M.E.(cvs)-wetenschap

november 19, 2016

Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , , , , ,

Onderstaand literatuur-overzicht, geschreven door een professor/arts met een post-graduaat inspanning-geneeskunde -hij is o.a. directeur van het ‘Human Performance Laboratory’ van de univeristeit van Belgrado; zijn research focust op de fysiologische responsen op maximale en sub-maximale inspanning – handelt niet zo zeer over M.E.(cvs) maar geeft o.i. wel aanwijzingen over wat er mogelijks gebeurt in de mitochondrieën wanneer mensen met deze aandoening zich inspannen (oefenen/trainen) in een mate die hun grenzen overschrijdt. Het bevestigt naar onze mening dat oefen-therapie die niet om maat is van de patient wel degelijk nog meer schade kan aanrichten en dus niet is aangewezen. Een duidelijke boodschap naar de dames en heren kine-/fysiotherapeuten! De auteur geeft ook enkele behandel-strategieën mee om schade aan de mitochondrieën te voorkomen/herstellen…

Lees – onder andere – ook: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’, ‘Verder onderzoek van mitochondriale funktie in spieren bij M.E.(cvs)’, ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?’, …

————————-

Clinical Science (2016) 130: 1407-16

Exercise-induced mitochondrial dysfunction: A myth or reality?

Sergej M. Ostojic

Faculty of Sport and Physical Education, University of Novi Sad, Serbia School of Medicine, University of Belgrade, Serbia

Samenvatting

De voordelige effekten van lichamelijke aktiviteit op mitochondriale gezondheid – waarbij regelmatige inspanning de kwaliteit en de kwantiteit van de mitochondrieën verbetert in de normale gezonde populatie – zijn goed onderbouwd in de wetenschappelijke literatuur, alsook bij cardiometabole en neurodegeneratieve aandoeningen, en ouder-worden. Meerder studies stelden echter vragen bij dit paradigma, suggererend dat extreem zware of uitputtende inspanning mitochondriale stoornissen bevordert die permanente schade kunnen toebrengen aan de werking ervan bij gezondheid en ziekte. Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie (‘exercise-induced mitochondrial dysfunction’, EIMD) zou een bepalende factor kunnen zijn voor negatieve gevolgen van uitputtende inspanning, als pathofysiologisch substraat van hart-abnormaliteiten, Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) of spier-degeneratie. Hier geven we een overzicht van de mogelijke factoren die negatieve effekten van uitputtende inspanning op de mitochondriale funktie en struktuur mediëren, en opperen we alternatieve oplossingen voor het management van EIMD.

Inleiding

Mitochondrieën worden al lang erkend als een sleutel-element van cellulaire levensvatbaarheid; het organel bleek betrokken bij een overvloed aan fundamentele levensprocessen. Het zijn de voornaamste cellulaire energie-bronnen (oxidatieve fosforylatie), belangrijke regulatoren van de redox-produktie en -signalisering, modulatoren van de calcium-homeostase, haem-biosynthese en gebruik van aminozuren, en belangrijke spelers bij de controle van stress-responsen en apoptotische cel-dood. Het behouden van de mitochondriale werking lijkt de belangrijkste determinant te zijn voor een lange levensduur, terwijl een dysfunktie myopathieën, neurodegeneratieve en cardiometabole aandoeningen, kanker en veroudering vergezelt of triggert. Het organel wordt zo een belangrijk doelwit voor verschillende farmacologische en niet-farmacologische interventies om mitochondriale dysfunktie aan te pakken, waarbij inspanning dikwijls gesuggereerd wordt als de te kiezen therapie. Veel studies hebben gerapporteerd over voordelige effekten van lichamelijke inspanning op mitochondriale inhoud en funktie, waarbij regelmatige inspanning tekenen en symptomen van mitochondriale dusfunktie bij veroudering, diabetes en hersen-aandoening verlicht. Meerdere studies stelden echter vraagtekens bij dit paradigma, suggererend dat extreem zware of langdurige inspanning eigenlijk mitochondriale stoornissen zou induceren die de werking permanent zouden aantasten. Een groep van de ‘University of Cape Town Medical School’ rapporteerden over een geval van een klaarblijkelijk gezonde top-atleet die een onomkeerbare mitochondriale dysfunktie ontwikkelde na jaren van uitputtende training. [St Clair Gibson et al. Exercise-induced mitochondrial dysfunction in an elite athlete. Clin. J. Sport Med. (1998) 8: 52-55] Daarnaast suggereerden meerdere studies bij knaagdieren dat uitputtende inspanning een inhibitie van mitochondriale fosforylatie-aktiviteit zou kunnen induceren en moeilijk te herstellen mtDNA-deleties en cel-dood. Het lijkt er op dat inspanning de mitochondriale struktuur en werking sterk aantast, maar toch blijft de richting en de graad van verandering open voor discussie. In dit artikel zal ik mogelijke factoren die de negatieve effekten van inspanning op mitochondriale funktie mediëren bespreken en alternatieve oplossingen voor het managen van inspanning-geïnduceerde mitochondriale schade naar voor brengen.

Voordelige effekten van inspanning op mitochondriale funktie

Eén van de klassieke responsen op inspanning is een verhoogd aantal en betere funktie van mitochondrieën, waarbij een verbeterde kwaliteit en kwantiteit nauw verband houdt met meerdere positieve gezondheid-effekten die worden gerapporteerd na training. Na de voorbijgaande daling qua mitochondriale prestaties die worden gezien onmiddellijk na een inspanning, verhoogt de mitochondriale biogenese – met gunstige veranderingen qua mitochondriaal volume en aantal [na 7 à 10 dagen 2u/dag fiets-training bij gezonde mensen!]. De organellen vermeerderen in grootte en densiteit, het verbruik van mitochondriale brandstof verschuift naar een toegenomen verbruik van lipiden en de capaciteit qua mitochondriale enzymen breidt uit [7 weken uithouding-training door gezonde mensen!]. Bijgevolg verhogen de oxidatieve capaciteit en de inspanning-prestaties. Het lijkt dat regelmatige inspanning een positieve invloed heeft op de expressie van PGC-1α [‘peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-α’; lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme], een belangrijke regulator van de mitochondriale biogenese en funktie. Uithouding-training lijkt hiervoor bijzonder doeltreffend: zelfs een enkele aërobe inspanning van 60 min induceert wijzigingen qua gen-expressie die de mitochondrieën in inspannende en niet- inspannende spieren van gezonde mannen positief beïnvloedt. Gunstige mitochondriale aanpassingen na regelmatige inspanningen werden ook gerapporteerd bij patiënten met verschillende aandoeningen [diabetes en Alzheimer’s & Parkinson’s] of ouder-wordenden [4-6 sessies/week van 30-40 min, gedurende 12 weken]. Na regelmatige aërobe inspanning verbetert zelfs de funktie van ernstig beschadigde mitochondrieën [mitochondriale myopathie]. Er is echter veel minder geweten over het dosis-respons verband tussen gunstige mitochondriale veranderingen en de intensiteit/volume inspanning. Meerdere studies brachten zeer intensieve inspanning naar voor als een doeltreffend model voor het verbeteren van de mitochondriale biogenese en funktie. Aan de andere kant rapporteerde een studie dat PGC-1α mRNA-expressie negatief gecorreleerd was met inspanning-intensiteit [Mille-Hamard L et al. Transcriptional modulation of mitochondria biogenesis pathway at and above critical speed in mice. Mol. Cell. (2015) Biochem. 405: 223-232], wat suggereert dat de transcriptie-aktiviteit van de mitochondriale biogenese signalisering-cascade gevoelig is voor inspanning-intensiteit. Optimalisatie van de inspanning-belasting kan van cruciaal belang zijn voor specifieke mitochondriale aanpassingen, maar of verschillende intensiteiten biologisch verschillende mechanismen betrokken bij ‘acclimatisatie aan inspanning’ opleveren, blijft momenteel nog onbekend.

Mitochondriale dysfunktie geïnduceerd door inspanning

De term ‘dysfunktionele mitochondrieën’ wordt veel gebruikt in de cel-biologie, bio-energetische research en klinische geneeskunde. De precieze definitie is echter nogal moeilijk, en hangt af van het feit of dysfunktie bepaald dient te worden via geïsoleerde organellen, intacte cellen of in vivo, en welke biomerkers (klinische of experimentele) beschikbaar zijn voor de beoordeling van mitochondriale prestaties. Gewoonlijk wordt mitochondriale dysfunktie gedefinieerd als een verstoord vermogen van de mitochondrieën om ATP – de belangrijkste energie-drager in de cel – aan te maken, op de juiste manier in respons op energie-behoeften, hoewel abnormaliteit bij andere processen die worden bestuurd door mitochondrieën ook mitochondriale dysfunktie kunnen worden genoemd. Diagnostische strategieën voor mitochondriale aandoeningen/dysfunktie vereisen een multi-disciplinaire evaluatie, en steunen op een combinatie van klinische observaties, laboratorium-testen, beeldvorming van de hersenen en skeletspier-biopten, waarbij momenteel niet één enkele ‘golden standard’ test beschikbaar is om de diagnose van mitochondriale dysfunktie te stellen. Mitochondriale dysfunktie treedt vroeg op en werkt oorzakelijk bij veel ziekten en aandoeningen, waarbij meerdere factoren werden geïdentificeerd die de aandoening induceren, en het energie-metabolisme of vorming van vrije radikalen in het lichaam storen [statinen, sertraline, antibiotica]. Het begrijpen van de etiologie zou kunnen helpen bij de identificatie van kwetsbaarheid-eigenschappen en het vermijden van uitlokkende stoffen, inclusief verschillende medicijnen en toxische agentia of andere tegen mitochondrieën gerichte beschadigende interventies. Er is speculatie dat excessieve uithouding-training schadelijk kan zijn voor verscheidene biologische systemen en subcellulaire strukturen [O’Keefe JH et al. Potential adverse cardiovascular effects from excessive endurance exercise. Mayo Clin. Proc. (2012) 87: 587-595], waarbij mitochondriale dysfunktie een rol zou kunnen spelen [Feng Z et al. Mitochondrial dynamic remodeling in strenuous exercise-induced muscle and mitochondrial dysfunction: regulatory effects of hydroxytyrosol. Free Radical Biol. Med. (2011) 50: 1437-1446].

Ernstige modificaties van de mitochondriale struktuur in het myocard [hartspier(weefsel)] van honden onderworpen aan uitputtende inspanning werden al in 1966 gerapporteerd: frequent geobserveerde reuzen-mitochondrieën […] en ontwrichting van de cristae [instulpingen van het binnenste membraan in een mitochondrium]. De jaren daarna evalueerden andere onderzoekers de fijne struktuur van hart- en skeletspier na uitputtende inspanning in een reeks studies uitgevoerd bij ratten en mensen. De auteurs rapporteerden mitochondriale zwelling bij de ratten die ca. 450 h waren onderworpen aan uitputtend zwemmen, waarbij de veranderingen grotendeels normaliseerden door een herstel-periode van 15-18 h. Enkele mitochondrieën waren echter erg gezwollen en hadden verstoorde en gedegenereerde cristae (het meest prominent in myocardiale mitochondrieën), waarbij de metabole capaciteit van de dysfunktionele organellen op een nadelige manier leek te zijn veranderd na langdurige ernstige inspanning. Deze observaties suggereren dat uitputtende inspanning de mitochondriale funktie en/of struktuur sterk kan aantasten, ten minste in een bepaald gebied of weefsel. Anderen [Gohil K et al. Effects of training and exhaustive exercise on the mitochondrial oxidative capacity of brown adipose tissue. Biosci. Rep. (1984) 4: 987-993] bevestigden bovenstaande bevindingen: ze rapporteerden een inspanning-geïnduceerde afname van de mitochondriale aktiviteit in bruin vet-weefsel [vet-cellen met een grote hoeveelheid mitochondrieën] van ratten onderworpen aan een slopende loop-test, waarbij mitochondriale oxidatieve mechanismen meer gestresseerd waren bij ongetrainde ratten t.o.v. getrainde. De laatste 20 jaar rapporteerden meerdere studies gelijkaardige schadelijke effekten van extreem zware inspanning op mitochondriale prestaties, met permanente of langdurige inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie (EIMD) die werd gevonden in de hersenen, skeletspieren, hart, lever en bloedcellen van knaagdieren en mensen [Bijvoorbeeld: Rasmussen UF et al. The effect of high-intensity exhaustive exercise studied in isolated mitochondria from human skeletal muscle. Pflugers Arch. (2001) 443: 180-187 /// Hsu TG et al. Leukocyte mitochondria alterations after aerobic exercise in trained human subjects. Med. Sci. Sports Exerc. (2002) 34: 438-442 /// Tuan TC et al. Deleterious effects of short-term, high-intensity exercise on immune function: evidence from leucocyte mitochondrial alterations and apoptosis. Br. J. Sports Med. (2008) 42: 11-15 /// Layec G et al. Impact of age on exercise-induced ATP supply during supramaximal plantar flexion in humans. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. (2015) 309: R378-R388 /// Layec G et al. Effects of exercise-induced intracellular acidosis on the phosphocreatine recovery kinetics: a 31P MRS study in three muscle groups in humans. NMR Biomed. (2013) 26: 1403-1411].

Uitputtende inspanning lijkt verschillende merkers voor mitochondriale gezondheid negatief te beïnvloeden, inclusief een verstoring van de aktiviteit en/of expressie van mitochondriale enzymen (cyclo-oxygenase, citraat-synthase, malondialdehyde), met mitochondrieën gerelateerde groei-factoren (PGC-1α, MAP (‘mitogen-activated protein’) -kinase [reageert op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleert verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose], BDNF), meer mtDNA-deleties [ontbrekende stukken in het mitochondriaal DNA], expressie van mitochondriale apoptotische factoren (DRPs [‘dynamin-related proteins’; betrokken bij mitochondriale splitsing], transcriptie-factor A [aktivator van mtDNA-transcriptie, verpakt mtDNA in DNA/proteïne-aggregaten (mitochondriale nucleoïden)]), een daling van het mitochondriaal membraan-potentiaal (ΔΨmt [het spanning-verschil tussen het buitenste en binnenste membraan]) en verhoogde aanmaak van mitochondriale reaktieve oxidatieve soorten (ROS). Anderzijds is het moeilijk om meerdere biomerkers voor de mitochondriale funktie in studies bij mensen te interpreteren: een daling qua leucocyten mitochondriaal trifunktioneel proteïne (mtMTP [enzyme op het binnenste mitochondriaal membraan dat 3 van de 4 stappen van de vetzuur-afbraak katalyseert]) of een toename van het NAD(P)H-oxidase [katalyseert de produktie van super-oxide] systeem van spier-mitochondrieën duidt niet noodzakelijk op mitochondriale schade na uitputtende inspanning. Tenslotte induceert een krachtige inspanning ernstige ultrastrukturele veranderingen in het organel, inclusief een onevenwichtige mitochondriale distributie […], en een hoge prevalentie van grote en gezwollen mitochondrieën met dense matrixen en ruwe of abnormale cristae. EIMD komt voor bij zowel mannen als vrouwen die verschillende vormen van inspanning tot uitputting krijgen te verwerken (bv. lopen, fietsen, zwemmen), bij zowel acute als chronische inspanning-modellen. Er zijn momenteel geen duidelijke richtlijnen betreffende diagnostische criteria voor EIMD. Het lijkt er op dat de ernst (en geïmpliceerde onomkeerbaarheid) van dit fenomeen een belangrijk aspect is dat zou moeten worden aangewend om het onderscheid te maken tussen voorbijgaande afname qua mitochondriale prestaties en ernstiger EIMD. Dit kan verband houden met cruciale veranderingen in het mtDNA of nucleair DNA (nDNA) (bv. grote deleties geïnduceerd door uitputtende inspanning) die de gen-expressie op het niveau van de transcriptie en/of translatie permanent wijzigen. Een extreme produktie van mitochondriale ROS en stikstof-soorten tijdens uitputtende inspanning lijkt inspanning-gerelateerde DNA-schade te induceren [Neubauer O et al. Exercise-induced DNA damage: is there a relationship with inflammatory responses? Exerc. Immunol. Rev. (2008) 14: 51-72], wat mtDNA bijzonder vatbaar maakt voor oxidatieve stress en een pathofysiologisch doelwit voor EIMD. mtDNA lijkt een veel hogere mutatie-graad te hebben in vergelijking met nDNA, aangezien het makkelijk wordt blootgesteld aan ROS-schade terwijl de beschermende histonen [histoon-proteïnen = kleine eiwitten met een hoog aantal positief geladen aminozuren die aan negatief geladen DNA binden; een nucleosoom is een complex van DNA en histoon-eiwitten dat de gen-expressie regelt] en andere DNA-herstel-mechanismen ontbreken. Daarom zou het monitoren van mtDNA-deleties in specifieke gebieden […] en wijzigingen in genetische profielen na inspanning (d.m.v. ‘hoge-resolutie digitale profilering’) kunnen worden gebruikt als nieuw instrument om de ernst en de progressie van EIMD te evalueren. Hoewel ROS-gemedieerde mtDNA-wijzigingen EIMD kunnen induceren, zouden ook andere mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn. […]

Verhoogde produktie van ROS en reaktieve stikstof-soorten (RNS) tijdens lichamelijke inspanning treedt op ten gevolge zuurstof-afhankelijke bio-energetica in de mitochondrieën, waarbij de elektronen-transport-keten en mitochondriale xanthine-oxidase [ROS-genererend enzyme] aktiviteit de voornaamste bronnen zijn. Een andere inspanning-gerelateerde bron van ROS is de inflammatoire respons op weefsel-letsels (zoals die worden geïnduceerd door achteréénvolgende spier-contracties) met aktivatie van neutrofielen en macrofagen-infiltratie. Hyperthermie, dehydratatie en osmotische stress werden ook geïdentificeerd als onconventionele bronnen van ROS gegenereerd tijdens inspanning, waarbij de effekten van inspanning op ROS-produktie intensiteit-afhankelijk lijkt te zijn. Hoewel matige inspanning de mitochondrieën-gerelateerde ROS-aanmaak in evenwicht blijkt te houden en gunstige ROS-geassocieerde aanpassingen induceert, stimuleert uitputtende of langdurige inspanning een over-produktie van ROS. Vandaar: te veel ROS kan subcellulaire bio-molekulen, zoals lipiden, proteïnen & DNA beschadigen [Powers SK & Jackson MJ. Exercise-induced oxidative stress: cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol. Rev. (2008) 88: 1243-1276], en de mitochondriale funktie erg in gevaar brengen, leidend tot EIMD.

Hoewel EIMD bij alle leeftijden voorkomt, lijkt het er op dat een gevorderde leeftijd een voorbestemmende factor kan zijn voor EIMD. Ouder-worden per se induceert diepgaande veranderingen qua mitochondriale vorm en funktie, inclusief DNA-deleties, verhoogde oxidatieve stress en verstoorde mitochondriale bio-energetica. Bij blootstelling aan krachtige inspanning, lijkt het dat oudere individuen makkelijker mitochondriale dysfunktie en versneld verval ontwikkelen. Onderzoekers evalueerden de effekten van zware inspanning in skeletspieren van muizen van 2 maand (jonge groep) en 24 maand (oude groep), onderworpen aan 5 dagen inspanning (rennen in een gemotoriseerde loopband tot uitputting). Deze uitputtende inspanning resulteerde bij oudere muizen in een daling van zowel fusie- en splitsing- (respectievelijk mitofusine-2 & DNM1L) proteïnen [mitochondrieën ondergaan verlenging, fusie en splitsing; wat de recyclage van membranen toelaat en het herwinnen van onbeschadigd mtDNA om de mitochondriale funktie te behouden] die zouden kunnen bijdragen tot wijziging van mitochondriale morfologie, en verminderde PGC-1α nucleaire translocatie [verplaatsing naar de cel-kern]. Verder was er een 69% toename qua interleukine-1β (een belangrijke mediator van de inflammatoire respons) in de oude groep, terwijl uitputtende inspanning deze biomerker niet beïnvloedde in jonge muizen. De auteurs concludeerden dat uitputtende inspanning in verouderende spieren mitochondriale schade verergert en dat het een ongeschikte manier van inspannen is voor het behandelen van veroudering en ouderdom-gerelateerde mitochondriale ziekten.

Een andere factor die de vatbaarheid voor EIMD zou kunnen bepalen, is de voorafgaande training-status. EIMD treft zowel getrainde als ongetrainde individuen maar toch lijkt dit fenomeen frequenter bij over-getrainde mensen, wat een dosis-respons voor EIMD suggereert. Herhaalde blootstelling aan extreem zware of langdurige inspanning-aktiviteit kan bij vatbare individuen mitochondriale schade induceren die met verloop van tijd accumuleert, en uiteindelijk chronisch wordt en niet meer te herstellen, met lange-termijn implicaties voor inspanning-prestaties en gezondheid [St Clair Gibson A et al. Chronic exercise activity and the fatigued athlete myopathic syndrome (FAMS). Int. SportMed. J. (2000) 1: 1-7]. Er werd tot hier toe echter geen duidelijke blootstelling-respons verband tussen uitputtende inspanning-belasting (bv. frequentie, intensiteit, duur en type inspanning) en EIMD beschreven. Inspanning-intensiteit zou echter een cruciale rol kunnen spelen bij de etiolgie van EIMD, aangezien de expressie van het stress-proteïne ‘heat-shock’ proteïne (Hsp70) – dat de mitochondriale funktie mee reguleert – afhankelijk is van inspanning-intensiteit [Milne KJ & Noble EG. Exercise-induced elevation of Hsp70 is intensity dependent. J. Appl. Physiol. (2002) 93, 561-568]. Tenslotte blijkt EIMD weefsel-specifieke responsen te vertonen, waarbij myocardiale mitochondrieën het meest te lijden hebben van uitputtende inspanning, in vergelijking met die van de de hersenen, lever of skeletspieren. Dit zou te wijten kunnen zijn aan het hoger zuurstof-verbruik per milligram proteïnen in hart-mitochondrieën en de daaruitvolgende hyper-produktie van organel-beschadigende ROS.

Mogelijke gevolgen van EIMD voor de gezondheid

Hoewel regelmatige fysieke aktiviteit gezondheid-risico’s voor vele ziekten vermindert, hebben studies gedocumenteerd dat uitputtende inspanning – zelfs bij gezonde individuen – een waaier aan gevaren voor de gezondheid oplevert; een feit dat bezorgdheid opwekte omtrent de schadelijke gevolgen van dergelijke inspanning. Naast andere mogelijke factoren, zou EIMD een belangrijke factor kunnen zijn voor de negatieve resultaten van uitputtende inspanning, omwille van het feit dat het een pathofysiologisch substraat is voor hart-abnormaliteiten, chronische vermoeidheid en over-training syndroom of spier-degeneratie. Er werd [bij ratten] aangetoond dat belastende inspanning biochemische veranderingen in myocardiale mitochondrieën (bv. verminderde mitochondriale accumulatie van Ca2+) kan opleveren die de hart-funktie nadelig kan beïnvloeden na opéénvolgende uitputtende inspanningen. Anderen vonden opgezwollen mitochondrieën in cardiomyocyten van uitgeputte ratten, met mogelijke hart-ritme-verstorende veranderingen […]. Chinese researchers evalueerden door inspanning geïnduceerde hart-letsels bij ratten na herhaalde uitputtende inspanning. Er werd ook geschreven over significante mitochondriale veranderingen, vergezeld door ischemische wijzigingen, cellulaire schade aan het cytoskeleton en ‘gap-junctions’ [eiwit-kanalen die het cytoplasma van naburige cellen met elkaar verbinden, waardoor ionen en ‘boodschapper-molekulen’ kunnen stromen], en weefsel-fibrose in het cardiaal geleiding-systeem, waarbij de mitochondriale stoornissen hart-ritme-stoornissen induceren. Er werd ook gerapporteerd over dysfunktionele mitochondrieën-gerelateerde cardiale stress bij ratten die werden gedwongen 3 h te zwemmen, inclusief een ontregeling van het matrix metalloproteinase-systeem [matrix-metalloproteïnasen of MMPs zijn enzymen die in staat zijn de extracellulaire matrix (bindweefsel) af te breken], verhoogde nitro-oxidatieve stress en sporadische fragmentatie van de myocard-struktuur. Klinisch relevante stoornissen van de haemodynamiek (bv. verhoogd eind-systolisch volume, verminderde ejectie-fractie, gestoorde samentrekbaarheid en mechano-energetica van het linker-ventrikel na inspanning) gingen samen met histologische veranderingen. Er zijn ons geen studies bij mensen bekend die EIMD linken met cardiale dysfunktie maar sommige hart-ritme-stoornissen bij atleten zouden een mitochondriale oorsprong kunnen hebben en op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten kunnen een nieuwe anti-arythmische behandeling zijn [Yang KC et al. Mitochondria and arrhythmias. Free Radical Biol. Med. (2014) 71: 351-361].

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), een complexe medische aandoening met aanhoudende post-exertionele malaise, wijdverspreide musculoskeletale pijn, en mentale en fysieke uitputting die niet substantieel verbetert door rust, is een aandoening met onbekende etiologie, die wereldwijd tot 5% van de algemene bevolking treft. Meerdere studies suggereren dat mitochondriale dysfunktie betrokken is bij de pathofysiologie van CVS [Myhill S, Booth NE & McLaren-Howard J]. Daarnaast kan langdurige zware inspanning CVS induceren bij atleten of uitputting aanzwengelen bij CVS-patiënten [Staud R et al. Evidence for sensitized fatigue pathways in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Pain (2015) 156: 750-759], wat suggereert dat EIMD een co-factor zou kunnen zijn die CVS triggert. Over-training is een andere aandoening die gerelateerd kan zijn met EIMD. Over-training wordt gewoonlijk beschreven als een langdurige excessieve belasting met ontoereikend herstel die gepaard gaat met verminderde prestaties. De diagnose blijft moeilijk te stellen en omwille van de ongekende oorzaak zo ook het management. Een bepalend artikel door St Clair Gibson et al. [zie hierboven] beschreef meerdere gevallen van mitochondriale pathologie in schijnbaar gezonde maar over-trainde top-atleten, met schadelijke veranderingen qua skeletspier-struktuur en -funktie geassocieerd met vele jaren excessieve training en competitie. De auteurs suggereerden dat de spier-regeneratie na uitputtende inspanning wel eens niet eindig zou kunnen zijn en dat die, wanneer die wordt overschreden, over-training en verslechtering van de atletische prestaties initieert. Anderen [Wang X et al. Mitochondrial dysfunction-associated OPA1 cleavage contributes to muscle degeneration: preventative effect of hydroxytyrosol acetate. Cell Death Dis. (2014) 5, e1521] suggereerden daarom ook dat mitochondriale dysfunktie kan bijdragen tot de ontwikkeling van spier-aandoeningen, inclusief wegkwijnen van spieren, spier-atrofie en -degeneratie. Vorming van ROS en oxidatieve stress in de skeletspieren zijn cruciaal voor mitochondriale dysfunktie die wordt gekenmerkt door downregulering van OPA1 (een belangrijk proteïne bij de regulering van fusie en her-modelering van het mitochondriaal binnenste membraan) en verlies van myosine zware-keten proteïne [‘myosin heavy chains’, MyHC; van belang bij spier-samentrekking], dat uiteindelijk leidt tot significante morfologie-wijzigingen in myotubes [zich ontwikkelende skelet-spier-vezels] en spiercel-degeneratie. De rol van mitochondrieën bij spier-beschadigende inspanning werd bevestigd via een andere proef [zie Feng Z et al. hierboven] – waarbij door krachtige inspanning geïnduceerde spier-dysfunktie gepaard ging met verhoogde mitochondriale splitsing, gestegen merkers voor spier-atrofie […] en cel-autofagie triggerede. Interessant is dat in deze studie meer mitochondriale splisting in beschadigde myocyten na zware inspanning (geëvalueerd via een toename van DRP1 [‘dynamin-related protein 1’, enzyme dat zorgt voor de splisting in 2 dochter-mitochondrieën]) gelijkaardig was met de DRP1-respons in skeletspieren na een dieet met een hoog vet-gehalte [muizen], wat misschien suggestief is voor een gelijkaardig mechanisme van mitochondriale dysfunktie in een inspanning-geïnduceerd model en obesitas. Ondanks het beperkt begrip aangaande mechanismen verantwoordelijk voor met mitochondrieën gerelateerde spier-aandoeningen, zou EIMD echter verder moeten worden onderzocht als een mogelijk pathogene factor voor myocyten-schade in vivo. Hoewel EIMD meer voorkomt in skeletspieren, rapporteerden andere onderzoekers dat uitputtende inspanning ook mitochondriale dysfunktie in de hersenen bevordert [bij muizen], waarschijnlijk omwille van inspanning-geïnduceerde inhibitie van de BDNF-produktie in de frontale cortex. Dit kan de cognitieve stoornissen verklaren die worden gezien bij CVS en over-training syndroom. Er zijn echter meer studies nodig om een link tussen EIMD en gevolgen voor de gezondheid van uitputtende inspanning bij atleten en de klinische populaties op lange-termijn vast te stellen.

