M.E.(cvs)-wetenschap

april 27, 2017

Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 5:51 pm
Tags: , , , , ,

Deze studie, gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (V.K.), is een uitbreiding van hetgeen eerder werd gemeld in ‘Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)’.

Het autonoom zenuwstelsel (AZS; samenwerking van sympathisch en parasympathisch deel) regelt zoals we weten de hartslag, bloeddruk, werking van darmen en blaas, en bloeddoorstroming naar spieren en hersenen. Over-aktiviteit kan bv. leiden tot prikkelbare darm en/of blaas. Het lijkt er op dat het ook een rol speelt bij pijn en post-exertionele symptomen. Onderstaande studie onderzocht de rol van het AZS bij zgn. ‘exercise induced analgesia’ (EIA; inspanning-geïnduceerde analgesie) bij M.E.(cvs). De bevindingen helpen begrijpen waarom pijn optreedt. Er worden enkele suggesties gemaakt naar mechanismen (rol voor de arteriële baroreceptoren; zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het centraal zenuwstelsel kunnen sturen) en behandeling toe.

Voor bijkomende info: lees ook ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’, en ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’ – waar ook reeds hints te vinden zijn naar baroreceptoren. In ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ wordt echter gerapporteerd over bevindingen die er op wijzen dat een “orthostatische daling qua bloeddruk en stijging van de hartslag bij M.E.(cvs) zeldzaam, bijna nooit, geassocieerd zijn met baroreceptor-falen”… Nog elders wordt in verband met baroreceptoren gesproken over subgroepen en mogelijke mechanismen.

We blijven de lezer ook attent maken op het feit dat het merendeel van deze onderzoekers lijken zich te blijven vastklampen aan graduele inspanning als ‘therapie’ voor M.E.(cvs)…

————————-

Pain Physician (2017) 20: E389-E399

The Role of Autonomic Function in Exercise-induced Endogenous Analgesia: A Case-control Study in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome and Healthy People

Jessica Van Oosterwijck (1,2,3), Uros Marusic (4), Inge De Wandele (3), Lorna Paul (5), Mira Meeus (1,3,6), Greta Moorkens (7), Luc Lambrecht (8), Lieven Danneels (3), Jo Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion international research group

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

3 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

4 Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, University of Primorska, Koper, Slovenia

5 Nursing and Health Care, School of Medicine, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom

6 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

7 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

8 Private practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

9 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Samenvatting

ACHTERGROND: Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie [pijn-inhiberende mechanismen]) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten verklaart. Autonome dysfunktie is ook een kenmerk van M.E./CVS.

DOELSTELLINGEN: Deze studie onderzoekt de rol van het autonoom zenuwstelsel bij inspanning-geïnduceerde analgesie [pijnstilling] bij gezonde mensen en individuen met M.E./CVS, door het bestuderen van het herstel van autonome parameters na aërobe inspanning en het verband met veranderingen qua zelf-gerapporteerde pijn-intensiteit.

STUDIE-ONTWERP: Een gecontroleerde experimentele studie.

SETTING: De studie werd uitgevoerd aan het lab voor humane fysiologie van een universiteit.

METHODES: 20 vrouwen met M.E./CVS en 20 gezonde, sedentaire controles voerden een sub-maximale fiets-inspanning-test uit die bekend staat als de ‘Aerobic Power Index’ met continue cardiorespiratoire monitoring. Voor en na de inspanning, werden metingen van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit, bloeddruk en ademhaling) gedaan, en dit continu gedurende 10 minuten; en zelf-gerapporteerde pijn werd geregistreerd. Het verband tussen autonome parameters en zelf-gerapporteerde pijn werd onderzocht via correlatie-analyse.

RESULTATEN: Er werden enkele verbanden van matige sterkte tussen autonome en pijn-metingen gevonden. De verandering (post-inspanning min pre-inspanning score) qua pijn-ernst was gecorreleerd (P = .007) met de verandering in diastolische bloeddruk bij de gezonde groep. Bij de M.E./CVS-groep werden positieve correlaties tussen de veranderingen qua pijn-ernst en lage-frequentie (P = .014), en tussen de veranderingen qua lichamelijke pijn en diastolische bloeddruk [onder-druk] (P = .036) gezien. Daarnaast was bij M.E./CVS de verandering qua ernst van de hoofdpijn -omgekeerd gecorreleerd (P = .038) met verandering qua hoge-frequentie hartslag-variabiliteit.

BEPERKINGEN: Omwille van het ‘cross-sectioneel’ ontwerp van de studie kunnen geen robuste besluiten worden getrokken wat betreft de oorzakelijkheid van de verbanden.

BESLUITEN: Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning is geassocieerd met de dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS. Een slecht herstel qua diastolische bloeddruk in respons op inspanning, waarbij de bloeddruk verhoogd blijft, is geassocieerd met daling van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

Er werd gerapporteerd dat aërobe inspanning een acuut analgetisch effekt veroorzaakt bij gezonde mensen. Verhoogde pijn-drempels en pijn-tolerantie, alsook verlaagd pijn-gevoel, bleken voor te komen na inspanning. Afhankelijk van de inspanning-intensiteit en -duur kunnen deze dalingen qua pijn-perceptie aanhouden gedurende 30 minuten na inspanning. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS), een aandoening gekenmerkt door ernstige vermoeidheid, wijdverspreide pijn, cognitieve stoornissen en vertraagd herstel na inspanning, zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten kan verklaren.

De precieze mechanismen van deze stress- of inspanning-geïnduceerde analgesie (EIA) zijn nu nog ongekend. Er werd gehypothiseerd dat het cardiovasculair en het hormonaal systeem verantwoordelijk kunnen zijn voor dit mechanisme. Dit is geen verrassing gezien het goed bekend is dat de sympathische tak van het autonoom zenuwstelsel en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as) geaktiveerd zijn tijdens inspanning en dat er een wederzijdse stimulerende interaktie bestaat tussen deze 2 systemen. (Nor)adrenaline en cortisol zijn belangrijke eind-produkten van het sympathisch zenuwstelsel en de HPA-as, respectievelijk. Naast hun effekten als stress-hormonen, hebben ze sterke analgetische effekten in het centraal zenuwstelsel (als hersen-neurotransmitters en werkend op de neuronen van de dorsale hoorn [van het ruggenmerg]).

Veel studies onderzochten de mogelijke interaktie tussen het cardiovasculair systeem en inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn. Inspanning gaat gepaard met dynamische veranderingen in cardiale responsen die resulteren in een verhoogde bloeddoorstroming en een herverdeling van het bloed om te voldoen aan de energie-behoeften van de werkende spieren. Deze cardio-dynamische veranderingen worden geïnduceerd door sympathische aktivatie en parasympathische daling. Er wordt gedacht dat de stijgingen qua hartslag en bloeddruk tijdens inspanning de arteriële baroreceptoren aktiveren, wat geassocieerd is met de afgifte van pijn-verlichtende neurotransmitters en peptiden, en de aktivatie van pijn-modulerende gebieden in het brein. Deze hypothese is gebaseerd op observaties in dieren-studies, en er is geen direct en doorslaggevend bewijsmateriaal voor deze theorie bij mensen.

