M.E.(cvs)-wetenschap

juli 7, 2017

Neuromusculaire belasting verhoogt symptoom-intensiteit bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 11:08 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie werd gefinancierd d.m.v. een beurs van het ‘Solve ME/CFS Initiative’. Het is een bevestiging van de hypothese (‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’) waar we het hier al eerder over hadden.

De deelnemers aan onderstaande studie werd gevraagd 15 min. in ruglig het gestrekt been te heffen (‘straight leg raise’, SLR) of (zonder dat ze het zelf wisten) een ‘nep’ beweging die de SLR nabootst maar geen lichamelijke belasting veroorzaakt. Daarbij werd hen gevraagd elke 5 min. het niveau aan te geven van hun vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid en andere symptomen. Na 24 uur werden dezelfde vragen gesteld. Het artikel spreekt voor zich. Het mag duidelijk zijn dat, gezien het feit dat een dergelijke belasting van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij CVS-patiënten te verergeren, er heel erg voorzichtig dient te worden omgesprongen met het voorschrijven van inspanning/training als therapie.

————————-

PlosOne (2016) 11: e0159386

Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue Syndrome

Peter C. Rowe (1,*), Kevin R. Fontaine (2), Megan Lauver (1), Samantha E. Jasion (1), Colleen L. Marden (1), Malini Moni (1), Carol B. Thompson (3), Richard L. Violand (4)

1 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America

2 Department of Health Behavior, University of Alabama at Birmingham School of Public Health, Birmingham, Alabama, United States of America

3 Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, United States of America

4 Rick Violand, PT LLC, Ellicott City, Maryland, United States of America

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe, multi-systemische aandoening die invaliderend kan zijn. CVS-symptomen kunnen worden uitgelokt door verhoogde fysieke of cognitieve aktiviteit, en door orthostatische stress. In preliminair werk merkten we op dat bij aangetaste individuen CVS-symptomen ook kunnen worden opgewekt door toepassing van longitudinale neurale en ‘soft-tissue’ [weefsels die andere strukturen en organen verbinden, ondersteunen of omgeven; zoals bv. pezen, ligamenten, huid, vet, spieren, zenuwen en bloedvaten] belasting van de ledematen en de ruggegraat. In de studie hier maten we de responsen op een ‘straight leg raise’ [opheffen van een gestrekt been] neuromusculaire belasting bij individuen met CVS en gezonde controles. We lieten 60 individuen met CVS en 20 gezonde controles ofwel een passieve ‘straight leg raise’ (echte neuromusculaire belasting) in ruglig of een ‘sham’ [nep/valse/geveinsde] ‘straight leg raise’ van 15 minuten uitvoeren (willekeurige toewijzing). De primaire uitkomst-meting was het verschil in symptoom-intensiteit tussen de scores tijdens en 24 uur na het manoeuvre vergeleken met ‘baseline’. Scores voor vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen & hoofdpijn werden individueel gemeten op een 0-10 schaal, en opgeteld om te komen tot een samengestelde symptoom-score. Vergeleken met CVS-individuen in de groep die de ‘sham’ belasting kreeg, rapporteerden de CVS-individuen in de groep met de echte belasting significant meer lichamelijke pijn (P = 0.04) en concentratie-moeilijkheden (P = 0.02), alsook verhoogde samengestelde symptoom-scores (allemaal P = 0.03) tijdens de belasting. Na 24 uur waren de symptoom-intensiteit verschillen significant groter voor de CVS-individuen die de echte belasting ondergingen wat betreft het individueel symptoom duizeligheid (P = 0.001) en voor de samengestelde symptoom-score (P = 0.005). Tijdens en 24 uur na de echte belasting, hadden CVS-individuen significant hogere individuele en samengestelde symptoom-intensiteit veranderingen t.o.v. de gezonde controles. We besluiten dat een longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij mensen met CVS te verhogen gedurende 24 uur. Deze bevindingen ondersteunen onze preliminaire observaties omtrent verhoogde mechanische sensitiviteit als mogelijke bijdragende factor voor het uitlokken van symptomen van deze aandoening.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CFS), dikwijls ook Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) genoemd, is een complexe, multi-systemische aandoening die wordt geassocieerd met een substantiële aantasting van de niveaus van aktiviteit en levenskwaliteit van voor de ziekte. Individuen met CVS vertonen meer symptomen tijdens en na verscheidene fysiologische belastingen, zoals fysieke inspanning, orthostatische stress en cognitieve taken. We rapporteerden dat een andere fysiologische uitdaging – neuromusculaire belasting – ook het potentieel heeft symptomen te verzwaren bij mensen met CVS. In een verkennende studie die blootstelling aan een periode van 12 minuten van progressief toenemende passieve ‘straight leg raise’ (SLR) in ruglig omvatte, vertoonden 2 jonge volwassenen met CVS een uitgesproken stijging qua vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, duizeligheid en zicht-vervaging [Rowe PC, Fontaine KR, Violand RL. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Front Physiol. (2013) 4: 115]. Deze bevindingen werden uitgebreid in een grotere studie, waar 48 adolescenten en jonge volwassenen met CVS significant meer een abnormaal beweging-bereik hadden dan gezonde controles gematcht voor geslacht en mate van gewricht-hypermobiliteit. Bovendien hadden CVS-patiënten – in respons op bewegingen bij een fysiek onderzoek die bijdroegen tot een uitrekkende belasting van het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’ – meer kans op het ontwikkelen van abnormale symptomatische responsen op deze individuele manoeuvres/bewegingen en op de globale lichamelijke evaluatie [Rowe PC, Marden CL, Flaherty M, Jasion SE, Cranston EM, Johns AS, et al. Impaired range of motion of limbs and spine in Chronic Fatigue Syndrome. J Pediatrics. 2014; 165: 360-366]. Samen genomen zijn deze observaties consistent met een verminderde werking van het zenuwstelsel en de geassocieerde bindweefsels bij individuen met CVS, en met de hypothese dat verhoogde mechanische gevoeligheid kan bijdragen tot de ontwikkeling en verergering van CVS-symptomen.

Deze studie werd ontworpen voor het verder onderzoek van deze interaktie tussen CVS-symptomen en neuromusculaire belasting. We randomiseerden individuen met CVS en gezonde controles voor een echte passieve ‘straight leg raise’ neuromusculaire belasting of een ‘sham’ neuromusculaire belasting. Onze hypothese was dat de mensen met CVS die werden blootgesteld aan de echte belasting een grotere mate van symptoom-verergering zouden vertonen dan gezonde controles die aan dezelfde belasting werden blootgesteld, en dat de CVS-patiënten blootgesteld aan de echte belasting verhoogde vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen en hoofdpijn zouden rapporteren, alsook een grotere toename qua globale CVS-symptomen tijdens 24 uur na het manoeuvre, in vergelijking met zij die de nep belasting ondergingen.

Methodes

Studie-deelnemers

1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria voor CVS; 16-55 jaar. […] Exclusie-criteria […] breuken, verrekkingen, chirurgie, gekende neuropathie, artritis, […], zwangerschap of ernstige obesitas. Gezonde controles met zelf-gerapporteeerde CVS of fibromyalgie, POTS, NMH, terugkerende syncope of ander gezondheid-aandoeningen die pijn en vermoeidheid veroorzaken, werden uitgesloten.

[…]

Studie-ontwerp

Na het invullen van een aantal ‘baseline’ vragenlijsten en na onderstaande metingen te hebben ondergaan, werden de deelnemers ruglig gepositioneerd in rust gedurende 15 min om de hartslag (HR) en bloeddruk (BP) te stabiliseren. Daarna volgde 15 min echte neuromusculaire belasting of 15 min ‘sham’ test (gerandomiseerd). De HR, BP en symptoom-intensiteit werden elke 5 min beoordeeld tijdens en 5 min na de belasting (echt of nep). 24 uur na het studie-bezoek werden de deelnemers telefonisch gecontacteerd om de mate van hun symptomen aan te geven.

Vragenlijsten bij ‘baseline’

Voor de belasting (echt of nep) werden de deelnemers beoordeeld op hun gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit via:

  1. ‘Wellness score’, een deugdelijke en betrouwbare enkelvoudige meting die de respondenten vraagt een cijfer te geven aan hun algemeen gevoel van welzijn gedurende de voorbije maand (0 = dood; 100 = zo goed als een mens zich kan voelen as.
  2. ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI), een schaal met 20 items die vermoeidheid bevraagt. Hogere scores duiden op ergere vermoeidheid.
  3. Symptoom-intensiteit, een subjectief cijfer (0-10: 0 = geen symptomen; 10 = grootste intensiteit) dat de respondent geeft aan de symptomen vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-probelemen en hoofdpijn.
  4. ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ (WMFI), een subjectieve schaal voor 9 mentale vermoeidheid symptomen. Hogere scores duiden op slechtere cognitieve prestaties.
  5. ‘Centre for Epidemiologic Studies-Depression Scale’ (CES-D), een vragenlijst met 20 items die een depressieve stemming meet. Hogere scores geven een grotere last qua depressieve symptomen aan.
  6. ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een schaal met 21 items (elk item 0-3). Scores van 0-21, 22-36, >36 duiden op erg lage, matige en hoge angst, respectievelijk.

‘Baseline’ onderzoeken

Alle deelnemers ondergingen een ‘tender-point’ onderzoek (gevoeligheid op de 18 plaatsen gespecificeerd in de 1990 ‘American College of Rheumatology’ fibromyalgie klassificatie-criteria). Er werd ook getest voor gewricht-hypermobiliteit (Beighton score-methode).

Belastende en ‘sham’ manoeuvres

Er werd de deelnemers verteld dat het doel van de studie was om de manier te meten waarop een belasting van de zenuwen en spieren van de benen de gebruikelijke CVS-symptomen aantast. Ze (CVS en gezonde controles) werden 1:1 gerandomiseerd in 2 groepen: echte neuromusculaire belasting of een geveinsde belasting (allebei 15 min). Om te verzekeren dat het beweging-bereik voor de groepen gelijkaardig was en om dit beweging-bereik te vergelijken tussen CVS en gezonde controles, ondergingen alle deelnemers een meting van het beweging-bereik bij passieve SLR vóór de studie-procedure. Tijdens deze meting kregen de deelnemers de instructie te melden wanneer ze enige uitrekking van het been voelden, zelfs een lichte: en dit werd beoordeeld als de aanvang van uitrekking. De heup-hoek voor deze stretch-aanvang werd opgetekend, alsook de hoek van het uiterste bereik. Het uiterste bereik werd gedefinieerd als de heup-hoek waarbij de deelnemers aangaven dat ze niet wilden dat het been nog verder werd opgeheven.

Omdat het beweging-bereik varieert, specificeerden we geen vooraf-bepaalde SLR-hoek voor de neuromusculaire belasting, aangezien een bepaalde hoek een onvoldoende belasting zou geven voor mensen met een verhoogd beweging-bereik, en uitermate oncomfortabel zou zijn voor mensen met een beperkt beweging-bereik. Daarom kozen we de midden-weg tussen de ‘stretch’-aanvang en uiterste bereik als de hoek voor de passieve SLR bij de echte neuromusculaire belasting.

Voor de 15 min passieve SLR belasting, ondersteunde het research-personeel passief het niet-dominant been bij de hiel met de heup van de deelnemer in een hoek en de knie in het verlengde van de heup-hoek, halverwege tussen de aanvang van de uitrekking en het eind-bereik. Voor de 15 min ‘sham’ SLR, positioneerde het research-personeel het niet-dominant been in een hoek van 5 graden heup-flexie met opgerolde handdoeken achter de knie en enkel om de neurale belasting en de kans op de ontwikkeling van symptomen te minimaliseren. De deelnemers kregen de instructie niet aktief mee te helpen d.m.v. spier-contractie om de positie van het been te behouden. Irrelevante/onnodige lidmaat-bewegingen werden afgeraden, en conversatie tussen staf-leden en de deelnemer werd beperkt tot enkel de essentiële instructies.

Hartslag en bloeddruk werden gemeten bij ‘baseline’ en elke 5 min […]. Bij ‘baseline’, elke 5 min tijdens het manoeuvre en 5 min nadien, vroeg de research-assistent de deelnemers om hun symptoom-intensiteit (0-10) verbaal te rapporteren. We kozen een verbale respons omdat het opschrijven onpraktisch was (deelnemers in ruglig en dit zou een extra neuromusculaire belasting van de bovenste ledematen hebben betekend, die zou interfereren met het meten van de respons op SLR.

Er werd alle deelnemers gevraagd zich te onthouden van matig-inspannende fysieke aktiviteit in de periode tussen het einde van de test en het follow-up telefoontje 24 uur erna. Na 24 uur werd de deelnemers gevraagd om hun symptoom intensiteit (0-10) op dat moment op te geven, alsook 2 korte vragenlijsten (‘Wellness Score’ & WMFI) te beantwoorden.

Grootte van de studie-groep en randomisatie-procedures

De belangrijkste vergelijking was het verschil qua symptoom-scores tussen individuen met CVS blootgesteld aan de echte neuromusculaire belasting of het nep manoeuvre. We beschouwden een 10% hogere symptoom-score (voor de 5 CVS-symptomen […] tijdens het studie-manoeuvre en 24 uur later als klinisch significant. Een staal-grootte van 30 per groep voor mensen met CVS had 80% ‘power’ om een 10% hogere toename qua symptomen te detekteren bij zij die de echte neuromusculaire belasting ondergingen. We kozen een groep gezonde controles om na te gaan of de impact van de studie-manoeuvres bij de CVS-individuen verschilde van die bij gezonde individuen. Op basis van een ‘pilot’-studie die aantoonde dat er een minimale impact was bij gezonde individuen, schatten we dat 20 gezonde controles zou volstaan. Er werden 2 afzonderlijke randomisatie-sequenties aangehouden: één voor de mensen met CVS en één voor de gezonde controles. […]

Statistische analyse

[…] Om de veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores van ‘baseline’ naar respons op neuromusculaire belasting te evalueren, berekenden we 2 verandering-scores. Eén gebaseerd op de hoogste symptoom-intensiteit score (gerapporteerd tijdens de echte of ‘sham’ belasting), en de andere op de score 24 uur na de procedure. […]

Resultaten

Deelnemers

80 individuen (60 met CVS en 20 gezonde controles) registreerden voor de studie en ze vervolledigden allemaal het studie-protocol. Slechts 5 individuen in onze studie waren ingeschreven in de pediatrische CVS kliniek of had deelgenomen aan eerdere pediatrische CVS studies aan Johns Hopkins [University School of Medicine]. Er was geen verschil tussen CVS en gezonde controles wat betreft demografische variabelen.

Zoals verwacht rapporteerden individuen met CVS op alle metingen voor levenskwaliteit een significant slechtere funktie dan gezonde controles (P < 0.001). De gemiddelde (± SD) hoek van het middenpunt tussen de aanvang van uitrekking en het eind-bereik voor de SLR was 71 (± 14) graden voor de gezonde controles en 61 (± 17) voor de mensen met CVS (P = 0.02).  […]

De randomisering gaf gelijkaardige resultaten qua demografische, levenskwaliteit- en onderzoek-variabelen voor de belasting- en ‘sham’-groepen voor zowel gezonde controles als CVS-deelnemers.

Primaire uitkomsten

De individuele en samengestelde symptoom-intensiteit scores bij ‘baseline’, na 5, 10 & 15 min belasting, en 5 min & 24 uur nadien: 2 factoren beperkten het vermogen een echte verandering in symptomen te identificeren gebruikmakend van statistisch niet-aangepaste technieken. Ten eerste: vermoeidheid-intensiteit scores waren significant hoger bij ‘baseline’ voor de CVS’ sham’-groep dan de CVS belasting-groep (6,54 [± 1,67] vs. 5,38 [± 2,34]; P = 0.03). Ten tweede: bij de 60 CVS-deelnemers hadden 17% minstens één symptoom-score van 9 of 10 bij ‘baseline’, wat dus hun vermogen beperkte om een toename voor deze symptomen te rapporteren omwille van een plafond-effekt van de 0-10 schaal. Daarom gebruikten we regressie-analyse om de verschillen qua symptoom-intensiteit verandering na aanpassing voor ‘baseline’ waarden te onderzoeken.

Veranderingen qua individuele scores voor symptoom-intensiteit tijdens en 24 uur na het manoeuvre

CVS Belasting vs. Controle Belasting. We bekeken de voornaamste verschillen tussen groepen wat betreft symptoom-intensiteit (de hoogste symptoom-score tijdens de neuromusculaire belasting of na 24 uur minus de ‘baseline’ score). Vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan 15 min SLR, hadden CVS-deelnemers blootgesteld aan dezelfde neuromusculaire belasting een significant grotere gemiddelde verandering qua intensiteit van alle symptomen, aangepast voor ‘baseline’ waarden tijdens het manoeuvre. Bv.: de gemiddelde […] verandering in vermoeidheid-intensiteit was 2,78 punten hoger bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles, en de gemiddelde verandering qua lichamelijke pijn was bij hen 2,05 punten hoger bij. Ook 24 uur na het manoeuvre, had de CVS belasting groep een significant grotere verandering qua symptoom-intensiteit vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan de belasting voor alle symptomen uitgezonderd hoofdpijn.

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. Tijdens het manoeuvre, was het gemiddeld verschil tussen ‘baseline’ en piek symptoom-intensiteit 0,94 punten groter in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep voor lichamelijke pijn, en 1,13 punter hoger in de CVS belasting groep voor concentratie-problemen. Het gemiddelde verschil qua vermoeidheid-graad was 0,72 punten hoger in de belasting groep (lichtjes significant). Veranderingen qua duizeligheid-intensiteit of en hoofdpijn verschilden niet tussen de groepen tijdens de belasting.

Ondanks het feit dat er geen verschil was qua duizeligheid tijdens de belasting, hadden de mensen in de CVS belasting groep 24 uur na het manoeuvre gemiddelde scores die 1,75 punten hoger waren. Er waren geen andere veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores verschillend tussen de groepen 24 uur na het manoeuvre.

Veranderingen qua samengestelde symptoom-intensiteit scores tijdens en 24 uur na de belasting

CVS Belasting vs. Controle Belasting. Het gemiddeld verschil qua verandering van de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting was 9,46 punten hoger bij de CVS-deelnemers dan in gezonde controle groep (P < 0.001). Het gemiddeld verschil qua samengestelde symptoom-scores na 24 uur t.o.v. ‘baseline’ was ook hoger (P < 0.001).

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. CVS belasting deelnemers hadden een significant groter gemiddeld verschil van 3,52 punten voor de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting dan CVS-patiënten die werden blootgesteld aan het nep-manoeuvre. Het gemiddeld verschil voor de samengestelde symptoom-score lag 4,30 punten hoger in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep 24 uur na de belasting.

Aantal personen met veranderingen qua symptoom-intensiteit scores van ≥ 2 punten tijdens en 24 uur na de belasting

De hoge ‘baseline’ scores van 9 of 10 voor minstens één symptoom bij 17% dan de CVS-individuen betekende een potentieel tot het onderschatten van de grootte-orde van verandering qua symptomen in respons op het manoeuvre omwille van een plafond-effekt. Om dit aan te pakken voerden we ook een post-hoc analyse uit van het deel individuen dat een verhoging van minstens 2 punten voor minstens 1 symptoom, minstens 2 symptomen of minstens 3 symptomen tijdens en 24 uur na de belasting rapporteerde. Een significant hoger deel van de CVS belasting groep had een verhoging van minstens 2 punten qua symptoom-intensiteit voor minstens 1 symptoom (84% vs. 61%; P = 0.04), minstens 2 symptomen (63% vs. 36%; P = 0.04) of minstens 3 symptoms (47% vs. 14%; P = 0.01) t.o.v. de CVS ‘sham’ groep. Het verschil tussen CVS belasting en ‘sham’ was significant 24 uur na de test voor een verandering van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen (44% vs. 18%; P = 0.03).

De gemiddelde (± SD) ‘wellness’ score verschilde niet tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen 24 uur na de belasting [43 (± 18) vs. 48 (± 22); P = 0.40]; zo ook de ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ score [17 (± 9) vs. 15 (± 8); P = 0.25].

Secundaire uitkomsten

Verschillen qua hartslag en bloeddruk. De gemiddelde (± SD) systolisch BP was gelijkaardig voor de CVS belasting en sham groepen bij ‘baseline’ [121 (± 14) vs. 116 (± 17); P = 0.22], alsook de diastolische BP [71 (± 8) vs. 71 (± 10); P = 0.80) en de HR [72 (± 12) vs. 71 (± 12); P = 0.84]. Er waren geen verschillen tussen de groepen na 15 min belasting (alle P > 0.10).

Bespreking

De voornaamste bevinding van deze studie is dat een aangehouden longitudinale belasting toegepast op de neurale en zachte weefsels van het been geassocieerd waren met een verhoogde intensiteit van kardinale CVS-symptomen tijdens en tot 24 na het manoeuvre. De mensen met CVS blootgesteld aan een passieve SLR van 15 min hadden een significant grotere intensifiëring van alle symptomen vergeleken met gezonde controles blootgesteld aan dezelfde belasting, en een grotere verslechtering van symptomen dan CVS-individuen blootgesteld aan een geveinsde belasting. Bij de mensen met CVS was het verschil tussen de SLR- en ‘sham’-groepen evident als men de individuele symptomen lichamelijke pijn en verstoorde concentratie voor deze groepen vergeleek, en de gecombineerde symptoom-score. 24 uur na het studie-manoeuvre hadden de CVS-individuen in de belasting groep significant meer duizeligheid en een hogere gecombineerde symptoom-score dan degenen in de CVS ‘sham’ groep. Deze verschillen qua symptoom-intensiteit scores waren relatief bescheiden. De veranderingen qua symptoom-intensiteit waren duidelijker wanneer de toenames van de symptoom-scores van minstens 2 punten werden beoordeeld. Vergeleken met deze van de CVS ‘sham’ groep rapporteerde een significant hogere proportie van de CVS-individuen in de belasting-groep verhogingen van minstens 2 punten voor minstens 1, 2 of 3 symptomen tijdens het studie-manoeuvre (47% vs. 14% voor een verandering van minimum 2 punten voor ten minste 3 symptomen; P = 0.01), en een hoger aantal rapporteerde een toename van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen 24 uur er na (44% vs. 18%; P = 0.03).

Van belang: 24 uur na de test rapporteerden gezonde controles in de belasting-groep meer symptoom-veranderingen van minstens 2 punten voor eender wel symptoom (44% vs 9%), een lichtjes significant verschil. Hoewel de studie niet was ontworpen om statistische vergelijkingen tussen de 2 gezonde controle-groepen uit te voeren, suggereerden de geobserveerde symptoom-veranderingen dat de passieve SLR wellicht een brede fysiologische uitdaging is voor iedereen, maar inspanning, orthostatische stress en cognitieve stress worden veel intenser ervaren door mensen met CVS.

Deze bevindingen complementeren eerdere ‘pilot’-gegevens die een uitgesproken verandering qua vermoeidheid, mentale wazigheid en duizeligheid tijdens een progressieve toename bij 12 min SLR beschrijven [zie Rowe et al. (2013) hierboven]. Onze resultaten zijn ook een uitbreiding van een onderzoek omtrent het beweging-bereik van ledematen en ruggegraat bij 48 adolescenten & jong-volwassenen met CVS, en 48 gezonde controles gematcht voor geslacht en de graad van gewricht-hypermobiliteit. In dat onderzoek beoordeelden we het beweging-bereik in respons op courant-gebruikte technieken bij lichamelijk onderzoek die ook bijdragen tot de verlenging-belasting op het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’; met inbegrip van een passieve SLR van slechts enkele seconden lang. Van de 11 onderzochte lidmaat- en ruggegraat-gebieden hadden individuen met CVS een hoger mediaan aantal gebieden met abnormaal beweging-bereik (5 vs. 2, P < 0.001), en ze ontwikkelden meer abnormale symptomatische responsen op testen van het beweging-bereik dan gezonde controles [zie Rowe et al. (2014) hierboven].

Biomechanische en fysiologische overwegingen omtrent SLR

Hoewel de resultaten van deze studie bevestigen dat individuen met CVS een verhoogde gevoeligheid voor SLR hebben in vergelijking met gezonde individuen, zijn de mechanismen voor het omzetten van die neuromusculaire belasting naar verhoogde symptomen onbekend. De strukturele en biochemische responsen van het zenuwstelsel op fysieke stress en verlenging-belasting zijn relevant voor deze discussie. Gedurende de voorbije tientallen jaren hebben researchers de interaktie onderzocht tussen zenuw-mechanica en zenuw-funktie. De normale adaptatie van het zenuwstelsel aan het bereik van ledematen- en romp-beweging in het dagelijks leven omvatten accommoderende veranderingen in lengte en het glijden van de zenuwen in fasciale beddingen [fascia = bindweefsel-band onder de huid]. Bv.: de inhoud van het spinaal kanaal [wervelkanaal = kanaal binnenin de wervelkolom waarin zich ook het ruggenmerg bevindt] (inclusief hersenvliezen [meninges; lopen door tot aan het einde van het ruggemerg] en bloedvaten) moet verlengen om zich aan te passen aan een lengte-verandering van het spinaal kanaal van niet minder dan 5-9 cm, wanneer een persoon zich beweegt van een houding van volledige achterwaartse buiging van de ruggegraat naar volledige voorwaartse buiging. Het ruggemerg, de hersenvliezen en ondersteund vaatstelsel moeten veranderingen in lengte ondergaan om zich aan te passen voor deze verlenging van het kanaal zonder de conductiviteit of andere neurale funktie te wijzigen.

Het is goed bewezen in studies op lijken dat passieve SLR een caudale [naar de onderzijde toe] tractie uitoefent op de perifere zenuwen, ‘dorsal root’ ganglia, lumbosacrale zenuw-wortels, meninges en de sympathische keten van de benen. Er wordt verwacht dat de dicht bezenuwde thoracodorsale [aan de achterkant van de borstkas] fascia dezelfde krachten ondervindt. Bewijsmateriaal afkomstig van menselijke lijken en van experimenten bij dieren suggereren dat SLR ook een uitrekking-belasting over de ganse lengte van het ruggemerg geeft. De caudale verplaatsing van de lumbosacrale [overgang tussen lenden- (lumbale) wervels en bekken- (sacrale) wervels] zenuw-wortels en het ruggemerg bij levende wezens werd bevestigd. Via MRI-technieken identificeerde men een gemiddelde caudale verplaatsing van 3,5 mm van de conus medullaris [op een punt uitlopend onderste deel van het ruggemerg] bij 60° passieve SLR. Van belang: 60° passieve SLR is dezelfde gemiddelde verplaatsing die werd opgenomen voor de CVS-deelnemers in onze studie. Zodoende kon de neurale en ‘soft-tissue’ belasting een gelijkaardige caudale belasting hebben uitgeoefend op het ruggemerg en z’n omhulsels bij onze deelnemers.

Er kunnen 2 verdere fysiologische gevolgen van spanning op het ruggemerg tijdens SLR worden geconcludeerd. Ten eerste: verhoogde mechanische belasting binnen het ruggemerg – die kan worden veroorzaakt door verworven segmentale [van de rugwervels], positionele dysfunkties in de ruggegraat, of via ‘tethering’ [fixerende] of vervormende stressoren die de wervelkolom, dura [dura mater = het harde hersenvlies] en sympathische keten aantasten – zou een longitudinale opspanning van spinale bloedvaten kunnen veroorzaken; het resultaat daarvan is vernauwing van de diameter van het lumen [bloedvat-holte]. Bij dieren-experimenten werd aangetoond dat applicatie van een distractie-belasting op het ruggemerg [distractie speelt een rol bij veel ruggemerg-letsels; hier wordt bedoeld: een agitatie die leidt tot hyper-extensie (uitrekking)] resulteert in zuurstof-tekort in het ruggemerg, met als gevolg progressieve stoornissen van de bloeddoorstroming van het ruggemerg naar mate de belasting stijgt. Researchers hebben de beschikbaarheid van zuurstof voor neuronale mitochondrieën gemeten in een dieren-model voor ‘tethered cord syndrome’ [door uitrekking geïnduceerde funktionele aandoening geassocieerd met het fixatie (‘tethering’) -effekt van niet-elastisch weefsel op het caudaal ruggemerg, waardoor z’n beweging wordt beperkt]. Naar mate de belasting verhoogde was er bewijs voor […] mitochondriale dysfunktie. Japanese onderzoekers toonden aan dat de bloeddoorstroming in de zenuw-wortels gedaald was met gemiddeld 71% vergeleken met ‘baseline’ tijdens intra-operatieve SLR bij mensen met zenuw-wortel compressie te wijten aan uitgestulpte tussenwervel-schijven. Hoewel men zou verwachten dat SLR in onze studie niet ernstig genoeg is om te resulteren in de ischemische verandering die wordt gezien bij distractie of ‘tethered cord’, of bij de gedaalde bloeddoorstroming van de zenuw-wortels die wordt gezien bij ernstige degeneratie van tussenwervel-schijven, geven deze observaties het potentieel aan van passieve SLR belasting als bijdrage tot minstens voorbijgaande veranderingen qua endotheliale stress en voorbijgaande daling van de bloeddoorstroming naar de zenuw-wortels en mogelijks naar ruggmerg-neuronen.

Ten tweede: spanning van de SLR wordt doorgegeven van het epineurium [buitenste laag dicht onregelmatig bindweefsel rondom een perifere zenuw] van de nervus sciaticus [heupzenuw; ontspringt bij de lendenwervels] naar de durale omhulsels van de geassocieerde zenuw-wortels en naar de durale buis in het spinaal kanaal. Mest-cellen liggen verspreid over gans het zenuwstelsel, inclusief de dura. Mest-cellen staan er ook om bekend te degranuleren in respons op uitrekking. De afgifte van histamine, prostaglandinen en andere biologisch aktieve substanties in mest-cellen kan potentieel zowel acute als vertraagde symptomen veroorzaken in respons op SLR. Er werd gehypothiseerd dat mest-cel aktivatie een pathofysiologische factor is bij CVS [Theoharides TC et al. Chronic Fatigue Syndrome, mast cells and tricyclic antidepressants. J Clin Psychopharmacology. (2005) 25: 515-520; zoek ook ‘mest-cellen’ op deze paginas], alsook bij de pathogenese van symptomen in subsets patiënten met posturale tachycardie syndroom en gewricht-hypermobiliteit syndromen, 2 co-morbide aandoeningen met een verhoogde prevalentie bij CVS [Rowe PC et al. Orthostatic intolerance and Chronic Fatigue Syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. (1999) 135: 494-499].

Speculaties aangaande de pathofysiologie van verhoogde symptomen in respons op SLR bij CVS

In de context van deze fysiologische correlaten van SLR: waarom zou dit manoeuvre geassocieerd zijn met slechts minimale verstoring bij gezonde individuen maar toch een significante verergering van de symptomen veroorzaken bij mensen met CVS? Theorieën over de pathogenese van CVS-symptomen impliceren verhoogde sensitiviteit van het zenuwstelsel voor fysieke, orthostatische en cognitieve stressoren [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Onder de gehypothiseerde mechanismen voor zenuwstelsel-sensitiviteit: (a) een persistente en abnormale stress-respons op een waaier aan precipiterende en bestendigende omstandigheden, (b) reducties van de cerebrale bloeddoorstroming, een ‘downstream’ effekt dat leidt tot een verhoging van het anaëroob metabolisme, ondersteund door observaties omtrent verhoogd ventriculair lactaat bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde of depressieve controles en (c) neuro-inflammatie in respons op infektie, auto-immune inflammatie of andere factoren. In een kleine gecontroleerde studie identificeerden Nakatomi et al. (gebruikmakend van PET-scanning) toegenomen binding van een ligand voor een 18 kDa translocator proteïne (TPSO) dat tot expressie komt op geaktiveerde microglia. Individuen met CVS vertoonden significant meer binding dan gezonde controles in het midden-brein, de pons en thalamus (allemaal P < 0.01); de binding was nauw gecorreleerd met vermoeidheid-graad, cognitieve stoornissen, pijn en metingen van depressie. Hoewel mechanismen voor microgliale aktivatie niet werden onderzocht in de studie van het team rond Nakatomi, zouden meerdere van de voorgestelde mechanismen voor CVS-symptomatologie consistent kunnen zijn met veranderingen in microgliale aktiviteit, inclusief gereduceerde cerebrale bloeddoorstroming, sympathische aktivatie, mest-cel aktivatie of volgehouden immunologische responsen op een initiërende infektie.

