M.E.(cvs)-wetenschap

april 26, 2009

Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS

Filed under: Celbiologie,Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 3:51 pm
Tags: , , ,

Verminderde oxidatieve capaciteit in de spieren en verhoogd choline in hersen-gebieden…

Een ietwat ouder maar goed overzicht-artikel door twee gerenommeerde M.E.-specialisten (de neurlogen Prof. Peter Behan & Dr Abhijit Chaudhuri) over metabole veranderingen in spieren en hersenen.

N.B.

Spieren * aanwijzingen een verminderde beschikbaarheid van ATP en gestoord energie-metabolisme

Brein * de link met gliale cellen waar we het elders reeds over hadden en nog zullen hebben…

Speculatie:

hersenbeschadiging => aktivatie gliale cellen => cytokinen => communicatie perifere – hersen- immuniteit ?????

————————-

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. (2004) 71: 181-3

In vivo magnetic resonance spectroscopy in Chronic Fatigue Syndrome

Chaudhuri A, Behan PO

Division of Clinical Neurosciences, Institute of Neurological Sciences, Southern General Hospital, University of Glasgow

1. Inleiding

[…]

Magnetische resonantie spectroscopie (MRS) is een niet-invasieve beeldvormingstechniek die kan worden toegepast om metabole veranderingen in spieren en in het brein in vivo te bestuderen. 31P MRS wordt aangewend om spieren bij inspanning van CVS-patiënten te bestuderen. 1H MRS van hersen-gebieden die van belang zijn werden zorgvuldig onderzocht bij goed gedefinieerde CVS-patiënten. Dit artikel heft een kort overzicht van MR spectroscopische gegevens bij CVS en de implicaties van deze waarnemingen of met betrekking tot het ziekte-mechanisme en mogelijke behandeling.

[Conventionele magnetische resonantie beeldvorming verstrekt hoofdzakelijk anatomische informatie, terwijl in magnetische resonantie spectroscopie (MRS) metabolieten die slechts in een lage concentratie in weefsel voorkomen worden gemeten. Het unieke voordeel van MRS is dat het niet-invasief en onschadelijk is voor de proef-persoon. Er werd aangetoond dat er tijdens diverse ziekten zoals kanker, hersen-infarct, epilepsie, multipele sclerose biochemische, enz. veranderingen plaatsvinden die zich manifesteren als variaties in de concentraties van bepaalde metabolieten. 31P en 1H zijn enkele van de mogelijke radioaktieve isotopen die kunnen worden gedetekteerd.]

2. MRS van skelet-spieren bij CVS

Eerdere MRS-studies bij patiënten met CVS concentreerden zich op de skelet-spieren omwille van de opinie van de researchers dat pijn en vermoeidheid bij CVS grotendeels een myopathie weerspiegelden. 31P MRS is een excellente methode voor het continu, in vivo, monitoren van het intracellulair energie-metabolisme in skelet-spieren. MRS-studies van skelet-spieren hebben een significante vermindering qua inspanningscapaciteit bij CVS aangetoond, vergezeld door bovenmatig vroege intracellulaire verzuring. Het eerste positieve rapport [D.L. Arnold, P.J. Bore, G.K. Radda, P. Styles, D.J. Taylor, Excessive intracellular acidosis of skeletal muscles in exercise in a patient with a post-viral exhaustion fatigue syndrome, Lancet (1984) 1367-1369] van een geval van CVS werd gevolgd door werk van dezelfde groep die gelijkaardige kenmerken aantoonde in vijf van de zes gevallen [D.L. Arnold, P.J. Bore, G.K. Radda, P. Styles, D.J. Taylor, Excessive intracellular acidosis of skeletal muscle on exercise in the post-viral exhaustion/fatigue syndrome: a 31P NMR study, Proceedings of the Third Annual Meeting of the Society for Magnetic Resonance in Medicine, New York, 1984, pp. 12-13] en dan, later, hadden 12 van 46 patiënten abnormaal gereduceerde fosfocreatine (PCr): adenosine-trifosfaat (ATP) verhoudingen en hoger adenosine-difosfaat (ADP) na inspanning bij 31P MRS van hun skelet-spieren [P.R.J. Barnes, D.J. Taylor, G.J. Kemp, G.K. Radda, Skeletal muscle bio-energetics in the Chronic Fatigue Syndrome, J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 56 (1993) 679-683]. [Fosfocreatine of creatine-fosfaat is een gefosforyleerde creatine-molekule die een belangrijke energie-voorraad in skelet-spieren en in de hersenen vertegenwoordigt. Het wordt aangewend om anaëroob ATP te regenereren uit ADP.] Andere onderzoekers hebben ook bevestigd dat patiënten met CVS relatief gedaalde ATP-concentraties in hun werkende spieren hebben. Een significante daling van het aëorob metabolisme werd genoteerd bij PCr recovery in de spieren tijdens inspanning [R. Wong, G. Lopsachuk, G. Zhu et al., Skeletal muscle metabolism in Chronic Fatigue Syndrome. In vivo assessment by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy, Chest 102 (1992) 1716-1722]. Een andere studie vergeleek 22 CVS-patiënten met normale sedentaire individuen vóór en 2 dagen na een maximale loopband test [K.K. McCully, B.H. Natelson, S. Iotti, S. Sisto, J.S. Leigh Jr., Reduced oxidative muscle-metabolism in Chronic Fatigue Syndrome, Muscle Nerve 19 (1996) 621-625]. De oxidatieve capaciteit van de spieren werd met 31P MRS gemeten als de maximale hoeveelheid PCr her-synthese na inspanning in kuit-spieren. De oxidatieve capaciteit (maximale hoeveelheid ATP-synthese) was significant verminderd bij CVS-patiënten, in tegenstelling tot controles. Er werden echter geen verdere veranderingen gezien tijdens de periode na inspanning. De metabole abnormaliteiten gebruikelijk bij dergelijke observaties zijn een verminderde beschikbaarheid aan ATP in de spieren, waarschijnlijk door een versnelde afbraak naar ADP.

Een sub-groep CVS-patiënten bleek consistent een overmaat aan lactaat te produceren na sub-anaërobe inspanning [R.J.M. Lane, D. Woodrow, L.C. Archard, Lactate-responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome, J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 57 (1994) 375-376]. Gegevens van MRS van spieren wijzen er op dat bij CVS-patiënten die een abnormale lactaat-respons hebben na sub-anaërobe inspanning, er mogelijks een metabole component bij hun spier-vermoeidheid is [R.J.M. Lane, M.C. Barnett, D.J. Taylor, G.J. Kemp, R. Lodi, Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle, Neuromuscular Disord. 8 (1998) 204-209].

3. MRS in syndrome X and CFS

[…]

4. MRS van hersen-gebieden bij CVS

Er werd gerapporteerd dat 1H MRS bij zeven CVS-patiënten toonde dat de waarden van of N-acetyl aspartaat (NAA) [zie ook ‘CVS en het Centraal Zenuwstelsel’] in de rechter hippocampus waren gedaald [J.C.W. Brooks, N. Roberts, G. Whitehouse, T. Majeed, Proton magnetic resonance spectroscopy and morphometry of hippocampus in Chronic Fatigue Syndrome, Br. J. Radiol. 73 (2000) 1206-1208]. In een studie met 1H MRS bij acht CVS-patiënten zonder psychiatrische symptomen werd een relatieve stijging van de choline (Cho): creatine (Cr) verhouding geobserveerd in de occipitale cortex en dit met hoge statistische significantie [B.K. Puri, S.J. Counsell, R. Zaman et al., Relative increase in choline in the occipital cortex in Chronic Fatigue Syndrome, Acta. Psychiatr. Scand. 106 (2002) 224-226]. Gelijkaardig was de observatie dat de choline-resonantie verhoogd was bij 1H MRS van de linker basale ganglia bij acht volwassen CVS-patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit. Of er water of andere metabolieten als referentie werd gebruikt: de piek van de choline-bevattende stoffen in de basale ganglia vertoonde significante stijgingen in de CVS-groep vergeleken met de gezonde controles. De statistische kracht van deze associatie was extreem hoog (P<0.001) [A. Chaudhuri, B.R. Condon, J.W. Gow, D. Brennan, D.M. Hadley, Proton magnetic resonance spectroscopy of basal ganglia in Chronic Fatigue Syndrome, Neuroreport 14 (2003) 225-228]. In de enige 1H MRS studie bij pediatrische CVS (11-13 jaar) werd ook een beduidende verhoging van de Cho:Cr ratio geobserveerd in de basale ganglia [A. Tomoda, T. Miike, E. Yamada et al., Chronic Fatigue Syndrome in childhood, Brain Dev. 22 (2000) 60-64]. Geen enkele van de bestudeerde gevallen vertoonde focale strukturele abnormaliteiten in de hersenen via MRI.

1H MRS is een relatief nieuw instrument voor de beeldvorming van metabole hersen-funktie. NAA-waarden correleren met de regionale neuronale funktie, terwijl Cr over het algemeen wordt beschouwd als een constante metabole merker, wat de reden is voor zijn gebruik als referentie bij 1H MRS. De Cho piek is grotendeels afgeleid van de cel-membraan fosfolipiden (fosfatidylcholine en fosfoglycerylcholine) door fosfolipasen in een door ATP aangestuurde enzymatische reaktie. In afwezigheid van inflammatie en weefsel-necrose, wordt gestegen Cho resonantie beschouwd als een merker voor verhoogde cel-membraan turn-over verbonden met gliosis [A. Brand, C. Reichter-Landsberg, D. Leibfritz, Multinuclear NMR studies on the energy-metabolism of glial and neuronal cells, Dev. Neurosci. 15 (1993) 289-298] of veranderde intra-membraan signalisering [C.M. Moore, J.L. Breeze, S.A. Gruber et al., Choline, myoinositol and mood in bipolar disorder: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study of the anterior cingulated cortex, Bipolar Disord. 2 (2000) 207-216].