Er werd ook gerapporteerd dat door bloeddruk-verhogingen, groei-hormonen en β-endorfinen worden afgegeven door de HPA-as, wat op z’n beurt opioid-receptoren zal aktiveren en leiden tot analgesie [bij hypertensieve ratten]. Eerdere studies konden deze theorie echter niet bevestigen. Maar er is bewijsmateriaal dat ondersteuning biedt voor de rol van het hormonaal systeem bij EIA. Er werd ook aangetoond dat tijdens aërobe inspanning de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]) stijgt, en dat dit geassocieerd is met verhoogde drempels voor tandpijn. Wanneer de afgifte van ACTH tijdens inspanning experimenteel beperkt wordt, beperkt dit ook de grootte-orde van de pijn-drempel stijgingen. Aangezien hormonen zoals ACTH worden afgegeven door de HPA-as, lijkt het er op dat dit fysiologisch stress-systeem een belangrijke rol speelt bij het fenomeen van EIA. Bovendien: om te bekomen van inspanning en de homeostase te herstellen, zal de HPA-as geaktiveerd worden, wat resulteert in verhoogde aanmaak van cortisol na inspanning en versterkte vagale [nervus vagus] aktiviteit om het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel te herstellen.

Hoewel de rol van het hormonaal systeem bij EIA werd bestudeerd via het bepalen van hormonen-concentraties in speeksel en bloedstalen, zijn er naar ons weten geen studies die de relatie tussen inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn en autonome funktie onderzochten. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn voor het ontrafelen van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Autonome dysfunktie is een vastgesteld kenmerk van M.E./CVS [Newton JL et al. Impaired blood pressure variability in Chronic Fatigue Syndrome – a potential biomarker. QJM (2012) 105: 831-838 /// Newton JL et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526 (zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’) /// Nijs J et al. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-526] en werd herhaaldelijk gelinkt aan het onvermogen van M.E./CVS-patiënten om inspanning te leveren/fysieke aktiviteit uit te voeren of er van te herstellen [Newton JL et al. Abnormalities in pH handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2010) 267: 394-401  /// Newton JL et al. Physical activity intensity but not sedentary activity is reduced in Chronic Fatigue Syndrome and is associated with autonomic regulation. QJM (2011) 104: 681-687]. Vandaar dat het doel van deze studie was om de rol van de autonome funktie bij EIA in gezonde sedentaire (HS) controles and M.E./CVS-patiënten te onderzoeken. De hypothese was dat bij gezonde mensen het sympatho/vagale evenwicht zou worden hersteld na inspanning, terwijl dit niet het geval zou zijn bij individuen met M.E./CVS, en dat vermogen tot herstel van inspanning geassocieerd zou zijn met de mate van EIA.

Methodes

Deelnemers

20 HS vrouwen en 20 vrouwen met M.E./CVS namen deel aan deze studie. Patiënten met de diagnose van M.E./CVS volgens de 1994 CDC criteria werden gerecruteerd uit patiënten-databases van de afdeling interne geneeskunde van een universitair ziekenhuis en van een private praktijk voor interne geneeskunde. De HS-groep was een groep gezonde vrienden en familieleden van de M.E./CVS-patiënten en vrijwilligers die reageerden op advertenties. Gezonde vrijwilligers met een medische geschiedenis van endocriene, immune, cardiovasculaire of autonome abnormaliteiten werden uitgesloten. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een zittend beroep en ≤ 3 uur matige fysieke aktiviteit/week uitvoeren. Om vooringenomenheid of verstorende factoren te vermijden, werden 1) enkel vrouwen, 2) met een leeftijd van 18 tot 65 jaar, 3) die niet zwanger waren of borstvoeding gaven of > 1 jaar post-nataal waren, opgenomen, en 4) de deelnemers werd gevraagd geen caffeïne, alkohol, nicotine te gebruiken en geen fysieke inspanning op de dag van de experimenten uit te voeren, 5) de M.E./CVS-patiënten werden gevraagd (indien medisch mogelijk) zicht te onthouden van medicatie die werkt op het cardiovasculair systeem op de dag van de experimenten en van medicatie die werkt op het centraal zenuwstelsel of de hormonale systemen minstens 48 uur vóór de experimenten.

Een a priori berekening van de staal-grootte was gebaseerd op een gelijkaardige studie die autonome dysfunktie in respons op een sub-maximale fiets-inspanning-test bij vrouwen met chronische beroerte evalueerde, aangezien er geen studies bij M.E./CVS beschikbaar waren, en op een studie [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-278] die gebruik maakte van een sub-maximale fiets-inspanning-test om EIA te evalueren bij vrouwen met M.E./CVS. De berekeningen onthulden dat 16 tot 21 deelnemers/groep vereist waren […].

Alle deelnemers namen deel aan de gewenning- en experimentele sessie.

Gewenning-sessie

[…] De deelnemers vulden een vragenlijst in om socio-demografische/ziekte-gerelateerde informatie te verkrijgen en de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS). […] alhoewel het geen inclusie-criterium was, werd ok nagegaan of de patiënten ook voldeden aan de Canadese criteria voor M.E./CVS – dit bleek het geval voor alle patiënten. Om stress op de dag van het experiment (omwille van de niet-vertrouwde omgeving) te vermijden, werd elke deelnemer in het lab rondgeleid, werd de volledige test-procedure uitgelegd, en de verschillende meet-methodes en materialen getoond en uitgeprobeerd. Vóór het weggaan werd een accelerometer [meten van beweging door het analyseren van gegevens van een sensor die een versnelling waarneemt] op de pols bevestigd en de deelnemers werd gevraagd deze continu te dragen gedurende minstens 6 volledige dagen (meting van hun dagelijkse aktiviteit). Het tweede bezoek werd vastgelegd binnen de 7-21 dagen na het eerste.

Experimentale sessie

De experimenten vonden plaats in een geacclimatiseerde kamer met een omgeving-temperatuur tussen 21 & 23°C.

Inspanning-test

De ‘Aerobic Power Index’ is een gestandaardiseerde betrouwbare en deugdelijke sub-maximale inspanning-test […]. […] Samengevat: het fietsen wordt gestart aan 25 watt (W)/min en een pedaal-slag van 70/min, en lineair verhoogd met 25 W/min tot 75% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag (HR) werd bereikt. Continue cardiorespiratoire monitoring […]. Onmiddellijk na de inspanning-test werd de deelnemers gevraagd hun ervaren inspanning (RPE) te scoren d.m.v. de Borg schaal [zelf-gerapporteerde inspanning; “helemaal geen inspanning” tot “maximale inspanning”].