In het licht van deze observaties, speculeren we dat de toename qua CVS-symptomen na het opleggen van een normaal-gezien milde mechanische belasting zoals SLR consistent zou kunnen zijn met de aanwezigheid van een niet-meegaand of mechanisch gesensitiseerd zenuwstelsel. Dezelfde belasting wordt goed verdragen door personen met een niet-gesensitiseerd zenuwstelsel. De ontwikkeling van symptomen zoals concentratie-moeilijkheden en lichamelijke pijn binnen 15 min van de aanvang van de neuromusculaire belasting is consistent met SLR die een acute fysiologische respons opwekt, en die waarschijnlijk de autonome tonus of cerebrale bloeddoorstroming aantast. Het aanhouden of opkomen van verhoogde symptomen de 24 uur na de neuromusculaire belasting is analoog met de gen-expressie wijzigingen die werden gerapporteerd in de 24-48 uren na inspanning bij CVS [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain. (2009) 10: 1099-1112].

Studie-beperkingen

Deze studie biedt een initiële beschrijving van de respons op SLR van mensen met CVS. Er waren meerdere beperkingen. We zijn er van overtuigd dat de CVS-deelnemers in de SLR en ‘sham’ belasting groepen gelijkaardige demografische karakteristieken, ziekte-duur en ernst, en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit hadden. Dit suggereert dat de randomisering succesvol was en dat de resultaten verschillen qua respons op het studie-manoeuvre weerspiegelen i.p.v. verschillen qua ziekte-ernst. Het dient nog te worden bezien of de resultaten die we rapporteren gelijkaardig zouden zijn in andere groepen met CVS, bij mensen met een andere ziekte-duur of individuen met een verschillend niveau qua fysiek funktioneren.

Fibromyalgie is een aandoening met een substantiële overlap met CVS: naar schatting 30-70% van de volwassen met CVS zijn aangetast. Sommigen van onze studie-populatie voldeden aan de criteria voor fibromyalgie maar we hebben niet geprobeerd om deze subset te differentiëren. Omdat de fibromyalgie ‘tender-point’ scores niet verschilden tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen bij ‘baseline’, is het onwaarschijnlijk dat er een onevenwichtige verdeling over de experimentele groepen zou zijn van mensen met fibromyalgie. In toekomstige studies kan de onafhankelijke impact van fibromyalgie worden geëvalueerd door het opnemen van groepen die enkel aan de CVS-criteria voldoen, fibromyalgie zonder CVS, of beide aandoeningen.

De studie was gerandomiseerd maar blindering van de deelnemers voor de graad van SLR was niet mogelijk. De mogelijkheid voor vooringenomen rapportering van symptoom-scores door individuen uit de belasting-groep kan niet worden uitgesloten.

We hebben geen metingen verricht die verder gaan dan de 24 uur dus kunnen we geen definitieve commentaar geven omtrent de duur van de symptoom-verergeringen na het manoeuvre. Niettemin suggereren onze resultaten dat neuromusculaire belasting een mechanisme is voor de generatie van post-exertionele verslechtering van symptomen, wat wordt beschouwd als een definiërend kenmerk van CVS. We hebben ook geen veranderingen van biomerkers gemeten op 24 of 48 uur, maar die zijn belangrijk genoeg om op te nemen in toekomstige studies.

De impact van de neuromusculaire belasting zou onderschat kunnen geweest zijn omdat sommige individuen symptoom-intensiteit scores hadden in het hoogste deel van het 0-10 meetbereik bij ‘baseline’. Zonder een objectieve maatstaf voor vermoeidheid en pijn, vertrouwden we op verbale zelf-rapportering van symptomen als primaire uitkomst. Voor degenen met een hoge ‘baseline’ score van 9 of 10, zou het onmogelijk zijn geweest te meten of symptomen substantieel erger werden na het SLR-manoeuvre. In toekomstige studies zouden mogelijke manieren om dit probleem aan te pakken kunnen zijn: individuen uitsluiten met de hoogste ‘baseline’ symptoom-scores, deelnemers vragen de graad van verbetering of verslechtering van symptomen op een Likert-schaal te rapporteren of het opnemen van een patient en klinicus globale score (die de symptoom-intensiteit scores kan aanvullen) voor klinische impressie van verandering op het einde van het manoeuvre. Gevalideerde metingen voor symptoom-verandering zoals de ‘Fatigue and Energy Scale’ hebben het potentieel een verbeterde methode te bieden voor het meten van verandering na provocatie-manoeuvres.

In een studie met gerandomiseerde toewijzing tot de fysiologische belasting, zijn elke gemeten verschillen tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen waarschijnlijk gerelateerd met het studie-manoeuvre. De randomisering zou de kans hebben verminderd van uitgesproken variabiliteit in de mate van orthostatische stress, lichamelijke inspanning of cognitieve stress in de 24 uur na het studie-bezoek. In afwezigheid van een aktiviteit-meting kunnen we echter een bepaalde invloed van deze factoren op de 24-uur symptoom-scores niet uitsluiten.

Individuen met CVS kunnen een verstoord beweging-bereik en mechano-sensitiviteit in gebieden buiten de onderste ledematen hebben, waardoor het SLR-manoeuvre misschien onvoldoende was om symptomen uit te lokken. Voor deze studie werd een eenvoudige neuromusculaire belasting geselekteerd die gemeenzaam is voor de meeste klinici, als een manier om het concept van mechanische belasting te introduceren. Toekomstige studies aangaande het fenomeen dat we hebben gezien kunnen verschillende plaatsen voor neuromusculaire belasting of strukturele differentiatie-manoeuvres toevoegen die de neurale van de myofasciale bronnen van de symptomen beter kunnen onderscheiden. Er kunnen methodes worden opgenomen om het manoeuvre te verfijnen en de weefsel-specificiteit te verhogen: de toevoeging van cervicale flexie [buiging halswervels] of enkel dorsiflexie [naar achter buigen van hand/voet] terwijl het been in de SLR-positie word gehouden. Een rapportering van symptoom-toename of -afname samen met gewricht-beweging op lokaties buiten de bevestiging-punten van de belaste spieren zou zenuw-betrokkenheid eerder dan spier-betrokkenheid impliceren.

Implicaties en toekomstige richtingen

Onze bevindingen hebben praktische implicaties voor het begrijpen van waarom inspanning en de aktiviteiten van het dagelijks leven in staat zijn of CVS-symptomen uit te lokken. Als een eenvoudige en relatief korte passieve SLR-belasting symptomen kan uitlokken, dan zou langdurige of overmatige belastingen buiten het gebruikelijk beweging-bereik in het dagelijks leven worden gevolgd door een gelijkaardige verslechtering. Een courante positie die de heup-hoek van een SLR-manoeuvre benadert, is lang zitten; zoals kan optreden bij het in bed liggen met kussens om de ruggegraat te ondersteunen of bij zitten met het rechter-been gestrekt en de armen uitgestoken tijdens het auto-rijden. Van elk van deze houdingen kan worden verwacht dat ze mechanische spanning toevoegen aan het zenuwstelsel. Dergelijke spanning zou kunnen worden verhoogd door dorsiflexie van de enkel of strekken van voet/tenen. Verder kunnen sommige slaap- of achterovergeleunde houdingen de CVS-symptomen doen toenemen, ondanks het feit dat ze lijken op rust- en herstel-houdingen. Net zoals bij een persoon met beperkte maar symptoom-vrije SLR die met grote passen wandelt of loopt, repetitieve uitrekking-belastingen van de ledematen of ruggegraat makkelijk CVS-symptomen kunnen induceren. Staan in kousen of platte schoenen verhoogt op dezelfde manier de mechanische spanning in zenuw-weefsels. De aanwezigheid van dergelijke genuanceerde maar grondige middelen voor het genereren van symptomen heeft praktische implicaties voor de zorg voor patiënten. Er kan worden verwacht dat de mensen met meer uitgesproken beperkingen van het beweging-bereik of sterkere symptomatische responsen op longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ het moeilijker hebben om inspanning te verdragen. Het is redelijk om te hypothiseren dat het behandelen van deze gebieden van beweging-beperking – vooraleer over te gaan tot meer inspannende aktiviteiten – de mogelijkheid van CVS-patiënten om graduele inspanning te verdragen zou kunnen verbeteren. Consistent met deze hypothese is dat bij volwassenen met een verwante aandoening, fibromyalgie, een gerandomiseerde proef betreffende neurale [neurodynamische] mobilisatie [manipulaties bedoeld om het dynamische evenwicht tussen de beweging van neurale weefsels en omliggende te herstellen] als behandeling verbeteringen qua pijn, vermoeidheid en nadelige neurale spanning heeft aangetoond. Er zijn verdere studies vereist om de prevalentie, risico-factoren en impact van neuromusculaire belasting bij CVS beter te begrijpen, en de optimale methodes voor het herstellen van de normale funktie van de patiënten.

mei 12, 2017

Neurale gevolgen van Post-Exertionele Malaise bij M.E.(cvs)

Een team rond professor Dane Cook (bewegingsleer; ‘Univeristy of Wisconsin’) heeft de effekten van inspanning op de cognitieve prestaties onderzocht bij vrouwelijke M.E.(cvs)-patiënten (die voldeden aan de diagnose-criteria voor cvs én M.E.) vergeleken met controles (met gelijkaardig niveau qua aktiviteit) tijdens testen een week vóór en een dag na een fysieke inspanning.

Zoals verwacht bleek bij ‘baseline’ dat de M.E.(cvs)-groep meer symptomen had en 13 van de 15 patiënten gaven aan dat inspanning die verergerde. De M.E.(cvs)-patiënten meldden meer uitputting en spierpijn door de inspanning-test. Wat betreft de symptoom-veranderingen (van vóór naar 24h na de inspanning) waren er grote verschillen.

Beide groepen rapporteerden meer mentale vermoeidheid bij de vermoeiende cognitieve taak maar bij de M.E.(cvs)-patiënten waren de veranderingen groter. Mensen met M.E.(cvs) bleken ook significant meer mentaal vermoeid door de niet-vermoeiende motorische en cognitieve taken. Waar de prestaties wat betreft de vermoeiende cognitieve taak voor controles verbeterden, gebeurde het tegenovergestelde voor de M.E.(cvs)-patiënten (meer fouten).

Er waren geen significante verschillen tussen hersen-responsen vóór en na inspanning (patiënten versus controles) voor de niet-vermoeiende motorische taak. Wat betreft de niet-vermoeiende cognitieve taak vertoonden de M.E.(cvs)-patiënten minder aktiviteit in een bepaald gebied van de hersenschors na de test. Bij de controles was dat in andere delen. De patiënten meldden ook meer moeite te hebben zich te kunnen concentreren na de test.

De ‘baseline’ hersen-responsen voor de vermoeiende cognitieve taak vertoonden significante aktiviteit in meerdere gebieden die relevant zijn voor cognitie (patiënten en controles). Bij vergelijking tussen vóór en na inspanning bleek voor de M.E.(cvs)-patiënten een hogere aktiviteit in bepaalde hersen-gebieden en bij de controles dalingen qua aktiviteit in deze en andere gebieden.

De resultaten komen in het artikel uitgebreid aan bod en geïnteresseerde lezers kunnen die altijd opvragen. De relevantie wordt hieronder besproken…

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print februari 2017)

Neural Consequences of Post-Exertion Malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Dane B. Cook (a,b), Alan R. Light (c), Kathleen C. Light (c), Gordon Broderick (d), Morgan R. Shields (b), Ryan J. Dougherty (b), Jacob D. Meyer (b), Stephanie VanRiper (b), Aaron J. Stegner (b), Laura D. Ellingson (e), Suzanne D. Vernon (f)

a William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison WI

b University of Wisconsin – Madison, Madison WI

c University of Utah, Salt Lake City, UT

d Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL

e Iowa State University, Ames IA

f Bateman Horne Centre, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Post-exertionele malaise is één van de meest invaliderende aspecten van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom, toch werden de neurobiologische gevolgen grotendeels nog niet onderzocht. De doelstelling van de studie was het bepalen van de neurale gevolgen van acute inspanning via funktionele hersen-beeldvorming. 15 vrouwelijke patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom en 15 gezonde vrouwelijke controles deden een sub-maximale inspanning (70% van die piek hartslag) van 30 minuten op een fiets-ergometer. Er werden gegevens verzameld over de symptomen (bv. vermoeidheid, pijn, stemming) en via hersen-beeldvorming één week vóór en 24 uur na de inspanning. Er werden funktionele hersen-beelden verkregen tijdens het uitvoeren van: 1) een vermoeiende cognitieve taak (de ‘Paced Auditory Serial Addition Task’), 2) een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en 3) een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). De gegevens betreffende symptomen en inspanning, en deze over de cognitieve prestaties werden geanalyseerd d.m.v. verschillende statistische testen. Ook de hersen-responsen op de vermoeiende en niet-vermoeiende taken werden geanalyseerd. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom rapporteerden grote symptoom-veranderingen vergeleken met controles (effekt-grootte ≥ 0.8, p < 0.05). De patiënten en controles hadden gelijkaardige fysiologische responsen op inspanning (p > 0.05). De patiënten leverden echter een significant minder Wattage en rapporteerden een grotere uitputting en spier-pijn in de benen (p < 0.05). Voor de cognitieve prestaties bleek een significante interaktie (p < 0.05): pre- en post-inspanning verbeteringen voor controles en verslechtering voor patiënten. De hersen-responsen op vingertikken verschilden niet tussen de groepen op geen enkel tijdstip. Tijdens de cijfer-herkenning vertoonden de controles een grotere hersen-aktiviteit (p < 0.05) in de posterieure [achterste] cingulate cortex [PCC; belangrijke kern van het ‘default mode network’ (DMN) die aktief is tijdens rust/slaap], maar dit enkel voor de scan vóór de inspanning. Voor de ‘Paced Serial Auditory Addition Task’, was er een significante interaktie (p < 0.05) bij patiënten die verhoogde hersen-aktiviteit vertoonden van pre- naar post-inspanning t.o.v. controles bilateraal voor de inferieure [onderste] en superieure [bovenste] parietale en cingulate cortexen [delen van de hersenschors]. De veranderingen qua hersen-aktiviteit waren significant gerelateerd met de symptomen bij patiënten (p < 0.05). Acute inspanning verergerde de symptomen, verstoorde de cognitieve prestaties en had een invloed op de hersen-funktie bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Deze samenlopende resultaten, die symptoom-verergering verbinden met hersen-funktie, leveren objectief bewijs voor de schadelijke of neurofysiologische effekten van post-exertionele malaise.

Inleiding

Post-exertionele malaise (PEM) is een invaliderende aandoening en een hoofd-kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Gekenmerkt door symptomen-verergering over een waaier aan domeinen (bv. vermoeidheid, pijn, cognitie), is PEM wellicht het meest invaliderende aspect van deze vervelende ziekte. Jammer genoeg worden de biologische mechanismen die aan de basis liggen van dit fenomeen niet goed begrepen.

Onder gecontroleerde laboratorium-omstandigheden bleek acute inspanning een nuttig model om PEM te bestuderen. Zowel maximale als sub-maximale inspanning werden aangewend om de met inspanning geassocieerde veranderingen te bepalen voor meerdere perceptuele en fysiologische uitkomsten. Deze studies hebben aangetoond dat acute inspanning de symptomen van M.E./CVS verergert, cardiorespiratoire responsen op inspanning wijzigt, pijn-regulering verstoort, een impact heeft op immunietit-merkers (bv. cytokinen, compliment-c4, ‘natural killer’ cellen, receptoren) en de darm-microbioom interakties kan veranderen. [referenties beschikbaar] Het blijkt duidelijk uit deze studies dat PEM meerdere fysiologische systemen beïnvloedt. Een systeem dat slechts beperkte aandacht met betrekking tot PEM, is het centraal zenuwstelsel [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2012) 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], in het bijzonder de hersen-funktie. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoont dat M.E./CVS zowel strukturele als funktionele hersen-consequenties heeft. ‘Cross-sectionele’ gegevens hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten verminderde bloeddoorstroming in de hersenen in rust, differentiële connectiviteit tussen hersen-gebieden, wijzigingen qua hersen-metabolisme en voor metabolieten zoals lactaat & n-acetyl aspartaat, verminderd grijze- & witte-hersenstof volume, verhoogde aanwezigheid van witte-hersenstof letsels, gestegen neuro-inflammatie en gewijzigde brein-funktie tijdens cognitie vertonen. [referenties beschikbaar] De invloed van PEM op vele van deze hersen-gerelateerde uitkomsten blijft echter ononderzocht.

Het doel van dit onderzoek hier was het bepalen van de invloed van acute inspanning op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie tijdens vermoeiende en niet-vermoeiende taken bij patiënten met M.E./CVS en gezonde controles. Deze studie is een uitbreiding van eerder werk dat een grotere hersen-aktiviteit tijdens een mentaal-vermoeiende cognitieve taak aantoonde bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles [Cook DB et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22]. We hypothiseerden dat M.E./CVS-patiënten versterkte hersen-responsen op een vermoeiende cognitieve taak [‘Paced Auditory Serial Addition Test’ (PASAT); neuropsychologisch test om de capaciteit en snelheid van informatie-verwerking, en aanhoudende en verdeelde aandacht te beoordelen: luisteren naar een reeks getallen en het huidige optellen met het voorgaande] zouden vertonen, maar niet zouden verschillen van controles tijdens niet-vermoeiende motorische (vingertikken [openen en sluiten van de rechterhand, 4 vingers tegen duim, op het ritme aangegeven op een scherm]) of eenvoudige cognitieve (auditieve monitoring [luisteren naar een reeks getallen (0-10) en op de muis klikken as men bv. ‘7’ hoort]) taken (een replicatie van eerder werk). Verder hypothiseerden we dat inspanning zou resulteren in een verergering van de symptomen, verminderde cognitieve prestaties en verdere toenames qua hersen-aktiviteit tijdens vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij controles.

Materialen & Methodes

Deelnemers

15 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten & vrouwelijke gezonde controles gematcht voor leeftijd, lengte, gewicht en fysieke aktiviteit […].

Inclusie- & exclusie-criteria

‘Centres for Disease Control’ (Fukuda) & ‘Canadian Consensus Criteria’ (CCC) criteria. […]

Experimentele procedures

[…] Dag 1: registratie ‘baseline’ symptomen; funktionele hersen-beeldvorming (vermoeiende en niet-vermoeiende taken). Dag 2 (ca. 1 week na dag 1): meting symptomen; inspanning-test. Dag 3 (24h na inspanning): meting symptomen; herhaling funktionele hersen-beeldvorming. […]

‘Baseline’ gegevens en beoordeling symptomen

‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ), ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (SF-36), 3) ‘Profile of Mood States’ (POMS) en gegevens over klinische symptomen (PEM, niet-verfrissende slaap, spier- en gewricht-pijn, geheugen-/concentratie-problemen, hoofdpijn, spierzwakte en opgezwollen of pijnlijke lymfeklieren). […]

Inspanning-test

30 min; intensiteit 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. […]

Funktionele hersen-beelvorming

[…] (fMRI) tijdens een vermoeiende cognitieve (‘Paced Auditory Serial Addition Task’, PASAT), een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). […]

Gegevens-verwerking & -analyse

[…]

Resultaten

[Uitgebreide gegevens beschikbaar voor geïnteresseerden]

Bespreking

We wilden de neurale gevolgen van acute inspanning bij M.E./CVS onderzoeken d.m.v. funktionele neuro-beeldvorming methodes – voor het bepalen van hersen-responsen op zowel vermoeiende als niet-vermoeiende cognitieve en motorische taken. Onze resultaten tonen dat bij M.E./CVS-patiënten acute inspanning talrijke symptomen verslechteren, de cognitieve prestaties verstoren en de hersen-funktie aantasten. Deze resultaten, die gedragingen geassocieerd met PEM linken aan hersen-funktie, illustreren sommige van de potentieel schadelijke effekten van PEM en bieden bijkomende ondersteuning voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel bij de pathofysiologie van M.E./CVS.

Ons eerder werk toonde aan dat mentale vermoeidheid significant geassocieerd was met hersen-responsen op vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Hersen-responsen op niet-vermoeiende taken (vingertikken & eenvoudige auditieve monitoring) waren echter niet significant gerelateerd met mentale vermoeidheid voor beide groepen. Bovendien vertoonden M.E./CVS-patiënten grotere brein-responsen tijdens de vermoeiende cognitieve taken maar niet de niet-vermoeiende taken. Deze resultaten suggereren dat het ervaren van vermoeidheid de neurale verwerking aantast tijdens cognitie voor zowel patiënten als controles, waarbij M.E./CVS-patiënten verhoogde neurale responsen vertonen. In het algemeen waren deze bevindingen consistent met resultaten van andere groepen die M.E./CVS, Multipele Sclerose en traumatisch hersen-letsel bestuderen: allen toonden ze schadelijke effekten van vermoeidheid op neurale verwerking tijdens cognitie aan. Het huidig onderzoek breidt dit werk uit d.m.v. het stresseren van de cardiopulmonaire en neurale systemen via acute inspanning en het bepalen van de effekten op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie.

Hersen-gebieden geassocieerd met PEM

De voornaamste hersen-gebieden met verschillende brein-responsen tussen M.E./CVS en controles, en die gevoelig zijn voor acute inspanning en PEM-symptomen, zijn de inferieure frontale, parietale en cingulate cortexen. Deze gebieden zijn cruciaal voor efficiënte cognitieve verwerking waarbij processen betrokken zijn die geassocieerd zijn met aandacht, fouten-detektie en cognitieve controle/centrale uitvoerende funkties. Globaal vertoonden M.E./CVS-patiënten versterkte neurale responsen in deze gebieden na acute inspanning en deze hersen-responsen waren significant geassocieerd met PEM-symptomen.

De frontale cortexen worden gekenmerkt als de centrale uitvoerders/bestuurders die ‘top-down’ controle van de cognitieve funktie uitoefenen. Specifiek: de inferieure frontale cortex bleek betrokken bij inhiberende controle en taak-omschakeling funkties, waarbij schade in deze gebieden interfereert met de efficiëntie van deze processen. Onze resultaten suggereren dat PEM de uitvoerende funktie negatief beïnvloedt bij M.E./CVS met als gevolg meer fouten tijdens de PASAT. Het significant en positief verband met zelf-gerapporteerde spierpijn suggereert dat die M.E./CVS-patiënten met de meeste pijn-symptomen sterkere recrutering van uitvoerende controle processen vereisen om de PASAT uit te voeren of dat de spierpijn interfereerde met de ‘top-down’ controle tijdens een veeleisende cognitieve taak.

De cingulate cortex is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie; wat z’n funktionele overlap bij deze afzonderlijke maar niettemin gerelateerde gedragingen aanduidt. Wat betreft cognitieve prestaties zijn de cingulate cortexen funktioneel betrokken bij het filteren van informatie, interferentie, verhoogde geheugen-belasting en het monitoren van taken. We zagen verhoogde aktiviteit in de anterieure [voorste] cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht; ook betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…] van M.E./CVS-patiënten tijdens de PASAT van pre- naar post-inspanning en vergeleken met gezonde controles. De aktiviteit binnen de cingulate cortex was echter niet significant geassocieerd met symptomen of prestaties. Het is mogelijk dat PEM het vermogen van de patient om informatie te filteren tijdens de PASAT uitdaagt, waardoor meer dient te worden betrouwd op de cingulate cortex. Verhoogde cingulate cortex aktiviteit kan ook een weerspiegeling zijn van verhoogde monitoring van symptomen tijdens cognitieve prestaties. Eerdere neuro-beeldvorming studies aangaande vermoeidheid hebben melding gemaakt van significante relaties tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en cingulate cortex aktiviteit [M.E.(cvs), M.S. & hersen-trauma]. Onderzoekers rapporteerden dat MS-patiënten verhoogde brein-responsen op een “mentaal vermoeiende” PASAT-taak vertoonden in meerdere hersen-gebieden, inclusief de anterieure cingulate cortex, in vergelijking met controles. Belangrijk: ze testten de invloed van de PASAT-taak op daaropvolgende hersen-responsen op een motorische taak (vingertikken) en vonden verhoogde aktiviteit in de bilaterale cingulate cortex (en andere gebieden) vergeleken met de pre-PASAT motor-responsen.

Een gemeenschappelijk iets bij cognitie-studies van vermoeiende ziekte is de betrokkenheid van de inferieure en superieure parietale cortexen en de verbanden met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. De parietale gebieden integreren sensorische informatie die binnenkomt vanuit meerdere systemen (bv. auditieve, visuele, taktiele) en hebben gevestigde funktionele connecties met de frontale kwab. Er werd naar gerefereerd als het “achterste aandacht systeem” en ze zijn integraal betrokken bij cognitieve taken die volgehouden aandacht (zoals de PASAT) vereisen. We toonden eerder aan dat aktiviteit in deze gebieden negatief geassocieerd was met de perceptie van mentale vermoeidheid en hypothiseerden dat naargelang taken vermoeiender worden, het vermogen om aandacht voor de taken te blijven in het gedrang komt. Die analyses omvatten enkel ‘baseline’ testen en combineerden M.E./CVS-patiënten en controles. Zodoende werden de verergering van symptomen en differentiële verbanden tussen M.E./CVS-patiënten en controles niet onderzocht. De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze bevindingen en breiden ze uit door negatieve verbanden aan te tonen tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en aktiviteit in de inferieure parietale cortex voor controles, consistent met ons eerder werk, en geen effekt van acute inspanning. Voor M.E./CVS-patiënten was aktiviteit in de parietale gebieden positief gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en moeilijkheden bij de concentratie, maar enkel na inspanning wanneer de symptomen waren verergerd. Bovendien waren de algemene patronen qua parietale aktiviteit tijdens cognitieve taken in rust en 24h na inspanning verschillend bij M.E./CVS in vergelijking met controles, wat suggereert dat aktiviteit in deze gebieden kan helpen de hersen-responsen bij M.E./CVS te onderscheiden.

Taak-moeilijkheid en inspanning-interakties

Consistent met ons eerder werk, lijken groep-verschillen en veranderingen van pre- naar post-inspanning een patroon of taak-moeilijkheid te volgen. Bij het vingertikken werden geen significante groep-verschillen gezien en traden geen veranderingen (pre- naar post-inspanning) op voor beide groepen. Wat betreft de auditieve monitoring taak, waren er kleine groep-verschillen bij ‘baseline’ waarbij de controles een hogere aktiviteit in de posterieure cingulate en inferieure parietale gebieden te vertonen, maar er werden geen groep-verschillen gezien na inspanning. De meest robuste groep-verschillen kwamen voor tijdens de meer belastende PASAT-taak – van pre- naar post-inspanning. Bij deze taak vertoonden M.E./CVS-patiënten hogere aktiviteit in meerdere hersen-gebieden (inclusief de inferieure en superieure parietale cortexen, de supra-marginale gyrus [sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors], cingulate cortex en de inferieure frontale en superieure temporale cortexen.

Een belangrijk aspect van deze studie is dat hersen-responsen bij in M.E./CVS-patiënten significant gerelateerd waren met PEM-symptomen – inclusief vermoeidheid, pijn en concentratie-problemen. Voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid werden significante verbanden in temporale en parietale gebieden geobserveerd, met significante verschillen tussen M.E./CVS en controles in de rechter inferieure parietale cortex – wat verder de betrokkenheid aantoont van dit hersen-gebied als belangrijke factor voor het integreren van sensorische en cognitieve processen tijdens symptoom-verergering. De aanwezigheid van hersen- en gedragsmatige verbanden is cruciaal voor accurate interpretatie van funktionele hersen-gegevens. Indien aanwezig, bieden deze verbanden objectief bewijsmateriaal (hersen-aktiviteit) ter ondersteuning van de subjectieve ervaring (zelf-rapportering). Onze gegevens suggereren dat PEM meerdere neurale processen beïnvloedt, in het bijzonder deze die betrokken zijn bij het uitvoeren van meer belastende cognitieve taken.

Eén van de meer opvallende bevindingen was de grootte-orde van de reductie qua hersen-responsen (pre- naar post-inspanning) tijdens de PASAT voor de controles. Dalingen qua hersen-responsen traden op in meerdere gebieden (inclusief parietale, temporale en frontale cortexen) en suggereerden dat de controles minder neurale hulpmiddelen nodig hadden om de PASAT snel en accuraat uit te voeren. M.E./CVS-patiënten vertoonden geen enkele significante daling qua hersen-responsen tijdens de PASAT vertoonden in de plaats daarvan significante stijgingen in zowel de inferieure als superieure parietale cortexen na inspanning. Deze resultaten leveren objectief bewijsmateriaal dat bij M.E./CVS, PEM de cognitie aantast, met wijdverspreide effekten in hersen-gebieden geassocieerd met aandacht, werk-geheugen en uitvoerende funktie. De pre- naar post-inspanning reducties qua hersen-aktiviteit voor controles waren ook geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties (d.i. minder fouten), wat verdere oefen-effekten of groter gemak in de neuro-beeldvorming omgeving kan weerspiegelen. Omdat de M.E./CVS-patiënten tegengesteld reageerden dan de controles, met een hogere hersen-aktiviteit, verminderde cognitieve prestaties en meer symptomen na inspanning, beklemtonen deze resultaten de sterke negatieve impact die PEM kan hebben op het centraal zenuwstelsel.

Inspanning en cognitie

Over het algemeen zijn inspanning-training en lichamelijke aktiviteit geassocieerd met verbeteringen qua brein-gezondheid en cognitieve prestaties bij gezonde volwassen en ouderen. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties is minder duidelijk, maar over het algemeen is er een neiging naar gedaalde reaktie-tijden en betere prestaties na acute inspanning. Bij M.E./CVS worden cognitieve problemen het meest consistent gerapporteerd voor de snelheid van informatie-verwerking en taken die de uitvoerende funktie uitdagen [Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychological medicine (2010) 40: 1253-67 /// Jason LA et al. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Frontiers in physiology (2013); 4: 113]. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties bij M.E./CVS is tot op heden dubbelzinnig. Bovendien toonde veel van de literatuur aangaande neuro-beeldvorming (die de relatie onderzocht tussen cognitieve prestaties en vermoeidheid) geen consistente veranderingen qua gedragmatige prestaties. In de huidige studie waren de groep-verschillen qua patroon van de cognitieve prestaties duidelijk. De M.E./CVS-patiënten maakten meer fouten: naar gelang ze langer aan de taak werkten alsook door de acute inspanning (d.w.z. meer fouten 24h na inspanning). De controles vertoonden significant verschillende en kenmerkend tegenovergestelde responsen die de neuro-beeldvorming gegevens weerspiegelden. Over het algemeen verbeterden de controles naar gelang ze langer aan de taak werkten en bleven ze verbeteren 24h na inspanning. Fysiologisch bleek dit uit verminderde hersen-aktiviteit in meerdere cognitief-relevante hersen-gebieden na inspanning.

Inspanning, PEM en neuro-‘imaging’

Twee studies zijn in het bijzonder verwant met ons project en beklemtonen het potentieel van hersen-beeldvorming-methodes bij het bestuderen van PEM. Bij het testen van veteranen met ‘Gulf War Illness’ (GWI) vóór en één uur na 2 maximale inspanning testen, rapporteerden deze onderzoekers [Rayhan RU, Stevens BW et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903] neurale versterking tijdens een werkgeheugen-taak in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Occurring Phantom Perception’ (STOPP) fenotype [geen inspanning-geïduceerde posturale tachycardie]; en het onvermogen om het werkgeheugen systeem te aktiveren in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia’ (START) fenotype [voldeden aan de criteria voor posturale orthostatische tachycardie]. Dezelfde research-groep rapporteerde ook differentiële hersen-lactaat responsen in de pre-frontale kwab vóór inspanning in subgroepen GWI-veteranen. [Rayhan RU, Baraniuk JN et al. Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness. Am J Transl Res (2013) 5: 212-23] Eén subgroep (de “decreasers”, met verslechterde werkgeheugen prestaties na inspanning) vertoonde hogere pre-frontale lactaat-waarden bij ‘baseline’ vergeleken met de subgroep met verbeterde prestaties qua werkgeheugen na inspanning (de “increasers”). Onze studie, hoewel methodologisch verschillend […], vult deze research aan. Toekomstig onderzoek bij M.E./CVS-subgroepen (op basis van symptomen, ziekte-aanvang of pathofysiologie) zullen van belang zijn bij het bepalen voor wie PEM het meest invaliderend is en misschien helpen leiden tot behandelingen. Het is ook belangrijk te benadrukken dat deze studie geen inspanning-training proces is en elke extrapolatie van één enkele inspanning naar de literatuur omzichtig dient te gebeuren. De resultaten suggereren ook dat voorzichtigheid dient in acht te worden genomen voor patiënten die proberen hun fysieke aktiviteit te verhogen of een training-programma opstarten. Het geschikt gebruik van inspanning-training in deze populatie vereist het rekening houden met de beperkingen van de patiënten, het vermijden van schade en het aanbieden van geïndividualiseerde en op maat gemaakte inspanning. Als we de variabiliteit qua ziekte-symptomen in acht nemen, is meer research nodig omtrent het bepalen voor wie inspanning-training doeltreffend is en voor wie een contra-indicatie.