Management-strategieën voor EIMD

Naast inspanning-interventies, die waarschijnlijk het sleutel-element vertegenwoordigen bij de preventie van en het omgaan met dysfunktionele mitochondrieën, kunnen wellicht meerdere op mitochondrieën gerichte agentia worden overwogen om EIMD te overwinnen of minstens te verminderen. Het ondersteunen van mitochondriale bio-energetica en het helpen herstellen van mtDNA na uitputtende inspanning, en het behouden van een hoog anti-oxidant vermogen om toxische ROS in het organel op te ruimen, zijn mogelijke behandel-opties voor mitochondriale dysfunktie geïnduceerd door extreem zware of langdurige inspanning. Anti-oxidanten en verwante ‘nutraceuticals’ worden alom besproken in de klinische en voeding-literatuur. Er zijn echter slechts een beperkt aantal studies die de doeltreffendheid van op mitochondrieën gerichte interventies bij EIMD evalueerden d.m.v. organel-specifieke biomerkers. De beschermende effekten van salidroside, een molekule uit de plant Rhodiola rosea op mitochondriale dysfunktie en cardiomyocyten-beschadiging (geïnduceerd door een uitputtend zwem-inspanning) bij ratten werd gëevalueerd. Toediening van salidroside (100-300 mg/kg per dag gedurende 2 weken) verminderde myocard-letsels en ultrastrukturele mitochondriale misvormingen, bewaarde de mitochondriale respiratoire funktie, en ging onaangepaste gen-expressie van PGC-1α en nucleaire respiratoire factoren (NRF-1 & NRF-2) [regelen cel-groei en nucleaire genen die vereist zijn voor de cellurlaire ademhaling] tegen, vergeleken met de controle-groep die een placebo kreeg. In een andere studie rapporteerden over de beschermende effekten van hydroxytyrosol, een natuurlijk polyfenol uit olijven, bij spier- en mitochondriale dysfunktie (geïnduceerd door krachtige inspanning) in ratten. Behandeling met hydroxytyrosol (25 mg/kg per dag gedurende 8 weken) inhibeerde de toename van autofagie en mitochondriale splitsing, en de afname van PGC-1α expressie geïnduceerd door excessieve inspanning. Daarnaast versterkte hydroxytyrosol mitochondriale fusie en aktiviteiten van mitochondriaal complex-I & -II. Een studie onderzocht de effekten van Galdieria sulphuraria microalgen op EIMD opgewekt door acute krachtige inspanning (6 h zwemmen) bij ratten. Behandeling met G. sulphuraria (10 g/kg per dag gedurende 10 dagen) verminderde de door inspanning toegenomen protiëne-carbonyl inhoud, een indicator voor oxidatieve schade, in mitochondrieën van het hart en de spieren van ratten na zware inspanning. Daarnaast werden gunstige effekten gerapporteerd van oraal quercetine (100 mg/kg per dag gedurende 4 weken) op myocardiale mitochondriale oxidatieve stress en dysfunktie bij muizen onderworpen aan zware inspanning; waarschijnlijk door z’n anti-oxidatief effekt en aconitase [enzyme dat citraat naar isocitraat omzet; inhibitie ervan vermindert de cellulaire energie-voorraad] -aktivatie, wat een beloftevolle strategie voor EIMD door dit natuurlijk flavonoïd benadrukt. Een Chinees team meldde gunstige effekten van een mitochondriale cocktail van nutriënten (α-liponzuur, acetyl-L-carnitine, biotine, nicotinamide, riboflavine, pyridoxine, creatine, coenzyme-Q10, resveratrol & taurine) op de mitochondriale gezondheid bij ratten na uitputtende inspanning. Supplementering met nutriënten verhoogde de proteïnen-expressie van mitochondriaal complex-I, -II & -III, mtDNA-aantal en transcriptie-factoren betrokken bij mitochondriale biogenese en funktie in skeletspieren. Dezelfde groep rapporteerde gelijkaardige resultaten met een combinatie van nutriënten gericht op mitochondrieën (α-liponzuur, creatine, B-vitaminen, polyfenolen) die verbetering van complex-V en aktiviteit van een FAD-bindend flavoproteïne enzyme brachten, en versterking van de aktiviteiten van complex-I & -IV in lever-mitochondrieën van ratten die gedurende 4-weken werden onderworpen aan krachtige inspanning. Deze 2 studies suggereren dat supplementering met een multi-component nutriënten-preparaat EIMD kan verminderen, hoewel de bijdrage van elk nutrient onbekend blijft. Aan de andere kant rapporteerden bleek een L-arginine-rijk dieet (2%) geen significante impact te hebben op courante mtDNA-deleties in spier- en lever-mitochondrieën van ratten na uitputtende inspanning. Er zijn geen studies beschikbaar betreffende andere op mitochondrieën gerichte nutraceuticals bij EIMD, inclusief kleine anti-oxidante molekulen (bv. mitoquinon [MitoQ of MitoQ10], mito-tocopherol [MitoVitE; “beschermt mitochondrieën tegen oxidatieve stress via inhibitie van lipiden-peroxidatie”], mito-apocynin [Mito-Apo; “beschermt tegen oxidatieve schade en glia-gemedieerde inflammatie”]) en molekulaire waterstof, die werden ontworpen om zich op te stapelen in de mitochondrieën in vivo [Ostojic SM. Targeting molecular hydrogen to mitochondria: barriers and gateways. Pharmacol. Res. (2015) 94, 51-53]. Daarom zijn verdere studies vereist om alle op mitochondrieën gerichte interventies voor EIMD – inclusief nieuwe behandelingen (bv. ketogeen dieet, sirtuinen [klasse van HDACs – histoon-deacetylasen, enzymen die acetyl-groepen (O=C-CH3) verwijderen; van belang bij de vertaling van RNA], protopanaxadiol [molekule uit ginseng]) [Rai PK et al. Potential compounds for the treatment of mitochondrial disease. Br. Med. Bull. (2015) 116: 5-18] – te evalueren.

Een ander controversieel aspect van het eventueel gebruik van anti-oxidanten bij EIMD dient ook te worden besproken. Er is steeds meer bewijsmateriaal dat eerder schadelijke effekten van supplementering met anti-oxidanten bij training suggereert, waarbij een hoge dosis anti-oxidanten nadelig zou kunnen interfereren met belangrijke door ROS gemedieerde fysiologische processen (zoals proteïne-signalisering, mitochondriale biogenese of vasodilatie. Er werden negatieve uitkomsten van supplementering met anti-oxidanten gevonden bij fietsers, trialeten, marathon-loper, kayakers en ongetrainde individuen die verschillende anti-oxidanten – zowel water- als vet-oplosbare – kregen toegediend. Aangezien het potentieel voor langdurende schade van supplementering met anti-oxidanten bestaat, dient het gebruik van hoge dosissen anti-oxidanten bij EIMD misschien te worden beperkt tot dat er ‘evidence-based’ richtlijnen zijn.

Besluit

Mitochondrieën kunnen zichzelf doeltreffend beschermen tegen de accumulatie van externe en interne stress via verscheidene mechanismen. Wanneer de bescherming-mechanismen echter uitgeput raken door of gewijzigd omwille van repetitieve herhaalde inspanning en onvoldoende herstel na inspanning, kan EIMD ontstaan. Hoewel er geen studie bestaat die de mitochondriale gezondheid (en herstel na inspanning) op lange termijn volgde na één enkele sessie uitputtende inspanning, is het zeer onwaarschijnlijk dat één enkelvoudige inspanning tot onherstelbare mitochondriale stoornissen leidt – ten minste bij ongetrainde individuen. Frequente uitputtende inspanningen laten mitochondrieën echter misschien wel niet toe zich volledig te herstellen van inspanning-stress, en ernstige DNA-deleties en ultrastrukturele schade (voornaamste merkers voor EIMD) te repareren. Hypothetisch gezien kan uitputtende inspanning een regelmatige mitochondriale levenscyclus – bestaande uit ca. 5 fusie/splitsing-cycli per uur per mitochondrion – in gevaar brengen, leidend tot langdurige slechte mitochondriale prestaties en gevolgen voor de gezondheid. Dit literatuur-overzicht identificeerde mogelijke verbanden tussen uitputtende inspanning en mitochondriale dysfunktie bij mensen; de bevindingen waren echter beperkt tot ‘cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] (geen longitudinale effekt-studies), waarbij de definitie van uitputtende inspanning soms onduidelijk is. Er zijn in vivo inspanning-studies nodig bij klinische en atletische populaties die de drempel – die moet worden overschreden om het organel onomkeerbaar te beschadigen – beschrijven.

Klinische Perspectieven

Extreem zware of uitputtende inspanning bevordert mitochondriale stoornissen die de werking ervan permanent kunnen beschadigen. Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie kan een belangrijke factor zijn voor hart-abnormaliteiten, chronische vermoeidheid en over-training syndroom, of spier-degeneratie bij atleten. Het ondersteunen van mitochondriale bio-energetica en het helpen om mitochondriaal DNA te herstellen na uitputtende inspanning, en het behouden van een optimaal anti-oxidant vermogen om toxische reaktieve zuurstof-soorten in het organel op te ruimen, omvat mogelijke behandel-opties voor inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie.

januari 7, 2016

Gewijzigd darm-microbioom na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 9:03 am
Tags: , , , , ,

Uit het stuk ‘Effekt van supplementering met melkzuur-producerende bakterieën bij CVS’ leerden we dat het veranderen van de darmflora – ook bij M.E.(cvs)-patiënten – niet evident is. Welke probiotische bakterie-stammen zouden moeten worden toegediend, ligt niet voor de hand. Daar dient nog veel onderzoek naar te gebeuren…

Dat de samenstelling van de darm-flora echter een rol speelt bij M.E.(cvs) wordt niet meer betwijfeld. Onderstaand artikel toont dit ook aan. De onderzoekers rapporteren dat veranderingen in de darm-flora en de verplaatsing van darm-bakteriëen naar het bloed, na inspanning, bij M.E.(cvs)-patiënten verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de beruchte post-exertionele malaise.

————————-

PLOS One [December 2015]

Changes in Gut and Plasma Microbiome following Exercise Challenge in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

Sanjay K. Shukla (1), Dane Cook (2,3), Jacob Meyer (2), Suzanne D. Vernon (4), Thao Le (1), Derek Clevidence (3), Charles E. Robertson (5), Steven J. Schrodi (1), Steven Yale (6), Daniel N. Frank (5)

1 Marshfield Clinic Research Foundation, Marshfield, WI, United States of America

2 William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, WI, United States of America

3 University of Wisconsin, Madison, WI, United States of America

4 Bateman Horne Centre of Excellence, Salt Lake City, UT, United States of America

5 University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, United States of America

6 Marshfield Clinic, Marshfield, WI, United States of America

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een intense en uitputtende vermoeidheid (die niet te wijten is aan lichamelijke aktiviteit en die blijft aanhouden gedurende minstens 6 maanden), post-exertionele malaise en niet-verfrissende slaap, en gepaard gaat met een aantal secundaire symptomen (inclusief pijnlijke keel, geheugen- en concentratie-stoornissen, hoofdpijn en spier/gewricht-pijn). Bij patiënten met post-exertionele malaise treedt een significante verergering van de symptomen op na fysieke inspanning en een inspanning-test is een nuttige methode voor het identificeren van biomerkers voor inspanning-intolerantie. Bewijsmateriaal suggereert dat intestinale dysbiose [dysbakteriose; microbieel onevenwicht] en een systemische respons op micro-organismen in de darmen een rol kunnen spelen in de symptomatologie van M.E./CVS. Zodoende poneerden we de hypothese dat post-exertionele verergering van M.E./CVS-symptomen te wijten kan zijn aan een verhoogde bakteriële translokatie van de darmen naar de bloed-circulatie. Om deze hypothese te testen, verzamelden we symptoom-rapporten en bloed- & stoelgang-stalen van 10 klinisch gekarakteriseerde M.E./CVS-patiënten en 10 gematchte gezonde controles vóór en 15 min, 48 h & 72 h na een maximale inspanning belasting. De microbiomen [microbioom = gezamelijke genomen van de micro-organismen die in een bepaalde omgeving leven] van de bloed- & stoelgang-stalen werden onderzocht. De microbiomen van de stoelgang-stalen verschilden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles wat betreft de aantallen van meerdere belangrijke bakteriële klassen. Na maximale inspanning was er een toename qua relatief aantal van 6 van de 9 belangrijke bakteriële klassen/geslachten bij M.E./CVS-patiënten van baseline naar 72 h na inspanning in vergelijking met slechts 2 van de 9 bij controles (p = 0.005). Er was ook een significant verschil qua opruiming uit het bloed van specifieke bakteriële klassen na inspanning, waarbij hoge aantallen bakteriële [DNA-]sequenties aanwezig bleven bij de M.E./CVS-patiënten 72 h na inspanning (t.o.v. de controles). Deze resultaten bieden bewijs voor een systemisch effekt van een gewijzigd darm-microbioom bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met controles. Na inspanning-belasting waren er significante veranderingen qua aantallen van de belangrijke bakteriële klassen in de darm gut van M.E./CVS-patiënten die niet werden gezien bij gezonde controles. Daarnaast was de opruiming van bakterieën uit het bloed vertraagd bij M.E./CVS-patiënten (in vergelijking met controles) na inspanning. Deze bevindingen suggereren een rol voor een veranderd darm-microbioom en verhoogde bakteriële translokatie [verplaatsing] na inspanning bij M.E./CVS-patiënten, wat verantwoordelijk kan zijn voor de diepgaande post-exertionele malaise die wordt ervaren door M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

[…] Niet alle patiënten ervaren dezelfde symptomen, wat wijst op het bestaan van M.E./CVS-subgroepen. Er werden bv. subgroepen gebaseerd op basis de aan- of afwezigheid van gastro-intestinale symptomen en post-exertionele malaise beschreven.

In het bijzonder is post-exertionele malaise [PEM] tevoorschijn gekomen als een onderscheidend kenmerk van M.E./CVS. Het wordt beschreven als een significante verergering van meerdere symptomen na fysieke en mentale inspanning. Post-exertionele malaise bleek geassocieerd met abnormale neurovasculaire regulering en veranderde immuun- en metabole respons op aërobe inspanning [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-1112; zie Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS /// Meyer J, Light A, Shukla SK, Clevidence D, Yale S, Stegner AJ et al. Post-exertion malaise in Chronic Fatigue Syndrome: symptoms and gene expression. Fatigue: Biomedicine, Health, & Behavior (2013) 1: 190-209 /// Nijs J, Nees A, Paul L, De Kooning M, Ickmans K, Meeus M et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116]. Variabiliteit qua symptomen en ernst met verloop van tijd zorgen er voor dat M.E./CVS-patiënten een heterogene populatie is en meerdere studies zijn niet in staat gebleken verschillen te detekteren tussen patiënten en controles bij ‘baseline’. Een inspanning-belasting bij mensen die lijden aan PEM kan een nuttig instrument zijn om te proberen de verergerende symptomen en de ernst in de patiënten-groep in een gecontroleerde ‘setting’ te evalueren, en de mogelijke maar niet voor de hand liggende verschillen tussen patiënten en controles bloot te leggen. Karakterisatie van het darm-microbioom bij patiënten met M.E./CVS heeft significante veranderingen aangetoond in vergelijking met gezonde controles [Lakhan SE, Kirchgessner A. Gut inflammation in Chronic Fatigue Syndrome. Nutr Metab (2010) 7: 79]. Daarnaast werd aangetoond dat systemische antilichaam-responsen tegen darm micro-organismen voorkomen bij M.E./CVS, wat suggereert dat verhoogde intestinale permeabiliteit en bakteriële translokatie door de intestinale barrière kan resulteren in verdere inflammatie en bijdragen tot M.E./CVS-symptomen. IgA-antilicaam responsen tegen darm-batkterieën bij M.E./CVS-patiënten bleken geassocieerd met hogere serum-waarden van IL-1, TNFα en neopterine [merker voor immuun-aktivatie; afbraak-produkt van het nucleotide GTP, wordt gesynthetiseerd door macrofagen na stimulatie met interferon-gamma, geeft een pro-inflammatorire immune toestand aan], auto-immune responsen tegen serotonine en meer symptomen van prikkelbare darm syndroom. We poneerden de hypothese dat de ecologie van de darm-microbiomen bij M.E./CVS-patiënten zou verschillen van die van gematchte gezonde controles en dat deze verschillen geassocieerd zouden zijn met verhoogde bakteriële translokatie van de darm naar de bloed-circulatie, na inspanning met een verergering van de symptomen (pijn, vermoeidheid en stemming). De resultaten die worden voorgesteld bevestigen eerdere bevindingen die suggereren dat M.E./CVS-patiënten een gewijzigd darm-microbioom hebben en suggereren verder dat verhoogde bakteriële translokatie na inspanning een mogelijke verklaring biedt voor de diepgaande post-exertionele malaise die wordt ervaren door sommige M.E./CVS-patiënten.

Methodes

[…]

Resultaten

Fenotypische kenmerken

[…] In deze studie rapporteerden slechts 3 van de 10 patiënten en 2 van de 10 controles gastro-intestinale symptomen […] De resultaten van de maximale inspanning test [fiets-ergometer] waren gelijkaardig voor de 2 groepen […].

Post-exertionele malaise

[…] De symptomen veranderden van pre- naar post-inspanning en deze veranderingen waren verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en controles. […] M.E./CVS-patiënten [criteria: Fukuda et al. 1994] vertoonden grote veranderingen qua pijn, vermoeidheid en verwardheid op verschillende tijdstippen na inspanning t.o.v. controles.

Microbioom-kenmerken

[…] Het bereik van het aantal gevonden sequenties op genus-niveau – de Good’s mean index – was 95%, wat aangeeft dat elke sequentie-dataset de onderliggende biodiversiteit adequaat aangeeft. De bloedstalen gaven, zoals verwacht, een lager aantal bakteriële sequenties […] dan de stoelgang-stalen […].

[…] In bloedstalen vonden we een lager relatief aantal Bacteroidetes [groep meestal goedaardige Gram-negatieve, staafvormige bakterieën] en een hoger relatief aantal Firmicutes [groep Gram-positieve bakterieën waartoe de Staphylococci, Clostridia en de Bacilli (ook lactobacillen) behoren] bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. In de stoelgang-stalen vonden we daarentegen een hoger relatief aantal Bacteroidetes en een lager relatief aantal Firmicutes bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. Het relatief aantal Actinobacteria [groep Gram-positieve bakterieën waartoe de bifidobakterieën behoren] in de darm was significant lager bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. […].

Microbioom-respons op maximale inspanning

Er werden veranderingen qua gemiddelde relatieve aantallen bakterie-soorten in stoelgang-stalen geobserveerd na de maximale inspanning test en deze veranderingen waren verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Het gemiddeld relatief aantal bakterieën in de stoelgang van patiënten (7 van de 9 belangrijke bakterie-takken bij ‘baseline’) verhoogde tot 72 h na de inspanning, vergeleken met een toename bij slechts 2 van de 9 belangrijke bakterie-afdelingen/stammen bij gezonde controles (p = 0.005). In tegenstelling tot de M.E./CVS-patiënten daalde het relatief aantal van de belangrijkste stammen na 72 h in de stoelgang-stalen van gezonde controles, wat suggereert dat de bakteriële lading bij M.E./CVS-patiënten preferentieel verhoogd is bij post-exertionele malaise.

Gezien het hoog relatief aantal Firmicutes in de stoelgang-stalen, onderzochten we verder de mogelijkheid op translokatie van organismen van deze stam naar het bloed na inspanning. Er werden verschillen qua verandering in relatief aantal Firmicutes/Bacilli organismen geobserveerd in bloed- en stoelgang-stalen met verloop van tijd. Opmerkelijk is de significante toename qua relatief aantal Bacilli in het bloed van M.E./CVS-patiënten afgenomen 48 h na inspanning. We observeerden ook snelle veranderingen in het relatief aantal Clostridium XIVa & IV [groepen boterzuur-producerende bakterieën; worden onderzocht als mogelijke behandeling voor prikkelbare darm], behorende tot de Firmicutes, in bloed-stalen van ME/CV-patiënten afgenomen 15 min na maximale inspanning, maar niet van gezonde controles. We speculeren dat deze bakterieën zich zouden hebben kunnen verplaatst van de darm naar het bloed na maximale inspanning. Dit fenomeen lijkt specifiek voor bepaalde takken en is prominenter bij patiënten dan controles.

Bespreking

Neuro-inflammatie en oxidatieve ontregeling werd aangetoond bij patiënten met M.E./CVS. Hoewel differentiële intestinale microbioom-kenmerken werden beschreven voor M.E./CVS-patiënten en gezonde controles, en systemische antilichaam-responsen op darm-bakterieën geassocieerd bleken met verhoogde inflammatie, verergerde vermoeidheid en gastro-intestinale symptomen, werd de mogelijkheid van voorbijgaande veranderingen van de bakteriële kolonisatie in de darm en/of het bloed om de symptomen te moduleren niet geëvalueerd bij M.E./CVS-patiënten. Het bewijs van gewijzigde intestinale microbiomen en bakteriële translokatie naar het bloed na inspanning bij M.E./CVS-patiënten is consistent met eerdere bevindingen en betekent nieuw bewijsmateriaal voor een systemisch bakterieel signaal en door inspanning geïnduceerde bakteriële translokatie – een mogelijke verklaring voor de verergerde symptomen die worden gezien bij patiënten wanneer ze proberen fysiek meer aktief te worden.

Gedurende de laatste Jaren begrijpen we steeds meer van hoe wijzigingen in het menselijk microbioom gezondheid en ziekte beïnvloeden. Muizen-modellen suggereren dat darm-microbiomen kunnen bijdragen tot magerheid, obesitas, stress en emotioneel gedrag, via endocriene en neuro-endocriene mechanismen [Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest (2015) 125: 926-938] en een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal suggereert gelijkaardige gevolgen bij mensen via effekten op de gastheer-immuniteit en -metabolisme [Maranduba CM et al. Intestinal microbiota as modulators of the immune-system and neuro-immune system: impact on host health and homeostasis. J Immunol Res (2015) 2015: 931574 /// West CE et al. The gut microbiota and inflammatory non-communicable disease: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 3-13]. De verschillen qua relatieve aantallen bakterieën van het intestinaal microbioom die werden opgetekend in de huidige studie, zijn consistent met deze die eerder in de literatuur werd gerapporteerd. Hoewel er tot op heden geen “typisch” enterotype werd gedefinieerd, zijn meldingen van dysbiose bij patiënten met M.E./CVS consistent met de veranderingen qua relatieve aantallen Firmicutes & Bacteroidetes die hier werden geobserveerd.

Wellicht belangrijker dan de bevestiging van intestinale dysbiose in de context van M.E./CVS is het bewijs van tijdelijke veranderingen qua microbioom-samenstelling na een maximale inspanning belasting en de nieuwe bevinding van een bakterieel signaal in de bloedstroom bij M.E./CVS-patiënten én gezonde controles dat optreedt gelijktijdig met symptoom-verergering. Deze bevinding is consistent met de systemische respons tegen darm micro-organismen en het feit dat een correlatie werd aangetoond tussen deze systemische respons, en pathologische M.E./CVS-processen en symptomen (inclusief hogere serum-waarden IL-1, TNFα & neopterine, auto-immune responsen tegen serotonine en meer prikkelbare darm syndroom symptomen). In de huidige studie gingen microbioom-wijzigingen en bakteriële metingen gepaard met grote veranderingen qua vermoeidheid, pijn en verwarring bij M.E./CVS-patiënten. Dergelijke door inspanning geïnduceerde veranderingen in het microbioom zijn consistent met deze die hierboven werden beschreven en bijkomende rapporten over gewijzigde immuun-responsen na inspanning bij patiënten met M.E./CVS, terwijl ze ook een plausibele verklaring voor dergelijke veranderingen bieden.

Hoewel geweten is dat de samenstelling van het intestinaal microbioom veranderingen kan teweegbrengen met verloop van tijd (bij ontwikkeling en veroudering, en in respons op veranderingen qua dieet) duurt het onderzoek van het menselijk intestinaal microbioom gewoonlijk weken, maanden of zelfs jaren, om te bepalen of er bewijs is voor een effekt van een bepaalde behandeling. De notie dat inspanning de samenstelling van darm-microbiomen kan beïnvloeden, werd beschreven bij dieren- én menselijke modellen [o.a. O’Sullivan O et al. Exercise and the microbiota. Gut Microbes (2015) 6: 131-136 /// Clarke SF et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut (2014) 63: 1913-1920]. Het hier aangedragen bewijsmateriaal suggereert dat lichamelijke aktivieit niet enkel de samenstelling van darm-microbiomen kan beïnvloeden, maar ook dat de tijdelijke effekten van dergelijke fysieke aktiviteit zich verschillend kunnen manifesteren bij gezonde en zieke individuen. Deze veranderingen verklaren mogelijks waarom acute inspanning sommige individuen met M.E./CVS nog zieker maakt.

Bloed wordt over het algemeen als steriel beschouwd, hoewel er bewijs voor kortstondige, asymptomatische bakteriëmie [voorkomen van bakterieën in het bloed] na een tand-extractie en darm-ingreep werd gerapporteerd. In de context van M.E./CVS suggereren systemische respons op micro-organismen in de darm dat bakteriële translokatie door de intestinale barrière ook kan voorkomen als onderdeel van deze ziekte. De notie dat inspanning ook kan resulteren in translokatie van bakterieën door de intestinale barrière is bijzonder interessant, vooral in het geval van M.E./CVS waar post-exertionele malaise een sleutel-kenmerk van de ziekte is. Na maximale inspanning, detekteerden we bakteriële signalen in bloedstalen van M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Consistent met verschillen qua intestinale microbiomen tussen de 2 groepen, noteerden we een verhoogd relatief aantal Firmicutes, in het bijzonder Clostridium clusters XIVa & IV, in bloedstalen van M.E./CVS-patiënten 15 min na inspanning. In vitro funktionele studies zullen ons beter in staat stellen deze observatie beter te beoordelen. We speculeren echter dat sommige Firmicutes en Bacilli – omwille van hun sterkere celwanden en inherente capaciteit te overleven in hardere omstandigheden – langer overleven in het bloed. Verder onderzoek naar de mogelijkheid van voorbijgaande translokatie van intestinale micro-organismen naar het bloed na inspanning en hoe de dysbiose die kenmerkend is voor bepaalde ziekten (zoals M.E./CVS) deze translokatie kan beïnvloeden, kan inzicht verschaffen omtrent hoe het microbioom ziekte-symptomen bepaalt.

Er is steeds meer bewijs voor gewijzigde intestinale permeabiliteit bij patiënten met M.E./CVS en preliminaire studies suggereren dat behandelingen bedoeld om de darm-microbiomen te moduleren of de funktie van de intestinale barrière te versterken in staat zouden kunnen zijn M.E./CVS-symptomen te verbeteren [Proal AD et al. Immunostimulation in the treatment for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Immunol Res (2013) 56: 398-412 /// Rao AV, Bested AC et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot-study of a probiotic in emotional symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Gut Pathog (2009) 1: 6]. Het feit dat we met verloop van tijd veranderingen kunnen detekteren in de samenstelling van het intestinaal microbioom en voorbijgaande bakteriële translokatie van de darm naar het bloed kunnen observeren na inspanning, kan een test-protocol bieden voor het testen van toekomstige behandelingen die worden ontworpen om deze uitkomsten te veranderen en om te bepalen of dit het werking-mechanisme is bij dergelijke behandelingen. Behandelingen die met enig succes werden getest bij andere chronische, inflammatoire, niet-overdraagbare ziekten (waarvan wordt gedacht dat intestinale dysbiose is betrokken), omvatten probiotica, prebiotica, voedingsvezels en transplantatie van faecale microbiomen [West CE et al. The gut-microbiota and inflammatory non-communicable disease: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 3-13 /// Ianiro G et al. Therapeutic modulation of gut microbiota: current clinical applications and future perspectives. Curr Drug Targets (2014) 15: 762-770]. Gelijkaardige proeven bij M.E./CVS-patiënten kunnen nuttig zijn voor het monitoren van bacteriële signalen in de darm en het bloed.

Gepaste diagnose van M.E./CVS is een zeer ingewikkeld en grondig proces. Eén van de sterkte-punten van deze studie was dat klinici met expertise wat betreft de diagnose van M.E./CVS betrokken waren bij het identificeren van patiënten en controles in een groep van meer dan 100 mogelijke patiënten. De geïdentificeerde patiënten werden slechts opgenomen na onderzoek van bloed-testresultaten, om belangrijke co-morbide aandoeningen uit te sluiten die de M.E./CVS-symptomen zouden kunnen verklaren, en de controles werden zorgvuldige geselekteerd (gematcht op basis van leeftijd, geslacht, BMI en zelf-gerapporteerde algemene aktiviteit-patronen. Gezien dit echter gaat om een kleine piloot-studie (met slechts 10 patiënten en 10 controles), was het niet mogelijk te controleren voor alle mogelijke verstorende factoren, inclusief de brede waaier deelnemers, gebruik van medicatie en supplementen (bv. pijnstillers, anti-oxidantia) en bijkomende medische diagnoses (bv. depressie, gastro-intestinale symptomen, allergieën). Hoewel het zorgvuldig selektie-proces patiënten- en controle-populaties van hoge kwaliteit toeliet, was de studie-groep klein en veel observaties bereikten als dusdanig geen statistische significantie. Daarnaast was het bij voorbaat uitgesloten om op een directe manier de verbanden tussen symptomen en veranderingen van het darm- en plasma-microbioom te onderzoeken gezien de beperkte groep. Gezien deze beperkingen, moeten de bevindingen omzichtig worden geïnterpreteerd. Een groter groep zou helpen om de klinisch relevante observaties beter te beoordelen. Zelfs deze relatief kleine studie wijst echter op belangrijke verschillen qua samenstelling van het intestinaal microbioom en tijdelijke bakteriëmie die toekomstige grotere studies, ontworpen om te begrijpen hoe deze verschillen verband houden met de etiologie en/of symptomatologie van M.E./CVS, kunnen aansturen. Een ander beperking van de studie was de diepgaande microbioom-sequentiebepaling. […] Bijkomende ‘deep-sequencing’ [meer gesofisticeerde genetische methode] van de reeds verzamelde stalen zou waarschijnlijk de statistische ‘power’ verhogen wat betreft het detekteren van significante veranderingen van de meer zeldzame bakterie-soorten.

We zijn nog ver weg van een volledig begrijpen van hoe de intestinale microbiomen een impact hebben op de etiologie en symptomatologie van M.E./CVS maar het hier en elders geleverd bewijs suggereert dat veranderingen in het darm-microbioom verband houden met de ziekte. We presenteren hier bijkomend bewijsmateriaal ter ondersteuning van het idee dat tijdelijke veranderingen qua microbiële samenstelling in de darm en translokatie van darm-microben naar het bloed de symptomen van M.E./CVS kunnen beïnvloeden. Verdere studies naar M.E./CVS-etiologie en behandelingen zouden mikrobiële analyses moeten omvatten om deze interessante bevinding verder te verduidelijken.

————————-

In het artikel ‘Sleep quality and the treatment of intestinal microbiota imbalance in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot study’ – Sleep Science (2015) – rapporteerden Australische onderzoekers (o.a. Henry Butt van Bioscreen Ltd.) over preliminair bewijs van een piloot-studie, dat veranderingen in de samenstelling van de darm-flora bij M.E.(cvs) de slaap kan beïnvloeden. Er werd nagegaan of bij een kleine groep (n = 21) met een gekende slechte slaap en een hoge graad qua kolonisatie met Gram-positieve faecale Streptococcen de slaap kon worden verbeterd (door toediening van het antibioticum erythromycine, 400 mg gedurende 6 dagen). Bij de meeste M.E.(cvs)-deelnemers bleek een korte antibiotica-behandeling onvoldoende om tot duurzame veranderingen in het ecosysteem van de darm te leiden. Er werd wat verbetering gevonden wat betreft objectieve slaap-parameters (significante toename van de totale slaap-tijd) en stemming bij 7 ‘responders’ (lager aantal Streptococcen), na behandeling met antibiotica. Dit dient verder en uitgebreider te worden onderzocht…

oktober 16, 2015

Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 11:43 am
Tags: , , , ,

In een ‘review’ (J Clin Rheumatol. (2014) 20: 146-50) werd gerapporteerd dat overheersing van het sympathisch zenuwstelsel veel voorkomt bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Een Japanees onderzoek-team meldde reeds dat vermoeidheid gecorreleerd blijkt met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Mensen met M.E.(cvs) zouden niet in staat zijn doeltreffend uit te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen); (zie ‘Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting’).