Fysiologische metingen van de autonome funktie

Voorafgaand aan de inspanning-test (in rust) en tijdens de herstel-periode werden fysiologische metingen van de autonome funktie uitgevoerd. Autonome modulatie van de hartslag-variabiliteit en het ademhaling-ritme werden gemeten d.m.v. een draadloos en draagbaar systeem en ‘off-line’ geanalyseerd […]. De metingen gebeurden continu gedurende 10 min (rustige rug-lig), en de gemiddelden werden berekend en gebruikt voor verdere analyse.

Via ECG werd de HR-variabiliteit (HRV) gemeten. Het kwadratisch gemiddelde (‘root mean square’) van opéénvolgende verschillen tussen de ‘beat-to-beat’ of NN-intervallen [interval tussen de QRS complexen op een ECG] (RMSSD) werd berekend. Er werd frequentie-analyse uitgevoerd: lage-frequentie componenten (0.04-0.15Hz) op hoge-frequentie componenten (0.15-0.40Hz) […] gaven de HRV LF/HF verhouding.

Het ademhaling-ritme (RR) werd gemeten met een elastische riem (met een sensor die reageert op uitrekking) rond de borst. De pieken werden gedetekteerd en de RR werd gedefinieerd als het aantal pieken per minuut.

De bloeddruk (BP) werd gemeten bij het begin en het einde van de 10 minuten vóór en na de inspanning-test […]. De opblaasbare band werd rond de linker boven-arm geplaatst ter hoogte van het hart.

Zelf-gerapporteerde metingen van pijn

EIA werd bepaald d.m.v. zelf-gerapporteerde pijn-metingen voór en na de inspanning-test en de autonome metingen.

Pijn (spieren & gewrichten) en hoofdpijn-intensiteit werden bepaald via visuele analoge schalen (VAS). Een VAS is een continue schaal die bestaat uit een horizontale lijn van 100 mm waarbij het linke uiterste staat voor ‘helemaal geen (hoofd)pijn’ en het rechter uiterste voor ‘ondragelijke (hoofd)pijn. […]

De SF-36 sub-schaal voor lichamelijk pijn bestaat uit 2 items die de intensiteit en de interferentie met normale aktiviteiten bepalen. Een hogere score (tussen 0 & 100) geeft de afwezigheid van lichamelijke pijn aan. De SF-36 is betrouwbaar en valide gebleken bij een brede waaier aan patiënten-populaties en lijkt de meest frequente gebruikte meting in M.E./CVS-research.

Statistische analyse

[…] significantie: .05. […].

[….]

Resultaten

Deelnemers

De socio-demografische kenmerken waren vergelijkbaar voor de groepen. De HADS-scores gaven aan dat er geen significante groep-verschillen waren qua angst; de M.E./CVS-patiënten meldden significant hogere waarden voor depressie.

De gemiddelde duur sinds de diagnose was 70,3 maanden bij de patiënten (1 tot 162 maanden, mediaan 63,5). Alhoewel de deelnemers werd gevraagd geen centraal werkende medicatie te nemen op de dag van de inspanning-test, meldden 6 M.E./CVS-patiënten en 1 HS-deelnemer het gebruik van medicatie. 2 M.E./CVS-patiënten namen centraal werkende selektieve serotonine-heropname inhibitoren [SSRIs], terwijl alle andere deelnemers perifeer werkende medicijnen namen (paracetamol, diclofenac [ontsteking-remmende pijnstiller; beter bekend als Voltaren] en non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen) die waren toegelaten. Niettemin waren er geen significante verschillen tussen de groepen m.b.t. medicatie-gebruik.

Er werden geen significante groep-verschillen gevonden wat betreft dagelijkse fysieke aktiviteit of mogelijke dag-op-dag schommelingen. Wanneer de gemiddelde aktiviteit over 6 dagen werd vergeleken, bleken de M.E./CVS-patiënten significant minder aktief vergeleken met HS-controles (P = .010). Dit had echter geen invloed op de inspanning-prestatie of inspanning-capaciteit, aangezien er geen significante groep-verschillen waren wat betreft deze uitkomst-metingen.

Groep-verschillen en inspanning-respons

Alle deelnemers waren in staat de inspanning-test af te werken en er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft theoretische doel-HR (P = .149, M.E./CVS 134 ± 7 bpm, HS 140 ± 12 bpm), effektief bereikte piek HR (P = .453, M.E./CVS 140 ± 9 bpm, HS 142 ± 10 bpm), effektief bereikte gemiddelde HR (P = .092, M.E./CVS 114 ± 10 bpm, HS 119 ± 10 bpm), fiets-tijd (P = .401, M.E./CVS 3.86 ± 1 min, HS 4.15 ± 1.15 min), maximum bereikte belasting (P = .327, M.E./CVS 109 ± 25 W, HS 118 ± 25 W), gemiddelde piek zuurstof-opname (VO2peak) (P = .112, M.E./CVS 16.98 ± 4.25 ml/min/kg, HS 19.96 ± 6.80 ml/min/kg), gemiddelde piek ventilatie (VEpeak) (P = .758, M.E./CVS 31.81 ± 9.67 l/min, HS 31.61 ± 11.30 l/min) en piek respiratoire uitwisseling verhouding (RERpeak) (P = .101, M.E./CVS .76 ± .89, HS .72 ± .08). Hoewel beide groepen een gelijkaardige inspanning-test uitvoerden en gelijkaardige inspanning-capaciteit vertoonden, werd de gemiddelde inspanning-belasting ervaren als “ietwat zwaar” voor de HS-groep (RPE 12 ± 2) en “zeer zwaar” (RPE 16 ± 3) voor de M.E./CVS-patiënten (P < .001).

De resultaten van de zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van significant hogere pijn-klachten bij de M.E./CVS-patiënten vergeleken met de HS-groep bij ‘baseline’ én na inspanning. In de HS-groep daalden de VAS-scores voor (hoofd)pijn in respons op de inspanning-test, en de SF-36 score voor lichamelijke pijn steeg, wijzend op minder ervaren pijn-klachten na inspanning. Slechts voor de VAS pijn was de daling echter groot groot genoeg om significantie te bereiken. In de M.E./CVS-groep werden geen significante veranderingen vastgesteld. Vergelijking van het verschil tussen de groepen bevestigde eerdere observaties van dysfunktionele EIA (VAS pijn P = .015, VAS hoofdpijn P = .659, SF-36 lichamelijke pijn P = .758).