[Gliosis is een proliferatie van astrocyten – ze ondergaan hypertrofie en hyperplasie – in beschadigde gebieden van het CZS (CNS). Dit leidt gewoonlijk tot de vorming van een gliaal litteken. Dit is het meest belangrijke histopathologisch teken van CZS-letsel. Het gliaal litteken is het mechanisme ter bescherming en voor het starten van het herstel-/genezingsproces van het zenuwstelsel. Er is groeiend bewijs voor een nuttige rol voor dit litteken-weefsel als onderdeel van de endogene lokale immuun-regulatie. Het onderdrukt verdere fysieke schade maar er worden door de cellen binnen het litteken echter veel inhibitor-molekulen gesecreteerd die de axonale groei, en een compleet fysiek en funktioneel herstel verhinderen.

Willis CL, Davis TP. ‘Chronic inflammatory pain and the neurovascular unit: a central role for glia in maintaining BBB integrity?’ Curr Pharm Des. 2008;14(16):1625-43:

Pijn is een complex fenomeen waarbij een perifere aangeboren immuun-respons én een CZS-respons is betrokken, alsook aktivatie van de HPA-as. De perifere aangeboren immuun-respons op beschadiging omvat de snelle produktie en plaatselijke afgifte van pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-alfa, interleukine-1 en IL-6. Recente studies aangaande de CZS-respons op perifere chronische inflammatoire pijn impliceren sterk een rol voor glia en lokale synthese van pro-inflammatoire cytokinen en groei-factoren. Een karakteristiek kenmerk van CZS-inflammatie is gliosis, waarbij inflammatoire mediatoren glia-cellen aktiveren (bv. astrocyten en microglia, macrofagen en leukocyten) waarvan werd aangetoond dat ze hyperalgesie induceren en in stand houden. Daarenboven induceert inflammatoire pijn veranderingen in de doorlaatbaarheid van de bloed-hersen-barrière (BBB) en verandert het transport naar de hersenen van klinisch relevante medicijnen die gebruikt worden om pijn te behandelen. Ondanks de groter wordende hoeveelheid bewijsmateriaal voor de betrokkenheid van glia bij chronische pijn en hun rol bij het instandhouden van de BBB, zijn er weinig studies naar gliale/endotheliale interakties en de mechanismen waarmee glia de BBB mogelijks reguleren bij inflammatoire pijn.]

5. Bespreking en besluiten

MRS studies in spieren bij CVS lijken mogelijks te wijzen op een verminderde beschikbaarheid van ATP in de weefsels; door een verhoogde ATP-afbraak of een beperkte ATP re-synthese. Verminderde benutting van ATP kan voorkomen door geaktiveerde fosfolipasen en gestegen Cho resonantie bij cerebrale 1H MRS kan dit proces weerspiegelen. Alle neurotransmitters en groei-factoren aktiveren één of meerdere fosfolipasen. Cytokinen aktiveren ook membraan fosfolipasen en het is geen verrassing dat symptomen van vermoeidheid vergelijkbar met CVS worden ervaren door patiënten met een brede waaier aan infektueuze en inflammatoire aandoeningen. Er is verder bewijs dat een aantal virussen op een direkte manier fosfolipase-funkties kunnen beïnvloeden. Viraal membraan-glycoproteïne en viroporine [Viroporines of virale ion-kanalen zijn een groep eiwitten die participeren in verscheidene virale functies, inclusief de promotie van het afscheiden van virale deeltjes van de cel. Verhoogde membraan-permeabiliteit veroorzaakt door viroporines, glycoproteïnen en proteasen is een typisch kenmerk van bepaalde virus-infekties.] induceren veranderingen in de membraan-doorlaatbaarheid van de gastheer, wat leidt tot de aktivatie van fosfolipasen met daaropvolgende afgifte van een aantal fosfolipide-onderdelen, waaronder choline.

Fosfolipase signaal-transductie mechanismen zijn ingewikkeld en kunnen een hele reeks membraan-funkties en receptor-gevoeligheid van de cellen aantasten. Tijdens het proces van fosfolipiden signaal-transductie waabij de fosfolipasen tussenkomen, worden veel belangrijke molekulen met diverse effekten op de cel-funktie vrijgegeven. Het werd reeds voorgesteld dat CVS-symptomen gerelateerd kunnen zijn met veranderde ion-kanaal funktie [A. Chaudhuri, W.S. Watson, J. Pearn, P.O. Behan, Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome are due to abnormal ion-channel function, Med. Hypotheses 54 (2000) 59-63] en 1H MRS studies suggereren dat het neuronaal fosfolipiden-metabolisme een belanrijke rol kan spelen bij CVS. Op het niveau van de spieren zal de verminderde beschikbaarheid van ATP waarschijnlijk het aëroob metabolisme schaden en de inspanningstolerantie beperken. Dit wordt ondersteund door een abnormale lactaat-respons op inspanning wat een gestoord energie-metabolisme in de spieren reflekteert in een deel van de CVS-patiënten. […].

Verhoogde choline-resonantie bij 1H MRS van basale ganglia en de occipitale cortex kan een klinische diagnose van CVS en differentiatie met andere aandoeningen met chronische vermoeidheid ondersteunen. Er wordt echter niet enkel bepleit dat het nodig is om grotere studies te ondernemen maar ook om resultaten te vergelijken met patiënten met depressie vooraleer 1H MRS kan worden aanbevolen voor klinisch gebruik bij CVS-patiënten. 31P MRS van spieren en 1H MRS hersen-gebieden van kan ook potentieel hebben om te worden gebruikt als waarnemer-onafhankelijke uitkomst-metingen bij interventionele studies van CVS. Als oxidatieve stress wordt beschouwd als het uiteindelijk gemeenschappelijke mechanisme voor verhoogde fosfolipase-aktiviteit en gedaald ATP leidend tot vermoeidheid, dan zou het redelijk zijn therapeutische strategieën aan te wenden om dit proces te beheersen. Anti-oxidantia, inclusief ‘highly unsaturated fatty acids’ (HUFA) [hoog-onverzadigde vetzuren], zijn opties die met goede reden kunnen worden gebruikt bij CVS totdat meer specifieke kennis omtrent de neurobiologie en het cellulair mechanisme van deze complexe aandoening aan het licht komt. De bruikbaarheid van eender welk biologisch model hangt van het feit of het leidt tot een effektieve behandeling of niet. Het is noodzakelijk degelijk ontworpen therapeutische testen bij CVS te overwegen met objectieve merkers zoals 1H MRS van bepaalde hersen-gebieden.

april 18, 2009

M.E.(cvs) – Richtlijnen voor Psychiaters

Filed under: Behandeling,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 1:36 pm
Tags: ,

Eleanor Stein is psychiater met een private praktijk in Calgary (Alberta) Canada. Haar kennis aangaande M.E./CVS is mede het gevolg van het jarenlang zorgen voor en helpen van FM- & M.E./CVS-patiënten. Ze is welbekend voor het NIET onderschrijven van de mening die vele psychiaters er op na houden, nl. dat M.E./CVS een gedragsgerelateerde aandoening zou zijn. Ze getuigt ook als experte in gerechtszaken.

Dr Stein beschreef ooit het ‘Stanford Model of Chronic Disease Self Management’ – wereldwijd een veel gebruikt model – dat tegengesteld is aan met het van bovenaf opgelegde, op CGT gebaseerde gedragsmodel dat domineert in het V.K. Het gaat er van uit dat patiënten zich continu moeten engageren voor een heilzame gezondheidszorg, dat patiënten en professionals kennis en bevoegdheid moeten delen en dat patient-‘empowerment’ de sleutel tot succes is. Er worden klinische voordelen gerapporteerd voor diabetes en hypertensie (aandoeningen waarbij levensstijl een grote rol spelen) gebruikmakend van dit model maar er werd geen duidelijke voordeel gevonden voor arthritis. Dr Stein besloot dat gedragsinterventies kunnen leiden tot een schijnbare, subjectieve verbetering op korte termijn maar dat deze alleen niet leiden tot meetbare, objectieve wijzigingen of blijvende symptomatische veranderingen. Daarenboven is er geen bewijs dat dergelijke interventies de pathofysiologie van M.E./CVS aanpakken.

Ze heeft ook het ‘E Team’ opgericht – het eerste multidisciplinair team in Canada – dat cognitieve, sensorische en geïntegreerde geneeskundige bepalingen uitvoert bij mensen met M.E./CVS, FM, MCS en blootselling aan toxische stoffen. Dit team bestaat uit twee artsen, twee psychologen, een optometrist en een audioloog.

Het onderstaande komt uit haar document ‘Assessment and Treatment of Patients with M.E./CFS: Clinical Guidelines for Psychiatrists’ van 2005 en is bedoeld om psychiaters die het biopsychosociaal model aanhangen andere inzichten bij te brengen…

Wat is M.E./CVS?

Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) werd voor het eerst gedefinieerd door Acheson in 1959, gebaseerd op 14 gedocumenteerde uitbraken in verschillende landen en honderden sporadische ziekte-gevallen gekarakteriseerd door: hoofdpijn, spierpijn, parese, mentale symptomen, lage of geen koorts en geen mortaliteit (Acheson 1959). Dit was in contrast met polio en andere verlammende aandoeningen die toen prevalent waren. De aandoening werd later geoperationaliseerd door Ramsay met het opnemen van: spier-zwakte en vermoeibaarheid, betrokkenheid van het CZS en fluctuatie van symptomen. In vroege rapporten was emotionele labiliteit – gaande van lichte irritatie tot gewelddadige manifestaties – een bijna constante eigenschap.

In 1988, na een uitbraak in Incline Village (Nevada), vormde het CDC een committee dat de aandoening ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom” noemde en criteria suggereerde voor een research-definitie (Holmes et al. 1988). Deze criteria werden klinisch problematisch bevonden en in 1994 herzag het CDC hun definitie en publiceerde wat nu genoegzaam bekend staat als de ‘Fukuda criteria’ (Fukuda et al. 1994). Deze definitie uit 1994 vereist minder fysieke tekenen dan de definitie uit 1988 en daarom selekteert ze minder ernstig zieke patiënten (De Becker et al. 2001). De criteria van Fukuda vereisen slechts één verplicht symptoom: invaliderende vermoeidheid die langer dan 6 maanden aanhoudt. Daarnaast moeten er ten minste 4 van de volgende symptomen zijn: gestoord geheugen/ concentratie, pijnlijke keel, gevoelige lymfeknopen, spier-pijn, pijn aan meerdere gewrichten, nieuwe hoofdpijn, niet-verfrissende slaap en post-exertionele vermoeidheid. Deze definitie mist specificiteit omdat gebruikelijke symptomen zoals autonome en endocriene symptomen niet werden opgenomen. De Fukuda criteria warden ook bekritiseerd omdat spier-vermoeibaarheid niet is vereist. Spier-moeheid is [wel] noodzakelijk voor de diagnose van M.E.

