M.E.(cvs)-wetenschap

juli 30, 2008

Neuropsychologische prestaties van personen met CVS

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:38 am
Tags: , , ,

M.E.(cvs) wordt door de Wereld Gezondheid Organisatie als een neurologische aandoening geklasseerd. Eén van de symptomen die dikwijls over het hoofd worden gezien zijn echter de cognitieve moeilijkheden (concentratie & aandacht, geheugen, woordvindingsproblemen, enz.). Vele artsen laten deze ook aan de kant liggen bij de diagnose. Wellicht ook omdat ze de testen niet kennen of niet weten naar wie ze moeten doorverwijzen.

Hieronder kan men een studie van het CDC vinden waarin nogmaals wordt aangetoond dat M.E.(cvs)-patiënten weldegelijk neuro(psychologisch)cognitief verminderd presteren. Men kan er ook aanwijzingen vinden voor relevante testen.

Op het internet kan men wel eens een reaktietijd-test vinden maar de standaard professionele testen zijn niet online beschikbaar omdat ze onder copyright vallen. Professionelen vinden ook dat de beveiliging van de testen moet worden bewaard; alle mentale gezondheid professionals hebben ethische verplichtingen (opgelegd door beroepsverenigingen) daartoe.

Op de CANTAB website kan men zich een beeld vormen van de hieronder beschreven testen:

http://www.cantabelect.com/cantab/site/

cantabtests.acds?context=1306526&instanceid=1306527

——————–

Psychosomatic Medicine [pre-print Juli 2008]

Neuropsychologische prestaties van personen met CVS

Matthias Majer, PhD, Leonie A. M. Welberg, PhD, Lucile Capuron, PhD, Andrew H. Miller, MD, Giuseppe Pagnoni, PhD, William C. Reeves, MD, MSc

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences (M.M., L.A.M.W., L.C., A.H.M., G.P.), Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia; Chronic Viral Diseases Branch (W.C.R.), Coordinating Centre for Infectious Diseases, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia

De studie werd volledig gefinancieerd door de ‘US Centres for Disease Control and Prevention’.

Onderwerp: De neuropsychologische funktie onderzoeken bij individuen met CVS, met controle van relevante verstorende factoren. CVS is geassocieerd met symptomen van neuropsychologische dysfunktie. Objectieve metingen van de neuropsychologische prestaties hebben inconsistente resulten opgeleverd, waarschijnlijk te wijten aan selektie-bias, diagnostische heterogeniteit, co-morbide psychiatrische aandoeningen en medicatie.

Methode: CVS-individuen (n = 58.) en gezonde controles (n = 104.) uit een populatie-staal werden geëvalueerd, gebruikmakend van gestandardiseerde criteria voor symptoom-ernst. Individuen met majeure psychiatrische aandoeningen of die geneesmiddelen waarvan is geweten dat ze de cognitie beïnvloeden, werden uitgesloten. Neuropsychologische funktie werd gemeten met de ‘Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery’ (CANTAB).

Resultaten: Vergeleken met controles, vertoonden CVS-individuen een significante vermindering in bewegingssnelheid gemeten met de eenvoudige en vijf-keuzen bewegingssegmenten van de CANTAB reaktie-tijd taak. CVS-individuen vertoonden ook veranderingen in werk-geheugen (zich manifesterend door een minder efficiënte zoek-strategie bij de ruimtelijke werk-geheugen taak, kleiner % correcte anwtoorden bij de ruimtelijke herkenning taak en verlengde latentie tot een correct antwoord bij de patroonn-herkenning taak). Een significant hoger percentage CVS-individuen vertoonden tekenen van neuropsychologische stoornissen (gedefinieerd als 1 standard-deviatie onder het CANTAB normatief gemiddelde presteren) bij taken aangaande bewegingssnelheid en ruimteijk werk-geheugen. De verslechtering bij CVS-individuen versus controles varieerde van 20% tegen 4.8% bij de vijf-keuzen bewegingstijd (p = .002) tot 27.8% tegen 10.6% bij de zoek-strategie in de ruimtelijk werk-geheugen taak (p = .006).

Conclusies: Deze resultaten bevestigen en kwantificeren veranderingen in bewegingssnelheid en werk-geheugen bij CVS-individuen onafhankelijk van co-morbide psychiatrische aandoeningen en geneesmiddelengebruik.

INTRODUKTIE

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) […]. Naast vermoeidheid, rapporteren 85% van de patiënten met CVS neuropsychologische symptomen, zoals vertraagd denken, verminderde aandacht en slechter geheugen (1-3). Primaire neuropsychologische veranderingen vastgesteld bij neuropsychologische testen in CVS-individuen omvatten veranderingen in psychomotorische snelheid en informatie-verwerking, zowel als stoornissen aangaande het werk-geheugen (4-14). […]

Tegenstrijdige rapporten weerspiegelen mogelijks selektie-bias, diagnostische heterogeniteit, co-morbide psychiatrische aandoeningen, geneesmiddelen-gebruik en variabiliteit qua types neuropsychologische test-batterijen. De meeste studies van de neuropsychologische funktie in CVS omvatten bv. patiënten uit de tertiare gezondheidszorg of die werden doorverwezen, die mogelijks meer ernstig zieke en zelf-geselekteerde patiënten vertegenwoordigen die niet de ganse CVS-populatie representeren (13,19). Hoewel veel studies gebruikmaken van de ‘International Case Definition to diagnose CFS’ uit 1994 (20), zijn er ook consensus internationale aanbevelingen betreffende het gebruik van criteria om de ernst van CVS-symptomen vast te stellen en ook de graad van de funktionele beperkingen, zoals bepaald met gevalideerde en gestandardiseerde instrumenten, moet nog routinematig worden toegepast (21). Een andere methodologische kwestie is de inclusie van individuen met co-morbide psychiatrische aandoeningen. Majeure depressie staat erom gekend dat het de cognitieve prestaties aantast en daarom een potentieel verwarrende factor vertegenwoordigt bij de interpretatie van de neuropsychologische funktie bij CVS. CVS-individuen gebruiken ook een groot aantal geneesmiddelen (al dan niet op voorschrift) die mogelijks de cognitie aantasten (22); nochtans hebben de meeste studies daar geen rekening mee gehouden (2,3,8,12,15,18).

[…]

METHODES

Individuen

[Selektie uit de ‘Chronic Fatigue Syndrome and Chronic Unwellness in Georgia’ enquête (2004-2005) (25) via criteria van de ‘1994 CFS case-definition’ (20), na klinische evaluatie: 113 personen (van de 21,165) voldeden aan de criteria voor CVS.] 49% van degenen met CVS gebruikten geneesmiddelen die neuropsychologische funktie aantasten (alfa-adrenerge agentia, antidepressiva, amfetaminen, anticonvultia, benzodiazepinen, spier-ontspanners, narcotica, kalmerende slaapmiddelen en parenterale glucocorticoïden) en deze werden uitgesloten.

CVS Diagnostische Criteria

Indviduen werden bij CVS geklasseerd als ze geen uitsluitende medische of psychiatrische aandoeningen hadden.

[…]

Neuropsychologische Testen

Algemene intellectuele mogelijkheden worden bepaald met de lees-subtest van de ‘Wide Range Achievement Test 3’ (WRAT-3) (29). Neuropsychologisch funktioneren wordt bepaald via de CANTAB (30). Er werden 7 CANTAB testen gebruikt om specifieke neuropsychologische domeinen te meten.

[…]

Psychomotorische Snelheid

De reaktie-tijd (RTI) test evalueert de psychomotorische snelheid om een onafhankelijke manier. De test omvat eenvoudige en vijf-keuzen reaktie-tijd taken en maakt onderscheid tussen reaktie- (of beslissing-) tijd en bewegings-vertraging (bewegingssnelheid). Reaktie- (of beslissing-) tijd is de tijd die het individu nodig heeft om de drukknop (spatie-toets) los te laten in respons op de gewaarwording van een stimulus. Bewegingstijd is de tijd vereist om de stimulus op het computerscherm aan te raken nadat de knop werd losgelaten.

Aandacht

De RVIP test meet volgehouden aandacht. Cijfers (van 2 tot 9) verschijnen één per één (100 cijfers/min), in willekeurige volgorde, in het midden van het computerscherm. Indididuen moeten op een knop duwen als ze één van de drie sequenties (2-4-6, 4-6-8, 3-5-7) detekteren. De juistheid van de prestatie wordt bepaald aan de hand van de beoogde sensitiviteitsscore A (van 0.00 tot 1.00; slecht tot goed); snelheid wordt bepaald via de gemiddelde vertraging voor correcte antwoorden.

Werk-geheugen

Drie testen warden hiervoor gebruikt:

1) De ‘Spatial Working Memory’ (SWM) [ruimtelijk werkgeheugen] test is een zelf-opgedragen zoek-taak die gevoelig is voor fronto-subcorticale dysfunktie (31). De SWM vereist dat individuen blauwe symbolen vinden in een reeks kaders en die gebruiken op een lege kolom te vullen, zonder naar een kader terug te keren waar reeds eerder een blauw symbool werd gevonden. Het aantal kaders kan stijgen van 3 naar 8. Het aantal ‘between-search’ fouten (fouten gemaakt wanneer het individu terugkeert naar een kader waar eerder een symbool werd gevonden) en een strategie-score afgeleid van het aantal zoek-sequenties in de 4, 6 en 8 kaders wordt gebruikt als prestatie-indicatoren. De strategie-score reconstrueert de ‘route’ die eerder werd gebruikt door individuen bij het zoeken doorheen de ruimtelijke reeks kaders (32,33); hoe lager de strategie-score, hoe efficiënter het individu. Er werd reeds eerder gerapporteerd dat deze test verslecht is bij CVS-patiënten (23).

2) De ‘Pattern Recognition Memory’ (PRM) [patroon herkenning geheugen] test bepaalt het visueel herkenning-geheugen in een twee-keuze gedwongen discriminatie paradigma en is gevoelig voor dysfunktie in de temporale kwab en de hippocampus. Het percentage correcte antwoorden en de antwoord-vertraging voor correcte antwoorden worden gebruikt als prestatie-indicatoren.