Ook Australische researchers van de Universiteit van New South Wales vonden een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS (zie ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’).

Prof. Nijs en zijn medewerkers presenteerden op het congres van de ‘World Confederation for Physical Therapy’ de resultaten van een onderzoek (gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (Verenigd Koninkrijk) dat besloot dat er sprake kan zijn van verminderde parasympathische reaktivatie tijdens het herstel van een lichamelijke inspanning bij M.E.(cvs). Er wordt hier geen gewag gemaakt van hoe de parasympathicus zou kunnen gereaktiveerd worden. In de literatuur wordt er geschreven over aangepaste trainingschema’s, onderdompeling in koud water en water drinken (bij atleten en gezonde mannen); wat ons nogal simplistisch lijkt, gezien de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)…

————————-

WCPT Congress 2015 / Physiotherapy 2015; Volume 101, Supplement 1 eS1091

Reduced Parasympathetic Reactivation During Recovery From Exercise In Myalgic Encephalomyelitis (ME)/ Chronic Fatigue Syndrome (CFS)

Van Oosterwijck (1,2,3), U. Marusic (4), I. De Wandele (3), M. Meeus (1,3,5), L. Paul (6), L. Lambrecht (7), G. Moorkens (8), J. Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion, International Research Group, Brussels, Belgium

2 Vrije Universiteit Brussel, Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Brussels, Belgium

3 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physical Therapy, Ghent, Belgium

4 University of Primorska, Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, Koper, Slovenia

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 University of Glasgow, Nursing and Health Care, School of Medicine, Glasgow, United Kingdom

7 Private Practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

8 University Hospital Antwerp (UZA), Department of Internal Medicine, Antwerp, Belgium

9 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

Achtergrond: Hoewel de betrokkenheid van autonome dysfunktie bij M.E./CVS werd voorgesteld, is er tegenstrijdig bewijsmateriaal dat het moeilijk maakt om stevige conclusies te trekken betreffende de aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel in rust bij M.E./CVS-patiënten. Verder werden er weinig pogingen ondernomen om autonome aktivatie in respons op lichamelijke inspanning te bestuderen – wat opmerkelijk is aangezien ernstige inspanning-intolerantie één van de hoofd-kenmerken is van M.E./CVS.

Doel: Bestuderen of autonome aktivatie in rust, tijdens inspanning en tijdens herstel van inspanning verstoord is bij patiënten met M.E./CVS.

Methodes: 22 M.E./CVS-patiënten en 20 gezonde, sedentaire controles namen deel aan deze studie. Er werden verschillende autonome variabelen, inclusief cardiale (bloeddruk (BP), hartslag (HR), en hartslag-variabiliteit metingen over tijd (RMSSD [Root Mean Square of the Successive Differences’ is één van de ‘instrumenten gebruikt om HRV te bepalen, door de verschillen tussen opéénvolgende hartslagen te bekijken]) & frequentie (LF/HF [verhouding lage-frequentie (sympathisch) op hoge-frequentie (parasympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV); een daling is indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit]) domeinen), respiratoire en elektrodermale responsen beoordeeld, gebruikmakend van elektrofysiologische metingen. Alle beoordelingen werden uitgevoerd tijdens periodes van 10 min vóór (= in rust) en na (= herstel) een acute inspanning (= sub-maximale fiets-inspanning-test). Daarnaast werden continu cardio-respiratoire metingen uitgevoerd tijdens de inspanning-test.

Resultaten: De M.E./CVS-patiënten vertoonden gelijkaardige HR, BP, RMSSD, elektrodermale funktie en ademhaling-ritme in rust als de controles. Hoewel LF & HF bij de M.E./CVS-patiënten lager (p = .038, p = .024 respectievelijk) was dan bij de controles, was de LF/HR ratio gelijkaardig (p = .314); wat wijst op verminderde sympathische en parasympathische aktivatie bij M.E./CVS in rust met een behouden sympatho/vagaal evenwicht [weerspiegeling van de autonome toestand, resulterend uit sympathische en parasympathische invloeden].

De inspanning-capaciteit en de prestatie-parameters M.E./CVS-patiënten en controles waren gelijkaardig (p > .05); net zoals de HR- en BP-responsen tijdens inspanning. Hoewel de LF/HF ratio bij beide groepen verhoogde (wat de sympathische overheersing en parasympathische inhibitie tijdens inspanning weerspiegelt), was bij M.E./CVS de stijging niet hoog genoeg om significantie te bereiken (p = .059) – wat wel het geval was bij de controles (p = .001) – dit toont aan dat hoewel er gelijkaardige sympathische en parasympathische modulatie plaatsvindt tijdens inspanning bij M.E./CVS als bij gezonde mensen, de grootte-orde van deze modulatie verstoord is bij M.E./CVS.

Na inspanning daalde de gemiddelde HR (p < .001) voor beide groepen maar er werd een differentiële respons gezien wat betreft volledig herstel. De HR tijdens herstel verschilde niet significant t.o.v. de HR in rust (p = .578) bij de controles, wat er op wijst dat de HR snel herstelde naar basale waarden na inspanning. In de M.E./CVS-groep werd echter een significant hogere HR geobserveerd tijdens herstel t.o.v. in rust (p = .031) en de 10 min herstel waren onvoldoende om de HR naar baseline te laten terug te keren (p = .037).

Besluit(en): In rest gaven de parameters in het tijd-domein normale autonome funktie aan bij M.E./CVS, terwijl de frequentie-domein parameters duiden op de mogelijke aanwezigheid van verminderde (para)sympathische aktivatie. Hoewel een gelijkaardige (para)sympathische modulatie plaats vond tijdens inspanning bij M.E./CVS en gezonde mensen, was de grootte-orde van deze modulatie verstoord bij M.E./CVS-patiënten. Er werd voor het eerst een gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning gezien bij M.E./CVS.

Implicaties: Vertraagd herstel van de HR en/of een verminderd HR-herstel, zoals gezien bij M.E./CVS, bleken bij andere pathologieën geassocieerd met een slechte prognose, hoog risico op nadelige cardiale voorvallen, morbiditeit en plotse dood, wat impliceert dat toekomstige studies zouden moeten onderzoeken of dit ook het geval is bij M.E./CVS en hoe men het HR-herstel in deze populatie veilig kan verbeteren.

augustus 9, 2015

Belast rechtopstaan bij vrouwelijke CVS-patiënten

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:13 am
Tags: , , , ,

Eén van de belangrijkste moeilijkheden die M.E.(cvs)-patiënten ondervinden, is rechtopstaan (orthostase), en in het bijzonder stilstaan. Dit geeft aanleiding tot symptomen zoals duizeligheid, veranderd zicht, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn of zweten. Deze ‘orthostatische intolerantie’ kan verschillende oorzaken hebben; onderstaande studie heeft het over een gebrek aan uithouding-vermogen in de spieren van de romp bij rechtopstaan.

Bij vrouwen met M.E.(cvs) was het zgn. ‘timed-loaded standing’ significant minder dan bij vrouwen met osteoporose (die ook problemen met staan hebben) en gezonde vrouwen. Bij de ‘timed-loaded standing’ test wordt gemeten hoe lang een persoon een halter van 1 kg in elke hand met gestrekte armen voor zich kan houden of. Dit bepaalt de combinatie van het uithouding-vermogen van de romp en armen, en is bedoeld om de prestaties van de romp tijdens dagelijkse aktiviteiten te bevorderen.

De auteurs merken op dat de problemen met staan en fysieke aktiviteit gelijkaardig zijn bij M.E.(cvs) en osteoporose – beide hebben problemen om hun ruggegraat vertikaal te houden. Nijs en enkele medewerkers hebben eerder het spier-herstel van de bovenste ledematen onderzocht – spieren die zeer frequent bij dagelijkse aktiviteiten worden gebruikt (haar kammen en wassen, strijken, koken. Na een inspanning van 18 maximale contracties en een herstel-fase van 45 min., was het spier-herstel significant trager bij M.E.(cvs)-patiënten t.o.v. gezonde mensen. Intrigerend was dat dit slechts het geval bleek voor patiënten die ook voldeden aan de criteria voor fibromyalgie (Ickmans K, Meeus M, De Kooning M, Lambrecht L, Nijs J. Recovery of upper limb muscle function in Chronic Fatigue Syndrome with and without fibromyalgia. Eur J Clin Invest. (2014) 44: 153-59), d.w.z. zij die ook een hoge mate aan “wijd-verspreide pijn” hebben. Aangezien veel M.E.(cvs)-patiënten in deze categorie zitten, zou de test een eenvoudige manier kunnen zijn om op een objectieve manier de spier-problemen te meten. Nijs et al. vonden eerder al dat het spier-herstel in de bovenste ledematen niet vertraagd was bij gelijkaardig experiment met Multipele Sclerose patiënten, wat het nog meer fascinerend maakt.

Relatief simpele onderzoeken (uithouding-vermogen van de spieren in de romp en armen, of wijzigingen in de kracht van de opper-armen) kunnen potentieel belangrijke klinische informatie opleveren over de biomechanische zwakte bij M.E.(cvs). Spier-vermoeidbaarheid en zwakte – dikwijls in respons op lichte inspanning – zijn een karakteristiek kenmerk van M.E.(cvs), en spier-krampen, fasciculaties (‘twitching’; kleine spiertrekkingen) en extreme spier-gevoeligheid worden courant geconstateerd. Toch wordt er weinig over gesproken in de literatuur en gezondheid-professionals negeren het grotendeels. Klinisch onderzoek van de aangetaste spieren bij M.E.(cvs) zou routinematig moeten gebeuren!

Jan Eyskens, de eerste auteur van dit artikel, is een kinesist verbonden aan het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en heeft een praktijk in Wilrijk & Gent (www.bewegingspraktijk.be). In 2011 publiceerde hij, samen met enkele huisartsen (T. Declercq, H. Stuer, S. Heytens, S. Blancke) en een psycholoog (R. Rogiers) in het tijdschrift Huisarts Nu (2010) ‘De Behandeling van CVS in de Eerste Lijn – Uitdaging of verplicht nummer? over het ‘veldenmodel’ voor artsen, waarbij 3 horizontale assen – biologische/internistische elementen, neuro/psychiatrische elementen én houding/bewegingsgebonden elementen en 3 vertikale assen – voorbestemmende factoren, onderhoudende factoren en klachten/verwikkelingen – negen velden creëren die bij intake door de arts samen met de patient kunnen worden ingevuld en besproken. Dit wordt gepromoot door een Associatie van Bewegingsconsulenten (www.beweging.org). Het is duidelijk dat met hierbij refereert naar het adagio van de psychologische lobby: cognitieve gedragstherapie…

————————-

Journal of Rehabilitation Research & Development Vol 52, #1, p. 21-30 (Juni 2015)

Timed loaded standing in female Chronic Fatigue Syndrome compared with other populations

Jan B Eyskens (1), Jo Nijs (2), Kristiaan D’Août (3), Alain Sand (4), Kristien Wouters (5,6), Greta Moorkens(6)

1 Department of Internal Medicine, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium

2 Pain in Motion Research Group; Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium; and Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

3 Department of Musculoskeletal Biology, Institute of Ageing and Chronic Disease, University of Liverpool, Liverpool, UK; Department of Biology, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

4 Nuclear Medicine, AZ Jan Palfijn, Ghent, Belgium

5 Department of Scientific Coordination and Biostatistics, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium

6 Faculty of Medicine and Health Science, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

Samenvatting

Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hebben gelijkaardige moeilijkheden met staan en zitten als patiënten met osteoporose. De bedoeling van deze studie was het vergelijken van het gecombineerde romp en arm uithouding-vermogen bij vrouwen met CVS (n = 72), vrouwen met osteoporose (n = 30), niet-geïnvalideerde vrouwen (n = 55) en vrouwen uit niet-geïndustrialiseerde landen (n = 58) d.m.v. de ‘timed loaded standing’ (TLS) test. TLS meet hoe lang een persoon een halter van 1 kg in elke hand voor zich kan houden met gestrekte armen. TLS was hoger in de geïndustrialiseerde, niet-geïnvalideerde populatie dan in de niet-geïndustrialiseerde studie-populatie (p < 0.001) en bij patiënten met osteoporose (p = 0.002). TLS was lager bij patiënten met CVS dan bij niet-geïnvalideerde controles (p < 0.001). Na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht, was de gecombineerde romp en arm uithouding was zelfs lager bij CVS dan bij osteoporose-patiënten van ouder dan 25 jaar (p < 0.001). Bij CVS was TLS lager dan in de niet-geïndustrialiseerde groep (p = 0.02). Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, is de externe validiteit [toepasbaarheid op een nieuwe/algemene populatie] van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke patiënten met CVS. TLS onthulde een specifieke biomechanische zwakte bij CVS-patiënten waarmee rekening kan worden gehouden bij het aanvangen van een revalidatie-programma. We stellen voor dat het beïnvloeden van de kwaliteit, i.p.v. de kwantiteit, van beweging kan worden gebruikt bij de revalidatie.

INLEIDING

[…]

Chronische pijn en vermoeidheid vormen de kern-elementen van de medische klachten, die dikwijls als idiopathisch worden beschreven. […] Er werden lichamelijke en psychologische oorzaken voorgesteld om deze klachten te begrijpen. De meeste mensen met chronische pijn en vermoeidheid zien hun aandoening als lichamelijk van aard en staan weigerachtig tegenover psychologische theorieën […].

De hoeveelheid lichamelijke aktiviteit uitgevoerd tijdens het dagelijks leven bij CVS is lager dan bij niet-geïnvalideerde controles en lijkt te correleren met symptoom-ernst en variabiliteit. Een systematisch review van de literatuur gaf geen definitief besluit in betrekking tot fysiologische inspanning capaciteit bij patiënten met CVS. [Nijs J, Aelbrecht S, Meeus M, Van Oosterwijck J, Zinzen E, Clarys P. Tired of being inactive: A systematic literature review of physical activity, physiological exercise capacity and muscle strength in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1493-1500; zie ‘Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht] Lagere dagelijkse lichamelijke aktiviteit impliceert dat patiënten met CVS moeilijkheden zouden kunnen ervaren met bepaalde aktiviteiten zoals gedurende een langere tijd rechtopstaan. Voor mensen is rechtop zijn (staan of zitten) gedurende een lange, ononderbroken periode niet bestemd voor hoe ons lichaam is gebouwd. Wanneer een arbeid-taak dient te worden uitgevoerd, moet het aktieve, musculair gedeelte van de ruggegraat funktioneren op een manier die niet overéénstemt met niet-roterende recutering van ‘motor-units’ [motor-unit = een motor-neuron en alle spier-vezels die het bezenuwt; motor-unit recrutering verwijst naar de aktivatie van motor-units om een toename van samentrekking-kracht in een spier te bekomen; met rotatie van motor-units wordt bedoeld dat de contractie alterneert tussen aktiviteit en rust].

Patiënten met CVS rapporteren moeilijkheden met langdurig rechtopstaan, soms zelfs na slechts enkele minuten. Toch ontbreken studies die het vermogen onderzoeken van patiënten met CVS om rechtop te blijven. Dit is verrassend omdat veel dagelijkse aktiviteiten spier-uithouding van de romp vereisen om een rechtopstaande houding toe te laten, dikwijls gecombineerd met opper-arm bewegingen.

Onderzoekers gebruikten ‘timed loaded standing’ (TLS), een meting voor gecombineerde romp en arm uithouding in een populatie van vrouwen met osteoporose met gelijkaardige lichamelijke klachten. Vrouwen met osteoporose vertonen ook uitgesproken evenwicht-problemen in vergelijking met vrouwen zonder osteoporose. Ze vonden matig sterke en statistisch significante correlaties tussen TLS en 16 op 18 parameters voor fysieke stoornissen en funktie bij vrouwen met osteoporose met gekende breuken. Funktionele reikwijdte, stap-tempo, de Fysieke Funktie Subschaal van de ‘Medical Outcomes Study Short Form 36’, schouder-flexie kracht en wandel-afstand over 6 min. waren het sterkst geassocieerd met TLS tijd.

Wij gebruikten TLS bij CVS (n = 72) en vergeleken de resultaten met niet-geïnvalideerde controles (n = 55) en patiënten met osteoporose (n = 30) zonder gekende breuken. Leven in een geïndustrialiseerd land zou andere capaciteiten en vaardigheden kunnen vergen dan leven in een context zonder moderne hulpmiddelen – die bijna allemaal op elektriciteit werken – die worden gebruikt om het leven, en vooral arbeid, te vergemakkelijken. Dus testten we mensen in een omgeving die tientallen jaren of generaties lang niet veel is veranderd, niet-geïndustrialiseerde gemeenschappen (n = 58; 40 Afrikaanse en 18 Indiaanse). Deze populaties leven in landelijke, landbouw-gemeenschappen waar voeding en leven-stijl (trager ritme, geen elektriciteit, wandelen als transport, enz.) verschillen van geïndustrialiseerde gemeenschappen. We hebben in het totaal metingen uitgevoerd bij 215 deelnemers. De studie had als doelstelling te onderzoeken of TLS bij vrouwen met CVS verschilt van niet-geïnvalideerde controles, niet-geïndustrialiseerde populaties en patiënten met osteoporose.

METHODES

‘Timed Loaded Standing’ Test

TLS meet de tijd (in seconden) die een persoon kan staan terwijl zij/hij een halter van 1 kg in elke hand houdt met de armen onder een hoek van 90°, ellebogen gestrekt en polsen in neutrale stand. De TLS test is een meting van de fysieke prestatie voor gecombineerde romp en arm uithouding, als simulatie voor de funktionele prestatie van de romp bij dagelijkse aktiviteiten – waarvan de meeste vereisen dat de romp rechtop en stabiel blijft terwijl de bovenste ledematen worden gebruikt. Er werd aangetoond dat TLS betrouwbare gegevens genereert […] bij vrouwen met osteoporose. […]

Deelnemers en Populaties

Er werden metingen gedaan bij 215 individuen, verdeeld in 4 populaties. De CVS-populatie bestond uit 72 vrouwelijke patiënten en werd vergeleken met 55 vrouwelijke niet-geïnvalideerde controles en 30 vrouwelijke patiënten met osteoporose zonder gekende breuken. De studie-groep uit niet-geïndustrialiseerde landen bestond uit 40 Afrikaanse en 18 Indiaanse vrouwen.

Chronische Vermoeidheid Syndroom Populatie

Een arts (Dr Greta Moorkens) van de Polikliniek Algemene Interne Geneeskunde van het Antwerps Universitair Ziekenhuis, recruteerde CVS-patiënten die voldeden aan de ‘Centres for Disease Control’ criteria (1994). Deze groep omvatte 72 volwassen Belgische niet-zwangere vrouwen (gemiddelde leeftijd 41 jaar, tussen 20-56), zonder psychologische co-morbiditeit.

[…]

RESULTATEN

Overzicht van de Resultaten

[…]

Vergelijking van de 4 Populaties Eén per Eén

Niet-geïnvalideerde Controles uit Geïndustrialiseerde Landen vs. Mensen uit Niet-Geïndustrialiseerde Landen

TLS, gewicht, lengte en lichaamsoppervlakte waren significant lager in de niet-geïndustrialiseerde populaties dan in de niet-geïnvalideerde controles. Na toepassing van een lineair regressie-model om de TLS tussen deze 2 te vergelijken, na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht: TLS in de geïndustrialiseerde niet-geïnvalideerde populatie was hoger dan in de niet-geïndustrialiseerde studie-populatie (p < 0.001).

Niet-geïnvalideerde Controles vs. Osteoporose-patiënten

[…] significant langere TLS bij niet-geïnvalideerde controles dan bij patiënten met osteoporose (p = 0.002).

Osteoporose-patiënten zonder Vertebrale Fracturen vs. Personen uit Niet-Geïndustrialiseerde Landen

[…] geen significant verschil qua TLS.

CVS-patiënten vs. Niet-geïnvalideerde Controles in een Geïndustrialiseerde Populatie

TLS was significant lager bij CVS-patiënten dan bij niet-geïnvalideerde controles (p < 0.001) […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht.

CVS-patiënten vs. Osteoporose-patiënten

TLS was significant lager bij CVS-patiënten dan bij osteoporose-patiënten […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht nog meer uitgesproken (p < 0.001).

CVS-patiënten vs. Niet-Geïndustrialiseerde Populatie

[…] TLS was significant lager CVS-patiënten dan in een niet-geïndustrialiseerde populatie (p < 0.001). […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht bleef dat zo (p = 0.02).

BESPREKING

Wat betreft rechtopstaan en lichamelijk aktiviteit, hebben CVS-patiënten gelijkaardige problemen als patiënten met osteoporose: het is moeilijk voor beide om de ruggegraat vertikaal te houden. Vrouwen met osteoporose met vertebrale breuken die bevestigen dat ze rug-moeheid hebben bij het staan en werken met de armen voor het lichaam, zitten rustend en rust-periodes inplannen omwille van rug-moeheid of pijn, hadden significant lagere TLS-tijden […].

Dit is de eerste studie aangaande het testen van gecombineerde romp en arm uithouding in verscheidene studie-populaties, inclusief CVS. De TLS-test onthulde een specifieke biomechanische zwakte bij CVS-patiënten. Deze zwakte wordt duidelijk bij het vergelijken van TLS bij CVS met de andere populaties. TLS bij CVS was veel korter dan bij patiënten met osteoporose die meer dan 25 jaar ouder waren.

[…]

De klachten van patiënten met CVS kunnen worden begrepen in relatie tot de korte TLS en hun klaarblijkelijke zwakte om hun ruggegraten recht te houden, in het bijzonder voor een langere tijd, of het nu zittend of staand of wandelend is.

De klachten van CVS-patiënten over verminderde inspanning-capaciteit en de ervaring meer kracht te moeten leveren bij inspanning, kan worden gelinkt met het feit dat er minder spierkracht werd gevonden bij CVS. Zowel deconditionering [ten onrechte; zie o.m. ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS’ en elders] als centrale factoren werden geopperd als voor deze musculaire zwakte bij CVS. [Adepten van de psychosomatische school zoals Wessely, Sharpe, White, Fulcher, etc. blijven dit beweren en propageren cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie als ‘dé’ behandel-strategie – met weinig oog voor de échte noden van de patient.]

Patiënten met CVS zijn niet enkel zwakker vanuit een musculair standpunt maar vertonen ook een onvermogen om een gewenst aktiviteit-niveau aan te houden. [Black CD, McCully KK. Time-course of exercise induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dyn Med (2005) 4: 10] Het stappen bij CVS-patiënten vertoont abnormaliteiten in vergelijking met sedentaire controles [Boda WL, Natelson BH, Sisto SA, Tapp WN. Gait abnor-malities in Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci. (1995) 131: 156-61]. De fysiologische kostprijs van wandelen bij CVS is groter dan in niet-geïnvalideerde individuen [Paul L, Rafferty D, Marshal R. Physiological cost of walking in those with Chronic Fatigue Syndrome (CFS): A case-control study. Disabil Rehabil. (2009) 31: 1598-1604]. Tijdens het wandelen op een loopband werd een subtiele abnormaliteit in vagale aktiviteit opgemerkt die ten dele de post-exertionele verslechtering van de symptomen zou kunnen verklaren [Cordero DL, Sisto SA, Tapp WN, LaManca JJ, Pareja JG, Natelson BH. Decreased vagal power during treadmill walking in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Auton Res. (1996) 6: 329-33]. De aërobe ‘power’ van vrouwelijke patiënten met CVS geeft een laag-normaal fitness-niveau aan zonder cardiopulmonaire abnormaliteit. CVS-patiënten zijn zwakker dan sedentaire en depressieve controles maar ook net zo on-fit als sedentaire controles.

Wat betreft arbeid-status bleef de meerderheid van de deelnemers funktioneel aangetast en werkloos bij follow-up.

In een review over dit onderwerp schreven Nijs et al. het volgende: “Patiënten met CVS presteren minder lichamelijke aktiviteit tijdens het dagelijks leven en hebben minder piek isometrische spierkracht vergeleken met gezonde sedentaire controle-individuen.”. Dat overzicht besloot dat de beschikbare gegevens wijzen op een verminderde fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS. [Toch lijken deze mensen te blijven inzetten op graduele oefentherapie…]

Het vergelijken van onze gegevens met eerdere bevindingen is onmogelijk omdat eerdere studies op het gebied van studies over lichamelijke prestaties bij CVS andere metingen met minder ecologische validiteit [mate waarin de onderzoek-resultaten overéénkomen met de dagelijkse praktijk] hebben gebruikt, zoals spierkracht en inspanning-testen. Verdere research kan ons helpen de fundamenten van deze bevindingen te begrijpen. Er kan daarom worden overwogen om, van bij het allereerste begin van de revalidatie, het lage uithouding-vermogen van CVS-patiënten, bij het weerstaan van de zwaartekracht bij rechtopstaan, in overweging te nemen.

Ten slotte moeten enkele methodologische kwesties aangaande deze studie worden vermeld. Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, blijft de externe validiteit van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke patiënten met CVS. Er werd geen rekening gehouden met enkele parameters van de deelnemers, zoals menopausale status, opleiding-niveau en intelligentie. En zoals gewoonlijk zijn longitudinale gegevens vereist om de stabiliteit van deze bevindingen te onderzoeken bij een aandoening zoals CVS, die wordt gekenmerkt door grote schommelingen qua gezondheid-status.

De grootte van het staal van deze studie had voldoende ‘power’ en er werd een meting gebruikt met bewezen validiteit voor het meten van romp en arm uithouding. Er werd aangetoond dat de TLS-test betrouwbare gegevens genereert maar zijn echte validiteit dient nog te worden onderzocht, inclusief vergelijking met een gouden standaard.

BESLUITEN

Vrouwen met CVS hebben een lagere uithouding van romp en arm spieren dan niet-geïnvalideerde controles, niet-geïndustrialiseerde populaties en osteoporose-patiënten. De TLS-test kan bruikbaar zijn voor het bepalen van het lage uithouding-vermogen van romp en arm bij vrouwen met CVS. Verdere studie van de aard en etiologie daarvan is aangewezen. Daarnaast zijn studies nodig die onderzoeken of specifieke inspanning-interventies in staat zijn de specifieke zwakte die hier werd gevonden kunnen herstellen.

mei 1, 2015

Abnormale AMPK-aktivatie & glucose-opname in spiercellen bij CVS

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 7:24 am
Tags: , , , , , ,

Een onderzoeksteam van de ‘Newcastle University’ o.l.v. Prof. Julia Newton toont hier aan dat er iets ‘mis’ is met het spierweefsel zelf bij M.E.(cvs). Bij inspanning reageren de spiercellen van patiënten duidelijk helemaal anders dan die van gezonde controles. De resultaten zetten grote vraagtekens bij de bewering als zou de ziekte een psychologische aandoening zijn want de gevonden (lange-termijn) veranderingen in de spieren blijven bestaan bij in vitro (in proefbuizen) onderzoek. In een proefbuis is er bv. geen “bewegingsangst”.

De researchers suggereren dat het zou kunnen gaan om een (epi)genetische wijziging, dat de gen-expressie in deze cellen is veranderd. Er wordt niet gespeculeerd over wat de oorzaak van een (epi)genetisch mechanisme zou zijn. Bij aankondiging van de preliminaire bevindingen van dit onderzoek (enkele jaren voor publicatie), meldde Newton dat spier-weefsel van M.E.(cvs) een abnormale lacaat-accumulatie in respons op inspanning (in vitro) vertoont en dat dit consistent is met de bevindingen van haar MRI-studie (Journal of Internal Medicine 267 (2010) 394-401. Abnormalities in pH-handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome; zie ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’). Hier wordt echter niks gezegd over lactaat-waarden…

Uit een biopt van een spier aan de voorzijde van het dijbeen werden skelet-spier-cellen geïsoleerd. Er werd elektrische puls stimulatie (EPS) toegepast om een inspanning te simuleren – daarbij worden myotubes (zich ontwikkelende skelet-spier-vezels met een buisvormig uitzicht; bij myogenese – de vorming van spier-weefsel – worden spier-vezels gevormd door fusie van myoblasten (voorlopers van spier-cellen) tot meer-kernige vezels, de myotubes) in cultuur gezet en contracties geïnduceerd – en het effekt op de cellen zelf bekeken. Dit gebeurt allemaal onder dezelfde gestandaardiseerde omstandigheden, zodat verschillen de wijzigingen bij patiënten t.o.v. controles weerspiegelen.

De voornaamste bevindingen: (a) AMPK (AMP-geaktiveerd kinase, een energie-voelend alarm-proteïne dat een dreigende energie-crisis in de cel voorkomt) en glucose-opname (belangrijk voor energie-produktie) verhoogde niet bij M.E.(cvs); (b) De secretie van interleukine-6 (cytokine betrokken bij inflammatie; bij inspanning door spieren geproduceerd om herstel te bevorderen – ‘p38 MAPK-induced nuclear factor-kappaB activity is required for skeletal muscle differentiation: role of interleukin-6’. Molecular biology of the Cell (2004) 15: 2013-26), was significant verminderd bij in M.E.(cvs); (c) De expressie van myogenine (dat ontwikkeling en herstel van skelet-spieren coördineert) was hoger bij M.E.(cvs), zelfs zonder ‘inspanning’.

Het feit dat de de cel-culturen van M.E.(cvs) niet in staat bleken de opname van glucose te verhogen in respons op ‘inspanning’ weerspiegelt waarschijnlijk de verstoorde aktivatie van AMPK, een complex enzyme. Alle levende cellen moeten een hoge verhouding ATP/ADP aanhouden, als ze willen overleven. In gezonde cellen wordt ADP en fosfaat omgezet naar normale waarden ATP (‘opladen’); anderzijds verkrijgen cellulaire processen hun energie door het omzetten van ATP naar ADP en fosfaat (‘ontladen’). Deze processen worden in evenwicht gehouden door gesofisticeerde regulerende systemen. Het AMPK-systeem speelt een belangrijke rol als sensor voor de cellulaire energie-status. Zoals de auteurs aangeven: het gebrek aan aktivatie van AMPK tijdens ‘inspanning’ in spiercellen bij M.E.(cvs) duidt op een abnormaliteit op het niveau van AMPK of in andere regulerende enzymen.