Samenwerking tussen de ‘National ME-FM Action Network of Canada’ en ‘Health Canada’ resulteerde in 2003 tot de publikatie van waar naar wordt verwezen als de ‘Canadian Consensus Guidelines for M.E./CFS’ (Carruthers et al. 2003). Deze Richtlijnen beschrijven een klinische definitie, klinische evaluatie, prognose, beroepsonbekwaamheid en behandel-protocol voor patiënten met M.E./CVS. Het volledige document is te lezen op het www. De ‘Canadian Consensus’ definitie vereist de gezamenlijke aanwezigheid gedurende ten minste 6 maanden van vijf majeure criteria: invaliderende vermoeidheid, post-exertionele malaise en/of vermoeidheid, slaap-dysfunktie, pijn en twee of meer neurologische/cognitieve symptomen. Daarenboven moeten er twee van de volgende manifestaties zijn: autonome, neuro-endocriene en immune (Carruthers et al. 2003). Het opnemen van autonome, neuro-endocriene en immune symptomen als mineure criteria lijkt de specificiteit te verhogen gezien deze definitie minder patiënten met psychiatrische aandoeningen en meer patiënten met ernstige fysieke symptomen selekteert dan de Fukuda criteria (Jason et al. 2005).

Er zijn nog twee andere definities in de literatuur te vinden: de ‘Oxford Criteria’ (Sharpe et al. 1991) en de ‘Australian Criteria’ (Lloyd et al. 1990). Deze beide zijn zo breed opgevat dat het onmogelijk is een homogene groep te verzekeren. Beide slagen er niet patiënten met primaire psychiatrische diagnosen uit te sluiten bij afwezigheid van fysieke symptomen. Geen van beide wordt dikwijls gebruikt bij research.

Patiënten die lijden aan symptomen die consistent zijn met CVS hebben een afkeer van de naam omdat het de ernstige incapaciterende mentale en spier-moeheid die wordt ervaren, trivialiseert. Hoewel M.E. en and CVS verschillen qua definitie, refereren verscheidene groepen – inclusief de internationale groep researchers die de ‘Canadian Guidelines’ publiceerden – naar de aandoening als: Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS); wat patiënten met én epidemische én sporadische start, en patiënten met milde tot extreem ernstige symptomen omvat. De term M.E./CVS zal in dit artikel worden gebruikt.

Klinische Variabiliteit

Het klinisch profiel van M.E./CVS is dat van een onophoudelijke en schommelende mentale en fysieke vermoeidheid, niet-verfrissende slaap, cognitieve dysfunktie en andere symptomen. De ernst kan variëren:

* mild – waarbij men nog in staat is voltijds te werken/studeren maar niettemin met inspanning en rust tijdens de weekends,

* matig – in staat is deeltijds te werken/studeren met inspanning,

* ernstig – niet in staat te werken/studeren en assistentie om een onafhankelijk leven te leiden is vereist,

* extreem niet in staat een onafhankelijk leven te leiden, virtueel aan huis en soms aan bed gekluisterd.

Het verloop van M.E./CVS is variabel. De karakteristieke eigenschap van de ziekte is invaliderende fysieke en cognitieve malaise en/of vermoeidheid en verergering van andere symptomen volgend op inspanning met langdurige reaktieve verslechteringen na aktivititeit.

Co-morbiditeit

In de grootste epidemiologische studie tot op heden, werd door Jason en collega’s in Chicago aangetoond dat slechts 40% van een CVS-gemeenshapscohort echt CVS had (Jason et al. 1999). 15,6% van dit cohort had ook het fibromyalgie-syndroom (FM), een aandoening van chronische veralgemeende spier-pijn en gewricht-stijfheid met aanwezigheid van ten minste 11/18 aangewezen ‘tender points’ bij fysisch onderzoek. 41 percent had ‘Multiple Chemical Sensitivity’ (MCS), een aandoening gedefinieerd als een chronische toestand met symptomen die reproduceerbaar terugkomen in respons op lage niveaus van blootstelling aan chemicaliën. De symptomen verbeteren of gaan weg wanneer de aanstokers worden verwijderd. De symptomen van of M.E./CVS komen voor bij meerdere orgaan-systemen en geen enkele andere aandoening kan verantwoordelijk worden geacht voor de symptomen. De invaliditeit die bij M.E./CVS-patiënten wordt gezien, wordt dikwijls verergerd door de co-morbiditeit van M.E./CVS met FM en MCS alsook met andere medische en psychiatrische aandoeningen, indien aanwezig. Een volledige anamnese moet worden afgenomen om alle symptomen die een impact hebben op funktie en gezondheid te identificeren.

Prevalentie

De prevalentie van CVS in epidemiologische studies gebaseerd op de totale bevolking, gebruikmakend van de Fukuda criteria, is 0,24 – 0,42% (Reeves et al. 2003, Jason et al. 1999). Dit betekent dat in Canada er ongeveer 125.000 mensen zijn die voldoen aan de CDC criteria voor CVS. Gebaseerd op Amerikaanse schattingen is het jaarlijks verlies aan produktiviteit $ 20.000 per persoon. In Canada wordt de jaarlijks verloren produktiviteit geschat op $ 2,5 miljard (Reynolds et al. 2004). Dit is een reusachtige belasting voor de economie en suggereert dat meer onderzoeksfondsen zouden moeten worden aangewend voor het begrijpen van de preventie, diagnose en aanpak van M.E./CVS.

Etiologie

Ondanks 20 jaar research en meer dan 3.000 gepubliceerde ‘peer-reviewed’ artikels, blijft de etiologie van M.E./CVS onduidelijk. Het wordt nu algemeen aanvaard dat M.E./CVS een paraplu-term is voor een heterogene groep aandoeningen en dat één enkele etiologie of mechanisme wellicht niet zal worden gevonden. Dit heeft geleid tot een oproep voor zorgvuldig sub-typeren door het gebruik van gekende co-relaten bij toekomstig onderzoek (Jason et al. 2005).

Niettemin worden sommige abnormaliteiten consistent gerapporteerd. Deze omvatten: dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel, gebruikmakend van de objectieve meting van hartslag-variabiliteit (Cordero et al. 1996) of ‘tilt table’ test (Rowe & Calkins 1998). Meerder studies hebben deficiëntie in ‘natural killer’ cel funktie getoond (Whiteside & Friberg 1998;Ogawa et al. 1998) bij M.E./CVS. Studies van cytokine-profielen suggereren een Th1 naar Th2 verschuiving. Th1 is het aspekt van het immuunsysteem dat intracellulaire infektie controleert. […] Vele intracellulaire infekties bleken meer prevalent bij M.E./CVS vergeleken met controles. […] Dit suggereert dat de infekties secundair zijn aan immuun-dysfunktie. Cognitieve funktie (DeLuca et al. 1997, Michiels et al. 1999, Tiersky et al. 2003), hersen-doorbloeding bij SPECT (Ichise et al. 1992, Costa et al. 1995, Fischler et al. 1996) en kwantitatieve EEG zijn allemaal abnormaal (Flor-Henry et al. 2003). Hormonale studies tonen hypo-funktie ter hoogte van de hypothalamus. Recent werd gesuggereerd dat dit wellicht gevolg is van chronische ziekte eerder dan een oorzaak (Cleare 2004).

M.E./CVS is GEEN Psychiatrische Aandoening

De eerste vraag bij veel psychiaters zal zijn of M.E./CVS een psychiatrische aandoening is. Als het zou zijn waarom zit het dan niet in de DSM [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; klassificatie voor psychische stoornissen]? Als het zou zijn waarom worden er dan richtlijnen geschreven voor psychiaters?

De research toont steeds duidelijker dat M.E./CVS GEEN primaire psychiatrische aandoening is hoewel psychiatrische symptomen soms prominent kunnen zijn. De ‘World Health Organization’ heeft M.E./CVS als een neurologische aandoening geklassificeerd. Vroeger hypothesen van psychologische oorzaken zoals de quote van Abbey en Garfinkel uit 1991(“De meerderheid van zij die lijden [aan of M.E./CVS] ervaren primaire psychiatrische aandoeningen of psychofysiologische reakties en de aandoening is dikwijls een cultureel gesanctioneerde vorm van ziekte-gedrag.”) werd weerlegd door steeds meer onderzoeksresultaten die biologische co-relaten voor M.E./CVS tonen die niet bij depressie of enig andere psychiatrische aandoening worden gevonden.

