M.E.(cvs)-wetenschap

september 30, 2012

Geen verband tussen M.E.(cvs) & XMRV of pMLV

Filed under: Infektie — mewetenschap @ 3:59 pm
Tags: , ,

In eerdere stukken hier (‘XMRV bij M.E.(cvs)’, ‘XMRV controverse’, ‘Afwezigheid van XMRV bij CVS-patiënten uit het V.K.’ en ‘XMRV & MLV => scepsis’), maanden we aan tot voorzichtigheid aangaande verregaande conclusies omtrent verband, oorzakelijkheid en behandeling van dit retrovirus bij M.E.(cvs). Nu lijkt de controverse te worden begraven…

Een multi-centrum studie daaromtrent verscheen in mBio, een zgn. ‘open access’ tijdschrift dat wordt gepubliceerd in samenwerking met de ‘American Academy of Microbiology’. Het staat in de top 20 van de microbiologie tijdschriften, met een impact-factor van 5,3. De researchers behoren tot gerenommeerde instituten en de M.E.(cvs) klinici die aan deze studie deelnamen staan alom bekend als specialisten…

————————-

mBio Vol. 3, #5 (September 2012)

A Multicentre Blinded Analysis Indicates No Association between Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis and either Xenotropic Murine Leukemia Virus-Related Virus or Polytropic Murine Leukemia Virus

Harvey J. Alter (a), Judy A. Mikovits (b), William M. Switzer (c), Francis W. Ruscetti (d), Shyh-Ching Lo (e), Nancy Klimas (f,g), Anthony L. Komaroff (h), Jose G. Montoya (i), Lucinda Bateman (j), Susan Levine (k), Daniel Peterson (l), Bruce Levin (m), Maureen R. Hanson (n), Afia Genfi (o), Meera Bhat (o), Hao Qiang Zheng (c), Richard Wang (a), Bingjie Li (e), Guo-Chiuan Hung (e), Li Ling Lee (n), Stephen Sameroff (o), Walid Heneine (c), John Coffin (p), Mady Hornig (o) & W. Ian Lipkin (o)

a) Department of Transfusion Medicine, Warren G. Magnuson Clinical Centre, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA

b) Mikovits Consulting, Oxnard, California, USA

c) Division of HIV/AIDS Prevention, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA

d) Cancer and Inflammation Program, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, Maryland, USA

e) Tissue Safety Laboratory, Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies, Centre for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, USA

f) Nova Southeastern University, Fort Lauderdale Florida, USA

g) Miami Veterans Affairs Medical Centre, Miami, Florida, USA

h Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA

i) Infectious Disease Clinic, Stanford University, Palo Alto, California, USA

j) Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, Utah, USA

k) Levine Clinic, New York, New York, USA

l) Simmaron Research Institute, Incline Village, Nevada, USA

m) Department of Biostatistics, Columbia University, New York, New York, USA

n) Department of Molecular Biology and Genetics, Cornell University, Ithaca, New York, USA

o) Centre for Infection and Immunity, Columbia University, New York, New York, USA

p) Department of Molecular Biology and Microbiology, Tufts University, Boston, Massachusetts, USA

Samenvatting

De invaliderende aandoening die bekend staats als Chronische Vermoeidheid Syndroom of Myalgische Encefalomyelitis werder eerder, in twee onafhankelijke studies, gelinkt aan infektie met het xenotroop muizen leukemie virus -gerelateerd virus (XMRV) en polytroop muizen leukemie virus (pMLV). Hoewel deze associaties niet bevestigd werden in daaropvolgende studies door andere onderzoekers, blijven patiënten de consensus van de wetenschappelijke gemeenschap, die de validiteit van de associatie verwerpen, in vraag stellen. Hier rapporteren we over een geblindeerde analyse van perifeer bloed van een rigoureus gekarakteriseerde, geografisch diverse populatie van 147 patiënten met CVS/M.E. en 146 gezonde individuen door de onderzoekers die de oorspronkelijke associatie beschreven. Deze analyse brengt aan het licht dat er geen bewijs voor XMRV of pMLV infektie.