3) De ‘Spatial Recognition Memory’ (SRM) [ruimtelijke herkenning geheugen] test is een twee-keuze gedwongen discriminatie paradigma. Zoals bij de PRM, worden het percentage correcte antwoorden en de antwoord-vertraging voor correcte antwoorden gebruikt als prestatie-indicatoren.

Uitvoerende Funktie

Twee testen werden gebruikt om de uitvoerende funktie te evalueren:

1) De ‘Stockings of Cambridge’ taak wordt gebruikt om ruimtelijke planning / problem-oplossing te evalueren. Deze taak stelt substantiële eisen aan de uitvoerende funktie en is gevoelig voor schade aan de frontale kwab (34). De test is gebaseerd op de ‘Tower of London’ taak en heeft een stijgende moeilijkheidsgraad. Voor elk problem verschijnen op het computer-scherm twee voorstellingen met gekleurde ballen en het indvidu moet de ballen in de onderste voorstelling in een minimum aantal bewegingen verplaatsen totdat ze overeenkomen met de voorbeeld-configuratie. Bij analyse van de test werd de bewegingssnelheid gecontroleerd. De uitvoerende mogelijkheden van het indiviu werden gemeten via de tijd nodig om elke oplossing te plannen (initiële denk-tijd), de subsequente denk-tijd, het aantal opgeloste problemen in het minimum aantal bewegingen (# perfekte oplossingen) en het gemiddeld aantal gemaakte bewegingen voor elke oplossing (# bewegingen).

2) De ‘Intra/Extra Dimensional Set Shift’ (IED) taak evaluaeert de verwerving en omkering van regels, en bepaalt de visuele discriminatie en aandachtsverschuiving van een individu. Bij deze test moet het individu de aandacht houden bij een versterkte stimulus (‘intra-dimensional shift, IDS’) en dan de aandacht versplaatsen naar de voorfagaande irrelevante stimulus (‘extra-dimensional shift, EDS’). Deze test is gevoelig voor neuropsychologische dysfunktie bij de ziekte van Parkinson, letsels van de basale ganglia en gebreken van de frontale kwab (35,36). Individuen gaan door de test door te voldoen aan een set leer-criteria bij elke etappe (negen etappes in het totaal). Het aantal beëindigde etappes, het totaal aantal fouten (afgestemd op het aantal beëindigde etappes), het aantal fouten gemaakt tot aan de EDS (Pre-ED fouten) en het aantal fouten gemaakt bij de EDS (EDS fouten) dienen als prestatie-indicatoren.

Statistical Analysis

[…]

RESULTATEN

Individuen

[…] ER waren geen significante verschillen tussen CVS- en controle-individuen qua leeftijd, geslacht, ras of algemene intellectuele mogelijkheden (vastgesteld met de WRAT-3 lees-test. Zoals verwacht waren de vermoeidheid-scores significant verhoogd bij CVS-individuen vergeleken met controles. Er werden gelijke SDS index depressie-scores gevonden bij CVS- versus controle-individuen. […]

Neuropsychologische Vaststellingen

[…] De [cognitieve] domeinen psychomotorische snelheid en werk-geheugen zijn significant verschillend tussen CVS- en controle-individuen. Er zijn geen significante verschillen gevonden in de domeinen van de volgehouden aandacht of uitvoerende funktie. Verder analyse van de sub-tests voor psychomotorische snelheid reveleerde dat CVS-individuen significant trager presteren bij de bewegingssegmenten van zowel de eenvoudige als de meerdere keuzen reaktie-tijd taken. Er worden geen verschillen bij de reaktie- (beslissings-) tijd.

Van belang is dat, vergeleken met controles, significant meer CVS-individuen 1 standaard-deviatie onder het gemiddelde (van de norm voorzien in de CANTAB database) presteren bij de eenvoudige bewegingstijd én keuze bewegingstijd in de reaktie-tijd taak.

[…] deelnemers met CVS presteren significant slechter dan controles op alle drie de werk-geheugen taken. Individuen met CVS vertonen een minder efficiënte zoek-strategie bij de SWM taak (hogere strategie-score), een lager percentage correcte antwoorden bij de SRM taak en een langere antwoord-vertraging bij de PRM taak. Significant meer CVS-individuen presteren 1 SD onder het CANTAB normatieef gemiddelde van de strategie-score bij de SWM taak vergeleken met controle-indviduen. […]

Effekt Van Vermoeidheid Dimensies en Depressie Ernst op de Neuropsychologische Prestaties

[…] Binnen de groep als geheel, zijn kleine maar significante correlaties genoteerd tussen mentale vermoeidheid en de strategie-score bij de SWM taak (hoe groter de mentale vermoeidheid, hoe slechter de strategie-score) alsook de vertraging voor correcte antwoorden bij de PRM taak (hoe groter de mentale vermoeidheid, hoe langer de antwoord-vertraging). Algemene vermoeidheid gaat ook samen met een slechte strategie-score bij de SWM taak en een lager percentage correcte antwoorden bij de SRM taak. Daarenboven correleren de scores voor fysieke vermoeidheid met de vijf-keuze bewegingstijden (hoe groter de fysieke vermoeidheid, hoe langer de bewegingsvertraging) en met de latentie voor correcte antwoorden bij de PRM taak.

DISCUSSIE

Vergeleken met controles, vertonen individuen met CVS significante vermindering van bewegingssnelheid […]. Verder zien we bij individuen met CVS veranderingen in het werk-geheugen: een minder efficiënte zoek-strategie bij de SWM taak, kleiner % correcte antwoorden bij SRM taak en een verlengde latentie tot een correct antwoord bij de PRM taak. Van belang: verlaagde bewegingssnelheid en werk-geheugen reflekteren neuropsychologische verstoring. Gezien de uitsluiting van personen met co-morbide psychiatrische aandoeningen en/of gebruik van geneesmiddelen die de cognitie beïnvloeden, bevestigen en kwantificeren deze resultaten uit een bevolkingsstaal veranderingen in bewegingssnelheid en werk-geheugen bij CVS-patiënten.

De hier gerapporteerde bevindingen stemmen overeen met eerder onderzoek dat aangeeft dat veranderingen in bewegingssnelheid en werk-gehuegen primaire kenmerken zijn van de cognitieve veranderingen die optreden bij CVS-indviduen. […] Verscheidene studies hebben veranderingen in het werk-geheugen van CVS-patiënten gedocumenteerd gebruikmakend van de ‘paced auditory serial addition’ test (PASAT) (7-10). De consistentie van deze resultaten, in het bijzonder na controleren voor relevante verstorende variabelen, waaronder co-morbide psychiatrische aandoeningen, medicatie-gebruik en staalname-bias, beklemtoont de fundamentele aspekten van deze cognitieve veranderingen […].

Alhoewel bewegingsvertraging bij CVS-patiënten in principe kan worden toegschreven aan verscheidene factoren (bv. funktionele veranderingen in de motor en pre-motor cortex alsook middenbrein-strukturen die het algemeen agitatie-niveau reguleren), zijn er redenen om de betrokkenheid van basale ganglia kernen te overwegen (40,41). De basale ganglia spleen een primaire rol bij de initiatie van beweging en een gemeenschappelijke karakteristiek voor aandoeningen van de basale ganglia (bv. ziekte van Parkinson) is verminderde bewegingssnelheid (42). Interessant is dat beschadiging van of abnormaliteiten aan de basale ganglia gaan dikwijls gepaard met significante vermoeidheid, wat sommige researchers heeft geleid tot het voorstel centrale vermoeidheid voortkomt uit een pathologie van de basale ganglia strukturen (43). [voor en tegen]

Naast de overwegingen i.v.m. de hersen-mechanismen die mogelijks betrokken zijn bij de neuropsychologische veranderingen bij CVS-individuen, is het ook belangrijk hun klinische consequenties, inclusief de potentiële impact op prestaties in het echte leven, aan te pakken. Psychomotorische vertraging wordt geassocieerd met problemen bij het uitvoeren van beroeps- en andere aktiviteiten in het dagelijks leven , bijvoorbeeld, in patiënten met M.S. (52,53). […] Significant meer CVS-indviduen presteren slecht in testen van bewegingssnelheid en SWM. Zoals gesuggereerd door Taylor en Heaton (37), werd neuropsychologische verstoring bij deze taken gedefinieerd als 1 standaard-deviatie lager presteren dan het gemiddelde van de genormaliseerde CANTAB-database. Het gebruik van deze 1 SD cut-off voorziet een optimale balans tussen gevoeligheid en specificiteit bij de diagnose van stoornissen in klinische populaties (37). Strengere cut-offs (bv. 1.5 of 2 SD) gaven een milde verbetering aan gevoeligheid maar minder specificiteit. Het niveau van de cognitieve stoornis bij CVS-patiënten correleert met de graad van funktionele verslechtering (56) zowel als werkloosheid en invaliditeit (57). […] Toekomstige studies die neuropsychologische bepalingen (bv. bewegingssnelheid en werk-geheugen) integreren met prestatie-metingen in het echte leven, zijn dus gerechtvaardigd om de funktionele impact te bepalen van CVS op beroepscapaciteiten zowel als op aktiviteiten in het dagelijks leven (bv. managen van financiële zaken, besturen van een voertuig).

