M.E.(cvs)-wetenschap

maart 30, 2019

Mitochondriale complex aktiviteit in gepermeabiliseerde cellen bij CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 9:09 am
Tags: , , , ,

Onderstaand artikel is een vervolg op ‘Cellular bioenergetics is impaired in patients with Chronic Fatigue Syndrome’ uit 2017 (zie ‘Cellulaire bio-energetica verstoord bij patiënten met M.E.(cvs)’), waar werd aangetoond dat er statistisch significante verschillen zijn in het bio-energetisch profiel van perifeer bloed mononucleaire cellen van M.E.(cvs)-patiënten t.o.v. controles. Wanneer deze cellen fysiologische stress ondervinden, blijken ze minder capabel om hun respiratie (mitochondriale ademhaling) te verhogen om de stijgende stress te compenseren en niet in staat te voldoen aan de cellulaire energie-behoeften.

In het huiding artikel (studie gefinancierd door van de ‘Medical Research Council’, ‘Action for ME’, ‘ME research UK’ & de ‘ME Association’) probeerden de onderzoekers na te gaan waaraan de mitochondriale dysfunktie zou kunnen gelegen zijn, door te kijken hoe ’t is gesteld met de aktiviteit van individuele complexen van de mitochondriale respiratoire keten in dezelfde soort cellen (waar de mitochondrieën direct bereikbaar zijn gemaakt) en in ‘voorlopers van spiercellen’.

Ter herinnering: Oxidatieve fosforylatie (OXPHOS) zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie. Het Ox-Fos systeem omvat meer dan 100 proteïnen, geordend in 5 enzym-complexen (I t/m V) gelokaliseerd in het mitochondriaal binnenste membraan: Complex I: NADH/ubiquinon oxidoreductase – krijgt elektronen van NADH en geeft deze door aan co-enzyme Q10 (ubiquinon); elektronen worden verder doorgegeven aan Complex II: succinaat-degydregenase, Complex III: ubiquinol/ferrocytochroom-c oxidoreductase en Complex IV: cytochroom-c oxidase – ze reageren met zuurstof en vormen water; en Complex V: proton-transporterend ATPase gebruikt de protonen om ATP te vormen.

Het lijkt er op dat de mitochondriale dysfunktie bij M.E.(cvs) (waar de al eerder over rapporteerden – zie bv. M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte en elders) te wijten is aan verstoorde cellulaire mechanismen ‘upstream’ (stroomopwaarts) van de werking van de mitochondrieën, m.a.w. niet de mitochondrieën zelf maar systemen die ze sturen zouden zijn aangetast…

—————

PeerJ Vol 7, paper e6500 (March 2019)

Mitochondrial complex activity in permeabilised cells of Chronic Fatigue Syndrome patients using two cell types

Cara Tomas (1), Audrey E. Brown (1), Julia L. Newton (1,2), Joanna L. Elson (3,4)

1 Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

2 NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne Hospitals, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

3 Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

4 Centre for Human Metabonomics, North-West University, Potchefstroom, South Africa

Samenvatting

Er werden eerder abnormaliteiten qua mitochondriale funktie bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) aangetoond, wat impliceert dat mitochondriale dysfunktie kan bijdragen tot de pathogenese van de ziekte. Deze studie bouwt verder op eerder werk dat aantoonde dat mitochondriale ademhaling parameters verstoord zijn in cellen van CVS-patiënten en dit via het onderzoeken van de aktiviteit van individuele complexen van de mitochondriale respiratoire keten. Er werden twee verschillende cel-types gebruikt in deze studies, om de aktiviteit te bepalen van individuele complexen lokaal – in skeletspier (myotubes [zich ontwikkelende skeletspier-vezels]) (n = 6) – en systemisch – perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs) – bij controles (n = 6) en CVS (n = 13). De aktiviteiten van complex-I, -II & -IV, en respiratoire aktiviteit ondersteund door vetzuur-oxidatie en glutaminolyse [reeks biochemische reakties waarbij het aminozuur glutamine wordt omgezet naar o.a. pyruvaat/lactaat] werden gemeten gebruikmakend van extracellulaire flux analyse. De cellen werden doorlaatbaar gemaakt, en er werden voor de bepalingen combinaties van substraten en inhibitoren toegvoegd om toe te laten de toestand van de mitochondriale respiratie na te gaan en de aktiviteit van specifieke aspecten van de respiratoire aktiviteit te meten. De resultaten toonden geen significante verschillen qua individuele mitochondriale complexen aktiviteit of respiratoire aktiviteit ondersteund door vetzuur-oxidatie of glutaminolyse tussen groepen gezonde controles en CVS-patiënten, noch voor skeletspier (p ≥ 0.190) of PBMCs (p ≥ 0.065). Dit is de eerste studie die extracellulaire flux analyse [flux = doorstroming van het ene naar het andere mitochondriale enzyme-complex] aanwendt om de aktiviteit van individuele mitochondriale complexen te onderzoeken in gepermeabiliseerde cellen in de context van CVS. De afwezigheid van verschillen qua complex-aktiviteit in CVS PBMCs suggereert dat de eerder geobserveerde mitochondriale dysfunktie in totale PBMCs te wijten is aan oorzaken ‘upstream’ van de mitochondriale admhaling-keten.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), ook gekend als Myalgische Encefalomyelitis (M.E.), is een uitputtende ziekte die 0,2-0,4% van de bevolking in het V.K. aantast. CVS heeft een significante impact op de levenskwaliteit van patiënten met symptomen zoals ernstige vermoeidheid en post-exertionele malaise. De mechanismen achter de etiopathogenese van CVS moeten nog opgehelderd worden. Het gebrek aan kennis omtrent de mechanismen achter de ziekte draagt bij tot de moeilijkheden bij het vormen van een consensus aangaande diagnostische criteria en de ontwikkeling van doeltreffende behandelingen.