Voorkomen van Psychiatrische Aandoening bij CVS is Gelijk aan die bij andere Chronische Medische Aandoeningen

Als M.E./CVS een psychiatrische aandoening zou zijn, zouden psychiatrische symptomen universeel moeten zijn. Als de striktere Fukuda criteria echter worden gebruikt voor de selektie van patiënten, is de prevalentie van gekende psychiatrische aandoeningen onder patiënten met M.E./CVS gelijkaardig met die van patiënten met andere chronische, invaliderende medische aandoeningen zoals reumatoïde arthritis; ongeveer 30 – 40% (Thieme et al. 2004, Hickie et al. 1990, Fiedler et al. 1996). Jason’s vergelijkende studie van de Canadse en Fukuda criteria voor M.E./CVS toonden dat de Canadese criteria patiënten selekteerden die fysiek zieker waren, meer fysieke funktionele stoornissen, meer vermoeidheid/ zwakte en meer neuro-cognitieve, neurologische en cardiopulmoniare abnormaliteiten hadden, en minder huidige of levenslange psychiatrische stoornissen (Jason et al. 2004) [zie ook:Evaluatie van de CDC Empirische Definitie’]. Dit draagt bij tot het bewijsmateriaal dat diagnostische criteria de selektie van patiënten beïnvloedt. Studies die een hogere prevalentie van psychiatrische aandoeningen rapporteerden, vertoonden vooroordelen qua recrutering, b.v. het selekteren van degenen die voor behandeling naar een specialistisch centrum gaan of het gebruiken van ongeschikte onderzoeksinstrumenten (Thieme et al. 2004). Jason heeft aangetoond dat het type vragenlijst die wordt gebruikt in een studie significant de prevalentie van psychiatrische aandoeningen, gerapporteerd bij M.E./CVS-populaties, kan beïnvloeden (50% gebruikmakend van de DIS [‘Dissociation Questionnaire’; dissociatieve stoornis = persoonlijkheidsstoornis] vs. 25% bij de SCID [‘Structured Clinical Interview for DSM-IV – Dissociative Disorders’; veelvuldig gebruikt diagnostisch instrument voor het vaststellen van persoonlijkheidsstoornissen]) (Jason et al. 2003). Voor research-doeleinden wordt de ‘Structured Clincial Interview for DSM-IV’, ontwikkeld door Spitzer et al. Aanbevolen bij M.E./CVS-studies (Spitzer et al. 1992, Williams et al. 1992).

Aantallen van Persoonlijkheidsstoornissen bij M.E./CVS zijn NIET Verhoogd

Als M.E./CVS een psychiatrische aandoening zou zijn, zou men verwachten dat het aantal persoonlijkheidsstoornissen verhoogd zou zijn zoals dat bij psychiatrische groepen het geval is. Nochtans hebben mensen met M.E./CVS gelijkaardige percentages persoonlijkheidsstoornissen (ca. 10%) als de algemene bevolking en lagere percentages dan deze die worden gevonden bij depressie (Thieme et al. 2004, Pepper et al. 1993, Saltzstein et al. 1998, Chubb et al.1999). Er zijn studies die hogere percentages psychologisch leed rapporteren gebruikmakend van de MMPI [Minnesota Multiphasic Personality Inventory; één van de meest frequent gebruikte persoonlijkheidstesten] (Blakely et al. 1991) bij M.E./CVS vergeleken met gezonde controles maar er werd echter geargumenteerd dat de MMPI geen accurate bepaling is bij mensen met chronische medische aandoeningen omdat de items werden afgeleid en genormeerd gebaseerd op fysiek gezonde individuen. Wanneer ze wordt gebruikt bij groepen met chronische ziekte, dragen de fysieke symptomen bij tot de ‘hypohondriase’ [bezorgheid over lichamelijk symptomen] en ‘hysterie’ [bewustzijn van problemen en kwetsbaarheden] schalen, wat resulteert in vals-positieven (Pincus et al. 1986, Goldenberg 1989).

Ondanks het overwicht van research voor het tegengestelde, blijft een groep van hoofdzakelijk Britse psychiaters publiceren dat M.E./CVS wordt veroorzaakt en verergerd door verkeerde zelf-perceptie en vermijdend gedrag. De foute overtuigingen worden omschreven als: “het geloof dat men een ernstige ziekte heeft; de verwachting dat haar/zijn toestand wellicht zal verslechten; de ‘ziekte-rol’ – met inbegrip van de effekten van processen en compensatie; en de alarmerende portretering van de aandoening als katastrofisch en invaliderend” (Barsky & Borus 1999). Het moet worden opgemerkt dat noch dit artikel van Barsky noch enig ander met gelijkaardige opinies ‘evidence-based’ is; het zijn de persoonlijke meningen van de auteurs.

Genetica van Depressie en M.E./CVS zijn Onafhankelijk

De genetica van M.E./CVS is onafhankelijk van deze van depressie; wat suggereert dat de twee aandoeningen GEEN gelijkaardig genetisch risico dragen (Thieme et al. 2004, Hickie et al. 1999).

Fysiologische Metingen Verschillen tussen Between M.E./CVS en Depressie

Bij depressie is de hypothalamus-hypofyse-bijnier [HPA] as gestimuleerd en moeilijk te onderdrukken met dexamethasone [synthetisch glucocorticoid, geeft negatieve feedback aan de hypofyse om de secretie van ACTH te onderdrukken; kan niet doorheen de bloed-hersen-barrière zodat het toelaat een specifiek deel van de HPA-as te testen], terwijl het tegenovergestelde waar is bij M.E./CVS. Cortisol-waarden in de urine zijn laag, serum-cortisol stijgt scherp en voor langere perioden na oraal dexamethasone (Scott & Dinan 1998). Het is onduidelijk of deze veranderingen in HPA-as funktie primair of secundair zijn (Cleare 2004). Elektrodermale huid-respons en huid-temperatuur aan de vinger zijn verschillend bij M.E./CVS en bij depressie (Pazderka-Robinson et al. 2004: ‘Quantitative EEG profiles discriminate between ME/CFS, depression and healthy controls’ [zie ‘Onderscheid CVS & depressie via Huid-geleiding’], Flor-Henry et al. 2003).

Ernst van de Ziekte en NIET Psychologische Factoren Voorspellen Uitkomst

Als M.E./CVS een psychiatrische aandoening zou zijn, zou men verwachten dat psychologische symptomen de uitkomst zouden voorspellen. Dit is echter niet het geval. Studies tonen consistent dat de ernst van de symptomen bij aanvang en of iemand voldoet aan de volledige criteria voor M.E./CVS de prognose bij M.E./CVS voorspelt (Darbishire et al. 2005) maar psychologische symptomen en cognitieve overtuigingen NIET (Deale et al. 1998, Jones et al. 2004, Darbishire et al. 2005, White et al. 1998).

Gezien de steeds groeiende hoeveelheid research-data dat M.E./CVS in feite een ernstige, dikwijls invaliderende aandoening is, is het achterlaten van het psychologisch model begrijpelijk. Psychiatrische stoornissen bij M.E./CVS zijn meestal secundair aan het verlies van gezondheid, levensstijl, sociale rol en financiële middelen zowel als het sociaal stigma van het hebben van een ernstige invaliderende maar zeer slecht begrepen ziekte.

[…]

Behandelingskwesties

[…]

Medicijn-dosage en -gevoeligheid

Het wordt algemeen aanvaard dat sommige patiënten met M.E./CVS gevoeliger zijn voor de ongunstige gevolgen van medicatie dan de meeste gezonde mensen. Ze delen deze eigenschap met patiënten met chronische pijn en fibromyalgie. Tricyclische antidepressiva mogen dan misschien bv. nuttig zijn bij het onderhouden van de slaap en het verminderen van centrale pijn-gevoeligheid maar veel patiënten met M.E./CVS hebben slechts voordeel van en tolereren slechts heel lage dosissen. […] SSRIs, die over het algemeen goed worden getolereerd bij de behandeling van depressie en angst, worden niet getolereerd door een sub-groep van M.E./CVS– patiënten. Het mechanisme van deze reakties is onbekend. Het opdrijven van de dosering wetende dat ongunstige gevolgen kunnen optreden bij deze patiënten is echter flirten met rampspoed en verzwakt de therapeutische relatie. […] In sommige gevallen kan medicijn-gevoeligheid de behandeling van de subset van deze patiënten ernstig hinderen.

Bruikbaarheid van CGT/Graduele Training bij M.E./CVS

Hoewel Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) algemeen aanbevolen wordt voor patiënten met M.E./CVS, is het helemaal niet duidelijk of het nuttig is voor de meeste patiënten. De rationale voor het gebruik van CGT bij M.E./CVS is dat onterechte overtuigingen (dat de etiologie fysisch is) en ineffektieve ‘coping’ (vermijden van aktiviteit) M.E./CVS morbiditeit in stand houden en bestendigen (Deale et al. 1997, Sharpe et al. 1996). Het werd echter nooit bewezen dat deze overtuigingen bijdragen tot de morbiditeit bij M.E./CVS. […]

Van de 6 gerapporteerde studies die CGT gebruiken bij [wat zij noemen] “M.E./CVS”, zijn er twee die patiënten selekteerden met de Oxford criteria (Deale et al. 1997, Sharpe et al. 1996), één waar de Australische criteria werden gebruikt (Lloyd et al. 1993) en één die de Fukuda criteria gebruikte “met uitzondering van het criterium dat vier van de acht bijkomende symptomen vereist” (Prins et al. 2001). Deze methoden van patient-selektie laten aanzienlijke heterogeniteit en inclusie van psychiatrisch zieke patiënten met vermoeidheid toe. Daarom zijn de resultaten niet toepasbaar op de gemiddelde, door Fukuda of Canadese criteria gedefinieerde patiënten. Van de overblijvende twee studies die valabele selektie-criteria gebruikten, was er één die geen nut voor CGT vond (Friedberg & Krupp 1994). De enige studie die voordelen meldde (verbeterde funktionele capaciteit en verminderde vermoeidheid) werd uitgevoerd bij adolescenten (Stulemeijer et al. 2005).

Het is belangrijk te noteren dat geen enkele CGT-studie heeft gerapporteerd dat patiënten genoeg verbeterd waren om terug aan het werk te gaan; noch veranderingen qua fysieke M.E./CVS-symptomen zoals bv. spier-pijn, koorts, lymfadenopathie, hoofdpijn of orthostatische intolerantie. Verder suggereert klinische ervaring dat het proberen overtuigen van een M.E./CVS-patient dat zij/hij geen fysieke aandoening heeft en niet zou mogen rusten wanneer men vermoeid is, leidt tot conflicten in de arts-patient relatie en slechte uitkomsten voor de patiënten. […]

Ondanks het feit dat verergering van symptomen na inspanning een verplicht criterium voor diagnose van of M.E./CVS is, wordt graduele training dikwijls voorgeschreven voor dergelijke patiënten. Vermoedelijk worden deze aanbevelingen gemaakt in de veronderstelling dat inspanning vergezeld zal gaan van een verbeterde aërobe capaciteit, een verhoogde anaërobe drempel en verbeterde inspanningstolerantie. Bij patiënten met M.E./CVS verbeterde echter noch de inspanningstolerantie noch de fitness bij trainingsprogrammas. Dit kan gelinkt zijn met abnormale responsen op inspanning bij mensen met M.E./CVS. De hartslag bij rust van patiënten is verhoogd en de maximum zuurstof-opname is gereduceerd vergeleken met gezonde sedentaire controles (Riley et al. 1990, Farquhar et al. 2002, Fulcher & White 1997, De Becker et al. 2000). Hersen-analyses via SPECT-scan wijzen op verergering van hypo-perfusie (Goldstein 1993) en verminderde cerebrale doorbloeding (Peterson et al. 1994) na inspanning. Gedaalde cognitie (Blackwood et al. 1998a, LaManca et al. 1998), gedaalde pijn-drempels (Whiteside et al. 2004) en verminderde maximale spier-contractie (Paul et al. 1999) werden ook gemeld.