Belang

Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis heeft een prevalentie die wordt geschat op 42/10.000 in de V.S., met een jaarlijkse directe medische kost van 7 miljard dollar. Hier rapporteren de oorspronkelijke onderzoekers die XMRV en pMLV vonden in het bloed van individuen met deze aandoening, dat dit verband niet wordt bevestigd in een geblindeerde analyse van stalen afgenomen bij strikt gekarakteriseerde individuen. De toenemende frequentie waarmee molekulaire methodes worden gebruikt voor ontdekking van pathogenen, levert nieuwe uitdagingen op voor de publieke gezondheid en ondersteuning van wetenschap. Het is dringend noodzakelijk dat strategieën worden ontwikkeld om snel en coherent ontdekkingen aan te pakken opdat ze kunnen worden leiden naar vertaling in de klinische geneeskunde of achterwege gelaten om investeringen op meer produktieve wijze te kunnen focussen. Onze studie biedt een paradigma voor pathogen ont-ontdekking dat nuttig kan zijn voor anderen die in dit onderzoek-veld werken.

————————-

De M.E.(cvs)-patiënten in de studie hadden geen neurologische of psychiatrische ziekte; voldeden aan de ‘Fukuda’ én de ‘Canadian Consensus’ criteria, vertoonden symptomen van een virale infektie voorafgaandelijk aan de aanvang van CVS, had verminderde scores qua levenskwaliteit en op de Karnofsky Performantie Schaal (< 70%), enz.

De controle-individuen waren gematcht qua leeftijd, geslacht, ras en geografische lokatie. Ze hadden eerder geen contact met M.E.(cvs)-individuen. Allen werden ze getest op metabole, endocriene of infektueuze ziekten die vermoeidheid zouden kunnen veroorzaken. Er werd bloed van M.E.(cvs)- en controle-individuen die voldeden aan de selektie-criteria afgenomen voor geblindeerde XMRV en/of pMLV analyse d.m.v. molekulaire technieken, cultuur en serologische methodes, die eerder in de individuele laboratoria (waar XMRV of pMLV werd gevonden of uitgesloten) werden aangewend – elk team gebruikte dus de bepalingen die door hen waren geoptimaliseerd om XMRV/pMLV te detekteren.

Geen enkel van de laboratoria vond dus bewijs voor XMRV of pMLV in stalen van M.E.(cvs)- of controle-individuen. Voor kwaliteit-controle van de molekulaire testen werden afzonderlijke positieve controles (bloedstalen die opzettelijk met XMRV/pMLV waren ‘besmet’) en negatieve controles (bloedstalen die vooraf waren gescreend en waar geen retrovirussen waren gevonden) gebruikt; deze bevestigden dat de diagnostische bepalingen goed funktioneerden.

Negen controle- en negen M.E.(cvs)-bloedstalen bleken positief voor XMRV/pMLV-reaktieve antilichamen. De nauwkeurigheid van deze bepaling kan echter niet worden achterhaald omdat er geen positieve controles in de algemene bevolking met XMRV serologie gekend zijn. Er was zowiezo géén correlatie tussen antilichaam-reaktiviteit in het bloed van M.E.(cvs) en controles. In het artikel staat: “De serologie-resultaten liggen moeilijk gezien het feit dat de bepaling niet kan worden gevalideerd met plasma van mensen met bevestigde XMRV- of MLV-infektie. We stellen dat de positieve resultaten ofwel niet-specifieke of kruis-reaktieve binding vertegenwoordigen en noteren dat onafhankelijk van de verklaring, een positief signaal niét correleert met ziek of gezond zijn.”.