[…] Hoewel het verbaal geheugen niet werd onderzocht in de huidige studie, vertoonden individuen met CVS uit de algemene bevolking die niet leden majeure depressie specifieke veranderingen in werk-geheugen en bewegingssnelheid. Deze resultaten zijn consistent met andere rapporten (7,11,16-18.) en wijzen er op dat veranderingen in neuropsychologische prestatie bij CVS-individuen geen primaire funktie van depressie zijn. […]

[Beperkingen] Een brede en niet-gerichte batterij sub-tests van de CANTAB werd gekozen voor het bepalen van het neuropsychologisch funktioneren. Gezien de resultaten van de huidige studie, moet in de toekomst nadruk worden gelegd op een meer gedetailleerde analyse van taken voor bewegingssnelheid en werk-geheugen, inclusief verbaal werk-geheugen, die samen met testen voor episodisch geheugen, niet zijn opgenomen in de CANTAB. […] Relevante bepalingen van het werk-geheugen omvatten gecomputeriseerde werk-geheugen testen (62), de PASAT (63), de ‘Salthouse Listening Span’ test (64) en de Brown-Peterson techniek (65). […]

Samenvattend: deze stude breidt eerdere bevindingen van neuropsychologische veranderingen in bewegingssnelheid en werk-geheugen uit tot CVS-patiënten uit een bevolkingsstaal dat vrij zijn van co-morbide psychiatrische aandoeningen en geen medicatie gebruiken die cognitieve prestaties beïnvloeden.

juli 25, 2008

Studie identificeert vooringenomenheid ten voordele van publikatie positieve proeven

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:50 pm
Tags: , , ,

[Medscape Medical News]

Studie identificeert vooringenomenheid ten voordele van publikatie positieve antidepressiva-proeven

Een studie van door de ‘Food and Drug Administration’ [FDA, amerikaans agentschap voor voedsel en geneesmiddelen] geregistreerde klinische proeven met 12 antidepressiva vond een vooringenomheid ten voordele van publikatie van positieve resultaten. Bijna alle studies die door de FDA als positief werden gezien, werden gepubliceerd. De klinische proeven die door de FDA als negatief of twijfelachtig werden geacht, werden grotendeels niet gepubliceerd of, in sommige gevallen, als positieve uitkomsten gepubliceerd.

Voor elk van de 12 medicijnen, werd minstens 1 studie niet gepubliceerd of werd in de literatuur als positief gerapporteerd niettegenstaande een tegenstrijdig oordeel door de FDA.

De globale effekt-grootte van de antidepressiva (tegenover placebo) die werd aangegeven in de gepubliceerde literatuur was bijna één-derde groter dan de effekt-grootte die werd afgeleid uit de FDA-gegevens voor deze medicijnen.

Selektieve rapportering van resultaten van klinische proeven kan ongunstige gevolgen hebben have voor researchers, studie-deelnemers, gezondheidszorg professionals en patiënten.”, besluiten ze.

Deze bevindingen werden gepubliceerd in de editie van 17 januari 2008 van de ‘New England Journal of Medicine’.

‘Evidence-based or biased evidence’? [Gebaseerd op bewijs of vooringenomen bewijs?]

“Men zou uit de gepubliceerde literatuur de indruk kunnen krijgen dat deze medicamenten consistent effektief zijn; niettemin is de uitkomst van deze studie dat ze dan wel effektief zijn maar dan op een onsamenhangende manier.”, vertelde de leidinggevende auteur, Eric H. Turner, MD, van de ‘Oregon Health and Science University’, in Portland, Oregon, aan Medscape.

“Evidence-based geneeskunde is waardevol als dat bewijs compleet en onbevooroordeeld is.”, merkte hij op, en voegde er aan toe dat het selektief publiceren van klinische proeven de risico/benefiet-verhouding van medicijnen kan veranderen, wat dan beslissingen aangaande het voorschrijven kan beïnvloeden.

De huidige studie probeerde te onderzoeken hoe accuraat de gepubliceerde literatuur gegevens over de doeltreffendheid van medicijnen overbrengt naar de medishe gemeenschap.

Het team identificeerde de fase 2 en 3 klinische onderzoeksprogrammas voor 12 antidepressiva goedgekeurd door de FDA tussen 1987 en 2004, welke 12.564 volwassen patiënten omvatten. Ze bepaalden ook of de FDA de studies beoordeelde als zijnde positief of negatief wat betreft de primaire onderzoeksdoeleinden.

Om passende studie-publikaties te identificeren, voerden de researchers een systematische literatuur-‘search’ uit en contacteerden de sponsors van de medicijn-studies.

Onder de 74 FDA-geregistreerde antidepressiva-studies, vond het team dat 23 proeven (31%) niet gepubliceerd geweest waren.

Onder de 38 van 74 studies (51%) die de FDA als positief had bevonden, waren er 37 gepubliceerd.

De resterende 36 studies (49%) werden enerzijds negatief (24 studies) of twijfelachtig (12) bevonden. Van deze 36 studies warden er 22 niet gepubliceerd, 11 gepubliceerd als positief en 3 werden gepubliceerd als negatief.

Publikatie-status van FDA-geregistreerde antidepressiva-studies

Publikatie-status: Aantal studies, n (%)

Gepubliceerde resultaten in overeenkomst met de FDA-beslissing: 40 (54)

Gepubliceerde resultaten tegenstrijdig aan de FDA-beslissing (gepubliceerd als positief): 11 (15)

Resultaten niet gepubliceerd: 23 (31)

Totaal: 74 (100)

Voor elk medicament was de effekt-grootte gebaseerd op gepubliceerde literatuur hoger dan effekt-grootte gebaseerd op FDA-gegevens. De verhoging in effekt-grootte varieerde van 11% tot 69% voor de individuele medicijnen en was globaal 32%.

“We kunnen niet vaststellen of de geobserveerde vooringenomenheid resulteerde uit een mislukking van de auteurs en sponsors om manuscripten in te dienen of door beslissingen door de tijdschrift-uitgevers en reviewers om ingediende manuscripten niet te publiceren, of beide.”, schrijft de groep.

“Elk medicijn, wanneer het werd voorgelegd voor een meta-analyse, was superieur boven placebo. Aan de andere kant: de echte grootte-orde van de superieuriteit van elk medicijn boven placebo was minder dan een ijverige ‘review’ van de literatuur zou kunnen aanwijzen.”, laten ze opmerken.

Meer negatieve studies dienen te worden gepubliceerd

“Dit is één van de eerste insapnningen om de impact (van publikatie-vooringenomenheid) eigenlijk te kwantificeren in termen van gerapporteerde effektiviteit.”, vertelde David Fassler, MD, van de University of Vermont College of Medicine, in Burlington, en een bestuurder van de American Psychiatric Association (APA) aan Medscape. Wanneer ze gepubliceerd wordt, kan literatuur de effektiviteit van specifieke medicatie of interventies overdrijven of de risico’s onderschatten, wat dan overduidelijk een significant probleem is voor artsen, researchers en het publiek, voegde hij er aan toe.

De georganiseerde psychiatrie heeft het voortouw genomen bij het proberen aanpakken van deze zaak, merkte hij op. In juli 2004, bracht de APA en de American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP) een resolutie over dit onderwerp aan bij de American Medical Association, die deze organisatie er toe aanzette de oproep voor een nationaal register te ondersteunen, voegde hij er aan toe.

Als resultaat van deze en andere inspanningen, volgen de meeste belangrijke tijdschriften de dag van vandaag een beleid bepaald door de International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) en willen ze enkel artikels in overweging nemen, gebaseerd op proeven ingebracht in 1 van 5 aanvaardde, gecentraliseerde, publiek toegankelijke registers voor klinische proeven voorafgaandelijk aan de studie-inschrijving, stelde hij vast.

Bijkomende stappen zijn nodig. “Tijdschrift-uitgevers moeten verzekeren dat goed-ontworpen studies met negatieve resultaten ook worden aanvaard voor publikatie, in verhouding met vergelijkbare studies met positieve bevindingen.”, Zei Dr. Fassler. “Researchers betrokken bij klinische proeven zouden de mogelijkheid moeten hebben om te publiceren of gegevens te presenteren van hun inspanningen. Artsen, de media en het publiek moeten nieuwe studies lezen en interpreteren met de aangewezen voorzichtigheid.”

APA en AACAP hernieuwen oproep voor verplicht register

In het licht van het rapport door Turner en collegas, hebben de APA en AACAP a verklaring uitgegeven die hun oproep voor een verplicht, publiek register voor klinische proeven hernieuwt en hun steun herhaalt voor federale wetgeving om vrije toegang te voorzien tot gegevens klinische proeven.

“Onze patiënten verdienen de beste gezondheidszorg die beschikbaar is en volledige onthulling van research-bevindingen – zowel positieve als negatieve – zal klinici helpen de meest efficiënte behandel-plannen te ontwikkelen.”, zei APA voorzitter Carolyn Robinowitz, MD in een verklaring. Kwesties aangaande publikatie-vooringenomenheid zijn niet uniek voor de psychiatrie, merkte ze op. “Publikatie-vooringenomenheid is ook goed gedocumenteerd bij cardiovasculaire en anti-inflammatoire medicatie. Een register voor klinische proeven opgezet en gecontroleerd door de federale regering zou goed zijn voor de gehele geneeskunde.”

“Grotere transparantie in het proces van klinische proeven, in het bijzonder vrije toegang tot belangrijke gegevens, heeft significant voordeel voor de research-gemeenschap, voor artsen en voor onze patiënten.”, zei AACAP voorzitter Robert L. Hendren, MD. “Een nationaal register zal patiënten de mogelijkheid bieden om toegang te hebben tot gegevens over een complete waaier van behandel-opties, inclusief medicatie, om met hun arts te bespreken.”

Bron: N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):252-60 * Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy * Turner EH et al.; Department of Psychiatry, Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA: “Volgens de gepubliceerde literatuur bleek 94% van de uitgevoerde klinische proeven positief. Tegenstrijdig daaraan, toonde de analyse van de FDA dat [eigenlijk slechts] 51% positief was.”

Misschien kunnen de dames en heren ME(cvs)-onderzoekers hier reeds het voortouw in nemen en onze verenigingen op de hoogte houden van hun positieve maar ook negatieve resultaten? Als ze goeie resultaten hebben lijkt de kans groot en zullen ze er alles aan doen om het gepubliceerd te krijgen maar – ook gezien de vele subgroepen bij ME(cvs) – is het aangewezen de negatieve niet te ‘begraven’; ook al levert dat minder publiciteit op.

Prins en collegas uit Nijmegen bijvoorbeeld bleken in de beruchte publikatie over de zogezegd goede effektiviteit van CGT-GOT geen gewag te hebben gemaakt van alle actometer-resultaten (die zouden hebben aangetoond dat de oefentherapie eigenlijk niet zo goed werkt). Gelukkig recupereerden britse verenigingen deze informatie en kunnen de adviezen worden bijgeschaafd. De vraag blijft of ze bij toekomstige meta-analyses die (‘negatieve’) data wel zullen ophoesten?