————————-

PLOS One (April 2015)

Abnormalities of AMPK Activation and Glucose Uptake in Cultured Skeletal Muscle Cells from Individuals with Chronic Fatigue Syndrome

Audrey E. Brown (1), David E. Jones (1,2), Mark Walker (1,2), Julia L. Newton (2,3)

1 Institute of Cellular Medicine, William Leech Building, Medical School, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

2 Newcastle Hospitals, NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

3 Institute for Ageing and Health, Campus for Ageing and Vitality, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

Samenvatting

Achtergrond Post-exertionele spier-vermoeidheid is een sleutel-kenmerk bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Er werden abnormaliteiten in de werking van skelet-spieren geïdentificeerd bij sommige maar niet alle patiënten met CVS. Om te proberen de mogelijke verstorende factoren te beperken die zouden kunnen bijdragen tot deze klinische heterogeniteit, ontwikkelden we een nieuw in vitro systeem dat vergelijking van AMP-kinase (AMPK) aktivatie en metabole responsen op inspanning in gecultiveerde skelet-spier-cellen van CVS-patiënten en controle-individuen toelaat.

Methodes Er werden culturen van skelet-spier-cellen opgezet van 10 individuen met CVS en 7 voor leeftijd gematchte controles, waarop elektrische puls stimulatie (EPS) werd toegepast gedurende 24h en werd onderzocht op veranderingen geassocieerd met inspanning.

Resultaten In de basale toestand, vertoonden CVS-culturen verhoogde myogenine-expressie maar gedaalde IL-6 secretie tijdens differentiatie, vergeleken met de controle-culturen. Controle-culturen onderworpen aan 16h EPS vertoonden een significante toename van AMPK-fosforylatie en glucose-opname vergeleken met ongestimuleerde cellen. In tegenstelling daarmee vertoonden CVS-culturen geen toename qua AMPK-fosforylatie of glucose-opname na 16h EPS. De glucose-opname bleef echter responsief op insuline in de CVS-cellen, wat wijst op een inspanning-gerelateerd defekt. De IL-6 secretie in respons op EPS was significant gereduceerd bij CVS vergeleken met controle-culturen op alle gemeten tijdstippen.

Besluit EPS is een doeltreffend model voor het opwekken van spier-contractie en de metabole veranderingen die gepaard gaan met inspanning in gecultiveerde skelet-spier-cellen. We vonden 4 belangrijke verschillen in gecultiveerde skelet-spier-cellen van individuen met CVS: verhoogde myogenine-expressie in de basale toestand, verstoorde aktivatie van AMPK, verstoorde stimulatie van glucose-opname en verminderde afgifte van IL-6. Het vinden van deze verschillen in gecultiveerde skelet-spier-cellen van CVS-individuen wijst op een genetisch/epigenetisch mechanisme, en biedt een systeem om nieuwe therapeutische doelwitten te identificeren.

Inleiding

[…]

Vermoeide skelet-spieren zijn een sleutel-kenmerk bij CVS en studies wijzen op spier-funktie abnormaliteiten bij mensen met CVS [Loss of capacity to recover from acidosis on repeat exercise in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. European Journal of Clinical Investigation (2012) 42:186-94; zie ‘ Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS] met gelijkaardige bevindingen als bij met vermoeidheid geassocieerde chronische ziekten. Gebruikmakend van nieuwe magnetische resonantie spectroscopie technieken voor spieren, hebben studies aangetoond dat als CVS-patiënten zich inspannen, sommigen grote hoeveelheden zuur in hun spieren genereren en moeilijkheden hebben dit te verwijderen na het beeïndigen van de inspanning. De respons op inspanning bij CVS-patiënten is echter heterogeen (wisselend engagement en een variabele metabole respons). Dus: hoewel er enig bewijs is voor een spier-specifiek defekt, werd er geen scherp-omlijnde, consistente abnormaliteit gevonden. Om dit aan te pakken, hebben we een inspanning-systeem ontworpen om de metabole respons van skelet-spier-cellen in vitro te onderzoeken. Op die manier waren we in staat de spier-cel funktie te bestuderen onder gestandaardiseerde omstandigheden (waarbij de effekten kunnen worden vermeden van mogelijke storende factoren die in vivo kunnen optreden, en het engagement en respons op inspanning kunnen beïnvloeden).

Er werd een aantal artikels gepubliceerd waarin de ontwikkeling van een methode voor het induceren van contracties in skelet-spier-cellen d.m.v. elektrische puls stimulatie (EPS) wordt beschreven. Er werd in skelet-spier myotubes van muizen getoond dat EPS de sarcomeer-montage kan versnellen via de inductie van verhogingen van Ca2+ in de cellen. [De eiwitten die een rol spelen bij samentrekking zijn opgebouwd uit actine- en myosine-molekulen en liggen binnen de spiervezels in bundeltjes gerangschikt (de myofibrillen). Deze bundels vertonen in de lengte-doorsnede een dwarsgestreept patroon. De strepen noemen we Z-lijnen. De dwarse streping ontstaat door de regelmatige opbouw van de myofibrillen: actine- en myosine-filamenten wisselen elkaar af. Binnen een myofibril noemen we de afstand van een Z-lijn tot een volgende Z-lijn een sarcomeer.] In dit model bleek EPS ook AMP-kinase (AMPK) te aktiveren, glucose-transport te verhogen en de afgifte van chemokinen (inclusief IL-6) te versterken. EPS werd ook beschreven in menselijke primaire skelet-spier-myotubes. Verhoogde sarcomeer-montage, AMPK-aktivatie, gestegen glycolyse en glucose-opname, en verhoogde chemokine-expressie zijn de sleutel-kenmerken van dit model. Deze gegevens wijzen er op dat EPS een geschikt model is voor het onderzoeken van inspanning-gerelateerde responsen in gecultiveerde cellen.

In de huidige studie was het doel elektrische puls stimulatie te gebruiken om de spier-funktie te onderzoeken gebruikmakend van gecultiveerde skelet-spier-cellen van patiënten met CVS en gezonde controles. De spier-cel-culturen zijn afgeleid van de satelliet-cellen [endogene stamcellen in de skelet-spieren die verantwoordelijk zijn voor het intrinsieke regeneratie-vermogen van de spieren] geïsoleerd uit een spier-biopt. De geïsoleerde cellen vormen eerst éénkernige myoblasten en kunnen dan worden gedifferentieerd in meer-kernige myotubes die de sleutel-kenmerken van rijpe spier-cellen vertonen. Aantrekkelijk bij het gebruik van spier-cel-culturen is dat ze worden blootgesteld aan gestandaardiseerde condities, zodat de verschillen die opduiken tussen CVS en controle, de veranderingen in de gecultiveerde cellen zullen weerspiegelen. Veranderingen die dan waarschijnlijk een epigenetische/genetische basis hebben.

Ontwerp en Methodes

Individuen

Er werden spier-biopten verkregen van 10 patiënten met de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom [Fukuda criteria] en 7 gezonde controles. De groepen waren gematcht voor leeftijd en omvatten mannen en vrouwen. […]

[…]

Resultaten

Karakterisatie van de differentiatie-capaciteit van skelet-spier-cellen

De hoeveelheid desmine-positieve cellen – percentage van het totaal aantal cellen […]. Er waren geen significante verschillen tussen controles en CVS (88,9 ± 7,8% vs 90,7 ± 9,2%, p = 0.5003). [desmine = spier-specifiek proteïne]

[…] Hoewel er geen statistische verschillen waren qua lengte en diameter [van de spiercellen; 7 dagen na initiatie van de differentiatie], was het oppervlak significant gereduceerd bij CVS t.o.v. controles (P < 0.0001). Er was geen verschil qua aantal myotubes op dat tijdstip. […].

De differentiatie-capaciteit van de gecultiveerde skelet-spier-cellen werd bepaald […] analyse voor myogenine (MYOG) expressie en IL-6 release in het cultuur-medium. MYOG is een regulerende factor bij myogenese die vereist is voor de differentiatie [proces waarbij een cel verandert van het één cel-type naar een ander] naar het finaal stadium van myotubes, terwijl IL-6 een cytokine is dat wordt geproduceerd door skelet-spieren en een rol kan spelen bij spier-cel proliferatie [cel-groei] en differentiatie. MYOG expressie […] vertoonde geen verschillen 24h na initiatie van de differentiatie maar na 72h en 7 dagen was de MYOG expressie significant verhoogd bij CVS t.o.v. controles (telkens p < 0.0001). De meting van IL-6 afgifte was vergelijkbaar na 24h en 72h maar na 7 dagen was de IL-6 release significant gedaald bij CVS vergeleken met controles (p < 0.05).

Ontwikkeling van inspanning cel-cultuur systeem

Er werd elektrische puls stimulatie (EPS) gebruikt om contractie van gecultiveerde myotubes te induceren. […] AMP-geaktiveerd proteïne kinase (AMPK) is een cellulaire energie-sensor die wordt geaktiveerd door een lage energie-status, zoals bij inspanning. Aktivatie van AMPK wordt bepaald m.b.v. specifieke antilichamen. In controle-culturen bleek de fosforylatie te stijgen bij EPS en was deze significant verhoogd na 16h (p = 0.006). In tegenstelling daarmee vertoonden CVS-culturen (onderworpen aan hetzelfde EPS-protocol) geen aktivatie van AMPK. De expressie van de ‘heavy chain’ van het proteïne myosine [van belang bij spier-samentrekking] bleek onveranderd door EPS bij controles of CVS […].

De cytotoxische effekten van het EPS-protocol werden bepaald door het meten van de afgifte van lactaat-dehydrogenase (LDH) in het medium. […] Er waren geen statistische verschillen tussen de 2 groepen.

[…]

Het effekt van inspanning en insuline op glucose-opname

Contractie verhoogt de opname van glucose in de spier-cellen op een insuline-onafhankelijke manier; daarom werd het effekt van het EPS-protocol op het glucose-metabolisme onderzocht via het meten van de opname van 2-deoxyglucose in de cellen in afwezigheid van insuline. Bij controle-cellen onder non-EPS condities was de insuline-gestimuleerde glucose-opname 1,3 maal verhoogde t.o.v. basale waarden (447,1 ± 25,3 pmol/min/mg vs 333,5 ± 20,2 pmol/min/mg, p < 0.0005). Na 16h EPS, verhoogde de glucose-opname tot 550,4 ± 35,9 pmol/min/mg (p < 0.0001 vs basaal), terwijl insuline een bijkomend effekt gaf in combinatie met EPS (verhoging tot 746,1 ± 70,9 pmol/min/mg (p < 0.005 vs enkel insuline). Bij non-EPS en EPS condities was de insuline-gestimuleerde glucose-opname in de CVS-culturen significant verhoogd (beide p < 0.0005). 16h EPS verhoogde de glucose-opname in aan- of afwezigheid van insuline niet, wat er op wijst dat de CVS-culturen niet in staat waren de glucose-opname in respons op inspanning te verhogen. Dit is consistent met de afwezigheid van AMPK-aktivatie. Zowel de basale als de insuline-gestimuleerde glucose-opname waren significant verhoogd bij CVS t.o.v. controles (p = 0.001 en p<0.05). Dit verandert echter niets aan de bevinding dat CVS niet in staat waren de glucose-opname in respons op EPS te verhogen, aangezien een toename qua glucose-opname werd gezien in aanwezigheid van insuline, wat er op wijst dat de cellen niet maximaal gestimuleerd waren in de basale toestand.

IL-6 secretie na spier-contractie

Skelet-spieren produceren IL-6 in respons op samentrekking. Controle-cellen vertoonden geen veranderingen qua IL-6 secretie na 4h EPS maar die was wel significant verhoogd na 24h (p < 0.001, vs ongestimuleerd). In de CVS-groep vertoonde de IL-6 secretie hetzelfde patroon maar de afgifte was op alle tijdstippen significant gedaald t.o.v. controles (p < 0.05 vs controle). Dit weerspiegelt de verminderde basale IL-6 afgifte die eerder werd geobserveerd.

Bespreking

We hebben elektrische puls stimulatie gebruikt om kern-aspecten van het inspanning-fenotype te genereren in gecultiveerde menselijke skelet-spier-cellen. We toonden dat EPS van gecultiveerde spier-cellen van gezonde controle-individuen resulteerde in de aktivatie van AMPK en myotube-contractie, karakteristieke kenmerken van inspanning-leverende spieren. Met dit inspanning-model vonden we 2 defekten in gecultiveerde skelet-spier-cellen van individuen met CVS: verstoorde aktivatie van AMPK en verzwakte stimulatie van glucose-opname. Interessant is dat de glucose-opname in respons op insuline normaal was in de CVS-culturen, wat wijst op een specifiek inspanning-gerelateerd defekt. De CVS- en controle-culturen werden onder identieke omstandigheden bestudeerd, wat het zeer waarschijnlijk maakt dat de defekten in de CVS-culturen een epigenetische en/of genetische basis hebben.

De afgifte van IL-6 was vergelijkbaar met controles tot 72h na initiatie van de differentiatie maar was significant gedaald op dag 7 bij de CVS myotube-culturen (vóór en tijdens contractie). Eerdere studies hebben geen verschil aangetoond qua circulerend IL-6 in rust of na een sub-maximale inspanning bij patiënten met CVS. Circulerend IL-6 weerspiegelt echter waarschijnlijk de release door meerdere weefsels. De studie die we hier beschrijven is de eerste die IL-6 onderzoekt dat specifiek door skelet-spier-cellen wordt afgegeven bij patiënten met CVS. Het belang van deze verminderde afgifte van IL-6 in een later stadium van de of spier-cel differentiatie is niet duidelijk. Acute blootstelling van spier-cellen aan IL-6 en andere pro-inflammatoire cytokinen zoals tumor necrose factor alfa (TNFα) bleek eerder een rol bij myogenese in skelet-spieren te spelen. Er werd aangetoond dat behandeling van muis myoblasten gedurende 24h met TNFα in combinatie met IL-6 myoblast-proliferatie bevordert. IL-6 bleek ook belangrijk bij in satelliet-cel proliferatie in vivo bij muizen […].

MYOG gen-expressie was significant verhoogd op 72h en 7 dagen na initiatie van differentiatie in de CVS-culturen vergeleken met controles. MYOG is een myogene regulerende factor die een kritieke rol speelt bij myoblast-differentiatie en is een merker voor terminale differentiatie. MYOG expressie neigt te stijgen gedurende de differentiatie, met een piek op 72-96h na initiatie. Verhoogde MYOG expressie bleek geassocieerd met verhoogde afgifte van het IL-6 en versterkte myotube-vorming in gecultiveerde muizen spier-cellen. In de huidige studie was de verhoogde MYOG expressie geassocieerd met een vermindering van de afgifte van IL-6 7 dagen na initiatie van de differentiatie in de CVS-culturen. Belangrijk: zowel controle- als CVS-culturen differentieerden gedurende een zelfde tijdspanne en onder gestandaardiseerde condities vóór de EPS-studies. MYOG expressie bleek betrokken bij de inspanning-capaciteit van skelet-spieren. Een muizen-model voor myogenine-depletie toonde een verhoogde inspanning-capaciteit […]. Muizen zonder het MYOG gen hadden een verhoogde aërobe capaciteit […]. Het is daarom mogelijk dat verhoogde myogenine-expressie een negatieve impact heeft op inspanning-capaciteit. Consistent met onze bevindingen toonde een vroegere studie aan dat – in een muizen-model met over-expressie van myogenine – verhoogde myogenine-expressie geassocieerd was met een kleiner myofiber-oppervlak. [myobiber = cylindrische, meer-kernige cel opgebouwd uit talrijke myofibrillen die samentrekken als ze wordt gestimuleerd]

Het gebrek aan aktivatie van AMPK tijdens EPS in spier-cellen van CVS-patiënten wijst op een spier-abnormaliteit op het niveau van, of upstream van, AMPK. AMPK is een proteïne-complex samengesteld uit een katalytische α-subunit en regulerende β- en γ-subunits. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt AMPK geaktiveerd tijdens spier-contractie. Processen – zoals spier-contractie – die de AMP:ATP verhouding verhogen, bevorderen fosforylatie van AMPK […] door de binding van AMP (of ADP) op de γ subunit van AMPK. Upstream van AMPK fosforyleert lever kinase-B1 (LKB1) AMPK in de most cel-types. Het Ca2+/calmoduline-afhankelijk kinase kinase (CaMKK) kan in sommige cellen ook AMPK fosforyleren op een Ca2+-afhankelijke manier. […]. Deze kinasen upstream van AMPK vereisen verder onderzoek in onze groep CVS-individuen en de beschikbaarheid van ons in vitro spier-systeem zal een snel onderzoek naar potentiële therapieën en klinische testen toelaten.

Er is bewijsmateriaal dat suggereert dat IL-6 AMPK aktiveert. In skelet-spieren van muizen zonder IL-6 was – na 60 min inspanning – de fosforylatie van AMPK significant gereduceerd vergeleken met controles. Deze studie toonde ook dat incubatie van spieren van muizen met IL-6 direct AMPK-fosforylatie verhoogde. Er werd ook voorgesteld dat IL-6 AMPK aktiveert door het verhogen van cAMP en de AMP:ATP ratio. Het precieze mechanisme dat hierbij betrokken is, is echter nog onbekend. Bij mensen werd aangetoond dat de afgifte van IL-6 door been-spieren significant correleert met AMPK-aktiviteit tijdens een inspanning op een fiets-ergometer. Of verminderde afgifte van IL-6 door de CVS spier-culturen bijdraagt tot de verstoorde aktivatie van AMPK vergt verder onderzoek. Er is echter ook bewijsmateriaal dat suggereert dat AMPK de afgifte van IL-6 door skelet-spieren kan reguleren.

Elektrische puls stimulatie biedt een in vitro systeem dat pre-klinische testen toelaat met molekulen die de biochemische abnormaliteiten die worden gezien zouden kunnen manipuleren. Het bestuderen van deze gebieden van het metabool mechanisme die verstoord zijn bij patiënten met CVS en hoe deze farmacologische zouden kunnen worden gemanipuleerd, geeft opportuniteiten om snel, bestaande of nieuwe therapieën in klinische trials te kunnen testen bij CVS. Naast dit pre-klinisch experimenteel systeem dat ons toelaat beter de fysiologische basis van CVS te begrijpen, zou het een kans kunnen zijn om de pathogenese van vermoeidheid in ander met vermoeidheid geassocieerde chronische ziekten te exploreren. Terwijl éénlagige culturen een goed model zijn voor het bestuderen van de respons op inspanning in vitro, is een mogelijke beperking van het model dat bij 2D culturen de myotubes niet volledig in dezelfde richting liggen. Een manier om dit aan te pakken, is het ontwikkelen van een 3D cel-cultuur-systeem. […]

Studies suggereren dat graduele oefen therapie (GOT) voordelen heeft voor patiënten met CVS, hoewel deze klein zijn. CVS-patiënten voelen dikwijls dat inspanning hun symptomen integendeel verergert. Onze MRS-studies suggereerden dat er minstens 2 spier-fenotypes zijn voor de ganse op symptomen gebaseerde diagnostische klassificatie van CVS. Dit kan, gedeeltelijk, het beperkt nut voor GOT verklaren. We geloven dat de resultaten van de huidige studie verder de mogelijkheid van een perifere component voor CVS benadrukken, alsook de noodzaak om de spier-fenotypes van CVS te karakteriseren, vooraleer inspanning voor te schrijven. Er is verder werk vereist om de biochemische abnormaliteiten in spieren bij CVS en de impact die inspanning daarop kan hebben, te begrijpen.

Tot besluit: ‘alternating frequency’ EPS [afwisseling van pulsen met hoge en lage frequentie] is een doeltreffend model voor het opwekken van spier-contractie en de metabole veranderingen geassocieerd met inspanning. De verstoorde AMPK-aktivatie en glucose-opname in respons op EPS wijzen in de richting van een primaire abnormaliteit in de spieren van CVS-patiënten. De mechanismen betrokken bij de aktivatie van of AMPK bij mensen met CVS en met vermoeidheid geassocieerde chronische ziekten vereisen verder onderzoek.

————————-

Er worden enkele aanwijzingen gegeven voor welke kinasen upstream van AMPK men zou kunnen onderzoeken.

Ons lijkt Nucleaire factor-kappaB (NF-κB) – waar we al meermaals op deze paginas naar verwezen – ook hier een belangrijke rol te spelen. Uit de samenvatting van ‘Regulation of IkappaB kinase and NF-kappaB in contracting adult rat skeletal muscle’ (Am J Physiol Cell Physiol. (2005) 289: C794-801):

>>Nucleaire factor-kappaB (NF-κB) is een transcriptie-factor met belangrijke rollen bij het reguleren van aangeboren immuniteit en inflammatoire responsen. NF-κB wordt geaktiveerd door de fosforylatie van zijn inhibitor, IkappaB, door het IkappaB-kinase (IKK) complex. Fysieke inspanning veroorzaakt wijzigingen in de gen-expressie van skelet-spieren, toch blijven de betrokken signalisering-cascades en transcriptie-factoren grotendeels onbekend. […]. [bij ratten] Inspanning resulteerde in tot tweevoudige stijging qua IKKalfa/beta-fosforylatie in spieren. […]. Bijkomende kinasen die worden geaktiveerd door inspanning omvatten p38, ‘extracellular-signal regulated protein kinase’ [ERK] en ‘AMP-activated protein kinase’ [AMPK]. De resultaten suggereren dat deze kinasen de aktivatie van IKK en NF-κB kunenn beïnvloeden tijdens inspanning. 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside, een aktivator van AMPK, had geen effekt op IKK noch NF-κB aktiviteit. […]<<

mei 10, 2014

M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest

Filed under: Diagnostiek,Inspanning — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , ,

In een KCE (Belgisch Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg) rapport van 2008 werd gemeld dat een inspanningstest bij CVS “volgens de huidige kennis geen enkele diagnostische waarde” zou hebben. Dit is duidelijk achterhaald maar een aanpassing is blijkbaar niet aan de orde. Het R.I.Z.I.V., de Belgische federale overheidsdienst voor Sociale Zekerheid (ziekte en invaliditeit), bemoeilijkt en/of weigert ook de terugbetaling voor een zgn. fiets-ergometrie-test. Onderstaand artikel bewijst dat men voor patiënten met een vermoeden van M.E.(cvs) net een ‘dubbele fietstest’ (test-hertest ergospirometrie) mogelijk zou moeten maken en een terugbetaling daarvan lijkt o.i. dus ook aangewezen.

In eerdere stukken (zie Dubbele fietstest enOxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS) rapporteerden we daar reeds over en dit hier is een bevestiging van het feit dat er wel degelijk wetenschappelijk bewijs is voor een verergering van de symptomen na inspanning. Hopelijk zal dit de beleidsmakers aanzetten hun beslissingen te herzien…

Er wordt door de auteurs herhaaldelijk verwezen naar eerdere (verwante) studies. Voor de volledigheid:

VanNess JM, Snell CR, Stevens SR: Diminished cardiopulmonary capacity during post-exertional malaise. J Chronic Fatigue Syndr (2007) 14: 77-85

Snell CR, Stevens SR, Davenport TE, Van Ness JM: Discriminative validity of metabolic and workload measurements to identify individuals with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther 2013, 93:1484-1492

Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR: Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med (2010) 8: 93

————————-

J Transl Med. (2014) 12(1): 104 [pre-print]

Inability of Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment

Betsy A Keller (1), John Luke Pryor (2) & Ludovic Giloteaux (3)

1 Department of Exercise & Sport Sciences, Ithaca College, School of Health Sciences & Human Performance, Centre for Health Sciences, Ithaca, NY 14850, USA

2 Department of Kinesiology, University of Connecticut, Neag School of Education, Storrs, CT 06269-1110, USA

3 Department of Molecular Biology and Genetics, Cornell University, College of Agriculture and Life Sciences, Ithaca, NY 14853, USA

Samenvatting

ACHTERGROND: Myalgische Encefalomyelitis/Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een multi-systeem ziekte die wordt gekenmerkt door o.a. verhoogde vermoeidheid na minimale inspanning, cognitieve stoornissen, slecht herstel na lichamelijke en andere stressoren; plus andere symptomen. Anders dan bij gezonde individuen en andere ziekte-populaties waarbij de objectieve fysiologische metingen bij herhaalde cardiopulmonaire inspanning-testen (CPETs) gereproduceerd worden, bleek bij ME/CVS-patiënten dat de resultaten niet dezelfde waren bij een tweede CPET uitgevoerd één dag na een initiële CPET. Bij bevestiging zou een ongelijke eerste en tweede CPET kunnen dienen om individuen met ME/CVS te identificeren, in staat zijn de mate van hun invaliditeit te documenteren, en ook een fysiologische basis kunnen bieden voor het al dan niet voorschrijven van lichamelijke aktiviteit alsook een maatstaf voor de lichamelijke aantasting.

METHODES: 22 individuen met de diagnose ME/CVS voerden twee herhaalde CPETs met een tussentijd van 24h uit. Er werden metingen van de zuurstof-consumptie (VO2), hartslag (HR), ‘minute ventilation’ [Ve; volume in- of uit-geademde lucht per minuut], arbeid (‘Work’) en ‘respiratory exchange ratio’ (RER) [verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust; kan groter dan 1 worden bij intense inspanning] gedaan bij maximale (‘peak’) en ‘ventilatory threshold’ [VT; drempel waar bij inspanning de ademhaling onevenredig groot wordt qua zuurstof-verbruik, punt waar de ademhaling hoger dan normaal wordt er meer zuurstof wordt ingeademd; geeft aan hoe intens een persoon zich inspant] De gegevens werden statistisch geanalyseerd.

RESULTATEN: De ME/CVS-patiënten vertoonden significante dalingen tussen CPET1 en CPET2 qua VO2peak (13,8%), HR peak (9 bpm), Ve peak (14,7%) en Work@peak (12,5%). De dalingen bij VT-metingen omvatten VO2@VT (15,8%), Ve@VT (7,4%) en Work@VT (21,3%). De piek RER was hoog (≥ 1,1) en verschilde niet tussen de testen, wat wijst op maximale inspanning door de deelnemers bij beide CPETs. Als de gegevens van één enkele CPET worden gebruikt, resulteert een standaard klassificatie voor lichamelijke stoornissen gebaseerd op VO2peak of VO2@VT bij 50% van de ME/CVS-deelnemers van deze studie in een overschatting van de funktionele capaciteiten.

BESLUIT: ME/CVS-deelnemers bleken niet in staat de meeste fysiologische metingen bij zowel maximale en ventilatoire drempel intensiteiten tijdens een CPET uitgevoerd 24 uur na een voorafgaande maximale inspanning test te reproduceren. Ons werk bevestigt dat het overwegen van herhaalde CPETs als een klinische indicator voor de diagnose van ME/CVS kan worden gerechtvaardigd. Bovendien zullen de funktionele stoornissen van vele ME/CVS-patiënten verkeerd worden geklassificeerd op basis van slecht één CPET.

Achtergrond

[…] Een karakteristiek symptoom is de zgn. ‘poste-exertionele malaise’ (PEM): invaliderende en persistente vermoeidheid na inspanning, gewoonlijk gepaard gaand met verhogingen van andere symptomen, inclusief cognitieve dysfunktie […].

[…]. De identificatie van een objectieve indicator voor ME/CVS zou nuttig zijn, in het bijzonder voor het versnellen van de diagnose (wat gewoonlijk een lange weg is). Omdat post-exertionele vermoeidheid geassocieerd met ME/CVS bijdraagt tot intolerantie voor fysieke aktivieit, zou men verwachten dat de meting van maximale zuurstof-consumptie (VO2peak) een lage aërobe capaciteit aangeeft in vergelijking met normale waarden bij een zelfde leeftijd, geslacht en aktiviteit-niveau. In werkelijkheid zijn metingen van de aërobe capaciteit of VO2peak bij ME/CVS-patiënten niet de standaard klinische praktijk, hoewel VO2peak reeds werd gebruikt om de funktionele capaciteit bij volwassenen en adolescenten met ME/CVS te karakteriseren. Het is typisch dat patiënten en/of artsen cardiopulmonaire inspanning-testen (CPET) om VO2peak te meten, uitstellen tot dat men minstens 6 maand of langer lichamelijk inaktief of minder aktief is geweest. Het is niet verrassend dat de gerapporteerde VO2peak waarden van volwassenen met ME/CVS variëren tussen 30-91% van die van gezonde controles of voorspelde waarden en 86-90% van die van gezonde controles bij adolescenten met CVS. Hoewel ze laag zijn, zijn deze waarden over het algemeen consistent met fysieke deconditionering en worden ze dikwijls niet beschouwd als klinisch relevant. Met andere woorden: een lage VO2peak bij één enkele CPET toont lage funktionele capaciteit aan maar laat niet toe te besluiten dat het individu abnormaal reageert op inspanning. ME/CVS-patiënten rapporteren echter dat post-exertionele vermoeidheid niet vermindert door te rusten en soms gedurende dagen of weken aanhoudt na een inspanning. Post-exertionele malaise, of de verergering van symptomen na een stijging van het typisch aktiviteit-niveau van een ME/CVS-patient, heeft een dramatische impact op het vermogen om dag-dagelijkse fysieke en cognitieve aktiviteiten uit te voeren. Dit hoofd-symptoom van ME/CVS werd opgenomen in de meest courant gebruikte klinische [Fukuda 1994 & Carruthers 2008] en research-definities.

Zoals aangegeven door Snell et al., zijn de overheersende ME/CVS-definities niet in staat responsen op inspanning te definiëren of een leidraad te bieden om deze te bepalen. Om meer te leren over de impact van fysieke aktiviteit op het daaropvolgend lichamelijk funktioneren, werd een CPET-protocol met 2 maximale inspanning testen gebruikt ter bepaling het vermogen van ME/CVS-patiënten om de VO2peak te reproduceren 24 uur na een initiële CPET [artikels: zie inleiding]. Er werd goed gedocumenteerd dat VO2peak zeer betrouwbaar (test-hertest verschil ≤ 7%) en reproduceerbaar (r ≥ 0.95-0.99) is bij gezonde aktieve en niet-aktieve volwassenen, kinderen en veel patiënten-populaties. Als ME/CVS-patiënten de VO2peak niet kunnen reproduceren binnen de goed afgelijnde normen (variatie van 7%) zou dit dus een onderliggende pathofysiologie aangeven en een maatstaf voor de effekten van PEM op de lichamelijke aktiviteit-tolerantie en fysieke funktie kunnen bieden. Tot op heden zijn er weinig studies over tolerantie van fysieke aktiviteit bij ME/CVS gebruikmakend van het protocol met 2 CPETs maar ze geven een verstoord vermogen aan van ME/CVS-patiënten om CPET-resultaten te reproduceren [artikels: zie inleiding]. Bijvoorbeeld: studies onthulden dat ME/CVS-patiënten VO2peak, VO2 bij VT of arbeid bij macimale en/of VT intensiteiten binnen de gewone variatie niet konden reproduceren. Deze studies samen konden echter nog geen consensus bieden aangaande (een) fysiologische indicator(en) voor een verstoorde metabole respons op inspanning. Terwijl deze studies evidente fysiologische anomalieën in de ME/CVS-respons op inspanning-stress onthullen, roepen de beperkte grootte van de groepen en de tegengestelde resultaten de vraag op naar bijkomend bewijsmateriaal om de abnormale inspanning-responsen bij ME/CVS duidelijker te verklaren. Meer informatie over de respons van ME/CVS-patiënten op inspanning zal helpen hun abnormale fysiologie verder te verduidelijken en de funktionele stoornis objectief te documenteren. Op basis van de eerdere 2-dags CPET studies, hypothiseerden we dat ME/CVS-patiënten niet zouden in staat zijn om normale fysiologische parameters te genereren tijdens een tweede CPET uitgevoerd 24 uur na een initiële CPET. Daarom was het doel van deze studie de reproduceerbaarheid te bepalen van VO2peak bij ME/CVS-patiënten en te onderzoeken of een post-exertionele maatstaf voorVO2peak de klassificatie van de funktionele stoornis, gebruikmakend van een a standaard klassificatie-schema zou veranderen.