Dr. Mikovits, auteur van het artikel in Science waarin XMRV eerst werd gelinkt met CVS, verklaarde: “Ik apprecieer ten zeerste de mogelijkheid te hebben gekregen deel te nemen aan deze studie die zonder precendent was. Zonder precedent omdat het samenwerking-niveau, de integriteit van de onderzoekers en de toewijding van de ‘National Institues of Health’ om de CVS-gemeenschap de aanzienlijke middelen te bieden voor deze belangrijke studie. Hoewel ik teleurgesteld ben dat we geen verband vonden tussen XMRV/pMLV en CVS, is het positief dat onze melding een hernieuwde interesse voor research naar deze invaliderende ziekte heeft doen ontstaan.” Wij stellen ons echter de vraag of dit wel zo is en er zal nog moeten blijken of er niet veeleer argwaan is ontstaan…

W. Ian Lipkin, directeur van de multi-site studie zei: “Hoewel de veelbelovende XMRV en pMLV hypothesen nu werden uitgesloten, is het gevolg van de vroegere meldingen die deze virussen leken te verbinden met de ziekte dat er nieuwe middelen en onderzoekers werden aangetrokken om de uitdaging die M.E.(cvs) is, aan te pakken.”.

Dr Charles Shepherd, Medisch Adviseur van de Britse ‘ME Association’ liet optekenen (meassociation.org.uk; 18 September 2012) dat “de XMRV sage eindelijk wordt beëindigd”. Hij vindt dat Dr Ian Lipkin en zijn collegas proficiat moeten worden gewenst voor de manier waarop ze hebben samengewerkt bij het voeren van dit diepgaand medisch opsporing-werk. De claims dat een oorzakelijke infektie (XMRV) werd ontdekt, dat een diagnostische bloed-test beschikbaar was en dat behandeling met anti-retrovirale medicijnen doeltreffend zouden zijn, bleken dus valse hoop gebaseerd op gebrekkige wetenschap – de consensus is nu dat de originele bevindingen te wijten waren aan een laboratorium-contaminatie. Hij stelt ook: “Er zouden verontschuldigingen moeten komen – in de eerste plaats door de laboratoria die mensen overtuigden grote sommen geld te spenderen aan nutteloze XMRV-testen; en ook door degenen die mensen met M.E.(cvs) hebben beïnvloed om hun gezondheid te riskeren door anti-retrovirale medicijnen te gebruiken.”.

Kim McCleary & Prof. Suzanne D. Vernon van de ‘CFIDS Association of America’ besluiten in een commentaar-stuk hieromtrent dat nu onbetwistbaar is aangetoond dat XMRV en pMLVs niet gelinkt zijn met CVS (research1st.com; 19 September 2012).

Tot slot nog enkele citaten uit de pers-conferentie (cii.columbia.edu/blog.htm; 18 September 2012) die door de auteurs werd gegeven net voor de publicatie…

Het is theoretisch mogelijk dat retrovirale infektie in weefsels buiten het bloed (milt, lever, schildklier, lymfeklier,…) voorkomt maar we probeerden dus de bestaande bevindingen te re-evalueren en we konden ze niet bevestigen. Het zou extreme ongewoon zijn een systemische ziekte te hebben die start in een orgaan en dan niet zou overgaan naar het bloed of naar de leukocyten. (Harvey Alter)

De ingevroren stalen zullen worden bestudeerd (d.m.v. gesofisticeerde genetische methodes zoals ‘deep-sequencing’) om te proberen agentia en/of gastheer-biomerkers te vinden die indicatief voor de ziekte zouden kunnen zijn. Als er retrovirussen zijn die we hier zouden hebben gemist, hopen we die alsnog te ontdekken. (Ian Lipkin)

De suggestie “Wel, het resultaat is nu negatief maar misschien is het wel nog waar door iets anders te doen.” Moet worden vervangen door “Deze studie was echt heel definitief en heeft in principe deze agentia uitgesloten als de oorzaak van CVS; maar het is toch een impuls om verder te gaan naar meer uitgebreide, diepgaande studies om de eigenlijke oorzaak te vinden.”. (Harvey Alter)

XMRV wordt dus door de meerderheid van de wetenschappelijke gemeenschap beschouwd als een contaminant.

september 17, 2012

PRB4-peptide – Biomerker in speeksel bij CVS?