Wat betreft de resultaten binnen en tussen groepen voor de autonome parameters: bij ‘baseline’, waren BP, RR & cardiale parameters niet significant verschillend tussen de groepen. Frequentie-parameters LF & HF waren significant lager in de M.E./CVS-groep t.o.v. de HS-groep. De LF/HF-verhouding was gelijkaardig tussen de groepen. In de HS-groep was er geen significant verandering qua gemiddelde HR, RMSSD, HF & LF/HF-verhouding na inspanning, terwijl LF significant daalde. De M.E./CVS-groep vertoonde een significant hogere HR en lagere HF na inspanning, terwijl RMSSD, LF & LF/HF-verhouding onveranderd bleven. Beide groepen hadden hogere RR na inspanning en de systolische BP steeg terwijl de diastolische BP stabiel bleef. Na 10 min herstel (rug-lig), waren systolische en diastolische BP gelijkaardig als in rust. Er waren geen significante groep-verschillen betreffende Δ [verandering/verschil] (P < .05). Na inspanning waren er geen groep-verschillen qua BP, RR of gemiddelde HR. Er werden significant lagere RMSSD, LF & HF waarden, en een hogere LF/HF-verhouding gezien na inspanning in de M.E./CVS-groep vergeleken met de HS groep.

Correlatie-analyses

De Δ VAS pijn was sterk gecorreleerd met Δ diastolische BP in de HS-groep. In de M.E./CVS-groep werden sterke positieve correlaties gezien tussen de Δ VAS pijn en Δ LF, en tussen Δ SF-36 lichamelijke pijn en Δ diastolische BP. Daarnaast vertoonde Δ VAS hoofdpijn een sterke, omgekeerde relatie met Δ HF.

Bespreking

Dit is de eerste studie die de rol onderzoekt van autonome (dys)funktie bij EIA. De dysfunktionele EIA in de M.E./CVS-groep bleek geassocieerd met verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning. Daarnaast was slecht herstel van diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd beleef, geassocieerd met vermindering van pijn na inspanning. Deze laatste bevinding suggereert een rol voor de arteriële baroreceptoren bij het verklaren van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS-patiënten.

We hypothiseerden dat bij gezonde mensen het sympatho/vagaal evenwicht hersteld zou worden na inspanning, wat het geval was voor alle autonome parameters uitgezonderd LF. Hoewel de LF zich niet volledig herstelde naar waarden van vóór de inspanning, kan de grootte-orde van de (para)sympathische aktiviteit niet zo makkelijk geïsoleerd worden van LF. De LF/HR-verhouding is een geschiktere parameter om inzicht te bieden qua sympatho/vagaal evenwicht en gaf een efficiënt post-exertioneel herstel aan bij de gezonde controles. M.E./CVS-patiënten vertoonden een verstoord herstel van de HR en parasympathische reaktivatie na inspanning. We hypothiseerden dat autonoom gemedieerd herstel na inspanning geassocieerd zou zijn met de grootte-orde van EIA. Alle zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van EIA in de HS-groep, maar enkel de verandering qua intensiteit van globale pijn was groot genoeg om significantie te bereiken, en daarom leek het in deze studie de beste parameter om de aanwezigheid van EIA aan te geven. Deze parameter bleef onveranderd bij M.E./CVS-patiënten na inspanning, wat aangeeft dat EIA niet was opgetreden, wat overéénkomt met eerdere observaties [zie Van Oosterwijck J et al. J Intern Med (2010) hierboven]. Het mogelijk verband tussen aanwezigheid of ontbreken van EIA en autonome funktie werd onderzocht via correlatie-analyses.

Het verstoord HR-herstel na inspanning was niet geassocieerd met gebrek aan EIA bij M.E./CVS-patiënten. De verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-herstel die wordt gezien bij M.E./CVS-patiënten was echter geassocieerd met een gebrek qua EIA. Deze resultaten suggereren dat de doeltreffendheid van het autonoom herstel mogelijks de graad van (dys)funktie van EIA bij M.E./CVS-patiënten kan mediëren.

De resultaten van deze studie ondersteunen bovendien het idee dat arteriële baroreceptor-aktiviteit een rol speelt bij het fenomeen EIA. Bij gezonde mensen was de verandering qua pijn-intensiteit in respons op inspanning geassocieerd met veranderingen in diastolische BP. Hetzelfde werd geobserveerd bij M.E./CVS-patiënten, waar de verandering in de aanwezigheid van lichamelijke pijn in respons op inspanning geassocieerd was met post-exertionele veranderingen in diastolische BP. Meer specifiek: een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij BP verhoogd bleef, was geassocieerd met post-exertionele pijn-reducties, wat EIA vertegenwoordigt. Er werd eerder beschreven dat de arteriële baroreceptoren geaktiveerd worden door BP-stijgingen tijdens inspanning [studies bij dieren en mensen]. Een slecht herstel qua HF na inspanning, waarbij HF verhoogd blijft, was geassocieerd met een hogere hoofdpijn-intensiteit na inspanning. Daarnaast was een slecht herstel qua LF, waarbij LF gedaald blijft in vergelijking met ‘baseline’ geassocieerd met het gebrek aan EIA in de spieren of gewrichten bij in M.E./CVS-patiënten. De daling van LF-aktiviteit na inspanning geeft aan dat er minder baroreflex-aktiviteit optreedt tijdens herstel na inspanning dan in rust, wat de theorie dat baroreceptor-aktivatie een factor is die de aanwezigheid of ontbreken van EIA bepaalt, verder versterkt.

De cardiale baroreflex-gevoeligheid [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] – de verandering in R-R interval [tijd-interval tussen 2 opéénvolgende hartslagen] per eenheid verandering in systolische BP – speelt een belangrijke intermediërende rol tussen BP en pijn [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.]. Preliminair bewijsmateriaal suggereert gedaalde baroreflex-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.] maar z’n verband met pijn en EIA werd nog niet bestudeerd. Chronische pijn lijkt te worden gekenmerkt door wijzigingen qua baroreflex-sensitiviteit alsook stoornissen in dalende inhiberende mechanismen en aktivatie van pijn-faciliterende mechanismen. Er is enig bewijs dat centrale noradrenerge [via noradrenaline werkende] veranderingen verantwoordelijk kunnen zijn voor de verminderde baroreceptor-sensitiviteit geassocieerd met chronische stress [bij hypertensieve ratten]. Daarom kan de stress geassocieerd met chronische pijn leiden tot gelijkaardige verminderde baroreceptor-sensitiviteit en zodoende bijdragen tot de overdreven pijn-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten. Bovendien werd gerapporteerd dat oxidatieve stress de baroreceptor-sensitiviteit moduleert bij gezonden en zieken, en er zijn aanwijzingen dat de post-exertionele oxidatieve stress respons bij M.E./CVS vroeger optreedt en langer duurt [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat shock proteins. J Intern Med (2012) 272: 74-84  => ‘Infektie vóór CVS: oxidante status, kalium-uitstroom en spier-prikkelbaarheid bij inspanning /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses. J Intern Med (2009) 266: 196-206 /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Intern Med (2005) 257: 299-310 => ‘Oxidatieve stress]. Als we dit in overweging nemen, kan men aannemen dat de gedaalde baroreflex-sensitiviteit kan worden beïnvloed door medicijnen die noradrenerge dalende mechanismen aktiveren of de produktie van oxidatieve stress beïnvloeden. Bovendien werd aangetoond dat fysieke training een toename qua parasympathische tonus veroorzaakt [bij sedentaire personen] en dus voordelig zou kunnen zijn bij M.E./CVS. Er dient echter zorg voor te worden gedragen dat er geen pijn-verergeringen worden opgewekt door zorgvuldig de inspanning-intensiteit te bepalen en monitoren, en door te zorgen voor voldoende lange herstel-periodes. Jammer genoeg is er momenteel weinig geweten over de meest optimale inspanning-intensiteit voor het verbeteren van het autonoom evenwicht bij M.E./CVS. Hoewel farmacologische behandelingen samen met graduele oefen therapie een optie kan zijn voor het verbeteren van de baroreflex-sensitiviteit en parasympathische reaktivatie na inspanning (die in theorie EIA enigermate zou vergemakkelijken), is toekomstige research vereist om te onderzoeken of dit het geval is.