Volgens een ‘Cochrane Collaboration’ meta-analyse (Edmonds et al. 2004) zijn er vijf studies over training en M.E./CVS die methodologisch deugdelijk zijn. Drie van deze studies gebruikten echter de Oxford criteria (vereisen slechts vermoeidheid gedurende 6 maand voor een diagnose) voor patient-selektie. Eén ervan sloot patiënten met een verstoorde slaap uit (Fulcher & White 1997); wat betekent dat virtueel alle patiënten die gezien worden in de klinische praktijk zouden zijn uitgesloten. Er zijn twee studies die valabele diagnostische criteria gebruiken en beide melden minder zelf-gerapporteerde vermoeidheid (via de ‘Chalder Fatigue Scale’ [zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’ voor kritiek]) (Wallman et al. 2004, Moss-Morris et al. 2005). Geen van deze melden follow-up langer dan 12 weken, noch over de fysieke kern-symptomen van M.E./CVS zoals pijn, niet-verfrissende slaap, infektueuze, autonome, neurologische of endocriene symptomen. Het is onduidelijk of deze bevindingen toepasbaar zijn op ernstig zieke patiënten aangezien geen enkele van deze patiënten in staat is deel te nemen aan studies. Het zal veel meer studie vergen bij een bredere groep patiënten, met rapportering over alle symptomen om ooit te uit te maken of graduele training de kern-symptomen van M.E./CVS beïnvloedt.

april 12, 2009

Neuropeptide-Y en CD-26

Filed under: Diagnostiek,Immunologie — mewetenschap @ 3:30 pm
Tags: , ,

In hun samenvatting van de IACFS/ME conferentie 2009 (www.cfids.org) maakten Kim McCleary en Prof. Suzanne Vernon, PhD van de ‘CFIDS Association of America’ o.a. melding van het werk van het team aan de ‘University of Miami’ o.l.v. Prof. Nancy Klimas, betreffende abnormaliteiten van het immuunsysteem bij patiënten met ‘Gulf War’ Syndroom en CVS na een graduele inspanning. Prof. Mary Ann Fletcher stelde daar resultaten voor van verhoogde waarden neuropeptide-Y (NPY). Deze observaties werden bevestigd door Prof. Gordon Broderick van de ‘University of Alberta’ die uitgesproken patronen van gecoördineerde verandering in NPY, cytokine- en cortisol-concentraties bij rust en na inspanning vond.

Neuropeptide-Y en CD26 (dipeptidyl-peptidase; een receptor op immuun-cellen maar ook in oplosbare vorm in het bloed voorkomend) worden door het team o.l.v. Nancy Klimas (‘University of Miami’) al een tijd bestudeerd omdat deze mogelijks verband houden met de cellulaire schade bij CVS. Er werd aan getoond dat verhoogde waarden van neuropeptide-Y defekten veroorzaken in de funktie van cellen van het immuunsysteem, zoals ‘natural killer’ (NK) cellen en T-cellen. Preliminaire gegevens wijzen er op dat CD26 uitgeput is bij CVS, hoogstwaarschijnlijk door chronische cellulaire aktivatie met immuun-dysfunktie als resultaat.

Prof. Fletcher schrijft over haar onderzoek-projekt (2006-2008): “Neuropeptiden zoals neuropeptide-Y (NPY) worden reeds lang voorgesteld een rol te spelen in de pathogenese van inflammatoire ziekten. NPY is een neuropeptide van 36 aminozuren dat tussenkomt bij de regulering van een groot aantal fysiologische en pathofysiologische processen van het cardiorespiratoir systeem, het immuunsysteem, het zenuwstelsel en het endocrien systeem. Perifeer is NPY geconcentreerd in de sympathische zenuw-uiteinden en wordt het vrijgegeven tesamen met of zonder catecholaminen (epinefrine, norepinefrine). [Sympatische aktiviteit – een deel van de stress-respons – is verhoogd bij M.E./CVS. Men zou dus inderdaad kunnen aannemen dat NPY-waarden verhoogd zijn bij M.E./CVS.] NPY-receptoren zijn aanwezig in de meeste cellen van het immuunsysteem, inclusief NK-cellen. NPY onderdrukt de funktie van ‘natural killer’ (NK) cellen. Gezien het potentieel voor nadelige effekten bij een constante stimulus, zijn downregulerende mechanismen essentieel voor neuropeptiden, inclusief NPY. Eén regulator van NPY is dipeptidyl-peptidase IV (CD26). Preliminaire data van ons lab wijzen op abnormal lage CD26-concentraties op lymfocyten bij CVS. De rol van NPY bij CVS is nog niet gedefinieerd. Het is ons doel het begrijpen van de pathofysiologie van CVS te verbeteren en biomerkers te ontwikkelen.”

Op het ‘Symptosium on Viruses in Chronic Fatigue Syndrome’ (Baltimore, juni 2008) presenteerde Nancy Klimas ook reeds [preliminair] bewijsmateriaal over CD26: een zeer significante daling bij M.E./CVS-patiënten. Ze vertelde er toen tevens over het grote probleem van ‘Natural Killer’ cel dysfunktie bij M.E./CVS en hoe duur [en omslachtig] de [traditionele] testen daarvoor zijn. Bij de zoektocht naar een goedkopere test, vond ze dat CD26 ook een goede indicator voor de werking van‘Natural Killer’ cellen is en immuun-depletie reflekteert. Ze stelde dat het een biomerker zou kunnen worden. Men dient echter voorzichtig te zijn met dergelijke uitspraken: er worden om de haverklap merkers aangekondigd die dan onbruikbaar blijken te zijn.

Uit de presentatie van Prof. Klimas: “We zien een significant verschil qua CD26 expressie op de cytotoxische cellen. Dit is belangrijk. Er zijn meer cellen met deze expressie, er is meer aktivatie. Maar per cel is het eigenlijk een flink stukje lager dan bij controles. Er is dus meer aktivatie maar de funktionele capaciteit van de cel om die merker tot expressie te brengen, de hoeveelheid receptor (merker) per cel is verlaagd en dat is zeer significant. Dit zien we dus via flow-cytometrie. Goedkoper is te kijken naar de oplosbare vorm van de merker – de receptoren die van de cel zijn gevallen. We zien in het plasma dat er minder oplosbaar CD26 circuleert. […]”

Eerder, op de 8e ‘IACFS Conference’ (Fort Lauderdale, januari 2007) vertelde Prof. Fletcher dat CD26 aktivatie hoog is bij ‘Gulf War’ Syndroom (GWS) en matig bij CVS. CD26 splitst neuropeptide-Y (NPY) en er bleek toen significant verminderd NPY in plasma aanwezig bij GWS maar niet significant bij CVS. Verdere studies zijn dus nodig. Hopelijk kunnen er éénduidige resultaten worden gepubliceerd.

Uit een ietwat oudere studie, ‘Elevated plasma levels of neuropeptide Y in female fibromyalgia patients’ (Eur J Pain 1999 Mar;3(1):19-30) door het team van het ‘Department of Neuroscience and Psychiatry’ van de ‘Uppsala University’, konden we ook al leren dat NPY-waarden significant verhoogd waren bij FM-patiënten vergeleken met controles. Er zal dus nog moeten blijken of de gestegen NPY specifiek zijn voor een bepaalde aandoening of enkel wijzen op verhoogde stress…

april 4, 2009

Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 5:40 pm
Tags: , , , , ,

Het ‘review’-artikel dat volgt heeft niet direct met M.E.(cvs) te maken. Het begint er echter steeds meer op te lijken dat M.E.(cvs) een chronische inflammatoire toestand van de hersenen impliceert, die werd ‘vertaald’ vanuit de periferie nadat de initiële ‘boosdoener’ is verdwenen. Deze ‘vertaling’ zou kunnen gebeuren via cytokinen en microglia. Het onderstaand stuk beschrijft hoe dit zou kunnen gebeuren bij het Golfoorlog Syndroom – verwant aan M.E.(cvs) – en autisme…

Het blijft voorlopig allemaal hypothetisch en zal door sommigen als controversieel worden bestempeld. Toch geven we het hier mee 1) omdat vaccinaties door M.E.(cvs)-patiënten zeer dikwijls worden aangeduid als aanzet voor hun ziekte maar vooral 2) om eventueel een aanzet te geven voor denkpistes in de richting van een rol voor microglia in de pathofysiologie van M.E.(cvs).

Journal of American Physicians and Surgeons Volume 9 Number 2 Summer 2004 (46-51)

Chronic Microglial Activation and Excitotoxicity Secondary to Excessive Immune Stimulation: Possible Factors in Gulf War Syndrome and Autism

Russell L. Blaylock, M.D.

[Een gepensioneerd neurochirurg; nu ‘President of Advanced Nutritional Research’ (Jackson, Mississipi)]

SAMENVATTING

Er is aanzienlijk en groeiend bewijs dat chronische microglia [zie ‘ Cytokine polymorfismen & respons op infektie’] aktivatie een belangrijke rol speelt bij talrijke neurologische aandoeningen inclusief Alzheimer’s dementie, ziekte van Parkinson, ALS [Amyotrofische Lateraal Sclerose of Ziekte van Lou Gehrig], beroerte en inflammatoire hersen-ziekten. De release van toxische elementen door geaktiveerde microglia, zoals cytokinen en excitotoxinen, is gekend voor het voortbrengen van neuro-degeneratie. Er werd aangetoond dat perifere immuun-stimulatie microglia in het centraal zenuwstelsel [CZS] aktiveren, en bij overmaat kan dit leiden tot neuro-degeneratie en cognitieve defekten, zoals deze die gebruikelijk geassocieerd zijn met ‘Gulf War’ Syndroom (GWS) en autisme. Dit artikel vat het mechanisme samen dat deze twee aandoeningen verbindt met overmatige immuun-stimulatie secundair aan over-vaccinatie.

