M.E.(cvs)-wetenschap

juni 23, 2019

Abnormale accumulatie van bloed-lactaat bij herhaalde inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek,Inspanning — mewetenschap @ 6:20 am
Tags: , , , ,

Lees in verband met het gebruik van herhaalde inspanningstesten als diagnostisch instrument ook de volgende stukken op onze pagina’s ‘Dubbele fietstest’, ‘Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS’, ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest’.

Voor onderstaande studie ondergingen de (vrouwelijke) deelnemers ook twee cardiopulmonaire inspanning testen (CPETs) met een tussentijd van 24 uur. De researchers vonden dat de zuurstof-opname (VO2) bij piek inspanning (VO2peak) lager lag bij de patiënten dan bij de controles voor de eerste test  en nog daalde bij de patiënten voor de tweede. Het verschil in VO2peak tussen de twee testen verschilde echter niet significant bij vergelijking van de groepen.

De voornaamste bevinding bij onderstaande studie is dat bij vergelijking van de eerste en de tweede fietstest werd vastgesteld dat er een toename van melkzuur (in het arterieel bloed) bij de vrouwen met M.E.(cvs) was, terwijl dit bij de controles was afgenomen. Voorafgaande lichamelijke aktiviteit doet dus de lactaat-accumulatie bij M.E.(cvs) stijgen, terwijl deze daalt bij gezonde mensen.

Er wordt door de auteurs gesuggereerd dat een verstoorde regulering van pyruvaat-dehydrogenase-kinase (PDK) – zie ‘Verstoorde werking van pyruvaat-dehydrogenase bij M.E.(cvs)’ – mogelijks de opruimin van lactaat kan beïnvloeden. Onder andere ook de Belgische endocrinoloog Frank Comhaire heeft al geopperd dat de aktiviteit van dit enzyme verhoogd zou kunnen zijn en de werking van pyruvaat-dehydrogenase zou kunnen inhiberen. Andere (Noorse en Britse) onderzoekers dit contesteren (zie bv. ‘Pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie bij CVS?’). De research gaat verder…

————————-

Physiological Reports Vol 11, e1413 (2019)

Abnormal blood lactate accumulation during repeated exercise testing in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Katarina Lien (1,2), Bjorn Johansen (3), Marit B. Veierod (4), Annicke S. Haslestad (1), Siv K. Bohn (1), Morten N. Melsom (5), Kristin R. Kardel (1), Per O. Iversen (1,6)

1 Department of Nutrition, Institute of Basic Medical Sciences, University of Oslo, Oslo, Norway

2 CFS/ME Centre, Division of Medicine, Oslo University Hospital, Oslo, Norway

3 Department of Respiratory Diseases, Rikshospitalet, Oslo University Hospital, Oslo, Norway

4 Oslo Centre for Biostatistics and Epidemiology, Department of Biostatistics, Institute of Basic Medical Sciences, University of Oslo, Oslo, Norway

5 Department of Pulmonary Medicine, The Glittre Clinic, Hakadal, Norway

6 Department of Hematology, Oslo University Hospital, Oslo, Norway

Samenvatting

Post-exertionele malaise en vertraagd herstel zijn karakeristieke symptomen van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Studies aangaande herhaalde cardiopulmonaire inspanning testen (CPET) tonen dat eerdere inspanning de zuurstof-opname (VO2) en kracht-ontwikkeling (power-output, PO) bij M.E./CVS negatief beïnvloedt. Of dit de arteriële lactaat-concentraties ([Laa]) beïnvloedt, is niet geweten. We bestudeerden 18 vrouwelijke patiënten (18-50 jaar) die voldoen aan de Canadese Consensus Criteria voor M.E./CVS en 15 gezonde vrouwen (18-50 jaar) die twee CPETs ondergingen met een tussentijd van 24 h (CPET1 & CPET2) waarbij de [Laa] elke 30 seconden werd gemeten. De VO2 bij piek inspanning (VO2peak) was lager bij patiënten dan bij controles voor CPET1 (P < 0.001) en daalde bij patiënten voor CPET2 (P < 0.001). Het verschil in VO2peak tussen de CPETs verschilde echter niet significant tussen de groepen. De [Laa] per PO was hoger bij patiënten tijdens beide CPETs (Pinteraction < 0.001), maar daalde bij patiënten en steeg bij controles van CPET1 naar CPET2 (Pinteraction < 0.001). Patiënten hadden een lagere VO2 (P = 0.02) en PO (P = 0.002) bij de gas-uitwisseling drempel (GET, het punt waar de CO2-produktie stijgt in relatie tot VO2), maar de relatieve intensiteit (%VO2peak) en [Laa] bij GET verschilden niet significant van controles voor CPET1. Patiënten vertoonden een reductie qua VO2 (P = 0.02) en PO (P = 0.01) bij GET voor CPET2, maar geen significante verschillen qua %VO2peak en [Laa] bij GET tussen de CPETs. Controles vertoonden geen significante verschillen qua VO2, PO of %VO2peak bij GET tussen CPETs, maar de [Laa] bij GET was gedaald voor CPET2 (P = 0.008). We besluiten: voorafgaande inspanning verslechtert de fysieke prestaties en verhoogt de [Laa] tijdens inspanning bij patiënten met M.E./CVS terwijl dit de [Laa] verlaagt bij gezonde individuen.

Inleiding

[…] De Canadese Consensus Criteria (CCC) en de Internationale Consensus Criteria (ICC) lijken allebei een subgroep patiënten te identificeren met ernstiger funktionele beperkingen, alsook uitgesproken fysieke en cognitieve symptomen. PEM [post-exertionele malaise] wordt gedefinieerd als een substantiële verergering van symptomen na milde tot matige lichamelijke, mentale of emotionele inspanning. PEM en vertraagd herstel na inspanning zijn verplichte criteria bij zowel de CCC als de ICC.

Een cardiopulmonaire inspanning test (CPET) geeft een accurate en objectieve beoordeling van de funktionele capaciteit. Herhaalde CPETs [‘dubbele fiestesten’] hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten niet in staat zijn tot herhaling van de zuurstof-opname en power-output bij piek inspanning (VO2peak) en/of bij gas-uitwisseling drempel (gedefinieerd volgens de ‘V-slope’ methode [zie verder]), bij testen op twee opéénvolgende dagen [Vermeulen RC et al. Patients with Chronic Fatigue syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J. Transl. Med. (2010 8: 93 /// Snell CR et al. Discriminative validity of metabolic and workload measurements for identifying people with Chronic Fatigue Syndrome. Phys. Ther. (2013) 93: 1484-1492 /// Keller BA et al. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment. J. Transl. Med. (2014) 12: 104 /// Nelson MJ et al. Diagnostic sensitivity of 2-day cardiopulmonary exercise testing in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. J. Transl. Med. (2019) 17: 80]. De gas-uitwisseling drempel is het punt waar VCO2 stijgt in relatie tot VO2, en wordt traditioneel gezien als een overgang van aërobe naar anaërobe energie-produktie, samenvallend met het begin van lactaat-accumulatie. De notie van weefsel-hypoxie [zuurstofgebrek] als voornaamste oorzaak van lactaat-accumulatie wordt echter niet meer aanvaard is. Lactaat is altijd het eind-resultaat van glycolyse, ook onder aërobe omstandigheden. Glycolyse stijgt tijdens inspanning en lactaat wordt snel uit de circulatie verwijderd, voornamelijk door oxidatie en gluconeogenese [vorming van glucose uit niet-koolhydraat bronnen]. Tijdens een oplopende inspanning test, treedt bloed lactaat accumulatie op wanneer de snelheid van het verschijnen van lactaat de snelheid van lactaat-verwijdering overschrijdt. Getrainde individuen hebben een lagere lactaat-concentratie in het bloed en een verhoogde lactaat verwijdering-snelheid voor een absolute inspanning-intensiteit, vergeleken met ongetrainde individuen. De snelheid waarmee lactaat verschijnt, bleek echter gelijkaardig voor getrainde en ongetrainde individuen bij dezelfde relatieve intensiteit, gedefinieerd als percentage VO2peak (%VO2peak).

Eerdere studies hebben geen consistente resultaten aangetoond wat betreft fysieke prestatie en lactaat-accumulatie bij M.E./CVS, maar lactaat-accumulatie tijdens herhaalde inspanning testen werd nog niet onderzocht. Het doel van deze studie was daarom te onderzoeken of VO2 en concentraties arterieel plasma lactaat bij verscheidene inspanning-intensiteiten verschilden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles tijdens twee CPETs met een tussentijd van 24 h.

Materialen & methodes

Goedkeuringen

[…]

Individuen

[…] Alle in de studie opgenomen patiënten voldeden aan de CCC voor M.E./CVS. Uitgesloten: zwangere of bedlegerige patiënten of degenen met co-morbiditeiten die met CPET-resultaten kunnen interfereren (long- en hart-aandoeningen), of gebruikers van medicijnen waarvan is geweten dat ze fysieke prestaties beïnvloeden. De controles hadden geen eerdere of huidige ernstige ziekte, gebruikten geen regelmatige medicatie (orale contraceptiva waren toegelaten), hadden geen eerste-graads verwantschap met iemand met M.E./CVS en deden minder dan tweemaal per week een fysieke inspanning. Om PEM te wijten aan het reizen naar de studieplaats tot een minimum te herleiden, werd de patiënten aangeboden ter plaatse te blijven tijdens de test-periode. 18 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten en 15 vrouwelijke gezonde controles […].

Inspanning-testen

[…] Er werd de deelnemers gevraagd zich te onthouden van lichamelijke inspanning 72 h vóór de eerste CPET en ze werden getest na overnacht vasten (water-consumptie toegelaten). […] Spirometrie [meting van long-funktie/capaciteit] en elektrocardiogram bij ‘baseline’ op de eerste dag. Vóór elke test werd een katheter in de pols-slagader ingebracht voor bloedafname.

De deelnemers voerden twee maximale testen met oplopende inspanningen (CPET1 & CPET2) uit, met een tussentijd van 24 h, op een fiets-ergometer […] De snelheid waarmee de inspanning werd opgedreven werd individueel ingesteld, met de bedoeling VO2peak te bereiken binnen 8 à 12 min inspanning. Die snelheid was gebaseerd op eerdere en huidige aktiviteit-graad, lichamelijk onderzoek, leeftijd, lengte en gewicht, en varieerde van 10 tot 24 W/min voor de M.E./CVS-patiënten, en 15-30 W/min voor de controles. Het protocol omvatte een rust-fase van 2 min en 2 min onbelast pedaleren (60-75 rpm), gevolgd door een lineaire toename van de power-output tot vrijwillige uitputting of totdat de deelnemer niet meer in staat was de fiets-frequentie boven 45 rpm te houden. Ze werden sterk vocaal aangemoedigd tijdens de testen. […] Criteria om de inspanning-test te beëindigen, waren: tekenen van nood (bleekheid of duizeligheid, pijn op de borst, significante ritme-stoornissen) of van ischemie (ECG). Na het bereiken van VO2peak bleven de deelnemers door het masker ademen gedurende een herstel-periode van 3 min.

Analyses van biochemische merkers

Er werden arteriële bloedstalen afgenomen in rust vóór elke CPET en om de 30 seconden tijdens inspanning. De test-tubes bevatten een antiglycolytisch middel om verdere glycolyse te voorkomen. […] Er werden controle-sera gebruikt om de test-procedures te monitoren. Er werden ook arteriële bloedstalen genomen voor hemoglobine-analyse in rust vóór elke CPET en binnen de 90 seconden na piek-inspanning […].

Analyses van inspanning-variabelen

Er werd een gemiddelde gemaakt van de variabelen (gemeten per ademhaling) voor elke 30 seconden. De gas-uitwisseling drempel werd visueel vastgesteld via de ‘V-slope’ methode [uitzetten van de koolstofdioxide output (VCO2) tegen de zuurstof-opname (VO2) en vaststellen van een omslagpunt in grafieklijn; de overeenkomstige inspanning-intensiteit wordt beschouwd als de gas-uitwisseling drempel; wanneer lactaat accumuleert en aanleiding geeft tot acidose, versnelt VCO2 ten opzichte van VO2]; onafhankelijk door twee onderzoekers. De relatieve inspanning-intensiteit werd gedefinieerd als percentage van VO2peak (%VO2peak). Het punt waar [Laa] begon te accumuleren werd gedefinieerd als het lactaat-‘turnpoint’ (LT) en werd bepaald via log-log transformatie van [Laa] vs power-output […]. [Oorspronkelijk werd een grafiek van de log([Laa]) t.o.v. de log(VO2) uitgezet; deze werd lineair beschouwd en kan worden aangewend om de lactaat-drempel (beter) vast te stellen.] De power-output (lineair stijgend tijdens de test) werd verkozen boven zuurstof-opname om de noodzaak voor het afvlakken van zuurstof-curves voorafgaandelijk aan de log-log transformatie te vermijden, gezien het feit dat de zuurstof-opname niet noodzakelijkerwijs strikt lineair stijgt. We schatten ook de power-output voor een vastgelegde [Laa] van 4 mmol/l, dikwijls de ‘onset of blood lactate accumulation’ (OBLA) genoemd. Tijdens elke individuele CPET werd een aangepaste lijn voor [Laa] visueel geïnspecteerd om de corresponderende power-output (dichtstbijzijnde 0,5 W) te vinden.

Staal-grootte

[…]

Statistiek

[…]

Resultaten

Individu-karakteristieken

[…] Leeftijd en lengte waren gelijkaardig voor de twee studie-groepen maar de patiënten hadden een hoger lichaamsgewicht en BMI dan de controles. Spirometrie vóór CPET lag binnen normale grenzen voor beide groepen en er waren geen aanwijzingen voor long-aandoeningen. De hemoglobine-concentratie was gelijkaardig tussen de groepen voor CPET1 en CPET2.

Piek-inspanning responsen

VO2peak lag significant lager bij de patiënten t.o.v. controles voor beide CPETs. De VO2peak bleek verder gedaald van CPET1 naar CPET2 bij de patiënten maar het verschil qua VO2peak tussen de CPETs verschilde niet significant voor de twee groepen. De maximum hartslag en ‘respiratory exchange rate’ [RER; verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust; kan groter dan 1 worden bij intense inspanning; dit vertegenwoordigt een objectieve meting voor fysiologische inspanning] verschilde niet significant tussen de groepen of tussen de twee CPETs. De power-output bij piek inspanning (POpeak) lag significant lager bij de patiënten t.o.v. controles voor beide CPETs, ook wanneer de power-output per lichaamsgewicht (POkg) werd bekeken. Beide groepen vertoonden een significante verandering qua POpeak van CPET1 naar CPET2. Het verschil in POpeak tussen de twee CPETs was niet significant verschillend tussen de groepen.

Lactaat-concentraties bij ‘baseline’ en tijdens de testen

[Laa] in rust verschilde niet tussen patiënten en controles vóór CPET1 maar bleken significant verschillend vóór CPET2. [Laa] per power-output en POkg lagen significant hoger bij patiënten dan bij controles voor beide CPETs (Pinteraction < 0.001). Verder steeg het verschil in [Laa] per power-output en POkg tussen de groepen van CPET1 naar CPET2 (Pinteraction < 0.001). De [Laa] curve bij CPET2 was significant verschoven naar links bij de patiënten (P < 0.001) en naar rechts bij de controles (P < 0.001), vergeleken met de [Laa] curves bij CPET1.

Gas-uitwisseling drempel

De VO2 bij de gas-uitwisseling drempel (GET) lag significant lager bij de patiënten dan de controles voor beide CPETs. De VO2 bij GET was verder gedaald bij de patiënten van CPET1 naar CPET2, maar het verschil qua VO2 bij GET verschilde niet significant tussen de groepen. De power-output bij GET was significant lager bij de patiënten t.o.v. de controles voor beide CPETs en was verder verminderd bij CPET2. Het verschil qua power-output bij GET was significant verschillend tussen de groepen. De relatieve inspanning-intensiteit (%VO2peak) verschilde niet significant tussen de patiënten en de controles voor eender welke CPET. De [Laa] bij GET was niet significant verschillend tussen de groepen bij CPET1 maar was significant gedaald bij de controles bij CPET2, en het verschil qua [Laa] bij GET van CPET1 naar CPET2 was significant verschillend tussen de patiënten en de controles. Noch de ‘respiratory exchange rate’ of de hartslag bij GET verschilde significant tussen de groepen of de CPETs.

Het lactaat-omslagpunt en aanvang van bloed lactaat accumulatie

Het lactaat-‘turnpoint’ (LT) trad op bij een significant lagere power-output bij de patiënten voor beide CPETs maar geen van beide groepen vertoonde enig significant verschil qua power-output tussen de CPETs. De [Laa] bij LT was niet significant verschillend tussen de groepen bij CPET1 maar was significant gedaald bij de controles van CPET1 naar CPET2. Het verschil qua [Laa] bij LT tussen de CPETs was significant verschillend tussen de groepen. De aanvang van de of bloed lactaat accumulatie (OBLA) trap op bij een significant lagere power-output bij patiënten verleken met controles voor beide CPETs. De power-output bij OBLA verhoogde significant bij de controles en verlaagde significant in de patiënten van CPET1 naar CPET2, en het verschil qua power-output bij OBLA van CPET1 naar CPET2 was significant verschillend tussen de groepen.

Bespreking

Uit deze studie over herhaalde CPETs bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles, bleek VO2peak en VO2 bij GET significant gedaald bij de patiënten, maar niet bij de controles, van CPET1 naar CPET2, maar de verschillen qua VO2peak en VO2 bij GET tussen de CPETs verschilde niet significant tussen de twee studie-groepen. De patiënten hadden echter verhoogde [Laa] voor elke absolute power-output in vergelijking met de gezonde controles, en zowel GET & LT trad op bij een significant lagere VO2 en absolute power-output bij de patiënten. Beide studie-groepen vertoonden gelijkaardige relatieve inspanning-intensiteit (%VO2peak) bij GET voor beide CPETs. Wanneer we her-testten na 24 h, vertoonden de controles geen significante vermindering qua power-output bij GET maar de [Laa] bij GET was significant gedaald. In tegenstelling daarmee vertoonden de patiënten een significante daling qua power-output bij GET voor CPET2, terwijl er geen significante vermindering qua [Laa] bij GET bleek. De power-output bij OBLA toonde hetzelfde patroon, met een daling bij de patiënten en een stijging bij de controles van CPET1 naar CPET2. De pre-inspanning [Laa] was ook significant verschillend tussen de twee studie-groepen voor CPET2. Vermits voorafgaande inspanning (CPET1) leidde tot lagere [Laa] per absolute power-output (verschuiving van de curve naar rechts) tijdens CPET2 door controles, steeg de [Laa] per absolute power-output en verschoof de curve naar links tijdens CPET2 door patiënten.

Herhaalde metingen van variabelen bij een cardiopulmonaire inspanning test tonen over het algemeen een goede reproduceerbaarheid bij patiënten met een matige inspanning-stoornis te wijten aan chronische ziekte, en ze kunnen ook op een betrouwbare en reproduceerbare manier worden bepaald bij patiënten met ernstige inspanning-intolerantie. Hoewel onze patiënten een verminderd aktiviten-niveau vertoonden, vergeleken met hun capaciteit van voor hun ziekte, was er geen enkele bedlegerig of ernstig lichamelijk beperkt. Alle deelnemers hadden een normale hemoglobine-concentratie, normale spirometrie-waarden vóór de CPETs, alsook een normale tot hoge ademhaling-reserve bij piek inspanning. De hoeveelheid afgenomen bloed tijdens CPET1 liep op tot ca. 150-200 ml wat de daling qua hemoglobine-concentraties in rust tussen de twee CPETs kan verklaren. De gemiddelde ‘respiratory exchange ratio’ en maximum hartslag waren gelijkaardig voor beide groepen tijdens beide CPETs, en de bevindingen zijn daarom waarschijnlijk niet te verklaren door opzettelijke onder-prestatie of gebrek aan moeite. De groepen patiënten en gezonde controles waren gelijkaardig qua geslacht, leeftijd en lengte, maar de patiënten waren zwaarder dan de controles. We rapporteerden daarom de resultaten voor power-output ook per lichaamsgewicht, maar dit had geen invloed op de resultaten.

In tegenstelling tot wat anderen vonden, verschilde het vermogen om VO2peak te reproduceren niet significant tussen de twee studie-groepen. Hoewel VO2peak significant daalde bij de patiënten, was de absolute verandering – naar onze mening – te klein om enige majeure verandering qua inspanning-tolerantie aan te geven of PEM te verklaren. Bovendien dient de daling van de hemoglobine-concentratie in rust (0,7 g/dl) bij beide studie-groepen van CPET1 naar CPET2 in overweging te worden genomen. Als een gemiddelde, is een daling qua hemoglobine-concentratie van 1 g/dl verantwoordelijk voor een vermindering qua VO2peak van 0,97 ml/kg/min. In onze studie zou dit overéénkomen met een verwachte gemiddelde daling qua peak VO2 van 0,68 ml/kg/min van CPET1 naar CPET2.

Het test-protocol toonde wel degelijk verschillen aan qua [Laa] tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles voor beide CPETs, en dit verschil steeg bij CPET2. Ongetrainde individuen zullen snel hun vermogen om lactaat te verwijderen verbeteren als ze regelmatig hun uithouding trainen, waarbij ze zodoende de lactaat-concentraties in het bloed voor een bepaalde belasting verlagen. Een dergelijke verschuiving naar rechts op de lactaat-curve kan worden aangetoond vanaf 24 h na eerdere inspanning en past goed bij de bevindingen bij onze controle-groep tijdens CPET2. [Laa] per absolute power-output is verhoogd bij ongetrainde vergeleken met getrainde individuen, en kan het verschil in [Laa] tussen patiënten en controles tijdens CPET1 verklaren. Men zou echter ook bij de patiënten nog steeds een verschuiving naar rechts hebben verwacht tijdens de tweede dag; zoals werd gezien bij de controles.

GET trad op bij een gelijkaardige relatieve inspanning-intensiteit (gedefinieerd als % van VO2peak) voor elke CPET bij zowel patiënten als controles. Tijdens CPET1 hadden de patiënten een lagere power-output bij GET dan de controles maar [Laa] was gelijkaardig voor de groepen. Tijdens CPET2 vertoonden de patiënten een daling qua power-output bij GET maar gelijkaardige [Laa], terwijl controles een gelijkaaridge power-output bij GET hadden maar gedaalde [Laa]. Dit onvermogen om power-output bij GET te reproduceren lijkt een consistente bevinding bij patiënten met CVS/M.E. [VanNess JM et al. Postexertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J. Women’s Health (2010) 19: 239-244 /// zie ook ‘inleiding’: Vermeulen RC et al., Snell CR et al., Keller BA et al.]. Als dit enkel door deconditionering zou worden veroorzaakt, zou men gelijkaardige resultaten verwachten bij andere aandoeningen waar deconditionering, lage inspanning-tolerantie en vermoeidheid prevalent zijn. Patiënten met sarcoïdose en Multipele Sclerosis zijn echter in staat hun power-output bij GET te reproduceren, ondanks hun lage inspanning-capaciteit.

LT trad op bij een lagere absolute power-output bij de patiënten t.o.v. controles. De power-output bij LT verschilde niet tussen de twee CPETs bij geen van beide groepen, in tegenstelling tot onze bevindingen wanneer we de ‘V-slope’ methode [zie hierboven] toepasten. Een verklaring zou kunnen zijn dat sommige patiënten waarschijnlijk hun LT bereikten tijdens onbelast pedaleren tijdens CPET2, waarbij we geen lactaat-metingen verrichten. Dit zou de berekende regressie-lijnen beïnvloeden. Niettemin vertoonde [Laa] hetzelfde patroon, met gelijkaardige [Laa] voor CPET1 en significante [Laa]-verschillen tussen de twee studie-groepen tijdens CPET2.

Er werd een verschuiving naar links op de lactaat-curve bij M.E./CVS-patiënten gesuggereerd door Lane RJ et al. [Lactate responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1994) 57: 662-663] maar daaropvolgende studies bleken niet overtuigend. Bijvoorbeeld: maximale inspanning testen bij gezonde individuen en M.E./CVS-patiënten (diagnose via Fukuda criteria) toonde geen abnormaliteiten qua maximale zuurstof-opname, lactaat-accumulatie of verschillen in LT (bepaald via de log-log methode), of in veneus lactaat vs VO2. Anderen vonden verhoogde lactaat-accumulatie bij submaximale inspanning bij patiënten met een diagnose volgens de CDC 1988 definitie [Riley MS et al. Aerobic work capacity in patients with Chronic Fatigue Syndrome. BMJ (1990) 301: 953-956], alsook in een deel van de M.E./CVS-patiënten die voldeden aan de eerder onspecifieke Oxford criteria, waar individuen met normale lactaat-concentraties meer waarschijnlijk leden aan psychiatrische co-morbiditeiten. Twee andere studies vonden geen verschillen qua rust of maximale lactaat-concentraties, maar wel significant lagere lactaat-concentraties bij patiënten na inspanning [Gibson HN et al. Exercise performance and fatiguability in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1993) 56: 993-998]. De discrepanties kunnen worden verklaard door de verschillende diagnostische criteria en inspanning-protocollen. Naar ons weten zijn er geen studies over herhaalde inspanning testen met lactaat-profielen op twee opéénvolgende dagen bij M.E./CVS-patiënten die voldoen aan definities waarbij PEM een verplicht symptoom is.

LT lijkt overéén te komen met een beperking wat betreft de snelheid van de metabole ‘clearance’ waarbij het verschijnen van lactaat de lactaat-verwijdering overstijgt, ongeacht de training-toestand; en het opkomen van lactaat lijkt nauw verwant te zijn met %VO2peak. Bovendien zijn lactaat-concentraties in het bloed bij dezelfde relatieve intensiteit gelijkaardig bij getrainde en ongetrainde mensen. Training verhoogt de intramusculaire lactaat-opruiming voornamelijk door het verhogen van de oxidatie door upregulering van mitochondriale proteïnen, en reduceert de netto lactaat-produktie in spieren dankzij gefaciliteerde lactaat-uitwisseling van glycolytische en oxidatieve vezels. Patiënten en controles hadden gelijkaardige [Laa] bij gelijke relatieve inspanning-intensiteit tijdens CPET1, maar de controles hadden een daling qua [Laa] bij zowel relatieve en absolute intensiteit tijdens CPET2 die niet werd gezien bij de patiënten. We stellen voor dat de voorafgaande inspanning leidde tot een verbeterde lactaat-verwijdering bij de controles tijdens CPET2, aangezien hun [Laa] gedaald was bij rust, bij de gas-uitwisseling drempel en bij het lactaat-keerpunt, en aangezien de aanvang van bloed lactaat accumulatie op 4 mmol/l gebeurde aan een hogere absolute power-output.

Er werd een verstoord energie-metabolisme bij M.E./CVS aangetoond door meerdere onderzoekers. Myoblasten opgegroeid in aanwezigheid van serum van patiënten met ernstige M.E./CVS vertonen verhoogde mitochondriale ademhaling en lactaat-sekretie [Fluge O et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. JCI Insight (2016) 1: e89376]. Perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) van M.E./CVS-patiënten hebben een verstoorde maximale respiratie-capaciteit vergeleken met gezonde PBMCs, wat een onvermogen om de respiratie adequaat te verhogen in respons op verhoogde metabole stress suggereert [Tomas C et al. Cellular bioenergetics is impaired in patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE (2017) 12: e0186802]. In vitro elektrische puls stimulatie van spiercellen als een model om metabole veranderingen tijdens inspanning te onderzoeken, heeft verstoorde AMPK-fosforylatie en glucose-opname getoond in cellen van M.E./CVS-patiënten, en verminderde afgifte van IL-6 vergeleken met gezonde spiercellen [Brown AE et al. Abnormalities of AMPK activation and glucose uptake in cultured skeletal muscle cells from individuals with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE (2015) 10: e0122982]. Inspanning leidt tot een voorbijgaande upregulering van pyruvaat-dehydrogenase-kinase (PDK), bijzonderlijk tijdens herstel, maar keert terug naar rust-waarden binnen 24 h. PBMCs van M.E./CVS-patiënten tonen ge-upreguleerde expressie van PDK [zie Fluge O et al. hierboven], wat een verstoorde PDK-regulering suggereert die de pyruvaat-flux kan beperken met het potentieel de ‘clearance’ van lactaat te beïnvloeden via oxidatie. M.E./CVS-patiënten hebben verhoogde lipopolysaccharide (LPS) waarden in het bloed vergeleken met gezonde controles [Giloteaux L et al. Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Microbiome (2016) 4: 30]. Inspanning leidt tot verhoogde bakteriële translocatie bij M.E./CVS-patiënten en dit wordt voorgesteld als een mogelijke oorzaak van PEM [Shukla SK et al. Changes in gut and plasma microbiome following exercise challenge in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). PLoS ONE (2015) 10: e0145453]. LPS zou het metabolisme kunnen beïnvloeden, ofwel via inflammatie en/of gestegen catecholaminen. Meerdere aandoeningen bleken geassocieerd met verhoogd lactaat en gestegen lactaat zou een poging kunnen zijn om de effekten van letsel en stress te lenigen eerder dan deze te veroorzaken.

Deze studie werd uitgevoerd bij vrouwelijke patiënten met milde tot matige M.E./CVS. De diagnose van patiënten op basis van klinische criteria i.p.v. door een valide biomerker draagt het risico van het opnemen van een minder representatieve groep. Een dergelijke biomerker bestaat nu echter nog niet. Idealiter zou men patiënten en controles met een gelijkaardig aktiviteit-niveau alsook gelijkaardig lichaamsgewicht moeten hebben. De sterktes van onze studie hier zijn het feit dat de patiënten voldeden aan de Canadese criteria waarbij PEM een vereist symptoom is, en dat alle patiënten door dezelfde arts werden geëvalueerd voorafgaandelijk inclusie. Alle opgenomen deelnemers bereikten vooraf gedefinieerde test-criteria voor maximale inspanning testen en arterieel lactaat werd elke 30 seconden geanalyseerd. Alle testen werden door dezelfde staf gesuperviseerd, en de test-condities waren voor alle deelnemers dezelfde, inclusief het tijdstip van de dag, metabole toestand vóór de testen (vasten), en dat de meeste patiënten in het test-centrum bleven om bijkomende inspanning tussen de testen te vermijden. Er dient te worden opgemerkt dat de patiënten aanzienlijke symptoom-verergering ervaarden na de testen, die dikwijls weken duurde.

Inspanning-intolerantie, PEM en vertraagd herstel zijn prominente symptomen bij M.E./CVS. Intrigerend is dat deze studie aangeeft dat voorafgaande inspanning de lactaat-accumulatie verhoogt bij M.E./CVS in tegenstelling tot de vermindering die wordt gezien bij gezonde controles, hoewel het mechanisme hiervoor nog moet worden vestgesteld. We weten niet of deze bevinding wijst op een centraal pathofysiologisch mechanisme bij M.E./CVS of dat het een secundair fenomeen is. Het zou zelfs een poging kunnen zijn om de negatieve impact te verlichten die inspanning lijkt te hebben bij deze patiënten. Verdere research is nodig om de oorzaken van deze abnormale respons op inspanning op te helderen.

Advertenties

april 27, 2019

Chronotropische incompetentie bij M.E.(cvs)

Onderstaande meta-analyse (uitgevoerd door onderzoekers van de ‘Workwell Foundation’) toont dat veranderingen in het hartritme bijdragen tot de aktiviteit-intolerantie die gekend is bij mensen met M.E.(cvs). Ze steunden daarbij op 20 jaar studies die gebaseerd zijn op info verkregen uit van via cardiopulmonaire inspanning-testen en vergeleken de hartslag-gegevens van M.E(cvs)-patiënten en gematchte controles.

Een verhoogde hartslag is een normale reaktie bij inspanning. Chronotropische incompetentie (CI) is wanneer het hart het tempo niet kan volgen bij hogere (metabole) vereisten. Aangezien een verhoging van de ‘output’ van het hart (bij inspanning) afhankelijk is van het slag-volume en de hartslag (zie artikel voor meer uitleg), ligt bij mensen met CI de piek lager en dus ook de aktiviteit-capaciteit. Dit leidt tot inspanning-intolerantie. Het onderzoek toont dat CI courant wordt gevonden bij mensen met M.E.(cvs). In hun persbericht spreken de auteurs over “overweldigend bewijs”. De studie bevestigt ook nog maar eens de bevindingen omtrent een tweede inspanning-test (herhaald na 24h; zie ‘Dubbele fietstest’ & ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest) als diagnostisch instrument M.E.(cvs). De grootte-orde van de CI bleek ook afhankelijk van de ziekte-ernst.

De onderzoekers hypothiseren dat de abnormale hartslag-respons op inspanning waarschijnlijk te wijten is aan een verstoorde autonome regulering van het hart.

————————-

Frontiers in Pediatrics (March 2019) Volume 7 Article 82

Chronotropic incompetence: An overlooked determinant of symptoms and activity limitation in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome?

Todd E. Davenport (1), Mary Lehnen (1), Staci R. Stevens (2), J. Mark VanNess (2,3), Jared Stevens (2), Christopher R. Snell (2)

1 Thomas J. Long School of Pharmacy and Health Sciences, University of the Pacific, United States

2 Workwell Foundation, United States

3 Department of Health, Exercise, and Sport Sciences, College of the Pacific, University of the Pacific, United States

Samenvatting

Post-exertionele malaise (PEM) is het belangrijkste klinisch kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). PEM omvat een constellatie van substantieel invaliderende tekenen en symptomen die optreden in respons op lichamelijke en mentale over-inspanning. Omdat PEM optreedt in respons op over-inspanning, blijken fysiologische metingen verkregen tijdens gestandardiseerde exertionele paradigmas beloftevol wat betreft sterke bijdragen tot het begrijpen van de cardiovasculaire, pulmonaire en metabole toestanden die aan de basis van PEM liggen. Informatie verkregen uit gestandardiseerde exertionele paradigmas kan op z’n beurt richting geven aan patho-etiologische studies en strategieën voor analeptisch management [herstel-bevordering] bij mensen met M.E./CVS. Er werden meerdere studies gepubliceerd die fysiologische responsen op inspanning beschrijven bij mensen met M.E./CVS, gebruikmakend van maximale cardiopulmonaire testen (CPET) als een gestandardiseerde fysiologische stressor. Bij zowel niet-geïnvalideerde mensen als personen met een brede waaier aan gezondheid-aandoeningen, is het verband tussen inspanning-hartslag (HR) en inspanning-belasting tijdens maximale CPET positief lineair en reproduceerbaar. Er worden echter consistent kleinere of gedaalde toenames qua hartslag tijdens CPET gezien bij M.E./CVS. Deze afgestompte toename van de hartslag wordt chronotropische incompetentie (CI) genoemd. CI weerspiegelt een onvermogen tot gepaste stijging van cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] omwille van kleiner-dan-verwachte toenames van de hartslag. De betrachtingen van dit overzicht zijn: (1) het definiëren van CI en z’n toepassingen op klinische populaties bespreken; (2) het samenvatten van bestaande gegevens betreffende hartslag-responsen op inspanning verkregen tijdens maximale CPET bij M.E./CVS-patiënten die werden gepubliceerd in de ‘peer-reviewed’ literatuur via systematische bespreking en meta-analyse; en (3) bespreken hoe in de literatuur geobserveerde trends gerelateerd met CI bij M.E./CVS toekomstige patho-etiologische research-ontwerpen en de klinische praktijk dienen te beïnvloeden.

INLEIDING

[…] Het belangrijkste klinisch kenmerk van M.E./CVS is post-exertionele malaise (PEM): een constellatie van substantieel beperkende tekenen en symptomen die optreden in respons op lichamelijke en mentale over-inspanning. Er bestaan een aantal criteria voor M.E./CVS voor klinische en research-doeleinden. Criteria die PEM omvatten, lijken het meest valide te zijn om M.E./CVS te onderscheiden van andere vermoeiende gezondheid-aandoeningen. De diepgaande aard van PEM bij M.E./CVS heeft er toe geleid dat enkele werkgroepen de diagnostische criteria voor M.E./CVS herzien om de nadruk te leggen op de multi-systemische gebreken die geassocieerd zijn met inspanning-intolerantie.

Het belang van PEM bij M.E./CVS beklemtoont de waarde van studies die abnormaliteiten qua inspanning-respons documenteren om een beter begrip te krijgen van de patho-etiologie, potentiële biomerkers en funktionele invaliditeit geassocieerd met M.E./CVS. De hartslag is één objectieve meting, die op een betrouwbare manier kan worden verkregen via draagbare biometrische technologie. Er bestaat reeds een grote hoeveelheid literatuur die hartslag-responsen op inspanning bij M.E./CVS en andere vermoeiende gezondheid-aandoeningen documenteert. De steeds groter wordende beschikbaarheid en betaalbaarheid van draagbare biometrische technologie heeft geleid tot de observatie dat draagbare apparaatjes kunnen worden aangewend voor het opvolgen van aktiviteit en voorspellen van PEM, gebruikmakend van de hart-funktie als een vroege vertegenwoordiger voor toekomstige symptomen. Onze doelstellingen hier zijn dus: (1) het bespreken van de mechanismen voor cardiale [hart] controle tijdens inspanning; (2) het bespreken van de literatuur gerelateerd met hartslag-responsen en inspanning bij M.E./CVS; en (3) het bediscussiëren van de potentiële implicaties van afwijkende hartslag-responsen bij M.E./CVS en interpretatie van de resultaten van inspanning-testen en analeptisch aktiviteit-management.