Sterktes en beperkingen

Gezien er nog geen gegevens waren betreffende het verband tussen autonome funktie tijdens herstel van inspanning (‘recovery’) en EIA, werd een exploratieve benadering aangewend om deze hypothese te onderzoeken. Hoewel deze studie aanwijzingen biedt omtrent de rol van parasympathische en baroreflex-reaktivatie na inspanning, en de aanwezigheid en graad van EIA, laat het ‘cross-sectioneel’ ontwerp niet toe vastberaden conclusies te trekken betreffende de oorzakelijkheid van de vastgestelde relaties. Hoewel de grootte van het staal beperkt was […] bleken er matige verbanden.

Naast deze beperkingen had deze studie ook meerdere sterkte-punten. Door het niet beperken van de studie tot enkel gezonde mensen, maar ook een populatie met verstoorde EIA te implementeren, waren we in staat te detekteren of subtiele stoornissen qua autonome funktie gerelateerd zou zijn met dysfunktionele EIA. Aan de ene kant hadden objectievere metingen kunnen worden gebruikt om pijn te bepalen (zoals evaluatie van pijn-drempels/ -tolerantie), maar aan de andere kanten bepaalden we de endogene effekten van inspanning op klinische pijn die bijzondere relevantie heeft voor patiënten-populaties zoals M.E./CVS, aangezien deze patiënten dikwijls post-exertionele (verhoogde) pijn-klachten ervaren na dag-dagelijkse fysieke aktiviteiten. Beide bestudeerde populaties waren goed gematcht wat betreft geslacht, leeftijd, BMI en inspanning-capaciteit, zodat deze factoren geen verklaring konden zijn voor de differentiële groep-bevindingen. Bovendien anticipeerden we op verschillende bronnen van bevooroordeling op de dagen van het onderzoek. Een laatste sterkte is dat alle metingen plaats vonden in een geacclimatiseerde ruimte, wat vereist is voor deugdelijke inspanning- en autonome metingen.

Besluit

Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-‘recovery’ is geassocieerd met de dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Daarnaast is een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd blijft, geassocieerd met dalingen van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Het ontrafelen van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de dysfunktionele EIA in respons op inspanning bij mensen met M.E./CVS lijkt ons een cruciale stap in de richting van een behandeling.

Advertenties

april 14, 2017

Activine-B als biomerker voor M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , , ,

De voorbije jaren zijn er al heel wat publicaties geweest waarin een nieuwe biomerker voor M.E.(cvs) wordt aangekondigd. Het blijft echter onze opinie dat er wellicht nooit één enkele, unieke biomerker voor de aandoening zal kunnen worden aangeduid; en dit omdat er niet één enkele oorzaak is, niet één enkele bakterie/virus of DNA-mutatie verantwoordelijk, niet één enkel metaboliet verstoord. Het gaat om interakties…

Onderstaand artikel over activine-B als potentiële biomerker voor M.E.(cvs) benaderen we dus met de nodige omzichtigheid. Te meer omdat één van de co-auteurs (Professor David M. de Kretser) ‘Chief Scientist’ is van het biofarmaceutisch bedrijf Paranta Biosciences dat een patent heeft op een test “voor de diagnose en het monitoren van CVS d.m.v. de analyse van activine-B” en recombinant humaan follistatine als behandeling voor inflammatoire ziekten onderzoekt.

Follistatine heeft als voornaamste werking het binden en neutraliseren van leden van de ‘TGF-β superfamilie’ (grote groep proteïnen die struktuele gelijkenissen vertonen met TGF-β – zie ‘TGF-β1 expressie in PBMCs bij CVS’ – waartoe ook de activinen behoren). Het is een specifiek activinen-bindend proteïne dat hun werking blokkeert door het voorkomen van de binding van activinen met hun receptoren.

Activinen hebben verschillende werkingen; de Kretser et al. beschrijven ze als “regulatoren van de cel-ontwikkeling en -funktie” (The activins and their binding protein, follistatin – Diagnostic and therapeutic targets in inflammatory disease and fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev. (2013) 24: 285-95). Er werd aangetoond dat de waarden verhogen bij acute en chronische inflammatie, en dat ze dikwijls een indicator voor de ernst van ziekte zijn. Ook kan de “inhibitie van de werking van activinen inflammatie, schade, fibrose (overmatige vorming van bindweefsel) en mortaliteit verminderen”. Er wordt ook gesteld dat verhoogd activine-A & -B een verlies aan spier-massa kunnen induceren.

Uit onderstaande studie bleek dat bij M.E.(cvs) activine-B waarden waren verhoogd en dat activine-A waarden normaal bleven. Metingen van inflammatoire cytokinen toonden dat deze niet verhoogd waren, wat aangeeft dat er geen onderliggende inflammatie zou zijn bij M.E.(cvs)… Andere onderzoekers hebben aangetoond dat activine-B ook andere funkties uitoefent. De stijging van activine-B die werd gezien (samen met hogere activinen/follistatine-verhoudingen), wijzen op het feit dat activinen meer beschikbaar zijn. Dit alles vergt dus zeker nog verder onderzoek.

Daarom lijkt het ons voorbarig te pretenderen dat dit een specifieke biomerker of “nieuwe serum-test” voor M.E.(cvs) zal worden. Hoe dan ook zal de waarde van de hier gerapporteerde vondst dienen te worden bevestigd door andere onderzoekers bij mensen met andere ziekten en bij meer uitgebreide groepen M.E.(cvs)-patiënten; en dit ook longitudinaal…

————————-

Journal of Translational Medicine (Pre-print maart 2017)

Activin B is a novel biomarker for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) diagnosis: a cross sectional study

Brett A. Lidbury (1,2), Badia Kita (3), Donald P. Lewis (4), Susan Hayward (5), Helen Ludlow (6), Mark P. Hedger (5), David M. de Kretser (5,7)

(1) Pattern Recognition and Pathology, Department of Genome Sciences, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University

(2) The National Centre for Epidemiology and Public Health, The Research School of Population Health, ANU

(3) Paranta Biosciences Limited

(4) CFS Discovery, Donvale Medical Specialist Centre

(5) The Hudson Medical Research Institute, Monash University

(6) Centre for Proteins and Peptides, School of Life Sciences, Oxford Brookes University

(7) Department of Anatomy and Developmental Biology, Monash University

Samenvatting

Achtergrond Onderzoek van proteïnen van de activine-familie als serum-biomerkers voor Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.). CVS/M.E. is een ziekte met een brede waaier, complexe, symptomen, met op de eerste plaats persistente vermoeidheid die 6 maanden of langer duurt, bijzonderlijk na inspanning. Er zijn geen doorslaggevende biomerkers beschikbaar.