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:52 am
Tags: , ,

Op de jaarlijkse bijeenkomst van de Amerikaanse Vereniging voor Klinische Chemie (AACC) 2012 presenteerde Dr John Kalns (vice-president en ‘Chief Scientific Officer’ van Hyperion Biotechnology – hyperionbiotechnology.com – een bedrijfje voor biomedische en klinische research met expertise op het gebied van speeksel-biomerkers) de studie ‘Zoeken in het speeksel naar een nieuwe biomerker-kandidaat voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom’. Hij won er (samen met enkele anderen) de Blue Ribbon Award. (erkenning voor wetenschappelijke excellentie) mee. Het team van Hyperion omvat naast Dr Kalns, Darren Michael en Bianca Valle, ook Toni Whistler (CDC). Hyperion Biotechnology heeft voor dit onderzoek steun gekregen via een samenwerking-overeenkomst met de ‘Centres for Disease Control in Atlanta.

Van de website: “De samenstelling van speeksel wijzigt significant als individuen meer lichamelijk vermoeid worden. Sommige chemische stoffen die in het speeksel worden gevonden verminderen 10.000-voud bij mensen die sterk vermoeid zijn vergeleken met zij die goed uitgerust zijn. Hyperion vroeg een patent aan voor het gebruik van deze voorheen on-ontdekte, natuurlijk in het speeksel voorkomende molekulen. De biomerkers die we hebben getest zijn zeer stabiel en kunnen in onze in labs worden gemeten d.m.v. gesofisticeerde analytische technieken.”…

Merk op dat niet de Fukuda-criteria werd gehanteerd maar de empirische CVS-definitie! We vermeldden op deze paginas (zie ‘Vergelijking empirische CVS-definitie vs Canadase M.E.(cvs) definitie’) hieromtrent: “de Reeves et al. (2005) criteria waren niet zo goed in staat om gevallen van niet-gevallen te onderscheiden als de Canadese criteria (Carruthers et al. 2003)”… Onthoud dat M.E.(cvs) veel meer is dan “vermoeidheid”.

Scepsis blijft dus aangewezen. Dergelijke biomerker-verhalen stierven al eerder een stille dood…

————————-

American Association for Clinical Chemistry (AACC) * http://www.aacc.org juli 2012

Search for a novel salivary biomarker candidate for with Chronic Fatigue Syndrome

J. Kalns (1), D. Michael (1), T. Whistler (2), B. Valle (1)

1 Hyperion Biotechnology, Inc., San Antonio, TX

2 Hyperion Biotechnology, Inc., Centres for Disease Control, GA

Samenvatting

Doelstelling: Identificatie van een biomerker-kandidaat in het speeksel, die verder zou kunnen worden onderzocht op de mogelijkheid om de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te stellen. Relevantie voor de klinische laboratorium geneeskunde: Op dit moment is er geen objectieve methode om CVS te diagnosticeren. De huidige methode om de diagnose te stellen vereist dat de arts alle andere mogelijke oorzaken van chronische vermoeidheid uitsluit vooraleer een diagnose van CVS toe te wijzen. Een objectieve en snelle methode voor diagnose van CVS zou de tijd reduceren die nodig is om tot een definitieve diagnose te komen.