Klinische Kenmerken van ‘Gulf War’ Syndroom en Autisme

[…]

In menig opzicht lijken gedragsproblemen geassocieerd met dit syndroom [GWS] op ‘astheno-emotional disorder’ [neuropsychiatrische aandoening; asthenie = veralgemeende lichaamszwakte, krachteloosheid], die wordt gekenmerkt door vermoeidheid bij langdurige mentale aktiviteit, stress-intolerantie, verminderde concentratie en korte-termijn geheugen, hoofdpijn bij mentale verwerking, prikkelbaarheid en gevoeligheid voor geluid en licht. Het anatomisch substraat voor dit syndroom – toegeschreven aan de hippocampus [gelegen aan de binnenzijde van de slaapkwab, deel van het limbisch systeem], limbische verbindingen [limbisch- systeem = hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…; omvat naast de hippocampus o.a. ook de hypothalamus en de amygdala], temporale kwabben en delen van de frontale kwabben – overlapt met degenen die het meest beschadigd zijn door neuro-inflammatie en begeleidende excitotoxiciteit.

In het geval van autisme liep de significante en onverklaarde stijging beginnend in de jaren-80 parallel met de introduktie van een schare nieuwe vaccins: hoewel vaccinatie-authoriteiten een oorzakelijk verband niet aanvaarden. Bij de neurologische dysfunktie die wordt gezien bij autisme en de aandoeningen van het autisme-spectrum, net als die bij GWS, zijn de limbische connecties betrokken. Door de snelle ontwikkeling van de hersenen van het kind en de onrijpheid van verscheidene biochemische systemen, worden symptomen bij het autistisch kind gezien die niet zouden worden verwacht bij volwassenen (echolalia [letterlijk herhalen van woorden en zinnen zonder ze volledig te begrijpen], ongepast lachen en giechelen, en verschillende taal-gerelateerde symptomen. Zoals bij GWS, wordt significante immuun-dysfunktie waargenomen bij autisme-gevallen.

Het Effekt van Immuun-Stimulatie op het Centraal Zenuw Stelsel

Er is meer en meer bewijs dat over-stimulatie van het immuunsysteem kan leiden tot schadelijke effekten op de werking van het zenuwstelsel, inclusief neurodegeneratie. Terwijl de meeste mensen zich er van bewust zijn dat auto-immuniteit kan voorkomen wanneer componenten van het zenuwstelsel betrokken zijn bij immuun-reakties – bv. bij post-vaccinale encefalitis en sub-acute scleroserende panencefalitis [blijvende beschadiging van het brein na een hersen-ontsteking] – weten weinigen van chronische neurodegeneratie zónder auto-immuniteit. Recent bewijs wijst er op dat verschillende reakties kunnen voorkomen die mogelijks van belang zijn, niet enkel bij aandoeningen van het autisme-spectrum en GWS, maar ook bij neuro-trauma, ischemie [zuurstof-tekort] en verscheidene neurodegeneratieve ziekten.

McGeer en co [Local neuro-inflammation and the progression of Alzheimer’s disease. J Neurovirol 2002;8:529-538] hebben een immuun-proces gedefinieerd waarbij niet auto-immuniteit is betrokken, maar eerder een niet-specifieke immunologische vernietiging van neuronen, neurieten [zenuw-uitlopers] en synaptische verbindingen [synaps = spleet tussen zenuwecellen waar de ‘boodschap’ wordt doorgegeven], genaamd auto-toxiciteit. Bij dit proces kunnen ofwel systemische immuun-factoren (cytokinen) of lokale immuun-factoren zoals ß-amyloïd [eiwit waarvan de onoplosbare vorm zich bij Alzheimer tussen de hersencellen ophoopt als ‘plaques’] of virale componenten, het immuunsysteem van het brein stimuleren via aktivatie van astrocyten en microglia. In beide gevallen worden complement, cytokinen, reaktieve zuurtsof- en stikstof-species, cellulaire immuun-componenten, proteasen, adhesie-molekulen, excitotoxinen, arachidonzuur en andere chemokinen afgegeven. Deze toxische stoffen veroorzaken ‘bystander injury’ [schade aan omstaanders] aan de omliggende normale neurale elementen.

De Rol van de Microglia

Het immuunsysteem van het centraal zenuwstelsel wordt gecontroleerd door de microglia, een diffuse groep van normaal-gezien rustende cellen die zich bij aktivatie amoeboïde [met dunne, sterk vertakte uitlopers] gaan manifesteren en talrijke cytokinen, chemokinen, eicosanoïden [bepaalde groep hormonen die zijn afgeleid van essentiële vetzuren; omvat prostaglandinen, leukotrieënen, tromboxanen e.a.; bepalen het ontstaan en in stand houden van ontstekingen en de daarmee gepaard gaande pijn], proteasen, complement en ten minste twee excitotoxinen secreteren. Onder de meest acute omstandigheden en tijdens neuronale ontwikkeling, kunnen de immuun-cytokinen ageren als neurotrofische substanties die de groei van neurieten beschermen en bevorderen. Bij intense aktivatie en bij chronische aktivatie kunnen deze cytokinen en andere secretoire componenten van de microglia zeer destruktief zijn.

Hoge concentraties of interleukine-1ß (IL-1ß) geïnjekteerd in de hersenen kunnen lokale inflammatie en degeneratie van neuronen veroorzaken, en zelfs lage concentraties kunnen – in aanwezigheid van ß-amyloïd, ischemie, trauma of excitotoxinen – destruktieve reakties triggeren.

De sleutel-rol van de microglia wordt aangetoond door het feit dat gemengde culturen van neuronen en microglia intense destruktie van de neuronen veroorzaken als lipopolysaccharide [een endotoxine; belangrijkse component van de celwand van Gram-negatieve bakterieën; zit soms in vaccins om de immuun-respons te verhogen] wordt toegevoegd. Dit gebeurt niet in afwezigheid van microglia.

Er werd aangetoond dat aktivatie van microglia een vroege gebeurtenis is – in experimentele modellen én in bij mensen met Parkinson en Alzheimer. Gedragsmatige veranderingen en klinische effekten komen – in geval van Alzheimer -vóór het verschijnen van amyloïde plaques en neurofibrillaire knopen. Dat deze inflammatoire processen kunnen worden verergerd door systemische aktivatie van microglia werd aangetoond in proeven met experimentele amyloid-beta (A-beta) vaccins bij vrijwillge Alzheimer-patiënten bij wie meerdere gevallen van encefalitis werden gezien.

Microglia-aktivatie als een centraal destruktief proces werd aangetoond in een groeiende lijst aandoeningen, inclusief Multipele Sclerose (MS), Alzheimer-dementie, Parkinson, Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS), Ziekte van Huntington, glaucoma, trauma, beroerte, virale encefalopathie, humaan immunodeficiëntie virus (HIV)-geassocieerde dementie, prion-aandoeningen [bv. Creutzfeld-Jakob of gekke-koeien-ziekte, BSE] e.a. Het is ook bekend dat IL-1ß experimentele allergische encefalitis (EAE) kan verergeren wanneer het wordt geïnjekteerd in het ruggemerg, en dat blokkage van tumor necrose factor-alfa (TNF-alfa) en IL-1ß significant de vernietiging bij EAE kunnen verminderen.

Veel dingen kunnen de microglia immuun-cytokinen aktiveren, inclusief zware metalen, aluminium, geoxidieerd LDL, amyloïd, virussen, Mycoplasma’s, bakterieën en glutamaat. Het ingangspunt op het microglia-membraan is het ‘mitogen-activated protein kinase’ (MAPK) en zijn stress-proteïne enzyme (SAPK).

Eens microglia zijn geaktiveerd, wordt ook de eicosanoïd-produktie verhoogd: primair door het cyclo-oxygenase-1 (COX-1) enzyme. Ter zelfder tijd is er een verhoogde afgifte van arachidonzuur en produktie van prostaglandine-E2, een kreachtig inflammatoir cytokine. Release van deze destruktieve elementen in de aanvalszone verspreidt naar de omliggende gebieden, wat de zogenaamde ‘bystander-damage’ veroorzaakt. De mate daarvan hangt af van de intensiteit van de microglia-aktivatie en hoe lang deze aanhoudt. In de meeste gevallen stopt de aktivatie van microglia snel, waardoor de schade aan de omliggende cellen minimaal blijft. In geval van chronische microglia-aktivatie kan ‘bystander-damage’ extensief zijn. Dat is wat lijkt te gebeuren bij autisme-aandoeningen en GWS.

Verhogingen van IL-1ß in de hersenen bleken te interfereren met ‘long-term potentiation’ [LTP, langdurige verbetering van de communicatie tussen twee neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie], een kritiek proces bij de ontwikkeling van het geheugen. IL-2 en IL-6 zijn ook betrokken bij veranderingen van geheugen en leren. Dit is in het bijzonder zo in stressvolle situaties, zoals bv. bij oorlogssituaties. Andere studies hebben verminderde neurogenese [ontstaan van nieuwe neuronen] van de hippocampus aangetoond met chronische verhoogd IL-6 en tumor necrose factor-alfa (TNF-alfa). Dat is van bijzonder belang bij peuters en jonge kinderen.

Microglia-aktivatie komt voor bij alle virale encephalopathieën en zelfs spongiforme encephalopathieën [sponsachtige hersenziekte zoals bij BSE]. Dit is bijzonder belangrijk, overwegende dat de persistentie van het mazelen-virus in de hersenen voorkomt bij 20 percent van de gevallen die zijn blootgesteld aan het virus. Dit is veel meer dan wat klinisch evident is. Het is zelfs niet nodig dat het virus neuronen binnenkomt, zoals bij HIV-1 dementie. In dit geval is een viraal proteïne-fragment (gp41) voldoende om hersen-microglia te aktiveren. Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) staat ook bekend brein-degeneratie te veroorzaken via hetzelfde mechanisme.