[…]

Bespreking

In deze studie hebben we geprobeerd om de reproduceerbaarheid te verduidelijken van VO2 bij maximale inspanning (VO2peak) en VO2 bij de ademhaling-drempel (VO2@VT), een analoog voor anaërobe drempel [overgang van aëroob naar anaëroob metabolisme; waar lactaat begint te accumuleren en aanleiding geeft tot verzuring van de spieren], bij patiënten met ME/CVS. Tot op heden hebben 3 studies een abnormale post-exertionele respons bij ME/CVS aangetoond maar ze kwamen niet overéén wat betreft het feit welke fysiologische metingen een abnormale respons vertonen bij ME/CVS. Ten tweede wilden we te weten komen hoe een gecompromitteerde test-hertest repons op inspanning een standaard klassificatie van de funktionele beperkingen op basis van VO2peak of VO2@VT zou beïnvloeden. De klassificatie beschreven door Weber & Janicki [Am J Cardiol (1985) 55: 22A-31A] werd in eerste instantie bedacht om funktie-stoornissen/inspanning-intolerantie bij patiënten met chronisch hartfalen te categoriseren, hoewel ze nuttig is voor andere patiënten-groepen waarbij verstoorde gas-uitwisseling (zuurstof-consumptie, koolstof-dioxide produktie, ‘minute ventilation’) bijdraagt tot inspanning-intolerantie en de fysieke funktie beperkt is.

De test-hertest veranderingen van VO2peak die we observeerden zijn consistent met de verminderingen gerapporteerd in de 3 eerdere studies met 2-daagse CPET bij ME/CVS, hoewel de grootte-orde van de daling qua VO2peak varieerde over deze studies. In het eerste rapport waar een abnormale post-exertionele respons op inspanning bij ME/CVS werd gekwantificeerd, bepaalden VanNess et al. de bijdrage van VO2peak gemeten bij 6 vrouwen met ME/CVS en 6 niet-aktieve vrouwelijke controles om de groepen te onderscheiden. Gebruik van een index voor maximale inspanning-moeite (bv. RER) werd niet gemeld bij deze initiële piloot-studie. De resultaten gaven aan dat alleen een VO2peak afname bij test 2 een correcte identificatie gaf van 6 op 6 ME/CVS en 5 op 6 controles (algemene klassificatie-accuraatheid van 91,7%). Op basis van hun gerapporteerde gemiddelde gegevens data bleek VO2peak tijdens test 2 met ca. 22% gedaald (P = .03), in tegenstelling tot een kleinere test-hertest daling van 13,8% (P < 0.001). Het groter aantal personen in onze studie kan hebben bijgedragen tot de kleinere afname qua test-hertest metingen van VO2peak; voor beide studies is de test-hertest vermindering echter aanzienlijk groter dan de < 6-7% variabiliteit die consistent wordt gerapporteerd bij gezonde individuen en verscheidene patiënten-populaties.

Een andere 2-daagse CPET-beoordeling van ME/CVS bij dezelfde groep [Snell et al.] omvatte 51 vrouwen met ME/CVS en 10 gezonde, niet-aktieve controles. Deze studie omvatte metingen bij VT bij een onderscheidende funktie-analyse. Gelijkaardig met hun vroegere studie onderscheidden CPET-metingen 95,1% van de ME/CVS-patiënten van gezonde controles, met een accuraatheid van 90,2%. De primaire en secundaire onderscheidende variabelen in deze studie waren: 1) arbeid bij VT intensiteit (daling van ca. 55%) en 2) arbeid bij maximale intensiteit (daling van ca. 7%). In tegenstelling tot hun eerste studie [VanNess et al.] droeg VO2peak niet bij tot het vermogen om ME/CVS-patiënten te onderscheiden. Verder onthulde analyse van VO2peak geen significant verschil tussen test 1 en test 2 voor ME/CVS; die lag binnen de normale variatie.

Onze resultaten verschillen ook van die van Vermeulen et al., die VO2peak hebben gemeten bij 15 vrouwen met ME/CVS en 15 gezonde vrouwelijke controles die vergelijkbaar waren qua leeftijd en BMI. Terwijl er een toename van 2,2% (P < 0.05) was qua VO2peak bij de controles, observeerden ze een afname van ca. 6,3% qua VO2peak (P < 0.01) bij de ME/CVS-patiënten; wat vergelijkbaar is met een normale test-hertest variatie bij gezonde individuen. Het is mogelijk dat methodologische verschillen tussen hun studie, en die van VanNess et al. en de onze hebben bijgedragen tot de kleinere daling qua VO2peak bij ME/CVS-patiënten die zij detekteerde. Het fiets-test protocol dat Vermeulen et al. gebruikten, werd niet in detail beschreven en leek van persoon tot persoon te variëren. Reproduceerbaarheid van gas-uitwisseling metingen bij gezonde en andere patiënten-populaties moet gebaseerd zijn op een consistente test-methodologie. Men kan zich voorstellen dat het protocol gebruikt bij eenzelfde individu niet varieerde tussen de testen, hoewel dit niet expliciet werd vermeld. Ook schreven de auteurs dat maximale inspanning werd bepaald via RER, maar het RER-criterium (bv. RER ≥ 1,1) werd niet vermeld en de RER-waarden werden niet gerapporteerd. Dit is een belangrijke meting om de grootte-orde van de geleverde inspanning-moeite aan te geven: zonder deze meting is het betwijfelbaar of patiënten zich maximaal hebben ingezet bij beide CPETs.

Naast een 13,8% daling qua VO2peak bij ME/CVS-patiënten, observeerden we ook dalingen van de maximale arbeid (12,5%) en maximale hartslag (9 bpm). Ook Snell et al. rapporteerden een afname qua maximale arbeid (7%). Bij herhaald testen van de been-strek-kracht en uithouding toonden Paul et al. [Paul L, Wood L, Behan WM, Maclaren WM. Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Neurol (1999) 6: 63-69] ook een vertraagd herstel aan qua arbeid-output bij ME/CVS; met een grotere afname qua quadriceps-strek-kracht en uithouding vergeleken met controles na een na 24 h herhaalde test. Omgekeerd rapporteerden Vermeulen et al. geen significant test-hertest verschil in maximale hartslag of arbeid bij ME/CVS-individuen.

We observeerden een statistisch significante test-hertest daling qua maximale O2-puls [zuurstof-opname per hartslag] van 8,8%, wijzend op gecompromitteerde zuurstof-afgifte bij ME/CVS-patiënten na inductie van post-exertionele malaise. O2-puls, een alternatieve meting voor slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt] en arterio-veneus zuurstof-inhoud verschil [a-vDO2; het verschil in zuurstof-inhoud tussen het bloed in de slagaders en de aders], is een voorspeller voor mortaliteit bij patiënten met cardiovasculaire ziekte. Het is een belangrijke index voor de hart-funktie en kan ook geassocieerd zijn met de aanvang van inspanning-geïnduceerde ischemie, maar het is ook een stabiele en reproduceerbare meting bij jonge atleten en volwassen niet-atleten. Vermeulen et al. vonden een niet-significante daling van ca. 5% qua maximale O2-puls bij ME/CVS-patiënten. Wanneer dit team later cardiale output en O2-puls mat tijdens een enkelvoudige CPET bij 178 ME/CVS-patiënten, werden lagere waarden gevonden bij VT en maximale intensiteiten, maar niet in rust (vergeleken met 11 sedentaire controles). Bijkomend rapporteerden ze een lager arterio-veneus zuurstof-inhoud verschil (niet-invasieve bepaling op basis van VO2 en cardiale output) en schreven deze bevindingen toe aan een lagere O2-extractie door de spieren tijdens inspanning bij ME/CVS [Vermeulen RC, van Eck IW V. Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2014) 12: 20-26; zie ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS]. Hoewel het niet bekend is hoe verandering van de zuurstof-afgifte/-gebruik gebeurt tijdens een daaropvolgende CPET bij ME/CVS-patiënten, suggereren deze en andere resultaten ook dat de daling qua maximale O2-puls ten dele een verklaring zou kunnen zijn voor de samen-optredende vermindering qua maximale arbeid die we zagen bij ME/CVS.

Onze gegevens toonden substantiële afname (15,8%) in test-hertest VO2 bij VT. Grote dalingen van de VO2 bij VT werden ook gerapporteerd door VanNess et al. (ca. 27%) en Snell et al. (ca. 11%). Hoewel de test-hertest afname (7%) gerapporteerd door Vermeulen et al. niet statistisch significant was, was er een significant groep-test interaktie (P < 0.05) te wijten aan een toename bij de controle-individuen. In tegenstelling daarmee zijn gas-uitwisseling variabelen en arbeid bij VT betrouwbaar en reproduceerbaar bij gezonde individuen en atleten; inclusief test-hertest verschillen van 1,5% voor VO2 […] en 1,5% voor fiets-arbeid […] of loopband-snelheid […]. Het zuurstof-verbruik bij VT bij hart-patiënten […] is ook stabiel en reproduceerbaar […].

Arbeid gemeten bij VT daalde 21,3% bij onze individuen, net als de opmerkelijke 55% gerapporteerd door Snell et al. VanNess et al. deden geen meldingen over arbeid bij VT en Vermeulen et al. vonden geen significant verschil bij de vergelijking van test-hertest arbeid bij VT, maar ze vonden een significante groep-test interaktie (P < 0.05). O2-puls bij VT daalde significant bij onze individuen (12,6%) en in de studie van Vermeulen et al. (9%); er was hierover geen rapportering door VanNess et al. of Snell et al.

Veranderingen in fysiologische metingen geven een substantiële post-exertionele vermindering qua prestaties bij VT bij ME/CVS 24 uur na een initiële CPET aan. De ademhaling- of anaërobe drempel intensiteit geeft de arbeid, hartslag en/of zuurstof-consumptie aan waarbij het anaëroob metabolisme begint te overheersen. Dus: na het inreden van post-exertionele malaise, verlaagt bij ME/CVS de drempel waarbij het anaëroob metabolisme versnelt. Dit veroorzaakt vroegtijdige anaërobiose [metabole processen verlopen in afwezigheid van zuurstof] bij ME/CVS-patiënten nadat ze een eerdere fysieke belasting hebben doorstaan; wat hun vermogen om arbeid te leveren verder vermindert. Het is daarom niet verrassend dat Snell et al. vonden dat arbeid bij VT het meest substantieel bijdroeg tot het differentiëren tussen ME/CVS en gezonde controles.

Het gebruik van een enkelvoudige CPET om funktionele beperking bij ME/CVS na te gaan, is problematisch. De resultaten van deze studie en de consensus van 3 eerdere studies met test-hertest CPETs bij ME/CVS-patiënten, levert sterk bewijsmateriaal voor verstoorde fysiologische responsen op inspanning. Meer specifiek: de abnormale post-exertionele responsen op inspanning bij ME/CVS worden gekenmerkt door test-hertest dalingen qua VO2 en arbeid bij maximale en ademhaling-drempel intensiteiten. Gegevens van een enkelvoudige CPET resulteerde in klassificatie van 12 op 22 patiënten als zouden ze weinig of geen beperking hebben, en 8 met een milde/matige beperking. Dergelijke individuen zouden waarschijnlijk graduele oefen therapie (GOT) voorgeschreven krijgen om hun aërobe capaciteit te verbeteren. Gegevens van de tweede CPET in deze en eerdere studies wijst er echter op dat aërobe energie-producerende processen niet normaal reageren op inspanning-stress bij ME/CVS-patiënten. Onvoorzichtig toegepaste GOT zal zodoende wellicht resulteren in verergering van vermoeidheid en andere symptomen ME/CVS-patiënten.

Er is nog weinig gekend over de abnormale post-exertionele respons op inspanning bij ME/CVS. We weten dat onze gegevens niet het resultaat zijn van methodologische of instrument-problemen, omdat tijdens dezelfde periode dat de ME/CVS-patiënten werden getest, we meerdere herhaalde CPETs bij gezonde individuen uitvoerden, die vergelijkbare waarden vertoonden, of een betere consistentie en reproduceerbaarheid voor VO2peak vergeleken met gepubliceerde waarden. De consistent hoge RER-waardenn tijdens CPET 2 leveren sterk bewijsmateriaal voor het feit dat ME/CVS-patiënten een maximale inspanning kunnen leveren bij een herhaalde CPET. De waarden voor maximale RER van 1,17 en 1,14 die werden gerapporteerd in deze studie zijn een indicatie voor sterke, maximale inspanning-moeite – zoals bij gezonde individuen en atleten. ME/CVS-patiënten vertegenwoordigen een unieke klasse van zieke patiënten die maximale CPET-metingen niet kunnen reproduceren, anders dan individuen met cardiovasculaire ziekte, long-ziekte, nier-ziekte in het eind-stadium, pulmonaire arteriële hypertensie en cystische fibrose.

Eén beperking van deze studie zou moeten worden aangepakt bij follow-up research. Samen met de 3 eerdere studies over een 2-daags CPET protocol, tonen de gezamenlijke resultaten consistent abnormale CPET-resultaten bij ME/CVS tijdens test 2. De variatie in abnormale CPET-responsen in deze studies werd echter niet verduidelijkt in de huidige studie en vereist een grotere groep met meer statistische ‘power’.

Toekomstig onderzoek zou er moeten naar streven de volgende vragen betreffende post-exertionele vermoeidheid bij ME/CVS te beantwoorden. Het opnemen van meer mannen zou ons moeten toelaten vast te stellen of er geslacht-verschillen zijn in respons op het 2-daags CPET protocol. Een grotere groep zal nodig zijn om te bepalen of we ME/CVS-patiënten kunnen sub-klassiceren op basis van differentiële responsen met het 2-daags CPET protocol bij maximale en ademhaling-drempel intensiteiten. Met bijkomende deelnemers zou het mogelijk moeten worden klinisch relevante parameters en ‘odds ratios’ [waarschijnlijkheid van het verband tussen aan- of afwezigheid van een bepaalde eigenschap en die van een andere eigenschap in een populatie] bij inspanning-meting te identificeren voor het gebruik door artsen bij de diagnose en behandeling van mensen met ME/CVS. Lichamelijke aktiviteit voorafgaand aan en volgend op de 2-daagse CPET zou moeten worden gekwantificeerd om veranderingen te correleren met de vermindering gemeten tijdens het testen.

Besluiten

De resultaten van deze studie bevestigen eerder werk dat een abnormale respons op inspanning aantoonde bij vermoeide ME/CVS-patiënten. het gebruik van een 2-daags CPET protocol om de post-exertionele respons op inspanning te meten bij ME/CVS laat ons toe de aard van deze ongewone, invaliderende symptoom-verergering volgend op inspanning of stress, die dikwijls wordt beschreven als post-exertionele malaise of neuro-immune vermoeidheid, beter te bestuderen. Daarnaast levert dit test-protocol informatie op die specifieke richtlijnen betreffende uitputting bij ME/CVS-patiënten kan bieden om zo symptoom-opflakkeringen te vermijden; en dit zou het dagelijks lichamelijk funktioneren kunnen verbeteren ME/CVS-patiënten vertonen significante post-exertionele achteruitgang qua VO2, arbeid, ‘minute ventilation’ en O2-puls bij maximale en VT intensiteiten. Bijgevolg: klassificatie van funktionele stoornissen gebaseerd op VO2 peak en VO2 bij VT overschat de funktionele capaciteit van 50% van de mensen met ME/CVS in deze groep wanneer deze wordt gebaseerd op slechts één CPET.

februari 8, 2014

Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:32 pm
Tags: , , , , ,

Meerdere onderzoekers hebben aangetoond dat er geen significante correlatie tussen deconditionering en CVS- symptomatologie is. Zelfs de psychologen van de Nijmegense school concludeerden: “Fysieke deconditionering lijkt geen bestendigende factor bij CVS.” (Psychological Medicine (2001) 31: 107-14). Toch blijven voorstanders van CGT/GOT (gedrag- en oefentherapie; gebaseerd op de zéér foute veronderstelling dat er geen onderliggende pathologie aanwezig is en dat de symptomen worden onderhouden door abnormaal ziekte-geloof en deconditionering/inaktiviteit) geloven dat de mitochondriale veranderingen te wijten zijn aan deconditionering en dat ze omkeerbaar zijn door inspanning. Nijs et al. hebben ook al uitspraken gedaan over de (zogezegde) voordelen van CGT/GET maar ze blijven hieromtrent ‘koud en warm blazen’ (zie ook ‘Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM)’…)

Onderstaande studie, uitgevoerd in een Nederlandse CVS-kliniek brengt bijkomende argumenten tegen deconditionering als oorzaak voor de lichamelijke beperkingen bij CVS-patiënten.

————————-

Journal of Translational Medicine (2014) 12: 20

Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Ruud CW Vermeulen & Ineke WG Vermeulen-van Eck

CFS/ME Medical Centre Amsterdam

Samenvatting

ACHTERGROND: De ontoereikende metabole aanpassing bij inspanning bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) staat nog ter discussie en wordt niet goed begrepen.

METHODES: We analyseerden de cardiopulmonaire inspanning-testen van CVS-patiënten, individuen met idiopathische chronische vermoeidheid (ICV) en gezonde personen. Daarnaast werd een continue niet-invasieve meting van de cardiale output via Nexfin ® toegevoegd. De piek zuurstof-extractie door spiercellen en de toename van de cardiale output in verhouding met de toename van zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) – berekend uit de cardiale output en de zuurstof-opname tijdens oplopende inspanning – werd gemeten.

RESULTATEN: De piek zuurstof-extractie door spiercellen was 10,83 +/- 2,80 ml/100ml bij 178 vrouwen met CVS, 11,62 +/- 2,90 ml/100 ml bij 172 mensen met ICV en 13,45 +/- 2,72 ml/100 ml bij 11 gezonde vrouwen (P = 0.001); 13,66 +/-3,31ml/100 ml bij 25 mannen met CVS, 14,63 +/- 4,38 ml/100 ml bij 51 individuen met ICV en 19,52 +/- 6,53 ml/100ml bij 7 gezonde mannen (P = 0.008).

De ΔQ’/ΔV’O2 was > 6 (normale ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5) bij 70 % van de patiënten en bij 22 % van de gezonde groep.

BESLUIT: Lage zuurstof-opname door spiercellen veroorzaakt inspanning-intolerantie bij een meerderheid van CVS-patiënten, wat wijst op ontoereikende metabole adaptatie bij toenemende inspanning. De hoge toename van de cardiale output in verhouding tot de toename van zuurstof-opname is een argument tegen deconditionering als oorzaak voor lichamelijke beperking bij deze patiënten.

Achtergrond

Inspanning-intolerantie is een frequente klacht van patiënten die voldoen aan de criteria voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalitis [sic] (CVS) en idiopathische chronische vermoeidheid (ICV).

Objectieve testen voor lichamelijke stoornissen meten de maximale zuurstof-opname (piek V’O2) tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test (CPET) [VanNess JM, Snell CR, Strayer DR, Dempsey L IV, Stevens SR. Subclassifying Chronic Fatigue Syndrome through exercise testing. Med Sci Sports Exerc (2003) 35:908–913 /// zie ook ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Dubbele fietstest]. De meeste studies komen overéén dat piek V’O2 lager is bij CVS maar we dienen te begrijpen wat de oorzaak is van de lagere piek V’O2 om de pathogenese te verklaren.

De V’O2 hangt af van de opname, het transport en het metabolisme van zuurstof in de spiercellen tijdens fysieke inspanning. In de meeste CPET-studies bij CVS-patiënten wordt de beperking van piek V’O2 niet toegeschreven aan een lagere opname en transport van zuurstof naar de spieren. Een lagere metabole capaciteit van de spiercellen zou de nood aan zuurstof en zodoende de lagere zuurstof-extractie (C(a-v)O2) wijzigen, en de cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) verhogen. In eerdere studies hebben wij, en anderen, geen verstoorde mitochondriale aktiviteit als de oorzaak voor een lagere piek V’O2 gevonden maar abnormale mitochondriale aktiviteit werd door sommigen met CVS en ICV gerapporteerd [o.a. Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein-Barr virus. BMC Infect Dis (2006) 6:7 /// Poca-Dias V, Ojanguren Saban I, Pereira Dos Santos C, Sanchez-Vizcaino E, Ariza Fernandez A, Garcia-Fructuoso F. Implicación de la mitocondria en la fatiga crónica. DOLOR (2008) 23: 18-24].

Het doel van de huidige retrospectieve studie was om te bepalen in welke mate de lichamelijke stoornis bij CVS en ICV toe te schrijven was aan veranderingen qua opname, transport en metabolisme van zuurstof in de spiercellen.

Methodes

[…] De gegevens van sedentaire mannen en vrouwen (minder dan 1 h per week aktief) werd toegevoegd aan de patiënten-database. […] We verkregen informatie over hun gezondheid-status maar laboratorium-testen werden niet opgenomen. Individuen die medicijnen gebruikten die mogelijks de longen, het cardiovasculair stelsel, het immuunsysteem of de cellulaire ademhaling konden beïnvloeden werden niet in de studie opgenomen. Patiënten met chronische vermoeidheid werden toegewezen aan de CVS- of ICV-groep volgens de Fukuda criteria. Operationele criteria voor toewijzing waren: een score van > 40 op de vermoeidheid-subschaal van de ‘Checklist Individual Strength’ (CIS-20), een score van ≤ 35 voor vitaliteit, ≤ 62.5 voor Sociaal Funktioneren en ≤ 50 voor ‘Role-Physical’ van de SF-36 [36-Item Short-Form Health Survey] en ≥ 4 positieve scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van CVS en ≤ 4 positive scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van idiopathische chronische vermoeidheid (ICV). De cognitieve funktie van de patiënten werd gescreend met de test voor aandacht-flexibiliteit van de ‘Amsterdam Neuropsychological Tasks’ [ANT; computer-gestuurde, gestandaardiseerde en systematische evaluatie van de basale processen die ten grondslag liggen aan de uitvoering van complexe cognitieve processen – aandacht, geheugen en executieve funkties] (normale score -2 to +2).

Alle patiënten voerden een CPET uit als onderdeel van de diagnostische procedure. Het protocol werd eerder beschreven [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)]. Alle individuen voerden een CPET uit op een fiets-ergometer […]: 3 min zonder aktiviteit, 3 min onbelast pedaleren, daarna fietsen met stijgende weerstand tot uitputting en tenslotte 3 min fietsen zonder weerstand. De arbeid-toename werd bepaald op basis van de voorgeschiedenis, het lichamelijk onderzoek, geslacht, gewicht en lengte. Er werd verbaal aangemoedigd om de prestaties te maximaliseren tijdens de laatste fase van de oplopende inspanning. Uitputting van de been-spieren was het beperkend symptoom bij alle deelnemers. De V’E [ventilatie; volume uitgeademd gas in l/min], V’O2, V’CO2 en zuurstof-saturatie werden continu gemeten. Het ECG werd continu opgenomen en de bloeddruk werd elke 2 min gemeten. De maximale inspanning-capaciteit werd uitgedrukt als piek zuurstof-opname per kilogram lichaamsgewicht en als percentage van de voorspelde maximale zuurstof-opname. Er werd een niet-invasieve meting van het slag-volume toegevoegd aan de standaard metingen van de CPET [Het Nexfin system is een niet-invasieve continue hemodynamische monitor die in real-time, ‘beat-to-beat’ informatie geeft over de cardiale output (CO), bloeddruk  en andere parameters. Er is geen arteriële canule nodig zoals bij een klassieke meting van de CO. De patient krijgt een oplosbaar manchet rond de vinger en de pulserende vinger-arterie wordt ‘afgeklemd’ door het uitoefenen van en een equivalente tegen-druk die resulteert in een druk-golfvorm. Dit biedt de basis voor de meting van CO. Een vergelijkende studie vond 70 % correlatie qua CO tussen Nexfin en de klassieke methode, en 100 % overéénkomst qua CO-verandering. Er werd besloten dat Nexfin een geschikte monitor is voor de continue meting van CO maar dat de betrouwbaarheid moet worden opgevolgd.]. De zuurstof-extractie en ΔQ’/ΔV’O2 werden berekend uit de zuurstof-opname en de cardiale output (C(a-v)O2 = 100 x V’O2/CO en (Q’max-Q’rust)/(V’O2max-V’O2rust).). […]

Statistische analyse […] significantie-niveau 0.05.

Resultaten

Er werden gegevens verzameld en geanalyseerd van in het totaal 444 individuen […]: 203 CVS-patiënten (waarvan 178 vrouwen), 223 ICV-patiënten (172 vrouwen) en 18 gezonde individuen (11 vrouwen).

Statistische analyse onthulde dat het gewicht van de gezonde mannen hoger was dan dat van de mannelijke ICV-patiënten. Hemoglobine verschilde niet tussen CVS- en ICV-patiënten. Bij de vrouwelijke patiënten was het hemoglobine niet gerelateerd met O2-extractie (P = 0.155) of met de toename qua cardiale output t.o.v. de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) (P = 0.882). Bij de mannelijke patiënten was hemoglobine gerelateerd met O2-extractie (P = 0.047) maar niet met ΔQ’/ΔV’O2 (P = 0.273).

Er was geen verschil tussen de CVS-, ICV en gezonde groepen wat betreft pulmonaire ventilatie testen (gegevens niet getoond) en de cardiale index [cardiale output gedeeld door lichaam-oppervlakte] was gelijkaardig op elke tijdstip tijdens de CPET. De bloeddruk lag bij alle testen binnen normale grenzen.

Bij de anaërobe drempel was de O2-extractie van de gezonde vrouwen hoger dan die bij CVS (P = 0.008). De O2-extractie van de gezonde mannen was hoger dan bij CVS (P = 0.044) en hoger dan bij ICV (P = 0.023).

Bij piek inspanning was de O2-extractie was hoger bij de gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.010) en hoger bij ICV dan bij CVS (P = 0.030). De O2-extractie was hoger bij de gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.006) en hoger dan bij ICV (P = 0.018).

Het laagste niveau qua O2-extractie bij maximale belasting was 10,0 ml/100 ml bij de gezonde vrouwen, 5,4 ml/100 ml bij ICV- en 4,4 ml/100 ml bij CVS-vrouwen. De laagste O2-extractie bij maximale belasting bij mannen was 12,5 ml/100 ml in de gezonde groep, 8,2 ml/100 ml bij ICV- en 6,9 ml/100 bij CVS-mannen.

De toename qua cardiale output in verhouding tot zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) was lager bij gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.011) en bij gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.037).

Bij de vermoeidheid-patiënten viel een lage zuurstof-extractie (≤ 10 ml/100 ml) samen met een verhoogde respons-tijd (2,35 ± 0,19 versus 1,79 ± 0,13; P = 0.001) voor de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT.

Bespreking

De lagere maximale inspanning-capaciteit (piek V’O2) bij CVS- en ICV-patiënten was gerelateerd met een lagere zuurstof-opname door de spiercellen (C(a-v)O2) en een hogere toename van cardiale output in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) dan bij gezonde mannen en vrouwen.

De lagere piek V’O2 kon niet verklaard worden door een verzwakking van de ademhaling. Het slag-volume en cardiale output verhoogden tijdens de inspanning-test maar er werd op geen enkel niveau van de inspanning een consistent verschil waargenomen tussen de drie groepen, wat wijst op een normale aanpassing van het hart bij toenemende arbeid bij CVS-patiënten. Dit resultaat was in overéénstemming met eerdere studies. Het slag-volume bij mannen (n = 83) tijdens de inspanning-test was niet verschillend van gerapporteerde waarden d.m.v. Nexfin, gas-‘rebreathing’ [inademen van inerte gassen zoals CO2 of NO; gebruikt als methode om de cardiale output te meten] en impedantie-cardiografie [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume]). De waarden in rust waren 78,9 ± 12,8 ml in deze studie, 80 ± 9 ml d.m.v. gas-‘rebreathing’ en 73,8 ± 10,1 ml via impedantie-cardiografie; en de piek-waarden 100,7 ± 18,0 ml in deze studie, 107,5 ± 7,2 ml via gas-‘rebreathing’ en 97,9 ± 6,4 ml via impedantie-cardiografie. De piek cardiale output bij mannen was 192,0 ± 92,9 ml/kg/min in deze studie en 212 ± 37 ml/kg/min via acetyleen [fysiologisch inert gas dat oplosbaar is in bloed] -‘rebreathing’.

We hebben geen hemoglobine-gegevens van de gezonde bezoekers. Het is mogelijk dat de hemoglobine-waarden van patiënten, hoewel ze binnen normale grenzen liggen, lager waren dan de waarden van gezonde personen. De gemiddelde waarde van de gezonde vrouwelijke bezoekers zouden ± 10 mmol/l (1 mmol Hb ≈ 1,5 ml/100 ml O2-extractie) moeten zijn om het verschil qua O2-extractie te verklaren vanuit een verschil qua hemoglobine. Een hoge cardiale index, veroorzaakt door laag hemoglobine zou ook aanwezig moeten zijn geweest tijdens rust zijn maar we vonden geen verschil tussen de 3 groepen. Bij mannen correleerde het hemoglobine met de zuurstof-extractie maar verklaarde slechts 6 % van de variantie bij piek V’O2.

De zuurstof-extractie stijgt tijdens oplopende inspanning en een lagere waarde van de piek zuurstof-extractie bij de CVS- en ICV-groepen zou kunnen worden toegeschreven aan ontoereikende inspanning, veroorzaakt door gebrek aan motivatie. Dit verklaart echter niet de lagere zuurstof-extractie bij de anaërobe drempel en de hogere hellingsgraad van de ΔQ’/ΔV’O2. Een andere oorzaak voor de lagere V’O2 bij CVS en ICV zou deconditionering bij deze patiënten kunnen zijn maar de waarde van de toename qua cardiale output ten opzichte van de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) is onafhankelijk van motivatie en deconditionering (normaal ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5).