Methodes: Speeksel-stalen werd verkregen uit een archief van monsters die oorspronkelijk werden verzameld als onderdeel van een studie uitgevoerd in de staat Georgia, V.S. door de ‘Centres for Disease Control & Prevention’ (Reeves et al. BMC Health Services Research, 2009, 9:13), om bepalen de prevalentie van CVS in de gemeenschap te bepalen. In het kort: 10.837 huishoudens werden gecontacteerd voor telefoon-enquête. Een totaal van 780 personen nam deel aan een klinische beoordeling. Op basis van daarvan bleken 112 deelnemers CVS te hebben. Gezonde controles bestonden uit 147 personen uit de studie die geen tekenen van vermoeidheid rapporteerden bij  het intake-gesprek en later bleken vrij te zijn van symptomen van CVS of andere significante medische aandoeningen. Als onderdeel van de klinische beoordeling werden speeksel-stalen verkregen voor biochemische beoordeling. Deze werden bewaard bij -80 °C tot aan de evaluatie. De ruwe speeksel-stalen werden eerst verwerkt via ‘spin-filtering’ [molekulaire scheiding-techniek] om laag-molekulair-gewicht (sMW) fraktie (< 5kDa) te bekomen. Er werd een analyse van de ioniseerbare componenten in de sMW-fraktie uitgevoerd d.m.v. vloeistof-chromatografie met massa-spectrometrische detektie (LC-MS). De LC-MS resultaten werden eerst binnen de groepen vergeleken om ionen te identificeren die gemeenschappelijk zijn voor elke groep, d.w.z. een significante ion-piek aanwezig in een bepaalde combinatie van retentie-tijd en massa/lading-verhouding. Een lijst van veelbelovende kandidaat-biomerkers werd gereduceerd tot een enkele biomerker die van belang bleek op basis van het significantie-niveau van het waargenomen verschil voor een niet-parametrische vergelijking van de groep-stalen. Deze biomarker-kandidaat bleek 3 keer meer aanwezig bij CVS-patiënten dan bij controles (p < 0,001). […]. Er werd hoge-resolutie massa-spectrometrie gebruikt voor de chemische identificatie van deze kandidaat: een 2,6 kDa peptide van het 42 kDa basisch Proline-Rijk-Proteïne 4 (PRB4), een gekend speeksel-eiwit. Het MS-fragmentatie patroon en de retentie-tijd van een gesynthetiseerd peptide waren identiek met die van de natuurlijke biomerker-kandidaat geïdentificeerd in het speeksel; wat zijn identiteit bevestigt.

Conclusies: We hebben een 2,6 kDa peptide van het speeksel-eiwit PRB4 geïdentificeerd dat geassocieerd bleek met CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. De klinische betekenis [momenteel weinig aanwijzingen] en reproduceerbaarheid van deze vaststelling kan nu worden onderzocht in toekomstige studies door de waarden van de specifieke kandidaat-biomerker op een blinde manier te vergelijken in verschillende populaties van patiënten, waaronder die met andere vermoeidheid-ziekten.

september 10, 2012

Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 1:22 pm
Tags: , , , , , ,

Dat een gevoeligheid voor histamine betrokken is bij de pathogenese van CVS, leerden we al uit het artikel ‘Acetylcholine mediated vasodilatation in the microcirculation of patients with Chronic Fatigue Syndrome’ van het team rond Vance Spence & Neil Abbot (zie ‘Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS’).

In het stuk ‘Mest-cellen & Substantie-P’ brachten we ook al informatie aan over de mogelijke betrokkenheid van mest-cellen bij M.E.(cvs) en gerelateerde aandoeningen (Theoharides et al. ‘Fibromyalgia – New Concepts of Pathogenesis and Treatment’. International Journal of Immunopathology & Pharmacology (2006) 19: 5-9)…

Problemen met staan (frequent gerapporteerd door M.E.(cvs)-patiënten) bleken ook al gelinkt met zgn. mest-cel aktivatie (MCA) bij POTS (‘postural tachycardia syndrome’) -patiënten: Biaggioni et al. (Vanderbilt Universiteit) vonden dat degranulatie van mest-cellen duizeligheid en verlaagde bloeddruk kunnen veroorzaken. Deze researcher, die orthostatische intolerantie bestudeert, merkte op dat mest-cellen strategisch gepositioneerd zijn om de aktiviteit van het sympathetisch zenuwstelsel (dat een sleutel-rol heeft bij M.E.(cvs)) te moduleren. In de studie hieronder, wordt een proces beschreven waarbij mest-cel aktivatie (MCA) orthostatische intolerantie veroorzaakt, voornamelijk bij patiënten die last hebben van ‘flushing’ (blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht).

Intrigerend is dat neuropeptide-Y) – voorgesteld als biomerker voor CVS (zie ‘Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS’ – degranulatie van mest-cellen kan induceren en zodoende de bloeddruk doen dalen. Biaggioni vond dat POTS-patiënten met mest-cel aktivatie episodes met ‘flushing’, kortademigheid, hoofdpijn, duizeligheid, overvloedig urineren en gastro-intestinale symptomen (diarree, misselijkheid en braken) ondervonden. Deze symptomen zouden kunnen worden veroorzaakt door zaken die normaal onschadelijk zijn, zoals lange perioden staan, inspanning, de premenstruele cyclus, maaltijden en sexuele betrekkingen.