HET VERBAND TUSSEN HARTSLAG EN BELASTING IS REPRODUCEERBAAR EN VOORSPELBAAR

Onder normale omstandigheden verloopt het verband tussen hartslag en belasting lineair in stijgende lijn. De betrouwbaarheid van een meting is een voorbode voor validiteit. Hartslagen bij maximale inspanning en ventilatoire [via ademhalingsanalyse vastgestelde] anaërobe drempel (VAT) [‘anaerobic threshold’ (AT) is het punt (wanneer de belasting zo zwaar is dat het lichaam niet meer in staat is de hoeveelheid gevraagde energie te leveren door verbranding van vetten of suikers) waarop wordt overgeschakeld van de verbranding van suikers (aëroob, d.m.v. zuurstof) naar anaërobe (zonder zuurstof) omzetting naar lactaat]) zijn sterk reproduceerbaar voor zowel niet-geïnvalideerde individuen en mensen met verscheidene gezondheid-aandoeningen. Daarnaast is de relatie tussen belasting en hartslag normaal zeer reproduceerbaar. Het is te zeggen: de correlatie is onderhevig aan een zeer lage fouten-variantie. Deze observaties suggereren dat afwijkingen wat betreft de stapsgewijze toename van de hartslag (in respons op elke eenheid stijging van de belasting) een pathologie kan suggereren. Met andere woorden: de variatie in metingen tijdens cardiopulmonaire inspanning testen (CPET) bij mensen van M.E./CVS kan echte biologische variantie weerspiegelen die funktioneel relevant kan zijn en belangrijke patho-etiologische aanwijzingen kan bieden aangaande de aard van M.E./CVS. Bij gezonde mensen weerspiegelt de piek VO2 een 4-voudige toename t.o.v. de VO2 in rust, wat wordt bekomen door een 2,2-voudige stijging van de hartslag, een 0,3-voudige toename van het slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker hart-ventrikel wordt gepompt] en een 1,5-voudige stijging van het verschil in zuurstof tussen arterieel en veneus bloed. De verhoging van iemand’s hartslag levert de grootste bijdrage tot zowel VO2 en het vermogen om inspanning bij maximale belasting aan te houden. Verder is een toename qua hartslag een variabele die van groot belang is voor klinici en researchers bij de observatie van abnormale responsen op inspanning en het voorspellen van mogelijke consequenties te wijten aan die abnormale responsen. Een normaal en intact patroon van de hartslag-respons bij inspanning is noodzakelijk omdat cardiale output (hartslag x slag-volume) gematcht moeten zijn met de metabole vereisten voor de duur van de inspanning.

VERSTORING VAN DE CHRONOTROPISCHE RESPONS IS MEETBAAR

Chronotropische intolerantie (CI) wordt gedefinieerd via verschillende criteria, inclusief onvermogen tot het bereiken van leeftijd-voorspelde maximale hartslag, vertraging wat betreft het bereiken van leeftijd-voorspelde maximale hartslag, ontoereikende hartslagen bij sub-maximale belastingen, vertraagd post-exertioneel herstel van de hartslag of hartslag-schommelingen. De prevalentie van CI is niet goed gekend omwille van het feit dat het niet uniform wordt gedefinieerd. Er werd een prevalentie van CI tussen 3,1 tot 11% gerapporteerd bij patiënten die worden doorverwezen voor een inspanning-test, > 40% in een populatie patiënten met pacemakers en tot 60% van patiënten met atrium [voorkamer] -fibrillatie [te snel en onregelmatig samentrekken]. Deze variatie qua prevalentie biedt verder bewijs ter ondersteuning van de noodzaak aan een duidelijke definitie en een gestandardiseerde set criteria opdat de diagnose van of CI op een gepaste manier kan worden gesteld en populaties kunnen worden vergeleken.

CI wordt dikwijls gediagnostiseerd gebruikmakend van een percentage als de ‘cut-off’ voor het onderscheiden tussen normale en abnormale hartslag-responsen op stapsgewijze stijgingen van de belasting tijdens een inspanning-test. De meest gebruikte percentages voor leeftijd-voorspelde maximale hartslag variëren tussen 70 en 85%. CI kan ook worden voorgesteld als een meting van de hartslag-reserve [verschil tussen maximale hartslag en rustpols], de verandering in hartslag van rust naar piek-inspanning gemeten tijdens een inspanning-test. Aangezien de hartslag-reserve vergelijking echter afhankelijk is van de hartslag in rust, kan men een niveau verder gaan zodat het de hartslag-respons van een individu beter voorstelt. Met andere woorden: de chronotropische respons kan worden berekend als een fractie van de hartslag-reserve bereikt bij maximale inspanning: ΔHRrust->piek / (220-leeftijd) – HRpiek. Onvermogen om ≥ 80% van de aangepaste hartslag-reserve tijdens een oplopende inspanning test te bereiken, is het meest courante criterium dat wordt gebruikt om CI te onderscheiden. Sommige onderzoekers verkiezen een meer vastgelegde weg bij het meten van inspanning. De verhouding van het geproduceerd volume koolstof-dioxide op het volume verbruikte zuurstof, of de ‘respiratory exchange ratio’ [RER; verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust; kan groter dan 1 worden bij intense inspanning], vertegenwoordigt een objectieve meting voor fysiologische inspanning. Er wordt algemeen aanvaard dat een ‘respiratory exchange ratio’ van > 1,15 indicatief is voor intense, maximale inspanning; terwijl een verhouding van < 0,82 indicatief is voor een rust-toestand. Als een ‘respiratory exchange ratio’ van een individu < 1,05 is bij piek-inspanning, suggereert research dat dit wijst op een sub-maximaal niveau van inspanning of een voortijdige beëindiging van de inspanning-test, en zou deze omzichtig dienen te worden geanalyseerd. Er werd ook geprobeerd de diagnose van CI op een meer objectieve manier te stellen, door het gebruik van het metabool-chronotropisch verband of de chronotropische index: de verhouding tussen hartslag-reserve en metabole reserve bij sub-maximale belasting. Deze methode werd gekozen omdat er een aanpassing is voor leeftijd, fitness-niveau, funktionele capaciteit en niet wordt beïnvloed door de keuze wat betreft inspanning-test of protocol door de onderzoeker. Onder normale omstandigheden bij gezonde individuen, zou het percentage van de hartslag-reserve moeten overéénkomen met het percentage van de metabole reserve bereikt tijdens inspanning gelijk aan een chronotropische index van 1,0 met 95% betrouwbaarheid-intervallen van 0,8 en 1,3. Daarom: als de metabool-chronotropische relatie, of chronotropische index ≤ 0.8 is voor een bepaalde curve of enkelvoudige waarde in een bepaald stadium van een inspanning-test, dan wordt dit beschouwd als CI. Dit model voor CI wordt bepaald als: HRstadium = [(220-leeftijd) – HRrust] * (METsstadium – 1) / (METspiek – 1) + HRrust, en is afhankelijk van leeftijd, hartslag in rust, leeftijd-voorspelde maximale hartslag, leeftijd-voorspelde hartslag-reserve, maximale hartslag tijdens inspanning, volume verbruikt zuurstof (VO2 – uitgedrukt als MET [metabool equivalent; hoeveelheid energie die een bepaalde fysieke inspanning kost t.o.v. de hoeveelheid benodigde energie in rust] -waarden; 3,5 ml/kg/min) tijdens elk stadium en bij piek-inspanning, en ‘respiratory exchange ratio’. Verder kan deze vergelijking worden gecombineerd met de eerder besproken methodes leeftijd-voorspelde maximale hartslag, aangepaste hartslag-reserve en ‘respiratory exchange ratio’ om te bepalen of CI al dan niet aanwezig is. Bijvoorbeeld: de chronotropische index kan worden aangewend als een beslissende factor als een individu een piek ‘respiratory exchange ratio’ van > 1,09 bereikt maar niet in staat is ≥ 80 of 85% van de aangepaste hartslag-reserve of leeftijd-voorspelde maximale hartslag te bereiken, of als een individu een piek ‘respiratory exchange ratio’ van < 1,09 haalt. Men kan zien dat er een aantal methodes zijn om het onderscheid te maken tussen een normale chronotropische respons en CI, die afhankelijk is van een handvol variabelen. Het is dringend noodzakelijk dat researchers samenwerken om een definitie en criteria te creëeren die duidelijk gedefinieerd zijn om CI op een consistente manier te identificeren.

VERMOEIENDE GEZONDHEID-AANDOENINGEN OMVATTEN VERSTOORDE CHRONOTROPISCHE RESPONSEN

Onderzoekers onderzochten de prognostische implicaties van CI bij 1.575 asymptomatische mannelijke deelnemers aan de ‘Framingham Offspring Study’ [langlopende epidemiologische cardiovasculaire studie]. Om als asymptomatisch te worden bestempeld moesten de deelnemers een inspanning-test op een loopband uitvoeren. De researchers volgden de deelnemers gedurende gemiddeld 7,7 jaar om elke oorzaak van mortaliteit en coronaire hart ziekte (inclusief angina pectoris, coronaire insufficiëntie, myocard-infarct, elk type sterfte door coronaire hart ziekte en coronaire re-vascularisatie) te onderzoeken. De inspanning-test werd beëindigd wanneer de deelnemers 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde maximale hartslag bereikten. Er werd vermeld ook dat de loopband-testen werden stopgezet bij “verzoek van de deelnemer, beperkend ongemak op de borst, dyspnoea, vermoeidheid, ongemak aan de benen, hypotensie, een bovenmatige toename van de systolische bloeddruk (piek systolische druk ≥ 250 mmHg), ≥ 2 mm ST-segment [deel van het ECG] verlaging of significante ventriculaire ectopie [hartritmestoornis waarbij hartslagen voortkomen uit andere impulsen dan deze gegenereerd door de gewone zenuwknopen]”. De onderzoekers maakten het onderscheid tussen normale en abnormale chronotropische responsen gebruikmakend van drie variabelen – het vermogen of onvermogen om 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde maximale hartslag, toename van de hartslag (rust tot piek) en de chronotropische index [zie hierboven] te bereiken. 1.248 deelnemers (79%) bereikten 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde, terwijl de resterende 327 (21%) dat niet deden. De deelnemers die niet in staat waren de ‘target’-hartslag te bereiken hadden ook een verhoogd risico op een ischemische ST-segment respons [ischemie = zuurstof-gebrek], een lagere inspanning-capaciteit en waren gerelateerd met meer ‘all-cause’ mortaliteit en coronaire hart ziekte. De researchers vonden dat stijgingen van de hartslag bij inspanning omgekeerd gerelateerd waren met mortaliteit-risico en een verstoorde chronotropische respons index was ook een voorspeller voor mortaliteit.

EMPIRISCHE GEGEVENS SUGGEREREN AANWEZIGHEID VAN CHRONOTROPISCHE VERSTORING BIJ MENSEN MET M.E./CVS

Onze groep [Snell CR et al. Discriminative validity of metabolic and workload measurements for identifying people with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther. (2013) 93: 1484-92 /// VanNess JM et al. Subclassifying Chronic Fatigue Syndrome through exercise testing. Med Sci Sports Exerc. (2003) 35: 908-13] en anderen [Keller BA et al. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2 peak indicates functional impairment. J Transl Med. (2014) 12: 104 /// Sargent C et al. Maximal oxygen-uptake and lactate metabolism are normal in Chronic Fatigue Syndrome. Med Sci Sports Exerc. (2002) 34: 51-6] hebben hartslag-responsen bij inspanning gemeten bij M.E./CVS via CPET-methodologie die zorgvuldige karakerisatie toelaat bij piek-inspanning en VAT. Het specifiek protocol die onze groep reeds gedurende 20 jaar gebruikt, werd ontwikkeld om het verschil qua onderliggende fysiologie tussen de gemiddelde symptomatische toestand en potentiële cardiovasculaire, pulmonaire en metabole tekortkomingen kenmerkend voor PEM te vatten [Davenport TE et al. Diagnostic accuracy of symptoms characterising Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1768-75 /// Davenport TE et al. Conceptual model for physical therapist management of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Phys Ther. (2010) 90: 602-14 /// VanNess JM et al. Post-exertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Womens Health (2010) 19: 239-44]. Om te beginnen krijgen patiënten de instructie zo veel mogelijk te rusten vóór het uitvoeren van de eerste CPET, die een ‘baseline’ van het individu meet en een fysieke stressor betekent om PEM te induceren. Een tweede CPET uitgevoerd 24 h na de eerste dient om de respons van het individu op inspanning te meten wanneer deze in een post-exertionele toestand verkeert. Sedentaire maar anderzijds niet-geïnvalideerde individuen vertonen hoge waarden qua reproduceerbaarheid tussen de testen. Zelfs individuen met verscheidene gezondheid-aandoeningen die gepaard gaan met vermoeidheid vertonen reproduceerbare CPET-metingen. De fysiologische correlaten van PEM, die typisch verslechteren door inspanning, worden echter dikwijls aangeduid door variatie buiten verwachte intervallen in opéénvolgende inspanning-testen. Daarom hebben de veranderingen geen verband met slechte betrouwbaarheid (“fouten-variantie”) maar eerder met de biologische variantie die geassocieerd is met M.E./CVS.

We voerden een systematische ‘review’ uit om belangrijke research-artikels te vinden die werden gepubliceerd in de ‘peer-reviewed’ en zogenaamde ongepubliceerde “grijze literatuur” [buiten de traditionele academische publicatie- en distributie-kanalen] die chronotropische responsen op inspanning tijdens maximale cardiopulmonaire inspanning testen bij M.E./CVS-patiënten beschrijft, met of zonder vergelijking met gematchte controle-individuen. Er werd gekozen voor maximale cardiopulmonaire inspanning testen omdat er uniforme criteria beschreven zijn voor het afnemen van de test en gedocumenteerde criteria bestaan om fysiologische prestaties te identificeren bij de ‘ventilatory anaerobic threshold’ (VAT [zie hierboven]), het punt waar het niet-oxidatief of anaëroob metabolisme significant begint bij te dragen aan het energie-metabolisme bij toenemende belastingen. Artikels die de gemiddelde leeftijd van de deelnemers en hartslag bij piek-inspanning of VAT rapporteerden, werden opgenomen voor de kwantitatieve analyse. […] De systematische ‘review’ onthulde 36 artikels […].

[gedetailleerde omschrijving van de gevonden studies.]

Beoordelingen: (1) vergelijking van chronotropische response op inspanning bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controle-individuen, (2) evaluatie van het effekt van geslacht op HR-responsen […], (3) bepaling van het effekt van seriële CPET op de chronotropische responsen […] & (4) schatting van het effekt van cardiovasculaire stoornissen op de chronotropische respons […]. Statistische technieken […] werden aangewend om de grootte-orde van effekten te schatten. […]

Vergelijkingen tussen M.E./CVS-patiënten en gematche controle-individuen

Er waren 36 studies die rapporteerden over hartslag-responsen bij piek-inspanning bij individuen met M.E./CVS (n = 2.270) en bij 21 studies waren gematchte controles betrokken (n = 594). De controle-individuen leverden prestaties aan 94,0% van de leeftijd-voorspelde maximum HR, terwijl de individuen met M.E./CVS presteerden aan 82,2% van de leeftijd-voorspelde maximum HR (p < 0.0001). Bijna alle studies stelden een gedaalde piek-HR vast bij individuen met M.E./CVS. Het gestandardiseerd gemiddeld verschil was -1,37, wat wijst op een zeer groot effekt, en 92% van de M.E./CVS-groep had een hartslag bij piek-inspanning die onder deze van de gematchte controles lag. Dit correspondeerde met een ongestandardiseerd gemiddeld verschil van 11,2 minder bpm [‘beats per minute’ = slagen per min] bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met gematchte controles. Er werd significante heterogeniteit vastgesteld bij de beschikbare studies […], dus deze verzamelde geschatte verschillen moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd. Ondanks de heterogeniteit voor elke effect-schatting, biedt het hoog aantal opgenomen studies en staal-grootte substantiële statistische ‘power’. Mogelijke bronnen van variabiliteit omvatten verschillen qua definities gebruikt voor M.E./CVS, fitness-niveaus van de gematchte controles t.o.v. de M.E./CVS-patiënten, test-modaliteiten (loopband vs. fiets) en statistische ruis door de betrouwbaarheid van de criteria om piek-prestaties te selekteren tussen studies. Ondanks deze methodologische verschillen, duiden de gepubliceerde gegevens op de aanwezigheid van statistisch significante en klinisch relevante stoornissen qua chronotropische respons bij piek-inspanning bij individuen met M.E./CVS vergeleken met gematchte controle-individuen.

Er waren 12 gegevens-sets uit 9 studies die chronotropische responsen bij VAT documenteerden bij individuen met M.E./CVS (n = 795) t.o.v. controles (n = 353). Globaal leverden de controles prestaties aan 107,0% en individuen met M.E./CVS aan 97,9% van hun leeftijd-voorspelde hartslagen (p < 0.0001). Deze bevinding geeft aan dat M.E./CVS-patiënten, gemiddeld, relatief beperkt bleven vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte controles. 7 op 9 studies omtrent chronotropische response bij VAT toonden een daling bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controles, terwijl de andere 2 studies lichte toenames vonden. Globaal was het gestandardiseerd gemiddeld verschil voor deze gegevens -0,53, wat wijst op een matig effekt. 63% van de M.E./CVS-patiënten had lagere hartslagen bij VAT dan gematchte controles in de context van een enkelvoudige test. Deze bevindingen corresponderen met een ongestandardiseerd gemiddeld verschil van 5,4 minder bpm bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controles. Er was een matige heterogeniteit aanwezig in de beschikbare studies […]. Zoals bij de analyse van de piek-inspanning, bood de relatief grote groep substantiële statistische ‘power’. Het valt echter op te merken gegevens die de hartslag evalueerden bij VAT [Vermeulen RC. Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med. (2014) 12: 20] meer dan 20%-punten verschillen bij M.E./CVS-patiënten (105,1 & 85,6%, respectievelijk) en een grote invloed uitoefenen op de gemiddelden voor de geobserveerde hartslag en percentage van de voorspelde hartslag omwille van de grote groepen (n = 427 & n = 204, respectievelijk). Deze observatie benadrukt de noodzaak om de unieke fysiologische karakteristieken van individuele patiënten met M.E./CVS in aanmerking te nemen. Een deel van de variatie kan ook toegeschreven worden aan de heterogene methoden die in de literatuur worden gebruikt om VAT te selekteren, wijzend op de noodzaak om uniforme methoden voor CPET-analyse te identificeren [Stevens S et al. Cardiopulmonary exercise test methodology for assessing exertion intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Front Pediatr. (2018) 6: 242].

Vergelijkingen tussen vrouwen en mannen met M.E./CVS

Artikels die 2 studies over CPET-metingen bij individuen met M.E./CVS beschreven, lieten abstractie van gegevens op basis van geslacht toe: 1.104 vrouwen & 58 mannen met metingen bij piek-inspanning, en 41 mannen & 195 vrouwen met metingen bij VAT. De mannen bleken significant meer de leeftijd-voorspelde maximum hartslag bij piek-inspanning te bereiken (vrouwen: 83,0% – mannen: 87,5%; p < 0.0001) maar niet bij VAT (vrouwen: 88,6% – mannen: 87,5%; p = 0.476). Deze gegevens suggereren dat, hoewel er belangrijke geslacht-gerelateerde kenmerken bij M.E./CVS kunnen zijn, de expressie van CI bij M.E./CVS homogeen lijkt tussen de geslachten bij sub-maximale belastingen. Bijkomende studies aangaande een geslacht-gerelateerd verschil qua CI bij piek-inspanning zijn aangewezen, omdat mannelijke M.E./CVS-patiënten ondervertegenwoordigd lijken te zijn in de literatuur tot hier toe.

Vergelijkingen tussen metingen verkregen tijdens seriële CPETs

Er waren 3 studies met betrekking tot 2 CPETs met een tussentijd van 24 h, deze omvatten 47 patiënten met M.E./CVS en 35 gematchte controle-individuen. Tijdens de eerste CPET bij maximale inspanning vertoonden individuen met M.E./CVS een significant lagere hartslag-respons, nl. 87,9% van de leeftijd-voorspelde, vergeleken met controles (90,0%; p < 0.01). Tijdens de tweede CPET bij piek-inspanning behielden de controle-individuen de hartslag-respons (90,6%) maar M.E./CVS-patiënten vertoonden een significante afname t.o.v. de controles (84,3%; p < 0.05). Hoewel een piek-inspanning niet courant is in het dagelijks leven, is de sympathische autonome impuls maximaal tijdens piek-inspanning, zodat dit vastgesteld verschil de subtiele verminderingen qua sympathische autonome prikkels kan vergroten die misschien slechts inconsistent worden gezien tijdens lagere niveaus van lichamelijke inspanning.

Tijdens de eerste CPET bij VAT bereikten individuen met M.E./CVS 92,4% van de voorspelde hartslag en controles 95,0%, wat niet significant verschillend was (p = 0.387). Tijdens de tweede CPET bij VAT was er echter een lichte daling bij M.E./CVS (90,6%), terwijl bij gematchte controle-individuen er een stijging was (101,1%), resulterend in een significant verschil qua percentage van de voorspelde HR (p < 0.01). De geobserveerde vermindering van 10 bpm bij de M.E./CVS-patiëtenen t.o.v. gematchte controles de post-exertionele toestand lijkt ook klinisch belangrijk, omdat het een vermindering qua herhaald sub-maximaal funktioneren vertegenwoordigt dat consistent is met de relatief enge fysiologische marge voor veel gewone dagelijkse aktiviteiten. De relatief kleine verzamelde groepen in deze analyse suggereert de noodzaak dat toekomstige studies test/her-test effekten qua chronotropische en andere responsen op inspanning onderzoeken, in de context van metingen verkregen tijdens gestandardiseerde maximale CPET methodologieën. De heterogeniteit van de bevindingen bij VAT tijdens seriële CPET beklemtoont ook de noodzaak om vast te houden aan strikte patiënten-selektie standaarden en een uniforme methodologie voor het uitvoeren van CPET en het selekteren van VAT bij toekomstige studies.

Vergelijkingen tussen ziektegraad bij M.E./CVS

Eén artikel bevatte gegevens van 179 individuen met M.E./CVS wat een analyse toeliet van de chronotropische respons gebaseerd op cardiovasculaire stoornis. In deze studie werden individuen geklassificeerd volgens de richtlijnen van de ‘American Medical Association’ (AMA) voor de evaluatie van permanente invaliditeit, waarbij het niveau van de beperking gebaseerd is op piek-volume verbruikte zuurstof (VO2). De klassificatie omvat: geen beperking (n = 20), milde beperking (n = 67), matige beperking (n = 72) en ernstige beperking (n = 20). Bij maximale inspanning bereikten individuen zonder deficit 91,1% van de leeftijd-voorspelde maximum HR. Er was een algemene trend in de richting van een afnemend percentage van de leeftijd-voorspelde maximum HR als het AMA-handicap niveau stijgt. Individuen met M.E./CVS en milde AMA-handicap bereikten 83,1% van de leeftijd-voorspelde maximum HR, terwijl dat voor deze met matige AMA-handicap 75,1% was, en voor individuen met ernstige AMA-handicap slechts 67,6%. Deze gegevens suggereren de mogelijke aanwezigheid van een klinisch belangrijke interaktie tussen cardiovasculaire stoornis en CI, waarbij funktionele beperking categorieën gerelateerd kunnen zijn met stijgend autonoom deficit.

BELANG VAN CI VOOR PATHO-ETIOLOGISCHE STUDIES BIJ M.E./CVS

Chronotropische responsen tijdens inspanning zijn het resultaat van een evenwicht tussen neurale en humorale invloeden op de intrinsieke mate van aanvuren van de cellen van de sino-atriale (SA) [sinusknoop, in de wand van de rechter hart-boezem, groep cellen die het periodiek aanzet om een contractie uit te voeren] en atrio-ventriculaire (AV) [in het niet-geleidende tussenschot tussen hart-boezems en -kamers, geleidt de elektrische prikkel van de sinusknoop door naar de hart-kamers] knopen. De normale ontlading-frequentie van sino-atriale knoop cellen levert 100 bpm. In rusttoestand onderdrukt de invloed van parasympathische vezels van de nervus vagus [10e craniale zenuw] de hartslag tot normaalwaarden van 60-100 bpm. Parasympathische effekten van de SA- en AV-knopen worden gemedieerd via cholinergische input [cholinerg systeem = gebaseerd op de werking van de neurotransmitter acetylcholine]. Acetylcholine bindt op muscarine-receptoren van de hartspier, SA-knoop en AV-knoop. Sympatho-adrenale-medullaire responsen [de sympatho-adreno-medullaire-as (SAM-as) zorgt voor de communicatie tussen het sympathisch zenuwstelsel en het bijnier-merg; aktivatie leidt tot afgifte van (nor)adrenaline/epinefrine] mediëren de stijging van de hartslag evenredig met belasting. Sympathische vezels bezenuwen het myocard, geleiding-systeem, SA-knoop en AV-knoop, die inwerken op hart-strukturen via de afgifte van epinefrine in de neuromusculaire verbinding [synaps tussen een motor-neuron en een spiervezel waar signaal-overdracht zorgt voor spier-contractie]. Daarnaast reageren hart-strukturen op circulerende catecholaminen in het bloed (epinefrine). ß1-adrenoreceptoren en ß2-adrenoreceptoren zijn gelokaliseerd op het myocard, geleiding-systeem, SA- en AV-knoop; deze binden epinefrine en norepinefrine. Het netto effekt van de adrenerge input is het doen stijgen van de hartslag tot boven 100 bpm, zoals tijdens periodes van nood of inspanning. Na de adrenerge/cholinerge binding op hart-strukturen is lokale signaal-transductie verantwoordelijk voor de hartslag-veranderingen.

Het evenwicht van cardiale neurale controle noodzakelijk voor normale inspanning-gerelateerde veranderingen qua hartslag impliceert het potentieel belang van verstoorde cardiale neurale controle als verklaring voor stoornissen in de inspanning-gerelateerde hartslag-veranderingen [Light KC et al. Genetics and gene expression involving stress and distress pathways in fibromyalgia with and without co-morbid Chronic Fatigue Syndrome. Pain Res Treat. (2012) 2012: 427869]. Specifiek: afgestompte veranderingen qua inspanning-gerelateerde hartslag zouden gelinkt kunnen zijn met 4 majeure abnormaliteiten van de cardiale neurale regulering. Downregulering van ß1 en/of ß2 adrenoreceptoren zou kunnen resulteren in adrenerge ongevoeligheid en beperkte stijging van de hartslag tijdens inspanning. Ten tweede: dysfuktie van sympathische vezels zou kunnen resulteren in verminderde norepinefrine-output, die dan de adrenerge effekten op hart-strukturen en inspanning-gerelateerde veranderingen van de hartslag zou doen dalen. Ten derde: verminderde sympatho-adrenale-medullaire aktivatie zou kunnen resulteren in kleinere toenames van epinefrine. En ten slotte: een relatieve dominantie van vagale (cholinergische) input inhibeert de invloed van epinefrine en norepinefrine op lokale hart-strukturen, en veroorzaakt daardoor afgestompte hartslag-verhogingen bij stijgende belastingen.

Deze “cholinergische dominantie” hypothese lijkt overéén te komen met bestaand conceptueel werk door VanElzakker MB [Chronic Fatigue Syndrome from vagus nerve infection: a psychoneuroimmunological hypothesis. Med Hypotheses. (2013) 81: 414-23]. De specifieke mechanismen die CI veroorzaken of voorbestemmen zijn echter nog grotendeels onduidelijk. Intolerantie qua sympathische autonome endocriene signalisering, myocard, SA-knoop, AV-knoop en geleiding-systeem werden allemaal bij CI geïmpliceerd bij verscheidene pathofysiologische aandoeningen, en werden ook gesuggereerd als een oorzaak voor PEM bij M.E./CVS [Arroll MA. Allostatic overload in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Med Hypotheses. (2013) 81: 506-8 /// Pagani M, Lucini D. Chronic Fatigue Syndrome: a hypothesis focusing on the autonomic nervous system. Clin Sci (Lond). (1999) 96: 117-25].

RELEVANTIE VAN CI VOOR INSPANNING-TESTEN EN ANALEPTISCH MANAGEMENT VOOR M.E./CVS

Een benadering om mogelijke uitdagingen geassocieerd met maximale inspanning testen te omzeilen, is het gebruik van sub-maximale inspanning testen. Sub-maximale inspanning paradigmas warden voorgesteld als een veiliger alternatief voor maximale cardiopulmonaire inspanning testen [Ratter J et al. Several submaximal exercise tests are reliable, valid and acceptable in people with chronic pain, fibromyalgia or chronic fatigue: a systematic review. J Physiother. (2014) 60: 144-50] omdat wordt gedacht dat het minder waarschijnlijk is dat dit ernstige, langdurige symptomen zal geven bij in M.E./CVS-patiënten. Eén voorbeeld van een sub-maximale test paradigma heeft betrekking op een volgehouden 25 min inspanning aan 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. Dit type “sub-maximale” fysiologische stressor werd gebruikt in een aantal studies met M.E./CVS-patiënten. De aanwezigheid van abnormale hartslag-responsen op inspanning bij mensen met M.E./CVS suggereert echter een mogelijke overschatte belasting op basis van voorspelde hartslag, wat op z’n beurt zorgt voor een risico dat individuen zich harder gaan inspannen dan de bedoeling was bij testen die als “sub-maximaal” werden bestempeld.

Hoewel deelnemers met M.E./CVS in studies die gebruikmaken van sub-maximale inspanning testen over het algemeen gemiddelde inspanning-hartslagen vertonen die statistisch gelijkaardig zijn met die van controle-individuen, is het opvallend dat deelnemers statistische analogie vertonen bij significant lagere gemiddelde belastingen en VO2. Omdat cardiale, pulmonaire en metabole metingen gebruikmakend van sub-maximale protocollen niet tot piek-inspanning gaan, is het onmogelijk om de AMA-handicap categorie te bepalen of VAT te evalueren voor elk individu, wat de schatting van potentiële effekten van CI op feitelijke inspanning voor M.E./CVS-patiënten bemoeilijkt. Daarnaast is het mogelijk dat minstens enkele M.E./CVS-patiënten in studies op basis van sub-maximale inspanning paradigmas eigenlijk maximale testen zouden hebben uitgevoerd. Bijvoorbeeld: Onderzoekers [Cook DB et al. Neural consequences of post-exertion malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. (2017) 62: 87-99] publiceerden gegevens omtrent RER-waarden van M.E./CVS-patiënten en controles. De gerapporteerde 99% betrouwbaarheid voor gemiddelde ‘respiratory exchange ratio’ was 1,1 voor mensen met M.E./CVS maar niet voor controles. Deze observatie suggereert de mogelijkheid van maximale inspanning bij sommige deelnemers met M.E./CVS maar niet bij controle-individuen, omdat RER-waarden > 1,15 een criterium zijn voor het bepalen van een maximale CPET. Deze gegevens duiden op het belang van omzichtigheid omtrent het extrapolatie van het idee van sub-maximale testen naar mensen met M.E./CVS zonder geïndividualiseerde meting en analyse.

Het overwegen van CI tijdens sub-maximale inspanning is cruciaal om de resultaten van inspanning-studies te begrijpen, gebruikmakend van deze vermoedelijk sub-maximale methodologieën. De aanwezigheid van CI suggereert dat het moeilijk te bepalen is of elke deelnemer met M.E./CVS een gestandardiseerde dosis van de fysiologische stressor onderdaad. Inderdaad: de eerder geobserveerde trend voor CI maakt het mogelijk dat de deelnemers met M.E./CVS die meer aangetast zijn een proportioneel grotere stressor hebben kunnen ondergaan dan deelnemers die minder aangetast zijn. Bijvoorbeeld: individuen die werden geklassificeerd zonder AMA-handicap zouden een sub-maximale inspanning kunnen hebben geleverd aan ca. 70% van de leeftijd-voorspelde hartslag, maar individuen met matige tot ernstige AMA-handicap zouden feitelijk een supra-maximale inspanning kunnen hebben geleverd. Gezien het relatief laag aantal deelnemers met M.E./CVS in studies gebruikmakend van sub-maximale inspanning, lijkt zorgvuldige standardisering van de inspanning-stressor belangrijk om te verzekeren dat metingen van bloed-chemie, beeldvorming en cognitief-perceptuele gegevens geen uitschieters vertonen. Uniformiteit qua staal-karateristieken en inspanning-stressor is des te belangrijker gezien het feit dat noch berekeningen van de staal-grootte noch testen voor gegevens-normaliteit courant worden gerapporteerd in studies op basis van sub-maximale methodes.

Het volume verbruikte zuurstof (VO2) hangt af van een robuuste chronotropische respons omdat toename van de hartslag tijdens inspanning de cardiale output doet stijgen, en daardoor de hoeveelheid zuurstof beschikbaar voor de weefsels. CI kan zodoende de lage VO2 bij piek-inspanning en VAT verklaren, bijzonderlijk bij een tweede CPET. Deze gegevens suggereren een interaktie-effekt tussen groep en test bij VAT, waarbij er een grotere daling qua VO2 bij VAT is bij mensen met M.E./CVS dan bij gematchte, sedentaire controle-individuen. Wij maten een verschil van 19,4% VO2 bij VAT bij een tweede CPET, wat volgens ons een klinisch significante daling qua capaciteit voor normale dagelijkse aktiviteiten (ADLs) weerspiegelt.

Bij mensen met M.E./CVS worden veel ADLs uitgevoerd boven VAT, wat hen voorbestemt tot het ontwikkelen van PEM. Eén enkele inspanning kan de VO2 bij een tweede test verlagen, wat er voor zorgt dat nog meer ADLs boven VO2 bij VAT gaan in de post-exertionele toestand. Deze observatie is relevant omdat energie-verbruik bij of dichtbij VAT, een forse aktiviteit vertegenwoordigt en slechts korte tijd kunnen worden volgehouden. De ‘International Labor Organization’ beschouwen 30% of minder van de maximale VO2 als drempel voor aanvaardbare fysiologische vereisten gedurende een werkdag van 8 h. Voor een werkdag van 12 h wordt dit verminderd tot 23% of minder en beperkt tot fysiek lichte arbeid. Langere werk-uren zijn niet aan te raden wanneer de job-gerelateerde mentale of emotionele stress hoog is. Het geschat energie-verbruik voor de meeste beroepen en aktiviteiten kan worden gevonden in het online ‘Compendium of Physical Activities’.

BESLUIT

Deze synthese ondersteunt de aanwezigheid van abnormaal afgestompte HR-responsen op aktiviteit bij mensen met M.E./CVS, zowel bij maximale inspanning als bij sub-maximale VAT. Pathofysiologische processen consistent met autonome ontregeling zouden prioriteit moet krijgen in etiologische studies naar M.E./CVS, onafhankelijk van verder-liggende pathogene oorzaken en dichter-liggende multi-systeem effekten. De abnormale hartslag-respons op inspanning bij mensen met M.E./CVS geeft aan dat inspanning-testen gebaseerd op een percentage van maximale hartslag kan niet als “sub-maximaal” worden beschouwd bij mensen met M.E./CVS en betekent een duidelijk risico op supra-maximale inspanning tijdens “sub-maximale” inspanning-taken bij de sterkst aangetaste individuen. Pacing zelf-management op basis van leeftijd-voorspelde hartslag-drempels zouden zorgvuldig moeten worden behandeld, omdat de chronotropische respons verstoord is bij M.E./CVS-patiënten. Drempel-hartslagen voor doeltreffend analeptisch management en de etiologie van de CI vastgesteld bij mensen bij M.E./CVS zou formeel moeten worden vastgelegd d.m.v. studies met voldoende ‘power’ en seriële maximale CPETs.

————————-

In het stuk ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’ vermeldden we ook al bevindingen die een verband onthulden tussen verminderde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS, en die andere rapporten over gedaalde vagale aktiviteit bevestigen…

april 13, 2019

Inspanning-geïnducerde hyperalgesie & complement-systeem aktivatie bij M.E.(cvs)

Filed under: Immunologie,Inspanning — mewetenschap @ 7:41 am
Tags: , , , , ,

Het complement-systeem is het onderdeel van de aangeboren immuun-respons dat antilichamen en fagocyterende cellen ‘complementeert’ (aanvult) in de strijd tegen pathogenen.

Van sommige auto-antilichamen wordt erkend dat ze pijn veroorzaken door het induceren van een inflammatoire reaktie, getriggerd door binding van complement. Wanneer auto-antilichamen direct binden op nociceptoren – waardoor ofwel zenuw-cel-schade ten gevolge complement-binding of een verandering van de zenuw-funktie wordt veroorzaakt – is de resulterende pijn in de eerste plaats neuropathisch. (Lees: ‘Auto-antilichaam pijn’)

In ‘Complement-aktivatie na inspanning bij CVS’ maakten we ook al melding van het feit dat complement-aktivatie een merker kan zijn voor met CVS geassocieerde post-exertionele malaise en dat inspannings-geïnduceerde complement-aktivatie, in het leidt tot verhoging van C4a splitsingsprodukt (6 h na inspanning); maar twee andere complement-splitsingsprodukten (C3a en C5a) bleken niet verhoogd.

Hier wordt gesuggereerd dat C4a kort na de inspanning wordt onderdrukt en dan met verloop van tijd verhoogt om tenslotte te pieken een aantal uren na inspanning. Dit kan overéénkomen met de ervaring van post-exertionele malaise die (vertraagd) optreedt en kenmerkend is voor M.E.(cvs)-patiënten.

Elastase, een andere indicator voor de aktiviteit van het immuunsysteem (dat door een commercieel lab, dat aktief is in de Lage Landen, als merker werd/wordt gepromoot), blijkt niet geassocieerd met veranderingen van de pijndrempel na inspanning.

De betekenis van het verband tussen C4a-wijzigingen en pijn-veranderingen na inspanning (die hier werden gevonden) dienen verder te worden onderzocht.