Er werden eerder verscheidene aspecten van mitochondriale dysfunktie gepostuleerd als bijdragende factor tot CVS [referenties beschikbaar]. Vermoeidheid bleek courant bij patiënten met primaire mitochondriale ziekte maar er dient echter te worden opgemerkt dat patiënten met CVS geen primaire mitochondriale mutaties dragen [Schoeman EM et al. Clinically proven mtDNA mutations are not common in those with Chronic Fatigue Syndrome. BMC Medical Genetics (2017) 18: 29]. Andere onderzoekers toonden dat bepaalde wijzigingen in het mitochondriaal genoom de kans vergroten op specifieke symptomen bij CVS-patiënten (gastro-intestinale, neurologische en inflammatoire) [Billing-Ross P, Hanson MR et al. Mitochondrial DNA Variants Correlate with Symptoms in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’’. Journal of Translational Medicine (2016) 14: 19]; deze genomische veranderingen maken de patiënten echter niet vatbaarder voor het ontwikkelen van de ziekte. Eerdere studies hebben aangetoond dat de energie-produktie, inclusief mitochondriale aktiviteit, van totale PBMCs van CVS-patiënten significant verstoord is in vergelijking met een groep gezonde controles [Fluge OM et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Clinical Investigation (2016) 1: e89376 /// Tomas C et al. 2017; zie onze inleiding]. Eén studie, gebruikmakend van extracellulaire flux analyse van complete cellen, toonde dat CVS PBMCs significant verstoorde mitochondriale funktie hebben onder zowel basale omstandigheden als bij maximale stimulatie, bij een aantal experimentele condities [Tomas C et al. 2017; zie onze inleiding]. Dit suggereerde dat CVS-patiënten niet in staat waren om mitochondriale energie-produktie in dezelfde mate aan te wenden als gezonde controles en impliceerde dat mitochondriale dysfunktie kan bijdragen tot de pathogenese van de ziekte. De studie die hier wordt gepresenteerd, werd uitgevoerd om verder te onderzoeken of de mitochondriale dysfunktie die werd gezien in CVS PBMCs te wijten was aan a-typische aktiviteit van individuele mitochondriale complexen, door gebruik te maken van dezelfde techniek als de eerdere studie (extracellulaire flux analyse) maar met gepermeabilseerde cellen i.p.v. complete cellen. Het gebruik van doorlaatbaar gemaakte cellen laat toe om mitochondrieën direct toegankelijk te maken voor substraten zonder cellulaire interferentie in termen van substraat-transport of intracellulaire interakties. De permeabilisatie van cellen laat ook toe om de enzymatische aktiviteit van individuele respiratoire keten complexen te meten wat niet makkelijk is complete cellen. Deze studie onderzoekt de aktiviteit van individuele complexen en componenten van de mitochondriale respiratoire keten in myotubes en PBMCs – myotubes werden gebruikt om de mitochondriale aktiviteit lokaal in skeletspier te onderzoeken, terwijl PBMCs werden gebruikt om de aktiviteit van mitochondriale complexen systemisch te bekijken. Dit werd bewerkstelligd door het permeabiliseren van cellen om er zeker van te zijn dat de mitochondrieën intact blijven en het aanwenden van extracellulaire flux analyse om de zuurstof-consumptie van cellen te registreren na opéénvolgende behandeling met mitochondriale aktivitet veranderende molekulen. Respiratoire parameters werden berekend en vergeleken tussen spiercellen en PBMCs van controles en CVS-patiënten.