In een Cochrane review over CGT voor CVS stond: “Data aangaande tewerstellingsstatus werden klaarblijkelijk verzameld in één proef (Sharpe 1996) maar ze werden niet gerapporteerd.”. “Er waren enkele andere tekortkomingen bij de gepubliceerde gegevens […]. Deze gegevens worden nog steeds verwacht.” Dit niettgestaande het volgende: “Twee studies (Lloyd 1993, Sharpe 1996) rapporteerden geen standaard-deviaties. De auteurs (Sharpe 1996) hebben ze nu vriendelijk verstrekt voor deze review.” Natuurlijk weet Sharpe trouwens dat tewerkstellingsgegevens zeer belangrijk zijn voor invaliditeitsuitkeringen te betalen door verzekeringsinstellingen…

En zo zijn er nog wel een boel voorbeelden… Ook hier in de lage landen verzwijgen commerciële test-laboratoria negatieve gegevens!

En vanzelfsprekend is het ook belangrijk patiënten in een bepaalde behandel-optie lang genoeg op te volgen en dit ook te publiceren (eventueel in latere meta-analyses). Soms blijft enkel een snelle communicatie van een (voorbarig) positief resultaat, gedaan op een conferentie, hangen maar van objectieve wetenschappers mag men toch iets anders verwachten, nl. dat ze een compleet beeld schetsen.

In de Cochrane Database of Systematic Reviews Vol 16, #3 (online juli 2008.) besloten Jonathan Price en medewerkers (van Oxford University): “Bij follow-up, 1-7 maand na de behandeling, [..] als men de in drop-outs meerekende, was er geen verschil tussen CGT en andere zorg.” Het was volgens hen “moeilijk omconclusies te trekken”. “Weinig studies rapporteerden over de toegankelijkheid en geen enkele studie onderzocht bijwerkingen.”

Waar we als patiënten daarenboven ook zelf moeten voor opletten, zijn artsen-researchers die tijdens onderzoekstudies kwistig zijn met aangedikte medische verslagen en ziekenbriefjes (bedoeld als een soort compensatie). Patiënten die daar naar vissen (meestal als wanhoopsdaad, wegens het onbgrip van verzekeringsinstanties), zeggen dikwijls wat die onderzoekers willen horen. Een rondvraag door AfME [Action for M.E., een britse patiëntenvereniging] reveleerde zo’n licht belangenconflict. Het spreekt vanzelf dat dit de resultaten ook ‘verkleurd’. Iets waar niemand baat bij heeft.

juli 22, 2008

Druk op Wetenschap

Filed under: Wetenschap - algemeen — mewetenschap @ 2:48 pm
Tags: , , , ,

PLoS Medicine March 07, 2008

Druk op Wetenschap

Arpad Pusztai

Gepensioneerd; voorheen: The Rowett Research Institute, Bucksburn, Aberdeen, Scotland, UK

Tegenstrijdige belangen: Geen

Gezien research duur is geworden en staatsfinanciering opgedroogd, verwelkomen de meeste wetenschappers de toestroom van industrieel kapitaal. Dit heeft echter ook een aantal niet-zo-welgekomen gevolgen. Begrijpelijk dat de industrie vindt dat de resultaten van onderzoek dat door hen wordt gefinancieerd ‘confidentiële business-informatie’ is. Een gebrek aan transparantie in research, in het bijzonder op het vlak van belangrijke biologische kwesties zonder wetenschappelijke consensus, kunnen echter niet alleen onze gezondheid in gevaar brengen en leiden tot milieu-schade, maar het gaat ook in tegen het belang van de wetenschap. Dit hindert de uitwisseling van resultaten en opinies tussen wetenschappers – de levensader van de wetenschap, zonder dewelke geen wetenschappelijke vooruitgang mogelijk is. Selektieve publikatie van gegevens ten gunste van de sponsor is ernstig voor de gemeenschap en vervormt bovendien de wetenschap. Een recent dergelijk artikel dat typisch is voor vele andere suggereert dat selektieve rapportering van de resultaten van klinische proeven met antidepressiva ernstige gevolgen kunnen hebben gehad voor researchers, gezondheidswerkers en patiënten (1). Het verbergen van data die wijzen op de gevaren van roken of van BSE (spongiforme encefalitis bij runderen [= gekke-koeien-ziekte]), of dat het genetisch-gemanipuleerde [GM] tryptofaan-supplement was betrokken bij het eosinopfylie myalgia syndroom of het niet publiceren van de significante verschillen tussen enkele gezondheidsbepalende constituenten van GM- en niet-GM sojabonen, hadden allemaal ernstige consequenties voor de wetenschap en de maatschappij (2).

Financiering van research door de industrie heeft ongetwijfeld een positieve bijdrage aan de wetenschap geleverd maar zijn vervormende effekten kunnen ook leiden tot de corruptie van waarden en zelfs van wetenschappers (3,4). Zo stelden de Directeur van de ‘Public Employees for Environmental Responsibility’ (PEER) en de ‘Union of Concerned Scientists’ [Unie van Bezorgde Wetenschappers] dat een desinformatie-syndroom de wetenschap en gouvernementele wetenschappers treft (5) omdat hun onderzoek aantoonde dat één op vijf wetenschappers werd gedirigeerd om informatie in een wetenschappelijk document te veranderen of uit te sluiten en meer dan de meldden gevallen waar commerciële belangen de omkering of terugtrekking van onderzoeksbesluiten hadden geïnduceerd. Daarenboven werden een derde tegengehouden om hun mening openlijk bekend te maken. Een artikel in ‘Nature’ (3) rapporteerde dat meer dan 15 percent van de 3.247 respondenten was voorgeschreven om het ontwerp, de methodologie te veranderen of de research-conclusies om te keren of terug te trekken wegens commerciële belangen en politieke interventies en 1,5 percent gaf vervalsing van de gegevens of plagiaat toe. Een recent artikel over de relatie tussen financieringsbron en conclusie in voedingsgerelateerde artikels besloot: “Industriële financiering van voedingsgerelateerde wetenschappelijke artikels kan conclusies beïnvloeden ten voordele van de produkten van de sponsors, met potentieel significante implikaties voor de volksgezondheid.” (6)

De meningen van mensen over wetenschap zijn ontegensprekelijk beïnvloed door berichten in de media. Het onderzoek door de ‘Institute of Professional Managers and Specialists’ in 2000 – aantonende dat 30 percent van de 500 respondenten was gevraagd hun research-conclusies op maat te maken, 17 percent om ze te veranderen zodat ze passen bij de door de klant voorkozen uitkomst en 3 percent werd gezegd ‘ongewenste’ resultaten niet te publiceren – was zeer schadelijk voor de wetenschap. Ook de amerikaanse ‘Fish and Wildlife Service’ rapporteerde dat 44 percent van de respondenten instrukties kreeg om gegevens achter te houden die de noodzaak voor bescherming van soorten aantoonden en 20 percent dat ze hun integriteit moesten compromiteren door data uit te sluiten of te veranderen. Een onderzoek van 103 gouvernementele wetenschappers door het ‘National Institutes of Health’ reveleerde dat 44 overheidswetenschappers ethische regels overtraden tijdens samenwerking met farmaceutische bedrijven en negen overtraden wellicht de strafwet. Vele wereldvermaarde wetenschappers, waaronder Sir Richard Doll, hebben financiële middelen gekregen van belangrijke industrieën wiens produkten ze onderzochten maar zonder dit aan te geven in publikaties (7). De nadelige gevolgen zouden erger kunnen zijn omdat van de 274 klachten betreffende wangedrag het ‘Department of Health and Human Services’ er, omwille van personeelstekort, maar 23 kon onderzoeken.

Deze kwestie kan niet langer worden genegeerd. Een oplossing moet worden gevonden om de voordelen van industrieel sponseren te maximaliseren maar zonder de geloofwaardigheid van research en wetenschappers in gevaar te brengen. Vragen, zoals of de verleiding van winsten biomedisch onderzoek kon bederven (8,9) of sponsoring door de industrie de integriteit van voeding-onderzoek kon ondermijnen (10) moet worden geregeld naar tevredenheid van én gemeenschap én wetenschap. De vroegere hoge status van wetenschappers kan slechts worden hersteld als wij terugkeren naar de principes van openheid en transparantie.

Referenties

1. Turner EH, Matthews AM, Linadartos E, Tell RA, Rosenthal R (2008). Selective publication of antidepressant-trials and its influence on apparent efficacy. New England J.Med 358, 252-260.

2. Pusztai A, Bardocz S (2006). GMO in Animal Nutrition: Potential Benefits and Risks, In Biology of Nutrition in Growing Animals, ed. R. Mosenthin, J. Zentek, and T. Zebrowska (London: Elsevier Limited), 513-540.

3. Wadman M (2005). One in Three Scientists Confesses to Having Sinned. Nature 435, 718-719.

4. Pusztai A (2002) GM food safety: Scientific and institutional issues. Science as Culture, 11, 70-91.

5. Disinformation Syndrome Afflicts Federal Government Scientists (2005). http://www.peer.org/news_id.php?row_id=554http://www.peer.org/docs/fws/05_20_iqa.pdf

6. Lesser LI, Ebbeling CB, Goozner M, Wypij D, Ludwig DS (2007). Relationship between funding-source and conclusions among nutrition-related scientific articles. PLoS Medicine Vol 4, issue 1.

7. Hardell L (2006). Secret Ties to Industry and Conflicting Interests in Cancer Research. American Journal of Industrial Medicine (http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/abstract/113451325/ABSTRACT).

8. Krimsky S, Rothenberg LS (2001) Conflict of interest policies in science and medical journals. Editorial practices and author disclosures. Science and Engineering Ethics, 7, 205-218.

9. Krimsky S (2003) Science in the private interest; has the lure of profits corrupted biomedical research? New York, Rowman & Littlefield 2003. ISBN 074251479X.