De Rol van Excitotoxiciteit

Schade aan neuronale mechanismen is niet beperkt tot directe cytokine-effekten. De excitotoxiciteit die wordt geïnitieerd door microglia-aktivatie is zelfs belangrijker. In gevallen van HIV-1 dementie, kan quinolinezuur, een excitotoxine gesecreteerd door geaktiveerde microglia, meer dan 300-voud stijgen. Daarenboven wordt glutamaat afgegeven in concentraties die bekend staan neuronen en/of synaptische vrbindingen te vernietigen.

Omdat glutamaat ook microglia kan aktiveren en cytokine-geïnduceerde neurodegenerative kan versterken, wordt een vicieuze cirkel gecreëerd waarbij immuun-cytokinen de release van glutamaat kunnen stimuleren, en glutamaat versterkt op zijn beurt de cytokine-produktie en -afgifte. Bovendien inhiberen cytokinen glutamaat-transporters die een kritische rol spelen in de verwijdering van overtollig extra-cellulair glutamaat. Nauw verbonden met excitotoxiciteit is de vorming van destruktieve vrije radikalen, in het bijzonder de reaktieve stikstof soorten zoals peroxynitriet en nitrosoperoxycarbonaat. Veel van de schade aan dendrieten, synapsen en neuronen, door cytokinen én excitotoxiciteit, wordt veroorzaakt door vrije radikalen.

De reaktieve stikstof species zijn verantwoordelijk voor nitratie van DNA-residuen, tyrosine, tryptofaan, aminen en metalloproteïnen, waarbij wijdverspreide disruptie van talrijke biochemische processen wordt veroorzaakt. Peroxynitriet speelt in het bijzonder een belangrijke rol bij de onderdrukking van mitochondriale energie-produktie. Dit interfereert niet enkel met hersen-funktie maar versterkt ook uitermate de excitotoxiciteit. Het werd aangetoond dat als de neuronale energie-voorraden uitgeput zijn, zelfs fysiologisch normale concentraties excitatorische [tegengestelde van inhibitorische] aminozuren excitotoxisch kunnen worden.

Excitotoxiciteit wordt ook ten zeerste versterkt door lage magnesium-concentraties, die werden gerapporteerd in de meeste gevallen van autisme en die frequent voorkomen in gevallen van stress, zoals bij ‘Gulf War’ veteranen. Door het verwijderen van magnesium uit een cultuur van cerebraal weefsel, wordt de excitotoxische sensitiviteit 100-voud verhoogd, net zoals bij energie-depletie. Daarenboven verhogen lage magnesium-waarden de release van inflammatoire cytokinen.

Injektie van excitotoxinen in de hersenen bleek de expressie van IL-1ß messenger-RNA en zijn proteïne te verhogen en wanneer excitotoxinen én IL-1ß via infusie in het striatum [bepaalde struktuur in het brein, van belang bij Parkinson] van de hersenen komen en bleek dat er significante vernietiging optreedt op een afstand in de cortex [hersenschors], alsook op de plaats van injektie. Deze bevinding demonstreert de uitgebreide aard van de schade veroorzaakt door combinatie van immuun-stimulatie en excitotoxiciteit; wat het effekt is van chronische microglia-aktivatie.

Een ander bijzonder destruktief produkt is 4-hydroxynonenal (4-HNE), een aldehyde lipiden-peroxidatie produkt dat overvloedig wordt gevonden in gevallen van neurodegeneratie. Interessant is dat peroxylnitriet en 4-HNE in dezelfde neuronen worden gevonden. Dit lipiden-peroxidatie produkt is bijzonder vernietigend voor synaptische verbindingen en mitochondriale enzymen, en kan significant glutamaat-transport-proteïnen inhiberen. Het wordt enkel geneutraliseerd door alfa-liponzuur, glutathion en bepaalde flavonoïden [organische verbindingen uit planten – bessen, druiven, thee, cacao; dus. ook in chocolade en rode wijn].

Stijgingen van brein-glutamaat en -aspartaat verstoren het behouden van het geheugen en beschadigen hypothalamische neuronen bij muizen (jong en volwassen). Dit kan worden verkaard door het feit dat de hippocampus en amygdala talrijke receptoren van het glutamaat-type, waarvan wordt gedacht dat ze een centrale rol spelen bij het leren en geheugen via LTP, bevatten. Daarenboven spelen hun limbische verbindingen – frontale en die van de cingularis [deel van de hersenschors], een belangrijke rol bij emotionele verwerking. Micro-injekties van excitotoxinen in het ventrale subiculum [specifiek deel] van de hippocampus verhogen bovendien locomotor-aktiviteit [beweging van een plaats naar een andere], erg vergelijkbaar met wordt gezien bij sommige autistische kinderen en ‘attention deficit hyperactivity disorder’ (ADHD). Hyper-responsiviteit op stressvolle stimuli kan worden veroorzaakt door excitotoxische schade aan de ventrale hippocampus op een zeer jonge leeftijd, iets dat zou worden verwacht in gevallen van autistische hyper-immune responsen.

Het gevolg van schade aan de synapsen, dendrieten en cel-lichamen zou verschillend zijn in ontwikkelende hersenen, in het bijzonder tijdens de periode van de groei van de hersenen (laatste trimester van de zwangerschap tot de leeftijd van twee jaar). Er werd aangetoond dat excitotoxiciteit niet enkel neurale elementen en funktie kan verstoren maar ook de ontwikkeling van hersen-netwerken kan veranderen, wat resulteert in een ‘mis-wired’ brein [met gestoorde circuits]. Bij volwassenen zou men stoornissen qua aandacht/geheugen, depressie en sociale terugtrekking met gelijkaardige letsels aan het limbisch systeem verwachten.

Neurologische en Gedragsmatige Effekten van Cytokinen

Van de beste informatie die we hebben betreffende cytokine-effeken op hersen-funktie komt van hun gebruik bij de behandeling van hepatitis- en kanker-patiënten. De effekten van deze stoffen worden onderverdeeld in acuut en chronisch. De acute effekten lijken op griep en duren één tot drie weken. Chronische effekten kunnen voorkomen bij alle dosages, toedieningswijzen en schema’s. Hogere dosissen zullen wellicht meer diepgaande en aanhoudende effekten veroorzaken.

Een groeiend aantal studies bij mensen hebben dramatische veranderingen qua leren, geheugen, aandacht en gevoelstoestand alsook waarneming en bewegingsfunkties na cytokine-behandelingen getoond. ALS-patiënten behandeld met interferon vertoonden significante verstoring van het verbaal geheugen en reken-mogelijkheden. In een andere studie bij 44 kanker-patiënten die IL-2 kregen, werd gevonden dat 71 percent die een hoge dosis kreeg milde tot ernstige gedragsveranderingen ontwikkelde, inclusief cognitieve dysfunktie. Al deze gedragsmatige symptomen verdwenen binnen de drie dagen dat de behandeling werd gestopt.

Patiënten die meer dan 1 miljoen eenheden interferon-alfa kregen, vertoonden enkele constitutionele symptomen. Chronische symptomen worden bij alle dosissen gezien maar zijn meer waarschijnlijk bij dosissen groter dan 18 tot 20 miljoen eenheden. Renault et al. verdeelden de gedragsmatige symptomen in drie categorieën: ‘organic personality syndrome’ [psychische stoornis gekenmerkt door een korte of langdurige persoonlijkheidsstoornis grotendeels te wijten aan de hersenen-dysfunctie], ‘organic affective syndrome’ [veranderingen van stemming en emoties, gewoonlijk vergezeld van veranderingen in aktiviteit, depressie, enz., maar ten gevolge een organische aandoening] en delirium [verwardheid, hallucinaties].

Eén groep symptomen is blijkbaar gelijkaardig aan die van autisme-spectrum patiënten: oncontroleerbare over-reaktie op kleine frustraties, uitgesproken prikkelbaarheid en een slecht humeur. ‘Gulf War’ veteranen vertonen gewoonlijk ‘organic affective’ symptomen zoals depressie, gevoelens van hopeloosheid en oncontroleerbare huil-buien. Verward bewustzijn, disoriëntatie, prikkelbaarheid en stemmingswisselingen gelijkaardig aan deze die worden gezien bij autisme-patiënten en ‘Gulf War’ veteranen werden ook vastgesteld. Daarenboven ontwikkelden patiënten die de interferon-alfa kregen perioden van ernstige agitatie of ze werden slechtgezind en trokken zich dikwijls terug – andere bevindingen die ze gemeenschappelijk hebben met autistische kinderen.

Psychomotorische vertraging werd gezien bij 47 tot 80 percent van de patiënten behandeld met interferon-alfa, tesamen met sociale afzondering. Cognitieve veranderingen kwamen ook voor, met een verkorte aandachtsspanne, gestoord korte-termijn geheugen en ‘hersen-mist’. Andere rapporten beschrijven patiënten die perioden van stilte vertonen en die zonder verwittiging in de verte staren, zelfs midden in een zin.

De meeste cognitieve veranderingen bleken omkeerbaar maar sommige meldingen beschrijven aanhoudende cognitieve problemen die tot twee jaar na het beëindigen van de behandeling voortduren. In zeldzame gevallen, worden patiënten volledig dement. Dit is begrijpbaar als we ons herinneren dat interferon excitotoxiciteit kan aktiveren en ernstige schade door vrije radikalen aan synapsen en neuronen kan veroorzaken. Van interferon-gamma wordt gemeld dat het superoxide-waarden doet stijgen. Vertraagde denk-processen, verwarring en zelfs Parkinson-symptomen werden gerapprorteerd bij patiënten die interferon-gamma gebruiken.