————————-

Scand J Pain. (2019) 19: 183-192

Exercise-induce hyperalgesia, complement system and elastase activation in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome – a secondary analysis of experimental comparative studies

Polli A1, Van Oosterwijck J2,3, Meeus M3,4, Lambrecht L5, Nijs J6, Ickmans K6

1 Pain in Motion Research Group, Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Belgium

2 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Belgium

3 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Belgium

4 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Belgium

5 Private Practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

6 Pain in Motion Research Group, Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Belgium

Samenvatting

Achtergrond & doelstellingen De interaktie tussen het immuunsysteem en pijn werd de voorbije jaren grondig onderzocht. De afgifte van inflammatoire mediatoren door immuun-cellen heeft het vermogen neuronen en gliale cellen te aktiveren, wat op z’n beurt het zenuwstelsel sensitiseert. Zowel immuunsysteem-veranderingen en dysfunktionele pijn-modulering werden aangetoond bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) na inspanning. Er zijn echter geen studies die probeerden te onderzoeken of deze twee fenomenen gelinkt zijn en de door inspanning geïnduceerde verergering van symptomen bij mensen met M.E./CVS kunnen verklaren. We stelden als hypothese dat inspanning-geïnduceerde veranderingen in dalende pijn-modulering geassocieerd is met veranderingen qua immuunsysteem funkties. We gebruikten complement-systeem produkt C4a en elastase-aktiviteit als indicatoren voor immuunsysteem-aktiviteit.

Methodes Het studie-ontwerp was een secundaire analyse van gecontroleerde experimentele studies. Er werden 22 patiënten met M.E./CVS en 22 gezonde sedentaire controles opgenomen. In experiment 1, voerden de individuen een aërobe sub-maximale inspanning test uit; in experiment 2 een ‘self-paced’ inspanning test [waarbij het individu zelf het tempo bepaald]. Daartussen zat een rust-periode van één week. Vóór en na elk experiment werden de individuen klinisch beoordeeld, werden de ‘pressure-pain thresholds’ (PPTs) [drukpijn-drempels] gemeten en werd er bloed afgenomen. De werking van het immuunsysteem werd beoordeeld via de meting van complement-systeem C4a-produkten en elastase-aktiviteit.

Resultaten Veranderingen qua elastase-aktiviteit bleken niet geassocieerd met veranderingen qua PPTs. Er werden wel associaties gezien in de M.E./CVS-groep tussen veranderingen in PPTs en C4a-produkten, na beide types inspanning. Na sub-maximale inspanning was de verandering qua C4a-produkten geassocieerd die van de PPT aan de duim bij de patiënten (p = 0.001). Ook na de ‘self-paced’ inspanning was de verandering qua C4a-produkten geassocieerd met de verandering in PPT aan het kuit bij de patiënten (p = 0.047). Er werden geen dergelijke correlaties gevonden bij de gezonde controles. Regressie-analyse toonde aan dat C4a-wijzigingen na sub-maximale inspanning significant de verandering in PPTs voorspelde (p = 0.02).

Besluiten Er werden matige verbanden gevonden tussen inspanning-geïnduceerde veranderingen in PPTs en immuunsysteem-aktiviteit bij M.E./CVS. De verandering in het complement-systeem na sub-maximale inspanning kan mogelijks een deel van de verandering qua drukpijn-drempels van de patiënten verklaren, en bewijs leveren voor een mogelijke link tussen immuunsysteem-veranderingen en dysfunktionele endogene pijn-modulering. Er dient omzichtig met te worden omgegaan aangezien slechts één van de drie metingen van PPTs geassocieerd bleek met C4a-veranderingen. We kunnen de hypothese dat C4a mogelijks een verstorende factor is niet verwerpen, en veranderingen tijdens inspanning zouden gemedieerd kunnen worden via een ander mechanisme.

Implicaties Immuunsysteem-veranderingen na inspanning kunnen bijdragen tot verergering van inspanning-geïnduceerde symptomen bij M.E./CVS-patiënten. De rol van het complement-systeem is echter betwistbaar.

1. Inleiding

Er werd uitgebreid aangetoond dat het immuunsysteem in staat is nociceptieve input [nociceptie = pijn-waarneming] en processen van het centraal zenuwstelsel te moduleren. Immuun-cellen en glia interageren met perifere en centrale neuronen d.m.v. de afgifte van inflammatoire mediatoren, dat wijzigt op z’n beurt nociceptieve verwerking en leidt tot hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] bij dieren. Patiënten met chronische pijn kunnen veranderde waarden van immuunsysteem-merkers (zoals pro-inflammatoire cytokinen en andere inflammatoire merkers) vertonen [bv. Rajeevan MS et al. Pathway-focused genetic evaluation of immune and inflammation related genes with Chronic Faatigue Syndrome. Hum Immunol (2015) 76: 553-60]. Inflammatoire merkers kunnen snel afnemen na één enkele aërobe, sub-maximale inspanning [Bote ME et al. Fibromyalgia: anti-inflammatory and stress responses after acute moderate exercise. PLoS One (2013) 8: e74524]. Het is echter onduidelijk of de daling van immuun-merkers een verbetering van de symptomen bij mensen bepaalt. Daarnaast kan dit verschillen van andere aandoeningen, zoals Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Twee systematische overzicht studies toonden dat cytokine-expressie niet verschilt tussen mensen met M.E./CVS en gezonde controles bij ‘baseline’ [Blundell S et al. Chronic Fatigue Syndrome and circulating cytokines: a systematic review. Brain Behav Immun (2015) 50: 186-95 /// Keech A et al. Gene expression in response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome: a pilot study. Front Physiol (2016) 7: 421] of na inspanning [Nijs J et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116]. Er werd echter gerapporteerd over inspanning-geïnduceerde veranderingen van andere immuun-merkers zoals ‘toll-like’ receptor 4 (TLR4) en produkten van het complement-systeem. Een beter begrip aangaande de relatie tussen het immuunsysteem en nociceptieve modulering zou de ontwikkeling toelaten van nieuwe analgetische behandelingen, wat het management van verscheidene chronische pijn aandoeningen zou verbeteren.

Het complement-systeem (CS) maakt deel uit van zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit. Het omvat meerdere proteïnen die met elkaar interageren d.m.v. complexe regulerende mechanismen op het niveau van zowel RNA als proteïnen. Het CS speelt een rol in versterking van de immuun-respons, opruiming van immuun-complexen, en zelfs synaptische maturatie [synaps = plaats waar prikkels van de ene zenuwvezel naar de andere worden overgebracht] en angiogenese [vorming van bloedvaten]; en het werd voorgesteld als cruciale mediator bij pijn-toestanden. Na een letsel worden complement-fragmenten C3a & C5a aangemaakt, en deze zijn in staat om immuun-cellen te recruteren en te aktiveren – wat dan de inflammatoire respons versterkt. Injektie van C3a & C5a in een anderzijds gezond weefsel bij dieren induceerde nociceptieve sensitisatie, hyperalgesie voor warmte en neuro-inflammatie.

Ook andere mechansimen kunnen mogelijks een rol spelen bij het induceren van nociceptieve sensitisatie en inflammatie. Een relevant mechanisme heeft betrekking op de aktiviteit van het enzyme elastase. Dit enzyme splitst proteolytisch een aantal struktureel en funktioneel vitale proteïnen (o.a. protease-geaktiveerde receptor-2; PAR2). PAR2 aktiveert op z’n beurt ‘transient receptor potential’ [ion-] kanalen [TRP-kanalen zijn ion-kanalen die cellen triggeren om te reageren op veranderingen in hun omgeving; deze kunnen worden veroorzaakt door pathogenen, oxidatieve stress, chemische stoffen, toxinen en gewijzigde zuurtegraad.] van nociceptieve vezels, wat leidt tot neurogene inflammatie en hyperalgesie. Een ander pad leidt tot ‘nucleus transcription-factor’ κB (NF-κB) expressie. NF-κB heeft een erkende rol bij het upreguleren van genen die verantwoordelijk zijn voor immuun-responsen en bij plasticiteit van het zenuwstelsel. Tesamen genomen ondersteunen deze bevindingen de rol van elastase bij het initiëren van een ‘downstream’ cascade van gebeurtenissen die uiteindelijk leiden tot neuronale sensitisatie, immuun-aktivatie en hyperalgesie. Elastase bleek inderdaad een rol te vervullen bij de pathofysiologie van chronische inflammatie en Reumatoïde Artritis.

Bij mensen werden CS- & elastase-aktivaties bestudeerd met betrekking tot pijn bij M.E./CVS-patiënten. M.E./CVS is een aandoening die wordt gekenmerkt door veel symptomen, waarvan post-exertionele malaise, vermoeidheid en pijn de meest invaliderende zijn. Daarnaast vertonen M.E./CVS-patiënten een slecht-funktionerend dalend modulerend systeem voor nociceptieve stimuli [Nijs J et al. Pain inhibition and postexertional malaise in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-78]. Na aërobe inspanning vertonen gezonde mensen normaal gezien een verhoging van de ‘pressure-pain thresholds’ (PPTs) – een fenomeen dat bekend staat als inspanning-geïnduceerde hypo-algesie (EIH). Anderzijds is dezelfde inspanning niet in staat om hypo-algesie te induceren bij patiënten met M.E./CVS, en PPTs kunnen zelfs dalen na inspanning [bv. Nijs J et al. Reduced pressure pain thresholds in response to exercise in Chronic Fatigue Syndrome but not in chronic low back pain: an experimental study. J Rehabil Med (2010) 42:884-90 /// Meeus M et al. Endogenous pain modulation in response to exercise in patients with Rheumatoid Arthritis, patients with Chronic Fatigue Syndrome and comorbid fibromyalgia, and healthy controls: a double-blind randomized controlled trial. Pain Pract (2015) 15:98-106]. Dit verklaart de dysfunktionele EIH bij M.E./CVS-patiënten. Inspanning of fysieke aktiviteit induceert inderdaad een verergering van de symptomen bij M.E./CVS-patiënten die gedurend 24-48 h kan aanhouden.

Bewijsmateriaal verkregen door dieren- en menselijke studies suggereert dat immuunsysteem-aktivatie kan bijdragen tot zowel de pathofysiologie van M.E./CVS en de etiologie van post-exertionele malaise [Lorusso L et al. Immunological aspects of Chronic Fatigue Syndrome. Autoimmun Rev (2009) 8: 287-91 /// Sorensen B et al. Transcriptional control of complement activation in an exercise model of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med. (2009) 15: 34-42 /// Light AR et al. Gene expression alterations at baseline and following moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome. J Intern Med (2012) 271: 64-81]. Sorensen et al. [Complement activation in a model of Chronic Fatigue Syndrome. J Allergy Clin Immunol (2003) 112: 397-403] bestudeerden drie sleutel-produkten van het CS, namelijk C3a, C4a & C5a, en vonden dat slechts C4a steeg bij M.E./CVS-patiënten na inspanning. Dit resultaat stemt overéén met twee eerdere studies door onze groep: een verandering qua C4a-waarden en een daling van de PPTs bij M.E./CVS-patiënten na inspanning. Tesamen met C4a-wijzigingen werden ook inspanning-geïnduceerde elastase-veranderingen bij M.E./CVS-patiënten gerapporteerd. Naar ons weten zijn er echter geen studies die onderzochten of deze inspanning-geïnduceerde immuunsystem-verandering kan worden gelinkt aan dysfunktionele EIH bij eender welke chronische pijn aandoening.

Het doel van dit werk was daarom de link tussen dysfunktionele EIH en immuunsysteem-responsen te onderzoeken. Om onze research-vraag te beantwoorden, voerden we een secundaire analyse van originele gegevens van ons eerder werk uit. C4a-produkten en elastase-aktiviteit werden gebruikt als metingen van de immuun-funktie. PPTs zijn een betrouwbaar en alom gebruikt instrument voor het bepalen van lokale of wijdverspreide hyperalgesie. We hypothiseerden dat veranderingen qua C4a-produkten en elastase-aktiviteit na inspanning geassocieerd zijn met hyperalgesie bij M.E./CVS-patiënten.

2. Methodes

2.1. Individuen

Diagnose M.E./CVS […] criteria beschreven door het ‘Centre for Disease Control and Prevention Criteria’. […] Gezien het feit dat pijn een belangrijke rol vervult bij M.E./CVS, en dat het hyperalgesie betrokken was bij het doel van de studie, werden patiënten enkele opgenomen als ze ook chronische wijdverspreide pijn (zoals gedefinieerd door het ‘American College of Rheumatology criteria’ voor fibromyalgie) vertoonden.

De controle-groep […] om mogelijke genetische invloeden te minimaliseren […], geen nauwe verwanten van de patiënten. Inclusie-criteria; gezond zijn en geen pijn rapporteren. […] Sedentaire levensstijl. […]

Individuen tussen 18 & 65 jaar. Enkel vrouwen, aangezien werd aangetoond dat geslacht van belang is bij M.E./CVS. Pijn-sensitiviteit verschilt tussen mannen en vrouwen, en voornamelijk vrouwen lijden aan M.E./CVS.

2.2. Procedure

[…]

Eerste bezoek: opname persoonlijke en demografische kenmerken, meting van grootte en gewicht. De individuen werd gevraagd vanaf dan geen pijnstillende medicatie meer te nemen.

Tweede bezoek: 1 week later. Uitgebreid klinisch onderzoek […], bloed-afname. […] Analyse van immuun-variabelen in een [commercieel] lab. […] Sub-maximale stress test (cyclo-ergometer). PPTs werden bepaald onmiddellijk en 1 uur na inspanning. […]

Derde bezoek: een week na het tweede bezoek. Zelfde procedure maar i.p.v. een sub-maximale inspanning test voerden de individuen een ‘self-paced’ en fysiologisch beperkte inspanning-test uit.

[…]

2.3. Uitkomst-metingen

2.3.1. ‘Pain pressure thresholds’

Metingen met een analoge druk algometer [instrument voor het bepalen van de gevoeligheid voor pijn veroorzaakt door druk] […] op drie verschillende plaatsen: (1) in huid tussen duim en wijsvinger, (2) 5 cm naast de derde lendenwervel [rug], (3) op het proximaal derde van de kuit-spier. De volgorde was willekeurig (lot-trekking); drie opéénvolgende metingen met telkens ≥ 10 s tussen per plaats. […]

2.3.2. Bepaling van C4a-produkten

[…] ELISA-kit op basis van een specifiek C4a/C4a-desArg antilichaam voor analyse van menselijk plasma. Detekteerbare concentratie van of 0,006 ng/ml, beperkte kruis-reaktiviteit en adequate intra- & inter-test precisie. […]

2.3.3. Bepaling van elastase-aktiviteit

[…]. Betrouwbaarheid en validiteit van de test niet beschikbaar in de literatuur: we controleerden de resultaten door willekeurig 15 stalen te her-analyseren d.m.v. een ELISA-kit. Beide bepalingen gaven bijna identieke resultaten.

2.4. Inspanning-testen

2.4.1. Sub-maximale inspanning test

[…]. Tot 75% van de leeftijd-voorspelde hartslag. Als die niet werd behaald, werd de arbeid bereikt tijdens de laatste minuut inspanning als finaal vermogen genoteerd.

2.4.2. ‘Self-paced’ & fysiologisch beperkte inspanning-test

Gebaseerd op ‘pacing’-principes werden drie beveiligingen aangewend om mogelijke over-inspanning bij M.E./CVS te voorkomen. De eerste beveiliging hield de hartslag binnen de perken (niet boven 80% van de hartslag corresponderend met de anaërobe drempel tijdens de sub-maximale inspanning test). […] De tweede beveiliging beperkte de maximum arbeid (80% van de anaërobe drempel tijdens de sub-maximale test). De derde beveiliging beperkte de duur van de inspanning. Om bij de inspanning op een geschikte manier het tempo te kunnen bepalen, werd de individuen gevraagd hun huidige mogelijkheden in te schatten vooraleer de aktiviteit te beginnen, met in het achterhoofd de fluctuerende aard van de symptomen. Er werd de individuen dus gevraagd in te schatten hoe lang ze dachten dat ze in staat zouden zijn te fietsen zonder hun symptomen te verergeren. Om het risico op overschatting verder te reduceren, werd de test-duur beperkt tot 75% van de ingeschatte tijd als de individuen meldden dat ze een “goede dag” hadden en tot 50% in het geval van een “slechte dag”. […]

2.5 Statistische analyse

[…]

3. Resultaten

Er namen 22 vrouwen met M.E./CVS en 22 gezonde sedentaire vrouwen deel aan de studie. De gemiddelde leeftijd (± SD) van de M.E./CVS-groep was 34,3 ± 8,8 jaar en van de gezonde controles 38,9 ± 15 jaar. De gemiddelde BMI van de M.E./CVS-groep was 24,1 ± 4,7 kg*m2 en in de gezonde controle-groep 24,5 ± 4,8 kg*m2. […]

De resultaten van de vergelijking tussen de groepen en/of tussen inspanning-testen betreffende accelerometrie [methode om beweging te meten door het analyseren van gegevens van een sensor die een versnelling waarneemt; registratie van de aktiviteit], inspanning-respons, inspanning-capaciteit, PPTs, elastase-aktiviteit en complement-C4a waarden werden elders gerapporteerd. Hier rapporteren we over vergelijkingen binnen en tussen groepen betrffende PPTs, elastase-aktiviteit en complement-C4a waarden tijdens een sub-maximale inspanning test of een ‘self-paced’/fysiologisch-beperkte inspanning.

De huidige analyse toonde dat PPTs gemeten vóór en na de inspanning-testen niet significant correleerden met elastase-aktiviteit of C4a-produkten in beide groepen (M.E./CVS-patiënten of gezonde controles). Daarnaast waren veranderingen qua elastase-aktiviteit niet geassocieerd met veranderde PPTs bij geen van beide inspanningen. Bij het analyseren van mogelijke associaties tussen veranderingen qua PPTs en complement-produkten werden echter significante correlaties gezien na beide soort inspanningen. Na de sub-maximale inspanning test, correleerde de vermindering qua PPTs aan de duim een sterke correlatie met de verandering in C4a (p = 0.001). Daarnaast was na de getemporiseerde inspanning de vermindering qua PPTs aan de kuit gecorreleerd met de verandering in C4a (p = 0.047).De resterende correlaties waren niet-significant. Regressie-analyse toonde dat de verandering in C4a na experiment 1 de verandering in PPTs aan de duim significant verspelde (p = 0.02). Regressie-analyse die het verband tussen veranderingen in C4a en PPTs aan het kuit analyseert, was niet significant.

Anderzijds vonden we geen correlaties bij gezonde controles.

4. Bespreking

We onderzochten of immuunsysteem veranderingen na inspanning geassocieerd kunnen zijn met een courant kenmerk van M.E./CVS-patiënten: de dysfunktie qua endogene pijn-inhibitie. Naar ons weten is dit de eerste poging om deze associatie te verkennen bij M.E./CVS of enige andere chronische pijn aandoeningen.

Onze groep toonde eerder dat bij gezonde niet-aktieve mensen ‘pain pressure thresholds’ stijgen in respons op inspanning. In tegenstelling daarmee vertonen de PPTs bij mensen met M.E./CVS een daling na inspanning. Deze responsen werden gezien na een sub-maximale inspanning, alsook een ‘self-paced’ en fysiologisch-beperkte inspanning. Bovendien werd getoond dat de daling qua PPTs geassocieerd is met post-exertionele malaise en symptoom-verergering bij M.E./CVS. Daarnaast waren post-exertionele toename van de pijn en vermoeidheid gerelateerd met twee immuun-factoren, namelijk C4a-produkten en elastase, respectievelijk. Er werd echter nog niet eerder nagegaan of immuunsysteem-veranderingen en dalende pijn-inhiberende aktiviteit in respons op inspanning gerelateerd zijn.

Hoewel er geen associatie tussen elastase-aktivatie en pijn werd gevonden, vertoonden zowel M.E./CVS-patiënten als gezonde individuen een gelijkaardige daling van C4a-produkten in respons op inspanning. Er werd echter geen verband gevonden tussen de verandering qua complement-produkten en de wijzigingen qua pijn-drempels bij gezonde controles. In tegenstelling daarmee waren inspanning-geïnduceerde C4a-veranderingen die worden gezien bij patiënten geassocieerd met gewijzigde ‘pressure pain thresholds’. Interessant: complement-aktivitet was niet geassocieerd met pijn-drempels in rust, of na de inspanningen, maar het is eerder de grootte-orde van de inspanning-geïnduceerde veranderingen die een verband vertoonden. Dit is belangrijk, aangezien verslechtering van de post-exertionele symptomen een bijzonder kenmerk is van mensen met M.E./CVS. Vermoeidheid en pijn verslechteren niet na sub-maximale inspanning bij andere aandoeningen waar vermoeidheid optreedt (zoals depressie en Multipele Sclerose).

Het CS heeft een belangrijke rol in aangeboren immuun-responsen alsook bij humorale immuniteit, en z’n aktivatie bevordert uiteindelijk inflammatoire en neuro-inflammatoire responsen. CS-aktivatie bleek verbonden met hyperalgesie bij zowel inflammatoire als neuropathische dierlijke pijn-modellen. Deze studies toonden dat de verhoogde hoeveelheden complement-proteïnen C3a & C5a hyperalgesie kunnen induceren via perifere alsook centrale [in het brein] (door microglia gemedieerde) mechanismen. Enkel C4a, en niet C3a of C5a, veranderden echter na inspanning bij M.E./CVS-patiënten [zie hierboven].

Voor zo ver wij weten werd C4a nog niet eerder gerelateerd aan pijn. Een aantal auto-immune ziekten, zoals Systemische Lupus Erythematosus, Reumatoïde Artritis of auto-immune hepatitis, bleken echter geassocieerd met C4a-suppressie of C4 gen-depletie. C4a-deficiënties waren verbonden met verhoogde waarden immuun-complexen [S.L.E.]. Deze bevindingen bekrachtigen de hypothese dat een onderdrukking van het CS geassocieerd kan zijn met over-reaktie van auto-immune pathogenen, wat op z’n beurt in staat is de symptomen van M.E./CVS-patiënten na inspanning of lichamelijke aktiviteit kan verklaren [bv. Brenu EW et al. Role of adaptive and innate immune cells in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Int Immunol (2014) 26: 233-42 /// Scheibenbogen C et al. Antibodies to β-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2015) 52: 32-9]. Deze hypothese komt overéén met ons huidig begrip van de grote complexiteit van het immuunsysteem: een sterk samenspel vertonend binnen het immuunsysteem zelf, maar ook met andere systemen (namelijk het endocriene en zenuwstelsel). Complexe, onderlinge en verre van begrepen interakties tonen dat de immuun-respons niet simpel is maar dikwijls een combinatie van versterkte en onderdrukte responsen omvat.

Interessant: de meerderheid van immuun-factoren beschreven in de wetenschappelijke literatuur stijgt onmiddellijk na inspanning bij M.E./CVS. In twee gelijkaardige studies bleek C4a te stijgen na sub-maximale inspanning [zie hierboven], maar dit was 6 h na inspanning, en er werden geen feitelijke veranderingen gevonden onmiddellijk na inspanning. Hier vonden wij een snelle suppressie van C4a-produkten, suggererend dat C4a initieel wordt onderdrukt, en dan stijgt met verloop van tijd om dan tenslotte te pieken een aantal uren na inspanning. [!!!] De wijziging qua C4a kan de 24% verandering van de pijn-drempels verklaren.

Opmerkelijk: we vonden interessante resultaten hoewel we indirecte metingen gebruikten om een systemische immuun-respons en pijn-modulerende mechanismen te beoordelen. Daarnaast construeerden we inspanningen naar de mogelijkheden van de patient, in een veilige en gecontroleerde omgeving, en beide testen werden stopgezet zodra de patiënten de ‘target’-hartslag bereikten, of wanneer ze er voor kozen te stoppen. Beide types inspanning-testen – bijzonderlijk de ‘self-paced’ test – werden gekozen om een beperkte stress of helemaal geen stress te induceren en ernstige symptoom-verergeringen te vermijden. Desondanks vonden we associaties tussen C4a-wijzigingen en pijn-veranderingen na inspanning zelfs na een weinig vereisende, ‘self-paced’ inspanning. Een vlugge onderdrukking van C4a kan onderdeel zijn van de immuun-respons geassocieerd met inspanning-geïnduceerde hyperalgesie bij M.E./CVS-patiënten.

Onze resultaten dienen echter omzichtig te worden geïnterpreteerd. Ten eerste: de groepen waren klein, en verbanden tussen veranderingen qua complement-systeem aktivatie waren geassocieerd met veranderingen qua pijn-drempels bij slechts één van de drie lichaamsgebieden voor beide inspanningen. Om die redenen kan niet volledig worden uitgesloten dat onze bevindingen toevallig zijn. Op een andere manier zou C4a een verstorende factor kunnen zijn en z’n verandering na één enkele inspanning-ronde zou gemedieerd kunnen zijn door andere mechanismen. Andere immuun-factoren, inflammatoire merkers of oxidatieve stress zouden meer belangrijke bijdragende factoren kunnen zijn tot de dysfunktionele endogene pijn-inhibitie die M.E./CVS-patiënten vertonen tijdens inspanning en zijn het verkennen waard. De anti-oxidante respons na inspanning is vertraagd en verminderd. Wijzigingen qua gen-expressie na inspanning kunnen ook verantwoordelijk zijn voor M.E./CVS-symptomen. In het bijzonder: interleukine-10 & ‘Toll-like’ receptor 4 gen-expressie stijgen bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij gezonde mensen [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-112].

5. Besluit

Niet alle veranderingen qua PPTs in respons op inspanning waren gerelateerd met wijzigingen qua immuun-factoren. Er werden echter sterke en matige associaties gevonden tussen de inspanning-geïnduceerde veranderingen qua PPTs gemeten aan de hand en het been, en complement-proteïne C4a bij M.E./CVS, maar niet bij de gezonde inaktieve mensen. We bevestigen dat complement-proteïne C4a daalde bij zowel M.E./CVS-patiënten als gezonde mensen, maar dat deze daling enkel en alleen in de M.E./CVS-groep geassocieerd was met de wijzigingen qua PPTs. Ondanks enkele beperkingen, ondersteunen onze bevindingen de hypothese dat immuunsysteem-responsen een rol kunnen spelen bij, ten minste gedeeltelijk, het ontrafelen van die mechanismen die betrokken zijn bij de dysfunktionele endogene modulatie die wordt gezien bij M.E./CVS. Verder onderzoek is aangewezen en zou CS-produkten moeten omvatten maar ook andere immune of inflammatoire mediatoren. Ten slotte beklemtonen we het belang van het beoordelen van inspanning-geïnduceerde veranderingen, en niet enkel de absolute waarden, bij het omgaan met M.E./CVS-patiënten.

november 24, 2017

miRNA veranderingen na inspanning in het ruggemergvocht bij CVS & GWI

Op deze pagina’s hadden we ’t reeds over ‘MicroRNAs in plasma bij CVS/M.E.’, ‘MicroRNAs: Potentiële diagnostische biomerkers in NK-cellen bij M.E.(cvs)’ & ‘Cytotoxische lymfocyten microRNAs – merkers voor M.E.(cvs)?’. miRNAs beïnvloeden de expressie van genen en dus de aanmaak van proteïnen (aan- of afzetten).

Professor James Baraniuk (‘Georgetown University’) rapporteerde ook al over studies bij veteranen met Golf Oorlog Ziekte (‘Gulf War Illness,’ GWI) (zie ‘Verband hersen-dysfunktie & post-exertionele malaise bij Golf Oorlog Ziekte’) en M.E.(cvs) ‘zie ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’.

In onderstaande studie vergeleken de auteurs miRNA-patronen in ruggemerg-vocht (cerobrespinaal vocht; CSV) bij deze ziekten, voor en na inspanning. Vóór een fiets-inspanning waren de miRNA-waarden bij alle deelnemers hetzelfde; erna waren er significante verschillen. Controles, GWI-veteranen en M.E.(cvs)-patiënten vertoonden afzonderlijke verandering-patronen. Bij M.E.(cvs) waren er bv. 12 miRNAs verlaagd na inspanning. De auteurs lieten noteren dat “deze door inspanning geïnduceerde miRNA-patronen wijzen op andere mechanismen voor post-exertionele malaise, niettegenstaande de overlappende symptomen”.

Opmerking: Baraniuk & Shivapurkar hebben enkele patenten omtrent deze materie op hun naam…

————————-

Scientific Reports 7, Article: 15338 (november 2017)

Exercise-induced changes in cerebrospinal fluid miRNAs in Gulf War Illness, Chronic Fatigue Syndrome and sedentary control subjects

James N. Baraniuk, Narayan Shivapurkar

Division of Rheumatology, Immunology and Allergy, Department of Medicine, Georgetown University, Washington, District of Columbia, United States of America

Samenvatting

Golf Oorlog Ziekte (GWI) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hebben gelijkaardige profielen met pijn, vermoeidheid, cognitieve dysfunktie en exertionele uitputting. Post-exertionele malaise suggereert dat inspanning het funktioneren van het centraal zenuwstelsel verandert. Er werden lumbaal-punkties uitgevoerd bij GWI-, CVS- en controle-individuen na (i) overnacht rust (‘non-exercise’) of (ii) submaximale fiets-inspanning. Inspanning induceerde posturale tachycardie bij een derde van de GWI-individuen (‘Stress Test Activated Reversible Tachycardia’, START). De rest waren ‘Stress Test Originated Phantom Perception’ (STOPP) individuen. MicroRNAs (miRNA) in het cerebrospinaal vocht werden vermenigvuldigd d.m.v. kwantitatieve PCR. De concentratie waren gelijkwaardig voor de ‘non-exercise’ GWI (n = 22), CVS (n = 43) en controle (n = 22) -groepen. Na inspanning vertoonden de START (n = 22) significant lager miR-22-3p dan de controles (n = 15) en STOPP (n = 42), maar hoger miR-9-3p dan STOPP. Alle groepen hadden significant gedaald miR-328 en miR-608 na inspanning vergeleken met de ‘non-exercise’ groepen; dit zouden merkers kunnen worden voor inspanning-effekten op de hersenen. Er waren 6 miRNAs significant verhoogd en 12 verminderd bij START, STOPP en controles na inspanning t.o.v. de ‘non-exercise’ groepen. Bij CVS waren 12 miRNAs verlaagd na inspanning. Ondanks de overlappende symptomen bij CVS, GWI en andere ziekten, duiden door inspanning geïnduceerde miRNA-patronen in het cerebrospinaal vocht op onderscheidende mechanismen voor post-exertionele malaise bij CVS, en de START- en STOPP-fenotypes van GWI.

Inleiding

[intro over CVS en GWI – we focussen ons hier echter zo veel mogelijk op CVS (1994 Center for Disease Control criteria)]

We rapporteerden eerder dat GWI-veteranen kunnen worden onderverdeeld in 2 fenotypes op basis van responsen op de fysiologische stressor van een submaximale inspanning test [Rayhan RU et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903 – lees dit stuk voor meer uitleg over de STAT- & STOPP-fenotypes van GWI].

Cerebrospinaal vocht [ruggemergvocht, verkregen via lumbaal- of ruggemerg-punktie] werd uitgebreid getest wat micro-RNAs (miRNA), proteomica [Baraniuk JN et al. A Chronic Fatigue Syndrome related proteome in human cerebrospinal fluid. BMC Neurol (2005) 5: 22], metabolomica en andere molekulen om de centrale neurotoxische pathologieën te onderzoeken die werden voorgesteld voor GWI en CVS [Barnden LR et al. Autonomic correlations with MRI are abnormal in the brainstem vasomotor centre in Chronic Fatigue Syndrome. Neuroimage Clin. (2016) 11: 530-7]. miRNAs zijn ca. 22 nucleotide lange, enkel-strengige RNAs overgeschreven van genomisch DNA. Ze vormen het ‘RNA-induced silencing complex’(RISC [een multi-proteïne complex met één streng van een klein interfererend RNA (‘small interfering’ siRNA) of microRNA (miRNA). Het gebruikt het siRNA of miRNA als een patroon voor het herkennen van complementair mRNA. Wanneer het een complementaire streng vindt, aktiveert het RNase.]) en binden op complementaire sequenties in het 3’-onvertaald gebied [‘untranslated region, UTR; RNA-gebied gelegen na de start van de ‘translatie’ dat instaat voor de regulering ervan): beïnvloeden dikwijls de gen-expressie] van mRNAs om translatie te onderdrukken of mRNA-afbraak te bevorderen [Door binding op specifieke plaatsen in het 3’ onvertaald gebied, kunnen miRNAs gen-expressie van meerdere boodschapper-RNAs doen dalen door het inhiberen van de translatie of het direct veroorzaken van degradatie van het transcript.]. miRNAs zorgen op een dynamische manier voor de afstelling van de expressie van de meeste cellulaire proteïnen. Er werd gebruik gemaakt van kwantitative polymerase-ketting-reaktie (QPCR) om miRNAs in het cerebrospinaal vocht te meten.

Onze eerste hypothese was dat CVS, GWI en sedentaire controle -individuen in rust (cvs0, gwi0 & sc0) onderling significante verschillen zouden vertonen qua cerebrospinaal vocht biomerkers. De ‘non-exercise’ groepen rustten overnacht en deden geen inspanningen vóór hun lumbaal-punktie. Er werd voorspeld dat de miRNA-patronen van de ‘non-exercise’ groepen verschillend zouden zijn van andere aandoeningen zoals depressie en fibromyalgie. Ten tweede: de verschillen zouden uitvergroot zijn bij SC, CVS en de via inspanning gedefinieerde START- en STOPP-fenotypes van GWI na inspanning wanneer ze onderling werden vergeleken. Ten derde: verschillen tussen de groepen na inspanning en hun overéénkomstige ‘non-exercise’ vergelijking-groep (SC vs. sc0, CVS vs. cvs0, START vs. gwi0, STOPP vs. gwi0) zouden de effekten van inspanning op het centraal zenuwstelsel en de pathologie van exertionele uitputting vormgeven.

Methodes

Klinische informatie

[…]

GWI en gezonde veteranen, en gezonde, niet-militaire, sedentaire controle (SC) individuen vulden vragenlijsten in aangaande de criteria voor GWI en CVS [‘Chronic Fatigue Syndrome Symptom Severity Questionnaire’], gemeenschappelijke symptomen bij CVS en GWI, levenskwaliteit [SF-36], ‘Generalized Anxiety Disorder’ [veralgemeende angst] screening en ‘Centre for Epidemiologic Studies’ Depressie Schaal scores. Fibromyalgie werd bepaald via pijn plus [‘tenderpoint’-]gevoeligheid (1990 [American College of Rheumatology] criteria). Voor klinische en methodologische details zie Rayhan RU et al. [hierboven]. Alle individuen voerden submaximale fiets-inspanning stress-testen uit op 2 opéénvolgende dagen met ervoor en erna magnetische resonantie beeldvorming, gevolgd door een lumbaal-punktie. De individuen fietsten aan 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag gedurende 25 min gevolgd door stapsgewijze toenames van de fiets-weerstand tot 85% van de leeftijd-voorspelde hartslag. De inspanning was vereist om de posturale tachycardie te induceren dat het START-fenotype definieert. […]

Kwantitatieve PCR

[…]

miRNA-selektie

Het eerste niveau van beperking vereistte dat miRNAs detekteerbaar zouden zijn via een PCR-cyclus-drempel (Ct [‘cycle-treshold’; aantal PCR-cycli waarbij het gegenereerd fragment significant boven de ‘background’ komt: op dat punt wordt een detekteerbare hoeveelheid van het te amplificeren stuk DNA/RNA gegenereerd. De Ct is omgekeerd evenredig met de oorspronkelijke expressie van het gen: hoe meer van het miRNA aanwezig, hoe minder PCR-cycli nodig om het detekteerbaar te maken]) ≤ 35. miRNAs met Ct > 35 werden bestempeld als “niet-detekteerbaar” en hun Ct werd als 35 ingebracht. Ten tweede: om te worden beschouwd als een bruikbare biomerker, moest een miRNA detekteerbaar zijn met een Ct ≤ 35 bij minstens twee derden van de individuen van een groep.

miRNA-normalisatie en ΔΔCt

[De 2 meest gebruikte methodes om gegevens van kwantitatieve PCR te analyseren zijn absolute en relatieve kwantificatie. De eerste bepaalt het ‘copy-number’ waarbij het PCR-signaal wordt uitgezet op een standaard-curve; de tweede bekijkt het PCR-signaal van het transcript in een groep t.o.v. dat van een ander staal (een controle). De 2(-Delta Delta C(T)) – 2−ΔΔCT – methode is een geschikte manier om de relatieve veranderingen in expressie te analyseren. ΔCt = Ct(een doelwit-gen) minus Ct(een referentie-gen); ΔΔCt = ΔCt(een doelwit-gen) minus ΔCt(een referentie-gen) – Δ staat voor verandering/verschil.]

Er werden 4 normalisatie-strategieën en ΔΔCt-berekeningen vergeleken.

N0-analyse (geen ‘normaliser’ [referentie]) gebruikte de volledige set gegevens (alle Ct > 35 ingebracht als 35). De gemiddelde ΔCt werd berekend voor elke groep, daarna werd ΔΔCt bepaald voor elk groepen-paar. […] Voor de andere ‘normalisers’ gebruikten 2 (N2), 3 (N3) en 6 (N6) miRNAs. Voor elk individu werd de ΔCt berekend: het verschil van de N2, N3 of N6 referenties minus de Ct voor elk van de andere miRNAs. […].

De uitkomsten waren: (i) verschillen tussen ‘non-exercise’ groepen (sc0, cvs0 en gwi0), (ii) verschillen tussen groepen na inspanning (SC, START, STOPP, CVS) en (iii) inspanning-geïnduceerde verschillen tussen elke ‘post-exercise’ groep en z’n overéénkomstige ‘non-exercise’ controle-groep. […].