10. Katan MB, (2007). Does industry sponsorship undermine the integrity of nutrition-research? PLoS Medicine January 2007. Vol 4, issue 1.

juli 15, 2008

Veronderstel NIET dat het om depressie gaat…

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:48 pm
Tags: , ,

In ‘Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry’, Vol. 10, #2, pp. 120-128 van begin 2008 verscheen het overzicht ‘A systematic review of Chronic Fatigue Syndrome’ van de hand van James P. Griffith, M.D., F.A.C.P. en Fahd A. Zarrouf, M.D. (‘Internal Medicine/Psychiatry Residency Program’, West Virginia University, USA).

Op zich niet bijster veel nieuws te vinden hier… Maar het stuk droeg als ondertitel ‘Don’t assume it’s depression’ (‘Veronderstel niet dat het om depressie gaat’) en bevat een tabel die de verschillen tussen CVS en depressie opsomt. Deze wil ik het publiek niet onthouden…

VERGELIJKING TUSSEN CVS & DEPRESSIE

————————-

a Er is geen definitieve diagnostische test.

DHEA=dehydro-epiandrosteron, MDD=major depressive disorder, REM=rapid eye movement.

1. Centres for Disease Control and Prevention. Chronic Fatigue Syndrome. May 26, 2006. Available at: http://www.cdc.gov/cfs. Accessed Feb 3, 2007

20. Robertson MJ, Schacterle RS, Mackin GA et al. Lymphocyte-subset differences in patients with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and major depression. Clin Exp Immunol 2005; 141(2):326-332

56. Hawk C, Jason LA, Torres-Harding S. Differential diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome and major depressive disorder. Int J Behav Med 2006; 13(3):244-251

58. Dendy C, Cooper M, Sharpe M. Interpretation of symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Behav Res Ther 2001; 39(11):1369-1380

59. Moss-Morris R, Petrie KJ. Discriminating between Chronic Fatigue Syndrome and depression: a cognitive analysis. Psychol Med 2001; 31(3):469-479

60. White PD, Pinching AJ, Rakib A et al. A comparison of patients with Chronic Fatigue Syndrome attending separate fatigue-clinics based in immunology and psychiatry. J R Soc Med 2002; 95(9):440-444

61. David AS. Post-viral fatigue-syndrome and psychiatry. Br Med Bull 1991; 47(4):966-988

62. Fulcher KY, White PD. Strength and physiological response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69(3):302-307

63. Lawrie SM, MacHale SM, Cavanagh JT et al. The difference in patterns of motor and cognitive function in Chronic Fatigue Syndrome and severe depressive illness. Psychol Med 2000;30(2):433-442

64. Scott LV, Salahuddin F, Cooney J et al. Differences in adrenal steroid profile in Chronic Fatigue Syndrome, in depression and in health. J Affect Disord 1999; 54(1-2):129-137

juli 11, 2008

Biofilms en chronische infekties (antibiotica-resistentie)

Filed under: Behandeling,Infektie — mewetenschap @ 12:52 pm
Tags: , ,

Reeds vele jaren worden M.E.(cvs)-patiënten dikwijls langdurige antibiotica-therapieën voorgeschreven voor ‘infekties’ die op basis van dubieuze diagnostische methodes werden ‘vastgesteld’. Mijn insziens (en dat wordt door meerdere onderzoekers onderschreven) is er niet één enkel organisme verantwoordelijk voor het ontstaan van de aandoening. Laat ons dus verder op subcellulair niveau zoeken wat eventuele inflammatie toelaat.

Op de website van Jacob Teitelbaum, M.D. (directeur van het ‘Annapolis Centre for Effective CFS/Fibromyalgia Therapies’; www.endfatigue-dev.com) lazen we bijvoorbeeld: “Nieuwe research geeft ons een duidelijker beeld van wat er nodig is om infekties in ’t algemeen en in ’t bijzonder bij chronische ziekten zoals Chronische Vermoeidheid Syndroom en Fibromyalgie, aan te pakken. Eén van de nieuwe concepten die ons nieuwe instrumenten en inzichten aanrijkt bij het elimineren van deze infekties zijn Biofilms. Een manier om zich aan te passen tegen antibiotica, is het creëren van biofilms. Deze vertegenwoordigen een laag van bakterieën en andere organismen die samenleven in een gel-achtige film. Deze film beschermt hen tegen antibiotica, ultraviolet licht en andere ‘aanvallers’, zodat ze moeilijk te vernietigen zijn.”

“Deze biofilms lijken op een sort slijm (genaamd ‘Extracellulaire Polymerische Substanties’ of EPS) – gesecreteerd door de organismen – en zorgen er voor dat de infekties zeer resistent zijn tegen antibiotica.”

[…]

Hij licht ook een topje van de sluier op over eventueel mogelijke behandelingen: “…nieuwe benaderingen worden ontwikkeld om ze [biofilms] te bestrijden. Van het eenvoudig mineraal genaamd ‘bismut’ [bismut-dimercaptopropanol (BisBAL) – bismut-subcitraat, bismut-subsalicylaat (Pepto-Bismol), bismut-subgallaat] werd aangetoond dat het duidelijk biofilms verstoort bij een lage dosis. Interessant om weten is dat dit mineraal soms een bestanddeel van tandpasta is. Bismut wordt nu ook gebruikt in medische katheters om infekties te voorkomen. Ik vermoed dat, gezien sinusitis ook een biofilm reflekteert, bismut onder de vorm van een neusspray zal worden getest. In tussentijd: de ‘Sinusitis Nose Spray’ die ik aanbeveel (ITC Pharmacy, op voorschrift) bevat xylitol, die een gelijkaardig effekt kan hebben.” [Dit laatste komt ook voor in een patent voor een mogelijk middel tegen biofilms; alsook (apo-)lactoferrine.]

Ook het gebruik van probiotica ziet er veelbelovend uit. Een belgisch bedrijf berichtte over een succesvolle proef met hun produkt ‘PIP [Probiotica in Progress] Healthcare’ ter bestrijding van ziekenhuisinfekties veroorzaakt door biofilms…

De boodschap blijft dus: voorzichtig met (langdurige) antibiotica-behandelingen!

http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/22/2682

JAMA. 2008 Jun 11;299(22):2682-4

Biofilms en chronische infekties

Randall D. Wolcott, MD; Garth D. Ehrlich, PhD

Dr Wolcott: Medical Biofilm Research Institute, Lubbock, Texas

Dr Ehrlich: Centre for Genomic Sciences, Allegheny Singer Research Institute, Allegheny General Hospital, and Departments of Microbiology and Immunology and Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Drexel College of Medicine, Allegheny Campus, Pittsburgh, Pennsylvania

Het heersend paradigma voor infektie-ziekten is gebaseerd op het werk van Koch en collegas, die meer dan 150 jaar geleden individuele bakterie-stammen isoleerden en de pure cultuur-methode ontwikkelden die heden-ten-dage nog steeds wordt gebruikt. Dat werk verlichtte de geneeskunde door stevig de kiem-theorie van overdraagbare ziekten vast te leggen en demonstreerde dat ziekten zoals dysenterie, tuberculose en anthrax worden veroorzaakt door microbiologische agentia1 Zodoende, ontwikkelde de microbiologie zich rond Koch’s methodes met klinische microbiologen die op een overweldigende manier werkten met pure log-fase culturen in nutrient-rijke media omdat dit zo’n krachtig instrument voor de studie van acute epidemische bakteriële ziekten aanleverde. Maar deze benadering bestudeert enkel planktonische bakterieën (vrij-bewegend, enkelvoudige cel fenotype) en dit zou wel es de ontwikkeling kunnen beperkt hebben van een grondiger begrip van microbiële processen. Het planktonisch fenotype bestaat in de meeste natuurlijke omgevingen en bij chronische bakteriële infekties over het algemeen enkel tijdelijk en gewoonlijk als een minderheidsrpopulatie.

Nieuw bewijsmateriaal beschrijft bakteriële populaties als overheersend poly-microbiële, verankerde, in gemeeschapsvorm levende aggregaties ingebed in een zelf-gesecreteerde matrix, wat veelvuldige voordelen voor persistentie verstrekt bij uitdagingen door de omgeving en gastheer. Daarom voorzien biofilms en het bestaan van een complexe bakteriële levenscyclus in een nieuw perspektief van waaruit infektie-ziekten moeten worden bekeken. Veel van de steun voor dit perspektief is voortgekomen uit de toepassing van nieuwe detektie- en visualiseringsmethodes die bewijs leverden voor de theorie dat chronische infekties fundamenteel verschillen van acute infekties en dat verschillende interventionele benaderingen nodig zijn om deze biofilm-infekties efficiënter te behandelen.

Wat is een Biofilm?

Een biofilm is een dunne laag micro-organismen die vastplakken aan het oppervlak van een organische of anorganische struktuur, samen met de door hen gesecreteerde polymeren. Biofilms zijn het overheersend fenotype van bijna alle bakterieën in hun natuurlijk habitat, pathogeen of niet. De biofilm verstrekt een bolwerk tegen milieu-stressors en kan organismen omvatten van verscheidene groepen zoals in het geval van gemengde bakterie-schimmel biofilms.

Dertig jaar geleden waren Costerton et al.2 de eersten om de eigenschappen van biofilms te bestuderen, door de extracellulaire polymeer-substanties (EPS) die deze bakteriële gemeenschap samen houdt te onderzoeken. Hij en andere researchers hebben sindsdien biofilms betrokken bij diverse a-biotische en biotische systemen, inclusief olie-pijplijnen, warme baden, tanden en mucosa. Daarom zijn biofilms, met hun gemeenschapsverdediging, een alomtegenwoordig kenmerk van bakterieën in de natuur en bij sommige bakteriële infekties. De in een biofilm gevestigde bakteriële gemeenschap heeft verdedigingsmiddelen en veelvuldige overlevingsmechanismen aangebracht, zoals verweer tegen fagocytose, UV-straling, virale aanvallen, mechanische stress en dehydratie; alsook tegen biocides, antibiotica en gastheer-immuniteit. Biofilms hebben het vermogen te weerstaan aan 100 tot 1000 voudige concentraties aan antibiotica en biocides die planktonische cellen kunnen inhibiren.3 Op gelijkaardige wijze zijn granulocyten, macrofagen en andere fagocyten niet in staat een biofilm in te palmen zoals ze zouden doen bij individuele planktonische cellen. De genotypische en fenotypische diversiteit van de biofilm laat adaptatie toe om meervoudige stress-factoren te overwinnen en de meeste sequentiële therapieën te overleven.