IL-2, aangewend om infektueuze ziekten en kanker te behandelen, resulteert in veranderingen van de mentale status, agitatie, strijdbaarheid, hallucinaties, concentratie-problemen en waan-beelden. IL-1 werd geassocieerd met waan-ideëen, aanvallen, agitatie en slaperigheid, terwijl TNF-alfa verbijgaand geheugenverlies, hallucinaties en zelfs afasie [verworven taalstoornis die veroorzaakt wordt door een hersenletsel en waarbij het begrijpen en het uiten van gesproken en geschreven taal gestoord is] kan veroorzaken.

IL-1ß én TNF-alfa kunnen glutamaat-heropname blokkeren, wat resulteert in hoge waarden aan toxisch extra-cellulair glutamaat. Cognitieve defekten zijn ook courant na IL-1ß gebaseerd op inhibitie van LTP, wat essentieel is voor het verwerven van geheugen.

De Rol van Vaccins

Zoals eerder vermeld: perifere immuun-stimulatie aktiveert vlot het immuunsystem van de hersenen. In de meeste gevallen is dit kortstondig en is neuronale schade minimaal. Chronische aktivatie van microglia kan echter leiden tot substantiële verstoring van de neuronale funktie en zelfs neurodegeneratie.

Twee basis-processen lijken verantwoordelijk voor de chronische stimulatie van hersen-immuniteit: herhaalde, kort op elkaar volgende inentingen zonder het brein toe te laten te herstellen, en inenting met levende virussen of contaminerende organismen die voortbestaan in de hersenen. ‘Gulf War’ veteranen kregen tot 17 inentingen zeer kort na elkaar. Kinderen krijgen dikwijls vijf tot zeven inentingen tijdens één pediatrisch consult, meerder als combinatie-vaccins, zoals mazelen-bof-rubella (‘MMR’).

[…]

Excitotoxinen dragen bij tot de schade bij infekties van het CZS. Glutamaat-concentraties in het cerebrospinaal vocht stijgen bij in bakteriële meningitis en de waarden correleren rechtsreeks met de prognose. Extracellulaire glutamaat-concentraties zijn verhoogd bij alle gevallen van virale encefalopathieën, inclusief die bij of AIDS. Glutamaat- en aspartaat-concentraties in het plasma bleken ook verhoogd bij 11 van 14 autistische kinderen. Er is ook bewijs dat virussen de toxiciteit van glutamaat kunnen versterken.

Injektie van het immuun-adjuvant lipopolysaccharide (LPS) is nauw verwant met het vaccinatie-proces. In een bepaalde studie werd voor het eerst aangetoond dat perifeer toegediend LPS het leergedrag bij muizen verminderde. De dosis die werd gebruikt, leidde niet tot observeerbare letsels aan de neuronen maar benadeelde de dieren significant bij testen van het ruimtelijk geheugen die een funktionele hippocampus vereisen. Associatief leren was het meest aangetast. Geheugen bleef behouden. LPS-injektie, zo werd aangetoond, veranderde norepinefrine- en serotonine-concentraties in de hippocampus (via het verhogen van IL-1 concentraties), en deed ook de glutamaat-waarden stijgen. Verhoogde serotonine-niveaus werden ook beschreven bij autisme.

Langdurige aanhoudende immuun-aktivatie en lichte brein-inflammatie werden ook gemeld bij drie kinderen die herstelden van Herpes simplex encefalitis voor de leeftijd van twee jaar. De kinderen vertoonden allemaal overvloedig geaktiveerde microglia in hersen-biopten en bleven achteruitgaan na virale behandeling, wat wijst op blijvende microglia-aktivatie. Virale fragmenten, zonder aktieve infektie, kunnen aanleiding geven tot dit fenomeen.

Niet alle aanhoudende virale infekties zijn geassocieerd met onmiskenbare inflammatoire responsen. Door gebruik te maken van een neurotrofe [die het centraal zenuwstelsel kunnen aantasten] mazelen-stam bij hamsters, werd gevonden dat een niet-inflammatoire encefalopathie kan gepaard gaan met vernietiging van de CA1- en CA3-segmenten van de hippocampus [zgn. ‘Cornu Ammonis’ gebieden met pyramidale cellen]. Dit zou nog meer kunnen lijken op de situatie bij autistische kinderen en sommige gevallen van GWS, aangezien duidelijke klinische en laboratorium-tekenen van inflammatie afwezig zou zijn. Neurodegeneratie veroorzaakt door dit neurotrofisch mazelen-virus kon worden geblokkeerd gebruikmakend van de NMDA-receptor antagonist, MK-801 [niet-competitieve antagonist die bindt binnenin het ion-kanaal van de receptor; gebruikt mij researh-experimenten; geeft psychotrope effekten], wat wijst op een excitotoxisch mechanisme. (De NMDA-receptor is de post-synaptische receptor voor L-glutamaat die kan worden geaktiveerd door het medicijn N-methyl-D-aspartaat.)

Het pokken-vaccin is verbonden met post-vaccinale encefalitis bij 1 op 110.000 vaccinaties. Dit omvat enkel de flagrante gevallen van encefalitis; meer chronische, subtiele gevallen met slecht-gedefinieerde neurologische symptomen lang na de vaccinatie kunnen over het hoofd worden gezien. De meeste vaccin follow-up studies gaan niet verder dan twee weken. Het blijkt duidelijk uit bovenstaande studies dat deze follow-up periode veel te kort is. Meer aanhoudende neurotropische virussen die nu worden ontdekt lijken gerelateerd met chronische neurodegeneratie. Deze omvatten HSV-1, coronavirus, mazelen-virus, en human herpes viruse 6 and 7 (HHV-6 en HHV-7). Een post-vaccinale encephalopathie werd ook beschreven bij kinderen jonger dan twee jaar na pokken-vaccinatie. De meeste daarvan komen voor als chronische aandoeningen.

Een Multi-factorieel Probleem

Enkel een deel van de bevolking die wordt blootgesteld aan deze pathogene factoren hebben symptomen en niet iedereen wordt op dezelfde manier aangetast. Er is een kritieke interaktie tussen vele factoren, inclusief blootstelling aan kwik, aan andere toxinen (pesticiden, chemische oorlogswapens en insekten-afweermiddelen) en aan andere infektueuze agentia, voeding, status van het anti-oxidant systeem en immuun-funktie.

Tekorten aan bepaalde voedingsstoffen blijken courant bij autistische kinderen: magnesium, pyridoxine (vitamine-B6) en docosahexaeenzuur (DHA, een essentieel omega-3 vetzuur). Zo’n tekorten kunnen excitotoxiciteit versterken. Van vitamine-B6 has werd getoond dat het de concentraties van glutamaat in het bloed en in hersenweefsel verlaagt. Magnesium werkt ter hoogte van de NMDA-receptor om calcium-toegang in de neuronen te downreguleren. DHA speelt een bijzonder belangrijke rol bij de funktie van cellulaire membranen – vooral mitochondriale membranen – en reduceert excitotoxiciteit. Recente studies hebben ook getoond dat het ook een belangrijke rol speelt bij synaptische membranen.

Immuun-dysfunktie in GWS, Autisme en Andere Gedragsaandoeningen

Er is groeiend bewijs dat immunologische dysfunktie een belangrijke rol heeft bij autisme en GWS. Verschuiving van het immuunsysteem van een Th1 profiel naar een Th2 pro auto-immuun profiel werd beschreven bij ‘Gulf War’ veteranen en bij autistische kinderen. Er is ook overtuigend bewijsmateriaal dat GWS gerelateerd is met blootstelling aan vaccin-adjuvant squaleen. Veel waarnemers hebben een stijging van oor-infekties en infekties van de bovenste luchtwegen genoteerd bij autistische kinderen.

Er is groeiend bewijs voor auto-immuniteit bij autisme en andere mogelijks gerelateerde aandoeningen (bv. ADHD). Warren et al. hebben een gemeenschappelijke link beschreven tussen autisme, ADHD en dyslexie, en een verhoogd voorkomen van het the ‘C4B null’ gen (dat géén complement-proteïne C4B produceert). Anderen hebben melding gemaakt van een stijging in antilichamen tegen myeline-eiwit en neuronale axon-filamenten [vertakkingen van zenuwcellen] in het brein. Verhogingen van TNF-alfa werden ook beschreven bij autisme.

Deze set immuun-deficiënties zou leiden tot directe cytokine-aktivatie van microglia via auto-immuun geïnduceerde cytokine-stimulatie van microglia-receptoren. De immuun-deficiëntie veroorzaakt door lage waarden aan C4B-complement, belangrijk voor het elimineren van virussen, Mycoplasma’s en schimmels zou de waarschijnlijkheid op virale en Mycoplasma persistentie in de hersenen kunnen verhogen. In beide gevallen zou chronische aktivatie van microglia kunenn voorkomen. Bij veel gevallen van autisme en GWS is geen auto-immuniteit betrokken maar is er eerder ‘bystander injury’.

Besluiten

Het bewijs suggereert dat over-stimulatie van het systemisch immuunsysteem, zoals bij herhaalde inentingen kort na elkaar, kan resulteren in chronische aktivatie van microglia in de hersenen, het immuun-mechanisme van het zenuwstelsel.

Er is overvloedig experimenteel en klinisch bewijs dat stijgingen in cytokinen kunnen resulteren in ontwrichting van de hersen-funktie, door het genereren van talrijke types vrije radikalen én door de release van de excitotoxinen glutamaat en quinolinezuur door geaktiveerde microglia. Een complexe interaktie van zuurstof- en stikstof-stress, excitotoxiciteit en immuune-cytokinen verandert, eens de microglia zijn geaktiveerd, synaptische verbindingen, conservatie van dendrieten en neuron-funktie, wat leidt tot een veelheid aan symptomen zoals deze die worden gezien bij GWS en autisme.

Beide syndromen vertonen een verstoord perifeer immuunsysteem, een mogelijk gevolg van de buitensporige vaccinatie zelf, neurotoxische vaccin-addititieven (aluminium en kwik) en immuun-suppressieve virussen zoals het mazelen-virus. Dit zou moeten een waarschuwing zijn voor degenen die zelfs meer vaccins in een schema – dat al vol zit – willen stoppen, alsook als een indicatie om de huidige schema’s te her-evalueren.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.