Biaggioni’s team triggerede mest-cel aktivatie door POTS-patiënten te doen staan gedurende 30 min en/of door zich te laten inspannen op een loopband, en te bekijken of ze gingen blozen en hoge methyl-histamine (metaboliet van histamine; verhoogd bij aandoeningen geassocieerd met gestegen mest-cel aktiviteit) waarden hadden. Ze merkten op dat beta-blokkers met voorzichtigheid dienen te worden gebruikt, aangezien ze verdere mest-cel aktivatie bij patiënten met MCA kunnen induceren. Hij signaleerde ook een proces waarbij inspanning wel eens mest-cel aktivatie zou kunnen veroorzaken bij sommige POTS (en M.E.(cvs)) -patiënten. Mogelijks een toestand die “inspanning-anafylaxis” (anafylaxis = acute systemische allergische reaktie) wordt genoemd. (Zie ook ‘Gevaarlijke inspanning’)

Inspanning-geïnduceerde anafylaxis treedt op wanneer inspanning mest-cellen triggert om hun inhoud uit te storten wat jeuk, netelroos, ‘flushing’, piepende ademhaling (gladde spieren rond de bronchi trekken samen), misselijkheid, buik-krampen en diarree veroorzaakt (histamine stimuleert de maagzuur-sekretie). De histamine uit mest-cellen stimuleert ook vasodilatie (verwijding van de bloedvaten) en verhoogt vasculaire doorlaatbaarheid, hartslag en cardiale contractie. Als de aktiviteit stopt, verdwijnt de aandoening gewoonlijk; anders dan bij M.E.(cvs) dus, wat niet wil zeggen dat het niet gebeurt bij sommige mensen met M.E.(cvs). Als de fysieke aktiviteit aanhoudt, zouden patiënten verlaagde bloeddruk, oedeem en uiteindelijk een cardiovasculaire inzinking kunnen ondervinden.

In onderstaand artikel wordt ook gewag gemaakt over de respons op behandeling bij een klein aantal patiënten (maakte eigenlijk geen deel uit van de studie en het betreft anecdotische observaties): er werd opgemerkt dat patiënten verbeterden onder behandeling met H1 en H2 histamine receptor-blokkers met het sympathisch zenuwstelsel inhiberend α-methyldopa (stimuleert selektief α-adrenerge receptoren), of een combinatie van beide. Bij sommige patiënten daarentegen triggerden β-blokkers episodes consistent met acute MCA.

Gezien de rapporten over betrokkenheid van mest-cellen bij fibromyalgie startte Dr Dennis Ang (‘Clincial Research Centre for Pain and Fibromyalgia’, Indianapolis, In, V.S.) een kleine door de ‘National Institues of Heakth’ gefinancierde studie (clinicaltrials.gov) met het anti-histaminicum ketotifen (blokkeert de H1 histamine-receptoren; gaat niet door de de bloed-hersen-barrière en veroorzaakt dus geen slaperigheid) bij FM-patiënten. Preliminaire resultaten suggereerden dat het medicijn werkt, effekt heeft op FM-gerelateerde pijn… Volgens Theoharides zou ketotifen wel de afgifte van tot allergie leidende immuun-factoren blokkeren maar niet die van pro-inflammatoire cytokinen. Ketotifen is ook een mest-cel stabilisator en vermindert darm-overgevoeligheid / verbetert intestinale symptomen bij prikkelbare darm syndroom. We wachten de resultaten van Ang’s studie af en moeten nog zien of iemand de test bij M.E.(cvs) nuttig acht…

————————-

Hypertension. 2005; 45: 385-390

Hyperadrenergic Postural Tachycardia Syndrome in Mast Cell Activation Disorders

Cyndya Shibao, Carmen Arzubiaga, L. Jackson Roberts II, Satish Raj, Bonnie Black, Paul Harris, Italo Biaggioni

From the Division of Clinical Pharmacology, Department of Medicine and Pharmacology, and the Autonomic Dysfunction Centre, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tn, USA