Voor deze studie werd saponine aangewend om het cel-membraan doorlaatbaar te maken. Saponine is een cel-permeabilsator die werkt door het vormen van complexen met cholesterol, wat leidt tot een vermindering van de integriteit van het cel-membraan, terwijl de mitochondriale membranen intact blijven. Wanneer mitochondrieën uit cellen geïsoleerd worden, wordt de architectuur en de morfologie van de mitochondrieën gewijzigd, maar permeabilisatie van het cel-membraan laat toe om de architectuur en morfologie van de mitochondrieën normaal te houden, een voordeel van het gebruik van geïsoleerde mitochondrieën, aangezien de mitochondriale funktie eerder een sterk verband met struktuur bleek te vertonen. Permeabilisatie van het cel-membraan laat toe het effekt van substraten op mitochondriale aktiviteit uitgebreid na te gaan doordat endogene substraten toegang krijgen tot mitochondrieën. De toediening van verschillende substraten en inhibitoren wijzigt de mitochondriale ademhaling en laat toe de aktiviteit van individuele componenten van mitochondriale respiratie te meten. In 1955 werd al beschreven dat de mitochondriale ademhaling aktiviteit kan worden gemeten in termen van meerdere respiratoire ‘toestanden’. Toestand-3 respiratie, toestand-4 respiratie en respiratoire controle ratio (RCR) worden dikwijls gebruikt als merkers voor mitochondriale respiratoire aktiviteit. Toestand-3 respiratie is wanneer mitochondrieën een hoge concentratie ADP extern hebben, en een hoge zuurstof-consumptie en ATP-synthese waardoor een toestand ontstaat waarbij door ADP gestimuleerde ademhaling kan worden gemeten. Toestand-4 respiratie, anderzijds, is wanneer mitochondrieën een zeer lage externe ADP-concentratie hebben, en weinig of geen ATP-synthese omwille van de complete fosforylatie van ADP naar ATP. De respiratoire controle ratio (RCR) is een maatstaf voor het koppelen van ATP-synthese en elektron-flux, en toont de capaciteit van mitochondrieën om ATP te synthetiseren via de oxidatie van respiratoire substraten.

Dit werk had tot doel te bepalen of de enzymatische aktiviteit van verschillende complexen van de mitochondriale respiratoire keten verschillen tussen CVS-patiënten en gezonde controles, en dit lokaal (skeletspier) of systemisch (PBMC)s.

MATERIALEN & METHODES

Deelnemers aan de studie

Primaire myoblasten werden verkregen via spier-bioptie […]. Alle CVS-patiënten voldeden aan de Fukuda diagnostische criteria […].

[…]

Reagentia

[…]

Cel-culturen & voorbereiding

Myotubes

[…]

PBMCs

[…]

Extracellulaire flux analyse

XFe96 analyser (Agilent Technologies) […]. Zuurstof-consumptie (OCR) werd op 12 tijdstippen gemeten. Drie basale metingen vóór de eerste toevoeging met een mix van de substraten van belang, ADP, FCCP [carbonyl-cyanide-4-(trifluoromethoxy)fenylhydrazon; ontwricht de ATP-synthese door het wegleiden van protonen zodat deze geen energie kunnen leveren via OX-FOS] & saponine. Nog drie volgende metingen en dan de tweede toevoeging, met oligomycine [ATP-synthase inhibitor; zorgt ervoor dat het enzyme ATP-synthase geen ATP meer kan aanmaken]. Daarna nog drie metingen van de OCR en dan de laatste toevoeging met ofwel rotenon [blokkeert het enzyme NADH-dehydrogenase en zodoende de respiratoire keten] of kalium-azide [inhibeert cytochroom-c oxidase (complex-IV)], en de laatste finale drie OCR-metingen. De concentratie van saponine werd geoptimaliseerd voor myotubes en PBMCs, en de schade aan de mitochondrieën veroorzaakt door saponine werd bepaald gebruikmakend van cytochroom-c. De optimale concentratie van saponine voor myotubes werd bepaald op 25 mg/ml, voor PBMCs 2,5 mg/ml. […]