Methodes Er werd een ‘cross-sectionele’, observatie studie uitgevoerd bij CVS/M.E.-patiënten die voldeden aan de Canadese Consensus Criteria, samen met gezonde niet-vermoeide controles. Er werden ook vergelijkingen gemaakt met een eerder gedefinieerde activine referentie-populatie. De leeftijd voor de totale studie-groep was 18-65 jaar; de vrouw/man-verhouding was groter dan 3/1. Alle deelnemers werden beoordeeld via een eerstelijn-zorg kliniek. Er werden bloedstalen verzameld voor pathologie-testen na lichamelijk onderzoek en beoordeling qua orthostatische intolerantie. Cytokinen, activine-A, activine-B en follistatine werden ook gemeten in deze serum-stalen. Alle gegevens werden vergeleken tussen de CVS/M.E.- en controle-groepen, en de activinen en follistatine werden ook vergeleken met eerder gedefinieerde referentie-waarden.

Resultaten De waarden van activine-B in het serum bij de CVS/M.E.-deelnemers waren significant gestegen in vergelijking met deze van de studie-controles, alsook met de vastgestelde referentie-waarden. Serum activine-A en follistatine bleven binnen het normaal bereik. Alle routine en speciale pathologie-merkers bleven binnen de normale laboratorium referentie-intervallen voor de ganse studie-groep; er werden geen significante verschillen gedetekteerd tussen de CVS/M.E.- en de controle-groep. Er werden ook geen verschillen gedetekteerd voor IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF of IFN-gamma.

Besluit Verhoogde activine-B waarden samen met normale activine-A waarden identificeerden patiënten met de diagnostische symptomen van CVS/M.E., wat een nieuwe serum-test biedt. De activinen spelen meerdere fysiologische rollen en geven de brede waaier van symptomen weer die CVS/M.E.-patiënten ervaren.

Achtergrond

[…] mistige aspecten omtrent de diagnose d.m.v. definities. […]

Gezien het feit dat veel patiënten dikwijls een griep-achtige ziekte beschrijven voorafgaand aan het ontwikkelen van CVS/M.E., bestaat de mogelijkheid dat cytokinen diagnostische merkers voor CVS/M.E. kunnen zijn, maar er is weinig consensus omtrent hun diagnostisch nut (mogelijks beïnvloed door het stadium van de ziekte en andere variabiliteit bij de patiënten). Bewijsmateriaal voor het feit dat het immuunsysteem betrokken is bij CVS/M.E., wordt ondersteund door een lage ‘natural killer’ cel cytotoxiciteit [Fletcher MA et al. Biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome: evaluation of natural killer cell function and dipeptidyl peptidase IV/CD26. PLoS ONE (2010) 5: e10817]; maar tot op heden werd er nog geen immune biomerker voor CVS/M.E. geïdentificeerd.

Gezien de accumulerende gegevens [Hedger MP, de Kretser DM. The activins and their binding protein, follistatin-Diagnostic and therapeutic targets in inflammatory disease and fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev. (2013) 24: 285-95] over het feit dat activine-A & -B betrokken zijn bij de controle van inflammatie en spier-massa, voerden we een ‘cross-sectionele’ studie uit naar het potentieel van activine-A, activine-B en hun bindend proteïne (follistatine), als serum-merkers voor CVS/M.E. […]. De activinen zijn leden van de Transforming Growth Factor β (TGFβ) familie, proteïnen bestaande uit sub-units gecodeerd door de INHBA (βA) & INHBB (βB) genen. De sub-units vormen samen activine-A (βAβA) & activine-B (βBβB). Onze eerdere gegevens tonen dat bij patiënten die worden opgenomen op ‘intensive care’ met acute ademhaling-moeilijkheden, de overleving na 12 maanden kan worden voorspeld via de meting van activine-A & -B tijdens de eerste 5 dagen. Dit zou een causaal verband kunnen zijn, aangezien verhoogde waarden activine-A & activine-B een verlies qua spier-massa kunnen induceren [Chen JL et al. Development of novel activin-targeted therapeutics. Mol Ther. (2015) 23: 434-44]. Interessant is dat activine-B betrokken is bij door inflammatie geïnduceerde anemie […], een funktie die verschilt van die van activine-A.

Naast immuun-ontregeling, suggereert het verlies aan spier-massa dat de activinen mogelijks betrokken zijn bij de pathogenese van CVS/M.E., gezien de prominentie van spier-zwakte en pijn als diagnostisch criterium bij de verscheidene definities. Omwille van deze verbanden werd, naast cognitieve en gastro-intestinale symptomen, gehypothiseerd dat significante schommelingen van serum activine-/follistatine-waarden en verhoudingen aannemelijk waren voor CVS/M.E.-patiënten die voldeden aan de 2003 Canadese Criteria. We rapporteren hier de uitkomsten van een studie naar serum activine-A, -B & follistatine in bloedstalen van 45 patiënten met de diagnose van CVS/M.E. (2003 Canadian Criteria), waarvan de klinische bevindingen eerder werden beschreven [Lidbury BA et al. Comorbidity of postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome in an Australian cohort. J Intern Med. (2014) 275: 409-417].

Methodes

Deelnemers en ‘setting’

45 patiënten (40 vrouwen & 5 mannen; 19-66 jaar) […] voldeden aan de Canadese Diagnostische Criteria; ziekte-duur 2 tot 40 jaar. […]

17 gezonde controle-deelnemers (13 vrouwen & 4 mannen; 24-60 jaar). […]

[…]

Studie-details

[…] Naast de formele CVS/M.E. diagnostische criteria (bevraging en lichamelijk onderzoek), ondergingen de research-deelnemers ook een screening voor potentiële verstorende co-morbiditeiten (testen ter uitsluiting van hypothyroidisme, Lupus, Fibromyalgie (FM) en Multipele Chemische Sensitiviteit). […] routine bloed- en urine-testen. Beoordeling van het slaap-patroon (‘Epworth Scale’ [vragenlijst i.v.m. slaperigheid]) en angst, depressie en veralgemeende stress (DASS-36 [‘Depression Anxiety Stress Scales’]). […]

[…] Als de vermoeidheid van een patient niet ernstig genoeg was of als niet werd voldaan aan de criteria voor CVS/M.E, werd men geklassificeerd als idiopathisch chronisch vermoeid. […] De gezonde deelnemers mochten geen verwant zijn van een CVS/M.E.-patient of op hetzelfde adres samenwonen.

