de body-mass-index van de individuen en de lende/heup-verhouding niet geassocieerd waren met een toename van het risico voor het ontwikkelen van cognitieve stoornissen, wat suggereert dat het voorkomen van IR bij deze patiënten niet noodzakelijk geassocieerd is met de verhoogde body-mass-index die dikwijls wordt vastgesteld bij patiënten met FM.

Op basis van onze gegevens willen we graag voorstellen dat IR pathogenetisch gelinkt is met FM. Er zijn echter meerdere waarschuwingspunten bij ons voorstel, die zorgvuldig moeten worden overwogen bij het ontwerpen van toekomstige klinische testen die deze hypothese proberen te bevestigen. Eén er van is de beperking die intrinsiek is voor een retrospectieve ‘cross-sectionele’ studie. Omdat IR en FM simultaan werden beoordeeld, is bewijs voor causaliteit moeilijker vast te stellen bij afwezigheid van een tijd-relatie. Ten tweede: FM-patiënten hebben courant overgewicht of zijn obees, factoren die kunnen voorbestemmen tot het ontwikkelen van IR. Ten derde: de resultaten van de farmacologische interventie werden bekomen door retrospectieve observaties van behandelde patiënten en geïnterpreteerd buiten de context van een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde klinische proef. Ten laatste: metformine kan een effekt op chronische pijn hebben dat onafhankelijk is van z’n werking op IR. Het is gekend dat metformine mitochondriaal AMPK doet stijgen, wat kan resulteren in gedaalde mechanische allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] en nociceptor [pijn-receptor] -aktivatie. Een andere groep suggereerde trouwens dat metformine nuttig kan zijn bij FM [door de effekten op mitochondrieën], hoewel een verband met IR niet werd vermoed of onderzocht door de auteurs [Oxidative stress, mitochondrial dysfunction and inflammation common events in skin of patients with Fibromyalgia. Mitochondrion. (2015) 21: 69-75 /// Metformin and caloric restriction induce an AMPK-dependent restoration of mitochondrial dysfunction in fibroblasts from Fibromyalgia patients. Biochim Biophys Acta. (2015) 1852: 1257-67]. In dit opzicht is het belangrijk voor toekomstige testen om medicijnen op te nemen die zich via andere mechanismen richten op IR. Tenslotte: andere merkers voor IR, zoals het ‘homeostasis model assessment for insulin-resistance’ (HOMA-IR) [computer-model voor de kwantitatieve beoordeling van de bijdragen van insuline-resistentie en deficiënte beta-cel werking tot nuchtere hyperglycemie] en verwante testen dienen te worden onderzocht gebruikmakend van gelijkaardige analytische strategieën voor leeftijd-correctie en vergelijking met normale individuen. Fava A et al. [zie hierboven] konden in hun studie geen verschillen vinden voor deze test (HOMA-IR) tussen FM-patiënten en een controle-populatie maar er werden echter geen leeftijd-correcties toegepast.

Ondanks al deze waarschuwingpunten, spoort dit initieel rapport ons aan antwoorden te zoeken voor enkele uitdagende vragen die deze hypothese oproept. Het is onwaarschijnlijk dat een placebo-effekt alleen zou resulteren in de indrukwekkende mate van verbetering van langdurige pijn die werd ervaren door de patiënten die de combinatie van medicijnen (metformine plus ST) kregen. Het is opmerkelijk dat ‘non-responders’ opvallend afwezig waren in ons patiënten-staal; een dergelijk ongewoon en atypisch laag ‘number needed to treat’ (NNT [aantal patiënten dat (gedurende een zekere periode) moet worden behandeld om één gunstige uitkomst extra te bereiken of één ongunstige uitkomst extra te voorkomen]) zou eerder overéénkomen met een ziekte-modifiërende therapie.

Tot besluit: IR blijkt steeds meer geassocieerd met een brede waaier van neurologische aandoeningen en FM zou wel eens een bijkomende dergelijke aandoening kunnen zijn. Onze gegevens bieden preliminair bewijsmateriaal suggestief voor het feit dat IR een pathologische onderlaag bij FM kan zijn en dit vormt het decor voor toekomstige studies ter bevestiging van deze initiële observaties. Indien ze worden bevestigd, kunnen onze bevindingen zich niet enkel vertalen naar een ingrijpende paradigma-verschuiving voor het management van FM maar kan dit ook miljarden dollars besparen in de gezondsheidszorg-systemen wereldwijd.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.