De resultaten van deze studie dienen te worden beschouwd in het licht van mogelijke interakties tussen het centraal zenuwstelsel en andere systemen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS. De voornaamste hierbij zijn de immune, neuro-endocriene en autonome systemen. Vanuit het standpunt van een centraal zenuwstelsel letsel kunnen neurale inflammatie of de aktivatie van inflammasomen en andere inflammatorire processen leiden tot een vicieuze cirkel of wat werd beschreven als een “self-sustaining [zelf-onderhoudend] feed forward mechanism” van ziekte-bestendiging [de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Keane RW. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34: 369-75]. Er werd lang gehypothiseerd dat het neuro-endocrien systeem betrokken is bij het ontstaan en het onderhouden van M.E./CVS, en anderen zagen gewijzigde neuro-endocriene responsen op inspanning, maar nog anderen dan weer niet. Net zoals het neuro-endocrien systeem, werd het autonoom zenuwstelsel uitgebreid onderzocht bij M.E./CVS en een meta-analyse rapporteerde “good evidence” voor hogere hartslag en gedaalde bloeddruk responsen tijdens ‘head-up tilt’ [Cauwenbergh D, Nijs J, Kos D, Weijnen L, Struyf F, Meeus M. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-26; zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)]. Er werd ook gesuggereerd dat autonome reaktiviteit een bruikbaar diagnostisch instrument kan zijn. Tot op heden werden de interakties tussen deze verbonden systemen niet systematisch geëvalueerd bij M.E./CVS in het algemeen, noch specifiek bij PEM. Toekomstig onderzoek dat onderzoekt hoe deze biologische systemen reageren op inspanning, interageren en PEM-symptomen voorspellen, zal nodig zijn om de mechanismen omtrent het ontwikkelen en aanhouden van symptomen bij M.E./CVS verder te begrijpen, en zullen cruciale stappen betekenen naar het begrijpen van de heterogeniteit en pathofysiologie van de ziekte.

Beperkingen

Er dienen meerdere beperkingen bij de huidige studie in acht te worden genomen. De studie omvatte enkel vrouwen en er moet dus nog worden bepaald of de resultaten kunnen worden veralgemeend voor mannelijke M.E./CVS-patiënten. We testten ook enkel gezonde controles: de specificiteit van de neurale responsen t.o.v. andere vermoeiende ziekten kan daarom niet worden bepaald. Toekomstige studies die M.E./CVS-patiënten vergelijken met geschikte patient-controles zijn daarom nodig. Omwille van ons pre-test/post-test ontwerp kon de specifieke impact van inspanning op cognitie niet volledig worden bepaald (leer/oefen-effekten). Toekomstig onderzoek gebruikmakend van een meer evenwichtig ontwerp dat groepen omvat die niet enkel worden getest pre- en post-inspanning zal beter kunnen bepalen hoe inspanning de cognitieve funktie bij M.E./CVS beïnvloedt. We testten één inspanning-intensiteit en één inspanning-manier voor deze initiële studie. Dosis-respons studies zullen nodig zijn om verder de neurale responsen op verschillende inspanning-intensiteiten en -manieren te bepalen.

Besluiten

Deze studie draagt bij tot de groeiende hoeveelheid research waar de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder abnormaliteiten van hersen-struktuur en -funktie, bij de pathofysiologie van M.E./CVS blijkt. Hoewel het ontstaan van de ziekte niet kan worden bepaald omwille van de ‘cross-sectionele’ aard van het huidig onderzoek, beschrijven studies resultaten over gewijzigde rust-toestand funktie [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56], verminderde responsiviteit van de basale ganglia [Miller et al. Decreased basal ganglia activation in subjects with Chronic Fatigue Syndrome: association with symptoms of fatigue. PloS one (2014) 9: e98156], verhoogde neurale verwerking tijdens cognitie [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24], veranderde waarden qua lactaat & n-acetyl-aspartaat in de hersenen [Murrough et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-50], versterkte neuro-inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50] en gewijzigd metabolisme [Naviaux et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E80], gecombineerd met eerdere research die gedaalde hersen-bloeddoorstroming, meer witte-hersenstof letsels en gedaalde grijze- en witte-hersenstof volumes tonen, een complex beeld van potentiële hersen-mechanismen voor het bestendigen van de ziekte. Onze studie breidt dit eerder werk uit door het incorporeren van acute inspanning als een stressor en het onderzoeken van de neurale consequenties van PEM – een definiërend kenmerk van de ziekte. Globaal genomen benadrukken de bevindingen van deze studie het belang van symptoom-provocatie bij het bestuderen van M.E./CVS [het induceren en beoordelen van post-exertionele mailaise kan o.i. beter met de ‘dubbele fietstest] door het aantonen van significante en karakteristiek tegengestelde hersen- en gedrag-responsen bij patiënten in vergelijking met controles – wat bewijsmateriaal biedt over het feit dat acute inspanning een negatieve impact kan hebben op neurofysiologische processen bij M.E./CVS. Deze bevindingen leveren ook objectief bewijs voor de subjectieve ervaring van cognitieve symptomen (hersen-mist) die wordt gemeld door M.E./CVS-patiënten wanneer ze lichamelijk aktief proberen te zijn. Toekomstige studies die bijkomende fysiologische systemen (bv. autonome, immune, genetische) opnemen en alternatieve ontwerpen qua vermoeidheid-manipulatie zullen nodig zijn om de veelzijdige pathofysiologie van PEM verder te begrijpen.

april 27, 2017

Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 5:51 pm
Tags: , , , , ,

Deze studie, gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (V.K.), is een uitbreiding van hetgeen eerder werd gemeld in ‘Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)’.

Het autonoom zenuwstelsel (AZS; samenwerking van sympathisch en parasympathisch deel) regelt zoals we weten de hartslag, bloeddruk, werking van darmen en blaas, en bloeddoorstroming naar spieren en hersenen. Over-aktiviteit kan bv. leiden tot prikkelbare darm en/of blaas. Het lijkt er op dat het ook een rol speelt bij pijn en post-exertionele symptomen. Onderstaande studie onderzocht de rol van het AZS bij zgn. ‘exercise induced analgesia’ (EIA; inspanning-geïnduceerde analgesie) bij M.E.(cvs). De bevindingen helpen begrijpen waarom pijn optreedt. Er worden enkele suggesties gemaakt naar mechanismen (rol voor de arteriële baroreceptoren; zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het centraal zenuwstelsel kunnen sturen) en behandeling toe.

Voor bijkomende info: lees ook ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’, en ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’ – waar ook reeds hints te vinden zijn naar baroreceptoren. In ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ wordt echter gerapporteerd over bevindingen die er op wijzen dat een “orthostatische daling qua bloeddruk en stijging van de hartslag bij M.E.(cvs) zeldzaam, bijna nooit, geassocieerd zijn met baroreceptor-falen”… Nog elders wordt in verband met baroreceptoren gesproken over subgroepen en mogelijke mechanismen.

We blijven de lezer ook attent maken op het feit dat het merendeel van deze onderzoekers lijken zich te blijven vastklampen aan graduele inspanning als ‘therapie’ voor M.E.(cvs)…

————————-

Pain Physician (2017) 20: E389-E399

The Role of Autonomic Function in Exercise-induced Endogenous Analgesia: A Case-control Study in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome and Healthy People

Jessica Van Oosterwijck (1,2,3), Uros Marusic (4), Inge De Wandele (3), Lorna Paul (5), Mira Meeus (1,3,6), Greta Moorkens (7), Luc Lambrecht (8), Lieven Danneels (3), Jo Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion international research group

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

3 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

4 Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, University of Primorska, Koper, Slovenia

5 Nursing and Health Care, School of Medicine, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom

6 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

7 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

8 Private practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

9 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Samenvatting

ACHTERGROND: Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie [pijn-inhiberende mechanismen]) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten verklaart. Autonome dysfunktie is ook een kenmerk van M.E./CVS.

DOELSTELLINGEN: Deze studie onderzoekt de rol van het autonoom zenuwstelsel bij inspanning-geïnduceerde analgesie [pijnstilling] bij gezonde mensen en individuen met M.E./CVS, door het bestuderen van het herstel van autonome parameters na aërobe inspanning en het verband met veranderingen qua zelf-gerapporteerde pijn-intensiteit.

STUDIE-ONTWERP: Een gecontroleerde experimentele studie.

SETTING: De studie werd uitgevoerd aan het lab voor humane fysiologie van een universiteit.

METHODES: 20 vrouwen met M.E./CVS en 20 gezonde, sedentaire controles voerden een sub-maximale fiets-inspanning-test uit die bekend staat als de ‘Aerobic Power Index’ met continue cardiorespiratoire monitoring. Voor en na de inspanning, werden metingen van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit, bloeddruk en ademhaling) gedaan, en dit continu gedurende 10 minuten; en zelf-gerapporteerde pijn werd geregistreerd. Het verband tussen autonome parameters en zelf-gerapporteerde pijn werd onderzocht via correlatie-analyse.

RESULTATEN: Er werden enkele verbanden van matige sterkte tussen autonome en pijn-metingen gevonden. De verandering (post-inspanning min pre-inspanning score) qua pijn-ernst was gecorreleerd (P = .007) met de verandering in diastolische bloeddruk bij de gezonde groep. Bij de M.E./CVS-groep werden positieve correlaties tussen de veranderingen qua pijn-ernst en lage-frequentie (P = .014), en tussen de veranderingen qua lichamelijke pijn en diastolische bloeddruk [onder-druk] (P = .036) gezien. Daarnaast was bij M.E./CVS de verandering qua ernst van de hoofdpijn -omgekeerd gecorreleerd (P = .038) met verandering qua hoge-frequentie hartslag-variabiliteit.

BEPERKINGEN: Omwille van het ‘cross-sectioneel’ ontwerp van de studie kunnen geen robuste besluiten worden getrokken wat betreft de oorzakelijkheid van de verbanden.

BESLUITEN: Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning is geassocieerd met de dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS. Een slecht herstel qua diastolische bloeddruk in respons op inspanning, waarbij de bloeddruk verhoogd blijft, is geassocieerd met daling van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

Er werd gerapporteerd dat aërobe inspanning een acuut analgetisch effekt veroorzaakt bij gezonde mensen. Verhoogde pijn-drempels en pijn-tolerantie, alsook verlaagd pijn-gevoel, bleken voor te komen na inspanning. Afhankelijk van de inspanning-intensiteit en -duur kunnen deze dalingen qua pijn-perceptie aanhouden gedurende 30 minuten na inspanning. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS), een aandoening gekenmerkt door ernstige vermoeidheid, wijdverspreide pijn, cognitieve stoornissen en vertraagd herstel na inspanning, zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten kan verklaren.

De precieze mechanismen van deze stress- of inspanning-geïnduceerde analgesie (EIA) zijn nu nog ongekend. Er werd gehypothiseerd dat het cardiovasculair en het hormonaal systeem verantwoordelijk kunnen zijn voor dit mechanisme. Dit is geen verrassing gezien het goed bekend is dat de sympathische tak van het autonoom zenuwstelsel en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as) geaktiveerd zijn tijdens inspanning en dat er een wederzijdse stimulerende interaktie bestaat tussen deze 2 systemen. (Nor)adrenaline en cortisol zijn belangrijke eind-produkten van het sympathisch zenuwstelsel en de HPA-as, respectievelijk. Naast hun effekten als stress-hormonen, hebben ze sterke analgetische effekten in het centraal zenuwstelsel (als hersen-neurotransmitters en werkend op de neuronen van de dorsale hoorn [van het ruggenmerg]).

Veel studies onderzochten de mogelijke interaktie tussen het cardiovasculair systeem en inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn. Inspanning gaat gepaard met dynamische veranderingen in cardiale responsen die resulteren in een verhoogde bloeddoorstroming en een herverdeling van het bloed om te voldoen aan de energie-behoeften van de werkende spieren. Deze cardio-dynamische veranderingen worden geïnduceerd door sympathische aktivatie en parasympathische daling. Er wordt gedacht dat de stijgingen qua hartslag en bloeddruk tijdens inspanning de arteriële baroreceptoren aktiveren, wat geassocieerd is met de afgifte van pijn-verlichtende neurotransmitters en peptiden, en de aktivatie van pijn-modulerende gebieden in het brein. Deze hypothese is gebaseerd op observaties in dieren-studies, en er is geen direct en doorslaggevend bewijsmateriaal voor deze theorie bij mensen.

Er werd ook gerapporteerd dat door bloeddruk-verhogingen, groei-hormonen en β-endorfinen worden afgegeven door de HPA-as, wat op z’n beurt opioid-receptoren zal aktiveren en leiden tot analgesie [bij hypertensieve ratten]. Eerdere studies konden deze theorie echter niet bevestigen. Maar er is bewijsmateriaal dat ondersteuning biedt voor de rol van het hormonaal systeem bij EIA. Er werd ook aangetoond dat tijdens aërobe inspanning de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]) stijgt, en dat dit geassocieerd is met verhoogde drempels voor tandpijn. Wanneer de afgifte van ACTH tijdens inspanning experimenteel beperkt wordt, beperkt dit ook de grootte-orde van de pijn-drempel stijgingen. Aangezien hormonen zoals ACTH worden afgegeven door de HPA-as, lijkt het er op dat dit fysiologisch stress-systeem een belangrijke rol speelt bij het fenomeen van EIA. Bovendien: om te bekomen van inspanning en de homeostase te herstellen, zal de HPA-as geaktiveerd worden, wat resulteert in verhoogde aanmaak van cortisol na inspanning en versterkte vagale [nervus vagus] aktiviteit om het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel te herstellen.

Hoewel de rol van het hormonaal systeem bij EIA werd bestudeerd via het bepalen van hormonen-concentraties in speeksel en bloedstalen, zijn er naar ons weten geen studies die de relatie tussen inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn en autonome funktie onderzochten. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn voor het ontrafelen van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Autonome dysfunktie is een vastgesteld kenmerk van M.E./CVS [Newton JL et al. Impaired blood pressure variability in Chronic Fatigue Syndrome – a potential biomarker. QJM (2012) 105: 831-838 /// Newton JL et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526 (zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’) /// Nijs J et al. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-526] en werd herhaaldelijk gelinkt aan het onvermogen van M.E./CVS-patiënten om inspanning te leveren/fysieke aktiviteit uit te voeren of er van te herstellen [Newton JL et al. Abnormalities in pH handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2010) 267: 394-401  /// Newton JL et al. Physical activity intensity but not sedentary activity is reduced in Chronic Fatigue Syndrome and is associated with autonomic regulation. QJM (2011) 104: 681-687]. Vandaar dat het doel van deze studie was om de rol van de autonome funktie bij EIA in gezonde sedentaire (HS) controles and M.E./CVS-patiënten te onderzoeken. De hypothese was dat bij gezonde mensen het sympatho/vagale evenwicht zou worden hersteld na inspanning, terwijl dit niet het geval zou zijn bij individuen met M.E./CVS, en dat vermogen tot herstel van inspanning geassocieerd zou zijn met de mate van EIA.

Methodes

Deelnemers

20 HS vrouwen en 20 vrouwen met M.E./CVS namen deel aan deze studie. Patiënten met de diagnose van M.E./CVS volgens de 1994 CDC criteria werden gerecruteerd uit patiënten-databases van de afdeling interne geneeskunde van een universitair ziekenhuis en van een private praktijk voor interne geneeskunde. De HS-groep was een groep gezonde vrienden en familieleden van de M.E./CVS-patiënten en vrijwilligers die reageerden op advertenties. Gezonde vrijwilligers met een medische geschiedenis van endocriene, immune, cardiovasculaire of autonome abnormaliteiten werden uitgesloten. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een zittend beroep en ≤ 3 uur matige fysieke aktiviteit/week uitvoeren. Om vooringenomenheid of verstorende factoren te vermijden, werden 1) enkel vrouwen, 2) met een leeftijd van 18 tot 65 jaar, 3) die niet zwanger waren of borstvoeding gaven of > 1 jaar post-nataal waren, opgenomen, en 4) de deelnemers werd gevraagd geen caffeïne, alkohol, nicotine te gebruiken en geen fysieke inspanning op de dag van de experimenten uit te voeren, 5) de M.E./CVS-patiënten werden gevraagd (indien medisch mogelijk) zicht te onthouden van medicatie die werkt op het cardiovasculair systeem op de dag van de experimenten en van medicatie die werkt op het centraal zenuwstelsel of de hormonale systemen minstens 48 uur vóór de experimenten.

Een a priori berekening van de staal-grootte was gebaseerd op een gelijkaardige studie die autonome dysfunktie in respons op een sub-maximale fiets-inspanning-test bij vrouwen met chronische beroerte evalueerde, aangezien er geen studies bij M.E./CVS beschikbaar waren, en op een studie [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-278] die gebruik maakte van een sub-maximale fiets-inspanning-test om EIA te evalueren bij vrouwen met M.E./CVS. De berekeningen onthulden dat 16 tot 21 deelnemers/groep vereist waren […].

Alle deelnemers namen deel aan de gewenning- en experimentele sessie.

Gewenning-sessie

[…] De deelnemers vulden een vragenlijst in om socio-demografische/ziekte-gerelateerde informatie te verkrijgen en de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS). […] alhoewel het geen inclusie-criterium was, werd ok nagegaan of de patiënten ook voldeden aan de Canadese criteria voor M.E./CVS – dit bleek het geval voor alle patiënten. Om stress op de dag van het experiment (omwille van de niet-vertrouwde omgeving) te vermijden, werd elke deelnemer in het lab rondgeleid, werd de volledige test-procedure uitgelegd, en de verschillende meet-methodes en materialen getoond en uitgeprobeerd. Vóór het weggaan werd een accelerometer [meten van beweging door het analyseren van gegevens van een sensor die een versnelling waarneemt] op de pols bevestigd en de deelnemers werd gevraagd deze continu te dragen gedurende minstens 6 volledige dagen (meting van hun dagelijkse aktiviteit). Het tweede bezoek werd vastgelegd binnen de 7-21 dagen na het eerste.

Experimentale sessie

De experimenten vonden plaats in een geacclimatiseerde kamer met een omgeving-temperatuur tussen 21 & 23°C.

Inspanning-test

De ‘Aerobic Power Index’ is een gestandaardiseerde betrouwbare en deugdelijke sub-maximale inspanning-test […]. […] Samengevat: het fietsen wordt gestart aan 25 watt (W)/min en een pedaal-slag van 70/min, en lineair verhoogd met 25 W/min tot 75% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag (HR) werd bereikt. Continue cardiorespiratoire monitoring […]. Onmiddellijk na de inspanning-test werd de deelnemers gevraagd hun ervaren inspanning (RPE) te scoren d.m.v. de Borg schaal [zelf-gerapporteerde inspanning; “helemaal geen inspanning” tot “maximale inspanning”].

Fysiologische metingen van de autonome funktie

Voorafgaand aan de inspanning-test (in rust) en tijdens de herstel-periode werden fysiologische metingen van de autonome funktie uitgevoerd. Autonome modulatie van de hartslag-variabiliteit en het ademhaling-ritme werden gemeten d.m.v. een draadloos en draagbaar systeem en ‘off-line’ geanalyseerd […]. De metingen gebeurden continu gedurende 10 min (rustige rug-lig), en de gemiddelden werden berekend en gebruikt voor verdere analyse.

Via ECG werd de HR-variabiliteit (HRV) gemeten. Het kwadratisch gemiddelde (‘root mean square’) van opéénvolgende verschillen tussen de ‘beat-to-beat’ of NN-intervallen [interval tussen de QRS complexen op een ECG] (RMSSD) werd berekend. Er werd frequentie-analyse uitgevoerd: lage-frequentie componenten (0.04-0.15Hz) op hoge-frequentie componenten (0.15-0.40Hz) […] gaven de HRV LF/HF verhouding.

Het ademhaling-ritme (RR) werd gemeten met een elastische riem (met een sensor die reageert op uitrekking) rond de borst. De pieken werden gedetekteerd en de RR werd gedefinieerd als het aantal pieken per minuut.

De bloeddruk (BP) werd gemeten bij het begin en het einde van de 10 minuten vóór en na de inspanning-test […]. De opblaasbare band werd rond de linker boven-arm geplaatst ter hoogte van het hart.

Zelf-gerapporteerde metingen van pijn

EIA werd bepaald d.m.v. zelf-gerapporteerde pijn-metingen voór en na de inspanning-test en de autonome metingen.

Pijn (spieren & gewrichten) en hoofdpijn-intensiteit werden bepaald via visuele analoge schalen (VAS). Een VAS is een continue schaal die bestaat uit een horizontale lijn van 100 mm waarbij het linke uiterste staat voor ‘helemaal geen (hoofd)pijn’ en het rechter uiterste voor ‘ondragelijke (hoofd)pijn. […]

De SF-36 sub-schaal voor lichamelijk pijn bestaat uit 2 items die de intensiteit en de interferentie met normale aktiviteiten bepalen. Een hogere score (tussen 0 & 100) geeft de afwezigheid van lichamelijke pijn aan. De SF-36 is betrouwbaar en valide gebleken bij een brede waaier aan patiënten-populaties en lijkt de meest frequente gebruikte meting in M.E./CVS-research.

Statistische analyse

[…] significantie: .05. […].

[….]

Resultaten

Deelnemers

De socio-demografische kenmerken waren vergelijkbaar voor de groepen. De HADS-scores gaven aan dat er geen significante groep-verschillen waren qua angst; de M.E./CVS-patiënten meldden significant hogere waarden voor depressie.

De gemiddelde duur sinds de diagnose was 70,3 maanden bij de patiënten (1 tot 162 maanden, mediaan 63,5). Alhoewel de deelnemers werd gevraagd geen centraal werkende medicatie te nemen op de dag van de inspanning-test, meldden 6 M.E./CVS-patiënten en 1 HS-deelnemer het gebruik van medicatie. 2 M.E./CVS-patiënten namen centraal werkende selektieve serotonine-heropname inhibitoren [SSRIs], terwijl alle andere deelnemers perifeer werkende medicijnen namen (paracetamol, diclofenac [ontsteking-remmende pijnstiller; beter bekend als Voltaren] en non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen) die waren toegelaten. Niettemin waren er geen significante verschillen tussen de groepen m.b.t. medicatie-gebruik.

Er werden geen significante groep-verschillen gevonden wat betreft dagelijkse fysieke aktiviteit of mogelijke dag-op-dag schommelingen. Wanneer de gemiddelde aktiviteit over 6 dagen werd vergeleken, bleken de M.E./CVS-patiënten significant minder aktief vergeleken met HS-controles (P = .010). Dit had echter geen invloed op de inspanning-prestatie of inspanning-capaciteit, aangezien er geen significante groep-verschillen waren wat betreft deze uitkomst-metingen.

Groep-verschillen en inspanning-respons

Alle deelnemers waren in staat de inspanning-test af te werken en er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft theoretische doel-HR (P = .149, M.E./CVS 134 ± 7 bpm, HS 140 ± 12 bpm), effektief bereikte piek HR (P = .453, M.E./CVS 140 ± 9 bpm, HS 142 ± 10 bpm), effektief bereikte gemiddelde HR (P = .092, M.E./CVS 114 ± 10 bpm, HS 119 ± 10 bpm), fiets-tijd (P = .401, M.E./CVS 3.86 ± 1 min, HS 4.15 ± 1.15 min), maximum bereikte belasting (P = .327, M.E./CVS 109 ± 25 W, HS 118 ± 25 W), gemiddelde piek zuurstof-opname (VO2peak) (P = .112, M.E./CVS 16.98 ± 4.25 ml/min/kg, HS 19.96 ± 6.80 ml/min/kg), gemiddelde piek ventilatie (VEpeak) (P = .758, M.E./CVS 31.81 ± 9.67 l/min, HS 31.61 ± 11.30 l/min) en piek respiratoire uitwisseling verhouding (RERpeak) (P = .101, M.E./CVS .76 ± .89, HS .72 ± .08). Hoewel beide groepen een gelijkaardige inspanning-test uitvoerden en gelijkaardige inspanning-capaciteit vertoonden, werd de gemiddelde inspanning-belasting ervaren als “ietwat zwaar” voor de HS-groep (RPE 12 ± 2) en “zeer zwaar” (RPE 16 ± 3) voor de M.E./CVS-patiënten (P < .001).

De resultaten van de zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van significant hogere pijn-klachten bij de M.E./CVS-patiënten vergeleken met de HS-groep bij ‘baseline’ én na inspanning. In de HS-groep daalden de VAS-scores voor (hoofd)pijn in respons op de inspanning-test, en de SF-36 score voor lichamelijke pijn steeg, wijzend op minder ervaren pijn-klachten na inspanning. Slechts voor de VAS pijn was de daling echter groot groot genoeg om significantie te bereiken. In de M.E./CVS-groep werden geen significante veranderingen vastgesteld. Vergelijking van het verschil tussen de groepen bevestigde eerdere observaties van dysfunktionele EIA (VAS pijn P = .015, VAS hoofdpijn P = .659, SF-36 lichamelijke pijn P = .758).

Wat betreft de resultaten binnen en tussen groepen voor de autonome parameters: bij ‘baseline’, waren BP, RR & cardiale parameters niet significant verschillend tussen de groepen. Frequentie-parameters LF & HF waren significant lager in de M.E./CVS-groep t.o.v. de HS-groep. De LF/HF-verhouding was gelijkaardig tussen de groepen. In de HS-groep was er geen significant verandering qua gemiddelde HR, RMSSD, HF & LF/HF-verhouding na inspanning, terwijl LF significant daalde. De M.E./CVS-groep vertoonde een significant hogere HR en lagere HF na inspanning, terwijl RMSSD, LF & LF/HF-verhouding onveranderd bleven. Beide groepen hadden hogere RR na inspanning en de systolische BP steeg terwijl de diastolische BP stabiel bleef. Na 10 min herstel (rug-lig), waren systolische en diastolische BP gelijkaardig als in rust. Er waren geen significante groep-verschillen betreffende Δ [verandering/verschil] (P < .05). Na inspanning waren er geen groep-verschillen qua BP, RR of gemiddelde HR. Er werden significant lagere RMSSD, LF & HF waarden, en een hogere LF/HF-verhouding gezien na inspanning in de M.E./CVS-groep vergeleken met de HS groep.

Correlatie-analyses

De Δ VAS pijn was sterk gecorreleerd met Δ diastolische BP in de HS-groep. In de M.E./CVS-groep werden sterke positieve correlaties gezien tussen de Δ VAS pijn en Δ LF, en tussen Δ SF-36 lichamelijke pijn en Δ diastolische BP. Daarnaast vertoonde Δ VAS hoofdpijn een sterke, omgekeerde relatie met Δ HF.

Bespreking

Dit is de eerste studie die de rol onderzoekt van autonome (dys)funktie bij EIA. De dysfunktionele EIA in de M.E./CVS-groep bleek geassocieerd met verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning. Daarnaast was slecht herstel van diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd beleef, geassocieerd met vermindering van pijn na inspanning. Deze laatste bevinding suggereert een rol voor de arteriële baroreceptoren bij het verklaren van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS-patiënten.

We hypothiseerden dat bij gezonde mensen het sympatho/vagaal evenwicht hersteld zou worden na inspanning, wat het geval was voor alle autonome parameters uitgezonderd LF. Hoewel de LF zich niet volledig herstelde naar waarden van vóór de inspanning, kan de grootte-orde van de (para)sympathische aktiviteit niet zo makkelijk geïsoleerd worden van LF. De LF/HR-verhouding is een geschiktere parameter om inzicht te bieden qua sympatho/vagaal evenwicht en gaf een efficiënt post-exertioneel herstel aan bij de gezonde controles. M.E./CVS-patiënten vertoonden een verstoord herstel van de HR en parasympathische reaktivatie na inspanning. We hypothiseerden dat autonoom gemedieerd herstel na inspanning geassocieerd zou zijn met de grootte-orde van EIA. Alle zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van EIA in de HS-groep, maar enkel de verandering qua intensiteit van globale pijn was groot genoeg om significantie te bereiken, en daarom leek het in deze studie de beste parameter om de aanwezigheid van EIA aan te geven. Deze parameter bleef onveranderd bij M.E./CVS-patiënten na inspanning, wat aangeeft dat EIA niet was opgetreden, wat overéénkomt met eerdere observaties [zie Van Oosterwijck J et al. J Intern Med (2010) hierboven]. Het mogelijk verband tussen aanwezigheid of ontbreken van EIA en autonome funktie werd onderzocht via correlatie-analyses.

Het verstoord HR-herstel na inspanning was niet geassocieerd met gebrek aan EIA bij M.E./CVS-patiënten. De verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-herstel die wordt gezien bij M.E./CVS-patiënten was echter geassocieerd met een gebrek qua EIA. Deze resultaten suggereren dat de doeltreffendheid van het autonoom herstel mogelijks de graad van (dys)funktie van EIA bij M.E./CVS-patiënten kan mediëren.

De resultaten van deze studie ondersteunen bovendien het idee dat arteriële baroreceptor-aktiviteit een rol speelt bij het fenomeen EIA. Bij gezonde mensen was de verandering qua pijn-intensiteit in respons op inspanning geassocieerd met veranderingen in diastolische BP. Hetzelfde werd geobserveerd bij M.E./CVS-patiënten, waar de verandering in de aanwezigheid van lichamelijke pijn in respons op inspanning geassocieerd was met post-exertionele veranderingen in diastolische BP. Meer specifiek: een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij BP verhoogd bleef, was geassocieerd met post-exertionele pijn-reducties, wat EIA vertegenwoordigt. Er werd eerder beschreven dat de arteriële baroreceptoren geaktiveerd worden door BP-stijgingen tijdens inspanning [studies bij dieren en mensen]. Een slecht herstel qua HF na inspanning, waarbij HF verhoogd blijft, was geassocieerd met een hogere hoofdpijn-intensiteit na inspanning. Daarnaast was een slecht herstel qua LF, waarbij LF gedaald blijft in vergelijking met ‘baseline’ geassocieerd met het gebrek aan EIA in de spieren of gewrichten bij in M.E./CVS-patiënten. De daling van LF-aktiviteit na inspanning geeft aan dat er minder baroreflex-aktiviteit optreedt tijdens herstel na inspanning dan in rust, wat de theorie dat baroreceptor-aktivatie een factor is die de aanwezigheid of ontbreken van EIA bepaalt, verder versterkt.