Samenvatting

Posturaal tachycardie syndroom (POTS) is een invaliderende aandoening die over het algemeen anderzijds normale jonge vrouwen treft. Omdat deze patiënten zich kunnen presenteren met een ‘flushing’ aandoening, hypothiseerden we dat mest-cel aktivatie (MCA) kan bijdragen aan de pathogenese ervan. We beschrijven hier POTS-patiënten met MCA (MCA/POTS) – diagnose via episodes van ‘flushing’ en abnormale verhogingen van methyl-histamine in de urine – en vergeleken ze met POTS-patiënten met periodes van ‘flushing’ maar normaal methyl-histamine in de urine, en met normale gezonde voor leeftijd gematchte vrouwelijke controles. MCA/POTS-patiënten waren gekenmerkt door episodes van ‘flushing’, kortademigheid, hoofdpijn, duizeligheid, overvloedige diurese [aanmaak van urine] en gastro-intestinale symptomen zoals diarree, misselijkheid en braken. Uitlokkende gebeurtenissen omvatten langdurig staan, inspanning, premenstruele cyclus, maaltijden en sexuele gemeenschap. Daarnaast waren de patiënten geïnvalideerd door orthostatische intolerantie en een kenmerkende hyper-adrenerge respons [Orthostatische hypotensie kan globaal in 2 categorieën verdeeld worden: een hypo-adrenerge (pathologie van het autonoom zenuwstelsel) met zeer lage en een hyper-adrenerge (hypovolemie, varices) categorie met zeer hoge catecholaminen-spiegels. Zie ook ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS] op staan, met orthostatische tachycardie (van 79 ± 4 tot 114 ± 6 bpm), verhoogde systolische bloeddruk bij rechtopstaan (van 117 ± 5 tot 126 ± 7 mm Hg t.o.v. geen verandering biij POTS-controles), verhoogde systolische bloeddruk [BP] op het einde van fase II van het Valsalva-manoeuvre [Poging tot uit-ademen met gesloten mond en neus; in de geneeskunde bedoeld als test voor de hart-funktie en autonome controle van het hart. In de tweede van de 4 fasen daalt de bloeddruk aanvankelijk maar dan vernauwen de bloedvaten zodat de druk weer stijgt.] (157 ± 12 versus 117 ± 9 bij normale controles en 119 ± 7 mm Hg in POTS; P = 0.048), en een overdreven fase IV [BP keert terug naar normale waarden] bloeddruk ‘overshoot’ [overschrijding van de initiële BP] (50 ± 10 versus 17 ± 3 mm Hg bij normale controles; P< 0.05). Besluit: MCA zou overwogen moeten worden bij patiënten met POTS die last hebben van ‘flushing’. Deze patiënten hebben dikwijls een typische hyper-adrenerge respons maar er dient grote voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het aanwenden van β-blokkers, als ze al worden gebruikt; en behandeling gericht tegen mest-cel mediatoren [mest-cellen produceren en secreteren talrijke vaso-aktieve, nociceptieve en inflammatoire mediatoren: histamine, kininen, prostaglandinen, leukotriënen, cytokinen en de proteolytische enzymen chymase & tryptase] zou vereist kunnen zijn.

*************************

In het artikel hierboven werd ook gesproken over het triggeren van Mest-Cel Aktivatie door inspanning… Bij 3 patiënten die een inspanning leverden op een loopband, leidde dit tot ‘flushing’, wat geassocieerd bleek met een verhoogd urinair methyl-histamine.

Het valt op te merken dat CVS- én POTS-patiënten moeite hebben met inspanning. Dit leidde onze zoektocht naar onderstaand artikel, van dezelfde onderzoek-groep, waarin wordt besloten dat CVS en POTS nauw verwant zijn…

————————-

Clin Sci (Lond). 2012 Feb;122(4):183-92

Neurohumoral and haemodynamic profile in postural tachycardia and Chronic Fatigue Syndromes

Okamoto LE, Raj SR, Peltier A, Gamboa A, Shibao C, Diedrich A, Black BK, Robertson D, Biaggioni I

Vanderbilt Autonomic Dysfunction Centre, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tn, USA