[…]

Er werd gemikt op een minimum van 30 deelnemers per groep […]. We vonden echter slechts 17 gezonde controles deelnemers […]. Daarnaast werden de serum activine-/follistatine-waarden van een eerder gerecruteerde gezonde referentie-populatie (n = 141) gebruikt voor validatie.

Activine- en follistatine-analyses

Bloedstalen werden afgenomen na 20 min staan […]. Activine-A: ELISA (met antilichamen verkregen via de Oxford Brookes University) meet vrij en aan follistatine gebonden activine-A dimeren (geen kruis-reaktie met andere activine-isoformen). Activine-B: ELISA (met antilichamen verkregen via de Oxford Brookes University). Follistatine: radio-immuno-assay. […]

Pathologie- en cytokine-analyses

[…] meerdere biochemicsche analyses (o.a. 24h urine analyse, vitamine-D, parathyroid hoormon (PTH), dehydro-epiandrosteron-sulfaat (DHEAS), immunoglobuline-E, antinucleaire antilichamen en thyroid stimulerend hormoon, glucose-tolerantie-test).

[…] interleukine-2, -4, -6, -10, -17A, tumor necrose factor & interferon-gamma. […]

Statistische analyses

[…] statistische significantie: p < 0.05. […]

Er waren geen ontbrekende gegevens bij de resultaten van de pathologische testen en activine-/follistatine-metingen. Er ontbraken courant gegevens voor de 7 gemeten cytokinen (geregistreerd als ‘niet gedetekteerd’). Gevallen met ontbrekende gegevens werden uitgesloten voor de analyses. Gemiddelden voor TNF & IL-17A werden niet gerapporteerd gezien deze slechts werden gedetekteerd bij 2-3 stalen (CVS/M.E. of controle).

Resultaten

Kenmerken van de CVS/M.E.-groep

[…] De merkers gemeten bij CVS/M.E.-patiënten lagen allemaal binnen de laboratorium referentie-waarden. Zo ook de resultaten van de lever-funktie-testen, metingen van ureum/elektrolyten/creatinine, alsook erythrocyten- & leukocyten-merkers/-indexen. DHEAS, PTH & IgE waren niet significant verschillend. De frequentie qua positieve antinucleaire antilichamen ≥ 160, een merker voor auto-immune aandoeningen, was niet statistisch significant. Idem voor de orale glucose-tolerantie-test.

[…] De gezonde controles bleken significant groter (p = 0.002); de diastolische bloeddruk en hartslag waren significant verhoogd (p < 0.05) voor de CVS/M.E.-groep. Alle CVS/M.E.-deelnemers maakten melding van de sleutel-symptomen (vermoeidheid van langer dan 6 maanden en post-exertionele vermoeidheid, alsook van beperkte aktiviteit, niet-verfrissende slaap, verstoord denken/spraak en orthostatische intolerantie. […]

Activine- en follistatine-responsen bij CVS/M.E- en gezonde deelnemers

[…] De waarden van activine-B, maar niet van activine-A & follistatine, bleken significant gestegen (p = 0.002) in de serum-stalen van de patiënten t.o.v. controles. De activine-B respons was uniek aangezien activine-A en de andere gemeten cytokinen […] bleken niet statistisch significant (IL-17A werd gedetekteerd in 2/45 CVS/M.E.-stalen en bij geen enkele controle, TNFα werd gedetekteerd in 3/45 CVS/M.E.-stalen en geen enkele controle). Ondanks de significante stijging van activine-B, was de verhouding van activine-B op follistatine (ActB/FST), niet significant veranderd t.o.v. controles (p = 0.096).

[…]

CVS/M.E. activine-analyses met betrekking tot een normale referentie-populatie

Voorafgaandelijk aan deze studie recruteerden de Kretser et al. 141 gezonde vrijwilligers om een serum referentie-interval te bepalen voor activine-A, activine-B en follistatine, alsook de verhoudingen van activine-A & -B op follistatine (ActA/FST & ActB/FST). […] Bij vergelijking van de gegevens met deze referentie-waarden, hadden de CVS/M.E.-patiënten een significant hogere waarde voor activine-B (p < 0.0001) maar niet voor activine-A, wat een belangrijke relatie tussen activine-B en CVS/M.E. suggereert. De gegevens van de controle-groep lagen binnen het referentie-interval.

Vergelijkingen met de referentie-gegevens toonden ook dat de follistatine-waarden significant lager waren voor de CVS/M.E.-groep (p < 0.0001) en daarom waren zowel activine-A/follistatine (p < 0.015) en activine-B/follistatine (p < 0.0001) verhoudingen significant hoger bij CVS/M.E.-patiënten; waarbij een groter verschil werd gezien voor de activine-B/follistatine verhouding. Consistent daarmee was de activine-B op activine-A verhouding (ActB/ActA) significant verhoogd bij CVS/M.E.-patiënten (p < 0.0001) vergeleken met de referentie-gegevens. De gegevens tonen aan dat activine-B zowel als de verhoudingen activine-A of -B op follistatine, boven de normale waarden lagen bij CVS/M.E.-patiënten.

Bespreking

Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis is een aandoening die onverklaarde, persistente en invaliderende vermoeidheid veroorzaakt, zonder beschikbare diagnostische testen. Patiënten met deze ziekte ervaren frustratie omwille van de problemen die zorgverleners hebben om de diagnose CVS/M.E. te stellen, en dit door de variatie qua beschikbare diagnostische criteria. Er wordt geschat dat ca. 0,4% mensen wereldwijd aan CVS/M.E. lijden en voor de ‘Centres for Disease Control and Prevention’ in de V.S. is het een prioritaire ziekte, samen met TB & AIDS. Gezien de meerderheid van de aangetaste patiënten geen correcte diagnose krijgen en daardoor nooit de juiste medische zorg voor hun ziekte bekomen, is er een dringede nood aan een diagnostische biomerker om deze patiënten te helpen

De resultaten van deze studie stellen vast dat patiënten waarvan de serum activine-B waarden significant boven de vastgelegde referentie-waarde liggen symptomen van CVS/M.E. vertonen, in tegenstelling tot serum activine-A. Onze gegevens geven daarom aan dat het patroon van gestegen serum activine-B samen met normaal activine-A een groep van patiënten met CVS/M.E. identificeren (zoals gedefinieerd via de 2003 Canadese Criteria). Bijgevolg vertegenwoordigt dit patroon van serum activine-A & -B een diagnostische merker, in tegenstelling tot de mislukking om via andere cytokinen patienten met CVS/M.E. te definiëren. Deze observatie werd verder bevestigd door de bevinding dat serum activine-A & -B waarden in de controle-groep (gerecruteerd op het zelfde moment als de CVS/M.E.-deelnemers) niet statistisch verschillend waren van de vastgelegde referentie-waarden. De gewijzigde patronen van of activinen contrasteren met de talrijke studies omtrent een brede waaier serum-merkers die eerder werden onderzocht in de zoektocht naar een diagnostische test voor CVS/M.E. Serum- en bloed-merkers beschikbaar via pathologie-laboratoria vallen bij CVS/M.E.-patiënten over het algemeen binnen het referentie-interval voor die test (zoals werd gezien bij de deelnemers van deze studie).