De cardiale baroreflex-gevoeligheid [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] – de verandering in R-R interval [tijd-interval tussen 2 opéénvolgende hartslagen] per eenheid verandering in systolische BP – speelt een belangrijke intermediërende rol tussen BP en pijn [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.]. Preliminair bewijsmateriaal suggereert gedaalde baroreflex-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.] maar z’n verband met pijn en EIA werd nog niet bestudeerd. Chronische pijn lijkt te worden gekenmerkt door wijzigingen qua baroreflex-sensitiviteit alsook stoornissen in dalende inhiberende mechanismen en aktivatie van pijn-faciliterende mechanismen. Er is enig bewijs dat centrale noradrenerge [via noradrenaline werkende] veranderingen verantwoordelijk kunnen zijn voor de verminderde baroreceptor-sensitiviteit geassocieerd met chronische stress [bij hypertensieve ratten]. Daarom kan de stress geassocieerd met chronische pijn leiden tot gelijkaardige verminderde baroreceptor-sensitiviteit en zodoende bijdragen tot de overdreven pijn-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten. Bovendien werd gerapporteerd dat oxidatieve stress de baroreceptor-sensitiviteit moduleert bij gezonden en zieken, en er zijn aanwijzingen dat de post-exertionele oxidatieve stress respons bij M.E./CVS vroeger optreedt en langer duurt [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat shock proteins. J Intern Med (2012) 272: 74-84  => ‘Infektie vóór CVS: oxidante status, kalium-uitstroom en spier-prikkelbaarheid bij inspanning /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses. J Intern Med (2009) 266: 196-206 /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Intern Med (2005) 257: 299-310 => ‘Oxidatieve stress]. Als we dit in overweging nemen, kan men aannemen dat de gedaalde baroreflex-sensitiviteit kan worden beïnvloed door medicijnen die noradrenerge dalende mechanismen aktiveren of de produktie van oxidatieve stress beïnvloeden. Bovendien werd aangetoond dat fysieke training een toename qua parasympathische tonus veroorzaakt [bij sedentaire personen] en dus voordelig zou kunnen zijn bij M.E./CVS. Er dient echter zorg voor te worden gedragen dat er geen pijn-verergeringen worden opgewekt door zorgvuldig de inspanning-intensiteit te bepalen en monitoren, en door te zorgen voor voldoende lange herstel-periodes. Jammer genoeg is er momenteel weinig geweten over de meest optimale inspanning-intensiteit voor het verbeteren van het autonoom evenwicht bij M.E./CVS. Hoewel farmacologische behandelingen samen met graduele oefen therapie een optie kan zijn voor het verbeteren van de baroreflex-sensitiviteit en parasympathische reaktivatie na inspanning (die in theorie EIA enigermate zou vergemakkelijken), is toekomstige research vereist om te onderzoeken of dit het geval is.

Sterktes en beperkingen

Gezien er nog geen gegevens waren betreffende het verband tussen autonome funktie tijdens herstel van inspanning (‘recovery’) en EIA, werd een exploratieve benadering aangewend om deze hypothese te onderzoeken. Hoewel deze studie aanwijzingen biedt omtrent de rol van parasympathische en baroreflex-reaktivatie na inspanning, en de aanwezigheid en graad van EIA, laat het ‘cross-sectioneel’ ontwerp niet toe vastberaden conclusies te trekken betreffende de oorzakelijkheid van de vastgestelde relaties. Hoewel de grootte van het staal beperkt was […] bleken er matige verbanden.

Naast deze beperkingen had deze studie ook meerdere sterkte-punten. Door het niet beperken van de studie tot enkel gezonde mensen, maar ook een populatie met verstoorde EIA te implementeren, waren we in staat te detekteren of subtiele stoornissen qua autonome funktie gerelateerd zou zijn met dysfunktionele EIA. Aan de ene kant hadden objectievere metingen kunnen worden gebruikt om pijn te bepalen (zoals evaluatie van pijn-drempels/ -tolerantie), maar aan de andere kanten bepaalden we de endogene effekten van inspanning op klinische pijn die bijzondere relevantie heeft voor patiënten-populaties zoals M.E./CVS, aangezien deze patiënten dikwijls post-exertionele (verhoogde) pijn-klachten ervaren na dag-dagelijkse fysieke aktiviteiten. Beide bestudeerde populaties waren goed gematcht wat betreft geslacht, leeftijd, BMI en inspanning-capaciteit, zodat deze factoren geen verklaring konden zijn voor de differentiële groep-bevindingen. Bovendien anticipeerden we op verschillende bronnen van bevooroordeling op de dagen van het onderzoek. Een laatste sterkte is dat alle metingen plaats vonden in een geacclimatiseerde ruimte, wat vereist is voor deugdelijke inspanning- en autonome metingen.

Besluit

Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-‘recovery’ is geassocieerd met de dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Daarnaast is een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd blijft, geassocieerd met dalingen van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Het ontrafelen van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de dysfunktionele EIA in respons op inspanning bij mensen met M.E./CVS lijkt ons een cruciale stap in de richting van een behandeling.

november 19, 2016

Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , , , , ,

Onderstaand literatuur-overzicht, geschreven door een professor/arts met een post-graduaat inspanning-geneeskunde -hij is o.a. directeur van het ‘Human Performance Laboratory’ van de univeristeit van Belgrado; zijn research focust op de fysiologische responsen op maximale en sub-maximale inspanning – handelt niet zo zeer over M.E.(cvs) maar geeft o.i. wel aanwijzingen over wat er mogelijks gebeurt in de mitochondrieën wanneer mensen met deze aandoening zich inspannen (oefenen/trainen) in een mate die hun grenzen overschrijdt. Het bevestigt naar onze mening dat oefen-therapie die niet om maat is van de patient wel degelijk nog meer schade kan aanrichten en dus niet is aangewezen. Een duidelijke boodschap naar de dames en heren kine-/fysiotherapeuten! De auteur geeft ook enkele behandel-strategieën mee om schade aan de mitochondrieën te voorkomen/herstellen…

Lees – onder andere – ook: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’, ‘Verder onderzoek van mitochondriale funktie in spieren bij M.E.(cvs)’, ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?’, …

————————-

Clinical Science (2016) 130: 1407-16

Exercise-induced mitochondrial dysfunction: A myth or reality?

Sergej M. Ostojic

Faculty of Sport and Physical Education, University of Novi Sad, Serbia School of Medicine, University of Belgrade, Serbia

Samenvatting

De voordelige effekten van lichamelijke aktiviteit op mitochondriale gezondheid – waarbij regelmatige inspanning de kwaliteit en de kwantiteit van de mitochondrieën verbetert in de normale gezonde populatie – zijn goed onderbouwd in de wetenschappelijke literatuur, alsook bij cardiometabole en neurodegeneratieve aandoeningen, en ouder-worden. Meerder studies stelden echter vragen bij dit paradigma, suggererend dat extreem zware of uitputtende inspanning mitochondriale stoornissen bevordert die permanente schade kunnen toebrengen aan de werking ervan bij gezondheid en ziekte. Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie (‘exercise-induced mitochondrial dysfunction’, EIMD) zou een bepalende factor kunnen zijn voor negatieve gevolgen van uitputtende inspanning, als pathofysiologisch substraat van hart-abnormaliteiten, Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) of spier-degeneratie. Hier geven we een overzicht van de mogelijke factoren die negatieve effekten van uitputtende inspanning op de mitochondriale funktie en struktuur mediëren, en opperen we alternatieve oplossingen voor het management van EIMD.

Inleiding

Mitochondrieën worden al lang erkend als een sleutel-element van cellulaire levensvatbaarheid; het organel bleek betrokken bij een overvloed aan fundamentele levensprocessen. Het zijn de voornaamste cellulaire energie-bronnen (oxidatieve fosforylatie), belangrijke regulatoren van de redox-produktie en -signalisering, modulatoren van de calcium-homeostase, haem-biosynthese en gebruik van aminozuren, en belangrijke spelers bij de controle van stress-responsen en apoptotische cel-dood. Het behouden van de mitochondriale werking lijkt de belangrijkste determinant te zijn voor een lange levensduur, terwijl een dysfunktie myopathieën, neurodegeneratieve en cardiometabole aandoeningen, kanker en veroudering vergezelt of triggert. Het organel wordt zo een belangrijk doelwit voor verschillende farmacologische en niet-farmacologische interventies om mitochondriale dysfunktie aan te pakken, waarbij inspanning dikwijls gesuggereerd wordt als de te kiezen therapie. Veel studies hebben gerapporteerd over voordelige effekten van lichamelijke inspanning op mitochondriale inhoud en funktie, waarbij regelmatige inspanning tekenen en symptomen van mitochondriale dusfunktie bij veroudering, diabetes en hersen-aandoening verlicht. Meerdere studies stelden echter vraagtekens bij dit paradigma, suggererend dat extreem zware of langdurige inspanning eigenlijk mitochondriale stoornissen zou induceren die de werking permanent zouden aantasten. Een groep van de ‘University of Cape Town Medical School’ rapporteerden over een geval van een klaarblijkelijk gezonde top-atleet die een onomkeerbare mitochondriale dysfunktie ontwikkelde na jaren van uitputtende training. [St Clair Gibson et al. Exercise-induced mitochondrial dysfunction in an elite athlete. Clin. J. Sport Med. (1998) 8: 52-55] Daarnaast suggereerden meerdere studies bij knaagdieren dat uitputtende inspanning een inhibitie van mitochondriale fosforylatie-aktiviteit zou kunnen induceren en moeilijk te herstellen mtDNA-deleties en cel-dood. Het lijkt er op dat inspanning de mitochondriale struktuur en werking sterk aantast, maar toch blijft de richting en de graad van verandering open voor discussie. In dit artikel zal ik mogelijke factoren die de negatieve effekten van inspanning op mitochondriale funktie mediëren bespreken en alternatieve oplossingen voor het managen van inspanning-geïnduceerde mitochondriale schade naar voor brengen.

Voordelige effekten van inspanning op mitochondriale funktie

Eén van de klassieke responsen op inspanning is een verhoogd aantal en betere funktie van mitochondrieën, waarbij een verbeterde kwaliteit en kwantiteit nauw verband houdt met meerdere positieve gezondheid-effekten die worden gerapporteerd na training. Na de voorbijgaande daling qua mitochondriale prestaties die worden gezien onmiddellijk na een inspanning, verhoogt de mitochondriale biogenese – met gunstige veranderingen qua mitochondriaal volume en aantal [na 7 à 10 dagen 2u/dag fiets-training bij gezonde mensen!]. De organellen vermeerderen in grootte en densiteit, het verbruik van mitochondriale brandstof verschuift naar een toegenomen verbruik van lipiden en de capaciteit qua mitochondriale enzymen breidt uit [7 weken uithouding-training door gezonde mensen!]. Bijgevolg verhogen de oxidatieve capaciteit en de inspanning-prestaties. Het lijkt dat regelmatige inspanning een positieve invloed heeft op de expressie van PGC-1α [‘peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-α’; lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme], een belangrijke regulator van de mitochondriale biogenese en funktie. Uithouding-training lijkt hiervoor bijzonder doeltreffend: zelfs een enkele aërobe inspanning van 60 min induceert wijzigingen qua gen-expressie die de mitochondrieën in inspannende en niet- inspannende spieren van gezonde mannen positief beïnvloedt. Gunstige mitochondriale aanpassingen na regelmatige inspanningen werden ook gerapporteerd bij patiënten met verschillende aandoeningen [diabetes en Alzheimer’s & Parkinson’s] of ouder-wordenden [4-6 sessies/week van 30-40 min, gedurende 12 weken]. Na regelmatige aërobe inspanning verbetert zelfs de funktie van ernstig beschadigde mitochondrieën [mitochondriale myopathie]. Er is echter veel minder geweten over het dosis-respons verband tussen gunstige mitochondriale veranderingen en de intensiteit/volume inspanning. Meerdere studies brachten zeer intensieve inspanning naar voor als een doeltreffend model voor het verbeteren van de mitochondriale biogenese en funktie. Aan de andere kant rapporteerde een studie dat PGC-1α mRNA-expressie negatief gecorreleerd was met inspanning-intensiteit [Mille-Hamard L et al. Transcriptional modulation of mitochondria biogenesis pathway at and above critical speed in mice. Mol. Cell. (2015) Biochem. 405: 223-232], wat suggereert dat de transcriptie-aktiviteit van de mitochondriale biogenese signalisering-cascade gevoelig is voor inspanning-intensiteit. Optimalisatie van de inspanning-belasting kan van cruciaal belang zijn voor specifieke mitochondriale aanpassingen, maar of verschillende intensiteiten biologisch verschillende mechanismen betrokken bij ‘acclimatisatie aan inspanning’ opleveren, blijft momenteel nog onbekend.

Mitochondriale dysfunktie geïnduceerd door inspanning

De term ‘dysfunktionele mitochondrieën’ wordt veel gebruikt in de cel-biologie, bio-energetische research en klinische geneeskunde. De precieze definitie is echter nogal moeilijk, en hangt af van het feit of dysfunktie bepaald dient te worden via geïsoleerde organellen, intacte cellen of in vivo, en welke biomerkers (klinische of experimentele) beschikbaar zijn voor de beoordeling van mitochondriale prestaties. Gewoonlijk wordt mitochondriale dysfunktie gedefinieerd als een verstoord vermogen van de mitochondrieën om ATP – de belangrijkste energie-drager in de cel – aan te maken, op de juiste manier in respons op energie-behoeften, hoewel abnormaliteit bij andere processen die worden bestuurd door mitochondrieën ook mitochondriale dysfunktie kunnen worden genoemd. Diagnostische strategieën voor mitochondriale aandoeningen/dysfunktie vereisen een multi-disciplinaire evaluatie, en steunen op een combinatie van klinische observaties, laboratorium-testen, beeldvorming van de hersenen en skeletspier-biopten, waarbij momenteel niet één enkele ‘golden standard’ test beschikbaar is om de diagnose van mitochondriale dysfunktie te stellen. Mitochondriale dysfunktie treedt vroeg op en werkt oorzakelijk bij veel ziekten en aandoeningen, waarbij meerdere factoren werden geïdentificeerd die de aandoening induceren, en het energie-metabolisme of vorming van vrije radikalen in het lichaam storen [statinen, sertraline, antibiotica]. Het begrijpen van de etiologie zou kunnen helpen bij de identificatie van kwetsbaarheid-eigenschappen en het vermijden van uitlokkende stoffen, inclusief verschillende medicijnen en toxische agentia of andere tegen mitochondrieën gerichte beschadigende interventies. Er is speculatie dat excessieve uithouding-training schadelijk kan zijn voor verscheidene biologische systemen en subcellulaire strukturen [O’Keefe JH et al. Potential adverse cardiovascular effects from excessive endurance exercise. Mayo Clin. Proc. (2012) 87: 587-595], waarbij mitochondriale dysfunktie een rol zou kunnen spelen [Feng Z et al. Mitochondrial dynamic remodeling in strenuous exercise-induced muscle and mitochondrial dysfunction: regulatory effects of hydroxytyrosol. Free Radical Biol. Med. (2011) 50: 1437-1446].

Ernstige modificaties van de mitochondriale struktuur in het myocard [hartspier(weefsel)] van honden onderworpen aan uitputtende inspanning werden al in 1966 gerapporteerd: frequent geobserveerde reuzen-mitochondrieën […] en ontwrichting van de cristae [instulpingen van het binnenste membraan in een mitochondrium]. De jaren daarna evalueerden andere onderzoekers de fijne struktuur van hart- en skeletspier na uitputtende inspanning in een reeks studies uitgevoerd bij ratten en mensen. De auteurs rapporteerden mitochondriale zwelling bij de ratten die ca. 450 h waren onderworpen aan uitputtend zwemmen, waarbij de veranderingen grotendeels normaliseerden door een herstel-periode van 15-18 h. Enkele mitochondrieën waren echter erg gezwollen en hadden verstoorde en gedegenereerde cristae (het meest prominent in myocardiale mitochondrieën), waarbij de metabole capaciteit van de dysfunktionele organellen op een nadelige manier leek te zijn veranderd na langdurige ernstige inspanning. Deze observaties suggereren dat uitputtende inspanning de mitochondriale funktie en/of struktuur sterk kan aantasten, ten minste in een bepaald gebied of weefsel. Anderen [Gohil K et al. Effects of training and exhaustive exercise on the mitochondrial oxidative capacity of brown adipose tissue. Biosci. Rep. (1984) 4: 987-993] bevestigden bovenstaande bevindingen: ze rapporteerden een inspanning-geïnduceerde afname van de mitochondriale aktiviteit in bruin vet-weefsel [vet-cellen met een grote hoeveelheid mitochondrieën] van ratten onderworpen aan een slopende loop-test, waarbij mitochondriale oxidatieve mechanismen meer gestresseerd waren bij ongetrainde ratten t.o.v. getrainde. De laatste 20 jaar rapporteerden meerdere studies gelijkaardige schadelijke effekten van extreem zware inspanning op mitochondriale prestaties, met permanente of langdurige inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie (EIMD) die werd gevonden in de hersenen, skeletspieren, hart, lever en bloedcellen van knaagdieren en mensen [Bijvoorbeeld: Rasmussen UF et al. The effect of high-intensity exhaustive exercise studied in isolated mitochondria from human skeletal muscle. Pflugers Arch. (2001) 443: 180-187 /// Hsu TG et al. Leukocyte mitochondria alterations after aerobic exercise in trained human subjects. Med. Sci. Sports Exerc. (2002) 34: 438-442 /// Tuan TC et al. Deleterious effects of short-term, high-intensity exercise on immune function: evidence from leucocyte mitochondrial alterations and apoptosis. Br. J. Sports Med. (2008) 42: 11-15 /// Layec G et al. Impact of age on exercise-induced ATP supply during supramaximal plantar flexion in humans. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. (2015) 309: R378-R388 /// Layec G et al. Effects of exercise-induced intracellular acidosis on the phosphocreatine recovery kinetics: a 31P MRS study in three muscle groups in humans. NMR Biomed. (2013) 26: 1403-1411].

Uitputtende inspanning lijkt verschillende merkers voor mitochondriale gezondheid negatief te beïnvloeden, inclusief een verstoring van de aktiviteit en/of expressie van mitochondriale enzymen (cyclo-oxygenase, citraat-synthase, malondialdehyde), met mitochondrieën gerelateerde groei-factoren (PGC-1α, MAP (‘mitogen-activated protein’) -kinase [reageert op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleert verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose], BDNF), meer mtDNA-deleties [ontbrekende stukken in het mitochondriaal DNA], expressie van mitochondriale apoptotische factoren (DRPs [‘dynamin-related proteins’; betrokken bij mitochondriale splitsing], transcriptie-factor A [aktivator van mtDNA-transcriptie, verpakt mtDNA in DNA/proteïne-aggregaten (mitochondriale nucleoïden)]), een daling van het mitochondriaal membraan-potentiaal (ΔΨmt [het spanning-verschil tussen het buitenste en binnenste membraan]) en verhoogde aanmaak van mitochondriale reaktieve oxidatieve soorten (ROS). Anderzijds is het moeilijk om meerdere biomerkers voor de mitochondriale funktie in studies bij mensen te interpreteren: een daling qua leucocyten mitochondriaal trifunktioneel proteïne (mtMTP [enzyme op het binnenste mitochondriaal membraan dat 3 van de 4 stappen van de vetzuur-afbraak katalyseert]) of een toename van het NAD(P)H-oxidase [katalyseert de produktie van super-oxide] systeem van spier-mitochondrieën duidt niet noodzakelijk op mitochondriale schade na uitputtende inspanning. Tenslotte induceert een krachtige inspanning ernstige ultrastrukturele veranderingen in het organel, inclusief een onevenwichtige mitochondriale distributie […], en een hoge prevalentie van grote en gezwollen mitochondrieën met dense matrixen en ruwe of abnormale cristae. EIMD komt voor bij zowel mannen als vrouwen die verschillende vormen van inspanning tot uitputting krijgen te verwerken (bv. lopen, fietsen, zwemmen), bij zowel acute als chronische inspanning-modellen. Er zijn momenteel geen duidelijke richtlijnen betreffende diagnostische criteria voor EIMD. Het lijkt er op dat de ernst (en geïmpliceerde onomkeerbaarheid) van dit fenomeen een belangrijk aspect is dat zou moeten worden aangewend om het onderscheid te maken tussen voorbijgaande afname qua mitochondriale prestaties en ernstiger EIMD. Dit kan verband houden met cruciale veranderingen in het mtDNA of nucleair DNA (nDNA) (bv. grote deleties geïnduceerd door uitputtende inspanning) die de gen-expressie op het niveau van de transcriptie en/of translatie permanent wijzigen. Een extreme produktie van mitochondriale ROS en stikstof-soorten tijdens uitputtende inspanning lijkt inspanning-gerelateerde DNA-schade te induceren [Neubauer O et al. Exercise-induced DNA damage: is there a relationship with inflammatory responses? Exerc. Immunol. Rev. (2008) 14: 51-72], wat mtDNA bijzonder vatbaar maakt voor oxidatieve stress en een pathofysiologisch doelwit voor EIMD. mtDNA lijkt een veel hogere mutatie-graad te hebben in vergelijking met nDNA, aangezien het makkelijk wordt blootgesteld aan ROS-schade terwijl de beschermende histonen [histoon-proteïnen = kleine eiwitten met een hoog aantal positief geladen aminozuren die aan negatief geladen DNA binden; een nucleosoom is een complex van DNA en histoon-eiwitten dat de gen-expressie regelt] en andere DNA-herstel-mechanismen ontbreken. Daarom zou het monitoren van mtDNA-deleties in specifieke gebieden […] en wijzigingen in genetische profielen na inspanning (d.m.v. ‘hoge-resolutie digitale profilering’) kunnen worden gebruikt als nieuw instrument om de ernst en de progressie van EIMD te evalueren. Hoewel ROS-gemedieerde mtDNA-wijzigingen EIMD kunnen induceren, zouden ook andere mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn. […]

Verhoogde produktie van ROS en reaktieve stikstof-soorten (RNS) tijdens lichamelijke inspanning treedt op ten gevolge zuurstof-afhankelijke bio-energetica in de mitochondrieën, waarbij de elektronen-transport-keten en mitochondriale xanthine-oxidase [ROS-genererend enzyme] aktiviteit de voornaamste bronnen zijn. Een andere inspanning-gerelateerde bron van ROS is de inflammatoire respons op weefsel-letsels (zoals die worden geïnduceerd door achteréénvolgende spier-contracties) met aktivatie van neutrofielen en macrofagen-infiltratie. Hyperthermie, dehydratatie en osmotische stress werden ook geïdentificeerd als onconventionele bronnen van ROS gegenereerd tijdens inspanning, waarbij de effekten van inspanning op ROS-produktie intensiteit-afhankelijk lijkt te zijn. Hoewel matige inspanning de mitochondrieën-gerelateerde ROS-aanmaak in evenwicht blijkt te houden en gunstige ROS-geassocieerde aanpassingen induceert, stimuleert uitputtende of langdurige inspanning een over-produktie van ROS. Vandaar: te veel ROS kan subcellulaire bio-molekulen, zoals lipiden, proteïnen & DNA beschadigen [Powers SK & Jackson MJ. Exercise-induced oxidative stress: cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol. Rev. (2008) 88: 1243-1276], en de mitochondriale funktie erg in gevaar brengen, leidend tot EIMD.

Hoewel EIMD bij alle leeftijden voorkomt, lijkt het er op dat een gevorderde leeftijd een voorbestemmende factor kan zijn voor EIMD. Ouder-worden per se induceert diepgaande veranderingen qua mitochondriale vorm en funktie, inclusief DNA-deleties, verhoogde oxidatieve stress en verstoorde mitochondriale bio-energetica. Bij blootstelling aan krachtige inspanning, lijkt het dat oudere individuen makkelijker mitochondriale dysfunktie en versneld verval ontwikkelen. Onderzoekers evalueerden de effekten van zware inspanning in skeletspieren van muizen van 2 maand (jonge groep) en 24 maand (oude groep), onderworpen aan 5 dagen inspanning (rennen in een gemotoriseerde loopband tot uitputting). Deze uitputtende inspanning resulteerde bij oudere muizen in een daling van zowel fusie- en splitsing- (respectievelijk mitofusine-2 & DNM1L) proteïnen [mitochondrieën ondergaan verlenging, fusie en splitsing; wat de recyclage van membranen toelaat en het herwinnen van onbeschadigd mtDNA om de mitochondriale funktie te behouden] die zouden kunnen bijdragen tot wijziging van mitochondriale morfologie, en verminderde PGC-1α nucleaire translocatie [verplaatsing naar de cel-kern]. Verder was er een 69% toename qua interleukine-1β (een belangrijke mediator van de inflammatoire respons) in de oude groep, terwijl uitputtende inspanning deze biomerker niet beïnvloedde in jonge muizen. De auteurs concludeerden dat uitputtende inspanning in verouderende spieren mitochondriale schade verergert en dat het een ongeschikte manier van inspannen is voor het behandelen van veroudering en ouderdom-gerelateerde mitochondriale ziekten.

Een andere factor die de vatbaarheid voor EIMD zou kunnen bepalen, is de voorafgaande training-status. EIMD treft zowel getrainde als ongetrainde individuen maar toch lijkt dit fenomeen frequenter bij over-getrainde mensen, wat een dosis-respons voor EIMD suggereert. Herhaalde blootstelling aan extreem zware of langdurige inspanning-aktiviteit kan bij vatbare individuen mitochondriale schade induceren die met verloop van tijd accumuleert, en uiteindelijk chronisch wordt en niet meer te herstellen, met lange-termijn implicaties voor inspanning-prestaties en gezondheid [St Clair Gibson A et al. Chronic exercise activity and the fatigued athlete myopathic syndrome (FAMS). Int. SportMed. J. (2000) 1: 1-7]. Er werd tot hier toe echter geen duidelijke blootstelling-respons verband tussen uitputtende inspanning-belasting (bv. frequentie, intensiteit, duur en type inspanning) en EIMD beschreven. Inspanning-intensiteit zou echter een cruciale rol kunnen spelen bij de etiolgie van EIMD, aangezien de expressie van het stress-proteïne ‘heat-shock’ proteïne (Hsp70) – dat de mitochondriale funktie mee reguleert – afhankelijk is van inspanning-intensiteit [Milne KJ & Noble EG. Exercise-induced elevation of Hsp70 is intensity dependent. J. Appl. Physiol. (2002) 93, 561-568]. Tenslotte blijkt EIMD weefsel-specifieke responsen te vertonen, waarbij myocardiale mitochondrieën het meest te lijden hebben van uitputtende inspanning, in vergelijking met die van de de hersenen, lever of skeletspieren. Dit zou te wijten kunnen zijn aan het hoger zuurstof-verbruik per milligram proteïnen in hart-mitochondrieën en de daaruitvolgende hyper-produktie van organel-beschadigende ROS.

Mogelijke gevolgen van EIMD voor de gezondheid

Hoewel regelmatige fysieke aktiviteit gezondheid-risico’s voor vele ziekten vermindert, hebben studies gedocumenteerd dat uitputtende inspanning – zelfs bij gezonde individuen – een waaier aan gevaren voor de gezondheid oplevert; een feit dat bezorgdheid opwekte omtrent de schadelijke gevolgen van dergelijke inspanning. Naast andere mogelijke factoren, zou EIMD een belangrijke factor kunnen zijn voor de negatieve resultaten van uitputtende inspanning, omwille van het feit dat het een pathofysiologisch substraat is voor hart-abnormaliteiten, chronische vermoeidheid en over-training syndroom of spier-degeneratie. Er werd [bij ratten] aangetoond dat belastende inspanning biochemische veranderingen in myocardiale mitochondrieën (bv. verminderde mitochondriale accumulatie van Ca2+) kan opleveren die de hart-funktie nadelig kan beïnvloeden na opéénvolgende uitputtende inspanningen. Anderen vonden opgezwollen mitochondrieën in cardiomyocyten van uitgeputte ratten, met mogelijke hart-ritme-verstorende veranderingen […]. Chinese researchers evalueerden door inspanning geïnduceerde hart-letsels bij ratten na herhaalde uitputtende inspanning. Er werd ook geschreven over significante mitochondriale veranderingen, vergezeld door ischemische wijzigingen, cellulaire schade aan het cytoskeleton en ‘gap-junctions’ [eiwit-kanalen die het cytoplasma van naburige cellen met elkaar verbinden, waardoor ionen en ‘boodschapper-molekulen’ kunnen stromen], en weefsel-fibrose in het cardiaal geleiding-systeem, waarbij de mitochondriale stoornissen hart-ritme-stoornissen induceren. Er werd ook gerapporteerd over dysfunktionele mitochondrieën-gerelateerde cardiale stress bij ratten die werden gedwongen 3 h te zwemmen, inclusief een ontregeling van het matrix metalloproteinase-systeem [matrix-metalloproteïnasen of MMPs zijn enzymen die in staat zijn de extracellulaire matrix (bindweefsel) af te breken], verhoogde nitro-oxidatieve stress en sporadische fragmentatie van de myocard-struktuur. Klinisch relevante stoornissen van de haemodynamiek (bv. verhoogd eind-systolisch volume, verminderde ejectie-fractie, gestoorde samentrekbaarheid en mechano-energetica van het linker-ventrikel na inspanning) gingen samen met histologische veranderingen. Er zijn ons geen studies bij mensen bekend die EIMD linken met cardiale dysfunktie maar sommige hart-ritme-stoornissen bij atleten zouden een mitochondriale oorsprong kunnen hebben en op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten kunnen een nieuwe anti-arythmische behandeling zijn [Yang KC et al. Mitochondria and arrhythmias. Free Radical Biol. Med. (2014) 71: 351-361].

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), een complexe medische aandoening met aanhoudende post-exertionele malaise, wijdverspreide musculoskeletale pijn, en mentale en fysieke uitputting die niet substantieel verbetert door rust, is een aandoening met onbekende etiologie, die wereldwijd tot 5% van de algemene bevolking treft. Meerdere studies suggereren dat mitochondriale dysfunktie betrokken is bij de pathofysiologie van CVS [Myhill S, Booth NE & McLaren-Howard J]. Daarnaast kan langdurige zware inspanning CVS induceren bij atleten of uitputting aanzwengelen bij CVS-patiënten [Staud R et al. Evidence for sensitized fatigue pathways in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Pain (2015) 156: 750-759], wat suggereert dat EIMD een co-factor zou kunnen zijn die CVS triggert. Over-training is een andere aandoening die gerelateerd kan zijn met EIMD. Over-training wordt gewoonlijk beschreven als een langdurige excessieve belasting met ontoereikend herstel die gepaard gaat met verminderde prestaties. De diagnose blijft moeilijk te stellen en omwille van de ongekende oorzaak zo ook het management. Een bepalend artikel door St Clair Gibson et al. [zie hierboven] beschreef meerdere gevallen van mitochondriale pathologie in schijnbaar gezonde maar over-trainde top-atleten, met schadelijke veranderingen qua skeletspier-struktuur en -funktie geassocieerd met vele jaren excessieve training en competitie. De auteurs suggereerden dat de spier-regeneratie na uitputtende inspanning wel eens niet eindig zou kunnen zijn en dat die, wanneer die wordt overschreden, over-training en verslechtering van de atletische prestaties initieert. Anderen [Wang X et al. Mitochondrial dysfunction-associated OPA1 cleavage contributes to muscle degeneration: preventative effect of hydroxytyrosol acetate. Cell Death Dis. (2014) 5, e1521] suggereerden daarom ook dat mitochondriale dysfunktie kan bijdragen tot de ontwikkeling van spier-aandoeningen, inclusief wegkwijnen van spieren, spier-atrofie en -degeneratie. Vorming van ROS en oxidatieve stress in de skeletspieren zijn cruciaal voor mitochondriale dysfunktie die wordt gekenmerkt door downregulering van OPA1 (een belangrijk proteïne bij de regulering van fusie en her-modelering van het mitochondriaal binnenste membraan) en verlies van myosine zware-keten proteïne [‘myosin heavy chains’, MyHC; van belang bij spier-samentrekking], dat uiteindelijk leidt tot significante morfologie-wijzigingen in myotubes [zich ontwikkelende skelet-spier-vezels] en spiercel-degeneratie. De rol van mitochondrieën bij spier-beschadigende inspanning werd bevestigd via een andere proef [zie Feng Z et al. hierboven] – waarbij door krachtige inspanning geïnduceerde spier-dysfunktie gepaard ging met verhoogde mitochondriale splitsing, gestegen merkers voor spier-atrofie […] en cel-autofagie triggerede. Interessant is dat in deze studie meer mitochondriale splisting in beschadigde myocyten na zware inspanning (geëvalueerd via een toename van DRP1 [‘dynamin-related protein 1’, enzyme dat zorgt voor de splisting in 2 dochter-mitochondrieën]) gelijkaardig was met de DRP1-respons in skeletspieren na een dieet met een hoog vet-gehalte [muizen], wat misschien suggestief is voor een gelijkaardig mechanisme van mitochondriale dysfunktie in een inspanning-geïnduceerd model en obesitas. Ondanks het beperkt begrip aangaande mechanismen verantwoordelijk voor met mitochondrieën gerelateerde spier-aandoeningen, zou EIMD echter verder moeten worden onderzocht als een mogelijk pathogene factor voor myocyten-schade in vivo. Hoewel EIMD meer voorkomt in skeletspieren, rapporteerden andere onderzoekers dat uitputtende inspanning ook mitochondriale dysfunktie in de hersenen bevordert [bij muizen], waarschijnlijk omwille van inspanning-geïnduceerde inhibitie van de BDNF-produktie in de frontale cortex. Dit kan de cognitieve stoornissen verklaren die worden gezien bij CVS en over-training syndroom. Er zijn echter meer studies nodig om een link tussen EIMD en gevolgen voor de gezondheid van uitputtende inspanning bij atleten en de klinische populaties op lange-termijn vast te stellen.