Resultaten

Demografiek

In de CVS-groepen (cvs0, CVS) zaten meer vrouwen en in de GWI-groepen (gwi0, START, STOPP) meer mannen. De levenskwaliteit, vermoeidheid, cognitie, slaap en pijn waren significant verstoord bij de GWI- en CVS-groepen t.o.v. de sedentaire controles. [Baraniuk JN et al. A Chronic Fatigue Syndrome (CFS) severity score based on case designation criteria. Am. J. Transl. Res (2013) 5: 53-68] Fibromyalgie bleek meer prevalent bij CVS en GWI dan controles. De criteria voor GWI, CVS, veralgemeende angst en depressie hebben vermoeidheid, slaap, cognitie en het sympathisch zenuwstelsel als gemeenschappelijke symptomen. […]

‘Normalisers’

[…]

Voor N2 werd miR-489 & miR-490-3p als referentie gebruikt omdat ze (i) werden gedetekteerd in alle individuen met Ct ≤ 35, (ii) overvloedig aanwezig waren in het cerebrospinaal vocht, (iii) kleine varianties (25.2 ± 0.8 & 25.5 ± 0.9, respectievelijk) hadden met een enge reikwijdte voor Ct (minimum 22.8 – maximum 27.8, en minimum 22.3 – maximum 28.1, respectievelijk) en (iv) niet significant verschilden tussen de groepen […].

De N3 was het gemiddelde van miR-489, miR-490-3p & miR-127-3p (29.3 ± 1.2, minimum 24.2, maximum 35). […]

De N6 werd bekomen door toevoeging van miR-124-3p (30.6 ± 1.7), miR-183-3p (31.8 ± 1.0) & miR-433 (29.9 ± 1.5). […].

Alle miRNA-referenties hadden ΔΔCt < 1.0.

N0 selekteerde 31 miRNAs die voldeden aan de de significantie-criteria […]. N2 identificeerde er 21, N3 24 en N6 vond 23 significante miRNAs. De doorsnede van de 4 ‘normalisers’ identificeerde 18 miRNAs met minimum 1 significant verschil tussen de groepen. […] Er was een uitstekende overéénkomst qua grootte-ordes van ΔΔCt tussen de 4 ‘normalisers’. N0 selekteerde 9 bijkomende miRNAs die niet werden gevonden met N2, N3 & N6. Deze werden als vals-positieven beschouwd.

‘Non-exercise’ groepen

Op basis van onze strikte criteria waren geen enkele van de miRNAs significant verschillend bij de ‘non-exercise’ groepen. De ΔCt-waarden voor miR-22-3p waren hoger bij cvs0 dan bij sc0 maar de verschillen bleken niet significant […].

‘Post-exercise’ groepen

miR-22-3p & miR-9-3p waren de enige miRNAs die significant verschilden tussen de ‘post-exercise’ groepen. miR-22-3p bleek een anomalie omwille van het breed Ct-bereik in alle groepen. miR-22-3p was praktisch niet detekteerbaar bij START en dus waren die niveaus bij START significant verminderd in vergelijking met SC en STOPP. De daling bij START maar relatieve toename bij STOPP ondersteunde de aanwezigheid van 2 GWI-fenotypes. Specificiteit en sensitiviteit was 0.76 voor START versus SC (Ct-drempel 29) en START versus STOPP (Ct-drempel 33).

miR-9-3p vertoonde een andere trend. Enkel de START-groep had detekteerbare niveaus (Ct ≤ 35) bij meer dan twee derden van de individuen. Het verschil tussen START en STOPP was klein maar significant. De lage specificiteit en sensitiviteit van 65% bij een Ct-drempel van 33 weerspiegelt de lage niveaus van miR-9-3p in het cerebrospinaal vocht.

miRNAs verhoogd na inspanning vergeleken met ‘non-exercise’ groepen

Inspanning verhoogde de niveaus van meerdere miRNAs in vergelijking met de overéénkomstige ‘non-exercise’ groepen. SC hadden hogere waarden dan sc0 voor miR-22-3p, miR-30d-5p, miR-204-5p, miR-425-3p & miR-99b-5p. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-204-5p & miR-22-3p waren 0.80 bij drempels van 31 en 32, respectievelijk.

START hadden verhoogde waarden van miR-425-3p & miR-99b-5p in vergelijking met gwi0. miR-370 werd in bijna alle cerebrospinaal vocht stalen gedetekteerd maar enkel START vertoonden een significante stijging t.o.v. ‘non-exercise’ (ΔΔCt = 1.7 ± 2.1 versus gwi0). STOPP vertoonden ook de inspanning-geïnduceerde stijging van miR-99-5p zoals bij SC en START. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-99b-5p waren ca. 0.75 bij Ct-drempels van 33 voor SC, START en STOPP t.o.v. hun ‘non-exercise’ controls.

Bij CVS waren er geen stijgingingen van miRNA-waarden in vergelijking met cfs0.

miRNAs verlaagd na inspanning vergeleken met ‘non-exercise’ groepen

miR-328 & miR-608 waren significant gedaald door inspanning bij SC, CVS, START en STOPP t.o.v. de ‘non-exercise’ sc0, cfs0- en gwi0-groepen. Deze miRNAs waren detekteerbaar in bijna alle cerebrospinaal vocht stalen in deze studie. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-328 varieerden van 0.74 bij Ct = 23 voor SC, 0.84 voor CVS, 0.86 voor STOPP en 0.91 voor START (Ct-drempels van 23 tot 25). De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-608 varieerden van 0.78 tot 0.83 (drempels = 28). Verlaagd miR-328 & miR-608 kan een gevolg zijn van inspanning die alle individuen beïnvloedt ongeacht hun ziekte-status.

miR-let-7i-5p, miR-200a-5p & miR-93-3p waren significant gedaald bij START, STOPP en CVS in vergelijking met hun gwi0 en cvs0 ‘non-exercise’ controles. Ze bleben onveranderd tussen SC en sc0.

CVS onderscheidde zich van de andere groepen op basis van significante dalingen van miR-126-5p, miR-186-3p, miR-19b-3p, miR-92a-3p & miR-505-3p t.o.v. de ‘non-exercise’ cvs0groep. De specificiteiten en sensitiviteiten waren ca. 0.82 voor miR-328, miR-608 & miR-92a-3p. Het groot aantal door inspanning geïnduceerde dalingen qua miRNAs differentieerde CVS van SC en de GWI-fenotypes.

Geslacht

miRNA-waarden in het cerebrospinaal vocht was voor vrouwen en mannen in de ‘non-exercise’ en de ‘post-exercise’ groepen gelijkwaardig, uitgezonderd voor een significant hogere waarde van miR-9-3p bij START t.o.v. STOPP-mannen (ΔΔCt = 1.7 ± 1.4).

De enige door inspanning geïnduceerde verandering bij vrouwen was een daling qua miR-328 in de STOPPgroep vergeleken met gwi0 (5.7 ± 0.8). De groepen ‘post-exercise’ SC- en STARTvrouwen (n = 3 elk) waren te klein om betekenisvolle verschillen te betekenen.

De ‘post-exercise’ mannelijke controles hadden significant verhoogde miR-204-3p (4.4 ± 2.8), miR-30d-5p (3.4 ± 2.3) & miR-30a-5p (2.9 ± 2.0) t.o.v. ‘non-exercise’ mannen.

miR-328 was gedaald na inspanning bij mannelijke START (7.2 ± 5.4), STOPP (6.9 ± 4.8) en CVS (5.7 ± 3.7) in vergelijking met ‘non-exercise’ mannen. Mannelijke controles hadden een gelijkaardige magnitude-verandering die niet significant was. STOPP-mannen hadden significant verminderd miR-608 (4.6 ± 3.2) & miR-200a-5p (3.7 ± 2.1).

Deze verschillen waren consistent met de algemene groep-effekten.

Bespreking

Dit is de eerste beschrijving van de effekten van inspanning op miRNA-expressie in het cerebrospinaal vocht bij gezonde individuen. Inspanning verminderde miR-328 & miR-608 bij alle individuen, wat een algemeen effekt op het brein suggereert. Inspanning veroorzaakte afzonderlijke patronen van miRNA-veranderingen bij CVS en de START- & STOPP-fenotypes van GWI, wat wijst op significante pathofysiologische verschillen tussen de aandoeningen.

Anders dan onze start-hypothese waren er geen verschillen qua miRNA-waarden tussen de ‘non-exercise’ groepen controle-, CVS- en GWI-individuen. Daarom zijn ‘baseline’ waarden van cerebrospinaal vocht miRNAs wellicht niet bruikbaar voor diagnose van CVS of GWI.

De enige significante verschillen tussen groepen na inspanning waren verminderd miR-22-3p bij START vergeleken met SC en STOPP, en gestegen miR-9-3p bij START vergeleken met STOPP. Deze verschillen tussen START en STOPP ondersteunen onze 2 GWI-fenotypes [zie Rayhan RU et al. hierboven].

De meest opvallende bevindingen waren de veranderingen tussen ‘post-exercise’ groepen en hun overéénkomstige ‘non-exercise’ vergelijking-groepen. SC hadden 5 verhoogde miRNAs na inspanning, vergeleken met 3 voor START, 1 voor STOPP, en geen bij CVS.

[…]

miR-let-7i-5p, miR-93-3p & miR-200a-5p waren significant verminderd na inspanning bij START, STOPP en CVS, maar niet bij SC. Dit was consistent met een kardinale bevinding bij CVS en GWI: het funktioneren mag normaal lijken in rust maar zal verslechteren na een fysiologische stressor. miR-let-7i was gereduceerd in het plasma na inspanning bij atleten [Nielsen S. et al. The miRNA plasma signature in response to acute aerobic exercise and endurance training. PLoS One (2014) 9: e87308]. De expressie van miR-let-7i is gedaald in de pre-frontale cortex van ratten-model voor depressie. IL6 is een doelwit van miR-let-7i en, zoals voorspeld, was dit cytokine significant gestegen in de hersenen van deze ratten. Wanneer deze ratten toegang tot een loop-rad kregen, verhoogde hun miR-let-7i expressie en daalde hun IL6. Modulatie van miR-let-7i en IL-6 kan bijdragen tot inspanning-geïnduceerde voordelen bij ‘inflammatoire’ depressie. miR-let-7i draagt ook bij tot de regulering van acetylcholine’s muscarine en α4β2 nicotine receptoren [mediëren de fysiologische funkties van de neurotransmitter acetylcholine (ACh)], en de epigenetische regulering van acetylcholinesterase [enzyme dat de afbraak van ACh in choline en acetaat katalyseert]. Deze dieren-modellen zijn wellicht niet geschikt voor CVS of GWI omdat menselijke individuen exertionele inspaning na inspanning ontwikkelen en het is onwaarschijnlijk dat ze spontaan hun inspanning-niveau significant zouden verhogen als ze een loop-band kregen [Keller BA, Pryor JL & Giloteaux L. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment. J. Transl. Med. (2014) 12: 104].

In de CVS-groep waren 12 miRNAs gereduceerd na inspanning. miR-186-3p was gedaald bij ouder-wordende muizen waar het zich richt op ‘β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1’ (BACE1 [beta-secretase-1; enzyme dat van belang is bij de vorming van de myeline-schede van perifere zenuwen]) mRNA. Verminderd miR-186-3p laat verhoogde BACE1 mRNA translatie en splitsing van amyloïde peptiden (dat het risico op hersen-ziekte verhoogt) toe. miR-19b-3p bleek gereduceerd in het serum van patiënten met Alzheimer’s, en had ‘signal transduction and activator of transcription 3’ (STAT3 [een transcriptie-factor]) mRNA als doelwit in een muizen-model. miR-92a-3p bleek verhoogd bij glioblastoma [type hersen-kanker] en richtte zich op BCL2L11 [het proteïne gecodeerd door dit hen behoort tot de BCL-2 familie, die werken als anti- of pro-apoptotische regulatoren] om tumor-apoptose te verminderen. De daling ervan na inspanning kan apoptose bij CVS bevorderen. In endotheliale cellen kwam miR-126-5p sterk tot expressie; waar het vasculair (VCAM), intercellulair (ICAM) en geaktiveerd leukocyten (ALCAM) cel-adhesie molekule boodschapper-RNAs als doelwit heeft en dus trans-endotheliale migratie reduceert. Dit is relevant voor immuun-cel influx in de hersenen en hypothesen van neuro-inflammatie bij CVS-pathogenese.

Neuronen kunnen de bron zijn van miR-124-3p, miR-127-3p, miR-433 & miR-323b-5p. Er was weinig overlap met de miRNAs gesynthetiseerd in astrocyten, oligodendrocyten en microglia.

Het epithelium [‘dekweefsel’] van de plexus chorioideus [gebieden aan de rand van hersen-ventrikels waar hersenvocht wordt aangemaakt] kan een primaire bron zijn van miRNAs in het cerebrospinaal vocht. Epitheel-cellen vormen een ééncellige laag verbonden met ‘tight-junctions’ [membranen van cellen komen samen en vormen een soort barrière zodat substanties verplicht worden de cel binnen te dringen om door het weefsel te raken, zodat er controle is over welke toegelaten worden en welke niet] die de strakke cellulaire barrière rond gefenestreerde capillairen [met fenestraties; kleine openingen, poriën] creëeren. Interferon-gamma en andere mediatoren die opgewekt worden door inspanning, inflammatie en andere stressoren, werken op een directe manier op de plexus chorioideus om barrière-permeabiliteit, plasma proteïnen-transport, proteïne-synthesis en sekretie van nutrienten in het cerebrospinaal vocht te moduleren. miR-328, dat bij alle individuen aanwezig was en daalde na inspanning, bindt op de 3’-onvertaalde gebieden [zie hierboven] van bepaalde boodschapper-RNAs om extracellulaire barrière funkties te moduleren. Plexus chorioideus miRNAs worden verpakt in extracellulaire vesikels en afgegeven in het cerebrospinaal vocht. Doelwitten omvatten subventriculaire neurale stamcellen, rijpe neuronen, astrocyten, oligodendrocyten, microglia, meningeale en centrale immuun-cellen. Blokkage van extracellulaire vesikel sekretie door [epitheel]cellen van de plexus chorioideus verminderden hersen-inflammatie in een muizen-model met lipopolysaccharide-geïnduceerde inflammatie. Plexus chorioideus miRNAs kunnen nieuwe doelwitten zijn om acuut ziekte-gedrag, koorts en chronische pijn bij systemische ziekten te moduleren.

De plexus chorioideus is dysfunktioneel bij de ziekte van Alzheimer. Dit levert de rationale om de rol van de barrière bloed/cerebrospinaal vocht te overwegen bij de cognitieve dysfunktie van CVS en GWI. Er zijn talrijke rapporten over gestegen en gedaalde miRNAs in het cerebrospinaal vocht bij Alzheimer’s maar geen enkele kwam overéén met de patronen van onze groepen hier. miR-let-7i-5p was verhoogd bij de ziekte van Alzheimer maar de waarden waren gelijkwaardig met de de ‘non-exercise’ groepen.

Depressie behoort bij de differentiële diagnose omwille van de gemeenschappelijke diagnostische criteria. Majeure depressie wordt gedefinieerd als “affectieve dysfunktie met droevigheid, afgevlakte emoties en anhedonie als essentiële kenmerken”, gevolgd door secundaire criteria zoals vermoeidheid, cognitieve problemen, slaap-stoornissen en somatische dysfunktie. De vraaglijsten naar depressie beklemtonen echter de somatische symptomen. Klachten omtrent vermoeidheid, slaap en cognitieve dysfunktie zullen de totale scores opdrijven en kunnen leiden tot vals-positieve conclusies van majeure depressie zelfs als anhedonie of affectieve klachten afwezig zijn. Dit is bijzonderlijk problematisch bij CVS en GWI waar deze kenmerken behoren tot de diagnostische criteria. Ten gevolge daarvan waren de ‘Centre for Epidemiology-Depression’ (CESD) scores significant verhoogd voor GWI (78,3%), CVS (64,0%) en controles (25,0%).

Kwantitatieve PCR van miRNAs biedt een objectievere oplossing. miR-16 in het cerebrospinaal vocht was significant lager bij patiënten met majeure depressie dan bij controle-individuen. Dit werd echter niet bevestigd bij een onafhankelijke groep die een verschillende patroon (11 significant verhoogde en 5 gedaalde miRNAs) had. Onze gegevens bevestigden geen enkele van deze bevindingen omdat slechts 3 van de miRNAs gedetekteerd werden met Ct ≤ 35 bij meer dan twee derden van onze ‘non-exercise’ groep. miR-425-3p was significant gereduceerd bij depressie-patiënten en werd gedetekteerd bij ongeveer de helft van alle ‘non-exercise’ individuen. Het was verhoogd na inspanning bij SC, START en STOPP maar niet bij CVS. Het gebrek aan reproduceerbaarheid [bij depressie] benadrukt de noodzaak miRNA-bevindingen onafhanhelijk te verifiëren en ondersteunt onze rationale voor strikte statistische criteria om potentiële miRNA-biomerkers te definiëren.

De pijn en gevoeligheid van GWI-individuen gaf systemische hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] aan en suggereerde parallellen met fibromyalgie. Er waren 9 miRNAs virtueel ondetekteerbaar bij 10 vrouwen met fibromyalgie vergeleken met 8 gezonde vrouwelijke controles. miR-99b-5p & miR-29a-3p waren afwezig bij fibromyalgie maar werden gedetekteerd bij meer dan twee derden van onze deelnemers. miR-99b-5p was significant verhoogd na inspanning bij SC, START en STOPP. De andere 7 miRNAs werden gedetekteerd bij minder dan de helft van onze specimen. Dit suggereert dat GWI en CVS verschillen van fibromyalgie.

Beperkingen voor het diagnostisch gebruik van kwantitatieve miRNA-analyse in cerebrospinaal vocht omvatten het opmerkelijk gebrek aan consensus omtrent miRNA-waarden bij controle-individuen. Dit kan worden verholpen d.m.v. standardisatie van reagentia en protocollen, ‘open-source’ delen van studie-uitkomsten en meta-analyse van ruwe gegevens. De opbrengst van geëxtraheerd miRNA en detekteerbaarheid werden verbeterd door het gebruik van 0,5 ml i.p.v. 0,2 ml cerebrospinaal vocht. QPCR zonder Ct ‘cut-offs’ ≤ 35 cycli deed het aantal amplificatie-artefacten [sequenties die niet natuurlijk aanwezig zijn maar het kunstmatig gevolg zijn van de methodologie] dalen. De brede ‘range’ van miR-22-3p Ct-waarden kan te wijten zijn aan commerciële wijzigingen aan de reagentia ontworpen voor het verbeteren van miRNA-detektie. Zeer overvloedige miRNAs die werden gedetekteerd met Ct < 35 bij alle individuen werden gebruikt als ‘normalisers’ […]. Er werd gefocust op miRNAs die werden gedetekteerd bij meer dan twee derden van de individuen per groep die succesvolle biomerker-kandidaten voor gebruik in de algemene populatie kunnen zijn. De leeftijden waren vergelijkbaar tussen de groepen en er waren geen verschillen qua expressie tussen vrouwen en mannen. ‘Next-generation’ sequentie-bepaling is een uitstekend instrument maar heeft zorgvuldige interne standardisatie nodig om net zo gevoelig te zijn als QPCR. Voldoende grote stalen waren essentieel omdat onze initiële bevindingen met ca. een dozijn individuen per groep verschillen tussen START en STOPP na inspanning toonden [Baraniuk JN & Shivapurkar N. Cerebrospinal fluid MicroRNA (miRNA) in CFS and Gulf War Illness (GWI). International Association for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (IACFSME). Fort Lauderdale, 2016] maar deze verschillen kwamen tenslotte terug naar het gemiddelde naar gelang meer individuen werden geanalyseerd. Dit is bijzonder pertinent voor kleinere studies die de differentiële diagnose van CVS en GWI onderzoeken [bv. Bjersing JL et al. Profile of cerebrospinal microRNAs in fibromyalgia. PLoS One (2013) 8: e78762 /// Brenu EW et al. High-throughput sequencing of plasma microRNA in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. PloS One (2014) 9: e102783].

Beperkingen van het test-paradigma omvatten de intensieve aard van de inspanning en MRI-karakterisatie van GWI-individuen om hun fenotypes te bepalen. Er was een lumbaal-punktie vereist voor het verkrijgen van de cerebrospinaal vocht miRNA-biomerkers maar deze procedure is geen contra-indicatie voor het stellen van een objectieve diagnose van. Integendeel: magnetische resonantie beeldvorming met cerebrospinaal vocht QPCR miRNA-profiliering kunnen complementaire instrumenten zijn voor de diagnose van of CVS, GWI en hun subtypes.

Besluiten

De waarden van miRNA in het cerebrospinaal vocht waren gelijkwaardig tussen SC-, CVS- en GWI-individuen die hadden gerust voor inspanning (‘non-exercise’ groepen). De miRNA-waarden waren verschillend van deze die gewijzigd bleken bij depressie, fibromyalgie en Alzheimer’s, wat suggereert dat dit allemaal afzonderlijke ziekten zijn, of dat de gegevens van deze kleinere studies niet konden worden gerepliceerd in deze grotere studie. De miRNA-waarden waren gelijkwaardig tussen de ‘post-exercise’ SC, CVS en GWI-fenotypes (START & STOPP) met uitzondering van miR-22-3p & miR-9-3p die START en STOPP significant onderscheidden. Dit voegt een andere vorm van bewijs toe ter ondersteuning van een neurotoxische pathologie voor GWI en deze 2 GWI-fenotypes. De ‘post-exercise’ waren significant verhoogd (n = 6) of verlaagd (n = 12) t.o.v. de ‘non-exercise’ vergelijking-groepen. miR-328 en miR-608 waren gestegen bij SC, CVS, START en STOPP, en kunnen een globale merker zijn voor de inspanning-stressor op de plexus chorioideus en de hersenen.

CVS had 12 verminderde en 0 vermeerderde miRNAs na inspanning, wat er op wijst dat z’n pathofysiologie en responsen op inspanning uniek zijn in vergelijking met GWI en controless. Ondanks de overlap van symptomen van CVS, GWI en andere ziekten bij de differentiële diagnose, impliceren de afzonderlijke inspanning-geïnduceerde miRNA-patronen in het cerebrospinaal vocht afzonderlijke mechanismen voor post-exertionele malaise bij deze ziekten.

juli 7, 2017

Neuromusculaire belasting verhoogt symptoom-intensiteit bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 11:08 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie werd gefinancierd d.m.v. een beurs van het ‘Solve ME/CFS Initiative’. Het is een bevestiging van de hypothese (‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’) waar we het hier al eerder over hadden.

De deelnemers aan onderstaande studie werd gevraagd 15 min. in ruglig het gestrekt been te heffen (‘straight leg raise’, SLR) of (zonder dat ze het zelf wisten) een ‘nep’ beweging die de SLR nabootst maar geen lichamelijke belasting veroorzaakt. Daarbij werd hen gevraagd elke 5 min. het niveau aan te geven van hun vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid en andere symptomen. Na 24 uur werden dezelfde vragen gesteld. Het artikel spreekt voor zich. Het mag duidelijk zijn dat, gezien het feit dat een dergelijke belasting van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij CVS-patiënten te verergeren, er heel erg voorzichtig dient te worden omgesprongen met het voorschrijven van inspanning/training als therapie.

————————-

PlosOne (2016) 11: e0159386

Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue Syndrome

Peter C. Rowe (1,*), Kevin R. Fontaine (2), Megan Lauver (1), Samantha E. Jasion (1), Colleen L. Marden (1), Malini Moni (1), Carol B. Thompson (3), Richard L. Violand (4)

1 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America

2 Department of Health Behavior, University of Alabama at Birmingham School of Public Health, Birmingham, Alabama, United States of America

3 Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, United States of America

4 Rick Violand, PT LLC, Ellicott City, Maryland, United States of America

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe, multi-systemische aandoening die invaliderend kan zijn. CVS-symptomen kunnen worden uitgelokt door verhoogde fysieke of cognitieve aktiviteit, en door orthostatische stress. In preliminair werk merkten we op dat bij aangetaste individuen CVS-symptomen ook kunnen worden opgewekt door toepassing van longitudinale neurale en ‘soft-tissue’ [weefsels die andere strukturen en organen verbinden, ondersteunen of omgeven; zoals bv. pezen, ligamenten, huid, vet, spieren, zenuwen en bloedvaten] belasting van de ledematen en de ruggegraat. In de studie hier maten we de responsen op een ‘straight leg raise’ [opheffen van een gestrekt been] neuromusculaire belasting bij individuen met CVS en gezonde controles. We lieten 60 individuen met CVS en 20 gezonde controles ofwel een passieve ‘straight leg raise’ (echte neuromusculaire belasting) in ruglig of een ‘sham’ [nep/valse/geveinsde] ‘straight leg raise’ van 15 minuten uitvoeren (willekeurige toewijzing). De primaire uitkomst-meting was het verschil in symptoom-intensiteit tussen de scores tijdens en 24 uur na het manoeuvre vergeleken met ‘baseline’. Scores voor vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen & hoofdpijn werden individueel gemeten op een 0-10 schaal, en opgeteld om te komen tot een samengestelde symptoom-score. Vergeleken met CVS-individuen in de groep die de ‘sham’ belasting kreeg, rapporteerden de CVS-individuen in de groep met de echte belasting significant meer lichamelijke pijn (P = 0.04) en concentratie-moeilijkheden (P = 0.02), alsook verhoogde samengestelde symptoom-scores (allemaal P = 0.03) tijdens de belasting. Na 24 uur waren de symptoom-intensiteit verschillen significant groter voor de CVS-individuen die de echte belasting ondergingen wat betreft het individueel symptoom duizeligheid (P = 0.001) en voor de samengestelde symptoom-score (P = 0.005). Tijdens en 24 uur na de echte belasting, hadden CVS-individuen significant hogere individuele en samengestelde symptoom-intensiteit veranderingen t.o.v. de gezonde controles. We besluiten dat een longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij mensen met CVS te verhogen gedurende 24 uur. Deze bevindingen ondersteunen onze preliminaire observaties omtrent verhoogde mechanische sensitiviteit als mogelijke bijdragende factor voor het uitlokken van symptomen van deze aandoening.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CFS), dikwijls ook Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) genoemd, is een complexe, multi-systemische aandoening die wordt geassocieerd met een substantiële aantasting van de niveaus van aktiviteit en levenskwaliteit van voor de ziekte. Individuen met CVS vertonen meer symptomen tijdens en na verscheidene fysiologische belastingen, zoals fysieke inspanning, orthostatische stress en cognitieve taken. We rapporteerden dat een andere fysiologische uitdaging – neuromusculaire belasting – ook het potentieel heeft symptomen te verzwaren bij mensen met CVS. In een verkennende studie die blootstelling aan een periode van 12 minuten van progressief toenemende passieve ‘straight leg raise’ (SLR) in ruglig omvatte, vertoonden 2 jonge volwassenen met CVS een uitgesproken stijging qua vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, duizeligheid en zicht-vervaging [Rowe PC, Fontaine KR, Violand RL. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Front Physiol. (2013) 4: 115]. Deze bevindingen werden uitgebreid in een grotere studie, waar 48 adolescenten en jonge volwassenen met CVS significant meer een abnormaal beweging-bereik hadden dan gezonde controles gematcht voor geslacht en mate van gewricht-hypermobiliteit. Bovendien hadden CVS-patiënten – in respons op bewegingen bij een fysiek onderzoek die bijdroegen tot een uitrekkende belasting van het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’ – meer kans op het ontwikkelen van abnormale symptomatische responsen op deze individuele manoeuvres/bewegingen en op de globale lichamelijke evaluatie [Rowe PC, Marden CL, Flaherty M, Jasion SE, Cranston EM, Johns AS, et al. Impaired range of motion of limbs and spine in Chronic Fatigue Syndrome. J Pediatrics. 2014; 165: 360-366]. Samen genomen zijn deze observaties consistent met een verminderde werking van het zenuwstelsel en de geassocieerde bindweefsels bij individuen met CVS, en met de hypothese dat verhoogde mechanische gevoeligheid kan bijdragen tot de ontwikkeling en verergering van CVS-symptomen.

Deze studie werd ontworpen voor het verder onderzoek van deze interaktie tussen CVS-symptomen en neuromusculaire belasting. We randomiseerden individuen met CVS en gezonde controles voor een echte passieve ‘straight leg raise’ neuromusculaire belasting of een ‘sham’ neuromusculaire belasting. Onze hypothese was dat de mensen met CVS die werden blootgesteld aan de echte belasting een grotere mate van symptoom-verergering zouden vertonen dan gezonde controles die aan dezelfde belasting werden blootgesteld, en dat de CVS-patiënten blootgesteld aan de echte belasting verhoogde vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen en hoofdpijn zouden rapporteren, alsook een grotere toename qua globale CVS-symptomen tijdens 24 uur na het manoeuvre, in vergelijking met zij die de nep belasting ondergingen.

Methodes

Studie-deelnemers

1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria voor CVS; 16-55 jaar. […] Exclusie-criteria […] breuken, verrekkingen, chirurgie, gekende neuropathie, artritis, […], zwangerschap of ernstige obesitas. Gezonde controles met zelf-gerapporteeerde CVS of fibromyalgie, POTS, NMH, terugkerende syncope of ander gezondheid-aandoeningen die pijn en vermoeidheid veroorzaken, werden uitgesloten.

[…]

Studie-ontwerp

Na het invullen van een aantal ‘baseline’ vragenlijsten en na onderstaande metingen te hebben ondergaan, werden de deelnemers ruglig gepositioneerd in rust gedurende 15 min om de hartslag (HR) en bloeddruk (BP) te stabiliseren. Daarna volgde 15 min echte neuromusculaire belasting of 15 min ‘sham’ test (gerandomiseerd). De HR, BP en symptoom-intensiteit werden elke 5 min beoordeeld tijdens en 5 min na de belasting (echt of nep). 24 uur na het studie-bezoek werden de deelnemers telefonisch gecontacteerd om de mate van hun symptomen aan te geven.

Vragenlijsten bij ‘baseline’

Voor de belasting (echt of nep) werden de deelnemers beoordeeld op hun gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit via:

  1. ‘Wellness score’, een deugdelijke en betrouwbare enkelvoudige meting die de respondenten vraagt een cijfer te geven aan hun algemeen gevoel van welzijn gedurende de voorbije maand (0 = dood; 100 = zo goed als een mens zich kan voelen as.
  2. ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI), een schaal met 20 items die vermoeidheid bevraagt. Hogere scores duiden op ergere vermoeidheid.
  3. Symptoom-intensiteit, een subjectief cijfer (0-10: 0 = geen symptomen; 10 = grootste intensiteit) dat de respondent geeft aan de symptomen vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-probelemen en hoofdpijn.
  4. ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ (WMFI), een subjectieve schaal voor 9 mentale vermoeidheid symptomen. Hogere scores duiden op slechtere cognitieve prestaties.
  5. ‘Centre for Epidemiologic Studies-Depression Scale’ (CES-D), een vragenlijst met 20 items die een depressieve stemming meet. Hogere scores geven een grotere last qua depressieve symptomen aan.
  6. ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een schaal met 21 items (elk item 0-3). Scores van 0-21, 22-36, >36 duiden op erg lage, matige en hoge angst, respectievelijk.

‘Baseline’ onderzoeken

Alle deelnemers ondergingen een ‘tender-point’ onderzoek (gevoeligheid op de 18 plaatsen gespecificeerd in de 1990 ‘American College of Rheumatology’ fibromyalgie klassificatie-criteria). Er werd ook getest voor gewricht-hypermobiliteit (Beighton score-methode).

Belastende en ‘sham’ manoeuvres

Er werd de deelnemers verteld dat het doel van de studie was om de manier te meten waarop een belasting van de zenuwen en spieren van de benen de gebruikelijke CVS-symptomen aantast. Ze (CVS en gezonde controles) werden 1:1 gerandomiseerd in 2 groepen: echte neuromusculaire belasting of een geveinsde belasting (allebei 15 min). Om te verzekeren dat het beweging-bereik voor de groepen gelijkaardig was en om dit beweging-bereik te vergelijken tussen CVS en gezonde controles, ondergingen alle deelnemers een meting van het beweging-bereik bij passieve SLR vóór de studie-procedure. Tijdens deze meting kregen de deelnemers de instructie te melden wanneer ze enige uitrekking van het been voelden, zelfs een lichte: en dit werd beoordeeld als de aanvang van uitrekking. De heup-hoek voor deze stretch-aanvang werd opgetekend, alsook de hoek van het uiterste bereik. Het uiterste bereik werd gedefinieerd als de heup-hoek waarbij de deelnemers aangaven dat ze niet wilden dat het been nog verder werd opgeheven.

Omdat het beweging-bereik varieert, specificeerden we geen vooraf-bepaalde SLR-hoek voor de neuromusculaire belasting, aangezien een bepaalde hoek een onvoldoende belasting zou geven voor mensen met een verhoogd beweging-bereik, en uitermate oncomfortabel zou zijn voor mensen met een beperkt beweging-bereik. Daarom kozen we de midden-weg tussen de ‘stretch’-aanvang en uiterste bereik als de hoek voor de passieve SLR bij de echte neuromusculaire belasting.

Voor de 15 min passieve SLR belasting, ondersteunde het research-personeel passief het niet-dominant been bij de hiel met de heup van de deelnemer in een hoek en de knie in het verlengde van de heup-hoek, halverwege tussen de aanvang van de uitrekking en het eind-bereik. Voor de 15 min ‘sham’ SLR, positioneerde het research-personeel het niet-dominant been in een hoek van 5 graden heup-flexie met opgerolde handdoeken achter de knie en enkel om de neurale belasting en de kans op de ontwikkeling van symptomen te minimaliseren. De deelnemers kregen de instructie niet aktief mee te helpen d.m.v. spier-contractie om de positie van het been te behouden. Irrelevante/onnodige lidmaat-bewegingen werden afgeraden, en conversatie tussen staf-leden en de deelnemer werd beperkt tot enkel de essentiële instructies.

Hartslag en bloeddruk werden gemeten bij ‘baseline’ en elke 5 min […]. Bij ‘baseline’, elke 5 min tijdens het manoeuvre en 5 min nadien, vroeg de research-assistent de deelnemers om hun symptoom-intensiteit (0-10) verbaal te rapporteren. We kozen een verbale respons omdat het opschrijven onpraktisch was (deelnemers in ruglig en dit zou een extra neuromusculaire belasting van de bovenste ledematen hebben betekend, die zou interfereren met het meten van de respons op SLR.

Er werd alle deelnemers gevraagd zich te onthouden van matig-inspannende fysieke aktiviteit in de periode tussen het einde van de test en het follow-up telefoontje 24 uur erna. Na 24 uur werd de deelnemers gevraagd om hun symptoom intensiteit (0-10) op dat moment op te geven, alsook 2 korte vragenlijsten (‘Wellness Score’ & WMFI) te beantwoorden.

Grootte van de studie-groep en randomisatie-procedures

De belangrijkste vergelijking was het verschil qua symptoom-scores tussen individuen met CVS blootgesteld aan de echte neuromusculaire belasting of het nep manoeuvre. We beschouwden een 10% hogere symptoom-score (voor de 5 CVS-symptomen […] tijdens het studie-manoeuvre en 24 uur later als klinisch significant. Een staal-grootte van 30 per groep voor mensen met CVS had 80% ‘power’ om een 10% hogere toename qua symptomen te detekteren bij zij die de echte neuromusculaire belasting ondergingen. We kozen een groep gezonde controles om na te gaan of de impact van de studie-manoeuvres bij de CVS-individuen verschilde van die bij gezonde individuen. Op basis van een ‘pilot’-studie die aantoonde dat er een minimale impact was bij gezonde individuen, schatten we dat 20 gezonde controles zou volstaan. Er werden 2 afzonderlijke randomisatie-sequenties aangehouden: één voor de mensen met CVS en één voor de gezonde controles. […]

Statistische analyse

[…] Om de veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores van ‘baseline’ naar respons op neuromusculaire belasting te evalueren, berekenden we 2 verandering-scores. Eén gebaseerd op de hoogste symptoom-intensiteit score (gerapporteerd tijdens de echte of ‘sham’ belasting), en de andere op de score 24 uur na de procedure. […]

Resultaten

Deelnemers

80 individuen (60 met CVS en 20 gezonde controles) registreerden voor de studie en ze vervolledigden allemaal het studie-protocol. Slechts 5 individuen in onze studie waren ingeschreven in de pediatrische CVS kliniek of had deelgenomen aan eerdere pediatrische CVS studies aan Johns Hopkins [University School of Medicine]. Er was geen verschil tussen CVS en gezonde controles wat betreft demografische variabelen.

Zoals verwacht rapporteerden individuen met CVS op alle metingen voor levenskwaliteit een significant slechtere funktie dan gezonde controles (P < 0.001). De gemiddelde (± SD) hoek van het middenpunt tussen de aanvang van uitrekking en het eind-bereik voor de SLR was 71 (± 14) graden voor de gezonde controles en 61 (± 17) voor de mensen met CVS (P = 0.02).  […]

De randomisering gaf gelijkaardige resultaten qua demografische, levenskwaliteit- en onderzoek-variabelen voor de belasting- en ‘sham’-groepen voor zowel gezonde controles als CVS-deelnemers.

Primaire uitkomsten

De individuele en samengestelde symptoom-intensiteit scores bij ‘baseline’, na 5, 10 & 15 min belasting, en 5 min & 24 uur nadien: 2 factoren beperkten het vermogen een echte verandering in symptomen te identificeren gebruikmakend van statistisch niet-aangepaste technieken. Ten eerste: vermoeidheid-intensiteit scores waren significant hoger bij ‘baseline’ voor de CVS’ sham’-groep dan de CVS belasting-groep (6,54 [± 1,67] vs. 5,38 [± 2,34]; P = 0.03). Ten tweede: bij de 60 CVS-deelnemers hadden 17% minstens één symptoom-score van 9 of 10 bij ‘baseline’, wat dus hun vermogen beperkte om een toename voor deze symptomen te rapporteren omwille van een plafond-effekt van de 0-10 schaal. Daarom gebruikten we regressie-analyse om de verschillen qua symptoom-intensiteit verandering na aanpassing voor ‘baseline’ waarden te onderzoeken.