Samenvatting

Meerder studies erkennen een overlapping tussen CVS en POTS. We vergeleken het autonome en neurohormonale fenotype van POTS-patiënten met CVS (CVS/POTS) met die zonder CVS (niet-CVS/POTS), om te bepalen of CVS/POTS een unieke klinische entiteit met een afzonderlijke pathofysiologie vertegenwoordigt. We recruteerden 58 patiënten met POTS, waarvan er 47 in aanmerking kwamen voor deelname. Een totaal van 93% daarvan rapporteerde ernstige vermoeidheid [‘Checklist of Individual Strength’, vermoeidheid-subschaal > 36] en 64% (n = 30) voldeden aan de criteria voor CVS (CVS/POTS). De prevalentie van de CVS-symptomen (CDC-criteria) was hoger bij de CVS/POTS-groep maar het patroon van de symptomen was gelijkaardig in beide groepen. Het lichamelijk funktioneren was laag voor beide groepen (RAND-36 ‘Health Survey’, 40 ± 4 t.o.v. 33 ± 3; P = 0.153), ondanks de ernstiger vermoeidheid bij CVS/POTS-patiënten (CIS vermoeidheid-subschaal 51 ± 1 t.o.v. 43 ± 3; P = 0.016). CVS/POTS-patiënten hadden hogere orthostatische tachycardie dan de niet-CVS/POTS-groep (51 ± 3 t.o.v. 40 ± 4 slagen/min; P = 0.030), hogere lage-frequentie variabiliteit van de bloeddruk (6,3 ± 0,7 t.o.v. 4,8 ± 1,0 mm Hg; P = 0.019), hogere bloeddruk-herstel van vroege-naar-late fase phase II van het Valsalva-manoeuvre [zie eerste samenvatting] (18 ± 3 t.o.v. 11 ± 2 mm Hg; P = 0.041) en een hogere PRA (plasma renine aktiviteit [Het enzyme renine speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk, dorst en urine-produktie.]) in ruglig (1,5 ± 0,2 t.o.v. 1,0 ± 0,3 ng/ml per·h; P = 0.033) en rechtopstaand (5,4 ± 0,6 t.o.v. 3,5 ± 0,8 ng/ml per h; P = 0.032). Besluit: vermoeidheid en CVS-definiërende symptomen zijn courant bij POTS-patiënten. De meerderheid onder hen voldoet aan de criteria voor CVS. CVS/POTS-patiënten hebben hogere merkers voor sympathische aktivatie maar maken deel uit van het POTS-spectrum. Men zou deze sympathische aktivatie moeten overwegen bij de behandeling van deze patiënten.

*************************

Wat ons terugleidt naar de anti-histaminicum studie in onze inleiding en de overweging dat het nut bij M.E.(cvs) ook zou mogen worden onderzocht… Biaggoni’s team concentreert zich ondertussen verder op POTS en het verbeteren van de symptomen er van, echter op een ander manier. In het artikel ‘Desmopressin acutely decreases tachycardia and improves symptoms in the postural tachycardia syndrome’ (Heart Rhythm (2012) 9: 1484-90) zoekt hij, omdat veel patiënten met POTS een laag bloed-volume hebben (zie ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’), een manier om het bloed-volume te verhogen. Er werd getest of desmopressine (merknaam voor DDAVP, 1-deamino-8-D-arginine vasopressine; een synthetisch vervangmiddel voor vasopressine – ADH, anti-diuretisch hormoon – het hormoon dat de urine-produktie vermindert) POTS zou verbeteren. De hartslag in stand bleek significant lager na DDAVP (0,2 mg oraal) en de symptoom-last verbeterde met DDAVP. Er werd besloten dat oraal DDAVP tachycardie significant verminderde en de symptomen van POTS verbeterde. “Het veiligheid-profiel van deze benadering moet echter worden onderzocht vooraleer het kan worden aanbevolen voor routine-matige behandeling van deze patiënten.” (Mogelijke bijwerkingen van DDAVP: blozen, hoofdpijn, duizeligheid, vocht-retentie, …)

Noteer dat wij hier niet willen aanzetten tot onoordeelkundig gebruik van om het even wat. Wij wensen enkel mogelijke onderzoek-pistes aan te geven.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.