Management-strategieën voor EIMD

Naast inspanning-interventies, die waarschijnlijk het sleutel-element vertegenwoordigen bij de preventie van en het omgaan met dysfunktionele mitochondrieën, kunnen wellicht meerdere op mitochondrieën gerichte agentia worden overwogen om EIMD te overwinnen of minstens te verminderen. Het ondersteunen van mitochondriale bio-energetica en het helpen herstellen van mtDNA na uitputtende inspanning, en het behouden van een hoog anti-oxidant vermogen om toxische ROS in het organel op te ruimen, zijn mogelijke behandel-opties voor mitochondriale dysfunktie geïnduceerd door extreem zware of langdurige inspanning. Anti-oxidanten en verwante ‘nutraceuticals’ worden alom besproken in de klinische en voeding-literatuur. Er zijn echter slechts een beperkt aantal studies die de doeltreffendheid van op mitochondrieën gerichte interventies bij EIMD evalueerden d.m.v. organel-specifieke biomerkers. De beschermende effekten van salidroside, een molekule uit de plant Rhodiola rosea op mitochondriale dysfunktie en cardiomyocyten-beschadiging (geïnduceerd door een uitputtend zwem-inspanning) bij ratten werd gëevalueerd. Toediening van salidroside (100-300 mg/kg per dag gedurende 2 weken) verminderde myocard-letsels en ultrastrukturele mitochondriale misvormingen, bewaarde de mitochondriale respiratoire funktie, en ging onaangepaste gen-expressie van PGC-1α en nucleaire respiratoire factoren (NRF-1 & NRF-2) [regelen cel-groei en nucleaire genen die vereist zijn voor de cellurlaire ademhaling] tegen, vergeleken met de controle-groep die een placebo kreeg. In een andere studie rapporteerden over de beschermende effekten van hydroxytyrosol, een natuurlijk polyfenol uit olijven, bij spier- en mitochondriale dysfunktie (geïnduceerd door krachtige inspanning) in ratten. Behandeling met hydroxytyrosol (25 mg/kg per dag gedurende 8 weken) inhibeerde de toename van autofagie en mitochondriale splitsing, en de afname van PGC-1α expressie geïnduceerd door excessieve inspanning. Daarnaast versterkte hydroxytyrosol mitochondriale fusie en aktiviteiten van mitochondriaal complex-I & -II. Een studie onderzocht de effekten van Galdieria sulphuraria microalgen op EIMD opgewekt door acute krachtige inspanning (6 h zwemmen) bij ratten. Behandeling met G. sulphuraria (10 g/kg per dag gedurende 10 dagen) verminderde de door inspanning toegenomen protiëne-carbonyl inhoud, een indicator voor oxidatieve schade, in mitochondrieën van het hart en de spieren van ratten na zware inspanning. Daarnaast werden gunstige effekten gerapporteerd van oraal quercetine (100 mg/kg per dag gedurende 4 weken) op myocardiale mitochondriale oxidatieve stress en dysfunktie bij muizen onderworpen aan zware inspanning; waarschijnlijk door z’n anti-oxidatief effekt en aconitase [enzyme dat citraat naar isocitraat omzet; inhibitie ervan vermindert de cellulaire energie-voorraad] -aktivatie, wat een beloftevolle strategie voor EIMD door dit natuurlijk flavonoïd benadrukt. Een Chinees team meldde gunstige effekten van een mitochondriale cocktail van nutriënten (α-liponzuur, acetyl-L-carnitine, biotine, nicotinamide, riboflavine, pyridoxine, creatine, coenzyme-Q10, resveratrol & taurine) op de mitochondriale gezondheid bij ratten na uitputtende inspanning. Supplementering met nutriënten verhoogde de proteïnen-expressie van mitochondriaal complex-I, -II & -III, mtDNA-aantal en transcriptie-factoren betrokken bij mitochondriale biogenese en funktie in skeletspieren. Dezelfde groep rapporteerde gelijkaardige resultaten met een combinatie van nutriënten gericht op mitochondrieën (α-liponzuur, creatine, B-vitaminen, polyfenolen) die verbetering van complex-V en aktiviteit van een FAD-bindend flavoproteïne enzyme brachten, en versterking van de aktiviteiten van complex-I & -IV in lever-mitochondrieën van ratten die gedurende 4-weken werden onderworpen aan krachtige inspanning. Deze 2 studies suggereren dat supplementering met een multi-component nutriënten-preparaat EIMD kan verminderen, hoewel de bijdrage van elk nutrient onbekend blijft. Aan de andere kant rapporteerden bleek een L-arginine-rijk dieet (2%) geen significante impact te hebben op courante mtDNA-deleties in spier- en lever-mitochondrieën van ratten na uitputtende inspanning. Er zijn geen studies beschikbaar betreffende andere op mitochondrieën gerichte nutraceuticals bij EIMD, inclusief kleine anti-oxidante molekulen (bv. mitoquinon [MitoQ of MitoQ10], mito-tocopherol [MitoVitE; “beschermt mitochondrieën tegen oxidatieve stress via inhibitie van lipiden-peroxidatie”], mito-apocynin [Mito-Apo; “beschermt tegen oxidatieve schade en glia-gemedieerde inflammatie”]) en molekulaire waterstof, die werden ontworpen om zich op te stapelen in de mitochondrieën in vivo [Ostojic SM. Targeting molecular hydrogen to mitochondria: barriers and gateways. Pharmacol. Res. (2015) 94, 51-53]. Daarom zijn verdere studies vereist om alle op mitochondrieën gerichte interventies voor EIMD – inclusief nieuwe behandelingen (bv. ketogeen dieet, sirtuinen [klasse van HDACs – histoon-deacetylasen, enzymen die acetyl-groepen (O=C-CH3) verwijderen; van belang bij de vertaling van RNA], protopanaxadiol [molekule uit ginseng]) [Rai PK et al. Potential compounds for the treatment of mitochondrial disease. Br. Med. Bull. (2015) 116: 5-18] – te evalueren.

Een ander controversieel aspect van het eventueel gebruik van anti-oxidanten bij EIMD dient ook te worden besproken. Er is steeds meer bewijsmateriaal dat eerder schadelijke effekten van supplementering met anti-oxidanten bij training suggereert, waarbij een hoge dosis anti-oxidanten nadelig zou kunnen interfereren met belangrijke door ROS gemedieerde fysiologische processen (zoals proteïne-signalisering, mitochondriale biogenese of vasodilatie. Er werden negatieve uitkomsten van supplementering met anti-oxidanten gevonden bij fietsers, trialeten, marathon-loper, kayakers en ongetrainde individuen die verschillende anti-oxidanten – zowel water- als vet-oplosbare – kregen toegediend. Aangezien het potentieel voor langdurende schade van supplementering met anti-oxidanten bestaat, dient het gebruik van hoge dosissen anti-oxidanten bij EIMD misschien te worden beperkt tot dat er ‘evidence-based’ richtlijnen zijn.

Besluit

Mitochondrieën kunnen zichzelf doeltreffend beschermen tegen de accumulatie van externe en interne stress via verscheidene mechanismen. Wanneer de bescherming-mechanismen echter uitgeput raken door of gewijzigd omwille van repetitieve herhaalde inspanning en onvoldoende herstel na inspanning, kan EIMD ontstaan. Hoewel er geen studie bestaat die de mitochondriale gezondheid (en herstel na inspanning) op lange termijn volgde na één enkele sessie uitputtende inspanning, is het zeer onwaarschijnlijk dat één enkelvoudige inspanning tot onherstelbare mitochondriale stoornissen leidt – ten minste bij ongetrainde individuen. Frequente uitputtende inspanningen laten mitochondrieën echter misschien wel niet toe zich volledig te herstellen van inspanning-stress, en ernstige DNA-deleties en ultrastrukturele schade (voornaamste merkers voor EIMD) te repareren. Hypothetisch gezien kan uitputtende inspanning een regelmatige mitochondriale levenscyclus – bestaande uit ca. 5 fusie/splitsing-cycli per uur per mitochondrion – in gevaar brengen, leidend tot langdurige slechte mitochondriale prestaties en gevolgen voor de gezondheid. Dit literatuur-overzicht identificeerde mogelijke verbanden tussen uitputtende inspanning en mitochondriale dysfunktie bij mensen; de bevindingen waren echter beperkt tot ‘cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] (geen longitudinale effekt-studies), waarbij de definitie van uitputtende inspanning soms onduidelijk is. Er zijn in vivo inspanning-studies nodig bij klinische en atletische populaties die de drempel – die moet worden overschreden om het organel onomkeerbaar te beschadigen – beschrijven.

Klinische Perspectieven

Extreem zware of uitputtende inspanning bevordert mitochondriale stoornissen die de werking ervan permanent kunnen beschadigen. Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie kan een belangrijke factor zijn voor hart-abnormaliteiten, chronische vermoeidheid en over-training syndroom, of spier-degeneratie bij atleten. Het ondersteunen van mitochondriale bio-energetica en het helpen om mitochondriaal DNA te herstellen na uitputtende inspanning, en het behouden van een optimaal anti-oxidant vermogen om toxische reaktieve zuurstof-soorten in het organel op te ruimen, omvat mogelijke behandel-opties voor inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie.

januari 7, 2016

Gewijzigd darm-microbioom na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 9:03 am
Tags: , , , , ,

Uit het stuk ‘Effekt van supplementering met melkzuur-producerende bakterieën bij CVS’ leerden we dat het veranderen van de darmflora – ook bij M.E.(cvs)-patiënten – niet evident is. Welke probiotische bakterie-stammen zouden moeten worden toegediend, ligt niet voor de hand. Daar dient nog veel onderzoek naar te gebeuren…

Dat de samenstelling van de darm-flora echter een rol speelt bij M.E.(cvs) wordt niet meer betwijfeld. Onderstaand artikel toont dit ook aan. De onderzoekers rapporteren dat veranderingen in de darm-flora en de verplaatsing van darm-bakteriëen naar het bloed, na inspanning, bij M.E.(cvs)-patiënten verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de beruchte post-exertionele malaise.

————————-

PLOS One [December 2015]

Changes in Gut and Plasma Microbiome following Exercise Challenge in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

Sanjay K. Shukla (1), Dane Cook (2,3), Jacob Meyer (2), Suzanne D. Vernon (4), Thao Le (1), Derek Clevidence (3), Charles E. Robertson (5), Steven J. Schrodi (1), Steven Yale (6), Daniel N. Frank (5)

1 Marshfield Clinic Research Foundation, Marshfield, WI, United States of America

2 William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, WI, United States of America

3 University of Wisconsin, Madison, WI, United States of America

4 Bateman Horne Centre of Excellence, Salt Lake City, UT, United States of America

5 University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, United States of America

6 Marshfield Clinic, Marshfield, WI, United States of America

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een intense en uitputtende vermoeidheid (die niet te wijten is aan lichamelijke aktiviteit en die blijft aanhouden gedurende minstens 6 maanden), post-exertionele malaise en niet-verfrissende slaap, en gepaard gaat met een aantal secundaire symptomen (inclusief pijnlijke keel, geheugen- en concentratie-stoornissen, hoofdpijn en spier/gewricht-pijn). Bij patiënten met post-exertionele malaise treedt een significante verergering van de symptomen op na fysieke inspanning en een inspanning-test is een nuttige methode voor het identificeren van biomerkers voor inspanning-intolerantie. Bewijsmateriaal suggereert dat intestinale dysbiose [dysbakteriose; microbieel onevenwicht] en een systemische respons op micro-organismen in de darmen een rol kunnen spelen in de symptomatologie van M.E./CVS. Zodoende poneerden we de hypothese dat post-exertionele verergering van M.E./CVS-symptomen te wijten kan zijn aan een verhoogde bakteriële translokatie van de darmen naar de bloed-circulatie. Om deze hypothese te testen, verzamelden we symptoom-rapporten en bloed- & stoelgang-stalen van 10 klinisch gekarakteriseerde M.E./CVS-patiënten en 10 gematchte gezonde controles vóór en 15 min, 48 h & 72 h na een maximale inspanning belasting. De microbiomen [microbioom = gezamelijke genomen van de micro-organismen die in een bepaalde omgeving leven] van de bloed- & stoelgang-stalen werden onderzocht. De microbiomen van de stoelgang-stalen verschilden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles wat betreft de aantallen van meerdere belangrijke bakteriële klassen. Na maximale inspanning was er een toename qua relatief aantal van 6 van de 9 belangrijke bakteriële klassen/geslachten bij M.E./CVS-patiënten van baseline naar 72 h na inspanning in vergelijking met slechts 2 van de 9 bij controles (p = 0.005). Er was ook een significant verschil qua opruiming uit het bloed van specifieke bakteriële klassen na inspanning, waarbij hoge aantallen bakteriële [DNA-]sequenties aanwezig bleven bij de M.E./CVS-patiënten 72 h na inspanning (t.o.v. de controles). Deze resultaten bieden bewijs voor een systemisch effekt van een gewijzigd darm-microbioom bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met controles. Na inspanning-belasting waren er significante veranderingen qua aantallen van de belangrijke bakteriële klassen in de darm gut van M.E./CVS-patiënten die niet werden gezien bij gezonde controles. Daarnaast was de opruiming van bakterieën uit het bloed vertraagd bij M.E./CVS-patiënten (in vergelijking met controles) na inspanning. Deze bevindingen suggereren een rol voor een veranderd darm-microbioom en verhoogde bakteriële translokatie [verplaatsing] na inspanning bij M.E./CVS-patiënten, wat verantwoordelijk kan zijn voor de diepgaande post-exertionele malaise die wordt ervaren door M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

[…] Niet alle patiënten ervaren dezelfde symptomen, wat wijst op het bestaan van M.E./CVS-subgroepen. Er werden bv. subgroepen gebaseerd op basis de aan- of afwezigheid van gastro-intestinale symptomen en post-exertionele malaise beschreven.

In het bijzonder is post-exertionele malaise [PEM] tevoorschijn gekomen als een onderscheidend kenmerk van M.E./CVS. Het wordt beschreven als een significante verergering van meerdere symptomen na fysieke en mentale inspanning. Post-exertionele malaise bleek geassocieerd met abnormale neurovasculaire regulering en veranderde immuun- en metabole respons op aërobe inspanning [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-1112; zie Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS /// Meyer J, Light A, Shukla SK, Clevidence D, Yale S, Stegner AJ et al. Post-exertion malaise in Chronic Fatigue Syndrome: symptoms and gene expression. Fatigue: Biomedicine, Health, & Behavior (2013) 1: 190-209 /// Nijs J, Nees A, Paul L, De Kooning M, Ickmans K, Meeus M et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116]. Variabiliteit qua symptomen en ernst met verloop van tijd zorgen er voor dat M.E./CVS-patiënten een heterogene populatie is en meerdere studies zijn niet in staat gebleken verschillen te detekteren tussen patiënten en controles bij ‘baseline’. Een inspanning-belasting bij mensen die lijden aan PEM kan een nuttig instrument zijn om te proberen de verergerende symptomen en de ernst in de patiënten-groep in een gecontroleerde ‘setting’ te evalueren, en de mogelijke maar niet voor de hand liggende verschillen tussen patiënten en controles bloot te leggen. Karakterisatie van het darm-microbioom bij patiënten met M.E./CVS heeft significante veranderingen aangetoond in vergelijking met gezonde controles [Lakhan SE, Kirchgessner A. Gut inflammation in Chronic Fatigue Syndrome. Nutr Metab (2010) 7: 79]. Daarnaast werd aangetoond dat systemische antilichaam-responsen tegen darm micro-organismen voorkomen bij M.E./CVS, wat suggereert dat verhoogde intestinale permeabiliteit en bakteriële translokatie door de intestinale barrière kan resulteren in verdere inflammatie en bijdragen tot M.E./CVS-symptomen. IgA-antilicaam responsen tegen darm-batkterieën bij M.E./CVS-patiënten bleken geassocieerd met hogere serum-waarden van IL-1, TNFα en neopterine [merker voor immuun-aktivatie; afbraak-produkt van het nucleotide GTP, wordt gesynthetiseerd door macrofagen na stimulatie met interferon-gamma, geeft een pro-inflammatorire immune toestand aan], auto-immune responsen tegen serotonine en meer symptomen van prikkelbare darm syndroom. We poneerden de hypothese dat de ecologie van de darm-microbiomen bij M.E./CVS-patiënten zou verschillen van die van gematchte gezonde controles en dat deze verschillen geassocieerd zouden zijn met verhoogde bakteriële translokatie van de darm naar de bloed-circulatie, na inspanning met een verergering van de symptomen (pijn, vermoeidheid en stemming). De resultaten die worden voorgesteld bevestigen eerdere bevindingen die suggereren dat M.E./CVS-patiënten een gewijzigd darm-microbioom hebben en suggereren verder dat verhoogde bakteriële translokatie na inspanning een mogelijke verklaring biedt voor de diepgaande post-exertionele malaise die wordt ervaren door sommige M.E./CVS-patiënten.

Methodes

[…]

Resultaten

Fenotypische kenmerken

[…] In deze studie rapporteerden slechts 3 van de 10 patiënten en 2 van de 10 controles gastro-intestinale symptomen […] De resultaten van de maximale inspanning test [fiets-ergometer] waren gelijkaardig voor de 2 groepen […].

Post-exertionele malaise

[…] De symptomen veranderden van pre- naar post-inspanning en deze veranderingen waren verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en controles. […] M.E./CVS-patiënten [criteria: Fukuda et al. 1994] vertoonden grote veranderingen qua pijn, vermoeidheid en verwardheid op verschillende tijdstippen na inspanning t.o.v. controles.

Microbioom-kenmerken

[…] Het bereik van het aantal gevonden sequenties op genus-niveau – de Good’s mean index – was 95%, wat aangeeft dat elke sequentie-dataset de onderliggende biodiversiteit adequaat aangeeft. De bloedstalen gaven, zoals verwacht, een lager aantal bakteriële sequenties […] dan de stoelgang-stalen […].

[…] In bloedstalen vonden we een lager relatief aantal Bacteroidetes [groep meestal goedaardige Gram-negatieve, staafvormige bakterieën] en een hoger relatief aantal Firmicutes [groep Gram-positieve bakterieën waartoe de Staphylococci, Clostridia en de Bacilli (ook lactobacillen) behoren] bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. In de stoelgang-stalen vonden we daarentegen een hoger relatief aantal Bacteroidetes en een lager relatief aantal Firmicutes bij de M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. Het relatief aantal Actinobacteria [groep Gram-positieve bakterieën waartoe de bifidobakterieën behoren] in de darm was significant lager bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles. […].

Microbioom-respons op maximale inspanning

Er werden veranderingen qua gemiddelde relatieve aantallen bakterie-soorten in stoelgang-stalen geobserveerd na de maximale inspanning test en deze veranderingen waren verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Het gemiddeld relatief aantal bakterieën in de stoelgang van patiënten (7 van de 9 belangrijke bakterie-takken bij ‘baseline’) verhoogde tot 72 h na de inspanning, vergeleken met een toename bij slechts 2 van de 9 belangrijke bakterie-afdelingen/stammen bij gezonde controles (p = 0.005). In tegenstelling tot de M.E./CVS-patiënten daalde het relatief aantal van de belangrijkste stammen na 72 h in de stoelgang-stalen van gezonde controles, wat suggereert dat de bakteriële lading bij M.E./CVS-patiënten preferentieel verhoogd is bij post-exertionele malaise.

Gezien het hoog relatief aantal Firmicutes in de stoelgang-stalen, onderzochten we verder de mogelijkheid op translokatie van organismen van deze stam naar het bloed na inspanning. Er werden verschillen qua verandering in relatief aantal Firmicutes/Bacilli organismen geobserveerd in bloed- en stoelgang-stalen met verloop van tijd. Opmerkelijk is de significante toename qua relatief aantal Bacilli in het bloed van M.E./CVS-patiënten afgenomen 48 h na inspanning. We observeerden ook snelle veranderingen in het relatief aantal Clostridium XIVa & IV [groepen boterzuur-producerende bakterieën; worden onderzocht als mogelijke behandeling voor prikkelbare darm], behorende tot de Firmicutes, in bloed-stalen van ME/CV-patiënten afgenomen 15 min na maximale inspanning, maar niet van gezonde controles. We speculeren dat deze bakterieën zich zouden hebben kunnen verplaatst van de darm naar het bloed na maximale inspanning. Dit fenomeen lijkt specifiek voor bepaalde takken en is prominenter bij patiënten dan controles.

Bespreking

Neuro-inflammatie en oxidatieve ontregeling werd aangetoond bij patiënten met M.E./CVS. Hoewel differentiële intestinale microbioom-kenmerken werden beschreven voor M.E./CVS-patiënten en gezonde controles, en systemische antilichaam-responsen op darm-bakterieën geassocieerd bleken met verhoogde inflammatie, verergerde vermoeidheid en gastro-intestinale symptomen, werd de mogelijkheid van voorbijgaande veranderingen van de bakteriële kolonisatie in de darm en/of het bloed om de symptomen te moduleren niet geëvalueerd bij M.E./CVS-patiënten. Het bewijs van gewijzigde intestinale microbiomen en bakteriële translokatie naar het bloed na inspanning bij M.E./CVS-patiënten is consistent met eerdere bevindingen en betekent nieuw bewijsmateriaal voor een systemisch bakterieel signaal en door inspanning geïnduceerde bakteriële translokatie – een mogelijke verklaring voor de verergerde symptomen die worden gezien bij patiënten wanneer ze proberen fysiek meer aktief te worden.

Gedurende de laatste Jaren begrijpen we steeds meer van hoe wijzigingen in het menselijk microbioom gezondheid en ziekte beïnvloeden. Muizen-modellen suggereren dat darm-microbiomen kunnen bijdragen tot magerheid, obesitas, stress en emotioneel gedrag, via endocriene en neuro-endocriene mechanismen [Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest (2015) 125: 926-938] en een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal suggereert gelijkaardige gevolgen bij mensen via effekten op de gastheer-immuniteit en -metabolisme [Maranduba CM et al. Intestinal microbiota as modulators of the immune-system and neuro-immune system: impact on host health and homeostasis. J Immunol Res (2015) 2015: 931574 /// West CE et al. The gut microbiota and inflammatory non-communicable disease: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 3-13]. De verschillen qua relatieve aantallen bakterieën van het intestinaal microbioom die werden opgetekend in de huidige studie, zijn consistent met deze die eerder in de literatuur werd gerapporteerd. Hoewel er tot op heden geen “typisch” enterotype werd gedefinieerd, zijn meldingen van dysbiose bij patiënten met M.E./CVS consistent met de veranderingen qua relatieve aantallen Firmicutes & Bacteroidetes die hier werden geobserveerd.

Wellicht belangrijker dan de bevestiging van intestinale dysbiose in de context van M.E./CVS is het bewijs van tijdelijke veranderingen qua microbioom-samenstelling na een maximale inspanning belasting en de nieuwe bevinding van een bakterieel signaal in de bloedstroom bij M.E./CVS-patiënten én gezonde controles dat optreedt gelijktijdig met symptoom-verergering. Deze bevinding is consistent met de systemische respons tegen darm micro-organismen en het feit dat een correlatie werd aangetoond tussen deze systemische respons, en pathologische M.E./CVS-processen en symptomen (inclusief hogere serum-waarden IL-1, TNFα & neopterine, auto-immune responsen tegen serotonine en meer prikkelbare darm syndroom symptomen). In de huidige studie gingen microbioom-wijzigingen en bakteriële metingen gepaard met grote veranderingen qua vermoeidheid, pijn en verwarring bij M.E./CVS-patiënten. Dergelijke door inspanning geïnduceerde veranderingen in het microbioom zijn consistent met deze die hierboven werden beschreven en bijkomende rapporten over gewijzigde immuun-responsen na inspanning bij patiënten met M.E./CVS, terwijl ze ook een plausibele verklaring voor dergelijke veranderingen bieden.

Hoewel geweten is dat de samenstelling van het intestinaal microbioom veranderingen kan teweegbrengen met verloop van tijd (bij ontwikkeling en veroudering, en in respons op veranderingen qua dieet) duurt het onderzoek van het menselijk intestinaal microbioom gewoonlijk weken, maanden of zelfs jaren, om te bepalen of er bewijs is voor een effekt van een bepaalde behandeling. De notie dat inspanning de samenstelling van darm-microbiomen kan beïnvloeden, werd beschreven bij dieren- én menselijke modellen [o.a. O’Sullivan O et al. Exercise and the microbiota. Gut Microbes (2015) 6: 131-136 /// Clarke SF et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut (2014) 63: 1913-1920]. Het hier aangedragen bewijsmateriaal suggereert dat lichamelijke aktivieit niet enkel de samenstelling van darm-microbiomen kan beïnvloeden, maar ook dat de tijdelijke effekten van dergelijke fysieke aktiviteit zich verschillend kunnen manifesteren bij gezonde en zieke individuen. Deze veranderingen verklaren mogelijks waarom acute inspanning sommige individuen met M.E./CVS nog zieker maakt.

Bloed wordt over het algemeen als steriel beschouwd, hoewel er bewijs voor kortstondige, asymptomatische bakteriëmie [voorkomen van bakterieën in het bloed] na een tand-extractie en darm-ingreep werd gerapporteerd. In de context van M.E./CVS suggereren systemische respons op micro-organismen in de darm dat bakteriële translokatie door de intestinale barrière ook kan voorkomen als onderdeel van deze ziekte. De notie dat inspanning ook kan resulteren in translokatie van bakterieën door de intestinale barrière is bijzonder interessant, vooral in het geval van M.E./CVS waar post-exertionele malaise een sleutel-kenmerk van de ziekte is. Na maximale inspanning, detekteerden we bakteriële signalen in bloedstalen van M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Consistent met verschillen qua intestinale microbiomen tussen de 2 groepen, noteerden we een verhoogd relatief aantal Firmicutes, in het bijzonder Clostridium clusters XIVa & IV, in bloedstalen van M.E./CVS-patiënten 15 min na inspanning. In vitro funktionele studies zullen ons beter in staat stellen deze observatie beter te beoordelen. We speculeren echter dat sommige Firmicutes en Bacilli – omwille van hun sterkere celwanden en inherente capaciteit te overleven in hardere omstandigheden – langer overleven in het bloed. Verder onderzoek naar de mogelijkheid van voorbijgaande translokatie van intestinale micro-organismen naar het bloed na inspanning en hoe de dysbiose die kenmerkend is voor bepaalde ziekten (zoals M.E./CVS) deze translokatie kan beïnvloeden, kan inzicht verschaffen omtrent hoe het microbioom ziekte-symptomen bepaalt.

Er is steeds meer bewijs voor gewijzigde intestinale permeabiliteit bij patiënten met M.E./CVS en preliminaire studies suggereren dat behandelingen bedoeld om de darm-microbiomen te moduleren of de funktie van de intestinale barrière te versterken in staat zouden kunnen zijn M.E./CVS-symptomen te verbeteren [Proal AD et al. Immunostimulation in the treatment for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Immunol Res (2013) 56: 398-412 /// Rao AV, Bested AC et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot-study of a probiotic in emotional symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Gut Pathog (2009) 1: 6]. Het feit dat we met verloop van tijd veranderingen kunnen detekteren in de samenstelling van het intestinaal microbioom en voorbijgaande bakteriële translokatie van de darm naar het bloed kunnen observeren na inspanning, kan een test-protocol bieden voor het testen van toekomstige behandelingen die worden ontworpen om deze uitkomsten te veranderen en om te bepalen of dit het werking-mechanisme is bij dergelijke behandelingen. Behandelingen die met enig succes werden getest bij andere chronische, inflammatoire, niet-overdraagbare ziekten (waarvan wordt gedacht dat intestinale dysbiose is betrokken), omvatten probiotica, prebiotica, voedingsvezels en transplantatie van faecale microbiomen [West CE et al. The gut-microbiota and inflammatory non-communicable disease: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 3-13 /// Ianiro G et al. Therapeutic modulation of gut microbiota: current clinical applications and future perspectives. Curr Drug Targets (2014) 15: 762-770]. Gelijkaardige proeven bij M.E./CVS-patiënten kunnen nuttig zijn voor het monitoren van bacteriële signalen in de darm en het bloed.

Gepaste diagnose van M.E./CVS is een zeer ingewikkeld en grondig proces. Eén van de sterkte-punten van deze studie was dat klinici met expertise wat betreft de diagnose van M.E./CVS betrokken waren bij het identificeren van patiënten en controles in een groep van meer dan 100 mogelijke patiënten. De geïdentificeerde patiënten werden slechts opgenomen na onderzoek van bloed-testresultaten, om belangrijke co-morbide aandoeningen uit te sluiten die de M.E./CVS-symptomen zouden kunnen verklaren, en de controles werden zorgvuldige geselekteerd (gematcht op basis van leeftijd, geslacht, BMI en zelf-gerapporteerde algemene aktiviteit-patronen. Gezien dit echter gaat om een kleine piloot-studie (met slechts 10 patiënten en 10 controles), was het niet mogelijk te controleren voor alle mogelijke verstorende factoren, inclusief de brede waaier deelnemers, gebruik van medicatie en supplementen (bv. pijnstillers, anti-oxidantia) en bijkomende medische diagnoses (bv. depressie, gastro-intestinale symptomen, allergieën). Hoewel het zorgvuldig selektie-proces patiënten- en controle-populaties van hoge kwaliteit toeliet, was de studie-groep klein en veel observaties bereikten als dusdanig geen statistische significantie. Daarnaast was het bij voorbaat uitgesloten om op een directe manier de verbanden tussen symptomen en veranderingen van het darm- en plasma-microbioom te onderzoeken gezien de beperkte groep. Gezien deze beperkingen, moeten de bevindingen omzichtig worden geïnterpreteerd. Een groter groep zou helpen om de klinisch relevante observaties beter te beoordelen. Zelfs deze relatief kleine studie wijst echter op belangrijke verschillen qua samenstelling van het intestinaal microbioom en tijdelijke bakteriëmie die toekomstige grotere studies, ontworpen om te begrijpen hoe deze verschillen verband houden met de etiologie en/of symptomatologie van M.E./CVS, kunnen aansturen. Een ander beperking van de studie was de diepgaande microbioom-sequentiebepaling. […] Bijkomende ‘deep-sequencing’ [meer gesofisticeerde genetische methode] van de reeds verzamelde stalen zou waarschijnlijk de statistische ‘power’ verhogen wat betreft het detekteren van significante veranderingen van de meer zeldzame bakterie-soorten.

We zijn nog ver weg van een volledig begrijpen van hoe de intestinale microbiomen een impact hebben op de etiologie en symptomatologie van M.E./CVS maar het hier en elders geleverd bewijs suggereert dat veranderingen in het darm-microbioom verband houden met de ziekte. We presenteren hier bijkomend bewijsmateriaal ter ondersteuning van het idee dat tijdelijke veranderingen qua microbiële samenstelling in de darm en translokatie van darm-microben naar het bloed de symptomen van M.E./CVS kunnen beïnvloeden. Verdere studies naar M.E./CVS-etiologie en behandelingen zouden mikrobiële analyses moeten omvatten om deze interessante bevinding verder te verduidelijken.

————————-

In het artikel ‘Sleep quality and the treatment of intestinal microbiota imbalance in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot study’ – Sleep Science (2015) – rapporteerden Australische onderzoekers (o.a. Henry Butt van Bioscreen Ltd.) over preliminair bewijs van een piloot-studie, dat veranderingen in de samenstelling van de darm-flora bij M.E.(cvs) de slaap kan beïnvloeden. Er werd nagegaan of bij een kleine groep (n = 21) met een gekende slechte slaap en een hoge graad qua kolonisatie met Gram-positieve faecale Streptococcen de slaap kon worden verbeterd (door toediening van het antibioticum erythromycine, 400 mg gedurende 6 dagen). Bij de meeste M.E.(cvs)-deelnemers bleek een korte antibiotica-behandeling onvoldoende om tot duurzame veranderingen in het ecosysteem van de darm te leiden. Er werd wat verbetering gevonden wat betreft objectieve slaap-parameters (significante toename van de totale slaap-tijd) en stemming bij 7 ‘responders’ (lager aantal Streptococcen), na behandeling met antibiotica. Dit dient verder en uitgebreider te worden onderzocht…

oktober 16, 2015

Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 11:43 am
Tags: , , , ,

In een ‘review’ (J Clin Rheumatol. (2014) 20: 146-50) werd gerapporteerd dat overheersing van het sympathisch zenuwstelsel veel voorkomt bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Een Japanees onderzoek-team meldde reeds dat vermoeidheid gecorreleerd blijkt met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Mensen met M.E.(cvs) zouden niet in staat zijn doeltreffend uit te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen); (zie ‘Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting’).