Het herhalen van deze studie bij een grotere groep patiënten en controles is een prioriteit, net als het onderzoeken van activine/follistatine in relatie tot andere vormen van vermoeidheid. Eventuele bevooroordeling werd minimaal gehouden via de gebruikte manier van coderen (ter bescherming van de confidentialiteit). Er werden op geen enkel moment klinische notities of persoonlijke details toegevoegd aan de de activine-stalen en de researchers hadden geen contact met de patiënten, noch direct of via hun medische voorgeschiedenis tijdens het plannen van de studie en het bestuderen van de gegevens.

Eerdere studies naar de waarde van cytokinen als biomerkers zijn verdeeld: sommige studies begunstigen de doeltreffendheid van cytokine-profielen bij het beschouwen van de karakteristieken bij aanvang en in longitudinale studies [Stringer EA et al. Daily cytokine fluctuations, driven by leptin, are associated with fatigue severity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence of inflammatory pathology. J Transl Med. (2013) 11: 93 /// Skowera A et al. High levels of type 2 cytokine-producing cells in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Exp Immunol. (2004) 135: 294-302]. In tegenstelling daarmee besluiten literatuur-reviews dat immuun-dysfunktie niet betrokken zou zijn bij CVS/M.E., een conclusie die wordt ondersteund door experimentele studies die resultaten van CVS/M.E.-patiënten in de context van inspanning en slaap-deprivatie omvatten [Nakamura T et al. Exercise and sleep deprivation do not change cytokine expression levels in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Vaccine Immunol. (2013) 201736-42; zie ook ‘Cytokinen bij CVS ’s nachts]. Er werd opgemerkt dat interleukine-10 diagnostische waarde had maar daarvoor is cerebrospinaal vocht vereist [Peterson D, Brenu EW et al. Cytokines in the cerebrospinal fluids of patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Mediat Inflamm. (2015)].

Ook ‘transforming growth-factor beta’ (TGF-β) werd vermeld als een significante merker [Bennett AL, Chao CC, Hu S, Buchwald D et al. Elevation of bioactive transforming growth factor-beta in serum from patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Immunol. (1997) 17: 160-6 /// Chao CC et al. Altered cytokine release in peripheral blood mononuclear cell cultures from patients with the Chronic Fatigue Syndrome. Cytokine (1991) 3: 292-8 /// zie ook link in onze inleiding]. TGF-β modulatie werd aangestipt omwille van z’n rol bij NK-cel regulering en suppressie, waarbij NK-cel dysfunktie al 25 jaar consistent wordt geobserveerd bij CVS/M.E. [Klimas NG et al. Immunologic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Microbiol. (1990) 28: 1403-10]. TGF-β1 inhibeerde NK-cel DNA-synthese en produktie van cytokinen, en (zwak) de cytotoxische aktiviteit; waarbij later bleek dat bij de inhibitie van NK-cel aktiviteit door TGF-β de inhibitie van mTOR [‘mammalian target of rapamycin; een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten] kinase signalisering betrokken is, inclusief post IL-15 stimulatie.

Er bleken echter uitdagingen wat betreft TGF-β1 als biomerker, met betrekking tot de vereiste voor speciale bloedafname-methodes en het verwijderen van bloedplaatjes voorafgaande aan de bepaling, alsook eerdere meldingen over een variatie (tot 10x) bij ziekte-studies (in vergelijking met controles). TGF-β1 variatie veroorzaakt door exogene en endogene factoren beperkt daarom z’n diagnostische betrouwbaarheid. Dit is niet het geval voor activine-B. Activine-B waarden veranderen niet met leeftijd, geslacht, BMI, ethniciteit, roken, allergieën of type medicatie en tot op heden zijn er geen meldingen over verhoogde of verlaagde activine-B waarden bij andere ziekten. Tesamen met het feit dat er een vastgelegd referentie-interval is, heeft activine-B potentieel als biomerker met een klinisch nut voor CVS/M.E.; mits validatie in bijkomende groepen en met andere klinische criteria.

Activine-A is een gekende modulator van de inflammatoire cascade met een rol als pro-inflammatoir cytokine die werd ontdekt door z’n snelle stijging na lipopolysaccharide (LPS) toediening bij muizen; en er is bewijsmateriaal dat activine-B een gelijkaardige werking heeft (bv. bij wegkwijnen van spieren [Chen JL et al. Elevated expression of activins promotes muscle wasting and cachexia. FASEB J. (2014) 28: 1711-23] en nier-letsel). Anderen hebben echter getoond dat activine-B andere funkties uitoefent dan activine-A […]. Onze gegevens tonen dat activine-A en inflammatoire cytokinen niet verhoogd waren bij CVS/M.E.-patiënten, wat wijst op een afwezigheid van onderliggende inflammatie [!!!???] bij deze patiënten. De geobserveerde stijging van activine-B, alsook activine/follistatine-verhoudingen, duidt op een verhoogde systemische bio-beschikbaarheid van activinen; de mechanismen waarmee activine-B oorzakelijk gelinkt is, vereisen echter verder onderzoek.

De bevinding van gestegen serum activine-B waarden roept ook de mogelijkheid op dat behandeling met follistatine van waarde kan zijn bij het management van patiënten met CVS/M.E., aangezien follistatine – naast het blokkeren van de werking van activine-A – ook de werking van activine-B kan blokkeren. Bovendien heeft de behandeling met follistatine het potentieel voordeel dat naast het verminderen van de werking van de activinen, het ook de werking van myostatine [negatieve regulator van de spier-massa] kan blokkeren, en zo de spier-massa kan doen toenemen [Rodino-Klapac LR et al. Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease. Muscle Nerve (2009) 39: 283-96].

Besluiten

Gezien het onvermogen om een duidelijke diagnose van CVS/M.E. te stellen via het meten van andere cytokinen, is het feit dat het aantonen dat de meting van activine-A/B en follistatine de identificatie toeliet van een populatie van CVS/M.E.-patiënten (gediagnostiseerd d.m.v. de Canadese criteria) significant. Deze resultaten laten ons voorstellen dat metingen van de activinen en follistatine van waarde zullen zijn bij het onderscheiden van patiënten met CVS/M.E. van die met andere aandoeningen die ook vermoeidheid veroorzaken. Deze gegevens suggereren sterk de nood aan een grotere studie bij CVS/M.E.-patiënten om te bepalen of de detektie van verhoogd serum activine-B en normale activine-A waarden het verloop van de ziekte kan voorspellen voor dergelijke patiënten.

Blog op WordPress.com.