Veranderingen qua individuele scores voor symptoom-intensiteit tijdens en 24 uur na het manoeuvre

CVS Belasting vs. Controle Belasting. We bekeken de voornaamste verschillen tussen groepen wat betreft symptoom-intensiteit (de hoogste symptoom-score tijdens de neuromusculaire belasting of na 24 uur minus de ‘baseline’ score). Vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan 15 min SLR, hadden CVS-deelnemers blootgesteld aan dezelfde neuromusculaire belasting een significant grotere gemiddelde verandering qua intensiteit van alle symptomen, aangepast voor ‘baseline’ waarden tijdens het manoeuvre. Bv.: de gemiddelde […] verandering in vermoeidheid-intensiteit was 2,78 punten hoger bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles, en de gemiddelde verandering qua lichamelijke pijn was bij hen 2,05 punten hoger bij. Ook 24 uur na het manoeuvre, had de CVS belasting groep een significant grotere verandering qua symptoom-intensiteit vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan de belasting voor alle symptomen uitgezonderd hoofdpijn.

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. Tijdens het manoeuvre, was het gemiddeld verschil tussen ‘baseline’ en piek symptoom-intensiteit 0,94 punten groter in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep voor lichamelijke pijn, en 1,13 punter hoger in de CVS belasting groep voor concentratie-problemen. Het gemiddelde verschil qua vermoeidheid-graad was 0,72 punten hoger in de belasting groep (lichtjes significant). Veranderingen qua duizeligheid-intensiteit of en hoofdpijn verschilden niet tussen de groepen tijdens de belasting.

Ondanks het feit dat er geen verschil was qua duizeligheid tijdens de belasting, hadden de mensen in de CVS belasting groep 24 uur na het manoeuvre gemiddelde scores die 1,75 punten hoger waren. Er waren geen andere veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores verschillend tussen de groepen 24 uur na het manoeuvre.

Veranderingen qua samengestelde symptoom-intensiteit scores tijdens en 24 uur na de belasting

CVS Belasting vs. Controle Belasting. Het gemiddeld verschil qua verandering van de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting was 9,46 punten hoger bij de CVS-deelnemers dan in gezonde controle groep (P < 0.001). Het gemiddeld verschil qua samengestelde symptoom-scores na 24 uur t.o.v. ‘baseline’ was ook hoger (P < 0.001).

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. CVS belasting deelnemers hadden een significant groter gemiddeld verschil van 3,52 punten voor de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting dan CVS-patiënten die werden blootgesteld aan het nep-manoeuvre. Het gemiddeld verschil voor de samengestelde symptoom-score lag 4,30 punten hoger in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep 24 uur na de belasting.

Aantal personen met veranderingen qua symptoom-intensiteit scores van ≥ 2 punten tijdens en 24 uur na de belasting

De hoge ‘baseline’ scores van 9 of 10 voor minstens één symptoom bij 17% dan de CVS-individuen betekende een potentieel tot het onderschatten van de grootte-orde van verandering qua symptomen in respons op het manoeuvre omwille van een plafond-effekt. Om dit aan te pakken voerden we ook een post-hoc analyse uit van het deel individuen dat een verhoging van minstens 2 punten voor minstens 1 symptoom, minstens 2 symptomen of minstens 3 symptomen tijdens en 24 uur na de belasting rapporteerde. Een significant hoger deel van de CVS belasting groep had een verhoging van minstens 2 punten qua symptoom-intensiteit voor minstens 1 symptoom (84% vs. 61%; P = 0.04), minstens 2 symptomen (63% vs. 36%; P = 0.04) of minstens 3 symptoms (47% vs. 14%; P = 0.01) t.o.v. de CVS ‘sham’ groep. Het verschil tussen CVS belasting en ‘sham’ was significant 24 uur na de test voor een verandering van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen (44% vs. 18%; P = 0.03).

De gemiddelde (± SD) ‘wellness’ score verschilde niet tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen 24 uur na de belasting [43 (± 18) vs. 48 (± 22); P = 0.40]; zo ook de ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ score [17 (± 9) vs. 15 (± 8); P = 0.25].

Secundaire uitkomsten

Verschillen qua hartslag en bloeddruk. De gemiddelde (± SD) systolisch BP was gelijkaardig voor de CVS belasting en sham groepen bij ‘baseline’ [121 (± 14) vs. 116 (± 17); P = 0.22], alsook de diastolische BP [71 (± 8) vs. 71 (± 10); P = 0.80) en de HR [72 (± 12) vs. 71 (± 12); P = 0.84]. Er waren geen verschillen tussen de groepen na 15 min belasting (alle P > 0.10).

Bespreking

De voornaamste bevinding van deze studie is dat een aangehouden longitudinale belasting toegepast op de neurale en zachte weefsels van het been geassocieerd waren met een verhoogde intensiteit van kardinale CVS-symptomen tijdens en tot 24 na het manoeuvre. De mensen met CVS blootgesteld aan een passieve SLR van 15 min hadden een significant grotere intensifiëring van alle symptomen vergeleken met gezonde controles blootgesteld aan dezelfde belasting, en een grotere verslechtering van symptomen dan CVS-individuen blootgesteld aan een geveinsde belasting. Bij de mensen met CVS was het verschil tussen de SLR- en ‘sham’-groepen evident als men de individuele symptomen lichamelijke pijn en verstoorde concentratie voor deze groepen vergeleek, en de gecombineerde symptoom-score. 24 uur na het studie-manoeuvre hadden de CVS-individuen in de belasting groep significant meer duizeligheid en een hogere gecombineerde symptoom-score dan degenen in de CVS ‘sham’ groep. Deze verschillen qua symptoom-intensiteit scores waren relatief bescheiden. De veranderingen qua symptoom-intensiteit waren duidelijker wanneer de toenames van de symptoom-scores van minstens 2 punten werden beoordeeld. Vergeleken met deze van de CVS ‘sham’ groep rapporteerde een significant hogere proportie van de CVS-individuen in de belasting-groep verhogingen van minstens 2 punten voor minstens 1, 2 of 3 symptomen tijdens het studie-manoeuvre (47% vs. 14% voor een verandering van minimum 2 punten voor ten minste 3 symptomen; P = 0.01), en een hoger aantal rapporteerde een toename van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen 24 uur er na (44% vs. 18%; P = 0.03).

Van belang: 24 uur na de test rapporteerden gezonde controles in de belasting-groep meer symptoom-veranderingen van minstens 2 punten voor eender wel symptoom (44% vs 9%), een lichtjes significant verschil. Hoewel de studie niet was ontworpen om statistische vergelijkingen tussen de 2 gezonde controle-groepen uit te voeren, suggereerden de geobserveerde symptoom-veranderingen dat de passieve SLR wellicht een brede fysiologische uitdaging is voor iedereen, maar inspanning, orthostatische stress en cognitieve stress worden veel intenser ervaren door mensen met CVS.

Deze bevindingen complementeren eerdere ‘pilot’-gegevens die een uitgesproken verandering qua vermoeidheid, mentale wazigheid en duizeligheid tijdens een progressieve toename bij 12 min SLR beschrijven [zie Rowe et al. (2013) hierboven]. Onze resultaten zijn ook een uitbreiding van een onderzoek omtrent het beweging-bereik van ledematen en ruggegraat bij 48 adolescenten & jong-volwassenen met CVS, en 48 gezonde controles gematcht voor geslacht en de graad van gewricht-hypermobiliteit. In dat onderzoek beoordeelden we het beweging-bereik in respons op courant-gebruikte technieken bij lichamelijk onderzoek die ook bijdragen tot de verlenging-belasting op het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’; met inbegrip van een passieve SLR van slechts enkele seconden lang. Van de 11 onderzochte lidmaat- en ruggegraat-gebieden hadden individuen met CVS een hoger mediaan aantal gebieden met abnormaal beweging-bereik (5 vs. 2, P < 0.001), en ze ontwikkelden meer abnormale symptomatische responsen op testen van het beweging-bereik dan gezonde controles [zie Rowe et al. (2014) hierboven].

Biomechanische en fysiologische overwegingen omtrent SLR

Hoewel de resultaten van deze studie bevestigen dat individuen met CVS een verhoogde gevoeligheid voor SLR hebben in vergelijking met gezonde individuen, zijn de mechanismen voor het omzetten van die neuromusculaire belasting naar verhoogde symptomen onbekend. De strukturele en biochemische responsen van het zenuwstelsel op fysieke stress en verlenging-belasting zijn relevant voor deze discussie. Gedurende de voorbije tientallen jaren hebben researchers de interaktie onderzocht tussen zenuw-mechanica en zenuw-funktie. De normale adaptatie van het zenuwstelsel aan het bereik van ledematen- en romp-beweging in het dagelijks leven omvatten accommoderende veranderingen in lengte en het glijden van de zenuwen in fasciale beddingen [fascia = bindweefsel-band onder de huid]. Bv.: de inhoud van het spinaal kanaal [wervelkanaal = kanaal binnenin de wervelkolom waarin zich ook het ruggenmerg bevindt] (inclusief hersenvliezen [meninges; lopen door tot aan het einde van het ruggemerg] en bloedvaten) moet verlengen om zich aan te passen aan een lengte-verandering van het spinaal kanaal van niet minder dan 5-9 cm, wanneer een persoon zich beweegt van een houding van volledige achterwaartse buiging van de ruggegraat naar volledige voorwaartse buiging. Het ruggemerg, de hersenvliezen en ondersteund vaatstelsel moeten veranderingen in lengte ondergaan om zich aan te passen voor deze verlenging van het kanaal zonder de conductiviteit of andere neurale funktie te wijzigen.

Het is goed bewezen in studies op lijken dat passieve SLR een caudale [naar de onderzijde toe] tractie uitoefent op de perifere zenuwen, ‘dorsal root’ ganglia, lumbosacrale zenuw-wortels, meninges en de sympathische keten van de benen. Er wordt verwacht dat de dicht bezenuwde thoracodorsale [aan de achterkant van de borstkas] fascia dezelfde krachten ondervindt. Bewijsmateriaal afkomstig van menselijke lijken en van experimenten bij dieren suggereren dat SLR ook een uitrekking-belasting over de ganse lengte van het ruggemerg geeft. De caudale verplaatsing van de lumbosacrale [overgang tussen lenden- (lumbale) wervels en bekken- (sacrale) wervels] zenuw-wortels en het ruggemerg bij levende wezens werd bevestigd. Via MRI-technieken identificeerde men een gemiddelde caudale verplaatsing van 3,5 mm van de conus medullaris [op een punt uitlopend onderste deel van het ruggemerg] bij 60° passieve SLR. Van belang: 60° passieve SLR is dezelfde gemiddelde verplaatsing die werd opgenomen voor de CVS-deelnemers in onze studie. Zodoende kon de neurale en ‘soft-tissue’ belasting een gelijkaardige caudale belasting hebben uitgeoefend op het ruggemerg en z’n omhulsels bij onze deelnemers.

Er kunnen 2 verdere fysiologische gevolgen van spanning op het ruggemerg tijdens SLR worden geconcludeerd. Ten eerste: verhoogde mechanische belasting binnen het ruggemerg – die kan worden veroorzaakt door verworven segmentale [van de rugwervels], positionele dysfunkties in de ruggegraat, of via ‘tethering’ [fixerende] of vervormende stressoren die de wervelkolom, dura [dura mater = het harde hersenvlies] en sympathische keten aantasten – zou een longitudinale opspanning van spinale bloedvaten kunnen veroorzaken; het resultaat daarvan is vernauwing van de diameter van het lumen [bloedvat-holte]. Bij dieren-experimenten werd aangetoond dat applicatie van een distractie-belasting op het ruggemerg [distractie speelt een rol bij veel ruggemerg-letsels; hier wordt bedoeld: een agitatie die leidt tot hyper-extensie (uitrekking)] resulteert in zuurstof-tekort in het ruggemerg, met als gevolg progressieve stoornissen van de bloeddoorstroming van het ruggemerg naar mate de belasting stijgt. Researchers hebben de beschikbaarheid van zuurstof voor neuronale mitochondrieën gemeten in een dieren-model voor ‘tethered cord syndrome’ [door uitrekking geïnduceerde funktionele aandoening geassocieerd met het fixatie (‘tethering’) -effekt van niet-elastisch weefsel op het caudaal ruggemerg, waardoor z’n beweging wordt beperkt]. Naar mate de belasting verhoogde was er bewijs voor […] mitochondriale dysfunktie. Japanese onderzoekers toonden aan dat de bloeddoorstroming in de zenuw-wortels gedaald was met gemiddeld 71% vergeleken met ‘baseline’ tijdens intra-operatieve SLR bij mensen met zenuw-wortel compressie te wijten aan uitgestulpte tussenwervel-schijven. Hoewel men zou verwachten dat SLR in onze studie niet ernstig genoeg is om te resulteren in de ischemische verandering die wordt gezien bij distractie of ‘tethered cord’, of bij de gedaalde bloeddoorstroming van de zenuw-wortels die wordt gezien bij ernstige degeneratie van tussenwervel-schijven, geven deze observaties het potentieel aan van passieve SLR belasting als bijdrage tot minstens voorbijgaande veranderingen qua endotheliale stress en voorbijgaande daling van de bloeddoorstroming naar de zenuw-wortels en mogelijks naar ruggmerg-neuronen.

Ten tweede: spanning van de SLR wordt doorgegeven van het epineurium [buitenste laag dicht onregelmatig bindweefsel rondom een perifere zenuw] van de nervus sciaticus [heupzenuw; ontspringt bij de lendenwervels] naar de durale omhulsels van de geassocieerde zenuw-wortels en naar de durale buis in het spinaal kanaal. Mest-cellen liggen verspreid over gans het zenuwstelsel, inclusief de dura. Mest-cellen staan er ook om bekend te degranuleren in respons op uitrekking. De afgifte van histamine, prostaglandinen en andere biologisch aktieve substanties in mest-cellen kan potentieel zowel acute als vertraagde symptomen veroorzaken in respons op SLR. Er werd gehypothiseerd dat mest-cel aktivatie een pathofysiologische factor is bij CVS [Theoharides TC et al. Chronic Fatigue Syndrome, mast cells and tricyclic antidepressants. J Clin Psychopharmacology. (2005) 25: 515-520; zoek ook ‘mest-cellen’ op deze paginas], alsook bij de pathogenese van symptomen in subsets patiënten met posturale tachycardie syndroom en gewricht-hypermobiliteit syndromen, 2 co-morbide aandoeningen met een verhoogde prevalentie bij CVS [Rowe PC et al. Orthostatic intolerance and Chronic Fatigue Syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. (1999) 135: 494-499].

Speculaties aangaande de pathofysiologie van verhoogde symptomen in respons op SLR bij CVS

In de context van deze fysiologische correlaten van SLR: waarom zou dit manoeuvre geassocieerd zijn met slechts minimale verstoring bij gezonde individuen maar toch een significante verergering van de symptomen veroorzaken bij mensen met CVS? Theorieën over de pathogenese van CVS-symptomen impliceren verhoogde sensitiviteit van het zenuwstelsel voor fysieke, orthostatische en cognitieve stressoren [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Onder de gehypothiseerde mechanismen voor zenuwstelsel-sensitiviteit: (a) een persistente en abnormale stress-respons op een waaier aan precipiterende en bestendigende omstandigheden, (b) reducties van de cerebrale bloeddoorstroming, een ‘downstream’ effekt dat leidt tot een verhoging van het anaëroob metabolisme, ondersteund door observaties omtrent verhoogd ventriculair lactaat bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde of depressieve controles en (c) neuro-inflammatie in respons op infektie, auto-immune inflammatie of andere factoren. In een kleine gecontroleerde studie identificeerden Nakatomi et al. (gebruikmakend van PET-scanning) toegenomen binding van een ligand voor een 18 kDa translocator proteïne (TPSO) dat tot expressie komt op geaktiveerde microglia. Individuen met CVS vertoonden significant meer binding dan gezonde controles in het midden-brein, de pons en thalamus (allemaal P < 0.01); de binding was nauw gecorreleerd met vermoeidheid-graad, cognitieve stoornissen, pijn en metingen van depressie. Hoewel mechanismen voor microgliale aktivatie niet werden onderzocht in de studie van het team rond Nakatomi, zouden meerdere van de voorgestelde mechanismen voor CVS-symptomatologie consistent kunnen zijn met veranderingen in microgliale aktiviteit, inclusief gereduceerde cerebrale bloeddoorstroming, sympathische aktivatie, mest-cel aktivatie of volgehouden immunologische responsen op een initiërende infektie.

In het licht van deze observaties, speculeren we dat de toename qua CVS-symptomen na het opleggen van een normaal-gezien milde mechanische belasting zoals SLR consistent zou kunnen zijn met de aanwezigheid van een niet-meegaand of mechanisch gesensitiseerd zenuwstelsel. Dezelfde belasting wordt goed verdragen door personen met een niet-gesensitiseerd zenuwstelsel. De ontwikkeling van symptomen zoals concentratie-moeilijkheden en lichamelijke pijn binnen 15 min van de aanvang van de neuromusculaire belasting is consistent met SLR die een acute fysiologische respons opwekt, en die waarschijnlijk de autonome tonus of cerebrale bloeddoorstroming aantast. Het aanhouden of opkomen van verhoogde symptomen de 24 uur na de neuromusculaire belasting is analoog met de gen-expressie wijzigingen die werden gerapporteerd in de 24-48 uren na inspanning bij CVS [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain. (2009) 10: 1099-1112].

Studie-beperkingen

Deze studie biedt een initiële beschrijving van de respons op SLR van mensen met CVS. Er waren meerdere beperkingen. We zijn er van overtuigd dat de CVS-deelnemers in de SLR en ‘sham’ belasting groepen gelijkaardige demografische karakteristieken, ziekte-duur en ernst, en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit hadden. Dit suggereert dat de randomisering succesvol was en dat de resultaten verschillen qua respons op het studie-manoeuvre weerspiegelen i.p.v. verschillen qua ziekte-ernst. Het dient nog te worden bezien of de resultaten die we rapporteren gelijkaardig zouden zijn in andere groepen met CVS, bij mensen met een andere ziekte-duur of individuen met een verschillend niveau qua fysiek funktioneren.

Fibromyalgie is een aandoening met een substantiële overlap met CVS: naar schatting 30-70% van de volwassen met CVS zijn aangetast. Sommigen van onze studie-populatie voldeden aan de criteria voor fibromyalgie maar we hebben niet geprobeerd om deze subset te differentiëren. Omdat de fibromyalgie ‘tender-point’ scores niet verschilden tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen bij ‘baseline’, is het onwaarschijnlijk dat er een onevenwichtige verdeling over de experimentele groepen zou zijn van mensen met fibromyalgie. In toekomstige studies kan de onafhankelijke impact van fibromyalgie worden geëvalueerd door het opnemen van groepen die enkel aan de CVS-criteria voldoen, fibromyalgie zonder CVS, of beide aandoeningen.

De studie was gerandomiseerd maar blindering van de deelnemers voor de graad van SLR was niet mogelijk. De mogelijkheid voor vooringenomen rapportering van symptoom-scores door individuen uit de belasting-groep kan niet worden uitgesloten.

We hebben geen metingen verricht die verder gaan dan de 24 uur dus kunnen we geen definitieve commentaar geven omtrent de duur van de symptoom-verergeringen na het manoeuvre. Niettemin suggereren onze resultaten dat neuromusculaire belasting een mechanisme is voor de generatie van post-exertionele verslechtering van symptomen, wat wordt beschouwd als een definiërend kenmerk van CVS. We hebben ook geen veranderingen van biomerkers gemeten op 24 of 48 uur, maar die zijn belangrijk genoeg om op te nemen in toekomstige studies.

De impact van de neuromusculaire belasting zou onderschat kunnen geweest zijn omdat sommige individuen symptoom-intensiteit scores hadden in het hoogste deel van het 0-10 meetbereik bij ‘baseline’. Zonder een objectieve maatstaf voor vermoeidheid en pijn, vertrouwden we op verbale zelf-rapportering van symptomen als primaire uitkomst. Voor degenen met een hoge ‘baseline’ score van 9 of 10, zou het onmogelijk zijn geweest te meten of symptomen substantieel erger werden na het SLR-manoeuvre. In toekomstige studies zouden mogelijke manieren om dit probleem aan te pakken kunnen zijn: individuen uitsluiten met de hoogste ‘baseline’ symptoom-scores, deelnemers vragen de graad van verbetering of verslechtering van symptomen op een Likert-schaal te rapporteren of het opnemen van een patient en klinicus globale score (die de symptoom-intensiteit scores kan aanvullen) voor klinische impressie van verandering op het einde van het manoeuvre. Gevalideerde metingen voor symptoom-verandering zoals de ‘Fatigue and Energy Scale’ hebben het potentieel een verbeterde methode te bieden voor het meten van verandering na provocatie-manoeuvres.

In een studie met gerandomiseerde toewijzing tot de fysiologische belasting, zijn elke gemeten verschillen tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen waarschijnlijk gerelateerd met het studie-manoeuvre. De randomisering zou de kans hebben verminderd van uitgesproken variabiliteit in de mate van orthostatische stress, lichamelijke inspanning of cognitieve stress in de 24 uur na het studie-bezoek. In afwezigheid van een aktiviteit-meting kunnen we echter een bepaalde invloed van deze factoren op de 24-uur symptoom-scores niet uitsluiten.

Individuen met CVS kunnen een verstoord beweging-bereik en mechano-sensitiviteit in gebieden buiten de onderste ledematen hebben, waardoor het SLR-manoeuvre misschien onvoldoende was om symptomen uit te lokken. Voor deze studie werd een eenvoudige neuromusculaire belasting geselekteerd die gemeenzaam is voor de meeste klinici, als een manier om het concept van mechanische belasting te introduceren. Toekomstige studies aangaande het fenomeen dat we hebben gezien kunnen verschillende plaatsen voor neuromusculaire belasting of strukturele differentiatie-manoeuvres toevoegen die de neurale van de myofasciale bronnen van de symptomen beter kunnen onderscheiden. Er kunnen methodes worden opgenomen om het manoeuvre te verfijnen en de weefsel-specificiteit te verhogen: de toevoeging van cervicale flexie [buiging halswervels] of enkel dorsiflexie [naar achter buigen van hand/voet] terwijl het been in de SLR-positie word gehouden. Een rapportering van symptoom-toename of -afname samen met gewricht-beweging op lokaties buiten de bevestiging-punten van de belaste spieren zou zenuw-betrokkenheid eerder dan spier-betrokkenheid impliceren.

Implicaties en toekomstige richtingen

Onze bevindingen hebben praktische implicaties voor het begrijpen van waarom inspanning en de aktiviteiten van het dagelijks leven in staat zijn of CVS-symptomen uit te lokken. Als een eenvoudige en relatief korte passieve SLR-belasting symptomen kan uitlokken, dan zou langdurige of overmatige belastingen buiten het gebruikelijk beweging-bereik in het dagelijks leven worden gevolgd door een gelijkaardige verslechtering. Een courante positie die de heup-hoek van een SLR-manoeuvre benadert, is lang zitten; zoals kan optreden bij het in bed liggen met kussens om de ruggegraat te ondersteunen of bij zitten met het rechter-been gestrekt en de armen uitgestoken tijdens het auto-rijden. Van elk van deze houdingen kan worden verwacht dat ze mechanische spanning toevoegen aan het zenuwstelsel. Dergelijke spanning zou kunnen worden verhoogd door dorsiflexie van de enkel of strekken van voet/tenen. Verder kunnen sommige slaap- of achterovergeleunde houdingen de CVS-symptomen doen toenemen, ondanks het feit dat ze lijken op rust- en herstel-houdingen. Net zoals bij een persoon met beperkte maar symptoom-vrije SLR die met grote passen wandelt of loopt, repetitieve uitrekking-belastingen van de ledematen of ruggegraat makkelijk CVS-symptomen kunnen induceren. Staan in kousen of platte schoenen verhoogt op dezelfde manier de mechanische spanning in zenuw-weefsels. De aanwezigheid van dergelijke genuanceerde maar grondige middelen voor het genereren van symptomen heeft praktische implicaties voor de zorg voor patiënten. Er kan worden verwacht dat de mensen met meer uitgesproken beperkingen van het beweging-bereik of sterkere symptomatische responsen op longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ het moeilijker hebben om inspanning te verdragen. Het is redelijk om te hypothiseren dat het behandelen van deze gebieden van beweging-beperking – vooraleer over te gaan tot meer inspannende aktiviteiten – de mogelijkheid van CVS-patiënten om graduele inspanning te verdragen zou kunnen verbeteren. Consistent met deze hypothese is dat bij volwassenen met een verwante aandoening, fibromyalgie, een gerandomiseerde proef betreffende neurale [neurodynamische] mobilisatie [manipulaties bedoeld om het dynamische evenwicht tussen de beweging van neurale weefsels en omliggende te herstellen] als behandeling verbeteringen qua pijn, vermoeidheid en nadelige neurale spanning heeft aangetoond. Er zijn verdere studies vereist om de prevalentie, risico-factoren en impact van neuromusculaire belasting bij CVS beter te begrijpen, en de optimale methodes voor het herstellen van de normale funktie van de patiënten.

mei 12, 2017

Neurale gevolgen van Post-Exertionele Malaise bij M.E.(cvs)

Een team rond professor Dane Cook (bewegingsleer; ‘Univeristy of Wisconsin’) heeft de effekten van inspanning op de cognitieve prestaties onderzocht bij vrouwelijke M.E.(cvs)-patiënten (die voldeden aan de diagnose-criteria voor cvs én M.E.) vergeleken met controles (met gelijkaardig niveau qua aktiviteit) tijdens testen een week vóór en een dag na een fysieke inspanning.

Zoals verwacht bleek bij ‘baseline’ dat de M.E.(cvs)-groep meer symptomen had en 13 van de 15 patiënten gaven aan dat inspanning die verergerde. De M.E.(cvs)-patiënten meldden meer uitputting en spierpijn door de inspanning-test. Wat betreft de symptoom-veranderingen (van vóór naar 24h na de inspanning) waren er grote verschillen.

Beide groepen rapporteerden meer mentale vermoeidheid bij de vermoeiende cognitieve taak maar bij de M.E.(cvs)-patiënten waren de veranderingen groter. Mensen met M.E.(cvs) bleken ook significant meer mentaal vermoeid door de niet-vermoeiende motorische en cognitieve taken. Waar de prestaties wat betreft de vermoeiende cognitieve taak voor controles verbeterden, gebeurde het tegenovergestelde voor de M.E.(cvs)-patiënten (meer fouten).

Er waren geen significante verschillen tussen hersen-responsen vóór en na inspanning (patiënten versus controles) voor de niet-vermoeiende motorische taak. Wat betreft de niet-vermoeiende cognitieve taak vertoonden de M.E.(cvs)-patiënten minder aktiviteit in een bepaald gebied van de hersenschors na de test. Bij de controles was dat in andere delen. De patiënten meldden ook meer moeite te hebben zich te kunnen concentreren na de test.

De ‘baseline’ hersen-responsen voor de vermoeiende cognitieve taak vertoonden significante aktiviteit in meerdere gebieden die relevant zijn voor cognitie (patiënten en controles). Bij vergelijking tussen vóór en na inspanning bleek voor de M.E.(cvs)-patiënten een hogere aktiviteit in bepaalde hersen-gebieden en bij de controles dalingen qua aktiviteit in deze en andere gebieden.

De resultaten komen in het artikel uitgebreid aan bod en geïnteresseerde lezers kunnen die altijd opvragen. De relevantie wordt hieronder besproken…

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print februari 2017)

Neural Consequences of Post-Exertion Malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Dane B. Cook (a,b), Alan R. Light (c), Kathleen C. Light (c), Gordon Broderick (d), Morgan R. Shields (b), Ryan J. Dougherty (b), Jacob D. Meyer (b), Stephanie VanRiper (b), Aaron J. Stegner (b), Laura D. Ellingson (e), Suzanne D. Vernon (f)

a William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison WI

b University of Wisconsin – Madison, Madison WI

c University of Utah, Salt Lake City, UT

d Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL

e Iowa State University, Ames IA

f Bateman Horne Centre, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Post-exertionele malaise is één van de meest invaliderende aspecten van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom, toch werden de neurobiologische gevolgen grotendeels nog niet onderzocht. De doelstelling van de studie was het bepalen van de neurale gevolgen van acute inspanning via funktionele hersen-beeldvorming. 15 vrouwelijke patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom en 15 gezonde vrouwelijke controles deden een sub-maximale inspanning (70% van die piek hartslag) van 30 minuten op een fiets-ergometer. Er werden gegevens verzameld over de symptomen (bv. vermoeidheid, pijn, stemming) en via hersen-beeldvorming één week vóór en 24 uur na de inspanning. Er werden funktionele hersen-beelden verkregen tijdens het uitvoeren van: 1) een vermoeiende cognitieve taak (de ‘Paced Auditory Serial Addition Task’), 2) een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en 3) een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). De gegevens betreffende symptomen en inspanning, en deze over de cognitieve prestaties werden geanalyseerd d.m.v. verschillende statistische testen. Ook de hersen-responsen op de vermoeiende en niet-vermoeiende taken werden geanalyseerd. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom rapporteerden grote symptoom-veranderingen vergeleken met controles (effekt-grootte ≥ 0.8, p < 0.05). De patiënten en controles hadden gelijkaardige fysiologische responsen op inspanning (p > 0.05). De patiënten leverden echter een significant minder Wattage en rapporteerden een grotere uitputting en spier-pijn in de benen (p < 0.05). Voor de cognitieve prestaties bleek een significante interaktie (p < 0.05): pre- en post-inspanning verbeteringen voor controles en verslechtering voor patiënten. De hersen-responsen op vingertikken verschilden niet tussen de groepen op geen enkel tijdstip. Tijdens de cijfer-herkenning vertoonden de controles een grotere hersen-aktiviteit (p < 0.05) in de posterieure [achterste] cingulate cortex [PCC; belangrijke kern van het ‘default mode network’ (DMN) die aktief is tijdens rust/slaap], maar dit enkel voor de scan vóór de inspanning. Voor de ‘Paced Serial Auditory Addition Task’, was er een significante interaktie (p < 0.05) bij patiënten die verhoogde hersen-aktiviteit vertoonden van pre- naar post-inspanning t.o.v. controles bilateraal voor de inferieure [onderste] en superieure [bovenste] parietale en cingulate cortexen [delen van de hersenschors]. De veranderingen qua hersen-aktiviteit waren significant gerelateerd met de symptomen bij patiënten (p < 0.05). Acute inspanning verergerde de symptomen, verstoorde de cognitieve prestaties en had een invloed op de hersen-funktie bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Deze samenlopende resultaten, die symptoom-verergering verbinden met hersen-funktie, leveren objectief bewijs voor de schadelijke of neurofysiologische effekten van post-exertionele malaise.

Inleiding

Post-exertionele malaise (PEM) is een invaliderende aandoening en een hoofd-kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Gekenmerkt door symptomen-verergering over een waaier aan domeinen (bv. vermoeidheid, pijn, cognitie), is PEM wellicht het meest invaliderende aspect van deze vervelende ziekte. Jammer genoeg worden de biologische mechanismen die aan de basis liggen van dit fenomeen niet goed begrepen.

Onder gecontroleerde laboratorium-omstandigheden bleek acute inspanning een nuttig model om PEM te bestuderen. Zowel maximale als sub-maximale inspanning werden aangewend om de met inspanning geassocieerde veranderingen te bepalen voor meerdere perceptuele en fysiologische uitkomsten. Deze studies hebben aangetoond dat acute inspanning de symptomen van M.E./CVS verergert, cardiorespiratoire responsen op inspanning wijzigt, pijn-regulering verstoort, een impact heeft op immunietit-merkers (bv. cytokinen, compliment-c4, ‘natural killer’ cellen, receptoren) en de darm-microbioom interakties kan veranderen. [referenties beschikbaar] Het blijkt duidelijk uit deze studies dat PEM meerdere fysiologische systemen beïnvloedt. Een systeem dat slechts beperkte aandacht met betrekking tot PEM, is het centraal zenuwstelsel [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2012) 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], in het bijzonder de hersen-funktie. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoont dat M.E./CVS zowel strukturele als funktionele hersen-consequenties heeft. ‘Cross-sectionele’ gegevens hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten verminderde bloeddoorstroming in de hersenen in rust, differentiële connectiviteit tussen hersen-gebieden, wijzigingen qua hersen-metabolisme en voor metabolieten zoals lactaat & n-acetyl aspartaat, verminderd grijze- & witte-hersenstof volume, verhoogde aanwezigheid van witte-hersenstof letsels, gestegen neuro-inflammatie en gewijzigde brein-funktie tijdens cognitie vertonen. [referenties beschikbaar] De invloed van PEM op vele van deze hersen-gerelateerde uitkomsten blijft echter ononderzocht.

Het doel van dit onderzoek hier was het bepalen van de invloed van acute inspanning op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie tijdens vermoeiende en niet-vermoeiende taken bij patiënten met M.E./CVS en gezonde controles. Deze studie is een uitbreiding van eerder werk dat een grotere hersen-aktiviteit tijdens een mentaal-vermoeiende cognitieve taak aantoonde bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles [Cook DB et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22]. We hypothiseerden dat M.E./CVS-patiënten versterkte hersen-responsen op een vermoeiende cognitieve taak [‘Paced Auditory Serial Addition Test’ (PASAT); neuropsychologisch test om de capaciteit en snelheid van informatie-verwerking, en aanhoudende en verdeelde aandacht te beoordelen: luisteren naar een reeks getallen en het huidige optellen met het voorgaande] zouden vertonen, maar niet zouden verschillen van controles tijdens niet-vermoeiende motorische (vingertikken [openen en sluiten van de rechterhand, 4 vingers tegen duim, op het ritme aangegeven op een scherm]) of eenvoudige cognitieve (auditieve monitoring [luisteren naar een reeks getallen (0-10) en op de muis klikken as men bv. ‘7’ hoort]) taken (een replicatie van eerder werk). Verder hypothiseerden we dat inspanning zou resulteren in een verergering van de symptomen, verminderde cognitieve prestaties en verdere toenames qua hersen-aktiviteit tijdens vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij controles.

Materialen & Methodes

Deelnemers

15 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten & vrouwelijke gezonde controles gematcht voor leeftijd, lengte, gewicht en fysieke aktiviteit […].

Inclusie- & exclusie-criteria

‘Centres for Disease Control’ (Fukuda) & ‘Canadian Consensus Criteria’ (CCC) criteria. […]

Experimentele procedures

[…] Dag 1: registratie ‘baseline’ symptomen; funktionele hersen-beeldvorming (vermoeiende en niet-vermoeiende taken). Dag 2 (ca. 1 week na dag 1): meting symptomen; inspanning-test. Dag 3 (24h na inspanning): meting symptomen; herhaling funktionele hersen-beeldvorming. […]

‘Baseline’ gegevens en beoordeling symptomen

‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ), ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (SF-36), 3) ‘Profile of Mood States’ (POMS) en gegevens over klinische symptomen (PEM, niet-verfrissende slaap, spier- en gewricht-pijn, geheugen-/concentratie-problemen, hoofdpijn, spierzwakte en opgezwollen of pijnlijke lymfeklieren). […]

Inspanning-test

30 min; intensiteit 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. […]

Funktionele hersen-beelvorming

[…] (fMRI) tijdens een vermoeiende cognitieve (‘Paced Auditory Serial Addition Task’, PASAT), een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). […]

Gegevens-verwerking & -analyse

[…]

Resultaten

[Uitgebreide gegevens beschikbaar voor geïnteresseerden]

Bespreking

We wilden de neurale gevolgen van acute inspanning bij M.E./CVS onderzoeken d.m.v. funktionele neuro-beeldvorming methodes – voor het bepalen van hersen-responsen op zowel vermoeiende als niet-vermoeiende cognitieve en motorische taken. Onze resultaten tonen dat bij M.E./CVS-patiënten acute inspanning talrijke symptomen verslechteren, de cognitieve prestaties verstoren en de hersen-funktie aantasten. Deze resultaten, die gedragingen geassocieerd met PEM linken aan hersen-funktie, illustreren sommige van de potentieel schadelijke effekten van PEM en bieden bijkomende ondersteuning voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel bij de pathofysiologie van M.E./CVS.

Ons eerder werk toonde aan dat mentale vermoeidheid significant geassocieerd was met hersen-responsen op vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Hersen-responsen op niet-vermoeiende taken (vingertikken & eenvoudige auditieve monitoring) waren echter niet significant gerelateerd met mentale vermoeidheid voor beide groepen. Bovendien vertoonden M.E./CVS-patiënten grotere brein-responsen tijdens de vermoeiende cognitieve taken maar niet de niet-vermoeiende taken. Deze resultaten suggereren dat het ervaren van vermoeidheid de neurale verwerking aantast tijdens cognitie voor zowel patiënten als controles, waarbij M.E./CVS-patiënten verhoogde neurale responsen vertonen. In het algemeen waren deze bevindingen consistent met resultaten van andere groepen die M.E./CVS, Multipele Sclerose en traumatisch hersen-letsel bestuderen: allen toonden ze schadelijke effekten van vermoeidheid op neurale verwerking tijdens cognitie aan. Het huidig onderzoek breidt dit werk uit d.m.v. het stresseren van de cardiopulmonaire en neurale systemen via acute inspanning en het bepalen van de effekten op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie.

Hersen-gebieden geassocieerd met PEM

De voornaamste hersen-gebieden met verschillende brein-responsen tussen M.E./CVS en controles, en die gevoelig zijn voor acute inspanning en PEM-symptomen, zijn de inferieure frontale, parietale en cingulate cortexen. Deze gebieden zijn cruciaal voor efficiënte cognitieve verwerking waarbij processen betrokken zijn die geassocieerd zijn met aandacht, fouten-detektie en cognitieve controle/centrale uitvoerende funkties. Globaal vertoonden M.E./CVS-patiënten versterkte neurale responsen in deze gebieden na acute inspanning en deze hersen-responsen waren significant geassocieerd met PEM-symptomen.