De meest waarschijnlijke oorzaak voor de lage piek V’O2, de lage zuurstof-extractie en de hoge ΔQ’/ΔV’O2 bij CVS-en ICV-patiënten was een verzwakt cel-metabolisme. De lage zuurstof-extractie tijdens inspanning werd ook gerapporteerd bij mitochondriale pathologie, systemische lupus erythematosus [SLE; een auto-immune aandoening], HIV en myofosforylase-deficiëntie [glycogeen-opslag ziekte gekenmerkt door inspanning-intolerantie].

Dit resultaat is ook niet in tegenspraak met de abnormale proton-verwerking die werd gerapporteerd tijdens en na stopzetting van inspanning bij CVS-patiënten [zie Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS & Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS].

De piek zuurstof-extractie bij mannen en vrouwen die op hetzelfde niveau of beter dan de referentie-populatie van sedentaire gezonde proefpersonen presteerde, was nooit minder dan 10 ml/100 ml zoals gerapporteerd voor gezonde mannelijke proefpersonen. Dezelfde ondergrens van 10 ml/100 ml werd ook gerapporteerd bij patiënten met hartfalen. De O2-extractie van gezonde deelnemers in deze studie was hoger dan 10 ml/100 ml. De gemiddelde O2-extractie bij maximale arbeid van de vermoeidheid-patiënten was veel lager en vergelijkbaar met asymptomatische HIV-geïnfekteerde individuen (10,8 ± 0,5 ml/100 ml).

De piek V’O2 van 73 CVS-patiënten en 59 ICV-patiënten was gelijk of hoger dan de gemiddelde maximale V’O2 van gezonde sedentaire personen. Alle CVS-en ICV-patiënten ervaarden echter een lichamelijke beperking die ernstig genoeg was voor de diagnose. De conclusie moet zijn dat de subjectieve ervaring van lichamelijke beperking en de objectieve piek V’O2 bij CPET niet identiek zijn.

Als het mitochondriaal systeem intact is bij CVS-patiënten [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)], kan de lage zuurstof-extractie in een subgroep van CVS-patiënten een downregulering van de aktiviteit in vivo aangeven. Een downregulering van een factor die betrokken is bij de aktiviteit van het immuunsysteem zou hetzelfde fenomeen bij SLE verklaren, wat verschilt van de beschadidge mitochondrieën bij HIV. De lagere zuurstof-extractie en hogere ΔQ’/ΔV’O2 differentiëren echter niet tussen downregulering van cel-metabolisme en congenitale of verworven mitochondriale pathologie bij CVS-patiënten. De abnormale resultaten van de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT suggereren dat de verstoorde zuurstof-opname niet beperkt blijft tot de spier-cellen.

Beperkingen

The validiteit van de resultaten van deze retrospectieve observationele studie is beperkt door de niet-gecontroleerde inclusie van de deelnemers. Het inspanning-protocol voor gezonde personen was niet verschillend van het protocol voor vermoeide patiënten maar we hebben geen laboratorium-gegevens voor de gezonde personen. Daarom kunnen we minder optimale resultaten in deze groep door ongekende ziekten niet uitsluiten. Er werd nog geen melding gemaakt van de nauwkeurigheid en precisie van de bepaling van het slag-volume d.m.v. van Nexfin bij CVS-patiënten. Voor de nauwkeurigheid gebruikten we de gegevens van vergelijkbare bij gezonde individuen; er zijn resultaten vereist van een studie met herhaalde CPETs voor de bepaling van de precisie. We kunnen de invloed van hemoglobine op de zuurstof-transport-capaciteit van het bloed bij gezonde individuen niet uitsluiten.

Besluiten

CPET met continue meting van cardiale output d.m.v. Nexfin liet de berekening toe van de aanwezigheid en de ernst van metabole oorzaken van inspanning-intolerantie. Deze retrospectieve studie toonde aan dat een lage zuurstof-extractie en een hoge ΔQ’/ΔV’O2 consistent waren met een metabole oorzaak voor inspanning-intolerantie bij 70 % van de CVS-patiënten.

————————-

Er dient omzichtig te worden omgesprongen met een vergelijking met idiopathische chronische vermoeidheid: het samensmelten van categorieën en het onderbrengen van M.E.(cvs) – met een goed gedefinieerde pathologie; post-exertionele malaise is trouwens  iets anders dan ‘gewone’ vermoeidheid – bij een grotere groep, blijft problematisch.

Deze studie beantwoordt ook niet alle vragen en er dient bv. voorzichtig te worden omgesprongen met de metingen van cardiale output met het Nexfin toestelletje (validatie?; sommigen opperen dat directe metingen van het slag-volume via een echo-cardiogram zouden beter zijn…).

Hoewel er gerefereerd wordt naar werk door VanNess et al. werd tevens geen ‘2-day CPET’ (dubbele fietstest) gebruikt om de effekten (langer herstel na inspanning) hiervan te beoordelen.

Verder onderzoek is dus noodzakelijk!

oktober 6, 2013

Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie

Filed under: Behandeling,Inspanning — mewetenschap @ 6:40 am
Tags: , , , , , ,

Eerder (zie ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?’): >>PGC-1α (Peroxisoom proliferator geaktivateerde receptor-γ co-aktivator) is een lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme (mitochondriale inhoud). PGC-1α stimuleert mitochondriale biogenese en bevordert het her-modeleren van spier-weefsel (naar een vezel-type samenstelling die metabool meer oxidatief en minder glycolytisch van aard is.<<

We vonden rapporteringen over effekten op mitochondriale biogenese via PGC-1alfa van een natuurlijke molekule (voorkomend in bv. groene thee, fruit -bessen, druiven, appels- en groenten -broccoli, kool, rode ui), quercetine, een flavonoïde (plant-pigmenten die o.a. beschermen tegen UV, oxidatie en hitte) met anti-oxidante en anti-inflammatoire aktiviteit, die dus blijkbaar ook zorgt voor de ontwikkeling van mitochondrieën (de cellulaire ‘energie-fabriekjes’).

Hoewel de effekten bij mensen van quercetine op mitochondriale biogenese en inspanning-tolerantie nog dubbelzinnig werden gevonden (zie Med Sci Sports Exerc. (2011) 43: 2396-404. Quercetin and endurance exercise capacity: a systematic review and meta-analysis: “Quercetine heeft een statistisch significant voordeel op menselijke uithouding en inspanning-capaciteit maar dit effekt is eerder klein…”), vinden wij dat een studie naar het effekt van quercetine op de inspanning-capaciteit bij M.E.(cvs) aan de orde is! Gelijkaardig onderzoek met andere molekulen zoals luteoline, rutine of resveratrol kunnen ook worden overwogen…

————————-

American Journal of Physiology. Regulatory Integrative and Comparative Physiology (2009) 296(4): R1071-7

Quercetin increases brain and muscle mitochondrial biogenesis and exercise-tolerance

Davis JM, Murphy EA, Carmichael MD, Davis B

Univ. of South Carolina, Dept. of Exercise Science, PHRC #301, 921 Assembly St., Columbia SC, 29208

Quercetine is één molekule uit een brede groep van natuurlijke polyfenolische flavonoïden die worden onderzocht op hun voordelen voor de gezondheid. Deze voordelen worden algemeen toegeschreven aan de combinatie van een anti-oxidante en anti-inflammatoire aktiviteit, maar in vitro bewijsmateriaal suggereert dat verbeterde mitochondriale biogenese een belangrijke rol zou kunnen spelen. De in vivo effekten van quercetine op mitochondriale biogenese en inspanning-tolerantie zijn onbekend [2009]. We onderzochten de effekten van 7 dagen toediening quercetine bij muizen op merkers voor de mitochondriale biogenese in skelet-spier en hersenen, en op uithouding-inspanning-tolerantie. Muizen werd willekeurig toegewezen aan één van de 3 behandeling-groepen: placebo, 12,5 mg/kg quercetine of 25 mg/kg quercetine. Na 7 dagen behandeling werden de scholspier en de hersenen van de muizen geanalyseerd wat betreft mRNA-expressie van de peroxisoom proliferator-geaktiveerde receptor-gamma co-aktivator (PGC-1alfa) en sirtuine-1 (SIRT1), en mitochondriaal DNA (mtDNA) en cytochroom-c. De muizen ondergingen ook een loopband-prestatie-test (tot vermoeidheid) of werden in een kooi met ‘voluntary activity wheel’ [rad waar op een vrijwillige manier aktiviteit kan worden ondernomen] geplaatst waar hun vrijwillige aktiviteit (afstand, tijd en piek-snelheid) werden geregistreerd. Quercetine verhoogde de mRNA-expressie van PGC-1alfa en SIRT1 (P < 0.05), mtDNA (P < 0.05) en cytochroom-c concentratie (P < 0.05). Deze veranderingen qua merkers voor mitochondriale biogenese waren geassocieerd met een stijging qua maximale uithouding-capaciteit (P < 0.05) en ‘vrijwillig rad-lopen’ (P < 0.05). Deze voordelige effekten op de gezondheid van querectine zonder inspanning-training kunnen belangrijke implicaties hebben voor de verbetering van atletische en militaire prestaties, en zouden ook kunnen worden doorgetrokken naar preventie en/of behandeling van chronische ziekten.

Mitochondriale dysfunktie in perifere weefsels en het brein spelen een belangrijke rol in de etiologie van vele ziekten, inclusief neurodegeneratieve aandoeningen, kanker, diabetes en cardiovasculaire myopathieën, alsook het veroudering-proces en slechte inspanning-tolerantie. Hoewel slechte inspanning-tolerantie duidelijk een probleem is voor atleten en militair personeel, is het ook een risico-factor voor ontwikkeling van deze aandoeningen. Er wordt algemeen gedacht dat inspanning-training de beste strategie is om het aantal spier-mitochondrieën en de spier-funktie te verhogen, hoewel er weinig bekend is over het effekt van inspanning op hersen-mitochondrieën. Gezien de moeilijkheden betreffende het aanhouden van een regelmatig inspanning-programma, hebben andere strategieën met betrekking tot voeding en medicijnen meer en meer aandacht gekregen. Onder de meest doeltreffende: calorie-beperking, natuurlijke flavonoïden (zoals resveratrol) en medicijnen waarvan werd aangetoond dat ze mitochondriale biogenese verhogen via een toename van de transcriptionele co-activatoren sirtuine-1 (SIRT1) en peroxisoom proliferator-geaktiveerde receptor-γ co-aktivator (PGC-1α) [Rasbach K, RG, Schnellmann. Isoflavones promote mitochondrial biogenesis. J Pharmacol Exp Ther 325: 536-543]. PGC-1 α wordt beschouwd als de “master regulator” van mitochondriale biogenese; SIRT1 interageert met PGC-1α en verhoogt de PGC-1α aktiviteit. Strategieën waarbij calorie-restrictie, natuurlijke flavonoïden of medicijnen zijn betrokken, focusten echter niet op de effekten op inspanning-tolerantie of op brein-mitochondrieën, en misschien nog belangrijker: het gaat dan om lange-termijn interventies, mega-dosissen, en/of medicijnen met twijfelachtige nevenwerkingen.

Quercetine, een natuurlijk polyfenolisch flavonoïde, is aanwezig in een brede waaier van voeding-planten, inclusief rode uien, appels en bessen, en bleek in combinatie met andere anti-oxidanten en caffeïne, de uithouding op een fiets-ergometer te verbeteren bij mensen die het 6 weken innamen [MacRae HS, Mefferd KM. Dietary antioxidant supplementation combined with quercetin improves cycling time trial performance. Int J Sport Nutr Exercise Metab (2006) 16: 405-419]. De biologische mechanismen van deze observatie werden echter niet bestudeerd en er is geen bewijs voor een effekt van quercetine op mitochondriale biogenese. Gezien de gelijkenis qua struktuur van quercetine met resveratrol en andere flavonoïde afgeleiden waarvan verhoogde mitochondriale biogenese [bv. Lagouge M et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell (2006) 127: 1109-1122] werd aangetoond en in vitro bewijs voor een effekt van quercetine op de energetica van geïsoleerde mitochondrieën, hypothiseerden we dat quercetine mitochondriale biogenese zou verhogen in spieren en dat dit zou geassocieerd zijn met een toename van de inspanning-tolerantie. We evalueerden ook effekten van quercetine op mitochondriale biogenese in de hersenen om de mogelijke en dikwijls miskende rol van het centraal zenuwstelsel (CZS) in inspanning-gedrag (bv. CZS vermoeidheid) te onderzoeken.

Het doel van deze studie was het evalueren van de rol van korte-termijn supplementering met quercetine aan een dosis die veilig is én praktisch qua gebruik als voeding-supplement, bij mitochondriale biogenese in de hersenen en de scholspier [musculus soleus; achterzijde van het scheenbeen en kuitbeen] en uithouding-inspanning-tolerantie. De scholspier werd gekozen omwille van zijn voor de hand liggende relevantie bij uithouding-capaciteit. We gebruikten een experimenteel muis-model om de effekten te onderzoeken van 7 dagen quercetine op merkers voor mitochondriale biogenese, inclusief gen-expressie van PGC-1α en SIRT1, mitochondriaal DNA (mtDNA) en cytochroom-c enzyme concentratie. Daarnaast onderzochten we de effekten van quercetine op inspanning-tolerantie gebruikmakend van regimes ontworpen om zowel vrijwillige als onvrijwillige loop-prestaties te testen, die onevenredig worden beïnvloed door centrale en perifere factoren, respectievelijk.

METHODES

[…]

RESULTATEN

mRNA-expressie van PGC-1α & SIRT1. Quercetine gedurende 7 dagen resulteerde in een verhoging qua PGC-1α en SIRT1 mRNA in ‘slow-twitch’ [trage vezels; zie inleiding] spieren en in het brein (P < 0.05). We vonden een ca. 100% toename voor PGC-1α gen-expressie in de scholspier voor beide dosissen en een 50 & 100% toename in de hersenen na toediening van 12,5 en 25 mg/kg. SIRT1-expressie verhoogde bijna 200% in de spier voor beide dosissen en met 50 en 100% in de hersenen.

mtDNA-inhoud. […] mtDNA was ongeveer verdubbeld in de spier en het brein […] bij de dosis van 25 mg/kg (P < 0.05) maar er was geen verandering bij de dosis van 12,5 mg/kg.

Cytochroom-c concentratie. […] Quercetine verhoogde de cytochroom-c concentratie in zowel spieren als hersenen (P < 0.05): in de spieren 18 en 32% (voor 12,5 & 25 mg/kg) […]; in de hersenen 17% (12,5 mg/kg) & 21% (25 mg/kg).

Loop-band prestaties (maximale uithouding-capaciteit). […] Beide dosissen quercetine waren geassocieerd met verhoogde inspanning-capaciteit (P < 0.05). Voor de 12,5 mg/kg dosis nam de loop-tijd toe met 36% en voor de 25 mg/kg dosis met 37%.

Rad-loop prestaties (vrijwillige lichamelijke aktiviteit). […] Vrijwillige lichamelijke aktiviteit werd 24 h/dag gemeten tijdens de 7 dagen behandeling en 7 dagen er na. Loop-afstand, tijd in het rad en top-snelheid werden geanalyseerd. Quercetine verlengde de afstand op dagen 6-14 (P < 0.05), tijd in het rad op dagen 7 & 14 (P < 0.05) en piek-snelheid op dagen 2 & 3 (P < 0.05).

BESPREKING

Quercetine is één van een brede groep van natuurlijke polyfenolische flavonoïden waarvan de gezondheid-voordelen worden onderzocht. Deze worden algemeen toegeschreven aan de combinatie van anti-oxidante en anti-inflammatoire aktiviteit maar in vitro bewijsmateriaal suggereert dat verhoogde mitochondriale biogenese een belangrijke rol zou kunnen spelen. De effekten van quercetine op mitochondriale biogenese en inspanning-tolerantie zijn echter ongekend. Deze studie onderzocht de effekten van korte-termijn quercetine op merkers voor mitochondriale biogenese, inclusief expressie van PGC-1α en SIRT1, mtDNA en cytochroom-c concentratie in skelet-spier en hersenen. De gegevens geven aan dat korte-termijn toediening van het flavonoïde quercetine mRNA-expressie van PGC-1α en SIRT1, en mtDNA en cytochroom-c kan verhogen in skelet-spier en hersenen. Bovendien bepaalden we of deze veranderingen qua mitochondriale biogenese geassocieerd waren met een verhoging qua maximale uithouding-capaciteit en ‘vrijwillig rad-lopen’; beide waren verhoogd na 7 dagen toediening van quercetine.

PGC-1α bleek een belangrijke rol te spelen bij het stimuleren van mitochondriale biogenese volgend op fysiologische noden en nutritionele input, zoals inspanning of het flavonoïde resveratrol. Anders dan de meeste gekende transcriptionele co-activatoren, is PGC-1α expressie verhoogd in weefsels met hoge-capaciteit mitochondriale systemen; het bevordert de vorming van ‘slow-twitch’ spier-vezels en is een kritieke regulator van skelet-spier brandstof-voorraden, welke allemaal essentieel zijn voor uithouding-inspanning-capaciteit. Hoewel dikwijls miskend, spelen de hersenen echter ook een primaire rol bij inspanning-tolerantie. Het cerebraal metabolisme heeft belangrijke gevolgen voor motivatie, stemming (bv. dynamiek, vermoeidheid, onrust, depressie) en de centrale beweging-aandrijving vanuit de hersenschors; en verhoogde mitochondriale aktiviteit in de hersenen kan zeker het cerebraal metabolisme verhogen. PGC-1α expressie is verbonden met de vraag naar mitochondriale ATP-aanmaak en intracellulaire calcium-waarden, welke beide bekend staan te stijgen bij fysiologisch belastende toestanden zoals inspanning en energie-uitputting. PGC-1α aktiveert mitochondriale biogenese en verhoogt oxidatieve fosforylatie door het vergemakkelijken van transcriptie, translatie en replicatie. Daardoor wordt de piek zuurstof-opname verhoogd en vermoeidheid vertraagd tijdens langdurige inspanning. SIRT1 werkt samen met PGC-1α om mitochondriale biogenese te bevorderen; SIRT1 interageert met en deacetyleert PGC-1α op meerdere lysine-sites, waardoor de PGC-1α aktiviteit verhoogt. Deze informatie heeft geleid tot grote interesse betreffende het ontwikkelen van medicijnen die zich richten op het SIRT1/PGC-1α co-aktivator complex, of verwante signalisering-mechanismen in de spieren die de effekten van inspanning zouden nabootsen of potentiëren, om metabole ziekten te behandelen. Er zijn echter geen studies die zich op dit effekt in de hersenen focussen. Onze gegevens geven aan dat PGC-1α en SIRT1 expressie significant verhoogd zijn in zowel skeletspieren als het brein na slechts 7 dagen toediening van quercetine. We hebben de proteïne-concentratie van PGC-1α of SIRT1 niet gemeten maar veranderingen in mRNA van deze factoren weerspiegelen echter over het algemeen veranderingen qua proteïne en aktivieit.

Deze toename van SIRT1 en PGC-1α gen-expressie wordt algemeen geassocieerd met een verhoging qua mitochondriale biogenese maar het specifiek effekt van quercetine op mitochondriale biogenese werd niet bepaald. Hier tonen we de effekten van quercetine toediening op merkers voor mitochondriale biogenese. Een toename van mtDNA wordt bepaald door een stijging van het relatief ‘copy-number’ [aantal copieën] van mtDNA per kern-genoom [nucleair DNA]. Cytochroom-c is een component van de elektron-transport-keten die wordt gecodeerd door nucleaire genen. Stijgingen van de cytochroom-c concentratie komt typisch voor in combinatie met gelijkaardige stijgingen van andere mitochondriale enzymen van de elektron-transport-keten, en enzymen van de TCA-cyclus [ook citroenzuur- of Krebs-cyclus genoemd; complexe reeks biochemische processen betrokken bij het oxidatief metabolisme van glucose; levert energie] en het β-oxidatie mechanisme [afbraak van vetzuren] dat leidt tot een globale toename van de mitochondriale capaciteit. Hoewel toenames qua spier-mtDNA en mitochondriale enzymen goed gekende voordelen op de inspanning-tolerantie hebben, is veel minder geweten over de impact van deze veranderingen in de hersenen. De afwezigheid van een toename qua mtDNA-inhoud bij de dosis van 12,5 mg/kg quercetine kan worden verklaard door de korte toediening. Inderdaad: stijgingen van mitochondriale enzymen bleken sneller en bij minder stimuli op te treden dan toename van de mitochondriale replicatie. Deze snelle inductie van cytochroom-c is consistent met andere meldingen van door inspanning geïnduceerde stijgingen van in mitochondriale enzymen binnen 2 à 7 dagen bij ratten en mensen, en door andere flavonoïden in vitro.

Een toename van de mitochondriale biogenese in spieren is misschien wel de belangrijkste factor die verantwoordelijk is voor toegenomen uithouding-inspanning-tolerantie in respons op inspanning-training. De typische verdubbeling van de spier-mitochondrieën die voorkomt bij inspanning-training is grotendeels verantwoordelijk voor het gestegen zuurstof-gebruik, verschuivingen qua substraat-gebruik naar verhoogde oxidatie van vet in verhouding tot koolwaterstoffen en een verhoogde lactaat-drempel; welke primair beperkende factoren zijn voor uithouding-prestaties. De VO2max wordt ook beïnvloedt door mitochondriale oxidatieve capaciteit van de spieren maar, t.o.v. uithouding-capaciteit, is het voor een grotere mate beperkt door zuurstof-afgifte door het cardiovasculair systeem. Daarom bepaalden we of de door quercetine geïnduceerde toenames qua mitochondriale biogenese geassocieerd waren met een verhoogde uithouding-inspanning-tolerantie. We gebruikten 2 verschillende vormen van inspanning (loopband-aktiviteit en rad-lopen). Hoewel beiden courant aangewende inspanning-modellen zijn, zijn de stimuli zeer verschillend. Tijdens het lopen op een loopband, lopen muizen met een bepaalde intensiteit tot ze het ritme dat nodig is om mee te kunnen met de loopband niet meer kunnen aanhouden, zelfs als men ze voorzichtig met de hand aanspoort of een elektrische schok geeft. Er wordt gedacht dat deze vermoeidheid allereerst voortkomt uit de beperkingen in de periferie (bv. cardiovasculair systeem en spieren). Het gedrag bij vrijwillig rad-lopen wordt, bijna per definitie, meer centraal beïnvloed. In een rad lopen muizen gedurende frequente korte periodes wisselende afstanden met verschillende intensitieiten, op basis van hun eigen wilskracht, een situatie die gelijkaardiger is met deze die wordt ervaren in een ongestruktureerde, vrij-levende omgeving. Loopband-aktiviteit is een betere indicator voor de maximale loop-capaciteit van een muis, in tegenstelling tot rad-lopen, dat sterk wordt beïnvloed door gedragmatige factoren. Beide gedragingen worden duidelijk beïnvloed door een toename van zowel spier- als brein-mitochondrieën, hoewel de hersenen zelden worden vermeld in deze context. Quercetine-toediening verhoogde vrijwillige aktiviteit tijdens de toediening-periode alsook tijdens de 7 dagen daarna. Deze verlengde respons is waarschijnlijk te wijten aan de gecombineerde effekten van quercetine en de inspanning zelf op mitochondriale biogenese, aangezien de quercetine-groep significant meer liep dan de placebo-groep gedurende die tijd. Het plasma half-leven [tijd nodig om de concentratie in het bloed-plasma van een substantie te halveren] van quercetine is 6 à 12 h, wat een argument tegen een trage verwijdering van quercetine is. De loop-afstand in het rad was verhoogd met ca. 35% op dag 6 in de quercetine-groep in vergelijking met de placebo-groep, wat ten dele te wijten was aan toenames qua tijd in het rad en toegenomen piek-snelheid. We interpreteren dit als zijnde ten minste gedeeltelijk het resultaat van een toename qua mitochondriale biogenese in zowel de spieren als het brein. De motivatie/bereidwilligheid om lichamelijke aktiviteit te ondernemen wordt meer gedreven door CZS-factoren, hoewel spier-specifieke verhogingen van het oxidatief metabolisme ook kunnen bijdragen via spier-moeheid. Anderzijds, is de door quercetine geïnduceerde toename van de maximum-snelheid die werd gevonden op dagen was 2-3 wellicht niet te verklaren door een significante verandering qua mitochondriale capaciteit gedurende deze korte tijdspanne. Quercetine bleek, net zoals caffeïne, een adenosine-A1 receptor [vertraagt metabole aktiviteit] antagonist in vitro, wat ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de psycho-stimulerende en ergogene [prestatie-bevorderende] effekten van caffeïne. Daarom zou quercetine, naast zijn effekten op mitochondriale biogenese, inspanning-tolerantie kunnen verbeteren via zijn aktiviteit als adenosine-A1 receptor antagonist in de hersenen.

Samengevat: kort-termijn toediening van relatief lage dosissen van het natuurlijk voorkomend flavonoïde quercetine kan mitochondriale biogenese versterken in spieren en de hersenen, geassocieerd met een toename van maximale uithouding-loop-capaciteit en aktieve betrokkenheid bij langdurige inspanning-aktivieit. Van bijzonder belang is het effekt in het brein – wat dikwijls wordt miskend in voeding-studies en deze met betrekking tot inspanning-tolerantie. We geloven dat deze verhoogde inspanning-tolerantie ten minste gedeeltelijk te wijten is aan een verhoogd oxidatief metabolisme in zowel de spieren als het brein, maar er zou ook een bijkomend voordeel van quercetine als een adenosine-A1 receptor antagonist in de hersenen kunnen zijn. Dit wordt bewezen door de toename van de loop-prestaties in 2 zeer verschillende inspanning-modellen die onevenredig worden beïnvloed door factoren in de spieren en de hersenen. De maximale inspanning-capaciteit werd verbeterd in een omgeving waar muizen werden ‘gedwongen’ aan een constante snelheid te lopen tot ze uitgeput waren. Anderzijds weerspiegelt de toename qua vrijwillig lopen over het algemeen de bereidwilligheid/motivatie om aktief te zijn. Het praktisch belang van deze ontdekking ligt in het feit dat – anders dan van flavonoïden zoals resveratrol, die worden bestudeerd omwille van hun voordelen voor de gezondheid en prestaties – de plantaardige bron quercetine relatief goedkoop is om te groeien en te oogsten, en de zuivering van quercetine is eenvoudig. Er werd ook aangetoond dat het veilig en doeltreffend is bij relatief lage dosissen (bv. 500-1.000 mg/dag). Als deze resultaten zich klinisch laten vertalen, zouden deze voordelen van querectine  belangrijke implicaties kunnen hebben voor de verbetering van atletische en militaire prestaties. Het is ook intrigerend om de mogelijke relevantie van deze voordelen van quercetine te overwegen voor verscheidene chronische ziekten zoals cardiovasculaire, metabole (bv. type-2 diabetes) en neurodegeneratieve aandoeningen waarbij lichamelijke inaktiviteit en mitochondriale dysfunktie ijkpunten zijn.

————————-

Int J Sport Nutr Exerc Metab. (2010) 20: 56-62

The dietary flavonoid quercetin increases VO2max and endurance capacity

Davis JM, Carlstedt CJ, Chen S, Carmichael MD, Murphy EA

Div. of Applied Physiology, Dept. of Exercise Science, Arnold School of Public Health, University of South Carolina, Columbia, SC 29208, USA

Samenvatting

Quercetine, een natuurlijk polyfenolische flavonoïde molekule aanwezig in verscheidene voeding-planten, bleek in vitro en in dier-studies een brede waaier aan voordelen voor de gezondheid en prestaties te vertonen, resulterend uit een combinatie van biologische eigenschappen, inclusief anti-oxidante en anti-inflammatoire aktiviteit, alsook het vermogen mitochondriale biogenese te verhogen. Er is echter weinig gekend over de effekten bij mensen, in het bijzonder wat betreft inspanning-prestaties. De auteurs bepaalden of quercetine-inname de maximale aërobe capaciteit zou verhogen en vermoeidheid vertragen tijdens langdurige inspanning bij gezonde maar ongetrainde deelnemers. 12 vrijwilligers werden willekeurig toegewezen aan 1 van de 2 behandelingen: (a) 500 mg quercetine opgelost in met vitaminen aangerijkte fruit-drank (2-maal daags) of (b) niet te onderscheiden placebo (fruit-drank). De basale VO2max en fiets-rijtijden tot vermoeidheid werden bepaald. De behandelingen duurden 7 dagen en de studie had een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, cross-over ontwerp. Na behandeling werden VO2max en rij-tijden tot vermoeidheid bepaald. 7 dagen quercetine waren geassocieerd met een bescheiden toename qua VO2max (3,9% vs. placebo; p < .05) samen met een substantiële (13,2%) toename van de rij-tijd tot vermoeidheid (p < .05). [Een dergelijke toename zou bij M.E.(cvs)-patiënten wel eens hoger kunnen liggen…] Deze gegevens suggereren dat slechts 7 dagen quercetine-supplementering de uithouding zonder inspanning-training in ongetrainde deelnemers kan verhogen. Deze voordelen van quercetine kunnen belangrijke implicaties voor verbetering van atletische en militaire prestaties hebben. Deze klaarblijkelijke toename qua fitness zonder inspanning-training kan implicaties hebben die strekken tot prestatie-verbetering, gezondheid-bevordering en ziekte-preventie.

november 10, 2012

CoQ10 & inflammatie – mitochondriale dysfunktie (FM – inspanning)

Er wordt binnen de M.E.(cvs)-gemeenschap al jaren gewag gemaakt van een mogelijk effekt van CoQ10 op de vermoeidheid en andere symptomen van de aandoening. Echt overtuigend bewijs daarvoor is er echter nog niet. Onderzoek-groepen in Spanje lijken dit te willen aanpakken. Onderstaande publicaties betreffen echter studies bij mensen met fibromyalgie – een aandoening die overlapt met M.E.(cvs) – en atleten die een intense inspanning leveren. De resultaten kunnen niet zomaar worden geëxtrapoleerd en dit houdt dan ook geen aanbeveling in om CoQ10 onoordeelkundig te gaan gebruiken. Wel is het o.i. zeker de moeite waard deze aanwijzingen verder te onderzoeken. Hopelijk kan dit alles een aanleiding zijn voor meer gelijkaardig werk bij een aandoening waar inflammatie, oxidatieve stress en mitochondriale funktie wellicht ook een grote rol spelen: M.E.(cvs)!

————————-

Antioxid Redox Signal. 2012. [pre-print]

Is inflammation a mitochondrial dysfunction-dependent event in Fibromyalgia?