Ook Australische researchers van de Universiteit van New South Wales vonden een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS (zie ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’).

Prof. Nijs en zijn medewerkers presenteerden op het congres van de ‘World Confederation for Physical Therapy’ de resultaten van een onderzoek (gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (Verenigd Koninkrijk) dat besloot dat er sprake kan zijn van verminderde parasympathische reaktivatie tijdens het herstel van een lichamelijke inspanning bij M.E.(cvs). Er wordt hier geen gewag gemaakt van hoe de parasympathicus zou kunnen gereaktiveerd worden. In de literatuur wordt er geschreven over aangepaste trainingschema’s, onderdompeling in koud water en water drinken (bij atleten en gezonde mannen); wat ons nogal simplistisch lijkt, gezien de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)…

————————-

WCPT Congress 2015 / Physiotherapy 2015; Volume 101, Supplement 1 eS1091

Reduced Parasympathetic Reactivation During Recovery From Exercise In Myalgic Encephalomyelitis (ME)/ Chronic Fatigue Syndrome (CFS)

Van Oosterwijck (1,2,3), U. Marusic (4), I. De Wandele (3), M. Meeus (1,3,5), L. Paul (6), L. Lambrecht (7), G. Moorkens (8), J. Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion, International Research Group, Brussels, Belgium

2 Vrije Universiteit Brussel, Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Brussels, Belgium

3 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physical Therapy, Ghent, Belgium

4 University of Primorska, Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, Koper, Slovenia

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 University of Glasgow, Nursing and Health Care, School of Medicine, Glasgow, United Kingdom

7 Private Practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

8 University Hospital Antwerp (UZA), Department of Internal Medicine, Antwerp, Belgium

9 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

Achtergrond: Hoewel de betrokkenheid van autonome dysfunktie bij M.E./CVS werd voorgesteld, is er tegenstrijdig bewijsmateriaal dat het moeilijk maakt om stevige conclusies te trekken betreffende de aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel in rust bij M.E./CVS-patiënten. Verder werden er weinig pogingen ondernomen om autonome aktivatie in respons op lichamelijke inspanning te bestuderen – wat opmerkelijk is aangezien ernstige inspanning-intolerantie één van de hoofd-kenmerken is van M.E./CVS.

Doel: Bestuderen of autonome aktivatie in rust, tijdens inspanning en tijdens herstel van inspanning verstoord is bij patiënten met M.E./CVS.

Methodes: 22 M.E./CVS-patiënten en 20 gezonde, sedentaire controles namen deel aan deze studie. Er werden verschillende autonome variabelen, inclusief cardiale (bloeddruk (BP), hartslag (HR), en hartslag-variabiliteit metingen over tijd (RMSSD [Root Mean Square of the Successive Differences’ is één van de ‘instrumenten gebruikt om HRV te bepalen, door de verschillen tussen opéénvolgende hartslagen te bekijken]) & frequentie (LF/HF [verhouding lage-frequentie (sympathisch) op hoge-frequentie (parasympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV); een daling is indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit]) domeinen), respiratoire en elektrodermale responsen beoordeeld, gebruikmakend van elektrofysiologische metingen. Alle beoordelingen werden uitgevoerd tijdens periodes van 10 min vóór (= in rust) en na (= herstel) een acute inspanning (= sub-maximale fiets-inspanning-test). Daarnaast werden continu cardio-respiratoire metingen uitgevoerd tijdens de inspanning-test.

Resultaten: De M.E./CVS-patiënten vertoonden gelijkaardige HR, BP, RMSSD, elektrodermale funktie en ademhaling-ritme in rust als de controles. Hoewel LF & HF bij de M.E./CVS-patiënten lager (p = .038, p = .024 respectievelijk) was dan bij de controles, was de LF/HR ratio gelijkaardig (p = .314); wat wijst op verminderde sympathische en parasympathische aktivatie bij M.E./CVS in rust met een behouden sympatho/vagaal evenwicht [weerspiegeling van de autonome toestand, resulterend uit sympathische en parasympathische invloeden].

De inspanning-capaciteit en de prestatie-parameters M.E./CVS-patiënten en controles waren gelijkaardig (p > .05); net zoals de HR- en BP-responsen tijdens inspanning. Hoewel de LF/HF ratio bij beide groepen verhoogde (wat de sympathische overheersing en parasympathische inhibitie tijdens inspanning weerspiegelt), was bij M.E./CVS de stijging niet hoog genoeg om significantie te bereiken (p = .059) – wat wel het geval was bij de controles (p = .001) – dit toont aan dat hoewel er gelijkaardige sympathische en parasympathische modulatie plaatsvindt tijdens inspanning bij M.E./CVS als bij gezonde mensen, de grootte-orde van deze modulatie verstoord is bij M.E./CVS.

Na inspanning daalde de gemiddelde HR (p < .001) voor beide groepen maar er werd een differentiële respons gezien wat betreft volledig herstel. De HR tijdens herstel verschilde niet significant t.o.v. de HR in rust (p = .578) bij de controles, wat er op wijst dat de HR snel herstelde naar basale waarden na inspanning. In de M.E./CVS-groep werd echter een significant hogere HR geobserveerd tijdens herstel t.o.v. in rust (p = .031) en de 10 min herstel waren onvoldoende om de HR naar baseline te laten terug te keren (p = .037).

Besluit(en): In rest gaven de parameters in het tijd-domein normale autonome funktie aan bij M.E./CVS, terwijl de frequentie-domein parameters duiden op de mogelijke aanwezigheid van verminderde (para)sympathische aktivatie. Hoewel een gelijkaardige (para)sympathische modulatie plaats vond tijdens inspanning bij M.E./CVS en gezonde mensen, was de grootte-orde van deze modulatie verstoord bij M.E./CVS-patiënten. Er werd voor het eerst een gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning gezien bij M.E./CVS.

Implicaties: Vertraagd herstel van de HR en/of een verminderd HR-herstel, zoals gezien bij M.E./CVS, bleken bij andere pathologieën geassocieerd met een slechte prognose, hoog risico op nadelige cardiale voorvallen, morbiditeit en plotse dood, wat impliceert dat toekomstige studies zouden moeten onderzoeken of dit ook het geval is bij M.E./CVS en hoe men het HR-herstel in deze populatie veilig kan verbeteren.

augustus 9, 2015

Belast rechtopstaan bij vrouwelijke CVS-patiënten

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:13 am
Tags: , , , ,

Eén van de belangrijkste moeilijkheden die M.E.(cvs)-patiënten ondervinden, is rechtopstaan (orthostase), en in het bijzonder stilstaan. Dit geeft aanleiding tot symptomen zoals duizeligheid, veranderd zicht, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn of zweten. Deze ‘orthostatische intolerantie’ kan verschillende oorzaken hebben; onderstaande studie heeft het over een gebrek aan uithouding-vermogen in de spieren van de romp bij rechtopstaan.

Bij vrouwen met M.E.(cvs) was het zgn. ‘timed-loaded standing’ significant minder dan bij vrouwen met osteoporose (die ook problemen met staan hebben) en gezonde vrouwen. Bij de ‘timed-loaded standing’ test wordt gemeten hoe lang een persoon een halter van 1 kg in elke hand met gestrekte armen voor zich kan houden of. Dit bepaalt de combinatie van het uithouding-vermogen van de romp en armen, en is bedoeld om de prestaties van de romp tijdens dagelijkse aktiviteiten te bevorderen.

De auteurs merken op dat de problemen met staan en fysieke aktiviteit gelijkaardig zijn bij M.E.(cvs) en osteoporose – beide hebben problemen om hun ruggegraat vertikaal te houden. Nijs en enkele medewerkers hebben eerder het spier-herstel van de bovenste ledematen onderzocht – spieren die zeer frequent bij dagelijkse aktiviteiten worden gebruikt (haar kammen en wassen, strijken, koken. Na een inspanning van 18 maximale contracties en een herstel-fase van 45 min., was het spier-herstel significant trager bij M.E.(cvs)-patiënten t.o.v. gezonde mensen. Intrigerend was dat dit slechts het geval bleek voor patiënten die ook voldeden aan de criteria voor fibromyalgie (Ickmans K, Meeus M, De Kooning M, Lambrecht L, Nijs J. Recovery of upper limb muscle function in Chronic Fatigue Syndrome with and without fibromyalgia. Eur J Clin Invest. (2014) 44: 153-59), d.w.z. zij die ook een hoge mate aan “wijd-verspreide pijn” hebben. Aangezien veel M.E.(cvs)-patiënten in deze categorie zitten, zou de test een eenvoudige manier kunnen zijn om op een objectieve manier de spier-problemen te meten. Nijs et al. vonden eerder al dat het spier-herstel in de bovenste ledematen niet vertraagd was bij gelijkaardig experiment met Multipele Sclerose patiënten, wat het nog meer fascinerend maakt.

Relatief simpele onderzoeken (uithouding-vermogen van de spieren in de romp en armen, of wijzigingen in de kracht van de opper-armen) kunnen potentieel belangrijke klinische informatie opleveren over de biomechanische zwakte bij M.E.(cvs). Spier-vermoeidbaarheid en zwakte – dikwijls in respons op lichte inspanning – zijn een karakteristiek kenmerk van M.E.(cvs), en spier-krampen, fasciculaties (‘twitching’; kleine spiertrekkingen) en extreme spier-gevoeligheid worden courant geconstateerd. Toch wordt er weinig over gesproken in de literatuur en gezondheid-professionals negeren het grotendeels. Klinisch onderzoek van de aangetaste spieren bij M.E.(cvs) zou routinematig moeten gebeuren!

Jan Eyskens, de eerste auteur van dit artikel, is een kinesist verbonden aan het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en heeft een praktijk in Wilrijk & Gent (www.bewegingspraktijk.be). In 2011 publiceerde hij, samen met enkele huisartsen (T. Declercq, H. Stuer, S. Heytens, S. Blancke) en een psycholoog (R. Rogiers) in het tijdschrift Huisarts Nu (2010) ‘De Behandeling van CVS in de Eerste Lijn – Uitdaging of verplicht nummer? over het ‘veldenmodel’ voor artsen, waarbij 3 horizontale assen – biologische/internistische elementen, neuro/psychiatrische elementen én houding/bewegingsgebonden elementen en 3 vertikale assen – voorbestemmende factoren, onderhoudende factoren en klachten/verwikkelingen – negen velden creëren die bij intake door de arts samen met de patient kunnen worden ingevuld en besproken. Dit wordt gepromoot door een Associatie van Bewegingsconsulenten (www.beweging.org). Het is duidelijk dat met hierbij refereert naar het adagio van de psychologische lobby: cognitieve gedragstherapie…

————————-

Journal of Rehabilitation Research & Development Vol 52, #1, p. 21-30 (Juni 2015)

Timed loaded standing in female Chronic Fatigue Syndrome compared with other populations

Jan B Eyskens (1), Jo Nijs (2), Kristiaan D’Août (3), Alain Sand (4), Kristien Wouters (5,6), Greta Moorkens(6)

1 Department of Internal Medicine, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium

2 Pain in Motion Research Group; Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium; and Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

3 Department of Musculoskeletal Biology, Institute of Ageing and Chronic Disease, University of Liverpool, Liverpool, UK; Department of Biology, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

4 Nuclear Medicine, AZ Jan Palfijn, Ghent, Belgium

5 Department of Scientific Coordination and Biostatistics, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium

6 Faculty of Medicine and Health Science, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

Samenvatting

Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hebben gelijkaardige moeilijkheden met staan en zitten als patiënten met osteoporose. De bedoeling van deze studie was het vergelijken van het gecombineerde romp en arm uithouding-vermogen bij vrouwen met CVS (n = 72), vrouwen met osteoporose (n = 30), niet-geïnvalideerde vrouwen (n = 55) en vrouwen uit niet-geïndustrialiseerde landen (n = 58) d.m.v. de ‘timed loaded standing’ (TLS) test. TLS meet hoe lang een persoon een halter van 1 kg in elke hand voor zich kan houden met gestrekte armen. TLS was hoger in de geïndustrialiseerde, niet-geïnvalideerde populatie dan in de niet-geïndustrialiseerde studie-populatie (p < 0.001) en bij patiënten met osteoporose (p = 0.002). TLS was lager bij patiënten met CVS dan bij niet-geïnvalideerde controles (p < 0.001). Na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht, was de gecombineerde romp en arm uithouding was zelfs lager bij CVS dan bij osteoporose-patiënten van ouder dan 25 jaar (p < 0.001). Bij CVS was TLS lager dan in de niet-geïndustrialiseerde groep (p = 0.02). Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, is de externe validiteit [toepasbaarheid op een nieuwe/algemene populatie] van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke patiënten met CVS. TLS onthulde een specifieke biomechanische zwakte bij CVS-patiënten waarmee rekening kan worden gehouden bij het aanvangen van een revalidatie-programma. We stellen voor dat het beïnvloeden van de kwaliteit, i.p.v. de kwantiteit, van beweging kan worden gebruikt bij de revalidatie.

INLEIDING

[…]

Chronische pijn en vermoeidheid vormen de kern-elementen van de medische klachten, die dikwijls als idiopathisch worden beschreven. […] Er werden lichamelijke en psychologische oorzaken voorgesteld om deze klachten te begrijpen. De meeste mensen met chronische pijn en vermoeidheid zien hun aandoening als lichamelijk van aard en staan weigerachtig tegenover psychologische theorieën […].

De hoeveelheid lichamelijke aktiviteit uitgevoerd tijdens het dagelijks leven bij CVS is lager dan bij niet-geïnvalideerde controles en lijkt te correleren met symptoom-ernst en variabiliteit. Een systematisch review van de literatuur gaf geen definitief besluit in betrekking tot fysiologische inspanning capaciteit bij patiënten met CVS. [Nijs J, Aelbrecht S, Meeus M, Van Oosterwijck J, Zinzen E, Clarys P. Tired of being inactive: A systematic literature review of physical activity, physiological exercise capacity and muscle strength in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1493-1500; zie ‘Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht] Lagere dagelijkse lichamelijke aktiviteit impliceert dat patiënten met CVS moeilijkheden zouden kunnen ervaren met bepaalde aktiviteiten zoals gedurende een langere tijd rechtopstaan. Voor mensen is rechtop zijn (staan of zitten) gedurende een lange, ononderbroken periode niet bestemd voor hoe ons lichaam is gebouwd. Wanneer een arbeid-taak dient te worden uitgevoerd, moet het aktieve, musculair gedeelte van de ruggegraat funktioneren op een manier die niet overéénstemt met niet-roterende recutering van ‘motor-units’ [motor-unit = een motor-neuron en alle spier-vezels die het bezenuwt; motor-unit recrutering verwijst naar de aktivatie van motor-units om een toename van samentrekking-kracht in een spier te bekomen; met rotatie van motor-units wordt bedoeld dat de contractie alterneert tussen aktiviteit en rust].

Patiënten met CVS rapporteren moeilijkheden met langdurig rechtopstaan, soms zelfs na slechts enkele minuten. Toch ontbreken studies die het vermogen onderzoeken van patiënten met CVS om rechtop te blijven. Dit is verrassend omdat veel dagelijkse aktiviteiten spier-uithouding van de romp vereisen om een rechtopstaande houding toe te laten, dikwijls gecombineerd met opper-arm bewegingen.

Onderzoekers gebruikten ‘timed loaded standing’ (TLS), een meting voor gecombineerde romp en arm uithouding in een populatie van vrouwen met osteoporose met gelijkaardige lichamelijke klachten. Vrouwen met osteoporose vertonen ook uitgesproken evenwicht-problemen in vergelijking met vrouwen zonder osteoporose. Ze vonden matig sterke en statistisch significante correlaties tussen TLS en 16 op 18 parameters voor fysieke stoornissen en funktie bij vrouwen met osteoporose met gekende breuken. Funktionele reikwijdte, stap-tempo, de Fysieke Funktie Subschaal van de ‘Medical Outcomes Study Short Form 36’, schouder-flexie kracht en wandel-afstand over 6 min. waren het sterkst geassocieerd met TLS tijd.

Wij gebruikten TLS bij CVS (n = 72) en vergeleken de resultaten met niet-geïnvalideerde controles (n = 55) en patiënten met osteoporose (n = 30) zonder gekende breuken. Leven in een geïndustrialiseerd land zou andere capaciteiten en vaardigheden kunnen vergen dan leven in een context zonder moderne hulpmiddelen – die bijna allemaal op elektriciteit werken – die worden gebruikt om het leven, en vooral arbeid, te vergemakkelijken. Dus testten we mensen in een omgeving die tientallen jaren of generaties lang niet veel is veranderd, niet-geïndustrialiseerde gemeenschappen (n = 58; 40 Afrikaanse en 18 Indiaanse). Deze populaties leven in landelijke, landbouw-gemeenschappen waar voeding en leven-stijl (trager ritme, geen elektriciteit, wandelen als transport, enz.) verschillen van geïndustrialiseerde gemeenschappen. We hebben in het totaal metingen uitgevoerd bij 215 deelnemers. De studie had als doelstelling te onderzoeken of TLS bij vrouwen met CVS verschilt van niet-geïnvalideerde controles, niet-geïndustrialiseerde populaties en patiënten met osteoporose.

METHODES

‘Timed Loaded Standing’ Test

TLS meet de tijd (in seconden) die een persoon kan staan terwijl zij/hij een halter van 1 kg in elke hand houdt met de armen onder een hoek van 90°, ellebogen gestrekt en polsen in neutrale stand. De TLS test is een meting van de fysieke prestatie voor gecombineerde romp en arm uithouding, als simulatie voor de funktionele prestatie van de romp bij dagelijkse aktiviteiten – waarvan de meeste vereisen dat de romp rechtop en stabiel blijft terwijl de bovenste ledematen worden gebruikt. Er werd aangetoond dat TLS betrouwbare gegevens genereert […] bij vrouwen met osteoporose. […]

Deelnemers en Populaties

Er werden metingen gedaan bij 215 individuen, verdeeld in 4 populaties. De CVS-populatie bestond uit 72 vrouwelijke patiënten en werd vergeleken met 55 vrouwelijke niet-geïnvalideerde controles en 30 vrouwelijke patiënten met osteoporose zonder gekende breuken. De studie-groep uit niet-geïndustrialiseerde landen bestond uit 40 Afrikaanse en 18 Indiaanse vrouwen.

Chronische Vermoeidheid Syndroom Populatie

Een arts (Dr Greta Moorkens) van de Polikliniek Algemene Interne Geneeskunde van het Antwerps Universitair Ziekenhuis, recruteerde CVS-patiënten die voldeden aan de ‘Centres for Disease Control’ criteria (1994). Deze groep omvatte 72 volwassen Belgische niet-zwangere vrouwen (gemiddelde leeftijd 41 jaar, tussen 20-56), zonder psychologische co-morbiditeit.

[…]

RESULTATEN

Overzicht van de Resultaten

[…]

Vergelijking van de 4 Populaties Eén per Eén

Niet-geïnvalideerde Controles uit Geïndustrialiseerde Landen vs. Mensen uit Niet-Geïndustrialiseerde Landen

TLS, gewicht, lengte en lichaamsoppervlakte waren significant lager in de niet-geïndustrialiseerde populaties dan in de niet-geïnvalideerde controles. Na toepassing van een lineair regressie-model om de TLS tussen deze 2 te vergelijken, na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht: TLS in de geïndustrialiseerde niet-geïnvalideerde populatie was hoger dan in de niet-geïndustrialiseerde studie-populatie (p < 0.001).

Niet-geïnvalideerde Controles vs. Osteoporose-patiënten

[…] significant langere TLS bij niet-geïnvalideerde controles dan bij patiënten met osteoporose (p = 0.002).

Osteoporose-patiënten zonder Vertebrale Fracturen vs. Personen uit Niet-Geïndustrialiseerde Landen

[…] geen significant verschil qua TLS.

CVS-patiënten vs. Niet-geïnvalideerde Controles in een Geïndustrialiseerde Populatie

TLS was significant lager bij CVS-patiënten dan bij niet-geïnvalideerde controles (p < 0.001) […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht.

CVS-patiënten vs. Osteoporose-patiënten

TLS was significant lager bij CVS-patiënten dan bij osteoporose-patiënten […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht nog meer uitgesproken (p < 0.001).

CVS-patiënten vs. Niet-Geïndustrialiseerde Populatie

[…] TLS was significant lager CVS-patiënten dan in een niet-geïndustrialiseerde populatie (p < 0.001). […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht bleef dat zo (p = 0.02).

BESPREKING

Wat betreft rechtopstaan en lichamelijk aktiviteit, hebben CVS-patiënten gelijkaardige problemen als patiënten met osteoporose: het is moeilijk voor beide om de ruggegraat vertikaal te houden. Vrouwen met osteoporose met vertebrale breuken die bevestigen dat ze rug-moeheid hebben bij het staan en werken met de armen voor het lichaam, zitten rustend en rust-periodes inplannen omwille van rug-moeheid of pijn, hadden significant lagere TLS-tijden […].

Dit is de eerste studie aangaande het testen van gecombineerde romp en arm uithouding in verscheidene studie-populaties, inclusief CVS. De TLS-test onthulde een specifieke biomechanische zwakte bij CVS-patiënten. Deze zwakte wordt duidelijk bij het vergelijken van TLS bij CVS met de andere populaties. TLS bij CVS was veel korter dan bij patiënten met osteoporose die meer dan 25 jaar ouder waren.

[…]

De klachten van patiënten met CVS kunnen worden begrepen in relatie tot de korte TLS en hun klaarblijkelijke zwakte om hun ruggegraten recht te houden, in het bijzonder voor een langere tijd, of het nu zittend of staand of wandelend is.

De klachten van CVS-patiënten over verminderde inspanning-capaciteit en de ervaring meer kracht te moeten leveren bij inspanning, kan worden gelinkt met het feit dat er minder spierkracht werd gevonden bij CVS. Zowel deconditionering [ten onrechte; zie o.m. ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS’ en elders] als centrale factoren werden geopperd als voor deze musculaire zwakte bij CVS. [Adepten van de psychosomatische school zoals Wessely, Sharpe, White, Fulcher, etc. blijven dit beweren en propageren cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie als ‘dé’ behandel-strategie – met weinig oog voor de échte noden van de patient.]

Patiënten met CVS zijn niet enkel zwakker vanuit een musculair standpunt maar vertonen ook een onvermogen om een gewenst aktiviteit-niveau aan te houden. [Black CD, McCully KK. Time-course of exercise induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dyn Med (2005) 4: 10] Het stappen bij CVS-patiënten vertoont abnormaliteiten in vergelijking met sedentaire controles [Boda WL, Natelson BH, Sisto SA, Tapp WN. Gait abnor-malities in Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci. (1995) 131: 156-61]. De fysiologische kostprijs van wandelen bij CVS is groter dan in niet-geïnvalideerde individuen [Paul L, Rafferty D, Marshal R. Physiological cost of walking in those with Chronic Fatigue Syndrome (CFS): A case-control study. Disabil Rehabil. (2009) 31: 1598-1604]. Tijdens het wandelen op een loopband werd een subtiele abnormaliteit in vagale aktiviteit opgemerkt die ten dele de post-exertionele verslechtering van de symptomen zou kunnen verklaren [Cordero DL, Sisto SA, Tapp WN, LaManca JJ, Pareja JG, Natelson BH. Decreased vagal power during treadmill walking in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Auton Res. (1996) 6: 329-33]. De aërobe ‘power’ van vrouwelijke patiënten met CVS geeft een laag-normaal fitness-niveau aan zonder cardiopulmonaire abnormaliteit. CVS-patiënten zijn zwakker dan sedentaire en depressieve controles maar ook net zo on-fit als sedentaire controles.

Wat betreft arbeid-status bleef de meerderheid van de deelnemers funktioneel aangetast en werkloos bij follow-up.

In een review over dit onderwerp schreven Nijs et al. het volgende: “Patiënten met CVS presteren minder lichamelijke aktiviteit tijdens het dagelijks leven en hebben minder piek isometrische spierkracht vergeleken met gezonde sedentaire controle-individuen.”. Dat overzicht besloot dat de beschikbare gegevens wijzen op een verminderde fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS. [Toch lijken deze mensen te blijven inzetten op graduele oefentherapie…]

Het vergelijken van onze gegevens met eerdere bevindingen is onmogelijk omdat eerdere studies op het gebied van studies over lichamelijke prestaties bij CVS andere metingen met minder ecologische validiteit [mate waarin de onderzoek-resultaten overéénkomen met de dagelijkse praktijk] hebben gebruikt, zoals spierkracht en inspanning-testen. Verdere research kan ons helpen de fundamenten van deze bevindingen te begrijpen. Er kan daarom worden overwogen om, van bij het allereerste begin van de revalidatie, het lage uithouding-vermogen van CVS-patiënten, bij het weerstaan van de zwaartekracht bij rechtopstaan, in overweging te nemen.

Ten slotte moeten enkele methodologische kwesties aangaande deze studie worden vermeld. Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, blijft de externe validiteit van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke patiënten met CVS. Er werd geen rekening gehouden met enkele parameters van de deelnemers, zoals menopausale status, opleiding-niveau en intelligentie. En zoals gewoonlijk zijn longitudinale gegevens vereist om de stabiliteit van deze bevindingen te onderzoeken bij een aandoening zoals CVS, die wordt gekenmerkt door grote schommelingen qua gezondheid-status.

De grootte van het staal van deze studie had voldoende ‘power’ en er werd een meting gebruikt met bewezen validiteit voor het meten van romp en arm uithouding. Er werd aangetoond dat de TLS-test betrouwbare gegevens genereert maar zijn echte validiteit dient nog te worden onderzocht, inclusief vergelijking met een gouden standaard.

BESLUITEN

Vrouwen met CVS hebben een lagere uithouding van romp en arm spieren dan niet-geïnvalideerde controles, niet-geïndustrialiseerde populaties en osteoporose-patiënten. De TLS-test kan bruikbaar zijn voor het bepalen van het lage uithouding-vermogen van romp en arm bij vrouwen met CVS. Verdere studie van de aard en etiologie daarvan is aangewezen. Daarnaast zijn studies nodig die onderzoeken of specifieke inspanning-interventies in staat zijn de specifieke zwakte die hier werd gevonden kunnen herstellen.

mei 1, 2015

Abnormale AMPK-aktivatie & glucose-opname in spiercellen bij CVS

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 7:24 am
Tags: , , , , , ,

Een onderzoeksteam van de ‘Newcastle University’ o.l.v. Prof. Julia Newton toont hier aan dat er iets ‘mis’ is met het spierweefsel zelf bij M.E.(cvs). Bij inspanning reageren de spiercellen van patiënten duidelijk helemaal anders dan die van gezonde controles. De resultaten zetten grote vraagtekens bij de bewering als zou de ziekte een psychologische aandoening zijn want de gevonden (lange-termijn) veranderingen in de spieren blijven bestaan bij in vitro (in proefbuizen) onderzoek. In een proefbuis is er bv. geen “bewegingsangst”.

De researchers suggereren dat het zou kunnen gaan om een (epi)genetische wijziging, dat de gen-expressie in deze cellen is veranderd. Er wordt niet gespeculeerd over wat de oorzaak van een (epi)genetisch mechanisme zou zijn. Bij aankondiging van de preliminaire bevindingen van dit onderzoek (enkele jaren voor publicatie), meldde Newton dat spier-weefsel van M.E.(cvs) een abnormale lacaat-accumulatie in respons op inspanning (in vitro) vertoont en dat dit consistent is met de bevindingen van haar MRI-studie (Journal of Internal Medicine 267 (2010) 394-401. Abnormalities in pH-handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome; zie ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’). Hier wordt echter niks gezegd over lactaat-waarden…

Uit een biopt van een spier aan de voorzijde van het dijbeen werden skelet-spier-cellen geïsoleerd. Er werd elektrische puls stimulatie (EPS) toegepast om een inspanning te simuleren – daarbij worden myotubes (zich ontwikkelende skelet-spier-vezels met een buisvormig uitzicht; bij myogenese – de vorming van spier-weefsel – worden spier-vezels gevormd door fusie van myoblasten (voorlopers van spier-cellen) tot meer-kernige vezels, de myotubes) in cultuur gezet en contracties geïnduceerd – en het effekt op de cellen zelf bekeken. Dit gebeurt allemaal onder dezelfde gestandaardiseerde omstandigheden, zodat verschillen de wijzigingen bij patiënten t.o.v. controles weerspiegelen.

De voornaamste bevindingen: (a) AMPK (AMP-geaktiveerd kinase, een energie-voelend alarm-proteïne dat een dreigende energie-crisis in de cel voorkomt) en glucose-opname (belangrijk voor energie-produktie) verhoogde niet bij M.E.(cvs); (b) De secretie van interleukine-6 (cytokine betrokken bij inflammatie; bij inspanning door spieren geproduceerd om herstel te bevorderen – ‘p38 MAPK-induced nuclear factor-kappaB activity is required for skeletal muscle differentiation: role of interleukin-6’. Molecular biology of the Cell (2004) 15: 2013-26), was significant verminderd bij in M.E.(cvs); (c) De expressie van myogenine (dat ontwikkeling en herstel van skelet-spieren coördineert) was hoger bij M.E.(cvs), zelfs zonder ‘inspanning’.

Het feit dat de de cel-culturen van M.E.(cvs) niet in staat bleken de opname van glucose te verhogen in respons op ‘inspanning’ weerspiegelt waarschijnlijk de verstoorde aktivatie van AMPK, een complex enzyme. Alle levende cellen moeten een hoge verhouding ATP/ADP aanhouden, als ze willen overleven. In gezonde cellen wordt ADP en fosfaat omgezet naar normale waarden ATP (‘opladen’); anderzijds verkrijgen cellulaire processen hun energie door het omzetten van ATP naar ADP en fosfaat (‘ontladen’). Deze processen worden in evenwicht gehouden door gesofisticeerde regulerende systemen. Het AMPK-systeem speelt een belangrijke rol als sensor voor de cellulaire energie-status. Zoals de auteurs aangeven: het gebrek aan aktivatie van AMPK tijdens ‘inspanning’ in spiercellen bij M.E.(cvs) duidt op een abnormaliteit op het niveau van AMPK of in andere regulerende enzymen.

————————-

PLOS One (April 2015)

Abnormalities of AMPK Activation and Glucose Uptake in Cultured Skeletal Muscle Cells from Individuals with Chronic Fatigue Syndrome

Audrey E. Brown (1), David E. Jones (1,2), Mark Walker (1,2), Julia L. Newton (2,3)

1 Institute of Cellular Medicine, William Leech Building, Medical School, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

2 Newcastle Hospitals, NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

3 Institute for Ageing and Health, Campus for Ageing and Vitality, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

Samenvatting

Achtergrond Post-exertionele spier-vermoeidheid is een sleutel-kenmerk bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Er werden abnormaliteiten in de werking van skelet-spieren geïdentificeerd bij sommige maar niet alle patiënten met CVS. Om te proberen de mogelijke verstorende factoren te beperken die zouden kunnen bijdragen tot deze klinische heterogeniteit, ontwikkelden we een nieuw in vitro systeem dat vergelijking van AMP-kinase (AMPK) aktivatie en metabole responsen op inspanning in gecultiveerde skelet-spier-cellen van CVS-patiënten en controle-individuen toelaat.

Methodes Er werden culturen van skelet-spier-cellen opgezet van 10 individuen met CVS en 7 voor leeftijd gematchte controles, waarop elektrische puls stimulatie (EPS) werd toegepast gedurende 24h en werd onderzocht op veranderingen geassocieerd met inspanning.

Resultaten In de basale toestand, vertoonden CVS-culturen verhoogde myogenine-expressie maar gedaalde IL-6 secretie tijdens differentiatie, vergeleken met de controle-culturen. Controle-culturen onderworpen aan 16h EPS vertoonden een significante toename van AMPK-fosforylatie en glucose-opname vergeleken met ongestimuleerde cellen. In tegenstelling daarmee vertoonden CVS-culturen geen toename qua AMPK-fosforylatie of glucose-opname na 16h EPS. De glucose-opname bleef echter responsief op insuline in de CVS-cellen, wat wijst op een inspanning-gerelateerd defekt. De IL-6 secretie in respons op EPS was significant gereduceerd bij CVS vergeleken met controle-culturen op alle gemeten tijdstippen.