De frontale cortexen worden gekenmerkt als de centrale uitvoerders/bestuurders die ‘top-down’ controle van de cognitieve funktie uitoefenen. Specifiek: de inferieure frontale cortex bleek betrokken bij inhiberende controle en taak-omschakeling funkties, waarbij schade in deze gebieden interfereert met de efficiëntie van deze processen. Onze resultaten suggereren dat PEM de uitvoerende funktie negatief beïnvloedt bij M.E./CVS met als gevolg meer fouten tijdens de PASAT. Het significant en positief verband met zelf-gerapporteerde spierpijn suggereert dat die M.E./CVS-patiënten met de meeste pijn-symptomen sterkere recrutering van uitvoerende controle processen vereisen om de PASAT uit te voeren of dat de spierpijn interfereerde met de ‘top-down’ controle tijdens een veeleisende cognitieve taak.

De cingulate cortex is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie; wat z’n funktionele overlap bij deze afzonderlijke maar niettemin gerelateerde gedragingen aanduidt. Wat betreft cognitieve prestaties zijn de cingulate cortexen funktioneel betrokken bij het filteren van informatie, interferentie, verhoogde geheugen-belasting en het monitoren van taken. We zagen verhoogde aktiviteit in de anterieure [voorste] cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht; ook betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…] van M.E./CVS-patiënten tijdens de PASAT van pre- naar post-inspanning en vergeleken met gezonde controles. De aktiviteit binnen de cingulate cortex was echter niet significant geassocieerd met symptomen of prestaties. Het is mogelijk dat PEM het vermogen van de patient om informatie te filteren tijdens de PASAT uitdaagt, waardoor meer dient te worden betrouwd op de cingulate cortex. Verhoogde cingulate cortex aktiviteit kan ook een weerspiegeling zijn van verhoogde monitoring van symptomen tijdens cognitieve prestaties. Eerdere neuro-beeldvorming studies aangaande vermoeidheid hebben melding gemaakt van significante relaties tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en cingulate cortex aktiviteit [M.E.(cvs), M.S. & hersen-trauma]. Onderzoekers rapporteerden dat MS-patiënten verhoogde brein-responsen op een “mentaal vermoeiende” PASAT-taak vertoonden in meerdere hersen-gebieden, inclusief de anterieure cingulate cortex, in vergelijking met controles. Belangrijk: ze testten de invloed van de PASAT-taak op daaropvolgende hersen-responsen op een motorische taak (vingertikken) en vonden verhoogde aktiviteit in de bilaterale cingulate cortex (en andere gebieden) vergeleken met de pre-PASAT motor-responsen.

Een gemeenschappelijk iets bij cognitie-studies van vermoeiende ziekte is de betrokkenheid van de inferieure en superieure parietale cortexen en de verbanden met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. De parietale gebieden integreren sensorische informatie die binnenkomt vanuit meerdere systemen (bv. auditieve, visuele, taktiele) en hebben gevestigde funktionele connecties met de frontale kwab. Er werd naar gerefereerd als het “achterste aandacht systeem” en ze zijn integraal betrokken bij cognitieve taken die volgehouden aandacht (zoals de PASAT) vereisen. We toonden eerder aan dat aktiviteit in deze gebieden negatief geassocieerd was met de perceptie van mentale vermoeidheid en hypothiseerden dat naargelang taken vermoeiender worden, het vermogen om aandacht voor de taken te blijven in het gedrang komt. Die analyses omvatten enkel ‘baseline’ testen en combineerden M.E./CVS-patiënten en controles. Zodoende werden de verergering van symptomen en differentiële verbanden tussen M.E./CVS-patiënten en controles niet onderzocht. De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze bevindingen en breiden ze uit door negatieve verbanden aan te tonen tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en aktiviteit in de inferieure parietale cortex voor controles, consistent met ons eerder werk, en geen effekt van acute inspanning. Voor M.E./CVS-patiënten was aktiviteit in de parietale gebieden positief gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en moeilijkheden bij de concentratie, maar enkel na inspanning wanneer de symptomen waren verergerd. Bovendien waren de algemene patronen qua parietale aktiviteit tijdens cognitieve taken in rust en 24h na inspanning verschillend bij M.E./CVS in vergelijking met controles, wat suggereert dat aktiviteit in deze gebieden kan helpen de hersen-responsen bij M.E./CVS te onderscheiden.

Taak-moeilijkheid en inspanning-interakties

Consistent met ons eerder werk, lijken groep-verschillen en veranderingen van pre- naar post-inspanning een patroon of taak-moeilijkheid te volgen. Bij het vingertikken werden geen significante groep-verschillen gezien en traden geen veranderingen (pre- naar post-inspanning) op voor beide groepen. Wat betreft de auditieve monitoring taak, waren er kleine groep-verschillen bij ‘baseline’ waarbij de controles een hogere aktiviteit in de posterieure cingulate en inferieure parietale gebieden te vertonen, maar er werden geen groep-verschillen gezien na inspanning. De meest robuste groep-verschillen kwamen voor tijdens de meer belastende PASAT-taak – van pre- naar post-inspanning. Bij deze taak vertoonden M.E./CVS-patiënten hogere aktiviteit in meerdere hersen-gebieden (inclusief de inferieure en superieure parietale cortexen, de supra-marginale gyrus [sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors], cingulate cortex en de inferieure frontale en superieure temporale cortexen.

Een belangrijk aspect van deze studie is dat hersen-responsen bij in M.E./CVS-patiënten significant gerelateerd waren met PEM-symptomen – inclusief vermoeidheid, pijn en concentratie-problemen. Voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid werden significante verbanden in temporale en parietale gebieden geobserveerd, met significante verschillen tussen M.E./CVS en controles in de rechter inferieure parietale cortex – wat verder de betrokkenheid aantoont van dit hersen-gebied als belangrijke factor voor het integreren van sensorische en cognitieve processen tijdens symptoom-verergering. De aanwezigheid van hersen- en gedragsmatige verbanden is cruciaal voor accurate interpretatie van funktionele hersen-gegevens. Indien aanwezig, bieden deze verbanden objectief bewijsmateriaal (hersen-aktiviteit) ter ondersteuning van de subjectieve ervaring (zelf-rapportering). Onze gegevens suggereren dat PEM meerdere neurale processen beïnvloedt, in het bijzonder deze die betrokken zijn bij het uitvoeren van meer belastende cognitieve taken.

Eén van de meer opvallende bevindingen was de grootte-orde van de reductie qua hersen-responsen (pre- naar post-inspanning) tijdens de PASAT voor de controles. Dalingen qua hersen-responsen traden op in meerdere gebieden (inclusief parietale, temporale en frontale cortexen) en suggereerden dat de controles minder neurale hulpmiddelen nodig hadden om de PASAT snel en accuraat uit te voeren. M.E./CVS-patiënten vertoonden geen enkele significante daling qua hersen-responsen tijdens de PASAT vertoonden in de plaats daarvan significante stijgingen in zowel de inferieure als superieure parietale cortexen na inspanning. Deze resultaten leveren objectief bewijsmateriaal dat bij M.E./CVS, PEM de cognitie aantast, met wijdverspreide effekten in hersen-gebieden geassocieerd met aandacht, werk-geheugen en uitvoerende funktie. De pre- naar post-inspanning reducties qua hersen-aktiviteit voor controles waren ook geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties (d.i. minder fouten), wat verdere oefen-effekten of groter gemak in de neuro-beeldvorming omgeving kan weerspiegelen. Omdat de M.E./CVS-patiënten tegengesteld reageerden dan de controles, met een hogere hersen-aktiviteit, verminderde cognitieve prestaties en meer symptomen na inspanning, beklemtonen deze resultaten de sterke negatieve impact die PEM kan hebben op het centraal zenuwstelsel.

Inspanning en cognitie

Over het algemeen zijn inspanning-training en lichamelijke aktiviteit geassocieerd met verbeteringen qua brein-gezondheid en cognitieve prestaties bij gezonde volwassen en ouderen. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties is minder duidelijk, maar over het algemeen is er een neiging naar gedaalde reaktie-tijden en betere prestaties na acute inspanning. Bij M.E./CVS worden cognitieve problemen het meest consistent gerapporteerd voor de snelheid van informatie-verwerking en taken die de uitvoerende funktie uitdagen [Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychological medicine (2010) 40: 1253-67 /// Jason LA et al. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Frontiers in physiology (2013); 4: 113]. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties bij M.E./CVS is tot op heden dubbelzinnig. Bovendien toonde veel van de literatuur aangaande neuro-beeldvorming (die de relatie onderzocht tussen cognitieve prestaties en vermoeidheid) geen consistente veranderingen qua gedragmatige prestaties. In de huidige studie waren de groep-verschillen qua patroon van de cognitieve prestaties duidelijk. De M.E./CVS-patiënten maakten meer fouten: naar gelang ze langer aan de taak werkten alsook door de acute inspanning (d.w.z. meer fouten 24h na inspanning). De controles vertoonden significant verschillende en kenmerkend tegenovergestelde responsen die de neuro-beeldvorming gegevens weerspiegelden. Over het algemeen verbeterden de controles naar gelang ze langer aan de taak werkten en bleven ze verbeteren 24h na inspanning. Fysiologisch bleek dit uit verminderde hersen-aktiviteit in meerdere cognitief-relevante hersen-gebieden na inspanning.

Inspanning, PEM en neuro-‘imaging’

Twee studies zijn in het bijzonder verwant met ons project en beklemtonen het potentieel van hersen-beeldvorming-methodes bij het bestuderen van PEM. Bij het testen van veteranen met ‘Gulf War Illness’ (GWI) vóór en één uur na 2 maximale inspanning testen, rapporteerden deze onderzoekers [Rayhan RU, Stevens BW et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903] neurale versterking tijdens een werkgeheugen-taak in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Occurring Phantom Perception’ (STOPP) fenotype [geen inspanning-geïduceerde posturale tachycardie]; en het onvermogen om het werkgeheugen systeem te aktiveren in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia’ (START) fenotype [voldeden aan de criteria voor posturale orthostatische tachycardie]. Dezelfde research-groep rapporteerde ook differentiële hersen-lactaat responsen in de pre-frontale kwab vóór inspanning in subgroepen GWI-veteranen. [Rayhan RU, Baraniuk JN et al. Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness. Am J Transl Res (2013) 5: 212-23] Eén subgroep (de “decreasers”, met verslechterde werkgeheugen prestaties na inspanning) vertoonde hogere pre-frontale lactaat-waarden bij ‘baseline’ vergeleken met de subgroep met verbeterde prestaties qua werkgeheugen na inspanning (de “increasers”). Onze studie, hoewel methodologisch verschillend […], vult deze research aan. Toekomstig onderzoek bij M.E./CVS-subgroepen (op basis van symptomen, ziekte-aanvang of pathofysiologie) zullen van belang zijn bij het bepalen voor wie PEM het meest invaliderend is en misschien helpen leiden tot behandelingen. Het is ook belangrijk te benadrukken dat deze studie geen inspanning-training proces is en elke extrapolatie van één enkele inspanning naar de literatuur omzichtig dient te gebeuren. De resultaten suggereren ook dat voorzichtigheid dient in acht te worden genomen voor patiënten die proberen hun fysieke aktiviteit te verhogen of een training-programma opstarten. Het geschikt gebruik van inspanning-training in deze populatie vereist het rekening houden met de beperkingen van de patiënten, het vermijden van schade en het aanbieden van geïndividualiseerde en op maat gemaakte inspanning. Als we de variabiliteit qua ziekte-symptomen in acht nemen, is meer research nodig omtrent het bepalen voor wie inspanning-training doeltreffend is en voor wie een contra-indicatie.

De resultaten van deze studie dienen te worden beschouwd in het licht van mogelijke interakties tussen het centraal zenuwstelsel en andere systemen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS. De voornaamste hierbij zijn de immune, neuro-endocriene en autonome systemen. Vanuit het standpunt van een centraal zenuwstelsel letsel kunnen neurale inflammatie of de aktivatie van inflammasomen en andere inflammatorire processen leiden tot een vicieuze cirkel of wat werd beschreven als een “self-sustaining [zelf-onderhoudend] feed forward mechanism” van ziekte-bestendiging [de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Keane RW. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34: 369-75]. Er werd lang gehypothiseerd dat het neuro-endocrien systeem betrokken is bij het ontstaan en het onderhouden van M.E./CVS, en anderen zagen gewijzigde neuro-endocriene responsen op inspanning, maar nog anderen dan weer niet. Net zoals het neuro-endocrien systeem, werd het autonoom zenuwstelsel uitgebreid onderzocht bij M.E./CVS en een meta-analyse rapporteerde “good evidence” voor hogere hartslag en gedaalde bloeddruk responsen tijdens ‘head-up tilt’ [Cauwenbergh D, Nijs J, Kos D, Weijnen L, Struyf F, Meeus M. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-26; zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)]. Er werd ook gesuggereerd dat autonome reaktiviteit een bruikbaar diagnostisch instrument kan zijn. Tot op heden werden de interakties tussen deze verbonden systemen niet systematisch geëvalueerd bij M.E./CVS in het algemeen, noch specifiek bij PEM. Toekomstig onderzoek dat onderzoekt hoe deze biologische systemen reageren op inspanning, interageren en PEM-symptomen voorspellen, zal nodig zijn om de mechanismen omtrent het ontwikkelen en aanhouden van symptomen bij M.E./CVS verder te begrijpen, en zullen cruciale stappen betekenen naar het begrijpen van de heterogeniteit en pathofysiologie van de ziekte.

Beperkingen

Er dienen meerdere beperkingen bij de huidige studie in acht te worden genomen. De studie omvatte enkel vrouwen en er moet dus nog worden bepaald of de resultaten kunnen worden veralgemeend voor mannelijke M.E./CVS-patiënten. We testten ook enkel gezonde controles: de specificiteit van de neurale responsen t.o.v. andere vermoeiende ziekten kan daarom niet worden bepaald. Toekomstige studies die M.E./CVS-patiënten vergelijken met geschikte patient-controles zijn daarom nodig. Omwille van ons pre-test/post-test ontwerp kon de specifieke impact van inspanning op cognitie niet volledig worden bepaald (leer/oefen-effekten). Toekomstig onderzoek gebruikmakend van een meer evenwichtig ontwerp dat groepen omvat die niet enkel worden getest pre- en post-inspanning zal beter kunnen bepalen hoe inspanning de cognitieve funktie bij M.E./CVS beïnvloedt. We testten één inspanning-intensiteit en één inspanning-manier voor deze initiële studie. Dosis-respons studies zullen nodig zijn om verder de neurale responsen op verschillende inspanning-intensiteiten en -manieren te bepalen.

Besluiten

Deze studie draagt bij tot de groeiende hoeveelheid research waar de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder abnormaliteiten van hersen-struktuur en -funktie, bij de pathofysiologie van M.E./CVS blijkt. Hoewel het ontstaan van de ziekte niet kan worden bepaald omwille van de ‘cross-sectionele’ aard van het huidig onderzoek, beschrijven studies resultaten over gewijzigde rust-toestand funktie [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56], verminderde responsiviteit van de basale ganglia [Miller et al. Decreased basal ganglia activation in subjects with Chronic Fatigue Syndrome: association with symptoms of fatigue. PloS one (2014) 9: e98156], verhoogde neurale verwerking tijdens cognitie [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24], veranderde waarden qua lactaat & n-acetyl-aspartaat in de hersenen [Murrough et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-50], versterkte neuro-inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50] en gewijzigd metabolisme [Naviaux et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E80], gecombineerd met eerdere research die gedaalde hersen-bloeddoorstroming, meer witte-hersenstof letsels en gedaalde grijze- en witte-hersenstof volumes tonen, een complex beeld van potentiële hersen-mechanismen voor het bestendigen van de ziekte. Onze studie breidt dit eerder werk uit door het incorporeren van acute inspanning als een stressor en het onderzoeken van de neurale consequenties van PEM – een definiërend kenmerk van de ziekte. Globaal genomen benadrukken de bevindingen van deze studie het belang van symptoom-provocatie bij het bestuderen van M.E./CVS [het induceren en beoordelen van post-exertionele mailaise kan o.i. beter met de ‘dubbele fietstest] door het aantonen van significante en karakteristiek tegengestelde hersen- en gedrag-responsen bij patiënten in vergelijking met controles – wat bewijsmateriaal biedt over het feit dat acute inspanning een negatieve impact kan hebben op neurofysiologische processen bij M.E./CVS. Deze bevindingen leveren ook objectief bewijs voor de subjectieve ervaring van cognitieve symptomen (hersen-mist) die wordt gemeld door M.E./CVS-patiënten wanneer ze lichamelijk aktief proberen te zijn. Toekomstige studies die bijkomende fysiologische systemen (bv. autonome, immune, genetische) opnemen en alternatieve ontwerpen qua vermoeidheid-manipulatie zullen nodig zijn om de veelzijdige pathofysiologie van PEM verder te begrijpen.

april 27, 2017

Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 5:51 pm
Tags: , , , , ,

Deze studie, gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (V.K.), is een uitbreiding van hetgeen eerder werd gemeld in ‘Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)’.

Het autonoom zenuwstelsel (AZS; samenwerking van sympathisch en parasympathisch deel) regelt zoals we weten de hartslag, bloeddruk, werking van darmen en blaas, en bloeddoorstroming naar spieren en hersenen. Over-aktiviteit kan bv. leiden tot prikkelbare darm en/of blaas. Het lijkt er op dat het ook een rol speelt bij pijn en post-exertionele symptomen. Onderstaande studie onderzocht de rol van het AZS bij zgn. ‘exercise induced analgesia’ (EIA; inspanning-geïnduceerde analgesie) bij M.E.(cvs). De bevindingen helpen begrijpen waarom pijn optreedt. Er worden enkele suggesties gemaakt naar mechanismen (rol voor de arteriële baroreceptoren; zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het centraal zenuwstelsel kunnen sturen) en behandeling toe.

Voor bijkomende info: lees ook ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’, en ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’ – waar ook reeds hints te vinden zijn naar baroreceptoren. In ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ wordt echter gerapporteerd over bevindingen die er op wijzen dat een “orthostatische daling qua bloeddruk en stijging van de hartslag bij M.E.(cvs) zeldzaam, bijna nooit, geassocieerd zijn met baroreceptor-falen”… Nog elders wordt in verband met baroreceptoren gesproken over subgroepen en mogelijke mechanismen.

We blijven de lezer ook attent maken op het feit dat het merendeel van deze onderzoekers lijken zich te blijven vastklampen aan graduele inspanning als ‘therapie’ voor M.E.(cvs)…

————————-

Pain Physician (2017) 20: E389-E399

The Role of Autonomic Function in Exercise-induced Endogenous Analgesia: A Case-control Study in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome and Healthy People

Jessica Van Oosterwijck (1,2,3), Uros Marusic (4), Inge De Wandele (3), Lorna Paul (5), Mira Meeus (1,3,6), Greta Moorkens (7), Luc Lambrecht (8), Lieven Danneels (3), Jo Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion international research group

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

3 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

4 Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, University of Primorska, Koper, Slovenia

5 Nursing and Health Care, School of Medicine, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom

6 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

7 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

8 Private practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

9 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Samenvatting

ACHTERGROND: Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie [pijn-inhiberende mechanismen]) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten verklaart. Autonome dysfunktie is ook een kenmerk van M.E./CVS.

DOELSTELLINGEN: Deze studie onderzoekt de rol van het autonoom zenuwstelsel bij inspanning-geïnduceerde analgesie [pijnstilling] bij gezonde mensen en individuen met M.E./CVS, door het bestuderen van het herstel van autonome parameters na aërobe inspanning en het verband met veranderingen qua zelf-gerapporteerde pijn-intensiteit.

STUDIE-ONTWERP: Een gecontroleerde experimentele studie.

SETTING: De studie werd uitgevoerd aan het lab voor humane fysiologie van een universiteit.

METHODES: 20 vrouwen met M.E./CVS en 20 gezonde, sedentaire controles voerden een sub-maximale fiets-inspanning-test uit die bekend staat als de ‘Aerobic Power Index’ met continue cardiorespiratoire monitoring. Voor en na de inspanning, werden metingen van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit, bloeddruk en ademhaling) gedaan, en dit continu gedurende 10 minuten; en zelf-gerapporteerde pijn werd geregistreerd. Het verband tussen autonome parameters en zelf-gerapporteerde pijn werd onderzocht via correlatie-analyse.

RESULTATEN: Er werden enkele verbanden van matige sterkte tussen autonome en pijn-metingen gevonden. De verandering (post-inspanning min pre-inspanning score) qua pijn-ernst was gecorreleerd (P = .007) met de verandering in diastolische bloeddruk bij de gezonde groep. Bij de M.E./CVS-groep werden positieve correlaties tussen de veranderingen qua pijn-ernst en lage-frequentie (P = .014), en tussen de veranderingen qua lichamelijke pijn en diastolische bloeddruk [onder-druk] (P = .036) gezien. Daarnaast was bij M.E./CVS de verandering qua ernst van de hoofdpijn -omgekeerd gecorreleerd (P = .038) met verandering qua hoge-frequentie hartslag-variabiliteit.

BEPERKINGEN: Omwille van het ‘cross-sectioneel’ ontwerp van de studie kunnen geen robuste besluiten worden getrokken wat betreft de oorzakelijkheid van de verbanden.

BESLUITEN: Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning is geassocieerd met de dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS. Een slecht herstel qua diastolische bloeddruk in respons op inspanning, waarbij de bloeddruk verhoogd blijft, is geassocieerd met daling van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

Er werd gerapporteerd dat aërobe inspanning een acuut analgetisch effekt veroorzaakt bij gezonde mensen. Verhoogde pijn-drempels en pijn-tolerantie, alsook verlaagd pijn-gevoel, bleken voor te komen na inspanning. Afhankelijk van de inspanning-intensiteit en -duur kunnen deze dalingen qua pijn-perceptie aanhouden gedurende 30 minuten na inspanning. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS), een aandoening gekenmerkt door ernstige vermoeidheid, wijdverspreide pijn, cognitieve stoornissen en vertraagd herstel na inspanning, zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten kan verklaren.

De precieze mechanismen van deze stress- of inspanning-geïnduceerde analgesie (EIA) zijn nu nog ongekend. Er werd gehypothiseerd dat het cardiovasculair en het hormonaal systeem verantwoordelijk kunnen zijn voor dit mechanisme. Dit is geen verrassing gezien het goed bekend is dat de sympathische tak van het autonoom zenuwstelsel en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as) geaktiveerd zijn tijdens inspanning en dat er een wederzijdse stimulerende interaktie bestaat tussen deze 2 systemen. (Nor)adrenaline en cortisol zijn belangrijke eind-produkten van het sympathisch zenuwstelsel en de HPA-as, respectievelijk. Naast hun effekten als stress-hormonen, hebben ze sterke analgetische effekten in het centraal zenuwstelsel (als hersen-neurotransmitters en werkend op de neuronen van de dorsale hoorn [van het ruggenmerg]).

Veel studies onderzochten de mogelijke interaktie tussen het cardiovasculair systeem en inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn. Inspanning gaat gepaard met dynamische veranderingen in cardiale responsen die resulteren in een verhoogde bloeddoorstroming en een herverdeling van het bloed om te voldoen aan de energie-behoeften van de werkende spieren. Deze cardio-dynamische veranderingen worden geïnduceerd door sympathische aktivatie en parasympathische daling. Er wordt gedacht dat de stijgingen qua hartslag en bloeddruk tijdens inspanning de arteriële baroreceptoren aktiveren, wat geassocieerd is met de afgifte van pijn-verlichtende neurotransmitters en peptiden, en de aktivatie van pijn-modulerende gebieden in het brein. Deze hypothese is gebaseerd op observaties in dieren-studies, en er is geen direct en doorslaggevend bewijsmateriaal voor deze theorie bij mensen.

Er werd ook gerapporteerd dat door bloeddruk-verhogingen, groei-hormonen en β-endorfinen worden afgegeven door de HPA-as, wat op z’n beurt opioid-receptoren zal aktiveren en leiden tot analgesie [bij hypertensieve ratten]. Eerdere studies konden deze theorie echter niet bevestigen. Maar er is bewijsmateriaal dat ondersteuning biedt voor de rol van het hormonaal systeem bij EIA. Er werd ook aangetoond dat tijdens aërobe inspanning de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]) stijgt, en dat dit geassocieerd is met verhoogde drempels voor tandpijn. Wanneer de afgifte van ACTH tijdens inspanning experimenteel beperkt wordt, beperkt dit ook de grootte-orde van de pijn-drempel stijgingen. Aangezien hormonen zoals ACTH worden afgegeven door de HPA-as, lijkt het er op dat dit fysiologisch stress-systeem een belangrijke rol speelt bij het fenomeen van EIA. Bovendien: om te bekomen van inspanning en de homeostase te herstellen, zal de HPA-as geaktiveerd worden, wat resulteert in verhoogde aanmaak van cortisol na inspanning en versterkte vagale [nervus vagus] aktiviteit om het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel te herstellen.

Hoewel de rol van het hormonaal systeem bij EIA werd bestudeerd via het bepalen van hormonen-concentraties in speeksel en bloedstalen, zijn er naar ons weten geen studies die de relatie tussen inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn en autonome funktie onderzochten. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn voor het ontrafelen van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Autonome dysfunktie is een vastgesteld kenmerk van M.E./CVS [Newton JL et al. Impaired blood pressure variability in Chronic Fatigue Syndrome – a potential biomarker. QJM (2012) 105: 831-838 /// Newton JL et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526 (zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’) /// Nijs J et al. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-526] en werd herhaaldelijk gelinkt aan het onvermogen van M.E./CVS-patiënten om inspanning te leveren/fysieke aktiviteit uit te voeren of er van te herstellen [Newton JL et al. Abnormalities in pH handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2010) 267: 394-401  /// Newton JL et al. Physical activity intensity but not sedentary activity is reduced in Chronic Fatigue Syndrome and is associated with autonomic regulation. QJM (2011) 104: 681-687]. Vandaar dat het doel van deze studie was om de rol van de autonome funktie bij EIA in gezonde sedentaire (HS) controles and M.E./CVS-patiënten te onderzoeken. De hypothese was dat bij gezonde mensen het sympatho/vagale evenwicht zou worden hersteld na inspanning, terwijl dit niet het geval zou zijn bij individuen met M.E./CVS, en dat vermogen tot herstel van inspanning geassocieerd zou zijn met de mate van EIA.

Methodes

Deelnemers

20 HS vrouwen en 20 vrouwen met M.E./CVS namen deel aan deze studie. Patiënten met de diagnose van M.E./CVS volgens de 1994 CDC criteria werden gerecruteerd uit patiënten-databases van de afdeling interne geneeskunde van een universitair ziekenhuis en van een private praktijk voor interne geneeskunde. De HS-groep was een groep gezonde vrienden en familieleden van de M.E./CVS-patiënten en vrijwilligers die reageerden op advertenties. Gezonde vrijwilligers met een medische geschiedenis van endocriene, immune, cardiovasculaire of autonome abnormaliteiten werden uitgesloten. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een zittend beroep en ≤ 3 uur matige fysieke aktiviteit/week uitvoeren. Om vooringenomenheid of verstorende factoren te vermijden, werden 1) enkel vrouwen, 2) met een leeftijd van 18 tot 65 jaar, 3) die niet zwanger waren of borstvoeding gaven of > 1 jaar post-nataal waren, opgenomen, en 4) de deelnemers werd gevraagd geen caffeïne, alkohol, nicotine te gebruiken en geen fysieke inspanning op de dag van de experimenten uit te voeren, 5) de M.E./CVS-patiënten werden gevraagd (indien medisch mogelijk) zicht te onthouden van medicatie die werkt op het cardiovasculair systeem op de dag van de experimenten en van medicatie die werkt op het centraal zenuwstelsel of de hormonale systemen minstens 48 uur vóór de experimenten.

Een a priori berekening van de staal-grootte was gebaseerd op een gelijkaardige studie die autonome dysfunktie in respons op een sub-maximale fiets-inspanning-test bij vrouwen met chronische beroerte evalueerde, aangezien er geen studies bij M.E./CVS beschikbaar waren, en op een studie [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-278] die gebruik maakte van een sub-maximale fiets-inspanning-test om EIA te evalueren bij vrouwen met M.E./CVS. De berekeningen onthulden dat 16 tot 21 deelnemers/groep vereist waren […].

Alle deelnemers namen deel aan de gewenning- en experimentele sessie.

Gewenning-sessie

[…] De deelnemers vulden een vragenlijst in om socio-demografische/ziekte-gerelateerde informatie te verkrijgen en de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS). […] alhoewel het geen inclusie-criterium was, werd ok nagegaan of de patiënten ook voldeden aan de Canadese criteria voor M.E./CVS – dit bleek het geval voor alle patiënten. Om stress op de dag van het experiment (omwille van de niet-vertrouwde omgeving) te vermijden, werd elke deelnemer in het lab rondgeleid, werd de volledige test-procedure uitgelegd, en de verschillende meet-methodes en materialen getoond en uitgeprobeerd. Vóór het weggaan werd een accelerometer [meten van beweging door het analyseren van gegevens van een sensor die een versnelling waarneemt] op de pols bevestigd en de deelnemers werd gevraagd deze continu te dragen gedurende minstens 6 volledige dagen (meting van hun dagelijkse aktiviteit). Het tweede bezoek werd vastgelegd binnen de 7-21 dagen na het eerste.

Experimentale sessie

De experimenten vonden plaats in een geacclimatiseerde kamer met een omgeving-temperatuur tussen 21 & 23°C.

Inspanning-test

De ‘Aerobic Power Index’ is een gestandaardiseerde betrouwbare en deugdelijke sub-maximale inspanning-test […]. […] Samengevat: het fietsen wordt gestart aan 25 watt (W)/min en een pedaal-slag van 70/min, en lineair verhoogd met 25 W/min tot 75% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag (HR) werd bereikt. Continue cardiorespiratoire monitoring […]. Onmiddellijk na de inspanning-test werd de deelnemers gevraagd hun ervaren inspanning (RPE) te scoren d.m.v. de Borg schaal [zelf-gerapporteerde inspanning; “helemaal geen inspanning” tot “maximale inspanning”].

Fysiologische metingen van de autonome funktie

Voorafgaand aan de inspanning-test (in rust) en tijdens de herstel-periode werden fysiologische metingen van de autonome funktie uitgevoerd. Autonome modulatie van de hartslag-variabiliteit en het ademhaling-ritme werden gemeten d.m.v. een draadloos en draagbaar systeem en ‘off-line’ geanalyseerd […]. De metingen gebeurden continu gedurende 10 min (rustige rug-lig), en de gemiddelden werden berekend en gebruikt voor verdere analyse.

Via ECG werd de HR-variabiliteit (HRV) gemeten. Het kwadratisch gemiddelde (‘root mean square’) van opéénvolgende verschillen tussen de ‘beat-to-beat’ of NN-intervallen [interval tussen de QRS complexen op een ECG] (RMSSD) werd berekend. Er werd frequentie-analyse uitgevoerd: lage-frequentie componenten (0.04-0.15Hz) op hoge-frequentie componenten (0.15-0.40Hz) […] gaven de HRV LF/HF verhouding.

Het ademhaling-ritme (RR) werd gemeten met een elastische riem (met een sensor die reageert op uitrekking) rond de borst. De pieken werden gedetekteerd en de RR werd gedefinieerd als het aantal pieken per minuut.

De bloeddruk (BP) werd gemeten bij het begin en het einde van de 10 minuten vóór en na de inspanning-test […]. De opblaasbare band werd rond de linker boven-arm geplaatst ter hoogte van het hart.

Zelf-gerapporteerde metingen van pijn

EIA werd bepaald d.m.v. zelf-gerapporteerde pijn-metingen voór en na de inspanning-test en de autonome metingen.

Pijn (spieren & gewrichten) en hoofdpijn-intensiteit werden bepaald via visuele analoge schalen (VAS). Een VAS is een continue schaal die bestaat uit een horizontale lijn van 100 mm waarbij het linke uiterste staat voor ‘helemaal geen (hoofd)pijn’ en het rechter uiterste voor ‘ondragelijke (hoofd)pijn. […]

De SF-36 sub-schaal voor lichamelijk pijn bestaat uit 2 items die de intensiteit en de interferentie met normale aktiviteiten bepalen. Een hogere score (tussen 0 & 100) geeft de afwezigheid van lichamelijke pijn aan. De SF-36 is betrouwbaar en valide gebleken bij een brede waaier aan patiënten-populaties en lijkt de meest frequente gebruikte meting in M.E./CVS-research.

Statistische analyse

[…] significantie: .05. […].

[….]

Resultaten

Deelnemers

De socio-demografische kenmerken waren vergelijkbaar voor de groepen. De HADS-scores gaven aan dat er geen significante groep-verschillen waren qua angst; de M.E./CVS-patiënten meldden significant hogere waarden voor depressie.

De gemiddelde duur sinds de diagnose was 70,3 maanden bij de patiënten (1 tot 162 maanden, mediaan 63,5). Alhoewel de deelnemers werd gevraagd geen centraal werkende medicatie te nemen op de dag van de inspanning-test, meldden 6 M.E./CVS-patiënten en 1 HS-deelnemer het gebruik van medicatie. 2 M.E./CVS-patiënten namen centraal werkende selektieve serotonine-heropname inhibitoren [SSRIs], terwijl alle andere deelnemers perifeer werkende medicijnen namen (paracetamol, diclofenac [ontsteking-remmende pijnstiller; beter bekend als Voltaren] en non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen) die waren toegelaten. Niettemin waren er geen significante verschillen tussen de groepen m.b.t. medicatie-gebruik.

Er werden geen significante groep-verschillen gevonden wat betreft dagelijkse fysieke aktiviteit of mogelijke dag-op-dag schommelingen. Wanneer de gemiddelde aktiviteit over 6 dagen werd vergeleken, bleken de M.E./CVS-patiënten significant minder aktief vergeleken met HS-controles (P = .010). Dit had echter geen invloed op de inspanning-prestatie of inspanning-capaciteit, aangezien er geen significante groep-verschillen waren wat betreft deze uitkomst-metingen.

Groep-verschillen en inspanning-respons

Alle deelnemers waren in staat de inspanning-test af te werken en er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft theoretische doel-HR (P = .149, M.E./CVS 134 ± 7 bpm, HS 140 ± 12 bpm), effektief bereikte piek HR (P = .453, M.E./CVS 140 ± 9 bpm, HS 142 ± 10 bpm), effektief bereikte gemiddelde HR (P = .092, M.E./CVS 114 ± 10 bpm, HS 119 ± 10 bpm), fiets-tijd (P = .401, M.E./CVS 3.86 ± 1 min, HS 4.15 ± 1.15 min), maximum bereikte belasting (P = .327, M.E./CVS 109 ± 25 W, HS 118 ± 25 W), gemiddelde piek zuurstof-opname (VO2peak) (P = .112, M.E./CVS 16.98 ± 4.25 ml/min/kg, HS 19.96 ± 6.80 ml/min/kg), gemiddelde piek ventilatie (VEpeak) (P = .758, M.E./CVS 31.81 ± 9.67 l/min, HS 31.61 ± 11.30 l/min) en piek respiratoire uitwisseling verhouding (RERpeak) (P = .101, M.E./CVS .76 ± .89, HS .72 ± .08). Hoewel beide groepen een gelijkaardige inspanning-test uitvoerden en gelijkaardige inspanning-capaciteit vertoonden, werd de gemiddelde inspanning-belasting ervaren als “ietwat zwaar” voor de HS-groep (RPE 12 ± 2) en “zeer zwaar” (RPE 16 ± 3) voor de M.E./CVS-patiënten (P < .001).

De resultaten van de zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van significant hogere pijn-klachten bij de M.E./CVS-patiënten vergeleken met de HS-groep bij ‘baseline’ én na inspanning. In de HS-groep daalden de VAS-scores voor (hoofd)pijn in respons op de inspanning-test, en de SF-36 score voor lichamelijke pijn steeg, wijzend op minder ervaren pijn-klachten na inspanning. Slechts voor de VAS pijn was de daling echter groot groot genoeg om significantie te bereiken. In de M.E./CVS-groep werden geen significante veranderingen vastgesteld. Vergelijking van het verschil tussen de groepen bevestigde eerdere observaties van dysfunktionele EIA (VAS pijn P = .015, VAS hoofdpijn P = .659, SF-36 lichamelijke pijn P = .758).

Wat betreft de resultaten binnen en tussen groepen voor de autonome parameters: bij ‘baseline’, waren BP, RR & cardiale parameters niet significant verschillend tussen de groepen. Frequentie-parameters LF & HF waren significant lager in de M.E./CVS-groep t.o.v. de HS-groep. De LF/HF-verhouding was gelijkaardig tussen de groepen. In de HS-groep was er geen significant verandering qua gemiddelde HR, RMSSD, HF & LF/HF-verhouding na inspanning, terwijl LF significant daalde. De M.E./CVS-groep vertoonde een significant hogere HR en lagere HF na inspanning, terwijl RMSSD, LF & LF/HF-verhouding onveranderd bleven. Beide groepen hadden hogere RR na inspanning en de systolische BP steeg terwijl de diastolische BP stabiel bleef. Na 10 min herstel (rug-lig), waren systolische en diastolische BP gelijkaardig als in rust. Er waren geen significante groep-verschillen betreffende Δ [verandering/verschil] (P < .05). Na inspanning waren er geen groep-verschillen qua BP, RR of gemiddelde HR. Er werden significant lagere RMSSD, LF & HF waarden, en een hogere LF/HF-verhouding gezien na inspanning in de M.E./CVS-groep vergeleken met de HS groep.

Correlatie-analyses

De Δ VAS pijn was sterk gecorreleerd met Δ diastolische BP in de HS-groep. In de M.E./CVS-groep werden sterke positieve correlaties gezien tussen de Δ VAS pijn en Δ LF, en tussen Δ SF-36 lichamelijke pijn en Δ diastolische BP. Daarnaast vertoonde Δ VAS hoofdpijn een sterke, omgekeerde relatie met Δ HF.

Bespreking

Dit is de eerste studie die de rol onderzoekt van autonome (dys)funktie bij EIA. De dysfunktionele EIA in de M.E./CVS-groep bleek geassocieerd met verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning. Daarnaast was slecht herstel van diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd beleef, geassocieerd met vermindering van pijn na inspanning. Deze laatste bevinding suggereert een rol voor de arteriële baroreceptoren bij het verklaren van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS-patiënten.