Het hoofdkenmerk van biofilms is genetische en fenotypische diversiteit, die de stevigheid van de bakteriële gemeenschap versterkt.4 Een steeds groter wordende hoeveelheid bewijsmateriaal suggereert dat in het laboratorium gecultiveerde bakterieën maar weinig karakteristieken gemeen hebben met infektueuze biofilms. Wanneer bakterieën op natuurlijke wijze overgaan van individuele planktonische cellen naar een gemeenschap van biofilm-weefsel, verandert de transcriptionele expressie van de bakterieën radikaal. De bakterieën scheiden beschermende polymeren uit en incorporeren omgevingsmolekulen die de bakteriële gemeenschap op een oppervlak en aan elkaar binden bij deze fenotypische transitie. De bakteriële gemeenschap van de biofilm gebruikt gesecreteerde feromonen (bv. quorum-aftastende molekulen) en andere molekulen voor cel-cel signaliserng, zelfs tussen soorten. Deze gecoördineerde aktiviteiten veranderen de biofilm in een formidabele opponent voor de gastheer.

Biofilms als een Nieuwe Focus

Er zijn 3 significante beperkingen om te blijven werken binnen het the planktonisch paradigma.

Ten eerste: omdat planktonische cellen minder verdedigingsmiddelen hebben dan biofilm-gemeenschappen, zou een behandeling zoals een antibioticum wel excellente in vitro test-resultaten kunnen opleveren, wanneer het uitgetest wordt op planktonische cellen alleen, maar povere in vivo resultaten, waar het biofilm-fenotype overheerst. Dezelfde bakterie-stam kan honderden of duizenden keren meer resistent zijn voor antibiotica wanneer deze deel uitmaakt van een biofilm-gemeenschap.3,5 Deze planktonische bias brengt ongetwijfeld ten minste iets van de discrepantie in rekening die kan optreden tussen in vitro test-resultaten en in vivo respons op een antibiotia-therapie.6

Ten tweede: de huidige cultuur-methodes identificeren de meerderheid van de bakterieën die heden ten dage bekend staan bij gastheer-infekties niet.7 Researchers hebben molekulaire, genomische, meta-genomische, transcriptomische en proteomiscshe methodes ontwikkeld omdat zij vaststelden dat slechts bij benadering 1% van de cellen die ze observeerden in ecosystemen daadwerkelijk kolonies produceerden bij conventionele cultuur-methodes.8 De conclusie van deze op DNA en RNA gebaseerde studies is: cultuur-methodes detekteren enkel een kleine minderheid van de organismen die werkelijk aanwezig zijn in natuurlijke en pathogenische bakteriële gemeenschappen. Daarom pakken behandelingen gebaseerd op conventionele culturen mogelijks enkel 1 of 2 bakteriële species aan in een complexe biofilm-gemeenschap die wellicht dozijnen andere bakterie-soorten, of zelfs schimmels, omvat.

Ten derde: planktonische technieken zoals culturen geven mogelijks aanleiding tot een onnauwkeurige of onvolledige diagnose want culturen detekteren geen biofilm-cellen (die wel levensvatbaar maar niet cultiveerbaar zijn). Van ziekten die enkel nu en dan positieve culturen opleveren (bv. otitis media, prostatitis) wordt gesuggereerd dat het ‘steriele inflammaties’ of virale infekties zijn.9 […]

Nieuwe Perspektieven, Opties voor Detektie en Behandeling

Het veranderen van de perspektieven aangaande chronische infektie-ziekten door biofilms te laten meetellen, laat 2 belangrijke inzichten toe. Ten eerste opent het nieuwe methodes voor detektie en behandeling. Ten tweede verstrekt het een globale reconceptualisering van vele chronische infektie-ziekten resulterend uit biofilms, door toe te laten dat biofilm-principes tussen disciplines worden gedeeld.

Recente studies hebben nieuwe methodes onderzocht voor de detektie van de componenten van een biofilm. Verscheidene onderzoeken maakten gebruik van moderne molekulaire methodes, zoals denaturerende gradient gel-elektroforese en denaturerende hoge-performantie vloeistof-chromatografie, tesamen met beeldvormingstechnieken met inbegrip van fluorescente in situ hybridisatie. Ook molekulaire methodes zoals polymerase ketting reaktie (PCR) en ‘pyro’-sequenering’, samen met conventionele cultuur-methodes, werden gebruikt om de bakteriële samenstelling van chronische infekties te bepalen.7

Het uitvoeren van molekulaire testen als onderdeel van een routine bakteriële analyse wordt een echte optie voor klinische laboratoria. Deze testen zouden methodes kunnen omvatten zoals PCR, reverse transcriptase PCR, micro-arrays, antigen-testen en snelle sequenering. Slechts enkele van deze methodes worden gebruikt om bepaalde pathogenen op te sporen maar cultuur-vrije identifikatie van alle pathogenen en hun corresponderende resistentie-merkers zou wel eens snel routine kunnen worden.11

Een focus op biofilms levert ook nieuwe strategieën op voor behandeling van chronissche infekties. Op biofilms gebaseerde behandelingen kunnen mogelijks initiële bakteriële vasthechting op een oppervlak verhinderen, EPS-formatie blokkeren of vernietigen, tussenkomen bij cel-cel signaliseringsmechanismen en terzelfdertijd bakteriostatische of baktericide agentia gebruiken. Bijkomende therapieën die niet enkel pogen bakterieën uit te roeien maar ook de gemeenschapsstruktuur en communicatie van de biofilms beïnvloeden, zouden wel eens veel effektiever kunnen zijn dan een enkelvoudige sequentiële strategie zoals een antibiotica-therapie.4 Deze benaderingsvorm van behandeling wordt gewoonlijk gebruikt in andere gebieden van de geneeskunde; zoals de behandeling HIV, waarvoor een combinatie anti-retrovirale therapie wordt aangewend om de beste klinische uitkomst te bereiken.

Chronische Bakteriële Ziekte als Biofilm Ziekte

Een ander groot voordeel dat het biofilm-model toelaat, is de her-conceptualisering van verscheidene chronische ziekten als biofilm-ziekten. Biofilm-ziekte werd gezien als meerdere ziekten betreffende een variëteit aan weefsels en strukturen, inclusief oren, neus, keel, mond, ogen, longen, hart, nieren, galblaas, pancreas, zenuwstelsel, huid, beenderen, zowel als bijna elk geïmplanteerd medisch apparaat. Het ‘Centres for Disease Control and Prevention’ schat dat meer fan 65% van de infekties wordt veroorzaakt door bakterieën die groeien in biofilms12 en Lewis13 suggereert dat de proportie 80% is – veruit de meerderheid aan infekties wordt geschat door biofilms veroorzaakt te zijn. Dus, wanneer biofilm-infekties worden gecombineerd in een enkelvoudige ziekte-categorie, is de prevalentie van de ziekte significant en de mortaliteit geassocieerd met biofilm-ziekte substantieel. Verder zijn de ziekte-processen en management-strategieën van biofilms verwant. Bijvoorbeeld: de biofilm-ziekten cystische fibrose, longontsteking en een geïnfekteerde knie-prosthese zijn verschillend maar strategieën gebruikt om de biofilm aan te pakken in de longen zal gelijkaardig zijn met de strategie gebruikt voor de biofilm in een geïnfekteerd knie-implantaat.

Typische en Vertrouwde Biofilms

De typische biofilm-ziekte manifesteert zich met gemeenschappelijke kenmerken. De initiële infektie is subtiel en gewoonlijk niet onmiddellijk levensbedreigend, en doorgaans worden antibiotica voorgeschreven. Daaropvolgende verergeringen komen voor, en deze worden over het algemeen weer met antibiotica en aanvullende therapieën zoals corticosteroïden behandeld. Niettemin wordt de infektie erger wanneer de behandeling wordt gestopt. Wanneer de klinische status van de patient slechter wordt of de ziekte vordert tot op het punt dat de werking van het betreffende weefsel of apparaat in die mate is aangetast, wordt dikwijls de beslissing genomen het geïnfekteerde weefsel of de component chirurgisch te verwijderen. Het doel van de arts bij het aanpakken van de ziekte is om de symptomen en signalen te beheersen, en terugval te onderdrukken, met dien verstande dat de uitroeiing van de ziekte onwaarschijnlijk is zonder chirurgische tussenkomst.

Misschien wel de meest algemeen voorkomende biofilm-ziekte is tand-plak, een toestand die efficiënt kan worden gemanaged door tandartsen. Periodontale ziekte en tandbederf werden de voorbije eeuw sterk teruggedrongen dank zij de meerdere gezamelijke strategieën die tandartsen zich hebben eigen gemaakt. De onderdrukking van biofilms in de mondholte begint met het frequent verwijderen van de biofilm door dagelijks poetsen en flossien, gekoppeld aan periodieke tandartsbezoeken voor het verwijderen van tandplak. Als de hoeveelheid bakterieën in de biofilm te groot is en de ziekte vordert, wordt de frequentie van biofilm-management opgevoerd in een poging om de ziekte te overwinnen. De tandheelkunde heeft biofilm-ziekte op een succesvolle manier geconfronteerd en gelijkaardige benaderingen kunnen worden gebruikt als een model om chronische infekties in de geneeskunde aan te pakken.