Mario D. Cordero, Eduardo Díaz-Parrado, Angel M. Carrión, Simona Alfonsi, José Antonio Sánchez-Alcazar, Pedro Bullón, Maurizio Battino, Manuel de Miguel

Dpto. Citología e Histología Normal y Patológica, Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla, Spain

Samenvatting

Fibromyalgie (FM) is een complexe aandoening die wereldwijd tot 5% van de algemene bevolking treft. Mitochondriale dysfunktie én inflammatie bleken betrokken bij de pathofysiologie van FM. We onderzochten het mogelijk verband tussen the mitochondriale dysfunktie, oxidatieve stress en inflammatie bij FM. We bestudeerden 30 vrouwen met de diagnose FM en 20 gezonde vrouwen. Mononucleaire cellen uit het bloed (BMCs) van FM-patiënten vertoonden een daling qua CoQ10 en mtDNA-inhoud, en een verhoging qua mitochondriale ROS, serum TNF-alfa en -transcriptie. Er werd een significante negatieve correlatie geobserveerd tussen CoQ10 en TNF-alfa (P < 0.01), en een positieve correlatie tussen ROS en TNF-alfa (P < 0.001), vergezeld door een significante correlatie tussen VAS en serum TNF-alfa en -transcriptie (P < 0.05 en P< 0.001, respectievelijk). Er werd TNF-alfa afgifte geobserveerd in een in vitro (BMCs) en in vivo (muizen) CoQ10-deficiëntie model. Orale supplementering met CoQ10 herstelde de biochemische parameters en induceerde een significante verbetering wat betreft de klinische symptomen (P < 0.001). Deze resultaten leiden tot de hypothese dat inflammatie een gebeurtenis zou kunnen zijn die afhankelijk is van een mitochondriale dysfunktie, betrokken bij de pathofysiologie van FM en wijzend op mitochondrieën als een mogelijk nieuw therapeutisch doelwit.

Inleiding

[…] Er zijn een aantal hypothesen en piloot-studies die suggereren dat cytokinen een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij FM, en er werd een correlatie waargenomen tussen cytokinen en diverse symptomen van FM. Er zijn echter afwijkende bevindingen met betrekking tot het feit of pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen verhoogd of verlaagd zijn bij mensen met FM en of de niveaus correleren met de kern-symptomen van deze stoornis. [Ook zo bij M.E.(cvs).]

Reaktieve zuurstof soorten (ROS) hebben een gevestigde rol bij inflammatie en [immune] verdediging, en zijn betrokken bij de pathofysiologie van diverse ziekten, waaronder Reumatoïde Artritis, Multipele Sclerose en diabetes. Bovendien worden, naast de aanwezigheid van oxidatieve stress, deze ziekten ook gekenmerkt door ontregelde inflammatoire responsen waaronder, maar niet beperkt tot, produktie van pro-inflammatoire cytokinen.

Er wordt aangenomen dat in cellen met een aëroob metabolisme, de meeste ROS worden aangemaakt als een neven-produkt van de mitochondriale elektronen-transport keten. [energie-rijke elektronen geven hun energie af in een serie redox-reakties; zie ook: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte] Co-enzyme Q10 (CoQ10), een klein lipofiele molekule die zich in het binnenste mitochondriale membraan bevindt, transfereert reducerende equivalenten van complexen I en II naar complex III. [Oxidatieve fosforylatie zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie. Het Ox-Fos systeem omvat meer dan 100 proteïnen, geordend in 5 enzym-complexen (I t/m V) gelokaliseerd in het mitochondriaal binnenste membraan: Complex I: NADH/ubiquinon oxidoreductase – krijgt elektronen van NADH en geeft deze door aan co-enzyme Q10 (ubiquinon); elektronen worden verder doorgegeven aan Complex II: succinaat-degydregenase, Complex III: ubiquinol/ferrocytochroom c oxidoreductase en Complex IV: cytochroom-c oxidase – ze reageren met zuurstof en vormen water; en Compex V: proton-transporterend ATPase gebruikt de protonen om ATP te vormen.] Er werd veelvuldig aangetoond dat CoQ10 essentieel is voor de efficiëntie van de mitochondriale keten en er bestaat bewijsmateriaal dat het de expressie van genen betrokken bij inflammatoire mechanismen beïnvloedt. We hebben eerder CoQ10-deficiëntie, mitochondriale dysfunktie, oxidatieve stress en mitofagie [opruiming van mitochondrieën] in mononucleaire cellen uit heb bloed (BMCs) van FM-patiënten aangetoond.

Deze studie onderzocht de hypothese dat inflammatie bij FM geïnduceerd zou kunnen worden onder omstandigheden van mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress. We voerden deze studies uit me de bedoeling mitochondriale dysfunktie, oxidatieve stress, CoQ10-waarden, alsook serum TNF-alfa waarden en mRNA-expressie van TNF-alfa in BMCs van FM-patiënten te bepalen. Bovendien induceerden we een CoQ-10 deficiëntie in BMCs van gezonde controles om de produktie van TNF-alfa te evalueren en analyseerden we de  inflammatie-aktivatie in een muizen-model voor CoQ10-deficiëntie. Ten slotte bestudeerden we, bij FM-vijwilligers, de effekten van orale CoQ10-supplementering op TNF-alfa en FM-symptomen.

Resultaten en Bespreking

[…]

BMCs van FM-patiënten vertonen bewijs voor mitochondriale dysfunktie

Mitochondriale dysfunktie werd voorgesteld als een relevante gebeurtenis bij de pathogenese van FM. Mitochondrieën genereren energie allereerst in de vorm van een elektrochemische proton [H+] -gradient, die de ATP-produktie, ion-transport en het metabolisme van ‘brandstof’ voorziet. Terzelfdertijd zijn mitochondrieën ook de belangrijkste bron van ROS. Beide complexen I en III, samen met CoQ10, dragen elektronen over naar zuurstof [Turunen M, Olsson J and Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochimi Biophys Acta (2004) 1660: 171-199]. CoQ10-deficiëntie werd in verband gebracht met meerdere aandoeningen bij de mens, waarvan sommige worden veroorzaakt door een direct defekt van de CoQ10-biosynthese genen of als secundair gevolg van andere ziekten. Bevindingen hebben getoond dat CoQ10-deficiëntie de mitochondriale funktie en de organisatie van mitochondriale ademhaling complexen verandert, wat leidt tot verhoogde aanmaak van ROS en aktivatie van de ‘Mitochondrial Transition Pore’ (MPT) [ook ‘mitochondrial transition pore complex’ of ‘Mitochondrial Permiability Transition Pore’ (mPTP); mitochondriale ‘porie’ die de binnenste en buitenste mitochondriale membranen overspant, ‘gat’ gevormd tijdens stress-responsen; leidt tot apoptose], wat autofagie [Strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen, het maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten.; autofage stress komt voor bij nutrienten-tekort of lysosoom-dysfunktie en kan leiden tot cel-sterfte, ook beschreven bij neurodegeneratieve aandoeningen. Autofagie van (niet-funktionerende) mitochondrieën wordt ook mitofagie genoemd.] van dysfunktionele mitochondrieën door mitofagie doet stijgen.

Aangezien er werd gesuggereerd dat de niveaus van CoQ10 een nuttige biologische merker van mitochondriale funktie zou kunnen zijn, hebben we de CoQ10-waarden in BMCs van gezonde controles en FM-patiënten als een kenmerk van mitochondriale dysfunktie gemeten. BMCs van FM-patiënten vertoonden een daling van de CoQ10-waarden vergeleken met die van controles (51 % reductie t.o.v. het gemiddelde van de controles). Bovendien werd er een significante vermindering qua mtDNA-inhoud in BMCs van FM-patiënten geobserveerd (46,7% van de gemiddelde waarde bij de controle-groep)

Aan de ene kant is het geweten dat mitochondriale dysfunktie dikwijls samengaat met een inductie van ROS-produktie in mitochondrieën, en aan de andere kant werd oxidatieve stress gezien als een relevante gebeurtenis in de pathogenese van FM. Om het oxidatieve stress niveau vast te stellen, bepaalden we mitochondriale ROS in BMCs van FM-patiënten en controles. Gemiddeld vertoonden FM-patiënten hogere waarden qua mitochondriale ROS-produktie in BMCs vergeleken met controle-individuen.

Inflammatie bij FM-patiënten wordt gemoduleerd door mitochondriale dysfunktie

Er werden meerdere hypothesen gemaakt rond de etiologische oorsprong van FM en zijn symptomen. Klinische studies hebben bewijs geleverd voor het feit dat FM geassocieerd zou kunnen zijn met immuun-ontregeling van de waarden van pro-inflammatoire cytokinen in de bloed-omploop, wat de neurale dysfunktie van pijn-gerelateerde neurotransmitters beïnvloedt. Cytokinen, afhankelijk van hun concentratie, induceren symptomen (vermoeidheid, koorts, slaap, pijn en myalgie); die komen allemaal gewoonlijk voor bij FM-patiënten. Er werden wijzigingen geobserveerd wat betreft de waarden van pro-inflammatoire cytokinen in het serum en biopten van FM-patiënten. Daarnaast werden verhoogde waarden qua IL-1Ra en IL-6 gevonden in de supernatants van cellen van FM-patiënten in vitro. Om inflammatie bij FM-patiënten vast te stellen, bepaalden we TNF-alfa concentraties in het serum van controles en FM- patiënten. FM-patiënten vertoonden hogere waarden TNF-alfa in serum vergeleken met controle-indviduen. Bovendien analyseerden we, om inflammatie bij FM-patiënten te bevestigen, de expressie van TNF-alfa mRNA. Transcripten van TNF-alfa bleken verhoogd in BMCs van de FM-patiënten. Ander bewijsmateriaal toonde de mogelijke betrokkenheid van ROS bij inflammatie, wat suggereert dat mitochondriale ROS een nieuw therapeutisch doelwit voor inflammatoire ziekten zou kunnen zijn. In dit opzicht werd inflammatie als een gevolg van oxidatieve stress en mitochondriale dysfunktie, aangeduid als zijnde de oorzaak van vele ziekten bij de mens (bv. dyslipidemie [verstoring vet-metabolisme; verstoring lipiden in het bloed], thrombose, metabool syndroom, diabetes, macula-degeneratie [oog-aandoening waarbij de kegeltjes afsterven] en neurodegeneratieve zieken zoals Alzheimer). Interessant was onze observatie van een belangrijke negatieve correlatie tussen CoQ10 en TNF-alfa waarden (P < 0.01) en een positieve correlatie tussen ROS en TNF-alfa waarden (P < 0.001). Ook: zowel de waarden van TNF-alfa peptide en mRNA vertoonden sterk positieve correlaties met scores op de pijn-schaal bij FM-patiënten. Deze gegevens suggereren dat hoge cytokine-concentraties betrokken zouden kunnen zijn bij de pathofysiologie van FM en onderstrepen een belangrijke rol voor oxidatieve stress en mitochondriale dysfunktie bij het inflammatoir proces bij FM.

Geïnduceerde CoQ10-deficiëntie leidt tot mitochondriale ROS-produktie en TNF-alfa synthese

Om de rol van CoQ10 bij de toename van TNF-alfa bij FM-patienten te verifiëren, induceerden we CoQ10-deficiëntie door het inhiberen van de endogene biosynthese in BMCs van gezonde controles d.m.v. in vitro behandeling met P-aminobenzoaat (PABA), een competitieve inhibitor van polyprenyl-4-hydroxybenzoaat transferase [enzyme dat participeert in de biosynthese van ubiquinon (CoQ10)]. PABA-behandeling beïnvloedde de oxidatieve stress, wat een toename van mitochondriale ROS-waarden induceerde (P < 0.001). CoQ10-deficiëntie lokte een belangrijke stijging van TNF-alfa in het supernatant van cel-culturen uit. Aangezien CoQ10 ook een belangrijk anti-oxidant is, evalueerden we het effekt van behandeling met CoQ10, alsook andere anti-oxidanten, in het in vitro model voor CoQ10-deficiëntie. BMCs werden in cultuur gebracht met PABA, in aan- of afwezigheid van 3 anti-oxidanten: CoQ10, alfa-tocoferol (α-toc) and N-acetylcysteïne (N-Acet). Dan werden mitochondriale ROS en TNF-alfa produktie gemeten. CoQ10 verzwakte de ROS-produktie (P < 0.001) meer significant dan α-toc en N-acet (P < 0.05). Er werd eerder aangetoond dat CoQ10 een verband vertoont met inflammatie: er werd een significante negatieve correlatie geobserveerd tussen CoQ10 en pro-inflammatoire merkers bij patiënten met septische shock. Bovendien onthulde expressie-profielering dat CoQ10 de expressie van inflammatoire genen beïnvloedt, wat suggereert dat CoQ10 anti-inflammatoire eigenschappen heeft. Deze invloed bleek geassocieerd via NF-kappaB afhankelijke gen-expressie. Immunohistochemische studies van FM-weefsels onthulden een sterkere expressie van NF-kappaB in spieren; en TNF-alfa is een NF-kappaB afhankelijk pro-inflammatoir cytokine. Om de rol van CoQ10 bij de pathogenese van FM en het inflammatoire proces te bestuderen, en overeenkomstig in vitro resultaten, induceerden we een gedeeltelijke depletie van CoQ10 bij muizen d.m.v. sub-chronische toediening van PABA. CoQ-depletie zou een stijging van TNF-alfa kunnen opwekken. Bij vergelijking met controles, vertoonden muizen geïnjekteerd met PABA een verhoging van de TNF-alfa waarden in het serum en, interessant, ook hoge scores voor hyperalgesie; en een correlatie tussen TNF-alfa concentraties en pijn.

Orale supplementering met CoQ10 bij FM-patiënten reduceerde TNF-alfa waarden en verbeterde klinische symptomen

Volgens onze resultaten, zouden oxidatieve stress, mitochondriale dysfunktie en ook CoQ10 een rol kunnen spelen bij de inflammatoire respons bij FM. CoQ10 zou een dubbele rol kunnen hebben in dit pathologisch proces: (a) CoQ10 is een mitochondriale co-factor met het potentieel om de mitochondriale funktie te stimueren en (b) CoQ10 is een krachtige opruimer van vrije radikalen die lipiden-peroxidatie en DNA-schade veroorzaakt door oxidatieve stress kunnen verminderen. [Díaz-Castro J et al. Coenzyme Q(10) supplementation ameliorates inflammatory signaling and oxidative stress associated with strenuous exercise. Eur J Nutr (zie heronder)]. Om het mogelijk effekt van orale CoQ10-supplementering bij het inflammatoir proces en mitochondriale dysfunktie te bestuderen, en de verbetering qua klinische symptomen te evalueren, kregen 8 FM-vrijwilligers een CoQ10-supplement. [300 mg/dag onderverdeeld in 3 dosissen (soft-gel capsules van Pharma Nord, Denemarken) gedurende 3 maand] CoQ10-supplementering gaat lipiden-peroxidatie tegen (P < 0.001) en herstelde de CoQ10-waarden en mtDNA-inhoud in BMCs van FM-patiënten (P < 0.001). Interessant is dat de TNF-alfa concentraties significant gereduceerd werden en er werd een uitgesproken verbetering van de klinische symptomen of geobserveerd.

Na orale CoQ10-supplementering vertoonden onze patiënten een wezenlijke verbetering van de klinische FM-symptomen, verminderde TNF-alfa en lipiden-peroxidatie; wat nogmaals wijst op de mogelijke rol van CoQ10 bij de pathogenese van FM. Bij andere aandoeningen met inflammatie en oxidatieve stress, zoals in het geval van krachtige inspanning, bleek CoQ10-supplementering vóór inspanning de oxidatieve stress te doen dalen en inflammatoire signalisering te moduleren, waardoor de daaropvolgende spier-schade werd gereduceerd. CoQ10-analogen, zoals mitoquinon, blokkeren de transcriptie van inflammatoire cytokinen betrokken bij het mitochondriaal ROS-afhankelijk inflammatoir proces.

Opmerkingen tot Besluit en Toekomstige Richtingen

De meeste studies die tot nu toe de rol van inflammatie bij FM onderzochten, waren onvolledig en contradictorisch. Volgens deze resultaten zou de correlatie tussen TNF-alfa, CoQ10 en mitochondriale ROS-waarden echter kunnen verklaren dat inflammatie bij meerdere FM-patiënten afhankelijk kan zijn van mitochondriale dysfunktie; wat zoedoende een nieuwe subgroep van patiënten met FM identificeert. Gestegen mitochondriale ROS bij FM zou  het resultaat zijn van verhoogde oxidatieve fosforylatie.We toonden eerder aan dat oxidatieve stress betrokken zou kunnen zijn bij de ernst van de klinische symptomen bij FM en daarom zou anti-oxidante behandeling moeten worden onderzocht als een mogelijke behandeling bij FM. Het blokkeren van de aanmaak van ROS door de mitochondrieën zou een nieuwe therapeutische strategie bieden om de symptomen van FM en andere inflammatoire toestanden [M.E.(cvs) ?] te doen dalen. Bovendien zou behandeling met CoQ10 kunnen worden aangewend als een alternatieve therapie bij FM en dit zou het doel van verdere studies moeten zijn. Verdere analyse d.m.v. dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde klinische proeven zullen nodig zijn om deze observatie te bevestigen. Onze research-groep is in deze richting aan het werken, op basis van de conclusies van het verkennend werk besproken in dit artikel.

Nieuwigheden

Inflammatie werd aangeduid als betrokken bij de pathofysiologie van FM bij sommige patiënten en er werd gesuggereerd dat oxidatieve stress en mitochondrieën factoren zouden kunnen zijn die verantwoordelijk worden geacht voor de ontwikkeling van inflammatie. Dit is een interessante kwestie, die – gezien het feit dat de systemische anti-oxidante toestand een exogeen beïnvloedbare factor is – de overweging om nieuwe experimenten te ontwerpen om verder inzicht te krijgen in de potentiële therapeutische toepassingen, rechtvaardigt. De resultaten beschreven in dit artikel kunnen dienen als een nieuwe manier voor het ontwerpen van experimenten om de invloed van oxidatieve stress op de ontwikkeling van FM beter te begrijpen en nieuwe therapeutische strategieën te genereren.

————————-

Eur J Nutr (2012) 51:791-799

Coenzyme Q10 supplementation ameliorates inflammatory signaling and oxidative stress associated with strenuous exercise

Javier Diaz-Castro, Rafael Guisado, Naroa Kajarabille, Carmen Garcia, Isabel M. Guisado, Carlos de Teresa, Julio J. Ochoa

Department of Physiology, University of Granada, Granada, Spain

Inleiding

De voordelige effekten van regelmatige, niet-uitputtende fysieke inspanning zijn lang bekend. Regelmatige inspanning gaat gepaard met diverse voordelen voor de gezondheid (verminderd risico op cardiovasculaire aandoeningen, kanker, diabetes en in het algemeen een lagere mortaliteit. Deze voordelige effekten gaan echter verloren bij intense inspanning. Sporten zoals de ultra-marathon en ‘iron man’ triathlon worden steeds meer populair. Dit type inspanning veroorzaakt strukturele schade aan de spiercellen met o.a. pijnlijke spieren en zwelling, langdurig verlies qua spier-funktie en lekkage van spier-proteïnen tot gevolg.

Methodes

Indviduen

Mannelijke amateur-atleten die regelmatig trainen…namen deel aan de zeer intensieve inspanning van de ‘Sierra Nevada’ van Granada (50 km). 2 groepen: CoQ10-groep (CG) en placebo (controle) -groep (PG) (41,25 ± 2,84 jaar en 39,75 ± 2,92 jaar). In de CG kreeg elk indvidu oraal 5 capsulen met 30 mg CoQ10 (2,3-Dimethoxy-5-Methyl-6-Decaprenyl benzoquinon): 1 capsule 2 dagen vóór de test bij het avondmaal, 3 capsulen op de dag voorafgaand aan de inspanning (ontbijt, lunch en avondmaal), 1 capsule de dag van de duur-loop, 1 h voor de start. […]

Intense lichamelijke inspanning

Het lopen (50 km) naar de top van ‘Pico Veleta’ (Sierra Nevada)…wordt beschouwd als één van de zwaarste wedstrijden ter wereld. […] De tijd was gelijkaardig in beide groepen (5,34 ± 0,31 h voor de CG & 5,74 ± 0,29 h voor de PG).

Bloed- en urine-stalen

Bloedstalen vóór en onmiddellijk na de test. […] Urine-stalen idem.

Biochemische parameters

Totaal bilirubine, totaal cholesterol, triglyceriden en fosfolipiden. Creatinine werd gemeten in de urine. De plasma-viscositeit werd gemeten in stalen verkregen van 1 ml bloed.

Inflammatoire parameters

Tumor necrose factor alfa (TNF-α), interleukine-6 (IL-6), oplosbare receptor II van TNF-α (sTNF-RII) en interleukine-1 antagonist receptor (IL-1ra) werden bepaald in het plasma […].

Oxidatieve stress parameters

Totaal anti-oxidante status (TAS) van het plasma […] uitgedrukt in mM Trolox equivalenten. […] De referentie voor menselijk plasma opgegeven door de leverancier was 1,30-1,77 mmol/l. […]

Erythrocyten-membraan hydroperoxide-inhoud … techniek gebaseerd op de snelle oxidatie van Fe2+ naar Fe3+ door hydroperoxiden onder zure condities. […] 2 metingen: 1) basal; 2) geïnduceerd (met AAPH, 2,2’-azobis-2-methyl-propanimidamide dihydrochloride, een krachtige generator van vrije radikalen) = maximaal produceerbaar […].

Isoprostanen in urine … 15-F2t-ioprostaan het best gekarkteriseerde isoprostaan. […]

8-Hydroxy-2’-deoxyguanosine (8-OHdG) is komt vrij bij het herstel van oxidatieve schade aan deoxyguanosines in DNA en wordt alom gebruikt als biomerker voor oxidatieve schade. […]

Glutathion-peroxidase (GPx) aktiviteit … methode gebaseerd op de ogenblikkelijke vorming van geoxideerd glutathion […].

Catalase (CAT) aktiviteit … spectrofotometrische monitoring van de afbraak van H2O2 […].

Statistische analyse

[…] p < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant. […]

Resultaten

[…] Intense fysieke inspanning resulteerde in een toename van het netto eiwit-katabolisme [afbraak] en een toename qua creatinine-uitscheiding in de PG na de test (p < 0.001); de creatinine-waarden waren echter lager (p < 0.05 vóór en p < 0.001 na de test) in de CoQ10-groep. Een ander interessant resultaat was dat, hoewel er een toename qua urinair creatinine in de CG was, dit lager was dan bij placebo (38,77 ± 10,20 vs. 88,23 ± 11,21; p < 0.05). We zagen ook een afname qua bilirubine-concentratie in de CG na de test (p < 0.001) met waarden lager dan bij placebo.

Wat betreft plasma-lipiden: er was geen statistisch significant verschil voor cholesterol en fosfolipiden. In beide groepen vertoonden de triglyceriden een daling geassocieerd met inspanning (p < 0.01 in de PG en p < 0.05 in de CG) maar de concentratie was echter hoger in de CG-groep na de loop-wedstrijd.

De aktiviteit van CAT vertoonde een daling geassocieerd met intense inspanning in de PG (0,465 ± 0,021 vs. 0,437 ± 0,016; p < 0.05) en in de CG was deze aktiviteit hoger dan in de PG (p < 0.05 vóór en p < 0.01 na de inspanning). Daarenboven vonden we een significante stijging qua TAS in beide CG vergeleken met de PG (p < 0.001 vóór en na). Ten slotte: we vonden geen significant verschil qua in GPx.

Als indicator voor de graad van oxidatieve stress in erythrocyten-membranen, hebben we de hydroperoxide-inhoud gebruikt. Basale hydroperoxiden verhoogden significant tijdens inspanning in beide groepen […], hoewel deze waarden lager waren in de CG (vóór en na) vergeleken met de PG (p < 0.05 vóór en p < 0.001 na de inspanning). Daarnaast waren de geïnduceerde hydroperoxiden lager in de CG (vóór en na) vergeleken met de PG (p < 0.001).

In deze studie waren de isoprostanen significant verhoogd na inspanning in de CG en PG (p < 0.001 voor beide). Vergelijken we echter de CG met de PG na inspanning, is er een duidelijk beschermend effekt van coenzyme Q10 (5,83 ± 0,46 vs. 3,88 ± 0,35; p < 0.001).

8-OHdG vertoonde een gelijkaardig patroon als de isoprostanen: een verhoging geassocieerd met inspanning (p < 0.001), hoewel de stijging veel lager was in de CG […]. Q10-supplementering reduceerde de graad van oxidatieve stress (8-OHdG na inspanning) in de CG vergeleken met de PG (p < 0.001).

Wat betreft de inflammatoire parameters, vonden we een significante stijging qua IL-6 geassocieerd met inspanning in beide groepen (p < 0.001). CoQ10-supplementering had geen effekt op dit cytokine na inspanning. IL-1ra steeg significant na inspanning in beide groepen (p < 0.001). [Ook geen effekt van CoQ10.] Het effekt van supplementering op TNF-α is totaal anders. We vonden in beide groepen een significante stijging van het pro-inflammatoir cytokine TNF-α na de competitie (p < 0.001); CoQ10-supplementering verminderde echter de over-produktie van TNF-α significant na deze zeer intenste inspanning, vergeleken met de PG (p < 0.01) – zelfs reeds voor de competitie (p < 0.01). sTNF-RII steeg in de CG vóór en na de inspanning (p < 0.001) vergeleken met de PG.

Bespreking

Talrijke gezondheid-voordelen met inbegrip van een lagere mortaliteit, verminderd risico op hart- en vaatziekte, kanker en diabetes worden geassocieerd met regelmatige oefening. Niettemin bevordert zware inspanning, vooral bij amateur-atleten, oxidatieve stress tesamen met een inflammatoir proces, wat de reden is voor de spier-problemen bij dit type inspanning met hoge intensiteit. De toediening van substanties die in staat zijn om deze componenten te reduceren, zal de spierschade verminderen en daardoor zullen ze voordelig zijn voor deze sporters. CoQ10 is een perfekte kandidaat, omwille van zijn goed-gekende anti-oxidante en anti-inflammatoire effekten.

Intense lichamelijke inspanning resulteerde in een verhoging van het netto eiwit-katabolisme en een verhoging van de creatinine-afscheiding. In de groep behandeld met CoQ10 waren de creatinine-waarden lager, wat in overéénstemming is met de resultaten die door anderen werden gemeld.

Plasma-cholesterol en -fosfolipiden vertoonden geen significante verschillen; nochtans was er in beide groepen een daling qua triglyceriden te zien verbonden aan de inspanning […]. Hoge waarden qua triglyceriden tijdens inspanning verbeteren de skeletspier-aktiviteit en inspanning-capaciteit, wat op een potentieel ergogeen [prestatie-bevorderend] effekt van CoQ10 zou kunnen wijzen.

Met betrekking tot het gedrag van het anti-oxidant systeem, hebben wij opgemerkt dat wat betreft CAT, het enzyme dat waterstof-peroxide opruimt, de aktiviteit in de CG verhoogd was vergeleken met placebo; wat wijst op verbeterde anti-oxidante capaciteit geïnduceerd door het CoQ10-supplement. Gestegen CAT-aktiviteit is geassocieerd met grotere weerstand tegen oxidatieve schade. We vonden ook een gelijkaardige verhoging qua CAT-aktiviteit na coQ10-supplemntering bij knaagdieren (weliswaar verschillende omstandigheden qua generatie van oxidatieve stress). Daarenboven vonden we een significante toename aan TAS in de CG vergeleken met de PG. Deze resultaten qua TAS zijn toe te schrijven aan de supplementering met een anti-oxidante substantie zoals CoQ10, waarvan de plasma-concentratie verhoogt (zoals in andere studies werd aangetoond. Daarnaast moeten we rekening houden met het feit dat CoQ10 de expressie van verschillende bronnen van vrije radikalen remt en daarom kon het anti-oxidant systeem in het lichaam worden verhoogd.

We vonden in onze studie geen significant verschil qua GPx. In andere studies, uitgevoerd bij dieren en onder verschillende omstandigheden qua oxidatieve agressie, gaf de supplementering met CoQ10 een duidelijk effekt op de aktiviteit van het CAT-enzyme en bijna geen effekt op de ajtiviteit van GPx.

Als indicator voor de graad van oxidatieve stress in het erythrocyten-membraan, hebben we de hydroperoxide-inhoud gemeten. Basale hydroperoxiden waren lager in beide CG-groepen vergeleken met met PG. Dit resultaat is in overeenstemming met de rapporteringen dat CoQ10 een beschermend effekt heeft tegen een overmatige reductie van mitochondriaal membraan fosfolipiden tijdens langdurige inspanning. […] De tweede uitgevoerde meting impliceert de inductie van een oxidatieve agressie door middel van AAPH; een molekule die veelvuldig wordt gebruikt als generator van vrije radikalen (bij het bestuderen van lipiden-peroxidatie en de karakterisering van anti-oxidanten). Deze meting toont een duidelijke hogere anti-oxidante verdediging in de erythrocieten-membranen in de coQ10-groep; een feit dat van groot belang is, aangezien het toont dat onder dezelfde omstandigheden, de erythrocieten-membranen in de gesupplementeerde groep beter resistent zijn tegen oxidatieve agressie en daarom een belangrijke weerstand tegen de haemolyse veroorzaakt door vrije radikalen vertegenwoordigen.

Isoprostanen zijn prostaglandine-achtige molekulen die worden aangemaakt via door vrije radikalen gemedieerde peroxidatie van poly-onverzadigde vetzuren. Er is direct bewijs dat toont dat isoprostanen een in vivo merker zijn voor lipiden-peroxidatie te wijten aan hun vorming-mechanisme (oxidatie van arachidonzuur). Na intense lichamelijke inspanning waren de niveaus van isoprostanen significant gestegen in de CG en PG, door de hoge produktie van vrije radikalen en ROS tijdens inspanning [zie o.a. Powers SK, Jackson MJ. Exercise-induced oxidative stress: cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol Rev (2008) 88: 1243-1246]. Als we echter de CG met de PG na inspanning vergelijken, is er een duidelijk beschermend effekt van coenzyme Q10. Dit resultaat wijst er op dat door vrije radikalen geinduceerde lipiden-peroxidatie veroorzaakt door de inspanning, verminderd wordt – ten minste gedeeltelijk – door het CoQ10-supplement.