We hypothiseerden dat bij gezonde mensen het sympatho/vagaal evenwicht hersteld zou worden na inspanning, wat het geval was voor alle autonome parameters uitgezonderd LF. Hoewel de LF zich niet volledig herstelde naar waarden van vóór de inspanning, kan de grootte-orde van de (para)sympathische aktiviteit niet zo makkelijk geïsoleerd worden van LF. De LF/HR-verhouding is een geschiktere parameter om inzicht te bieden qua sympatho/vagaal evenwicht en gaf een efficiënt post-exertioneel herstel aan bij de gezonde controles. M.E./CVS-patiënten vertoonden een verstoord herstel van de HR en parasympathische reaktivatie na inspanning. We hypothiseerden dat autonoom gemedieerd herstel na inspanning geassocieerd zou zijn met de grootte-orde van EIA. Alle zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van EIA in de HS-groep, maar enkel de verandering qua intensiteit van globale pijn was groot genoeg om significantie te bereiken, en daarom leek het in deze studie de beste parameter om de aanwezigheid van EIA aan te geven. Deze parameter bleef onveranderd bij M.E./CVS-patiënten na inspanning, wat aangeeft dat EIA niet was opgetreden, wat overéénkomt met eerdere observaties [zie Van Oosterwijck J et al. J Intern Med (2010) hierboven]. Het mogelijk verband tussen aanwezigheid of ontbreken van EIA en autonome funktie werd onderzocht via correlatie-analyses.

Het verstoord HR-herstel na inspanning was niet geassocieerd met gebrek aan EIA bij M.E./CVS-patiënten. De verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-herstel die wordt gezien bij M.E./CVS-patiënten was echter geassocieerd met een gebrek qua EIA. Deze resultaten suggereren dat de doeltreffendheid van het autonoom herstel mogelijks de graad van (dys)funktie van EIA bij M.E./CVS-patiënten kan mediëren.

De resultaten van deze studie ondersteunen bovendien het idee dat arteriële baroreceptor-aktiviteit een rol speelt bij het fenomeen EIA. Bij gezonde mensen was de verandering qua pijn-intensiteit in respons op inspanning geassocieerd met veranderingen in diastolische BP. Hetzelfde werd geobserveerd bij M.E./CVS-patiënten, waar de verandering in de aanwezigheid van lichamelijke pijn in respons op inspanning geassocieerd was met post-exertionele veranderingen in diastolische BP. Meer specifiek: een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij BP verhoogd bleef, was geassocieerd met post-exertionele pijn-reducties, wat EIA vertegenwoordigt. Er werd eerder beschreven dat de arteriële baroreceptoren geaktiveerd worden door BP-stijgingen tijdens inspanning [studies bij dieren en mensen]. Een slecht herstel qua HF na inspanning, waarbij HF verhoogd blijft, was geassocieerd met een hogere hoofdpijn-intensiteit na inspanning. Daarnaast was een slecht herstel qua LF, waarbij LF gedaald blijft in vergelijking met ‘baseline’ geassocieerd met het gebrek aan EIA in de spieren of gewrichten bij in M.E./CVS-patiënten. De daling van LF-aktiviteit na inspanning geeft aan dat er minder baroreflex-aktiviteit optreedt tijdens herstel na inspanning dan in rust, wat de theorie dat baroreceptor-aktivatie een factor is die de aanwezigheid of ontbreken van EIA bepaalt, verder versterkt.

De cardiale baroreflex-gevoeligheid [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] – de verandering in R-R interval [tijd-interval tussen 2 opéénvolgende hartslagen] per eenheid verandering in systolische BP – speelt een belangrijke intermediërende rol tussen BP en pijn [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.]. Preliminair bewijsmateriaal suggereert gedaalde baroreflex-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.] maar z’n verband met pijn en EIA werd nog niet bestudeerd. Chronische pijn lijkt te worden gekenmerkt door wijzigingen qua baroreflex-sensitiviteit alsook stoornissen in dalende inhiberende mechanismen en aktivatie van pijn-faciliterende mechanismen. Er is enig bewijs dat centrale noradrenerge [via noradrenaline werkende] veranderingen verantwoordelijk kunnen zijn voor de verminderde baroreceptor-sensitiviteit geassocieerd met chronische stress [bij hypertensieve ratten]. Daarom kan de stress geassocieerd met chronische pijn leiden tot gelijkaardige verminderde baroreceptor-sensitiviteit en zodoende bijdragen tot de overdreven pijn-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten. Bovendien werd gerapporteerd dat oxidatieve stress de baroreceptor-sensitiviteit moduleert bij gezonden en zieken, en er zijn aanwijzingen dat de post-exertionele oxidatieve stress respons bij M.E./CVS vroeger optreedt en langer duurt [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat shock proteins. J Intern Med (2012) 272: 74-84  => ‘Infektie vóór CVS: oxidante status, kalium-uitstroom en spier-prikkelbaarheid bij inspanning /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses. J Intern Med (2009) 266: 196-206 /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Intern Med (2005) 257: 299-310 => ‘Oxidatieve stress]. Als we dit in overweging nemen, kan men aannemen dat de gedaalde baroreflex-sensitiviteit kan worden beïnvloed door medicijnen die noradrenerge dalende mechanismen aktiveren of de produktie van oxidatieve stress beïnvloeden. Bovendien werd aangetoond dat fysieke training een toename qua parasympathische tonus veroorzaakt [bij sedentaire personen] en dus voordelig zou kunnen zijn bij M.E./CVS. Er dient echter zorg voor te worden gedragen dat er geen pijn-verergeringen worden opgewekt door zorgvuldig de inspanning-intensiteit te bepalen en monitoren, en door te zorgen voor voldoende lange herstel-periodes. Jammer genoeg is er momenteel weinig geweten over de meest optimale inspanning-intensiteit voor het verbeteren van het autonoom evenwicht bij M.E./CVS. Hoewel farmacologische behandelingen samen met graduele oefen therapie een optie kan zijn voor het verbeteren van de baroreflex-sensitiviteit en parasympathische reaktivatie na inspanning (die in theorie EIA enigermate zou vergemakkelijken), is toekomstige research vereist om te onderzoeken of dit het geval is.

Sterktes en beperkingen

Gezien er nog geen gegevens waren betreffende het verband tussen autonome funktie tijdens herstel van inspanning (‘recovery’) en EIA, werd een exploratieve benadering aangewend om deze hypothese te onderzoeken. Hoewel deze studie aanwijzingen biedt omtrent de rol van parasympathische en baroreflex-reaktivatie na inspanning, en de aanwezigheid en graad van EIA, laat het ‘cross-sectioneel’ ontwerp niet toe vastberaden conclusies te trekken betreffende de oorzakelijkheid van de vastgestelde relaties. Hoewel de grootte van het staal beperkt was […] bleken er matige verbanden.

Naast deze beperkingen had deze studie ook meerdere sterkte-punten. Door het niet beperken van de studie tot enkel gezonde mensen, maar ook een populatie met verstoorde EIA te implementeren, waren we in staat te detekteren of subtiele stoornissen qua autonome funktie gerelateerd zou zijn met dysfunktionele EIA. Aan de ene kant hadden objectievere metingen kunnen worden gebruikt om pijn te bepalen (zoals evaluatie van pijn-drempels/ -tolerantie), maar aan de andere kanten bepaalden we de endogene effekten van inspanning op klinische pijn die bijzondere relevantie heeft voor patiënten-populaties zoals M.E./CVS, aangezien deze patiënten dikwijls post-exertionele (verhoogde) pijn-klachten ervaren na dag-dagelijkse fysieke aktiviteiten. Beide bestudeerde populaties waren goed gematcht wat betreft geslacht, leeftijd, BMI en inspanning-capaciteit, zodat deze factoren geen verklaring konden zijn voor de differentiële groep-bevindingen. Bovendien anticipeerden we op verschillende bronnen van bevooroordeling op de dagen van het onderzoek. Een laatste sterkte is dat alle metingen plaats vonden in een geacclimatiseerde ruimte, wat vereist is voor deugdelijke inspanning- en autonome metingen.

Besluit

Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-‘recovery’ is geassocieerd met de dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Daarnaast is een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd blijft, geassocieerd met dalingen van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Het ontrafelen van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de dysfunktionele EIA in respons op inspanning bij mensen met M.E./CVS lijkt ons een cruciale stap in de richting van een behandeling.

november 19, 2016

Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , , , , ,

Onderstaand literatuur-overzicht, geschreven door een professor/arts met een post-graduaat inspanning-geneeskunde -hij is o.a. directeur van het ‘Human Performance Laboratory’ van de univeristeit van Belgrado; zijn research focust op de fysiologische responsen op maximale en sub-maximale inspanning – handelt niet zo zeer over M.E.(cvs) maar geeft o.i. wel aanwijzingen over wat er mogelijks gebeurt in de mitochondrieën wanneer mensen met deze aandoening zich inspannen (oefenen/trainen) in een mate die hun grenzen overschrijdt. Het bevestigt naar onze mening dat oefen-therapie die niet om maat is van de patient wel degelijk nog meer schade kan aanrichten en dus niet is aangewezen. Een duidelijke boodschap naar de dames en heren kine-/fysiotherapeuten! De auteur geeft ook enkele behandel-strategieën mee om schade aan de mitochondrieën te voorkomen/herstellen…

Lees – onder andere – ook: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’, ‘Verder onderzoek van mitochondriale funktie in spieren bij M.E.(cvs)’, ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?’, …

————————-

Clinical Science (2016) 130: 1407-16

Exercise-induced mitochondrial dysfunction: A myth or reality?

Sergej M. Ostojic

Faculty of Sport and Physical Education, University of Novi Sad, Serbia School of Medicine, University of Belgrade, Serbia

Samenvatting

De voordelige effekten van lichamelijke aktiviteit op mitochondriale gezondheid – waarbij regelmatige inspanning de kwaliteit en de kwantiteit van de mitochondrieën verbetert in de normale gezonde populatie – zijn goed onderbouwd in de wetenschappelijke literatuur, alsook bij cardiometabole en neurodegeneratieve aandoeningen, en ouder-worden. Meerder studies stelden echter vragen bij dit paradigma, suggererend dat extreem zware of uitputtende inspanning mitochondriale stoornissen bevordert die permanente schade kunnen toebrengen aan de werking ervan bij gezondheid en ziekte. Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie (‘exercise-induced mitochondrial dysfunction’, EIMD) zou een bepalende factor kunnen zijn voor negatieve gevolgen van uitputtende inspanning, als pathofysiologisch substraat van hart-abnormaliteiten, Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) of spier-degeneratie. Hier geven we een overzicht van de mogelijke factoren die negatieve effekten van uitputtende inspanning op de mitochondriale funktie en struktuur mediëren, en opperen we alternatieve oplossingen voor het management van EIMD.

Inleiding

Mitochondrieën worden al lang erkend als een sleutel-element van cellulaire levensvatbaarheid; het organel bleek betrokken bij een overvloed aan fundamentele levensprocessen. Het zijn de voornaamste cellulaire energie-bronnen (oxidatieve fosforylatie), belangrijke regulatoren van de redox-produktie en -signalisering, modulatoren van de calcium-homeostase, haem-biosynthese en gebruik van aminozuren, en belangrijke spelers bij de controle van stress-responsen en apoptotische cel-dood. Het behouden van de mitochondriale werking lijkt de belangrijkste determinant te zijn voor een lange levensduur, terwijl een dysfunktie myopathieën, neurodegeneratieve en cardiometabole aandoeningen, kanker en veroudering vergezelt of triggert. Het organel wordt zo een belangrijk doelwit voor verschillende farmacologische en niet-farmacologische interventies om mitochondriale dysfunktie aan te pakken, waarbij inspanning dikwijls gesuggereerd wordt als de te kiezen therapie. Veel studies hebben gerapporteerd over voordelige effekten van lichamelijke inspanning op mitochondriale inhoud en funktie, waarbij regelmatige inspanning tekenen en symptomen van mitochondriale dusfunktie bij veroudering, diabetes en hersen-aandoening verlicht. Meerdere studies stelden echter vraagtekens bij dit paradigma, suggererend dat extreem zware of langdurige inspanning eigenlijk mitochondriale stoornissen zou induceren die de werking permanent zouden aantasten. Een groep van de ‘University of Cape Town Medical School’ rapporteerden over een geval van een klaarblijkelijk gezonde top-atleet die een onomkeerbare mitochondriale dysfunktie ontwikkelde na jaren van uitputtende training. [St Clair Gibson et al. Exercise-induced mitochondrial dysfunction in an elite athlete. Clin. J. Sport Med. (1998) 8: 52-55] Daarnaast suggereerden meerdere studies bij knaagdieren dat uitputtende inspanning een inhibitie van mitochondriale fosforylatie-aktiviteit zou kunnen induceren en moeilijk te herstellen mtDNA-deleties en cel-dood. Het lijkt er op dat inspanning de mitochondriale struktuur en werking sterk aantast, maar toch blijft de richting en de graad van verandering open voor discussie. In dit artikel zal ik mogelijke factoren die de negatieve effekten van inspanning op mitochondriale funktie mediëren bespreken en alternatieve oplossingen voor het managen van inspanning-geïnduceerde mitochondriale schade naar voor brengen.

Voordelige effekten van inspanning op mitochondriale funktie

Eén van de klassieke responsen op inspanning is een verhoogd aantal en betere funktie van mitochondrieën, waarbij een verbeterde kwaliteit en kwantiteit nauw verband houdt met meerdere positieve gezondheid-effekten die worden gerapporteerd na training. Na de voorbijgaande daling qua mitochondriale prestaties die worden gezien onmiddellijk na een inspanning, verhoogt de mitochondriale biogenese – met gunstige veranderingen qua mitochondriaal volume en aantal [na 7 à 10 dagen 2u/dag fiets-training bij gezonde mensen!]. De organellen vermeerderen in grootte en densiteit, het verbruik van mitochondriale brandstof verschuift naar een toegenomen verbruik van lipiden en de capaciteit qua mitochondriale enzymen breidt uit [7 weken uithouding-training door gezonde mensen!]. Bijgevolg verhogen de oxidatieve capaciteit en de inspanning-prestaties. Het lijkt dat regelmatige inspanning een positieve invloed heeft op de expressie van PGC-1α [‘peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-α’; lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme], een belangrijke regulator van de mitochondriale biogenese en funktie. Uithouding-training lijkt hiervoor bijzonder doeltreffend: zelfs een enkele aërobe inspanning van 60 min induceert wijzigingen qua gen-expressie die de mitochondrieën in inspannende en niet- inspannende spieren van gezonde mannen positief beïnvloedt. Gunstige mitochondriale aanpassingen na regelmatige inspanningen werden ook gerapporteerd bij patiënten met verschillende aandoeningen [diabetes en Alzheimer’s & Parkinson’s] of ouder-wordenden [4-6 sessies/week van 30-40 min, gedurende 12 weken]. Na regelmatige aërobe inspanning verbetert zelfs de funktie van ernstig beschadigde mitochondrieën [mitochondriale myopathie]. Er is echter veel minder geweten over het dosis-respons verband tussen gunstige mitochondriale veranderingen en de intensiteit/volume inspanning. Meerdere studies brachten zeer intensieve inspanning naar voor als een doeltreffend model voor het verbeteren van de mitochondriale biogenese en funktie. Aan de andere kant rapporteerde een studie dat PGC-1α mRNA-expressie negatief gecorreleerd was met inspanning-intensiteit [Mille-Hamard L et al. Transcriptional modulation of mitochondria biogenesis pathway at and above critical speed in mice. Mol. Cell. (2015) Biochem. 405: 223-232], wat suggereert dat de transcriptie-aktiviteit van de mitochondriale biogenese signalisering-cascade gevoelig is voor inspanning-intensiteit. Optimalisatie van de inspanning-belasting kan van cruciaal belang zijn voor specifieke mitochondriale aanpassingen, maar of verschillende intensiteiten biologisch verschillende mechanismen betrokken bij ‘acclimatisatie aan inspanning’ opleveren, blijft momenteel nog onbekend.

Mitochondriale dysfunktie geïnduceerd door inspanning

De term ‘dysfunktionele mitochondrieën’ wordt veel gebruikt in de cel-biologie, bio-energetische research en klinische geneeskunde. De precieze definitie is echter nogal moeilijk, en hangt af van het feit of dysfunktie bepaald dient te worden via geïsoleerde organellen, intacte cellen of in vivo, en welke biomerkers (klinische of experimentele) beschikbaar zijn voor de beoordeling van mitochondriale prestaties. Gewoonlijk wordt mitochondriale dysfunktie gedefinieerd als een verstoord vermogen van de mitochondrieën om ATP – de belangrijkste energie-drager in de cel – aan te maken, op de juiste manier in respons op energie-behoeften, hoewel abnormaliteit bij andere processen die worden bestuurd door mitochondrieën ook mitochondriale dysfunktie kunnen worden genoemd. Diagnostische strategieën voor mitochondriale aandoeningen/dysfunktie vereisen een multi-disciplinaire evaluatie, en steunen op een combinatie van klinische observaties, laboratorium-testen, beeldvorming van de hersenen en skeletspier-biopten, waarbij momenteel niet één enkele ‘golden standard’ test beschikbaar is om de diagnose van mitochondriale dysfunktie te stellen. Mitochondriale dysfunktie treedt vroeg op en werkt oorzakelijk bij veel ziekten en aandoeningen, waarbij meerdere factoren werden geïdentificeerd die de aandoening induceren, en het energie-metabolisme of vorming van vrije radikalen in het lichaam storen [statinen, sertraline, antibiotica]. Het begrijpen van de etiologie zou kunnen helpen bij de identificatie van kwetsbaarheid-eigenschappen en het vermijden van uitlokkende stoffen, inclusief verschillende medicijnen en toxische agentia of andere tegen mitochondrieën gerichte beschadigende interventies. Er is speculatie dat excessieve uithouding-training schadelijk kan zijn voor verscheidene biologische systemen en subcellulaire strukturen [O’Keefe JH et al. Potential adverse cardiovascular effects from excessive endurance exercise. Mayo Clin. Proc. (2012) 87: 587-595], waarbij mitochondriale dysfunktie een rol zou kunnen spelen [Feng Z et al. Mitochondrial dynamic remodeling in strenuous exercise-induced muscle and mitochondrial dysfunction: regulatory effects of hydroxytyrosol. Free Radical Biol. Med. (2011) 50: 1437-1446].

Ernstige modificaties van de mitochondriale struktuur in het myocard [hartspier(weefsel)] van honden onderworpen aan uitputtende inspanning werden al in 1966 gerapporteerd: frequent geobserveerde reuzen-mitochondrieën […] en ontwrichting van de cristae [instulpingen van het binnenste membraan in een mitochondrium]. De jaren daarna evalueerden andere onderzoekers de fijne struktuur van hart- en skeletspier na uitputtende inspanning in een reeks studies uitgevoerd bij ratten en mensen. De auteurs rapporteerden mitochondriale zwelling bij de ratten die ca. 450 h waren onderworpen aan uitputtend zwemmen, waarbij de veranderingen grotendeels normaliseerden door een herstel-periode van 15-18 h. Enkele mitochondrieën waren echter erg gezwollen en hadden verstoorde en gedegenereerde cristae (het meest prominent in myocardiale mitochondrieën), waarbij de metabole capaciteit van de dysfunktionele organellen op een nadelige manier leek te zijn veranderd na langdurige ernstige inspanning. Deze observaties suggereren dat uitputtende inspanning de mitochondriale funktie en/of struktuur sterk kan aantasten, ten minste in een bepaald gebied of weefsel. Anderen [Gohil K et al. Effects of training and exhaustive exercise on the mitochondrial oxidative capacity of brown adipose tissue. Biosci. Rep. (1984) 4: 987-993] bevestigden bovenstaande bevindingen: ze rapporteerden een inspanning-geïnduceerde afname van de mitochondriale aktiviteit in bruin vet-weefsel [vet-cellen met een grote hoeveelheid mitochondrieën] van ratten onderworpen aan een slopende loop-test, waarbij mitochondriale oxidatieve mechanismen meer gestresseerd waren bij ongetrainde ratten t.o.v. getrainde. De laatste 20 jaar rapporteerden meerdere studies gelijkaardige schadelijke effekten van extreem zware inspanning op mitochondriale prestaties, met permanente of langdurige inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie (EIMD) die werd gevonden in de hersenen, skeletspieren, hart, lever en bloedcellen van knaagdieren en mensen [Bijvoorbeeld: Rasmussen UF et al. The effect of high-intensity exhaustive exercise studied in isolated mitochondria from human skeletal muscle. Pflugers Arch. (2001) 443: 180-187 /// Hsu TG et al. Leukocyte mitochondria alterations after aerobic exercise in trained human subjects. Med. Sci. Sports Exerc. (2002) 34: 438-442 /// Tuan TC et al. Deleterious effects of short-term, high-intensity exercise on immune function: evidence from leucocyte mitochondrial alterations and apoptosis. Br. J. Sports Med. (2008) 42: 11-15 /// Layec G et al. Impact of age on exercise-induced ATP supply during supramaximal plantar flexion in humans. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. (2015) 309: R378-R388 /// Layec G et al. Effects of exercise-induced intracellular acidosis on the phosphocreatine recovery kinetics: a 31P MRS study in three muscle groups in humans. NMR Biomed. (2013) 26: 1403-1411].

Uitputtende inspanning lijkt verschillende merkers voor mitochondriale gezondheid negatief te beïnvloeden, inclusief een verstoring van de aktiviteit en/of expressie van mitochondriale enzymen (cyclo-oxygenase, citraat-synthase, malondialdehyde), met mitochondrieën gerelateerde groei-factoren (PGC-1α, MAP (‘mitogen-activated protein’) -kinase [reageert op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleert verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose], BDNF), meer mtDNA-deleties [ontbrekende stukken in het mitochondriaal DNA], expressie van mitochondriale apoptotische factoren (DRPs [‘dynamin-related proteins’; betrokken bij mitochondriale splitsing], transcriptie-factor A [aktivator van mtDNA-transcriptie, verpakt mtDNA in DNA/proteïne-aggregaten (mitochondriale nucleoïden)]), een daling van het mitochondriaal membraan-potentiaal (ΔΨmt [het spanning-verschil tussen het buitenste en binnenste membraan]) en verhoogde aanmaak van mitochondriale reaktieve oxidatieve soorten (ROS). Anderzijds is het moeilijk om meerdere biomerkers voor de mitochondriale funktie in studies bij mensen te interpreteren: een daling qua leucocyten mitochondriaal trifunktioneel proteïne (mtMTP [enzyme op het binnenste mitochondriaal membraan dat 3 van de 4 stappen van de vetzuur-afbraak katalyseert]) of een toename van het NAD(P)H-oxidase [katalyseert de produktie van super-oxide] systeem van spier-mitochondrieën duidt niet noodzakelijk op mitochondriale schade na uitputtende inspanning. Tenslotte induceert een krachtige inspanning ernstige ultrastrukturele veranderingen in het organel, inclusief een onevenwichtige mitochondriale distributie […], en een hoge prevalentie van grote en gezwollen mitochondrieën met dense matrixen en ruwe of abnormale cristae. EIMD komt voor bij zowel mannen als vrouwen die verschillende vormen van inspanning tot uitputting krijgen te verwerken (bv. lopen, fietsen, zwemmen), bij zowel acute als chronische inspanning-modellen. Er zijn momenteel geen duidelijke richtlijnen betreffende diagnostische criteria voor EIMD. Het lijkt er op dat de ernst (en geïmpliceerde onomkeerbaarheid) van dit fenomeen een belangrijk aspect is dat zou moeten worden aangewend om het onderscheid te maken tussen voorbijgaande afname qua mitochondriale prestaties en ernstiger EIMD. Dit kan verband houden met cruciale veranderingen in het mtDNA of nucleair DNA (nDNA) (bv. grote deleties geïnduceerd door uitputtende inspanning) die de gen-expressie op het niveau van de transcriptie en/of translatie permanent wijzigen. Een extreme produktie van mitochondriale ROS en stikstof-soorten tijdens uitputtende inspanning lijkt inspanning-gerelateerde DNA-schade te induceren [Neubauer O et al. Exercise-induced DNA damage: is there a relationship with inflammatory responses? Exerc. Immunol. Rev. (2008) 14: 51-72], wat mtDNA bijzonder vatbaar maakt voor oxidatieve stress en een pathofysiologisch doelwit voor EIMD. mtDNA lijkt een veel hogere mutatie-graad te hebben in vergelijking met nDNA, aangezien het makkelijk wordt blootgesteld aan ROS-schade terwijl de beschermende histonen [histoon-proteïnen = kleine eiwitten met een hoog aantal positief geladen aminozuren die aan negatief geladen DNA binden; een nucleosoom is een complex van DNA en histoon-eiwitten dat de gen-expressie regelt] en andere DNA-herstel-mechanismen ontbreken. Daarom zou het monitoren van mtDNA-deleties in specifieke gebieden […] en wijzigingen in genetische profielen na inspanning (d.m.v. ‘hoge-resolutie digitale profilering’) kunnen worden gebruikt als nieuw instrument om de ernst en de progressie van EIMD te evalueren. Hoewel ROS-gemedieerde mtDNA-wijzigingen EIMD kunnen induceren, zouden ook andere mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn. […]

Verhoogde produktie van ROS en reaktieve stikstof-soorten (RNS) tijdens lichamelijke inspanning treedt op ten gevolge zuurstof-afhankelijke bio-energetica in de mitochondrieën, waarbij de elektronen-transport-keten en mitochondriale xanthine-oxidase [ROS-genererend enzyme] aktiviteit de voornaamste bronnen zijn. Een andere inspanning-gerelateerde bron van ROS is de inflammatoire respons op weefsel-letsels (zoals die worden geïnduceerd door achteréénvolgende spier-contracties) met aktivatie van neutrofielen en macrofagen-infiltratie. Hyperthermie, dehydratatie en osmotische stress werden ook geïdentificeerd als onconventionele bronnen van ROS gegenereerd tijdens inspanning, waarbij de effekten van inspanning op ROS-produktie intensiteit-afhankelijk lijkt te zijn. Hoewel matige inspanning de mitochondrieën-gerelateerde ROS-aanmaak in evenwicht blijkt te houden en gunstige ROS-geassocieerde aanpassingen induceert, stimuleert uitputtende of langdurige inspanning een over-produktie van ROS. Vandaar: te veel ROS kan subcellulaire bio-molekulen, zoals lipiden, proteïnen & DNA beschadigen [Powers SK & Jackson MJ. Exercise-induced oxidative stress: cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol. Rev. (2008) 88: 1243-1276], en de mitochondriale funktie erg in gevaar brengen, leidend tot EIMD.

Hoewel EIMD bij alle leeftijden voorkomt, lijkt het er op dat een gevorderde leeftijd een voorbestemmende factor kan zijn voor EIMD. Ouder-worden per se induceert diepgaande veranderingen qua mitochondriale vorm en funktie, inclusief DNA-deleties, verhoogde oxidatieve stress en verstoorde mitochondriale bio-energetica. Bij blootstelling aan krachtige inspanning, lijkt het dat oudere individuen makkelijker mitochondriale dysfunktie en versneld verval ontwikkelen. Onderzoekers evalueerden de effekten van zware inspanning in skeletspieren van muizen van 2 maand (jonge groep) en 24 maand (oude groep), onderworpen aan 5 dagen inspanning (rennen in een gemotoriseerde loopband tot uitputting). Deze uitputtende inspanning resulteerde bij oudere muizen in een daling van zowel fusie- en splitsing- (respectievelijk mitofusine-2 & DNM1L) proteïnen [mitochondrieën ondergaan verlenging, fusie en splitsing; wat de recyclage van membranen toelaat en het herwinnen van onbeschadigd mtDNA om de mitochondriale funktie te behouden] die zouden kunnen bijdragen tot wijziging van mitochondriale morfologie, en verminderde PGC-1α nucleaire translocatie [verplaatsing naar de cel-kern]. Verder was er een 69% toename qua interleukine-1β (een belangrijke mediator van de inflammatoire respons) in de oude groep, terwijl uitputtende inspanning deze biomerker niet beïnvloedde in jonge muizen. De auteurs concludeerden dat uitputtende inspanning in verouderende spieren mitochondriale schade verergert en dat het een ongeschikte manier van inspannen is voor het behandelen van veroudering en ouderdom-gerelateerde mitochondriale ziekten.

Een andere factor die de vatbaarheid voor EIMD zou kunnen bepalen, is de voorafgaande training-status. EIMD treft zowel getrainde als ongetrainde individuen maar toch lijkt dit fenomeen frequenter bij over-getrainde mensen, wat een dosis-respons voor EIMD suggereert. Herhaalde blootstelling aan extreem zware of langdurige inspanning-aktiviteit kan bij vatbare individuen mitochondriale schade induceren die met verloop van tijd accumuleert, en uiteindelijk chronisch wordt en niet meer te herstellen, met lange-termijn implicaties voor inspanning-prestaties en gezondheid [St Clair Gibson A et al. Chronic exercise activity and the fatigued athlete myopathic syndrome (FAMS). Int. SportMed. J. (2000) 1: 1-7]. Er werd tot hier toe echter geen duidelijke blootstelling-respons verband tussen uitputtende inspanning-belasting (bv. frequentie, intensiteit, duur en type inspanning) en EIMD beschreven. Inspanning-intensiteit zou echter een cruciale rol kunnen spelen bij de etiolgie van EIMD, aangezien de expressie van het stress-proteïne ‘heat-shock’ proteïne (Hsp70) – dat de mitochondriale funktie mee reguleert – afhankelijk is van inspanning-intensiteit [Milne KJ & Noble EG. Exercise-induced elevation of Hsp70 is intensity dependent. J. Appl. Physiol. (2002) 93, 561-568]. Tenslotte blijkt EIMD weefsel-specifieke responsen te vertonen, waarbij myocardiale mitochondrieën het meest te lijden hebben van uitputtende inspanning, in vergelijking met die van de de hersenen, lever of skeletspieren. Dit zou te wijten kunnen zijn aan het hoger zuurstof-verbruik per milligram proteïnen in hart-mitochondrieën en de daaruitvolgende hyper-produktie van organel-beschadigende ROS.

Mogelijke gevolgen van EIMD voor de gezondheid

Hoewel regelmatige fysieke aktiviteit gezondheid-risico’s voor vele ziekten vermindert, hebben studies gedocumenteerd dat uitputtende inspanning – zelfs bij gezonde individuen – een waaier aan gevaren voor de gezondheid oplevert; een feit dat bezorgdheid opwekte omtrent de schadelijke gevolgen van dergelijke inspanning. Naast andere mogelijke factoren, zou EIMD een belangrijke factor kunnen zijn voor de negatieve resultaten van uitputtende inspanning, omwille van het feit dat het een pathofysiologisch substraat is voor hart-abnormaliteiten, chronische vermoeidheid en over-training syndroom of spier-degeneratie. Er werd [bij ratten] aangetoond dat belastende inspanning biochemische veranderingen in myocardiale mitochondrieën (bv. verminderde mitochondriale accumulatie van Ca2+) kan opleveren die de hart-funktie nadelig kan beïnvloeden na opéénvolgende uitputtende inspanningen. Anderen vonden opgezwollen mitochondrieën in cardiomyocyten van uitgeputte ratten, met mogelijke hart-ritme-verstorende veranderingen […]. Chinese researchers evalueerden door inspanning geïnduceerde hart-letsels bij ratten na herhaalde uitputtende inspanning. Er werd ook geschreven over significante mitochondriale veranderingen, vergezeld door ischemische wijzigingen, cellulaire schade aan het cytoskeleton en ‘gap-junctions’ [eiwit-kanalen die het cytoplasma van naburige cellen met elkaar verbinden, waardoor ionen en ‘boodschapper-molekulen’ kunnen stromen], en weefsel-fibrose in het cardiaal geleiding-systeem, waarbij de mitochondriale stoornissen hart-ritme-stoornissen induceren. Er werd ook gerapporteerd over dysfunktionele mitochondrieën-gerelateerde cardiale stress bij ratten die werden gedwongen 3 h te zwemmen, inclusief een ontregeling van het matrix metalloproteinase-systeem [matrix-metalloproteïnasen of MMPs zijn enzymen die in staat zijn de extracellulaire matrix (bindweefsel) af te breken], verhoogde nitro-oxidatieve stress en sporadische fragmentatie van de myocard-struktuur. Klinisch relevante stoornissen van de haemodynamiek (bv. verhoogd eind-systolisch volume, verminderde ejectie-fractie, gestoorde samentrekbaarheid en mechano-energetica van het linker-ventrikel na inspanning) gingen samen met histologische veranderingen. Er zijn ons geen studies bij mensen bekend die EIMD linken met cardiale dysfunktie maar sommige hart-ritme-stoornissen bij atleten zouden een mitochondriale oorsprong kunnen hebben en op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten kunnen een nieuwe anti-arythmische behandeling zijn [Yang KC et al. Mitochondria and arrhythmias. Free Radical Biol. Med. (2014) 71: 351-361].

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), een complexe medische aandoening met aanhoudende post-exertionele malaise, wijdverspreide musculoskeletale pijn, en mentale en fysieke uitputting die niet substantieel verbetert door rust, is een aandoening met onbekende etiologie, die wereldwijd tot 5% van de algemene bevolking treft. Meerdere studies suggereren dat mitochondriale dysfunktie betrokken is bij de pathofysiologie van CVS [Myhill S, Booth NE & McLaren-Howard J]. Daarnaast kan langdurige zware inspanning CVS induceren bij atleten of uitputting aanzwengelen bij CVS-patiënten [Staud R et al. Evidence for sensitized fatigue pathways in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Pain (2015) 156: 750-759], wat suggereert dat EIMD een co-factor zou kunnen zijn die CVS triggert. Over-training is een andere aandoening die gerelateerd kan zijn met EIMD. Over-training wordt gewoonlijk beschreven als een langdurige excessieve belasting met ontoereikend herstel die gepaard gaat met verminderde prestaties. De diagnose blijft moeilijk te stellen en omwille van de ongekende oorzaak zo ook het management. Een bepalend artikel door St Clair Gibson et al. [zie hierboven] beschreef meerdere gevallen van mitochondriale pathologie in schijnbaar gezonde maar over-trainde top-atleten, met schadelijke veranderingen qua skeletspier-struktuur en -funktie geassocieerd met vele jaren excessieve training en competitie. De auteurs suggereerden dat de spier-regeneratie na uitputtende inspanning wel eens niet eindig zou kunnen zijn en dat die, wanneer die wordt overschreden, over-training en verslechtering van de atletische prestaties initieert. Anderen [Wang X et al. Mitochondrial dysfunction-associated OPA1 cleavage contributes to muscle degeneration: preventative effect of hydroxytyrosol acetate. Cell Death Dis. (2014) 5, e1521] suggereerden daarom ook dat mitochondriale dysfunktie kan bijdragen tot de ontwikkeling van spier-aandoeningen, inclusief wegkwijnen van spieren, spier-atrofie en -degeneratie. Vorming van ROS en oxidatieve stress in de skeletspieren zijn cruciaal voor mitochondriale dysfunktie die wordt gekenmerkt door downregulering van OPA1 (een belangrijk proteïne bij de regulering van fusie en her-modelering van het mitochondriaal binnenste membraan) en verlies van myosine zware-keten proteïne [‘myosin heavy chains’, MyHC; van belang bij spier-samentrekking], dat uiteindelijk leidt tot significante morfologie-wijzigingen in myotubes [zich ontwikkelende skelet-spier-vezels] en spiercel-degeneratie. De rol van mitochondrieën bij spier-beschadigende inspanning werd bevestigd via een andere proef [zie Feng Z et al. hierboven] – waarbij door krachtige inspanning geïnduceerde spier-dysfunktie gepaard ging met verhoogde mitochondriale splitsing, gestegen merkers voor spier-atrofie […] en cel-autofagie triggerede. Interessant is dat in deze studie meer mitochondriale splisting in beschadigde myocyten na zware inspanning (geëvalueerd via een toename van DRP1 [‘dynamin-related protein 1’, enzyme dat zorgt voor de splisting in 2 dochter-mitochondrieën]) gelijkaardig was met de DRP1-respons in skeletspieren na een dieet met een hoog vet-gehalte [muizen], wat misschien suggestief is voor een gelijkaardig mechanisme van mitochondriale dysfunktie in een inspanning-geïnduceerd model en obesitas. Ondanks het beperkt begrip aangaande mechanismen verantwoordelijk voor met mitochondrieën gerelateerde spier-aandoeningen, zou EIMD echter verder moeten worden onderzocht als een mogelijk pathogene factor voor myocyten-schade in vivo. Hoewel EIMD meer voorkomt in skeletspieren, rapporteerden andere onderzoekers dat uitputtende inspanning ook mitochondriale dysfunktie in de hersenen bevordert [bij muizen], waarschijnlijk omwille van inspanning-geïnduceerde inhibitie van de BDNF-produktie in de frontale cortex. Dit kan de cognitieve stoornissen verklaren die worden gezien bij CVS en over-training syndroom. Er zijn echter meer studies nodig om een link tussen EIMD en gevolgen voor de gezondheid van uitputtende inspanning bij atleten en de klinische populaties op lange-termijn vast te stellen.