Conclusies

Het behandelen van chronische infektie-ziekten kan niet worden beperkt tot infektie-specialisten, net zoals het management van diabetes kan beperkt blijven tot endocrinologen. Door het verschuiven van het planktonisch model van de microbiologie naar het biofilm-model, komen nieuwe methodes voor de detektie en behandeling beschikbaar. Door molekulaire methodes heeft de wetenschap nu de mogelijkheid om biofilms te detekteren en de implikaties te begrijpen van de ‘interspecies chaos’ die bijdraagt tot infekties. Met deze nieuwe wetenschappelijke benaderingen, samen met de coördinatie van klinische en laboratorium-inspanningen, onderwijs en research, is het mogelijk zich in te beelden dat veel van de biofilm-ziekten zullen kunnen worden overwonnen.

juli 9, 2008

Zijn psychotherapieën doeltreffend – veilig?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 2:59 pm
Tags: , ,

In een editoriaal in ‘Journal of Psychopharmacology’ [2008; 22(1) 3-6] getiteld ‘Uncritical positive regard? Issues in the efficacy and safety of psychotherapy’ schrijft David J. Nutt (University of Edinburgh, UK) enkele bedenkingen neer over psychotherapie.

Ik som de meest relevante even op…

Misschien een goed idee voor klinieken die CGT+GET willen aanbieden: patiënten moeten de kans krijgen de authoriteiten alert te maken aangaande problemen met psychotherapieën, net zoals bij het rapporteren van negatieve bijwerkingen bij proeven met medicijnen. Het zou kunnen aantonen (wat realistisch is – denk maar aan de resultaten in het rapport van het belgische RIZIV over de referentiecentra) dat GET en CGT gebaseerd op GET verslechtering van de gezondheid van ten minste enkele patiënten tot gevolg heeft.

Er mogen dan wel verschillende vormen van CGT zijn (psychotherapie is ook niet altijd even gestandardiseerd en details variëren) en is er niet altijd de evidentie om bij CGT-proeven rekening te houden met parameters zoals bv. gewicht, menstruatie, enz. (zoals bij medicijn-proeven), toch het is duidelijk dat rapportering en registratie van negatieve effekten moeten worden gecontroleerd. Patiënten moeten daar ook assertief over zijn! Voor (publikatie van) klinische studies is het ook heel belangrijk duidelijk te weten hoeveel en waarom patiënten niet in een bepaalde studie zijn opgenomen (de zgn. ‘drop-outs’).

Het zou inderdaad ook vanzelfsprekend moeten zijn dat de therapeuten voldoende gekwalificeerd (en lid van een professionele organisatie) moeten zijn.

Zijn psychotherapieën doeltreffend?

… drie gerandomiserede CGT-proeven bij adolescente depressie hebben getoond niet doelteffend te zijn not (Elkin et al. 1989; March et al. 2004; Goodyer et al. 2007)

Bovendien, weinig psychotherapie-proeven hebben voldaan aan de standaard regelgeving […]. Deze omvatten dubbel-blinde behandeling met willekeurige toewijzing van patiënten, placebo-gecontroleerd en geblindeerd beoordelen van uitkomsten and placebo-control (Klein 2000). […] een volledige intentie-tot-behandeling analyse met gevoeligheid-analyse van ontbrekende gegevens die behoorlijk rekenschap geeft voor de’ drop-outs’ …

[…] veel psychotherapie-proeven gebruiken patiënten die op een wachtlijst gehouden worden als controles in plaats van een placebo-behandeling. Dit beleid krikt hun effekt-groottes op gezien een wachtlijst een veel minder engagerende interventie is […]. Het is onwaarschijnlijk dat medicijn-studies met wachtlijst-controles zouden worden aanvaard door de regelgevende instanties.

Weinig psychotherapie-proeven hebben de kwestie aangepakt van de doeltreffendheid bij levensechte behandeling in grote multi-centrum studies in tegenstelling tot het aantonen van doeltreffendheid in slechts enkele ‘expert’ centra. […] … het gebrek aan zekerheid dat psychotherapieën even goed werken bij patiënten met verschillende IQs, een verschillende socio-economische status, ethniciteit of zelfs moedertaal…

Zijn psychotherapieën veilig?

[…]

Psychotherapie is niet onderworpen aan een strikte regelgeving – […] … vele psychotherapie-proeven hebben zelfs niet de mogelijkheid overwogen dat hun behandeling schadelijk kan zijn, misschien omwille van de veronderstelling (‘wishful thinking’?) door therapeuten en het publiek dat, sinds psychotherapie alleen maar praten is, er geen kwaad zou kunnen uit voortvloeien. Toch zijn – of ze zouden het moeten zijn – alle therapeuten zich bewust dat psychotherapie schadelijke effekten kan hebben […].

Er is bewijs dat psychotherapie soms de uitkomst voor de patient slechter kan maken, […]. … er zijn goed erkende voorbeelden van patiënten die in paniek hun behandeling ontvluchten en verdere sessies weigeren.

… het kan zeer verontrustend voor de patient zijn en werd geassocieerd met tijdelijke verslechtering van de ziekte en met zelfmoordpogingen. Psychotherapie wordt zelfs soms verder gebruikt zelfs als is aangetoond dat deze niet effektief is of zelfs de uitkomst kan doen verergeren…

Sommige effekten van psychotherapie kunnen leiden tot onrust bij de familie en anderen dichtbij de patient. Een erkend woorbeeld daarvan is het verwerven van ‘valse herinneringen’, meestal van misbruik door een familelid, die het familiaal leven danig kan ontwrichten…

De meeste mensen – inclusief vele artsen – geloven dat afhankelijkheid- en onthoudingsverschijnselen alleen voorkomen bij medicijn-gebruik. In de praktijk werd afhankelijkheid steeds erkend als dusdanig veelvuldig voorkomend in psychotherapie dat er gewoonlijk sessies worden gewijd aan het voorbereiden van de patient voor het stopzetten van de behandeling. […] Groepstherapie kan aanleiding geven tot meer risico, zeker wanneer aanwezigheid bij de groep een kritisch element in het leven van de patient wordt. Dit kan leiden tot het in stand houden van symptomen om de aanwezigheid in de groep te blijven bewaren…

Een ander bewezen potentieel risico van psychotherapeutische behandelingen is dat doeltreffende medicinale behandelingen worden tegengehouden; enerzijds omdat de therapeut niet in hun doeltreffendheid gelooft of anderzijds omdat de patiënten niets wordt verteld over de mogelijkheid dat medicijnen nuttig kunnen zijn voor hun aandoening (Klerman, 1991). […] … zeer zelden wordt bij psychotherapie-proeven systematisch gegevens verzameld over nevenwerkingen, wat betekent dat hun veiligheid mogelijks significant overschat wordt in vergelijking met medicinale behandelingen.

Misschien wel het belangrijkste aspekt wat betreft veiligheid staat in verband met misbruik van patiënten door therapeuten. Een anonieme enquête bij amerikaanse psychotherapeuten enkel jaren geleden openbaarde dat een grote groep sexuele relaties met hun patiënten had. … ongepaste relaties met patiënten…

Kan de veiligheid van psychotherapie worden verbeterd?

…therapeuten moeten zich toeleggen op prestaties en praktijk-standaarden, en moeten akkoord gaan dat ze gemonitord of gecontroleerd worden…

…patiënten zouden de mogelijkheid moeten hebben de authoriteiten te attenderen op problemen aangaande de psychotherapieën die ze krijgen…

juli 1, 2008

Molekulair mechanisme voor verminderde inspanningscapaciteit

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 2:59 pm
Tags: , , ,

Begin 2008 kwam het bericht (o.a. http://www.sciencedaily.com/releases/2008/02/080211172606.htm), van een onderzoeksgroep van de Columbia University Medical Centre (New York, USA) dat men een medicijn aan het onwtikkelen is dat vermoeidheid na zware inspanning zou verlichten. Op het eerste zicht misschien niet onmiddellijk toepasbaar op CVS/ME maar toch de moeite van het bekijken waard.

Het team, geleid door Prof. Andrew Marks, M.D. (hoofd van het ‘Department of Physiology and Cellular Biophysics’ en directeur van het ‘Clyde and Helen Wu Centre for Molecular Cardiology at Columbia University Medical Centre’), vond dat vermoeidheid ten gevolge inspanning wordt veroorzaakt door calcium dat lekt binnenin spier-cellen. Deze theorie is tegensteld of minstens aanvullend aan wat jaren gangbaar was bij de meeste fysiologen die denken dat vermoeidheid door zware, volgehouden insapnning een gevolg is van accumulatie van melkzuur. Iets dat nu blijkbaar zal moeten worden bijgesteld.

Het onderzoek toont aan dat een minuscuul lek, dat calcium toelaat continu binnen te sijpelen in de spiercellen in de spiercellen verantwoordelijk is. Zo wordt de spierkracht verzwakt en wordt een proteîne-afbrekend enzyme geaktiveerd dat de spiervezels berschadigt. De researchers beklemtonen wel dat het lek enkel opgemerkt werd in mensen en muizen uitgeput door inspanning. Onder normale omstandigheden is het lichaam in staat om schade aan de spieren te herstellen.

Bij dit onderzoek gaf men muizen een experimenteel medicijn vooraleer ze te onderwerpen aan een weken-lang oefen-schema. Zonder waren ze na 3 weken uitgeput maar mét waren ze daarna nog energetisch en hun spieren vertoonden minder tekenen van beschadiging. Er zijn plannen om het medicijn in de toekomst te testen bij patiënten met hart-falen. Op het moment van dit onderzoek was het echter nog niet voor mensen beschikbaar.

Mocht blijken dat het medicijn – dat het calcium-lek dicht – de vermoeidheid van mensen met hart-falen verlicht en de hart-funktie verbetert, zou men ook kunnen overwegen hetzelfde te onderzoeken bij CVS/ME-patiënten (na te hebben nagegaan of hetzelfde mechanisme geldt bij CVS/ME). Meerdere onderzoekers hebben overigens CVS/ME nl. al vergeleken met chronisch hart-falen.

De ontdekking van dit calcium-lek in vermoeide dieren en atlteten is in elke geval de eerste keer dat iemand een precies mechanisme aanduidt voor de betrokkenheid van een defekt in de calcium-verwerking bij beperkingen in insapnningscapaciteit.

De resultaten werden gepubliceerd in het A1 tijdschrift ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’.