Besluit EPS is een doeltreffend model voor het opwekken van spier-contractie en de metabole veranderingen die gepaard gaan met inspanning in gecultiveerde skelet-spier-cellen. We vonden 4 belangrijke verschillen in gecultiveerde skelet-spier-cellen van individuen met CVS: verhoogde myogenine-expressie in de basale toestand, verstoorde aktivatie van AMPK, verstoorde stimulatie van glucose-opname en verminderde afgifte van IL-6. Het vinden van deze verschillen in gecultiveerde skelet-spier-cellen van CVS-individuen wijst op een genetisch/epigenetisch mechanisme, en biedt een systeem om nieuwe therapeutische doelwitten te identificeren.

Inleiding

[…]

Vermoeide skelet-spieren zijn een sleutel-kenmerk bij CVS en studies wijzen op spier-funktie abnormaliteiten bij mensen met CVS [Loss of capacity to recover from acidosis on repeat exercise in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. European Journal of Clinical Investigation (2012) 42:186-94; zie ‘ Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS] met gelijkaardige bevindingen als bij met vermoeidheid geassocieerde chronische ziekten. Gebruikmakend van nieuwe magnetische resonantie spectroscopie technieken voor spieren, hebben studies aangetoond dat als CVS-patiënten zich inspannen, sommigen grote hoeveelheden zuur in hun spieren genereren en moeilijkheden hebben dit te verwijderen na het beeïndigen van de inspanning. De respons op inspanning bij CVS-patiënten is echter heterogeen (wisselend engagement en een variabele metabole respons). Dus: hoewel er enig bewijs is voor een spier-specifiek defekt, werd er geen scherp-omlijnde, consistente abnormaliteit gevonden. Om dit aan te pakken, hebben we een inspanning-systeem ontworpen om de metabole respons van skelet-spier-cellen in vitro te onderzoeken. Op die manier waren we in staat de spier-cel funktie te bestuderen onder gestandaardiseerde omstandigheden (waarbij de effekten kunnen worden vermeden van mogelijke storende factoren die in vivo kunnen optreden, en het engagement en respons op inspanning kunnen beïnvloeden).

Er werd een aantal artikels gepubliceerd waarin de ontwikkeling van een methode voor het induceren van contracties in skelet-spier-cellen d.m.v. elektrische puls stimulatie (EPS) wordt beschreven. Er werd in skelet-spier myotubes van muizen getoond dat EPS de sarcomeer-montage kan versnellen via de inductie van verhogingen van Ca2+ in de cellen. [De eiwitten die een rol spelen bij samentrekking zijn opgebouwd uit actine- en myosine-molekulen en liggen binnen de spiervezels in bundeltjes gerangschikt (de myofibrillen). Deze bundels vertonen in de lengte-doorsnede een dwarsgestreept patroon. De strepen noemen we Z-lijnen. De dwarse streping ontstaat door de regelmatige opbouw van de myofibrillen: actine- en myosine-filamenten wisselen elkaar af. Binnen een myofibril noemen we de afstand van een Z-lijn tot een volgende Z-lijn een sarcomeer.] In dit model bleek EPS ook AMP-kinase (AMPK) te aktiveren, glucose-transport te verhogen en de afgifte van chemokinen (inclusief IL-6) te versterken. EPS werd ook beschreven in menselijke primaire skelet-spier-myotubes. Verhoogde sarcomeer-montage, AMPK-aktivatie, gestegen glycolyse en glucose-opname, en verhoogde chemokine-expressie zijn de sleutel-kenmerken van dit model. Deze gegevens wijzen er op dat EPS een geschikt model is voor het onderzoeken van inspanning-gerelateerde responsen in gecultiveerde cellen.

In de huidige studie was het doel elektrische puls stimulatie te gebruiken om de spier-funktie te onderzoeken gebruikmakend van gecultiveerde skelet-spier-cellen van patiënten met CVS en gezonde controles. De spier-cel-culturen zijn afgeleid van de satelliet-cellen [endogene stamcellen in de skelet-spieren die verantwoordelijk zijn voor het intrinsieke regeneratie-vermogen van de spieren] geïsoleerd uit een spier-biopt. De geïsoleerde cellen vormen eerst éénkernige myoblasten en kunnen dan worden gedifferentieerd in meer-kernige myotubes die de sleutel-kenmerken van rijpe spier-cellen vertonen. Aantrekkelijk bij het gebruik van spier-cel-culturen is dat ze worden blootgesteld aan gestandaardiseerde condities, zodat de verschillen die opduiken tussen CVS en controle, de veranderingen in de gecultiveerde cellen zullen weerspiegelen. Veranderingen die dan waarschijnlijk een epigenetische/genetische basis hebben.

Ontwerp en Methodes

Individuen

Er werden spier-biopten verkregen van 10 patiënten met de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom [Fukuda criteria] en 7 gezonde controles. De groepen waren gematcht voor leeftijd en omvatten mannen en vrouwen. […]

[…]

Resultaten

Karakterisatie van de differentiatie-capaciteit van skelet-spier-cellen

De hoeveelheid desmine-positieve cellen – percentage van het totaal aantal cellen […]. Er waren geen significante verschillen tussen controles en CVS (88,9 ± 7,8% vs 90,7 ± 9,2%, p = 0.5003). [desmine = spier-specifiek proteïne]

[…] Hoewel er geen statistische verschillen waren qua lengte en diameter [van de spiercellen; 7 dagen na initiatie van de differentiatie], was het oppervlak significant gereduceerd bij CVS t.o.v. controles (P < 0.0001). Er was geen verschil qua aantal myotubes op dat tijdstip. […].

De differentiatie-capaciteit van de gecultiveerde skelet-spier-cellen werd bepaald […] analyse voor myogenine (MYOG) expressie en IL-6 release in het cultuur-medium. MYOG is een regulerende factor bij myogenese die vereist is voor de differentiatie [proces waarbij een cel verandert van het één cel-type naar een ander] naar het finaal stadium van myotubes, terwijl IL-6 een cytokine is dat wordt geproduceerd door skelet-spieren en een rol kan spelen bij spier-cel proliferatie [cel-groei] en differentiatie. MYOG expressie […] vertoonde geen verschillen 24h na initiatie van de differentiatie maar na 72h en 7 dagen was de MYOG expressie significant verhoogd bij CVS t.o.v. controles (telkens p < 0.0001). De meting van IL-6 afgifte was vergelijkbaar na 24h en 72h maar na 7 dagen was de IL-6 release significant gedaald bij CVS vergeleken met controles (p < 0.05).

Ontwikkeling van inspanning cel-cultuur systeem

Er werd elektrische puls stimulatie (EPS) gebruikt om contractie van gecultiveerde myotubes te induceren. […] AMP-geaktiveerd proteïne kinase (AMPK) is een cellulaire energie-sensor die wordt geaktiveerd door een lage energie-status, zoals bij inspanning. Aktivatie van AMPK wordt bepaald m.b.v. specifieke antilichamen. In controle-culturen bleek de fosforylatie te stijgen bij EPS en was deze significant verhoogd na 16h (p = 0.006). In tegenstelling daarmee vertoonden CVS-culturen (onderworpen aan hetzelfde EPS-protocol) geen aktivatie van AMPK. De expressie van de ‘heavy chain’ van het proteïne myosine [van belang bij spier-samentrekking] bleek onveranderd door EPS bij controles of CVS […].

De cytotoxische effekten van het EPS-protocol werden bepaald door het meten van de afgifte van lactaat-dehydrogenase (LDH) in het medium. […] Er waren geen statistische verschillen tussen de 2 groepen.

[…]

Het effekt van inspanning en insuline op glucose-opname

Contractie verhoogt de opname van glucose in de spier-cellen op een insuline-onafhankelijke manier; daarom werd het effekt van het EPS-protocol op het glucose-metabolisme onderzocht via het meten van de opname van 2-deoxyglucose in de cellen in afwezigheid van insuline. Bij controle-cellen onder non-EPS condities was de insuline-gestimuleerde glucose-opname 1,3 maal verhoogde t.o.v. basale waarden (447,1 ± 25,3 pmol/min/mg vs 333,5 ± 20,2 pmol/min/mg, p < 0.0005). Na 16h EPS, verhoogde de glucose-opname tot 550,4 ± 35,9 pmol/min/mg (p < 0.0001 vs basaal), terwijl insuline een bijkomend effekt gaf in combinatie met EPS (verhoging tot 746,1 ± 70,9 pmol/min/mg (p < 0.005 vs enkel insuline). Bij non-EPS en EPS condities was de insuline-gestimuleerde glucose-opname in de CVS-culturen significant verhoogd (beide p < 0.0005). 16h EPS verhoogde de glucose-opname in aan- of afwezigheid van insuline niet, wat er op wijst dat de CVS-culturen niet in staat waren de glucose-opname in respons op inspanning te verhogen. Dit is consistent met de afwezigheid van AMPK-aktivatie. Zowel de basale als de insuline-gestimuleerde glucose-opname waren significant verhoogd bij CVS t.o.v. controles (p = 0.001 en p<0.05). Dit verandert echter niets aan de bevinding dat CVS niet in staat waren de glucose-opname in respons op EPS te verhogen, aangezien een toename qua glucose-opname werd gezien in aanwezigheid van insuline, wat er op wijst dat de cellen niet maximaal gestimuleerd waren in de basale toestand.

IL-6 secretie na spier-contractie

Skelet-spieren produceren IL-6 in respons op samentrekking. Controle-cellen vertoonden geen veranderingen qua IL-6 secretie na 4h EPS maar die was wel significant verhoogd na 24h (p < 0.001, vs ongestimuleerd). In de CVS-groep vertoonde de IL-6 secretie hetzelfde patroon maar de afgifte was op alle tijdstippen significant gedaald t.o.v. controles (p < 0.05 vs controle). Dit weerspiegelt de verminderde basale IL-6 afgifte die eerder werd geobserveerd.

Bespreking

We hebben elektrische puls stimulatie gebruikt om kern-aspecten van het inspanning-fenotype te genereren in gecultiveerde menselijke skelet-spier-cellen. We toonden dat EPS van gecultiveerde spier-cellen van gezonde controle-individuen resulteerde in de aktivatie van AMPK en myotube-contractie, karakteristieke kenmerken van inspanning-leverende spieren. Met dit inspanning-model vonden we 2 defekten in gecultiveerde skelet-spier-cellen van individuen met CVS: verstoorde aktivatie van AMPK en verzwakte stimulatie van glucose-opname. Interessant is dat de glucose-opname in respons op insuline normaal was in de CVS-culturen, wat wijst op een specifiek inspanning-gerelateerd defekt. De CVS- en controle-culturen werden onder identieke omstandigheden bestudeerd, wat het zeer waarschijnlijk maakt dat de defekten in de CVS-culturen een epigenetische en/of genetische basis hebben.

De afgifte van IL-6 was vergelijkbaar met controles tot 72h na initiatie van de differentiatie maar was significant gedaald op dag 7 bij de CVS myotube-culturen (vóór en tijdens contractie). Eerdere studies hebben geen verschil aangetoond qua circulerend IL-6 in rust of na een sub-maximale inspanning bij patiënten met CVS. Circulerend IL-6 weerspiegelt echter waarschijnlijk de release door meerdere weefsels. De studie die we hier beschrijven is de eerste die IL-6 onderzoekt dat specifiek door skelet-spier-cellen wordt afgegeven bij patiënten met CVS. Het belang van deze verminderde afgifte van IL-6 in een later stadium van de of spier-cel differentiatie is niet duidelijk. Acute blootstelling van spier-cellen aan IL-6 en andere pro-inflammatoire cytokinen zoals tumor necrose factor alfa (TNFα) bleek eerder een rol bij myogenese in skelet-spieren te spelen. Er werd aangetoond dat behandeling van muis myoblasten gedurende 24h met TNFα in combinatie met IL-6 myoblast-proliferatie bevordert. IL-6 bleek ook belangrijk bij in satelliet-cel proliferatie in vivo bij muizen […].

MYOG gen-expressie was significant verhoogd op 72h en 7 dagen na initiatie van differentiatie in de CVS-culturen vergeleken met controles. MYOG is een myogene regulerende factor die een kritieke rol speelt bij myoblast-differentiatie en is een merker voor terminale differentiatie. MYOG expressie neigt te stijgen gedurende de differentiatie, met een piek op 72-96h na initiatie. Verhoogde MYOG expressie bleek geassocieerd met verhoogde afgifte van het IL-6 en versterkte myotube-vorming in gecultiveerde muizen spier-cellen. In de huidige studie was de verhoogde MYOG expressie geassocieerd met een vermindering van de afgifte van IL-6 7 dagen na initiatie van de differentiatie in de CVS-culturen. Belangrijk: zowel controle- als CVS-culturen differentieerden gedurende een zelfde tijdspanne en onder gestandaardiseerde condities vóór de EPS-studies. MYOG expressie bleek betrokken bij de inspanning-capaciteit van skelet-spieren. Een muizen-model voor myogenine-depletie toonde een verhoogde inspanning-capaciteit […]. Muizen zonder het MYOG gen hadden een verhoogde aërobe capaciteit […]. Het is daarom mogelijk dat verhoogde myogenine-expressie een negatieve impact heeft op inspanning-capaciteit. Consistent met onze bevindingen toonde een vroegere studie aan dat – in een muizen-model met over-expressie van myogenine – verhoogde myogenine-expressie geassocieerd was met een kleiner myofiber-oppervlak. [myobiber = cylindrische, meer-kernige cel opgebouwd uit talrijke myofibrillen die samentrekken als ze wordt gestimuleerd]

Het gebrek aan aktivatie van AMPK tijdens EPS in spier-cellen van CVS-patiënten wijst op een spier-abnormaliteit op het niveau van, of upstream van, AMPK. AMPK is een proteïne-complex samengesteld uit een katalytische α-subunit en regulerende β- en γ-subunits. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt AMPK geaktiveerd tijdens spier-contractie. Processen – zoals spier-contractie – die de AMP:ATP verhouding verhogen, bevorderen fosforylatie van AMPK […] door de binding van AMP (of ADP) op de γ subunit van AMPK. Upstream van AMPK fosforyleert lever kinase-B1 (LKB1) AMPK in de most cel-types. Het Ca2+/calmoduline-afhankelijk kinase kinase (CaMKK) kan in sommige cellen ook AMPK fosforyleren op een Ca2+-afhankelijke manier. […]. Deze kinasen upstream van AMPK vereisen verder onderzoek in onze groep CVS-individuen en de beschikbaarheid van ons in vitro spier-systeem zal een snel onderzoek naar potentiële therapieën en klinische testen toelaten.

Er is bewijsmateriaal dat suggereert dat IL-6 AMPK aktiveert. In skelet-spieren van muizen zonder IL-6 was – na 60 min inspanning – de fosforylatie van AMPK significant gereduceerd vergeleken met controles. Deze studie toonde ook dat incubatie van spieren van muizen met IL-6 direct AMPK-fosforylatie verhoogde. Er werd ook voorgesteld dat IL-6 AMPK aktiveert door het verhogen van cAMP en de AMP:ATP ratio. Het precieze mechanisme dat hierbij betrokken is, is echter nog onbekend. Bij mensen werd aangetoond dat de afgifte van IL-6 door been-spieren significant correleert met AMPK-aktiviteit tijdens een inspanning op een fiets-ergometer. Of verminderde afgifte van IL-6 door de CVS spier-culturen bijdraagt tot de verstoorde aktivatie van AMPK vergt verder onderzoek. Er is echter ook bewijsmateriaal dat suggereert dat AMPK de afgifte van IL-6 door skelet-spieren kan reguleren.

Elektrische puls stimulatie biedt een in vitro systeem dat pre-klinische testen toelaat met molekulen die de biochemische abnormaliteiten die worden gezien zouden kunnen manipuleren. Het bestuderen van deze gebieden van het metabool mechanisme die verstoord zijn bij patiënten met CVS en hoe deze farmacologische zouden kunnen worden gemanipuleerd, geeft opportuniteiten om snel, bestaande of nieuwe therapieën in klinische trials te kunnen testen bij CVS. Naast dit pre-klinisch experimenteel systeem dat ons toelaat beter de fysiologische basis van CVS te begrijpen, zou het een kans kunnen zijn om de pathogenese van vermoeidheid in ander met vermoeidheid geassocieerde chronische ziekten te exploreren. Terwijl éénlagige culturen een goed model zijn voor het bestuderen van de respons op inspanning in vitro, is een mogelijke beperking van het model dat bij 2D culturen de myotubes niet volledig in dezelfde richting liggen. Een manier om dit aan te pakken, is het ontwikkelen van een 3D cel-cultuur-systeem. […]

Studies suggereren dat graduele oefen therapie (GOT) voordelen heeft voor patiënten met CVS, hoewel deze klein zijn. CVS-patiënten voelen dikwijls dat inspanning hun symptomen integendeel verergert. Onze MRS-studies suggereerden dat er minstens 2 spier-fenotypes zijn voor de ganse op symptomen gebaseerde diagnostische klassificatie van CVS. Dit kan, gedeeltelijk, het beperkt nut voor GOT verklaren. We geloven dat de resultaten van de huidige studie verder de mogelijkheid van een perifere component voor CVS benadrukken, alsook de noodzaak om de spier-fenotypes van CVS te karakteriseren, vooraleer inspanning voor te schrijven. Er is verder werk vereist om de biochemische abnormaliteiten in spieren bij CVS en de impact die inspanning daarop kan hebben, te begrijpen.

Tot besluit: ‘alternating frequency’ EPS [afwisseling van pulsen met hoge en lage frequentie] is een doeltreffend model voor het opwekken van spier-contractie en de metabole veranderingen geassocieerd met inspanning. De verstoorde AMPK-aktivatie en glucose-opname in respons op EPS wijzen in de richting van een primaire abnormaliteit in de spieren van CVS-patiënten. De mechanismen betrokken bij de aktivatie van of AMPK bij mensen met CVS en met vermoeidheid geassocieerde chronische ziekten vereisen verder onderzoek.

————————-

Er worden enkele aanwijzingen gegeven voor welke kinasen upstream van AMPK men zou kunnen onderzoeken.

Ons lijkt Nucleaire factor-kappaB (NF-κB) – waar we al meermaals op deze paginas naar verwezen – ook hier een belangrijke rol te spelen. Uit de samenvatting van ‘Regulation of IkappaB kinase and NF-kappaB in contracting adult rat skeletal muscle’ (Am J Physiol Cell Physiol. (2005) 289: C794-801):

>>Nucleaire factor-kappaB (NF-κB) is een transcriptie-factor met belangrijke rollen bij het reguleren van aangeboren immuniteit en inflammatoire responsen. NF-κB wordt geaktiveerd door de fosforylatie van zijn inhibitor, IkappaB, door het IkappaB-kinase (IKK) complex. Fysieke inspanning veroorzaakt wijzigingen in de gen-expressie van skelet-spieren, toch blijven de betrokken signalisering-cascades en transcriptie-factoren grotendeels onbekend. […]. [bij ratten] Inspanning resulteerde in tot tweevoudige stijging qua IKKalfa/beta-fosforylatie in spieren. […]. Bijkomende kinasen die worden geaktiveerd door inspanning omvatten p38, ‘extracellular-signal regulated protein kinase’ [ERK] en ‘AMP-activated protein kinase’ [AMPK]. De resultaten suggereren dat deze kinasen de aktivatie van IKK en NF-κB kunenn beïnvloeden tijdens inspanning. 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside, een aktivator van AMPK, had geen effekt op IKK noch NF-κB aktiviteit. […]<<

mei 10, 2014

M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest

Filed under: Diagnostiek,Inspanning — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , ,

In een KCE (Belgisch Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg) rapport van 2008 werd gemeld dat een inspanningstest bij CVS “volgens de huidige kennis geen enkele diagnostische waarde” zou hebben. Dit is duidelijk achterhaald maar een aanpassing is blijkbaar niet aan de orde. Het R.I.Z.I.V., de Belgische federale overheidsdienst voor Sociale Zekerheid (ziekte en invaliditeit), bemoeilijkt en/of weigert ook de terugbetaling voor een zgn. fiets-ergometrie-test. Onderstaand artikel bewijst dat men voor patiënten met een vermoeden van M.E.(cvs) net een ‘dubbele fietstest’ (test-hertest ergospirometrie) mogelijk zou moeten maken en een terugbetaling daarvan lijkt o.i. dus ook aangewezen.

In eerdere stukken (zie Dubbele fietstest enOxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS) rapporteerden we daar reeds over en dit hier is een bevestiging van het feit dat er wel degelijk wetenschappelijk bewijs is voor een verergering van de symptomen na inspanning. Hopelijk zal dit de beleidsmakers aanzetten hun beslissingen te herzien…

Er wordt door de auteurs herhaaldelijk verwezen naar eerdere (verwante) studies. Voor de volledigheid:

VanNess JM, Snell CR, Stevens SR: Diminished cardiopulmonary capacity during post-exertional malaise. J Chronic Fatigue Syndr (2007) 14: 77-85

Snell CR, Stevens SR, Davenport TE, Van Ness JM: Discriminative validity of metabolic and workload measurements to identify individuals with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther 2013, 93:1484-1492

Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR: Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med (2010) 8: 93

————————-

J Transl Med. (2014) 12(1): 104 [pre-print]

Inability of Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment

Betsy A Keller (1), John Luke Pryor (2) & Ludovic Giloteaux (3)

1 Department of Exercise & Sport Sciences, Ithaca College, School of Health Sciences & Human Performance, Centre for Health Sciences, Ithaca, NY 14850, USA

2 Department of Kinesiology, University of Connecticut, Neag School of Education, Storrs, CT 06269-1110, USA

3 Department of Molecular Biology and Genetics, Cornell University, College of Agriculture and Life Sciences, Ithaca, NY 14853, USA

Samenvatting

ACHTERGROND: Myalgische Encefalomyelitis/Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een multi-systeem ziekte die wordt gekenmerkt door o.a. verhoogde vermoeidheid na minimale inspanning, cognitieve stoornissen, slecht herstel na lichamelijke en andere stressoren; plus andere symptomen. Anders dan bij gezonde individuen en andere ziekte-populaties waarbij de objectieve fysiologische metingen bij herhaalde cardiopulmonaire inspanning-testen (CPETs) gereproduceerd worden, bleek bij ME/CVS-patiënten dat de resultaten niet dezelfde waren bij een tweede CPET uitgevoerd één dag na een initiële CPET. Bij bevestiging zou een ongelijke eerste en tweede CPET kunnen dienen om individuen met ME/CVS te identificeren, in staat zijn de mate van hun invaliditeit te documenteren, en ook een fysiologische basis kunnen bieden voor het al dan niet voorschrijven van lichamelijke aktiviteit alsook een maatstaf voor de lichamelijke aantasting.

METHODES: 22 individuen met de diagnose ME/CVS voerden twee herhaalde CPETs met een tussentijd van 24h uit. Er werden metingen van de zuurstof-consumptie (VO2), hartslag (HR), ‘minute ventilation’ [Ve; volume in- of uit-geademde lucht per minuut], arbeid (‘Work’) en ‘respiratory exchange ratio’ (RER) [verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust; kan groter dan 1 worden bij intense inspanning] gedaan bij maximale (‘peak’) en ‘ventilatory threshold’ [VT; drempel waar bij inspanning de ademhaling onevenredig groot wordt qua zuurstof-verbruik, punt waar de ademhaling hoger dan normaal wordt er meer zuurstof wordt ingeademd; geeft aan hoe intens een persoon zich inspant] De gegevens werden statistisch geanalyseerd.

RESULTATEN: De ME/CVS-patiënten vertoonden significante dalingen tussen CPET1 en CPET2 qua VO2peak (13,8%), HR peak (9 bpm), Ve peak (14,7%) en Work@peak (12,5%). De dalingen bij VT-metingen omvatten VO2@VT (15,8%), Ve@VT (7,4%) en Work@VT (21,3%). De piek RER was hoog (≥ 1,1) en verschilde niet tussen de testen, wat wijst op maximale inspanning door de deelnemers bij beide CPETs. Als de gegevens van één enkele CPET worden gebruikt, resulteert een standaard klassificatie voor lichamelijke stoornissen gebaseerd op VO2peak of VO2@VT bij 50% van de ME/CVS-deelnemers van deze studie in een overschatting van de funktionele capaciteiten.

BESLUIT: ME/CVS-deelnemers bleken niet in staat de meeste fysiologische metingen bij zowel maximale en ventilatoire drempel intensiteiten tijdens een CPET uitgevoerd 24 uur na een voorafgaande maximale inspanning test te reproduceren. Ons werk bevestigt dat het overwegen van herhaalde CPETs als een klinische indicator voor de diagnose van ME/CVS kan worden gerechtvaardigd. Bovendien zullen de funktionele stoornissen van vele ME/CVS-patiënten verkeerd worden geklassificeerd op basis van slecht één CPET.

Achtergrond

[…] Een karakteristiek symptoom is de zgn. ‘poste-exertionele malaise’ (PEM): invaliderende en persistente vermoeidheid na inspanning, gewoonlijk gepaard gaand met verhogingen van andere symptomen, inclusief cognitieve dysfunktie […].

[…]. De identificatie van een objectieve indicator voor ME/CVS zou nuttig zijn, in het bijzonder voor het versnellen van de diagnose (wat gewoonlijk een lange weg is). Omdat post-exertionele vermoeidheid geassocieerd met ME/CVS bijdraagt tot intolerantie voor fysieke aktivieit, zou men verwachten dat de meting van maximale zuurstof-consumptie (VO2peak) een lage aërobe capaciteit aangeeft in vergelijking met normale waarden bij een zelfde leeftijd, geslacht en aktiviteit-niveau. In werkelijkheid zijn metingen van de aërobe capaciteit of VO2peak bij ME/CVS-patiënten niet de standaard klinische praktijk, hoewel VO2peak reeds werd gebruikt om de funktionele capaciteit bij volwassenen en adolescenten met ME/CVS te karakteriseren. Het is typisch dat patiënten en/of artsen cardiopulmonaire inspanning-testen (CPET) om VO2peak te meten, uitstellen tot dat men minstens 6 maand of langer lichamelijk inaktief of minder aktief is geweest. Het is niet verrassend dat de gerapporteerde VO2peak waarden van volwassenen met ME/CVS variëren tussen 30-91% van die van gezonde controles of voorspelde waarden en 86-90% van die van gezonde controles bij adolescenten met CVS. Hoewel ze laag zijn, zijn deze waarden over het algemeen consistent met fysieke deconditionering en worden ze dikwijls niet beschouwd als klinisch relevant. Met andere woorden: een lage VO2peak bij één enkele CPET toont lage funktionele capaciteit aan maar laat niet toe te besluiten dat het individu abnormaal reageert op inspanning. ME/CVS-patiënten rapporteren echter dat post-exertionele vermoeidheid niet vermindert door te rusten en soms gedurende dagen of weken aanhoudt na een inspanning. Post-exertionele malaise, of de verergering van symptomen na een stijging van het typisch aktiviteit-niveau van een ME/CVS-patient, heeft een dramatische impact op het vermogen om dag-dagelijkse fysieke en cognitieve aktiviteiten uit te voeren. Dit hoofd-symptoom van ME/CVS werd opgenomen in de meest courant gebruikte klinische [Fukuda 1994 & Carruthers 2008] en research-definities.

Zoals aangegeven door Snell et al., zijn de overheersende ME/CVS-definities niet in staat responsen op inspanning te definiëren of een leidraad te bieden om deze te bepalen. Om meer te leren over de impact van fysieke aktiviteit op het daaropvolgend lichamelijk funktioneren, werd een CPET-protocol met 2 maximale inspanning testen gebruikt ter bepaling het vermogen van ME/CVS-patiënten om de VO2peak te reproduceren 24 uur na een initiële CPET [artikels: zie inleiding]. Er werd goed gedocumenteerd dat VO2peak zeer betrouwbaar (test-hertest verschil ≤ 7%) en reproduceerbaar (r ≥ 0.95-0.99) is bij gezonde aktieve en niet-aktieve volwassenen, kinderen en veel patiënten-populaties. Als ME/CVS-patiënten de VO2peak niet kunnen reproduceren binnen de goed afgelijnde normen (variatie van 7%) zou dit dus een onderliggende pathofysiologie aangeven en een maatstaf voor de effekten van PEM op de lichamelijke aktiviteit-tolerantie en fysieke funktie kunnen bieden. Tot op heden zijn er weinig studies over tolerantie van fysieke aktiviteit bij ME/CVS gebruikmakend van het protocol met 2 CPETs maar ze geven een verstoord vermogen aan van ME/CVS-patiënten om CPET-resultaten te reproduceren [artikels: zie inleiding]. Bijvoorbeeld: studies onthulden dat ME/CVS-patiënten VO2peak, VO2 bij VT of arbeid bij macimale en/of VT intensiteiten binnen de gewone variatie niet konden reproduceren. Deze studies samen konden echter nog geen consensus bieden aangaande (een) fysiologische indicator(en) voor een verstoorde metabole respons op inspanning. Terwijl deze studies evidente fysiologische anomalieën in de ME/CVS-respons op inspanning-stress onthullen, roepen de beperkte grootte van de groepen en de tegengestelde resultaten de vraag op naar bijkomend bewijsmateriaal om de abnormale inspanning-responsen bij ME/CVS duidelijker te verklaren. Meer informatie over de respons van ME/CVS-patiënten op inspanning zal helpen hun abnormale fysiologie verder te verduidelijken en de funktionele stoornis objectief te documenteren. Op basis van de eerdere 2-dags CPET studies, hypothiseerden we dat ME/CVS-patiënten niet zouden in staat zijn om normale fysiologische parameters te genereren tijdens een tweede CPET uitgevoerd 24 uur na een initiële CPET. Daarom was het doel van deze studie de reproduceerbaarheid te bepalen van VO2peak bij ME/CVS-patiënten en te onderzoeken of een post-exertionele maatstaf voorVO2peak de klassificatie van de funktionele stoornis, gebruikmakend van een a standaard klassificatie-schema zou veranderen.

[…]

Bespreking

In deze studie hebben we geprobeerd om de reproduceerbaarheid te verduidelijken van VO2 bij maximale inspanning (VO2peak) en VO2 bij de ademhaling-drempel (VO2@VT), een analoog voor anaërobe drempel [overgang van aëroob naar anaëroob metabolisme; waar lactaat begint te accumuleren en aanleiding geeft tot verzuring van de spieren], bij patiënten met ME/CVS. Tot op heden hebben 3 studies een abnormale post-exertionele respons bij ME/CVS aangetoond maar ze kwamen niet overéén wat betreft het feit welke fysiologische metingen een abnormale respons vertonen bij ME/CVS. Ten tweede wilden we te weten komen hoe een gecompromitteerde test-hertest repons op inspanning een standaard klassificatie van de funktionele beperkingen op basis van VO2peak of VO2@VT zou beïnvloeden. De klassificatie beschreven door Weber & Janicki [Am J Cardiol (1985) 55: 22A-31A] werd in eerste instantie bedacht om funktie-stoornissen/inspanning-intolerantie bij patiënten met chronisch hartfalen te categoriseren, hoewel ze nuttig is voor andere patiënten-groepen waarbij verstoorde gas-uitwisseling (zuurstof-consumptie, koolstof-dioxide produktie, ‘minute ventilation’) bijdraagt tot inspanning-intolerantie en de fysieke funktie beperkt is.

De test-hertest veranderingen van VO2peak die we observeerden zijn consistent met de verminderingen gerapporteerd in de 3 eerdere studies met 2-daagse CPET bij ME/CVS, hoewel de grootte-orde van de daling qua VO2peak varieerde over deze studies. In het eerste rapport waar een abnormale post-exertionele respons op inspanning bij ME/CVS werd gekwantificeerd, bepaalden VanNess et al. de bijdrage van VO2peak gemeten bij 6 vrouwen met ME/CVS en 6 niet-aktieve vrouwelijke controles om de groepen te onderscheiden. Gebruik van een index voor maximale inspanning-moeite (bv. RER) werd niet gemeld bij deze initiële piloot-studie. De resultaten gaven aan dat alleen een VO2peak afname bij test 2 een correcte identificatie gaf van 6 op 6 ME/CVS en 5 op 6 controles (algemene klassificatie-accuraatheid van 91,7%). Op basis van hun gerapporteerde gemiddelde gegevens data bleek VO2peak tijdens test 2 met ca. 22% gedaald (P = .03), in tegenstelling tot een kleinere test-hertest daling van 13,8% (P < 0.001). Het groter aantal personen in onze studie kan hebben bijgedragen tot de kleinere afname qua test-hertest metingen van VO2peak; voor beide studies is de test-hertest vermindering echter aanzienlijk groter dan de < 6-7% variabiliteit die consistent wordt gerapporteerd bij gezonde individuen en verscheidene patiënten-populaties.