8-OHdG is een gevoelige indicator voor DNA-schade ten gevolge oxidatieve stress. We zagen dat CoQ10-supplementering de graad van schade door oxidatieve stress (aangegven door 8-OHdG na inspanning in de CG) reduceerde. Onze resultaten onthullen nogmaals de hoge capaciteit van CoQ10 om oxidatieve stress tijdens intense inspanning te reduceren, in dit geval door het DNA te beschermen. Bedenk dat CoQ10 een natuurlijk voorkomende hydrofobe molekule is, die niet enkel een kritieke component is van de mitochondriale ademhaling-keten maar ook een krachtig anti-oxidant. CoQ10 inhibeert de expressie van NADPH-oxidase, wat één van de belangrijkste bronnen van ROS is en lipiden-peroxidatie produkten tijdens vrije radikalen reakties opruimt. CoQ10 onderdrukt ook overmatige produktie van stikstof-oxide en voorkomt nitrosatieve weefsel-stress, wat de verminderde graad qua DNA-schade na inspanning in de CG verklaart.

Zoals eerder werd aangegeven: acute inspanning verhoogt oxidatieve stress, in het bijzonder wanneer de inspanning-intensiteit hoog is, een feit dat gecorreleerd kan zijn met de over-expressie van inflammatoire cytokinen zoals IL-1 en IL-6, TNF-α en C-reaktief proteïne. Er werd aangetoond dat exogene toediening van CoQ10 leirdt tot een opmerkelijke daling van de oxidatieve stress omwille van zijn capaciteit om hydroxyl-radikalen en pro-inflammatoire cytokinen op te ruimen. In overéénkomst hiermee, toonden onze resultaten een reductie qua oxidatieve stress parameters en een modulering van inflammatoire signalisering.

Plasma IL-6 stijgt exponentieel bij inspanning en is gerelateerd met de intensiteit, duur, gerecruteerde spier-massa en uithouding-capaciteit. We vonden een significante stijging qua IL-6 geassocieerd met inspanning in beide groepen. CoQ10 bleek in staat de waarden van IL-6 vóór de wedstrijd te doen dalen. Dit gebrek aan een effekt op IL-6 stemt overéén met wat door andere auteurs werd gevonden aangaande supplementering met coenzyme Q10 (maar onder andere omstandigheden). Een ander cytokine dat werd bestudeerd is IL-1ra, de natuurlijke IL-1 antagonist, waarvan werd been aangetoond dat dit een cruciale bij de preventie van inflammatoire ziekten speelt. Dit cytokine steeg significant in beide groepen na inspanning. Volgens anderen is de verhoging qua IL-1ra gelijkaardig qua grootte-orde met die van IL-6; resultaten die samenvallen met onze bevindingen hier. CoQ10-supplementering had geen effekt op dit cytokine; iets wat eerder wel al werd gezien onder andere omstandigheden.

Het effekt van deze supplementering op het TNF-α mechanisme is totaal verschillend. We vonden een significante toename wat betreft het pro-inflammatoir cytokine TNF-α, na hoge-intensiteit inspanning in beide groepen, wat overéénstemt met eerdere resultaten. CoQ10-supplemenering verminderde echter significant de over-produktie van TNF-a na hoge-intensiteit inspanning vergeleken met de PG; zelfs vóór de competitie. Het lijkt dat TNF-α een bifasisch effekt heeft op de spieren: hoge waarden van het cytokine bevorderen spier-katabolisme, waarschijnlijk via een NF-κB gemedieerd effekt, terwijl lage waarden TNF-α, die NF-κB niet induceren, myogenese stimuleren. Daarom kan TNF-α worden geassocieerd met spier-regeneratie […] of inhibeert het myogenese via de aktivatie van NF-κB. Daarenboven staat dit cytokine bekend om zijn inhibitie van de samentrekking van skelet-spieren en kan het verband houden met NO-produktie [Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. NF-kappaB-induced loss of MyoD messenger RNA: possible role in muscle decay and cachexia. Science (2000) 289: 2363-2366] en verhoogde mitochondriale aanmaak van ROS die op hun beurt TNF-α/NF-κB signalisering reguleren. Er zou kunnen worden gesteld dat een mogelijk mechanisme voor het beschermend effect van coenzyme Q10 op TNF-αniveaus kan worden toegeschreven aan zijn vermogen tot inhibitie van de aktivatie van het nucleaire factor-κB signalisering-mechanisme – dat de transcriptie van NADPH-oxidase, TNF-α en induceerbaar stikstof-oxide-synthase genen bevordert – hoewel we deze mechanismen verder moeten uitdiepen.

Een ander potentieel mechanisme dat zou kunnen worden gepostuleerd, komt door zijn invloed op sTNF-RII. Dit anti-inflammatoir cytokine steeg in de CG vóór en na de prestatie vergeleken met de PG. sTNF-RII over-expressie beperkt de schadelijke, pro-inflammatoire effekten van TNF aangezien werd gesteld dat […] de oplosbare vorm van TNF-RII de beschikbaarheid van TNF en binding met TNF-RI (het receptor-subtype dat de klassieke pro-inflammatoire aktiviteiten van het cytokine medieert) beperkt. Ter ondersteuning van dit mechanisme: een studie heeft aangetoond dat […] regulerende T-cellen TNF-aktiviteit inhiberen in vitro én in vivo. sTNFR-II signalisering oefent ook neuroprotektieve en anti-inflammatoire funkties uit, aktiveert het immunosuppressieve IL-10 mechanisme en inhibeert significant de effekten van meerdere pro-inflammatoire cytokinen.

Samengevat: deze studie toont een sterke correlatie tussen zeer intensieve en verhoogde schade door vrije radikalen zoals bewezen door de stijging van hydroperoxiden in erythrocyten-membranen, en isoprostanen en 8-OHdG in de urine, en de over-expressie van pro-inflammatoire cytokinen. Daarnboven leveren de bevindingen hier bewijsmateriaal voor het feit dat orale supplementatering met CoQ10 tijdens hoge-intensiteit inspanning doeltreffend is bij het reduceren van de graad van oxidatieve stress (daling van de aanmaak van membraan-hydroperoxiden, 8-OHdG en isoprostanen meet een herstel van de anti-oxidatieve verdediging), die zou kunnen leiden tot het handhaven van de cel-integriteit. CoQ10-supplementering reduceert creatinine-excretie en daardoor vermindert de spierschade tijdens lichamelijke prestaties. CoQ10-toediening kan ook de inflammatoire signalisering, geassocieerd met inspanning, moduleren door preventie van de over-expressie van TNF-α na de inspanning, samen met een toename van de sTNF-RII die de schadelijke, pro-inflammatoire werking van TNF beperkt. Daarom zal de kennis die uit deze bevindingen kan worden gewonnen, fundering bieden voor gelijkaardige CoQ10-supplementering-therapieën bij atleten die intense inspanningen leveren [M.E.(cvs)-patiënten zullen natuurlijk nooit dergelijke zware inspanningen leveren maar het lijkt ons toch meer dan de moeite waard gelijkaardige experimenten op te zetten…], om zo de ongewenste effekten van de uitgelokte oxidatieve stress en inflammatie-signalisering tijdens hoge-intensiteit inspanning te reduceren en de geïndiceerde spier-schade te verminderen.

april 7, 2011

Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 2:42 pm
Tags: , , , ,

Het is vanzelfsprekend dat M.E.(cvs)-patiënten een betere gezondheid zouden hebben als ze meer zouden bewegen. Elke patient droomt er van vrijelijk en zonder symptomen lichamelijk aktief te kunnen zijn, pijn-vrij te kunnen bewegen, te kunnen sporten… Beweging leidt tot een verbeterde leven-kwaliteit. Beweging-therapie zal echter nooit M.E.(cvs) genezen. Research moet zich dus focussen op aangetaste molekulaire mechanismen die uiteindelijk moeten leiden tot het herstellen van de lichamelijke schade.

Te veel en verkeerde fysiek aktiviteit kan de patient nog zieker maken. Het is van groot belang dat de patient en de behandelaar rekening houden met de complexiteit van de aandoening. Aktiviteit moet steeds op maat van de M.E.(cvs)-patient gebeuren, anders maakt het de patient nog zieker. De post-exertionele malaise (na té zware aktiviteit; en dat is dikwijls al heel weinig vergeleken met een gezonde persoon), is kenmerkend voor M.E.(cvs).

Op deze paginas werd al veelvuldig gerapporteerd over waarom mensen met M.E.(cvs) zieker kunnen worden door te veel of te energieke beweging. Te zware fysieke inspanning leidt bv. tot een reaktie van het immuunsysteem. Er is ook een abnormale centrale pijn-verwerking (minder pijn-‘demping’) tijdens inspanning bij patiënten met M.E.(cvs) en zelfs lichte inspanning triggert post-exertionele malaise. Enz.

Hieronder wordt objectief aangetoond dat CVS-patiënten niet méér sedentair zijn dan controles met gelijkaardige BMI maar wel minder energiek bewogen. De verlaagde aktiviteit bleek ook verband te houden met verminderde hartslag-variabiliteit (wat kan duiden op een dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel). M.a.w.: mensen met CVS bewegen dus evenveel als de controles zonder CVS maar de intensiteit van de aktiviteit is verminderd bij CVS. De vraag kan volgens ons dus weer gesteld worden of oefen-therapieën wel nuttig zijn voor CVS-ers. Te meer daar de resultaten hier weerom wijzen op ontregelingen van de spier- of autonome funktie. Een combinatie van metabole en autonome ontregeling zou kunnen leiden tot een verminderde inspanning-tolerantie…

————————-

QJM. (2011; ahead of print)

Physical activity intensity but not sedentary activity is reduced in Chronic Fatigue Syndrome and is associated with autonomic regulation

J.L. Newton1, J. Pairman1, K. Hallsworth1,2, S. Moore1,2, T. Plötz3 & M.I. Trenell1,2

1 UK National Institute for Health Research Biomedical Research Centre in Ageing & Age-related Disease, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle, UK

2 MRC Centre for Brain Ageing & Vitality, Newcastle University, Newcastle upon Tyne

3 School of Computing Science, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

Financiering Het ‘National Institute for Health Research (NIHR) Biomedisch Research Centrum voor Ouderworden, V.K.; ‘Myalgic Encephalomyelitis (M.E.) Research’, V.K.; de ‘John Richardson Research Group’ en de ‘Irish M.E. Trust’.

Samenvatting

ACHTERGROND: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een courante invaliderende aandoening geassocieerd met verminderde funktie en verminderde leven-kwaliteit. De oorzaak is onbekend en behandelingen beperkt. Studies bevestigen dat CVS geassocieerd is met verstoorde autonome regulering en spier-funktie.

DOEL: Het definiëren van de relatie tussen sedentair gedrag, lichamelijke aktiviteit en autonome regulering bij mensen met CVS.

METHODES: Lichamelijke aktiviteit werd objectief bepaald bij 107 CVS-patiënten (Fukuda) en voor leeftijd, geslacht en ‘body-mass-index’ (BMI) gematchte sedentaire controles (n = 107). Vermoeidheid-graad werd bepaald d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’ bij alle deelnemers en hartslag-variabiliteit bij de CVS-groep.

RESULTATEN: De CVS-groep vertoonde waarden en patronen van sedentair gedrag gelijkaardig met dat van de niet-vermoeide controles (P > 0.05). 79 percent van de CVS-groep bereikte niet de door de WGO aanbevolen 10.000 stappen per dag. Aktief energie-verbruik (tijd > 3 METs, metabole equivalenten) was gereduceerd bij CVS vergeleken met controles (P < 0.0001). De duur van de lichamelijke aktiviteit was omgekeerd geassocieerd met hartslag in rust (P = 0.04), waarbij verminderde aktiviteit significant was geassocieerd met gereduceerde hartslag-variabiliteit bij CVS. Er waren geen verbanden tussen vermoeidheid-graad en om het even welke aktiviteit-parameter. 37 percent van de CVS-groep hadden overgewicht (BMI 25-29,9) en 20% waren obees (BMI > 30).

BESLUIT: De gemelde lage niveaus qua fysieke aktiviteit bij CVS vertegenwoordigen een significante en mogelijks modificeerbare bestendigende factor bij CVS en zijn niet toe te schrijven aan hoge sedentaire aktiviteit, eerder aan een daling qua lichamelijke aktiviteit intensiteit. De vermindering qua fysieke aktiviteit kan ten dele worden verklaard door autonome dysfunktie mar niet door vermoeidheid-graad.

Inleiding

[…]

De pathogenese van CVS blijft onduidelijk. Meer en meer literatuur beschrijft echter abnormalitieiten van het vasculair systeem bij deze aandoening. [bv. Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26 /// Newton JL, Sheth A, Shin J, Pairmain J, Wilton K, Burt JA et al. Lower ambulatory blood-pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom Med (2009) 71: 361-5] Deze vasculaire veranderingen worden vergezeld door funktionele abnormaliteiten in de oxidatieve funktie van skelet-spieren bij CVS, waarvan de ernst geassocieerd is met de werking van het autonoom zenuwstelsel. [Jones DEJ, Hollingsworth KG, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Abnormalities in pH handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J Int Med (2010) 267: 394-401; zieAbnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS]

Zorgen voor een fysiek aktieve leven-stijl helpt de lichamelijke funktie behouden, vertraagt de aanvang van invaliditeit en verhoogt de kans en duur op herstel van invaliditeit door ouder-worden. Een fysiek aktieve leven-stijl  reduceert ook het sterfte-cijfer en verlengt de leven-verwachting, wellicht door het vertragen van het begin van cardiovasculaire ziekte, diabetes en cognitieve achteruitgang. Er werd gemeld dat dag-dagelijkse fysieke aktiviteit verminderd is bij CVS. Er zijn studies die tonen het negatief effekt dat CVS heeft op aktiviteiten uit het dagelijks leven en de daaruit volgende impact op bijkomende ziekte-last. Ondanks de grote aantallen patiënten die werden bestudeerd ontbreekt echter gematchte controle-groepen van voldoende grootte en kwaliteit. Twee systematische overzichten hebben de onzekerheid op dit gebied onderlijnd. [o.a. Nijs J, Aelbrecht S, Meeus M, Van Oosterwijck J, Zinzen E, Clarys P. Tired of being inactive: a systematic literature-review of physical activity, exercise-capacity and muscle-strength in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Disab Rehab; zie ‘Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht] Tot nu toe heeft geen enkele studie gematcht voor (gecombineerd) leeftijd, geslacht en BMI, belangrijke mediatoren voor dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit. Als dusdanig blijft de ware impact van CVS op fysieke aktiviteit onduidelijk. Er zijn ook geen studies die dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit hebben gelinkt met merkers voor fysiologisch funktioneren die kunnen bijdragen tot een verminderde capaciteit bij CVS.

In het licht van het belang van fysieke aktiviteit op het welzijn, wilden we daarom het volgende definiëren: (i) de niveaus van fysieke aktiviteit en fysieke inaktiviteit bij CVS in relatie tot voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte controles en (ii) het verband tussen van fysieke aktiviteit, autonome regulering en vermoeidheid-graad bij CVS.

Individuen en methodes

Individuen

[…] CVS […] Fukuda Criteria (n = 107) […]. Patiënten met secundaire oorzaken voor vermoeidheid (bv. hypothyroïdisme, diabetes, enz.) werden uitgesloten. Voor leeftijd , geslacht en BMI gematchte controle-individuen (n = 107) die niet op regelmatige basis inspanning (< 30 min 3 maal per week) [het kan natuurlijk nog meer sedentair…] leverden en geen CVS hadden, werden ook gerecruteerd.

CVS- én controle-groepen ondergingen een objectieve beoordeling van de lichamelijke aktiviteit en vermoeidheid. De CVS-groep onderging ook een beoordeling van de werking van het autonoom zenuwstelsel. […]

Objectieve beoordeling van de dag-dagelijkse fysieke aktiviteit

Dag-dagelijkse fysieke aktiviteit werd objectief gemeten gebruikmakend van een gevalideerde [St-Onge M, Mignault D, Allison DB, Rabasa-Lhoret R. Evaluation of a portable device to measure daily energy-expenditure in free-living adults. Am J Clin Nutr (2007) 85:742-9] multi-sensor apparaat (SenseWear Pro3, Bodymedia Inc) dat 7 dagen werd gedragen. Het multi-sensor toestel meet 4 belangrijke parameters: huid-temperatuur, galvanische huid-respons [huid-‘geleiding’; weerspiegelt de water-inhoud van de huid en de constrictie/dilatatie van de onderliggende bloedvaatjes], warmte-flux [meten van de snelheid waarmee warmte door het lichaam wordt afgevoerd] en beweging via een 3-as accelerometer [meten van beweging door het analyseren van gegevens van een sensor die een versnelling waarneemt]. De sensoren, gecombineerd met algorithmen, berekenen het gemiddelde dagelijkse energie-verbruik in relatie tot basaal metabolisme [metabool equivalent bij rust: MET per dag (1 MET)], totaal energie-verbruik (calorieën per dag), aktief energie-verbruik (totaal aantal calorieën verbruikt bij 3 METS per dag), duur van de lichamelijke aktiviteit (minuten > 3 METS per dag) en gemiddeld dagelijks aantal stappen. Patronen van sedentair gedrag werden bepaald via analyses van de lengten van sedentaire episodes […]. Aktiviteit-patronen werden ook bepaald via het beoordelen van overgangen van aktieve naar inaktieve periode, zgn. ‘zero-crossing rate’ [het aantal keren dat een signaal verandert van positief naar negatief, of terug] […].

‘Fatigue Impact Scale’

[Onderzoekt de perceptie van patiënten over hun funktionele beperkingen (cognitief, fysiek en psycho-sociaal) veroorzaakt door vermoeidheid gedurende de voorbije maand.]

Autonome regulering

[…]

De integriteit van het autonoom zenuwstelsel werd beoordeeld tijdens 10 min rust, gebruikmakend van baroreflex-sensitiviteit [BRS; de arteriële baroreflex dempt schommelingen in de bloeddruk. Als de bloeddruk toeneemt zorgt de baroreflex voor een afname in hart-frequentie en vasculaire tonus. Een goed funktionerende sensitiviteit van de baroreflex reguleert mede de bloeddruk, maar staat in het algemeen ook voor de aanpassende werking van het cardiovasculair systeem in het algemeen.] […] en hartslag-variabiliteit [HRV. Verminderde hart-frequentie variabiliteit is een teken van verminderde cardiovasculaire regulering. Deze verminderde HRV ontstaat niet alleen door diverse cardiovasculaire aandoeningen, maar ook door fysieke (bv. pijn, langdurig staan) en emotionele stressoren, astma, ouderdom diabetes, enz. HRV wordt gezien als een algemene maat voor aanpassend fysiologisch funktioneren.] […] om ‘total power’ (‘power spectral density’ [mate (energie) van de variaties in funktie van de frequentie]), lage frequentie HRV (voornamelijk sympathisch), hoge frequentie HRV (voornamelijk parasympathisch) en zeer lage frequentie HRV af te leiden. De verhouding lage frequentie/hoge frequentie werd beschouwd als een indicator voor het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Baseline karakteristieken

Er waren geen significante verschillen qua leeftijd of BMI tussen de CVS- en controle-groepen […]. Volgens de WGO klassificatie had de CVS-groep een hoge prevalentie voor obesitas: 37% had overgewicht (BMI 25-29,9) en 20% was obees (BMI ≥ 30); 3% van de CVS-groep vertoonde ondergewicht (BMI < 18). Dag-dagelijkse fysieke aktiviteit was laag: 79% van de CVS-groep (t.o.v. 47% van de controle-populatie; P < 0.0001) bereikte niet de 10.000 stappen per dag aanbevolen als het aktiviteit-niveau vereist voor een goede gezondheid.

Algemene associaties met fysieke aktiviteit

Lage waarden qua lichamelijke aktiviteit bleken courant: de helft van de groep had een gemiddeld dagelijks MET energie-verbruik van < 1,4. Fysieke aktiviteit was omgekeerd gerelateerd met leeftijd: oudere CVS-deelnemers waren minder fsyiek aktief dan jongere […]. BMI was ook geassocieerd met lichamelijke aktiviteit: de minder fysiek aktieven hadden een hogere BMI […].

Vergeleken met de voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte controles waren de fysieke aktiviteit duur [Controles: 179 min/dag; CVS: 72 min/dag (P < 0.0001)], het aantal stappen [Controles: 10.270 per dag; CVS: 7.089 per dag (P < 0.0001)], gemiddelde METS [Controles: 1,46 per dag; CVS: 1,12 per dag (P < 0.0001)] significant gereduceerd bij de CVS-groep. Totaal energie-verbruik (EE) was significant lager bij CVS vergeleken met controles [Controles: 2.973 cal/dag; CVS: 2.159 cal/dag (P < 0.01)]; er was echter geen significant verschil qua tijd gespendeerd aan sedentaire aktiviteit. Verdere analyse van het patroon van sedentair gedrag toont ook dat er geen verschillen waren qua overgang van sedentair gedrag naar aktiviteit (zgn. ‘zero-crossing rate’) of qua duur van de sedentaire periode. Belangrijk is dat de vermindering qua fysieke aktiviteit gerelateerd was aan significant lagere niveaus van matige en krachtige aktiviteit in de CVS-groep vergeleken met controles. [Dergelijke gedetailleerde gegevens ziet men zelden bij M.E.(cvs)-research.]

Verband tussen fysieke aktiviteit en symptomen bij CVS

Er was geen verband tussen vermoeidheid-graad (FIS) en om ‘t even welke aktiviteit-parameter bij CVS.

Verband tussen fysieke aktiviteit en autonome funktie bij CVS

Er waren significante omgekeerde verbanden tussen fysieke aktiviteit en de hartslag bij CVS (duur van de lichamelijke aktiviteit P = 0,04). Verder waren er significante relaties tussen de totale HRV en de aktiviteit bij CVS waarbij een verminderde aktiviteit geassocieerd was met een verminderde HRV. Belangrijk is dat het verband tussen de tijd waarbij energieke aktiviteit wordt uitgevoerd en de totale HRV ook significant (P = 0.04) was. Er bleek ook een relatie tussen de toename van lage frequentie/hoge frequentie (LF/HF) ratio en lichamelijke aktiviteit, wat suggereert dat verminderde fysieke aktiviteit gepaard ging met een verschuiving naar een overwicht van parasympathische autonome funktie. [Toename in parasympathische aktiviteit (verhoogde vagotonus) wordt veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus (emotie, pijn of langdurig staan). Verhoogde sympathicus-aktiviteit resulteert in een gedaalde HRV & vice versa: verhoogde parasympathicus-aktiviteit verhoogt de HRV.]

Bespreking

CVS is een veel voorkomende aandoening die geassocieerd is met invaliderende symptomen. De belangrijkste bevindingen van deze studie zijn: (i) een sedentaire levensstijl is prominent aanwezig bij mensen met CVS: 79% van de deelnemers bereikten de internationaal aanbevolen niveaus voor lichamelijke aktiviteit (10.000 stappen per dag) niet, (ii) CVS was niet geassocieerd met hogere niveaus van sedentair gedrag maar met verlaagde niveaus van intensieve aktiviteit, (iii) matige fysieke aktiviteit was met 30% verminderd bij CVS in vergelijking met voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte mensen zonder CVS, (iv) fysieke aktiviteit was geassocieerd met objectief gemeten parameters voor autonome functie, met name de totale HRV en (v) er was geen relatie tussen vermoeidheid-graad en fysieke aktiviteit.

De eerste belangrijke observatie was het lage niveau qua lichamelijke aktiviteit bij de patiënten: 79% van de CVS-groep (vergeleken met 47% van de gematchte controles) die de 10.000 stappen per dag aanbevolen voor een goede gezondheid niet behalen. Hoewel een lager niveau qua fysieke aktiviteit overeenkomt met eerdere rapporten, bouwt de huidige studie daarop verder door de patiënten goed te matchen met controles voor leeftijd, geslacht en BMI. Matchen voor BMI is belangrijk, aangezien deze zelf geassocieerd is met verminderde lichamelijke aktiveit en een potentieel storende variabele is. Meer dan de helft van de CVS-groep hadden overgewicht en één op de vijf kon als obees worden geklassificeerd, wat verder wijst op het belang van het matchen voor BMI.

Fysieke aktiviteit is theoretisch gekoppeld aan de symptomen: lichamelijke aktiviteit zou gerelateerd zijn met vermoeidheid en spierpijn. Dit veroorzaakt op zijn beurt een vermijden van fysieke aktiviteit, aangezien patiënten proberen de symptomen te reduceren. Ondanks deze hypothetische link, zijn er slechts zeer beperkte gegevens beschikbaar om dit te ondersteunen bij CVS. Onze data bij goed gematchte individuen laten duidelijk zien dat mensen met CVS niet meer perioden van sedentaire aktiviteit vertonen, dit in tegenstelling tot vroegere observaties. Het gelijkaardig niveau van sedentair gedrag tussen CVS en controles is klinische relevant, aangezien sedentair gedrag wordt erkend als een sterke negatieve invloed op een gezond leven, bij metabole ziekten en het verminderen van de leven-verwachting. Onderzoeken melden dat de pauzes tussen sedentaire periodes een nog sterkere indicator voor metabool risico bieden dan de totale duur van sedentaire periodes. De onderbrekingen tussen sedentaire periodes, de overgang van sedentaire toestand naar aktiviteit (‘zero-crossing rate’), biedt een fysiologische prikkel die de perifere doorbloeding verhoogt die de cellulaire signalisering in stand houdt. Onze gegevens tonen aan dat de pauzes tussen de sedentaire aktiviteit vergelijkbaar zijn tussen CVS en controles; wat ook in tegenstelling is tot eerdere berichten bij CVS. Het verschil tussen de huidige waarnemingen en de literatuur is waarschijnlijk te wijten aan de grotere controle-groep en het matchen voor BMI in de huidige studie.

In tegenstelling tot de sedentaire gegevens, vertonen patiënten met CVS vertonen een reductie van 30% qua matig energie-verbruik en een 50% reductie in tijd besteed aan energieke aktiviteit als men het niveau van actief energie-verbruik vergelijkt. In combinatie met de gegevens over sedentair gedrag, suggereert deze observatie dat mensen met CVS evenveel bewegen als mensen zonder CVS. De intensiteit van de aktiviteit is echter verminderd bij CVS. Het is mogelijk dat de vermindering qua lichamelijke aktiviteit intensiteit geen verband houdt met de motivatie om fysiek aktief te zijn, maar eerder met een funktionele ontregeling van de spier- of autonome funktie. Waarnemingen door onze groep en anderen suggereren dat spier-metabolisme verstoord is bij CVS, met een snelle accumulatie van zuur in de skelet-spieren bij CVS. [referentie: zie inleiding] Bovendien: subtiele afwijkingen in de cardiale bio-energetische funktie bij CVS suggereren veranderingen in de autonome funktie, eventueel gerelateerd met een gewijzigde autonome funktie. [Hollingsworth K, Jones DEJ, Taylor R, Blamire A, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. EJCI 2010; 40:608-15; zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS] Het gecombineerde effekt van de metabole en autonome ontregeling waargenomen in deze studies zou een verminderde inspanning-tolerantie zijn, een mogelijke verklaring voor de verminderde intensiteit qua lichamelijke aktiviteit in de huidige studie. Een alternatief kan het zijn dat patiënten met CVS aktiviteit vermijden omwille van de ervaren negatieve gevolgen, zoals post-exertionele malaise of verhoogde pijn.

Onze bevinding van een verband tussen de aktiviteit en autonome funktie (beoordeeld m.b.v. HRV in rust), benadrukt de relatie tussen autonome funktie en spier-funktie bij CVS en wijst naar een mogelijke route voor de behandeling. Onze bevinding van de verlaagde HRV en verhoogde hartslag in combinatie met een verminderd aktiviteit-niveau zijn in overeenstemming met eerdere bevindingen bij CVS. Verdere studies zijn nodig om de richting te bepalen van de relatie tussen autonome funktie en aktiviteit: of een verminderde autonome funktie (vermindering qua sympathische en/of over-aktiviteit van parasympathische funktie) leidt tot een verminderde fysieke aktiviteit, en op welke manier, of dat het een gevolg is van inaktiviteit.

We waren verrast te ontdekken dat er geen relatie was tussen toegenomen vermoeidheid en verminderde dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit, wat in tegenstelling is met andere studies. We zouden willen suggereren dat dit kan worden verklaard door een plafonering wat betreft de instrumenten voor symptoom-beoordeling, d.w.z. een relatief lage symptoom-last leidt tot een aanzienlijke impact op de fysieke aktiviteit. […]

Het moet nog worden vastgesteld of het verhogen van fysieke aktiviteit of het aanpakken van de autonome funktie voordelen biedt voor mensen met CVS. Mensen met CVS melden dat fysieke inspanning hun symptomen erger kan maken. [Nijs J, Zwinnen K, Meeusen R, de Geus B. Comparison of two exercise-testing protocols in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Rehabil Res Dev 2007; 44:553-9 /// VanNess JM, Stevens SR, Bateman L, Stiles TL, Snell CR. Post-exertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Women’s Health 2009; 19:239-44; zie Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS] Het is belangrijk te erkennen dat plotselinge en ongecontroleerde verhogingen van de fysieke inspanning de symptomen verergeren bij verzwakte patiënten. Geïndividualiseerde programmas gericht op toename van de dag-dagelijkse lichamelijke aktiviteit, op een in eerste instantie vaak een zeer laag niveau van intensiteit, kunnen echter leiden tot voordelen voor patiënten. [Patiënten en deskundige behandelaars benadrukken het feit dat men de aktiviteit dient te stoppen vooraleer men zijn grenzen bereikt! Enkel met temporiseren en vermijden van symptoom-opflakkering, kan men kleine winsten boeken.] […] Alles te samen benadrukt de huidige studie het belang van het aanpakken van sedentair gedrag en inspanning-tolerantie bij CVS. [Het is evident dat het zomaar verhogen van de fysieke aktiviteit, zonder oog voor verergering van de symptomen, niet aan de orde kan en mag zijn.] De uitdaging is te begrijpen hoe deze observaties kunnen worden opgenomen in de klinische zorg.

Deze studie heeft een aantal beperkingen. Beoordeling van de autonome funktie werd niet uitgevoerd in de controle-populatie en daarnaast worden een aantal van de parameters beïnvloed door de motivatie van de patient.

Tot slot: de huidige studie suggereert dat lage niveaus lichamelijke aktiviteit een belangrijke en potentieel modificeerbare risico-factor bij CVS vertegenwoordigen. De lage niveaus qua fysieke aktiviteit bij CVS zijn niet te wijten aan hoge niveaus sedentaire aktiviteit, eerder van een afname qua intensiteit van de lichamelijke aktiviteit. [De ‘psychologsische school’ claimt dat CVS-patiënten te veel rusten/in bed blijven. Hier wordt duidelijk getoond dat CVS-patiënten NIET meer sedentair gedrag vertonen (enkel minder intense aktiviteit); en dit is dan weer noodzakelijk, weten we, om symptoom-verergering te vermijden.] De vermindering van de fysieke aktiviteit kan deels worden verklaard door autonome dysfunktie maar niet door vermoeidheid-graad.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.