Management-strategieën voor EIMD

Naast inspanning-interventies, die waarschijnlijk het sleutel-element vertegenwoordigen bij de preventie van en het omgaan met dysfunktionele mitochondrieën, kunnen wellicht meerdere op mitochondrieën gerichte agentia worden overwogen om EIMD te overwinnen of minstens te verminderen. Het ondersteunen van mitochondriale bio-energetica en het helpen herstellen van mtDNA na uitputtende inspanning, en het behouden van een hoog anti-oxidant vermogen om toxische ROS in het organel op te ruimen, zijn mogelijke behandel-opties voor mitochondriale dysfunktie geïnduceerd door extreem zware of langdurige inspanning. Anti-oxidanten en verwante ‘nutraceuticals’ worden alom besproken in de klinische en voeding-literatuur. Er zijn echter slechts een beperkt aantal studies die de doeltreffendheid van op mitochondrieën gerichte interventies bij EIMD evalueerden d.m.v. organel-specifieke biomerkers. De beschermende effekten van salidroside, een molekule uit de plant Rhodiola rosea op mitochondriale dysfunktie en cardiomyocyten-beschadiging (geïnduceerd door een uitputtend zwem-inspanning) bij ratten werd gëevalueerd. Toediening van salidroside (100-300 mg/kg per dag gedurende 2 weken) verminderde myocard-letsels en ultrastrukturele mitochondriale misvormingen, bewaarde de mitochondriale respiratoire funktie, en ging onaangepaste gen-expressie van PGC-1α en nucleaire respiratoire factoren (NRF-1 & NRF-2) [regelen cel-groei en nucleaire genen die vereist zijn voor de cellurlaire ademhaling] tegen, vergeleken met de controle-groep die een placebo kreeg. In een andere studie rapporteerden over de beschermende effekten van hydroxytyrosol, een natuurlijk polyfenol uit olijven, bij spier- en mitochondriale dysfunktie (geïnduceerd door krachtige inspanning) in ratten. Behandeling met hydroxytyrosol (25 mg/kg per dag gedurende 8 weken) inhibeerde de toename van autofagie en mitochondriale splitsing, en de afname van PGC-1α expressie geïnduceerd door excessieve inspanning. Daarnaast versterkte hydroxytyrosol mitochondriale fusie en aktiviteiten van mitochondriaal complex-I & -II. Een studie onderzocht de effekten van Galdieria sulphuraria microalgen op EIMD opgewekt door acute krachtige inspanning (6 h zwemmen) bij ratten. Behandeling met G. sulphuraria (10 g/kg per dag gedurende 10 dagen) verminderde de door inspanning toegenomen protiëne-carbonyl inhoud, een indicator voor oxidatieve schade, in mitochondrieën van het hart en de spieren van ratten na zware inspanning. Daarnaast werden gunstige effekten gerapporteerd van oraal quercetine (100 mg/kg per dag gedurende 4 weken) op myocardiale mitochondriale oxidatieve stress en dysfunktie bij muizen onderworpen aan zware inspanning; waarschijnlijk door z’n anti-oxidatief effekt en aconitase [enzyme dat citraat naar isocitraat omzet; inhibitie ervan vermindert de cellulaire energie-voorraad] -aktivatie, wat een beloftevolle strategie voor EIMD door dit natuurlijk flavonoïd benadrukt. Een Chinees team meldde gunstige effekten van een mitochondriale cocktail van nutriënten (α-liponzuur, acetyl-L-carnitine, biotine, nicotinamide, riboflavine, pyridoxine, creatine, coenzyme-Q10, resveratrol & taurine) op de mitochondriale gezondheid bij ratten na uitputtende inspanning. Supplementering met nutriënten verhoogde de proteïnen-expressie van mitochondriaal complex-I, -II & -III, mtDNA-aantal en transcriptie-factoren betrokken bij mitochondriale biogenese en funktie in skeletspieren. Dezelfde groep rapporteerde gelijkaardige resultaten met een combinatie van nutriënten gericht op mitochondrieën (α-liponzuur, creatine, B-vitaminen, polyfenolen) die verbetering van complex-V en aktiviteit van een FAD-bindend flavoproteïne enzyme brachten, en versterking van de aktiviteiten van complex-I & -IV in lever-mitochondrieën van ratten die gedurende 4-weken werden onderworpen aan krachtige inspanning. Deze 2 studies suggereren dat supplementering met een multi-component nutriënten-preparaat EIMD kan verminderen, hoewel de bijdrage van elk nutrient onbekend blijft. Aan de andere kant rapporteerden bleek een L-arginine-rijk dieet (2%) geen significante impact te hebben op courante mtDNA-deleties in spier- en lever-mitochondrieën van ratten na uitputtende inspanning. Er zijn geen studies beschikbaar betreffende andere op mitochondrieën gerichte nutraceuticals bij EIMD, inclusief kleine anti-oxidante molekulen (bv. mitoquinon [MitoQ of MitoQ10], mito-tocopherol [MitoVitE; “beschermt mitochondrieën tegen oxidatieve stress via inhibitie van lipiden-peroxidatie”], mito-apocynin [Mito-Apo; “beschermt tegen oxidatieve schade en glia-gemedieerde inflammatie”]) en molekulaire waterstof, die werden ontworpen om zich op te stapelen in de mitochondrieën in vivo [Ostojic SM. Targeting molecular hydrogen to mitochondria: barriers and gateways. Pharmacol. Res. (2015) 94, 51-53]. Daarom zijn verdere studies vereist om alle op mitochondrieën gerichte interventies voor EIMD – inclusief nieuwe behandelingen (bv. ketogeen dieet, sirtuinen [klasse van HDACs – histoon-deacetylasen, enzymen die acetyl-groepen (O=C-CH3) verwijderen; van belang bij de vertaling van RNA], protopanaxadiol [molekule uit ginseng]) [Rai PK et al. Potential compounds for the treatment of mitochondrial disease. Br. Med. Bull. (2015) 116: 5-18] – te evalueren.

Een ander controversieel aspect van het eventueel gebruik van anti-oxidanten bij EIMD dient ook te worden besproken. Er is steeds meer bewijsmateriaal dat eerder schadelijke effekten van supplementering met anti-oxidanten bij training suggereert, waarbij een hoge dosis anti-oxidanten nadelig zou kunnen interfereren met belangrijke door ROS gemedieerde fysiologische processen (zoals proteïne-signalisering, mitochondriale biogenese of vasodilatie. Er werden negatieve uitkomsten van supplementering met anti-oxidanten gevonden bij fietsers, trialeten, marathon-loper, kayakers en ongetrainde individuen die verschillende anti-oxidanten – zowel water- als vet-oplosbare – kregen toegediend. Aangezien het potentieel voor langdurende schade van supplementering met anti-oxidanten bestaat, dient het gebruik van hoge dosissen anti-oxidanten bij EIMD misschien te worden beperkt tot dat er ‘evidence-based’ richtlijnen zijn.

Besluit

Mitochondrieën kunnen zichzelf doeltreffend beschermen tegen de accumulatie van externe en interne stress via verscheidene mechanismen. Wanneer de bescherming-mechanismen echter uitgeput raken door of gewijzigd omwille van repetitieve herhaalde inspanning en onvoldoende herstel na inspanning, kan EIMD ontstaan. Hoewel er geen studie bestaat die de mitochondriale gezondheid (en herstel na inspanning) op lange termijn volgde na één enkele sessie uitputtende inspanning, is het zeer onwaarschijnlijk dat één enkelvoudige inspanning tot onherstelbare mitochondriale stoornissen leidt – ten minste bij ongetrainde individuen. Frequente uitputtende inspanningen laten mitochondrieën echter misschien wel niet toe zich volledig te herstellen van inspanning-stress, en ernstige DNA-deleties en ultrastrukturele schade (voornaamste merkers voor EIMD) te repareren. Hypothetisch gezien kan uitputtende inspanning een regelmatige mitochondriale levenscyclus – bestaande uit ca. 5 fusie/splitsing-cycli per uur per mitochondrion – in gevaar brengen, leidend tot langdurige slechte mitochondriale prestaties en gevolgen voor de gezondheid. Dit literatuur-overzicht identificeerde mogelijke verbanden tussen uitputtende inspanning en mitochondriale dysfunktie bij mensen; de bevindingen waren echter beperkt tot ‘cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] (geen longitudinale effekt-studies), waarbij de definitie van uitputtende inspanning soms onduidelijk is. Er zijn in vivo inspanning-studies nodig bij klinische en atletische populaties die de drempel – die moet worden overschreden om het organel onomkeerbaar te beschadigen – beschrijven.

Klinische Perspectieven

Extreem zware of uitputtende inspanning bevordert mitochondriale stoornissen die de werking ervan permanent kunnen beschadigen. Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie kan een belangrijke factor zijn voor hart-abnormaliteiten, chronische vermoeidheid en over-training syndroom, of spier-degeneratie bij atleten. Het ondersteunen van mitochondriale bio-energetica en het helpen om mitochondriaal DNA te herstellen na uitputtende inspanning, en het behouden van een optimaal anti-oxidant vermogen om toxische reaktieve zuurstof-soorten in het organel op te ruimen, omvat mogelijke behandel-opties voor inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie.

januari 7, 2016

Gewijzigd darm-microbioom na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 9:03 am
Tags: , , , , ,

Uit het stuk ‘Effekt van supplementering met melkzuur-producerende bakterieën bij CVS’ leerden we dat het veranderen van de darmflora – ook bij M.E.(cvs)-patiënten – niet evident is. Welke probiotische bakterie-stammen zouden moeten worden toegediend, ligt niet voor de hand. Daar dient nog veel onderzoek naar te gebeuren…

Dat de samenstelling van de darm-flora echter een rol speelt bij M.E.(cvs) wordt niet meer betwijfeld. Onderstaand artikel toont dit ook aan. De onderzoekers rapporteren dat veranderingen in de darm-flora en de verplaatsing van darm-bakteriëen naar het bloed, na inspanning, bij M.E.(cvs)-patiënten verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de beruchte post-exertionele malaise.

————————-

PLOS One [December 2015]

Changes in Gut and Plasma Microbiome following Exercise Challenge in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

Sanjay K. Shukla (1), Dane Cook (2,3), Jacob Meyer (2), Suzanne D. Vernon (4), Thao Le (1), Derek Clevidence (3), Charles E. Robertson (5), Steven J. Schrodi (1), Steven Yale (6), Daniel N. Frank (5)

1 Marshfield Clinic Research Foundation, Marshfield, WI, United States of America

2 William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, WI, United States of America

3 University of Wisconsin, Madison, WI, United States of America

4 Bateman Horne Centre of Excellence, Salt Lake City, UT, United States of America

5 University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, United States of America

6 Marshfield Clinic, Marshfield, WI, United States of America

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een intense en uitputtende vermoeidheid (die niet te wijten is aan lichamelijke aktiviteit en die blijft aanhouden gedurende minstens 6 maanden), post-exertionele malaise en niet-verfrissende slaap, en gepaard gaat met een aantal secundaire symptomen (inclusief pijnlijke keel, geheugen- en concentratie-stoornissen, hoofdpijn en spier/gewricht-pijn). Bij patiënten met post-exertionele malaise treedt een significante verergering van de symptomen op na fysieke inspanning en een inspanning-test is een nuttige methode voor het identificeren van biomerkers voor inspanning-intolerantie. Bewijsmateriaal suggereert dat intestinale dysbiose [dysbakteriose; microbieel onevenwicht] en een systemische respons op micro-organismen in de darmen een rol kunnen spelen in de symptomatologie van M.E./CVS. Zodoende poneerden we de hypothese dat post-exertionele verergering van M.E./CVS-symptomen te wijten kan zijn aan een verhoogde bakteriële translokatie van de darmen naar de bloed-circulatie. Om deze hypothese te testen, verzamelden we symptoom-rapporten en bloed- & stoelgang-stalen van 10 klinisch gekarakteriseerde M.E./CVS-patiënten en 10 gematchte gezonde controles vóór en 15 min, 48 h & 72 h na een maximale inspanning belasting. De microbiomen [microbioom = gezamelijke genomen van de micro-organismen die in een bepaalde omgeving leven] van de bloed- & stoelgang-stalen werden onderzocht. De microbiomen van de stoelgang-stalen verschilden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles wat betreft de aantallen van meerdere belangrijke bakteriële klassen. Na maximale inspanning was er een toename qua relatief aantal van 6 van de 9 belangrijke bakteriële klassen/geslachten bij M.E./CVS-patiënten van baseline naar 72 h na inspanning in vergelijking met slechts 2 van de 9 bij controles (p = 0.005). Er was ook een significant verschil qua opruiming uit het bloed van specifieke bakteriële klassen na inspanning, waarbij hoge aantallen bakteriële [DNA-]sequenties aanwezig bleven bij de M.E./CVS-patiënten 72 h na inspanning (t.o.v. de controles). Deze resultaten bieden bewijs voor een systemisch effekt van een gewijzigd darm-microbioom bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met controles. Na inspanning-belasting waren er significante veranderingen qua aantallen van de belangrijke bakteriële klassen in de darm gut van M.E./CVS-patiënten die niet werden gezien bij gezonde controles. Daarnaast was de opruiming van bakterieën uit het bloed vertraagd bij M.E./CVS-patiënten (in vergelijking met controles) na inspanning. Deze bevindingen suggereren een rol voor een veranderd darm-microbioom en verhoogde bakteriële translokatie [verplaatsing] na inspanning bij M.E./CVS-patiënten, wat verantwoordelijk kan zijn voor de diepgaande post-exertionele malaise die wordt ervaren door M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

[…] Niet alle patiënten ervaren dezelfde symptomen, wat wijst op het bestaan van M.E./CVS-subgroepen. Er werden bv. subgroepen gebaseerd op basis de aan- of afwezigheid van gastro-intestinale symptomen en post-exertionele malaise beschreven.

In het bijzonder is post-exertionele malaise [PEM] tevoorschijn gekomen als een onderscheidend kenmerk van M.E./CVS. Het wordt beschreven als een significante verergering van meerdere symptomen na fysieke en mentale inspanning. Post-exertionele malaise bleek geassocieerd met abnormale neurovasculaire regulering en veranderde immuun- en metabole respons op aërobe inspanning [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-1112; zie Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS /// Meyer J, Light A, Shukla SK, Clevidence D, Yale S, Stegner AJ et al. Post-exertion malaise in Chronic Fatigue Syndrome: symptoms and gene expression. Fatigue: Biomedicine, Health, & Behavior (2013) 1: 190-209 /// Nijs J, Nees A, Paul L, De Kooning M, Ickmans K, Meeus M et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116]. Variabiliteit qua symptomen en ernst met verloop van tijd zorgen er voor dat M.E./CVS-patiënten een heterogene populatie is en meerdere studies zijn niet in staat gebleken verschillen te detekteren tussen patiënten en controles bij ‘baseline’. Een inspanning-belasting bij mensen die lijden aan PEM kan een nuttig instrument zijn om te proberen de verergerende symptomen en de ernst in de patiënten-groep in een gecontroleerde ‘setting’ te evalueren, en de mogelijke maar niet voor de hand liggende verschillen tussen patiënten en controles bloot te leggen. Karakterisatie van het darm-microbioom bij patiënten met M.E./CVS heeft significante veranderingen aangetoond in vergelijking met gezonde controles [Lakhan SE, Kirchgessner A. Gut inflammation in Chronic Fatigue Syndrome. Nutr Metab (2010) 7: 79]. Daarnaast werd aangetoond dat systemische antilichaam-responsen tegen darm micro-organismen voorkomen bij M.E./CVS, wat suggereert dat verhoogde intestinale permeabiliteit en bakteriële translokatie door de intestinale barrière kan resulteren in verdere inflammatie en bijdragen tot M.E./CVS-symptomen. IgA-antilicaam responsen tegen darm-batkterieën bij M.E./CVS-patiënten bleken geassocieerd met hogere serum-waarden van IL-1, TNFα en neopterine [merker voor immuun-aktivatie; afbraak-produkt van het nucleotide GTP, wordt gesynthetiseerd door macrofagen na stimulatie met interferon-gamma, geeft een pro-inflammatorire immune toestand aan], auto-immune responsen tegen serotonine en meer symptomen van prikkelbare darm syndroom. We poneerden de hypothese dat de ecologie van de darm-microbiomen bij M.E./CVS-patiënten zou verschillen van die van gematchte gezonde controles en dat deze verschillen geassocieerd zouden zijn met verhoogde bakteriële translokatie van de darm naar de bloed-circulatie, na inspanning met een verergering van de symptomen (pijn, vermoeidheid en stemming). De resultaten die worden voorgesteld bevestigen eerdere bevindingen die suggereren dat M.E./CVS-patiënten een gewijzigd darm-microbioom hebben en suggereren verder dat verhoogde bakteriële translokatie na inspanning een mogelijke verklaring biedt voor de diepgaande post-exertionele malaise die wordt ervaren door sommige M.E./CVS-patiënten.

Methodes

[…]

Resultaten

Fenotypische kenmerken

[…] In deze studie rapporteerden slechts 3 van de 10 patiënten en 2 van de 10 controles gastro-intestinale symptomen […] De resultaten van de maximale inspanning test [fiets-ergometer] waren gelijkaardig voor de 2 groepen […].

Post-exertionele malaise

[…] De symptomen veranderden van pre- naar post-inspanning en deze veranderingen waren verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en controles. […] M.E./CVS-patiënten [criteria: Fukuda et al. 1994] vertoonden grote veranderingen qua pijn, vermoeidheid en verwardheid op verschillende tijdstippen na inspanning t.o.v. controles.

Microbioom-kenmerken

[…] Het bereik van het aantal gevonden sequenties op genus-niveau – de Good’s mean index – was 95%, wat aangeeft dat elke sequentie-dataset de onderliggende biodiversiteit adequaat aangeeft. De bloedstalen gaven, zoals verwacht, een lager aantal bakteriële sequenties […] dan de stoelgang-stalen […].

[…] In bloedstalen vonden we een lager relatief aantal Bacteroidetes [groep meestal goedaardige Gram-negatieve, staafvormige bakterieën] en een hoger relatief aantal Firmicutes [groep Gram-positieve bakterieën waartoe de Staphylococci, Clostridia en de Bacilli (ook lactobacillen) behoren] bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. In de stoelgang-stalen vonden we daarentegen een hoger relatief aantal Bacteroidetes en een lager relatief aantal Firmicutes bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. Het relatief aantal Actinobacteria [groep Gram-positieve bakterieën waartoe de bifidobakterieën behoren] in de darm was significant lager bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. […].

Microbioom-respons op maximale inspanning

Er werden veranderingen qua gemiddelde relatieve aantallen bakterie-soorten in stoelgang-stalen geobserveerd na de maximale inspanning test en deze veranderingen waren verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Het gemiddeld relatief aantal bakterieën in de stoelgang van patiënten (7 van de 9 belangrijke bakterie-takken bij ‘baseline’) verhoogde tot 72 h na de inspanning, vergeleken met een toename bij slechts 2 van de 9 belangrijke bakterie-afdelingen/stammen bij gezonde controles (p = 0.005). In tegenstelling tot de M.E./CVS-patiënten daalde het relatief aantal van de belangrijkste stammen na 72 h in de stoelgang-stalen van gezonde controles, wat suggereert dat de bakteriële lading bij M.E./CVS-patiënten preferentieel verhoogd is bij post-exertionele malaise.

Gezien het hoog relatief aantal Firmicutes in de stoelgang-stalen, onderzochten we verder de mogelijkheid op translokatie van organismen van deze stam naar het bloed na inspanning. Er werden verschillen qua verandering in relatief aantal Firmicutes/Bacilli organismen geobserveerd in bloed- en stoelgang-stalen met verloop van tijd. Opmerkelijk is de significante toename qua relatief aantal Bacilli in het bloed van M.E./CVS-patiënten afgenomen 48 h na inspanning. We observeerden ook snelle veranderingen in het relatief aantal Clostridium XIVa & IV [groepen boterzuur-producerende bakterieën; worden onderzocht als mogelijke behandeling voor prikkelbare darm], behorende tot de Firmicutes, in bloed-stalen van ME/CV-patiënten afgenomen 15 min na maximale inspanning, maar niet van gezonde controles. We speculeren dat deze bakterieën zich zouden hebben kunnen verplaatst van de darm naar het bloed na maximale inspanning. Dit fenomeen lijkt specifiek voor bepaalde takken en is prominenter bij patiënten dan controles.

Bespreking

Neuro-inflammatie en oxidatieve ontregeling werd aangetoond bij patiënten met M.E./CVS. Hoewel differentiële intestinale microbioom-kenmerken werden beschreven voor M.E./CVS-patiënten en gezonde controles, en systemische antilichaam-responsen op darm-bakterieën geassocieerd bleken met verhoogde inflammatie, verergerde vermoeidheid en gastro-intestinale symptomen, werd de mogelijkheid van voorbijgaande veranderingen van de bakteriële kolonisatie in de darm en/of het bloed om de symptomen te moduleren niet geëvalueerd bij M.E./CVS-patiënten. Het bewijs van gewijzigde intestinale microbiomen en bakteriële translokatie naar het bloed na inspanning bij M.E./CVS-patiënten is consistent met eerdere bevindingen en betekent nieuw bewijsmateriaal voor een systemisch bakterieel signaal en door inspanning geïnduceerde bakteriële translokatie – een mogelijke verklaring voor de verergerde symptomen die worden gezien bij patiënten wanneer ze proberen fysiek meer aktief te worden.

Gedurende de laatste Jaren begrijpen we steeds meer van hoe wijzigingen in het menselijk microbioom gezondheid en ziekte beïnvloeden. Muizen-modellen suggereren dat darm-microbiomen kunnen bijdragen tot magerheid, obesitas, stress en emotioneel gedrag, via endocriene en neuro-endocriene mechanismen [Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest (2015) 125: 926-938] en een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal suggereert gelijkaardige gevolgen bij mensen via effekten op de gastheer-immuniteit en -metabolisme [Maranduba CM et al. Intestinal microbiota as modulators of the immune-system and neuro-immune system: impact on host health and homeostasis. J Immunol Res (2015) 2015: 931574 /// West CE et al. The gut microbiota and inflammatory non-communicable disease: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 3-13]. De verschillen qua relatieve aantallen bakterieën van het intestinaal microbioom die werden opgetekend in de huidige studie, zijn consistent met deze die eerder in de literatuur werd gerapporteerd. Hoewel er tot op heden geen “typisch” enterotype werd gedefinieerd, zijn meldingen van dysbiose bij patiënten met M.E./CVS consistent met de veranderingen qua relatieve aantallen Firmicutes & Bacteroidetes die hier werden geobserveerd.

Wellicht belangrijker dan de bevestiging van intestinale dysbiose in de context van M.E./CVS is het bewijs van tijdelijke veranderingen qua microbioom-samenstelling na een maximale inspanning belasting en de nieuwe bevinding van een bakterieel signaal in de bloedstroom bij M.E./CVS-patiënten én gezonde controles dat optreedt gelijktijdig met symptoom-verergering. Deze bevinding is consistent met de systemische respons tegen darm micro-organismen en het feit dat een correlatie werd aangetoond tussen deze systemische respons, en pathologische M.E./CVS-processen en symptomen (inclusief hogere serum-waarden IL-1, TNFα & neopterine, auto-immune responsen tegen serotonine en meer prikkelbare darm syndroom symptomen). In de huidige studie gingen microbioom-wijzigingen en bakteriële metingen gepaard met grote veranderingen qua vermoeidheid, pijn en verwarring bij M.E./CVS-patiënten. Dergelijke door inspanning geïnduceerde veranderingen in het microbioom zijn consistent met deze die hierboven werden beschreven en bijkomende rapporten over gewijzigde immuun-responsen na inspanning bij patiënten met M.E./CVS, terwijl ze ook een plausibele verklaring voor dergelijke veranderingen bieden.

Hoewel geweten is dat de samenstelling van het intestinaal microbioom veranderingen kan teweegbrengen met verloop van tijd (bij ontwikkeling en veroudering, en in respons op veranderingen qua dieet) duurt het onderzoek van het menselijk intestinaal microbioom gewoonlijk weken, maanden of zelfs jaren, om te bepalen of er bewijs is voor een effekt van een bepaalde behandeling. De notie dat inspanning de samenstelling van darm-microbiomen kan beïnvloeden, werd beschreven bij dieren- én menselijke modellen [o.a. O’Sullivan O et al. Exercise and the microbiota. Gut Microbes (2015) 6: 131-136 /// Clarke SF et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut (2014) 63: 1913-1920]. Het hier aangedragen bewijsmateriaal suggereert dat lichamelijke aktivieit niet enkel de samenstelling van darm-microbiomen kan beïnvloeden, maar ook dat de tijdelijke effekten van dergelijke fysieke aktiviteit zich verschillend kunnen manifesteren bij gezonde en zieke individuen. Deze veranderingen verklaren mogelijks waarom acute inspanning sommige individuen met M.E./CVS nog zieker maakt.

Bloed wordt over het algemeen als steriel beschouwd, hoewel er bewijs voor kortstondige, asymptomatische bakteriëmie [voorkomen van bakterieën in het bloed] na een tand-extractie en darm-ingreep werd gerapporteerd. In de context van M.E./CVS suggereren systemische respons op micro-organismen in de darm dat bakteriële translokatie door de intestinale barrière ook kan voorkomen als onderdeel van deze ziekte. De notie dat inspanning ook kan resulteren in translokatie van bakterieën door de intestinale barrière is bijzonder interessant, vooral in het geval van M.E./CVS waar post-exertionele malaise een sleutel-kenmerk van de ziekte is. Na maximale inspanning, detekteerden we bakteriële signalen in bloedstalen van M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Consistent met verschillen qua intestinale microbiomen tussen de 2 groepen, noteerden we een verhoogd relatief aantal Firmicutes, in het bijzonder Clostridium clusters XIVa & IV, in bloedstalen van M.E./CVS-patiënten 15 min na inspanning. In vitro funktionele studies zullen ons beter in staat stellen deze observatie beter te beoordelen. We speculeren echter dat sommige Firmicutes en Bacilli – omwille van hun sterkere celwanden en inherente capaciteit te overleven in hardere omstandigheden – langer overleven in het bloed. Verder onderzoek naar de mogelijkheid van voorbijgaande translokatie van intestinale micro-organismen naar het bloed na inspanning en hoe de dysbiose die kenmerkend is voor bepaalde ziekten (zoals M.E./CVS) deze translokatie kan beïnvloeden, kan inzicht verschaffen omtrent hoe het microbioom ziekte-symptomen bepaalt.

Er is steeds meer bewijs voor gewijzigde intestinale permeabiliteit bij patiënten met M.E./CVS en preliminaire studies suggereren dat behandelingen bedoeld om de darm-microbiomen te moduleren of de funktie van de intestinale barrière te versterken in staat zouden kunnen zijn M.E./CVS-symptomen te verbeteren [Proal AD et al. Immunostimulation in the treatment for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Immunol Res (2013) 56: 398-412 /// Rao AV, Bested AC et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot-study of a probiotic in emotional symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Gut Pathog (2009) 1: 6]. Het feit dat we met verloop van tijd veranderingen kunnen detekteren in de samenstelling van het intestinaal microbioom en voorbijgaande bakteriële translokatie van de darm naar het bloed kunnen observeren na inspanning, kan een test-protocol bieden voor het testen van toekomstige behandelingen die worden ontworpen om deze uitkomsten te veranderen en om te bepalen of dit het werking-mechanisme is bij dergelijke behandelingen. Behandelingen die met enig succes werden getest bij andere chronische, inflammatoire, niet-overdraagbare ziekten (waarvan wordt gedacht dat intestinale dysbiose is betrokken), omvatten probiotica, prebiotica, voedingsvezels en transplantatie van faecale microbiomen [West CE et al. The gut-microbiota and inflammatory non-communicable disease: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 3-13 /// Ianiro G et al. Therapeutic modulation of gut microbiota: current clinical applications and future perspectives. Curr Drug Targets (2014) 15: 762-770]. Gelijkaardige proeven bij M.E./CVS-patiënten kunnen nuttig zijn voor het monitoren van bacteriële signalen in de darm en het bloed.

Gepaste diagnose van M.E./CVS is een zeer ingewikkeld en grondig proces. Eén van de sterkte-punten van deze studie was dat klinici met expertise wat betreft de diagnose van M.E./CVS betrokken waren bij het identificeren van patiënten en controles in een groep van meer dan 100 mogelijke patiënten. De geïdentificeerde patiënten werden slechts opgenomen na onderzoek van bloed-testresultaten, om belangrijke co-morbide aandoeningen uit te sluiten die de M.E./CVS-symptomen zouden kunnen verklaren, en de controles werden zorgvuldige geselekteerd (gematcht op basis van leeftijd, geslacht, BMI en zelf-gerapporteerde algemene aktiviteit-patronen. Gezien dit echter gaat om een kleine piloot-studie (met slechts 10 patiënten en 10 controles), was het niet mogelijk te controleren voor alle mogelijke verstorende factoren, inclusief de brede waaier deelnemers, gebruik van medicatie en supplementen (bv. pijnstillers, anti-oxidantia) en bijkomende medische diagnoses (bv. depressie, gastro-intestinale symptomen, allergieën). Hoewel het zorgvuldig selektie-proces patiënten- en controle-populaties van hoge kwaliteit toeliet, was de studie-groep klein en veel observaties bereikten als dusdanig geen statistische significantie. Daarnaast was het bij voorbaat uitgesloten om op een directe manier de verbanden tussen symptomen en veranderingen van het darm- en plasma-microbioom te onderzoeken gezien de beperkte groep. Gezien deze beperkingen, moeten de bevindingen omzichtig worden geïnterpreteerd. Een groter groep zou helpen om de klinisch relevante observaties beter te beoordelen. Zelfs deze relatief kleine studie wijst echter op belangrijke verschillen qua samenstelling van het intestinaal microbioom en tijdelijke bakteriëmie die toekomstige grotere studies, ontworpen om te begrijpen hoe deze verschillen verband houden met de etiologie en/of symptomatologie van M.E./CVS, kunnen aansturen. Een ander beperking van de studie was de diepgaande microbioom-sequentiebepaling. […] Bijkomende ‘deep-sequencing’ [meer gesofisticeerde genetische methode] van de reeds verzamelde stalen zou waarschijnlijk de statistische ‘power’ verhogen wat betreft het detekteren van significante veranderingen van de meer zeldzame bakterie-soorten.

We zijn nog ver weg van een volledig begrijpen van hoe de intestinale microbiomen een impact hebben op de etiologie en symptomatologie van M.E./CVS maar het hier en elders geleverd bewijs suggereert dat veranderingen in het darm-microbioom verband houden met de ziekte. We presenteren hier bijkomend bewijsmateriaal ter ondersteuning van het idee dat tijdelijke veranderingen qua microbiële samenstelling in de darm en translokatie van darm-microben naar het bloed de symptomen van M.E./CVS kunnen beïnvloeden. Verdere studies naar M.E./CVS-etiologie en behandelingen zouden mikrobiële analyses moeten omvatten om deze interessante bevinding verder te verduidelijken.

————————-

In het artikel ‘Sleep quality and the treatment of intestinal microbiota imbalance in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot study’ – Sleep Science (2015) – rapporteerden Australische onderzoekers (o.a. Henry Butt van Bioscreen Ltd.) over preliminair bewijs van een piloot-studie, dat veranderingen in de samenstelling van de darm-flora bij M.E.(cvs) de slaap kan beïnvloeden. Er werd nagegaan of bij een kleine groep (n = 21) met een gekende slechte slaap en een hoge graad qua kolonisatie met Gram-positieve faecale Streptococcen de slaap kon worden verbeterd (door toediening van het antibioticum erythromycine, 400 mg gedurende 6 dagen). Bij de meeste M.E.(cvs)-deelnemers bleek een korte antibiotica-behandeling onvoldoende om tot duurzame veranderingen in het ecosysteem van de darm te leiden. Er werd wat verbetering gevonden wat betreft objectieve slaap-parameters (significante toename van de totale slaap-tijd) en stemming bij 7 ‘responders’ (lager aantal Streptococcen), na behandeling met antibiotica. Dit dient verder en uitgebreider te worden onderzocht…

oktober 16, 2015

Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 11:43 am
Tags: , , , ,

In een ‘review’ (J Clin Rheumatol. (2014) 20: 146-50) werd gerapporteerd dat overheersing van het sympathisch zenuwstelsel veel voorkomt bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Een Japanees onderzoek-team meldde reeds dat vermoeidheid gecorreleerd blijkt met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Mensen met M.E.(cvs) zouden niet in staat zijn doeltreffend uit te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen); (zie ‘Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting’).

Ook Australische researchers van de Universiteit van New South Wales vonden een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS (zie ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’).

Prof. Nijs en zijn medewerkers presenteerden op het congres van de ‘World Confederation for Physical Therapy’ de resultaten van een onderzoek (gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (Verenigd Koninkrijk) dat besloot dat er sprake kan zijn van verminderde parasympathische reaktivatie tijdens het herstel van een lichamelijke inspanning bij M.E.(cvs). Er wordt hier geen gewag gemaakt van hoe de parasympathicus zou kunnen gereaktiveerd worden. In de literatuur wordt er geschreven over aangepaste trainingschema’s, onderdompeling in koud water en water drinken (bij atleten en gezonde mannen); wat ons nogal simplistisch lijkt, gezien de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)…

————————-

WCPT Congress 2015 / Physiotherapy 2015; Volume 101, Supplement 1 eS1091

Reduced Parasympathetic Reactivation During Recovery From Exercise In Myalgic Encephalomyelitis (ME)/ Chronic Fatigue Syndrome (CFS)

Van Oosterwijck (1,2,3), U. Marusic (4), I. De Wandele (3), M. Meeus (1,3,5), L. Paul (6), L. Lambrecht (7), G. Moorkens (8), J. Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion, International Research Group, Brussels, Belgium

2 Vrije Universiteit Brussel, Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Brussels, Belgium

3 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physical Therapy, Ghent, Belgium

4 University of Primorska, Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, Koper, Slovenia

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 University of Glasgow, Nursing and Health Care, School of Medicine, Glasgow, United Kingdom

7 Private Practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

8 University Hospital Antwerp (UZA), Department of Internal Medicine, Antwerp, Belgium

9 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

Achtergrond: Hoewel de betrokkenheid van autonome dysfunktie bij M.E./CVS werd voorgesteld, is er tegenstrijdig bewijsmateriaal dat het moeilijk maakt om stevige conclusies te trekken betreffende de aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel in rust bij M.E./CVS-patiënten. Verder werden er weinig pogingen ondernomen om autonome aktivatie in respons op lichamelijke inspanning te bestuderen – wat opmerkelijk is aangezien ernstige inspanning-intolerantie één van de hoofd-kenmerken is van M.E./CVS.

Doel: Bestuderen of autonome aktivatie in rust, tijdens inspanning en tijdens herstel van inspanning verstoord is bij patiënten met M.E./CVS.

Methodes: 22 M.E./CVS-patiënten en 20 gezonde, sedentaire controles namen deel aan deze studie. Er werden verschillende autonome variabelen, inclusief cardiale (bloeddruk (BP), hartslag (HR), en hartslag-variabiliteit metingen over tijd (RMSSD [Root Mean Square of the Successive Differences’ is één van de ‘instrumenten gebruikt om HRV te bepalen, door de verschillen tussen opéénvolgende hartslagen te bekijken]) & frequentie (LF/HF [verhouding lage-frequentie (sympathisch) op hoge-frequentie (parasympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV); een daling is indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit]) domeinen), respiratoire en elektrodermale responsen beoordeeld, gebruikmakend van elektrofysiologische metingen. Alle beoordelingen werden uitgevoerd tijdens periodes van 10 min vóór (= in rust) en na (= herstel) een acute inspanning (= sub-maximale fiets-inspanning-test). Daarnaast werden continu cardio-respiratoire metingen uitgevoerd tijdens de inspanning-test.

Resultaten: De M.E./CVS-patiënten vertoonden gelijkaardige HR, BP, RMSSD, elektrodermale funktie en ademhaling-ritme in rust als de controles. Hoewel LF & HF bij de M.E./CVS-patiënten lager (p = .038, p = .024 respectievelijk) was dan bij de controles, was de LF/HR ratio gelijkaardig (p = .314); wat wijst op verminderde sympathische en parasympathische aktivatie bij M.E./CVS in rust met een behouden sympatho/vagaal evenwicht [weerspiegeling van de autonome toestand, resulterend uit sympathische en parasympathische invloeden].

De inspanning-capaciteit en de prestatie-parameters M.E./CVS-patiënten en controles waren gelijkaardig (p > .05); net zoals de HR- en BP-responsen tijdens inspanning. Hoewel de LF/HF ratio bij beide groepen verhoogde (wat de sympathische overheersing en parasympathische inhibitie tijdens inspanning weerspiegelt), was bij M.E./CVS de stijging niet hoog genoeg om significantie te bereiken (p = .059) – wat wel het geval was bij de controles (p = .001) – dit toont aan dat hoewel er gelijkaardige sympathische en parasympathische modulatie plaatsvindt tijdens inspanning bij M.E./CVS als bij gezonde mensen, de grootte-orde van deze modulatie verstoord is bij M.E./CVS.

Na inspanning daalde de gemiddelde HR (p < .001) voor beide groepen maar er werd een differentiële respons gezien wat betreft volledig herstel. De HR tijdens herstel verschilde niet significant t.o.v. de HR in rust (p = .578) bij de controles, wat er op wijst dat de HR snel herstelde naar basale waarden na inspanning. In de M.E./CVS-groep werd echter een significant hogere HR geobserveerd tijdens herstel t.o.v. in rust (p = .031) en de 10 min herstel waren onvoldoende om de HR naar baseline te laten terug te keren (p = .037).

Besluit(en): In rest gaven de parameters in het tijd-domein normale autonome funktie aan bij M.E./CVS, terwijl de frequentie-domein parameters duiden op de mogelijke aanwezigheid van verminderde (para)sympathische aktivatie. Hoewel een gelijkaardige (para)sympathische modulatie plaats vond tijdens inspanning bij M.E./CVS en gezonde mensen, was de grootte-orde van deze modulatie verstoord bij M.E./CVS-patiënten. Er werd voor het eerst een gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning gezien bij M.E./CVS.

Implicaties: Vertraagd herstel van de HR en/of een verminderd HR-herstel, zoals gezien bij M.E./CVS, bleken bij andere pathologieën geassocieerd met een slechte prognose, hoog risico op nadelige cardiale voorvallen, morbiditeit en plotse dood, wat impliceert dat toekomstige studies zouden moeten onderzoeken of dit ook het geval is bij M.E./CVS en hoe men het HR-herstel in deze populatie veilig kan verbeteren.

Volgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.