Een andere 2-daagse CPET-beoordeling van ME/CVS bij dezelfde groep [Snell et al.] omvatte 51 vrouwen met ME/CVS en 10 gezonde, niet-aktieve controles. Deze studie omvatte metingen bij VT bij een onderscheidende funktie-analyse. Gelijkaardig met hun vroegere studie onderscheidden CPET-metingen 95,1% van de ME/CVS-patiënten van gezonde controles, met een accuraatheid van 90,2%. De primaire en secundaire onderscheidende variabelen in deze studie waren: 1) arbeid bij VT intensiteit (daling van ca. 55%) en 2) arbeid bij maximale intensiteit (daling van ca. 7%). In tegenstelling tot hun eerste studie [VanNess et al.] droeg VO2peak niet bij tot het vermogen om ME/CVS-patiënten te onderscheiden. Verder onthulde analyse van VO2peak geen significant verschil tussen test 1 en test 2 voor ME/CVS; die lag binnen de normale variatie.

Onze resultaten verschillen ook van die van Vermeulen et al., die VO2peak hebben gemeten bij 15 vrouwen met ME/CVS en 15 gezonde vrouwelijke controles die vergelijkbaar waren qua leeftijd en BMI. Terwijl er een toename van 2,2% (P < 0.05) was qua VO2peak bij de controles, observeerden ze een afname van ca. 6,3% qua VO2peak (P < 0.01) bij de ME/CVS-patiënten; wat vergelijkbaar is met een normale test-hertest variatie bij gezonde individuen. Het is mogelijk dat methodologische verschillen tussen hun studie, en die van VanNess et al. en de onze hebben bijgedragen tot de kleinere daling qua VO2peak bij ME/CVS-patiënten die zij detekteerde. Het fiets-test protocol dat Vermeulen et al. gebruikten, werd niet in detail beschreven en leek van persoon tot persoon te variëren. Reproduceerbaarheid van gas-uitwisseling metingen bij gezonde en andere patiënten-populaties moet gebaseerd zijn op een consistente test-methodologie. Men kan zich voorstellen dat het protocol gebruikt bij eenzelfde individu niet varieerde tussen de testen, hoewel dit niet expliciet werd vermeld. Ook schreven de auteurs dat maximale inspanning werd bepaald via RER, maar het RER-criterium (bv. RER ≥ 1,1) werd niet vermeld en de RER-waarden werden niet gerapporteerd. Dit is een belangrijke meting om de grootte-orde van de geleverde inspanning-moeite aan te geven: zonder deze meting is het betwijfelbaar of patiënten zich maximaal hebben ingezet bij beide CPETs.

Naast een 13,8% daling qua VO2peak bij ME/CVS-patiënten, observeerden we ook dalingen van de maximale arbeid (12,5%) en maximale hartslag (9 bpm). Ook Snell et al. rapporteerden een afname qua maximale arbeid (7%). Bij herhaald testen van de been-strek-kracht en uithouding toonden Paul et al. [Paul L, Wood L, Behan WM, Maclaren WM. Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Neurol (1999) 6: 63-69] ook een vertraagd herstel aan qua arbeid-output bij ME/CVS; met een grotere afname qua quadriceps-strek-kracht en uithouding vergeleken met controles na een na 24 h herhaalde test. Omgekeerd rapporteerden Vermeulen et al. geen significant test-hertest verschil in maximale hartslag of arbeid bij ME/CVS-individuen.

We observeerden een statistisch significante test-hertest daling qua maximale O2-puls [zuurstof-opname per hartslag] van 8,8%, wijzend op gecompromitteerde zuurstof-afgifte bij ME/CVS-patiënten na inductie van post-exertionele malaise. O2-puls, een alternatieve meting voor slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt] en arterio-veneus zuurstof-inhoud verschil [a-vDO2; het verschil in zuurstof-inhoud tussen het bloed in de slagaders en de aders], is een voorspeller voor mortaliteit bij patiënten met cardiovasculaire ziekte. Het is een belangrijke index voor de hart-funktie en kan ook geassocieerd zijn met de aanvang van inspanning-geïnduceerde ischemie, maar het is ook een stabiele en reproduceerbare meting bij jonge atleten en volwassen niet-atleten. Vermeulen et al. vonden een niet-significante daling van ca. 5% qua maximale O2-puls bij ME/CVS-patiënten. Wanneer dit team later cardiale output en O2-puls mat tijdens een enkelvoudige CPET bij 178 ME/CVS-patiënten, werden lagere waarden gevonden bij VT en maximale intensiteiten, maar niet in rust (vergeleken met 11 sedentaire controles). Bijkomend rapporteerden ze een lager arterio-veneus zuurstof-inhoud verschil (niet-invasieve bepaling op basis van VO2 en cardiale output) en schreven deze bevindingen toe aan een lagere O2-extractie door de spieren tijdens inspanning bij ME/CVS [Vermeulen RC, van Eck IW V. Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2014) 12: 20-26; zie ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS]. Hoewel het niet bekend is hoe verandering van de zuurstof-afgifte/-gebruik gebeurt tijdens een daaropvolgende CPET bij ME/CVS-patiënten, suggereren deze en andere resultaten ook dat de daling qua maximale O2-puls ten dele een verklaring zou kunnen zijn voor de samen-optredende vermindering qua maximale arbeid die we zagen bij ME/CVS.

Onze gegevens toonden substantiële afname (15,8%) in test-hertest VO2 bij VT. Grote dalingen van de VO2 bij VT werden ook gerapporteerd door VanNess et al. (ca. 27%) en Snell et al. (ca. 11%). Hoewel de test-hertest afname (7%) gerapporteerd door Vermeulen et al. niet statistisch significant was, was er een significant groep-test interaktie (P < 0.05) te wijten aan een toename bij de controle-individuen. In tegenstelling daarmee zijn gas-uitwisseling variabelen en arbeid bij VT betrouwbaar en reproduceerbaar bij gezonde individuen en atleten; inclusief test-hertest verschillen van 1,5% voor VO2 […] en 1,5% voor fiets-arbeid […] of loopband-snelheid […]. Het zuurstof-verbruik bij VT bij hart-patiënten […] is ook stabiel en reproduceerbaar […].

Arbeid gemeten bij VT daalde 21,3% bij onze individuen, net als de opmerkelijke 55% gerapporteerd door Snell et al. VanNess et al. deden geen meldingen over arbeid bij VT en Vermeulen et al. vonden geen significant verschil bij de vergelijking van test-hertest arbeid bij VT, maar ze vonden een significante groep-test interaktie (P < 0.05). O2-puls bij VT daalde significant bij onze individuen (12,6%) en in de studie van Vermeulen et al. (9%); er was hierover geen rapportering door VanNess et al. of Snell et al.

Veranderingen in fysiologische metingen geven een substantiële post-exertionele vermindering qua prestaties bij VT bij ME/CVS 24 uur na een initiële CPET aan. De ademhaling- of anaërobe drempel intensiteit geeft de arbeid, hartslag en/of zuurstof-consumptie aan waarbij het anaëroob metabolisme begint te overheersen. Dus: na het inreden van post-exertionele malaise, verlaagt bij ME/CVS de drempel waarbij het anaëroob metabolisme versnelt. Dit veroorzaakt vroegtijdige anaërobiose [metabole processen verlopen in afwezigheid van zuurstof] bij ME/CVS-patiënten nadat ze een eerdere fysieke belasting hebben doorstaan; wat hun vermogen om arbeid te leveren verder vermindert. Het is daarom niet verrassend dat Snell et al. vonden dat arbeid bij VT het meest substantieel bijdroeg tot het differentiëren tussen ME/CVS en gezonde controles.

Het gebruik van een enkelvoudige CPET om funktionele beperking bij ME/CVS na te gaan, is problematisch. De resultaten van deze studie en de consensus van 3 eerdere studies met test-hertest CPETs bij ME/CVS-patiënten, levert sterk bewijsmateriaal voor verstoorde fysiologische responsen op inspanning. Meer specifiek: de abnormale post-exertionele responsen op inspanning bij ME/CVS worden gekenmerkt door test-hertest dalingen qua VO2 en arbeid bij maximale en ademhaling-drempel intensiteiten. Gegevens van een enkelvoudige CPET resulteerde in klassificatie van 12 op 22 patiënten als zouden ze weinig of geen beperking hebben, en 8 met een milde/matige beperking. Dergelijke individuen zouden waarschijnlijk graduele oefen therapie (GOT) voorgeschreven krijgen om hun aërobe capaciteit te verbeteren. Gegevens van de tweede CPET in deze en eerdere studies wijst er echter op dat aërobe energie-producerende processen niet normaal reageren op inspanning-stress bij ME/CVS-patiënten. Onvoorzichtig toegepaste GOT zal zodoende wellicht resulteren in verergering van vermoeidheid en andere symptomen ME/CVS-patiënten.

Er is nog weinig gekend over de abnormale post-exertionele respons op inspanning bij ME/CVS. We weten dat onze gegevens niet het resultaat zijn van methodologische of instrument-problemen, omdat tijdens dezelfde periode dat de ME/CVS-patiënten werden getest, we meerdere herhaalde CPETs bij gezonde individuen uitvoerden, die vergelijkbare waarden vertoonden, of een betere consistentie en reproduceerbaarheid voor VO2peak vergeleken met gepubliceerde waarden. De consistent hoge RER-waardenn tijdens CPET 2 leveren sterk bewijsmateriaal voor het feit dat ME/CVS-patiënten een maximale inspanning kunnen leveren bij een herhaalde CPET. De waarden voor maximale RER van 1,17 en 1,14 die werden gerapporteerd in deze studie zijn een indicatie voor sterke, maximale inspanning-moeite – zoals bij gezonde individuen en atleten. ME/CVS-patiënten vertegenwoordigen een unieke klasse van zieke patiënten die maximale CPET-metingen niet kunnen reproduceren, anders dan individuen met cardiovasculaire ziekte, long-ziekte, nier-ziekte in het eind-stadium, pulmonaire arteriële hypertensie en cystische fibrose.

Eén beperking van deze studie zou moeten worden aangepakt bij follow-up research. Samen met de 3 eerdere studies over een 2-daags CPET protocol, tonen de gezamenlijke resultaten consistent abnormale CPET-resultaten bij ME/CVS tijdens test 2. De variatie in abnormale CPET-responsen in deze studies werd echter niet verduidelijkt in de huidige studie en vereist een grotere groep met meer statistische ‘power’.

Toekomstig onderzoek zou er moeten naar streven de volgende vragen betreffende post-exertionele vermoeidheid bij ME/CVS te beantwoorden. Het opnemen van meer mannen zou ons moeten toelaten vast te stellen of er geslacht-verschillen zijn in respons op het 2-daags CPET protocol. Een grotere groep zal nodig zijn om te bepalen of we ME/CVS-patiënten kunnen sub-klassiceren op basis van differentiële responsen met het 2-daags CPET protocol bij maximale en ademhaling-drempel intensiteiten. Met bijkomende deelnemers zou het mogelijk moeten worden klinisch relevante parameters en ‘odds ratios’ [waarschijnlijkheid van het verband tussen aan- of afwezigheid van een bepaalde eigenschap en die van een andere eigenschap in een populatie] bij inspanning-meting te identificeren voor het gebruik door artsen bij de diagnose en behandeling van mensen met ME/CVS. Lichamelijke aktiviteit voorafgaand aan en volgend op de 2-daagse CPET zou moeten worden gekwantificeerd om veranderingen te correleren met de vermindering gemeten tijdens het testen.

Besluiten

De resultaten van deze studie bevestigen eerder werk dat een abnormale respons op inspanning aantoonde bij vermoeide ME/CVS-patiënten. het gebruik van een 2-daags CPET protocol om de post-exertionele respons op inspanning te meten bij ME/CVS laat ons toe de aard van deze ongewone, invaliderende symptoom-verergering volgend op inspanning of stress, die dikwijls wordt beschreven als post-exertionele malaise of neuro-immune vermoeidheid, beter te bestuderen. Daarnaast levert dit test-protocol informatie op die specifieke richtlijnen betreffende uitputting bij ME/CVS-patiënten kan bieden om zo symptoom-opflakkeringen te vermijden; en dit zou het dagelijks lichamelijk funktioneren kunnen verbeteren ME/CVS-patiënten vertonen significante post-exertionele achteruitgang qua VO2, arbeid, ‘minute ventilation’ en O2-puls bij maximale en VT intensiteiten. Bijgevolg: klassificatie van funktionele stoornissen gebaseerd op VO2 peak en VO2 bij VT overschat de funktionele capaciteit van 50% van de mensen met ME/CVS in deze groep wanneer deze wordt gebaseerd op slechts één CPET.

februari 8, 2014

Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:32 pm
Tags: , , , , ,

Meerdere onderzoekers hebben aangetoond dat er geen significante correlatie tussen deconditionering en CVS- symptomatologie is. Zelfs de psychologen van de Nijmegense school concludeerden: “Fysieke deconditionering lijkt geen bestendigende factor bij CVS.” (Psychological Medicine (2001) 31: 107-14). Toch blijven voorstanders van CGT/GOT (gedrag- en oefentherapie; gebaseerd op de zéér foute veronderstelling dat er geen onderliggende pathologie aanwezig is en dat de symptomen worden onderhouden door abnormaal ziekte-geloof en deconditionering/inaktiviteit) geloven dat de mitochondriale veranderingen te wijten zijn aan deconditionering en dat ze omkeerbaar zijn door inspanning. Nijs et al. hebben ook al uitspraken gedaan over de (zogezegde) voordelen van CGT/GET maar ze blijven hieromtrent ‘koud en warm blazen’ (zie ook ‘Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM)’…)

Onderstaande studie, uitgevoerd in een Nederlandse CVS-kliniek brengt bijkomende argumenten tegen deconditionering als oorzaak voor de lichamelijke beperkingen bij CVS-patiënten.

————————-

Journal of Translational Medicine (2014) 12: 20

Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Ruud CW Vermeulen & Ineke WG Vermeulen-van Eck

CFS/ME Medical Centre Amsterdam

Samenvatting

ACHTERGROND: De ontoereikende metabole aanpassing bij inspanning bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) staat nog ter discussie en wordt niet goed begrepen.

METHODES: We analyseerden de cardiopulmonaire inspanning-testen van CVS-patiënten, individuen met idiopathische chronische vermoeidheid (ICV) en gezonde personen. Daarnaast werd een continue niet-invasieve meting van de cardiale output via Nexfin ® toegevoegd. De piek zuurstof-extractie door spiercellen en de toename van de cardiale output in verhouding met de toename van zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) – berekend uit de cardiale output en de zuurstof-opname tijdens oplopende inspanning – werd gemeten.

RESULTATEN: De piek zuurstof-extractie door spiercellen was 10,83 +/- 2,80 ml/100ml bij 178 vrouwen met CVS, 11,62 +/- 2,90 ml/100 ml bij 172 mensen met ICV en 13,45 +/- 2,72 ml/100 ml bij 11 gezonde vrouwen (P = 0.001); 13,66 +/-3,31ml/100 ml bij 25 mannen met CVS, 14,63 +/- 4,38 ml/100 ml bij 51 individuen met ICV en 19,52 +/- 6,53 ml/100ml bij 7 gezonde mannen (P = 0.008).

De ΔQ’/ΔV’O2 was > 6 (normale ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5) bij 70 % van de patiënten en bij 22 % van de gezonde groep.

BESLUIT: Lage zuurstof-opname door spiercellen veroorzaakt inspanning-intolerantie bij een meerderheid van CVS-patiënten, wat wijst op ontoereikende metabole adaptatie bij toenemende inspanning. De hoge toename van de cardiale output in verhouding tot de toename van zuurstof-opname is een argument tegen deconditionering als oorzaak voor lichamelijke beperking bij deze patiënten.

Achtergrond

Inspanning-intolerantie is een frequente klacht van patiënten die voldoen aan de criteria voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalitis [sic] (CVS) en idiopathische chronische vermoeidheid (ICV).

Objectieve testen voor lichamelijke stoornissen meten de maximale zuurstof-opname (piek V’O2) tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test (CPET) [VanNess JM, Snell CR, Strayer DR, Dempsey L IV, Stevens SR. Subclassifying Chronic Fatigue Syndrome through exercise testing. Med Sci Sports Exerc (2003) 35:908–913 /// zie ook ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Dubbele fietstest]. De meeste studies komen overéén dat piek V’O2 lager is bij CVS maar we dienen te begrijpen wat de oorzaak is van de lagere piek V’O2 om de pathogenese te verklaren.

De V’O2 hangt af van de opname, het transport en het metabolisme van zuurstof in de spiercellen tijdens fysieke inspanning. In de meeste CPET-studies bij CVS-patiënten wordt de beperking van piek V’O2 niet toegeschreven aan een lagere opname en transport van zuurstof naar de spieren. Een lagere metabole capaciteit van de spiercellen zou de nood aan zuurstof en zodoende de lagere zuurstof-extractie (C(a-v)O2) wijzigen, en de cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) verhogen. In eerdere studies hebben wij, en anderen, geen verstoorde mitochondriale aktiviteit als de oorzaak voor een lagere piek V’O2 gevonden maar abnormale mitochondriale aktiviteit werd door sommigen met CVS en ICV gerapporteerd [o.a. Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein-Barr virus. BMC Infect Dis (2006) 6:7 /// Poca-Dias V, Ojanguren Saban I, Pereira Dos Santos C, Sanchez-Vizcaino E, Ariza Fernandez A, Garcia-Fructuoso F. Implicación de la mitocondria en la fatiga crónica. DOLOR (2008) 23: 18-24].

Het doel van de huidige retrospectieve studie was om te bepalen in welke mate de lichamelijke stoornis bij CVS en ICV toe te schrijven was aan veranderingen qua opname, transport en metabolisme van zuurstof in de spiercellen.

Methodes

[…] De gegevens van sedentaire mannen en vrouwen (minder dan 1 h per week aktief) werd toegevoegd aan de patiënten-database. […] We verkregen informatie over hun gezondheid-status maar laboratorium-testen werden niet opgenomen. Individuen die medicijnen gebruikten die mogelijks de longen, het cardiovasculair stelsel, het immuunsysteem of de cellulaire ademhaling konden beïnvloeden werden niet in de studie opgenomen. Patiënten met chronische vermoeidheid werden toegewezen aan de CVS- of ICV-groep volgens de Fukuda criteria. Operationele criteria voor toewijzing waren: een score van > 40 op de vermoeidheid-subschaal van de ‘Checklist Individual Strength’ (CIS-20), een score van ≤ 35 voor vitaliteit, ≤ 62.5 voor Sociaal Funktioneren en ≤ 50 voor ‘Role-Physical’ van de SF-36 [36-Item Short-Form Health Survey] en ≥ 4 positieve scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van CVS en ≤ 4 positive scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van idiopathische chronische vermoeidheid (ICV). De cognitieve funktie van de patiënten werd gescreend met de test voor aandacht-flexibiliteit van de ‘Amsterdam Neuropsychological Tasks’ [ANT; computer-gestuurde, gestandaardiseerde en systematische evaluatie van de basale processen die ten grondslag liggen aan de uitvoering van complexe cognitieve processen – aandacht, geheugen en executieve funkties] (normale score -2 to +2).

Alle patiënten voerden een CPET uit als onderdeel van de diagnostische procedure. Het protocol werd eerder beschreven [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)]. Alle individuen voerden een CPET uit op een fiets-ergometer […]: 3 min zonder aktiviteit, 3 min onbelast pedaleren, daarna fietsen met stijgende weerstand tot uitputting en tenslotte 3 min fietsen zonder weerstand. De arbeid-toename werd bepaald op basis van de voorgeschiedenis, het lichamelijk onderzoek, geslacht, gewicht en lengte. Er werd verbaal aangemoedigd om de prestaties te maximaliseren tijdens de laatste fase van de oplopende inspanning. Uitputting van de been-spieren was het beperkend symptoom bij alle deelnemers. De V’E [ventilatie; volume uitgeademd gas in l/min], V’O2, V’CO2 en zuurstof-saturatie werden continu gemeten. Het ECG werd continu opgenomen en de bloeddruk werd elke 2 min gemeten. De maximale inspanning-capaciteit werd uitgedrukt als piek zuurstof-opname per kilogram lichaamsgewicht en als percentage van de voorspelde maximale zuurstof-opname. Er werd een niet-invasieve meting van het slag-volume toegevoegd aan de standaard metingen van de CPET [Het Nexfin system is een niet-invasieve continue hemodynamische monitor die in real-time, ‘beat-to-beat’ informatie geeft over de cardiale output (CO), bloeddruk  en andere parameters. Er is geen arteriële canule nodig zoals bij een klassieke meting van de CO. De patient krijgt een oplosbaar manchet rond de vinger en de pulserende vinger-arterie wordt ‘afgeklemd’ door het uitoefenen van en een equivalente tegen-druk die resulteert in een druk-golfvorm. Dit biedt de basis voor de meting van CO. Een vergelijkende studie vond 70 % correlatie qua CO tussen Nexfin en de klassieke methode, en 100 % overéénkomst qua CO-verandering. Er werd besloten dat Nexfin een geschikte monitor is voor de continue meting van CO maar dat de betrouwbaarheid moet worden opgevolgd.]. De zuurstof-extractie en ΔQ’/ΔV’O2 werden berekend uit de zuurstof-opname en de cardiale output (C(a-v)O2 = 100 x V’O2/CO en (Q’max-Q’rust)/(V’O2max-V’O2rust).). […]

Statistische analyse […] significantie-niveau 0.05.

Resultaten

Er werden gegevens verzameld en geanalyseerd van in het totaal 444 individuen […]: 203 CVS-patiënten (waarvan 178 vrouwen), 223 ICV-patiënten (172 vrouwen) en 18 gezonde individuen (11 vrouwen).

Statistische analyse onthulde dat het gewicht van de gezonde mannen hoger was dan dat van de mannelijke ICV-patiënten. Hemoglobine verschilde niet tussen CVS- en ICV-patiënten. Bij de vrouwelijke patiënten was het hemoglobine niet gerelateerd met O2-extractie (P = 0.155) of met de toename qua cardiale output t.o.v. de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) (P = 0.882). Bij de mannelijke patiënten was hemoglobine gerelateerd met O2-extractie (P = 0.047) maar niet met ΔQ’/ΔV’O2 (P = 0.273).

Er was geen verschil tussen de CVS-, ICV en gezonde groepen wat betreft pulmonaire ventilatie testen (gegevens niet getoond) en de cardiale index [cardiale output gedeeld door lichaam-oppervlakte] was gelijkaardig op elke tijdstip tijdens de CPET. De bloeddruk lag bij alle testen binnen normale grenzen.

Bij de anaërobe drempel was de O2-extractie van de gezonde vrouwen hoger dan die bij CVS (P = 0.008). De O2-extractie van de gezonde mannen was hoger dan bij CVS (P = 0.044) en hoger dan bij ICV (P = 0.023).

Bij piek inspanning was de O2-extractie was hoger bij de gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.010) en hoger bij ICV dan bij CVS (P = 0.030). De O2-extractie was hoger bij de gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.006) en hoger dan bij ICV (P = 0.018).

Het laagste niveau qua O2-extractie bij maximale belasting was 10,0 ml/100 ml bij de gezonde vrouwen, 5,4 ml/100 ml bij ICV- en 4,4 ml/100 ml bij CVS-vrouwen. De laagste O2-extractie bij maximale belasting bij mannen was 12,5 ml/100 ml in de gezonde groep, 8,2 ml/100 ml bij ICV- en 6,9 ml/100 bij CVS-mannen.

De toename qua cardiale output in verhouding tot zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) was lager bij gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.011) en bij gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.037).

Bij de vermoeidheid-patiënten viel een lage zuurstof-extractie (≤ 10 ml/100 ml) samen met een verhoogde respons-tijd (2,35 ± 0,19 versus 1,79 ± 0,13; P = 0.001) voor de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT.

Bespreking

De lagere maximale inspanning-capaciteit (piek V’O2) bij CVS- en ICV-patiënten was gerelateerd met een lagere zuurstof-opname door de spiercellen (C(a-v)O2) en een hogere toename van cardiale output in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) dan bij gezonde mannen en vrouwen.

De lagere piek V’O2 kon niet verklaard worden door een verzwakking van de ademhaling. Het slag-volume en cardiale output verhoogden tijdens de inspanning-test maar er werd op geen enkel niveau van de inspanning een consistent verschil waargenomen tussen de drie groepen, wat wijst op een normale aanpassing van het hart bij toenemende arbeid bij CVS-patiënten. Dit resultaat was in overéénstemming met eerdere studies. Het slag-volume bij mannen (n = 83) tijdens de inspanning-test was niet verschillend van gerapporteerde waarden d.m.v. Nexfin, gas-‘rebreathing’ [inademen van inerte gassen zoals CO2 of NO; gebruikt als methode om de cardiale output te meten] en impedantie-cardiografie [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume]). De waarden in rust waren 78,9 ± 12,8 ml in deze studie, 80 ± 9 ml d.m.v. gas-‘rebreathing’ en 73,8 ± 10,1 ml via impedantie-cardiografie; en de piek-waarden 100,7 ± 18,0 ml in deze studie, 107,5 ± 7,2 ml via gas-‘rebreathing’ en 97,9 ± 6,4 ml via impedantie-cardiografie. De piek cardiale output bij mannen was 192,0 ± 92,9 ml/kg/min in deze studie en 212 ± 37 ml/kg/min via acetyleen [fysiologisch inert gas dat oplosbaar is in bloed] -‘rebreathing’.

We hebben geen hemoglobine-gegevens van de gezonde bezoekers. Het is mogelijk dat de hemoglobine-waarden van patiënten, hoewel ze binnen normale grenzen liggen, lager waren dan de waarden van gezonde personen. De gemiddelde waarde van de gezonde vrouwelijke bezoekers zouden ± 10 mmol/l (1 mmol Hb ≈ 1,5 ml/100 ml O2-extractie) moeten zijn om het verschil qua O2-extractie te verklaren vanuit een verschil qua hemoglobine. Een hoge cardiale index, veroorzaakt door laag hemoglobine zou ook aanwezig moeten zijn geweest tijdens rust zijn maar we vonden geen verschil tussen de 3 groepen. Bij mannen correleerde het hemoglobine met de zuurstof-extractie maar verklaarde slechts 6 % van de variantie bij piek V’O2.

De zuurstof-extractie stijgt tijdens oplopende inspanning en een lagere waarde van de piek zuurstof-extractie bij de CVS- en ICV-groepen zou kunnen worden toegeschreven aan ontoereikende inspanning, veroorzaakt door gebrek aan motivatie. Dit verklaart echter niet de lagere zuurstof-extractie bij de anaërobe drempel en de hogere hellingsgraad van de ΔQ’/ΔV’O2. Een andere oorzaak voor de lagere V’O2 bij CVS en ICV zou deconditionering bij deze patiënten kunnen zijn maar de waarde van de toename qua cardiale output ten opzichte van de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) is onafhankelijk van motivatie en deconditionering (normaal ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5).

De meest waarschijnlijke oorzaak voor de lage piek V’O2, de lage zuurstof-extractie en de hoge ΔQ’/ΔV’O2 bij CVS-en ICV-patiënten was een verzwakt cel-metabolisme. De lage zuurstof-extractie tijdens inspanning werd ook gerapporteerd bij mitochondriale pathologie, systemische lupus erythematosus [SLE; een auto-immune aandoening], HIV en myofosforylase-deficiëntie [glycogeen-opslag ziekte gekenmerkt door inspanning-intolerantie].

Dit resultaat is ook niet in tegenspraak met de abnormale proton-verwerking die werd gerapporteerd tijdens en na stopzetting van inspanning bij CVS-patiënten [zie Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS & Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS].

De piek zuurstof-extractie bij mannen en vrouwen die op hetzelfde niveau of beter dan de referentie-populatie van sedentaire gezonde proefpersonen presteerde, was nooit minder dan 10 ml/100 ml zoals gerapporteerd voor gezonde mannelijke proefpersonen. Dezelfde ondergrens van 10 ml/100 ml werd ook gerapporteerd bij patiënten met hartfalen. De O2-extractie van gezonde deelnemers in deze studie was hoger dan 10 ml/100 ml. De gemiddelde O2-extractie bij maximale arbeid van de vermoeidheid-patiënten was veel lager en vergelijkbaar met asymptomatische HIV-geïnfekteerde individuen (10,8 ± 0,5 ml/100 ml).

De piek V’O2 van 73 CVS-patiënten en 59 ICV-patiënten was gelijk of hoger dan de gemiddelde maximale V’O2 van gezonde sedentaire personen. Alle CVS-en ICV-patiënten ervaarden echter een lichamelijke beperking die ernstig genoeg was voor de diagnose. De conclusie moet zijn dat de subjectieve ervaring van lichamelijke beperking en de objectieve piek V’O2 bij CPET niet identiek zijn.

Als het mitochondriaal systeem intact is bij CVS-patiënten [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)], kan de lage zuurstof-extractie in een subgroep van CVS-patiënten een downregulering van de aktiviteit in vivo aangeven. Een downregulering van een factor die betrokken is bij de aktiviteit van het immuunsysteem zou hetzelfde fenomeen bij SLE verklaren, wat verschilt van de beschadidge mitochondrieën bij HIV. De lagere zuurstof-extractie en hogere ΔQ’/ΔV’O2 differentiëren echter niet tussen downregulering van cel-metabolisme en congenitale of verworven mitochondriale pathologie bij CVS-patiënten. De abnormale resultaten van de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT suggereren dat de verstoorde zuurstof-opname niet beperkt blijft tot de spier-cellen.

Beperkingen

The validiteit van de resultaten van deze retrospectieve observationele studie is beperkt door de niet-gecontroleerde inclusie van de deelnemers. Het inspanning-protocol voor gezonde personen was niet verschillend van het protocol voor vermoeide patiënten maar we hebben geen laboratorium-gegevens voor de gezonde personen. Daarom kunnen we minder optimale resultaten in deze groep door ongekende ziekten niet uitsluiten. Er werd nog geen melding gemaakt van de nauwkeurigheid en precisie van de bepaling van het slag-volume d.m.v. van Nexfin bij CVS-patiënten. Voor de nauwkeurigheid gebruikten we de gegevens van vergelijkbare bij gezonde individuen; er zijn resultaten vereist van een studie met herhaalde CPETs voor de bepaling van de precisie. We kunnen de invloed van hemoglobine op de zuurstof-transport-capaciteit van het bloed bij gezonde individuen niet uitsluiten.

Besluiten

CPET met continue meting van cardiale output d.m.v. Nexfin liet de berekening toe van de aanwezigheid en de ernst van metabole oorzaken van inspanning-intolerantie. Deze retrospectieve studie toonde aan dat een lage zuurstof-extractie en een hoge ΔQ’/ΔV’O2 consistent waren met een metabole oorzaak voor inspanning-intolerantie bij 70 % van de CVS-patiënten.

————————-

Er dient omzichtig te worden omgesprongen met een vergelijking met idiopathische chronische vermoeidheid: het samensmelten van categorieën en het onderbrengen van M.E.(cvs) – met een goed gedefinieerde pathologie; post-exertionele malaise is trouwens  iets anders dan ‘gewone’ vermoeidheid – bij een grotere groep, blijft problematisch.

Deze studie beantwoordt ook niet alle vragen en er dient bv. voorzichtig te worden omgesprongen met de metingen van cardiale output met het Nexfin toestelletje (validatie?; sommigen opperen dat directe metingen van het slag-volume via een echo-cardiogram zouden beter zijn…).

Hoewel er gerefereerd wordt naar werk door VanNess et al. werd tevens geen ‘2-day CPET’ (dubbele fietstest) gebruikt om de effekten (langer herstel na inspanning) hiervan te beoordelen.

Verder onderzoek is dus noodzakelijk!

Volgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.