Ryanodine receptoren (RyR)/Ca2+ release kanalen, op het endoplasmatisch en sarcoplasmatisch reticulum van de meeste cel-types, zijn vereist voor intracellulaire Ca2+ release betrokken bij diverse cellulaire funkties, o.a. spiersamentrekking en neurotransmitter-afgifte.

********************

PNAS 2008; 105(6):2198-202

Remodeling of ryanodine receptor complex causes ‘leaky’ channels: a molecular mechanism for decreased exercise-capacity

Andrew M. Bellinger, Steven Reiken, Miroslav Dura, Peter W. Murphy, Shi-Xian Deng, Donald W. Landry, David Nieman, Stephan E. Lehnart, Mahendranauth Samaru, Alain La Campagne & Andrew R. Marks

Samenvatting Eerder werd voorgesteld dat, tijdens inspanning, defekten in calcium-release de spier-funktie kunnen schaden. Hier tonen we dat bij inspanning, in muizen en mensen, het belangrijkste Ca2+ release kanaal nodig voor excitatie-contractie koppeling (ECC) in skelet-spieren, de ryanodine receptor (RyR1), progressief is PKA-gehyperfosforyleerd, S-genitrosyleerd, en uitgeput in fosfodiesterase PDE4D3 en de RyR1 stabiliserende subunit calstabine-1 (FKBP12), wat resulteert in ‘lekkende’ kanalen die een verminderde inspanningstolerantie in muizen veroorzaken. Muizen met een skelet-spier-specifieke calstabin-1 deletie of PDE4D deficiëntie vertoonden significant aangestaste inspanningscapaciteit. Een kleine molekule (S107) die depletie van calstabine-1 van het RyR1-complex voorkomt, verbeterde kracht-ontwikkeling en insapnningscapaciteit, reduceerde Ca2+-afhankelijk neutraal protease calpain-aktiviteit en plasma creatine-kinase waarden. Alles tesamen suggereren deze gegevens een mogelijk mechanisme waarbij Ca2+-lekkage via calstabine-1-uitgeputte RyR1-kanalen leidt tot gebrekkige Ca2+-signalisatie, spier-schade en aangetaste inspanningscapaciteit.

——————–

Skeletspiersamentrekking wordt geaktiveerd door Ca2+ release via de type 1 skelet-spier ryanodine receptor (RyR1) in het sarcoplasmic reticulum (SR). […] Ca2+ bindt aan troponine-C om zo actine-myosine kruisbinding en sarcomeer-verkorting toe te laten. RyR1 Ca2+ release kanalen zijn samengesteld uit macromolekulaire complexen bestaande uit een homo-tetrameer van 560-kDa RyR1 subunits die stellages vormen voor proteïnen die de kanaal-funktie, met inbegrip van proteïne-kinase A (PKA) en het fosfodiesterase PDE4D3 […], PP1 […] en calstabine-1 (FKBP12) (1, 2), regelen.

De binding van calstabine-1 op RyR1 stabiliseert de gesloten toestand van het kanaal (d.w.z. voorkomt een ‘lek’) en vergemakkelijkt gekoppelde poortfunktie tussen aangrenzende kanalen die de doorgang van Ca2+ versterkt (1, 3). Farmacologische depletie van calstabine-1 van RyR1 […] ontkoppelt kanalen van hun ‘buren’ en veroorzaakt een ‘lek’ in de kanalen (1, 3) en kan, in intacte skelet-spieren, een verlies van depolarisatie-geïnduceerde samentrekking veroorzaken (4). Mutatie van RyR1 resulterend in het verlies van calstabine-1 binding veroorzaakt verslechterde ECC […] (5). […]

PKA fosforylatie op de S2844 van RyR1 dissocieert calstabine-1 van het kanaal en verhoogt zijn aktiviteit (8). RyR1-S2844A mutante kanalen kunnen niet door PKA gefosforyleerd worden […]. De rol van PKA fosforylatie van RyR1 blijft niettemin controversieel omdat andere groepen weinig of geen effekt op de kanaal-funktie hebben gevonden (10). In vitro S-nitrosylatie van niet-geïdentifieerde cysteïnes op RyR1 reduceert de affiniteit van calstabine-1 voor RyR1 (11). […]

[…] RyR1 dysfunktie in skelet-spieren leidt tot veranderde lokale subcellulaire Ca2+ release (15). We hebben verder aangetoond dat JTV519, een 1,4-benzothiazepine dat her-binding van calstabines op RyR veroorzaakt, toegediend aan knaagdieren met hart-falen na een myocardiaal infarct, resulteerde in verbeterde skelet-spier-funktie (16). We stellen voor dat het remodelleren van de RyR1 kanaal-complexen lekkende kanalen veroorzaakt en dit is een tot nu toe niet eerder gekarakteriseerd mechanisme dat insapnningscapaciteit reguleert.

Discussie

Onze gegevens suggereren dat het remodelleren van het RyR1 macro-molekulair complex tijdens inspanning, bestaande uit PKA hyper-fosforylatie op Ser-2844, RyR1 S-nitrosylatie, PDE4D3 depletie en calstabine-1 depletie, waarschijnlijk een rol speelt in het bepalen van inspanningscapaciteit. Inspanning bevordert talrijke positieve effekten: van vebetering in cardiovasculaire prestaties tot gestegen glucose-opname en normalisatie van het brandstof-metabolisme (21, 22). Aan de andere kant resulteert uitputtende inspanning, zoals bv. van een marathon-loper of een lange-afstand fietser, in significante spier-beschadiging en kan dit prestaties voor dagen of weken schaden (2325), hoewel de mechanismen die aan de basis liggen van deze verminderde inspanningscapiteit niet volledig duidelijk zijn.

We identificeerden biochemische veranderingen in het RyR1 macro-molekulair complex overeenkomend met lekkende RyR1/Ca2+ release kanalen. Spier-specifieke deficiëntie van calstabine-1 (cal1–/–) of PDE4D3 (PDE4D–/–) resulteerde in inspanningsdefekten in muizen, wat het geobserveerde remodelleren van het RyR1 complex, gekarakteriseerd door calstabine-1 en PDE4D3 depletie van het RyR1 complex, verbond met de verminderde inspannings-performantie. De Ca2+ kanaal stabilisator S107, die de binding van calstabine-1 op RyR1 tijdens inspanning bewaart, verbeterde inspanningscapaciteit […].

We stellen voor dat SR Ca2+ lekkage via RyR1 kanalen kan resulteren in spier-beschadiging tijdens intense inspanning door het aktiveren van calpaine. Inderdaad, calpaine-aktivatie en CPK-waarden waren verhoogd na inspanning en werden significant gereduceerd door behandeling met S107, wat suggereert dat correctie van lekkende RyR1 kan beschermen tegen spier-beschadiging tijdens inspanning. Onze gegevens sluiten de mogelijkheid niet uit dat andere Ca2+-afhankelijke mechanismen, zoals caspasen, bijdragen tot de schade veroorzaakt door lekkende RyR1 kanalen.

Samenvattend: tijdens inspanning resulteert het remodelleren van het RyR1 macro-molekulair complex in lekkende kanalen (door de depletie van calstabine-1 van het kanaal-complex) die een rol spelen in een beperking van de insapnningscapaciteit. […].

********************

Deze researchers van het ‘Columbia University Medical Centre’ o.l.v. professor Andrew R. Marks hebben dus een medicijn (een nieuwe 1,4-benzothiazepine afgeleide, ‘JTV519’) ontwikkeld dat hart-arithmieën (gekenmerkt door snelle en onregelmatige hartkloppingen, wat – vooral in mensen met hart-falen – een plotse dood kan veroorzaken) kan tegengaan.

Ook het zogenaamde ‘S107’, een Ca2+ kanaal stabilisator, voorkomt depletie van calstabine-1 van het RyR1 complex. Hierop werd reeds een patent genomen door dezelfde Marks et al. als “middel ter voorkoming en behandeling van aandoeningen waarbij modulatie van de RyR receptoren is geïmpliceerd”.

Stefania Fulle en haar groep van de ‘Universita ‘G. d’Annunzio’ in Perugia, Italië (zie eerdere review) lieten al noteren: “Bij het Chronische vermoeidheids Syndroom zijn verschillende gerapporteerde veranderingen mogelijks betrokken bij specifieke oxidatieve modifikaties in spieren. Aangezien sarcoplasmatisch reticulum membranen de basis-strukturen zijn in excitatie-contractie-koppeling (ECC) en de thiol-groepen van Ca2+ kanalen van SR terminale cisternae specifieke doelwitten voor reaktieve zuurstof molekulen, is het mogelijk dat excitatie-contractie-koppeling betrokken is in deze pathologie.” Zij onderzochten in 2003 (jammer genoeg bij slechts 4 patiënten) de mogelijkheid dat abnormaliteiten op dit vlak betrokken zouden zijn bij de pathogenese van Chronische Vermoeidheids Syndroom en dus verantwoordelijk voor de kenmerkende vermoeidheid. Hun bevindingen ondersteunden deze hypothese en toonden dat het sarcolemmale geleidingssysteem en sommige aspekten van Ca2+ transport negatief beïnvloed zijn bij Chronische Vermoeidheids Syndroom: “Ontregeling van pomp-aktiviteiten (Na+/K+ and Ca2+ -ATPase) én verandering in de openingstoestand van ryanodine-kanalen kan resulteren uit verhoogde membraan-fluïditeit met betrekking tot sarcoplasmatisch reticulum membranen.”.

Ik stelde Prof. Marks de vraag, aangezien CVS./ME wordt gekenmerkt door een verhoogde inspannings-intolerantie, te speculeren over de relevantie van hun bevindingen voor onze aandoening. Ook omwille van zijn recent (2007) artikel waarin wordt betoogd voor een veranderde regulatie van SR Ca2+ release gedurende chronische stress [niet psychologisch]. Jammer genoeg mocht ik geen antwoord ontvangen. Misschien voeren zij wel reeds onderzoek naar de toepasbaarheid van hun therapeutica? Wellicht hebben academici meer succes mochten zij die vraag stellen…

Wordt vervolgd?

Reakties welkom…

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.