Voorbereiding van de molekulen

[pyruvaat/malaat => complex-I gemedieerde respiratie /// succinaat => complex-II gemedieerde respiratie /// tetramethylfenylendiamine(TMPD)/ascorbaat => complex-IV aktiviteit /// palmitoyl-l-carnitine => respiratoire aktiviteit ondersteund door vetzuur-oxidatie /// glutamine/malaat => respiratoire aktiviteit ondersteund door glutaminolyse /// ADP => toestand-3 respiratoire aktiviteit /// FCCP => maximale respiratoire aktiviteit /// oligomycine => toestand-4 respiratoire aktiviteit / rotenon => metabole inhibitor / kalium-azide => metabole inhibitor]

Berekening van de parameters

[…]

Toestand-3 respiratie = (gemiddelde van de metingen 4-6) – (gemiddelde van de metingen 10-12)

Toestand-4 respiratie = (gemiddelde van de metingen 7-9) – (gemiddelde van de metingen 10-12)

RCR = Toestand-3 respiratie/ Toestand-4 respiratie.

Data-analyse

[…]

RESULTATEN

Respiratoire keten complex aktiviteit in myobutes

[…] Complex-II respiratie (succinaat) en complex-IV aktiviteit (TMPD [tetramethylfenylendiamine; staat elektronen af aan cytochroom-c] & ascorbaat) bleken niet significant verschillend tussen de controle- (n = 6) en CVS- (n = 6) groep voor toestand-3 respiratie, toestand-4 respiratie of RCR […] (p ≥ 0.190).

Er werd geprobeerd complex-I gemedieerde respiratie (gebruikmakend van pyruvaat en malaat), respiratoire aktiviteit ondersteund door vetzuur-oxidatie (toevoeging van palmitoyl-l-carnitine) en respiratoire aktiviteit ondersteund door glutaminolyse (toevoeging van glutamine en malaat) te meten. De resultaten voor alle drie de experimenten gaven consistent negatieve waarden voor OCR bij zowel CVS- (n = 6) als controle- (n = 6) myotubes en daarom was het onmogelijk toestand-3, toestand-4 en RCR voor deze experimenten te berekenen.

Respiratoire keten complex aktiviteit in PBMCs

Er werden PBMCs van gezonde controles en CVS-patiënten gebruikt om verschillende aspecten van mitochondriale respiratoire keten aktiviteit te onderzoeken. De resultaten toonden dat er geen verschil voor toestand-3 respiratie, toestand-4 respiratie of RCR was tussen PBMCs van CVS-patiënten (n = 13) en gezonde controles (n = 6; succinaat controles n = 4) voor geen enkele van de substraat/inhibitor-combinaties (p ≥ 0.065).

BESPREKING

De aktiviteit van verschillende aspecten van de mitochondriale respiratoire keten funktie werden onderzocht via het toedienen van verscheidene substraten en inhibitoren. Het effekt van de verschillende substraten op toestand-3 respiratie, toestand-4 respiratie en respiratoire controle ratio (RCR) werd gemeten.

Er werden vijf verschillende combinaties van substraten onderzocht omtrent hun effekten op myotubes en PBMCs – glutamine & malaat; palmitoyl-l-carnitine; pyruvaat en malaat; succinaat; TMPD & ascorbaat. Deze werden toegediend om respiratie ondersteund door glutaminolyse, respiratie ondersteund door vetzuur-oxidatie, complex-I aktiviteit, complex-II aktiviteit, en complex-IV aktiviteit (respectievelijk) te onderzoeken. Ondanks het ontbreken van een verschil qua OXPHOS tussen de controle- en CVS-groepen aangetoond in complete myotubes [Rutherford G. Investigating the biochemical basis of muscle cell dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. PhD thesis, Newcastle University, Newcastle upon Tyne (2016)], hadden deze experimenten tot doel te onderzoeken of meer subtiele en specifieke verschillen optraden in individuele complexen. Er werden PBMCs gebruikt om te bekijken of de specifieke lokatie van eerder gerapporteerde abnormaliteiten geïdentificeerd in totale cellen kon worden vastgepind op specifieke complexen of mechanismen [Tomas C et al. 2017; zie onze inleiding].

In myotubes gaven slechts twee van de substraten-combinaties nuttige resultaten. De toevoeging van pyruvaat & malaat, palmitoyl-l-carnitine, en glutamine & malaat leverde negatieve waarden op voor OCR bij zowel CVS- (n = 6) als controle-myotubes (n = 6). De toevoeging van de molekulen leek een effekt te hebben op de OCR, maar niet het geanticipateerd effekt. Het resulteerde slechts in meer negatieve OCR-metingen bij elke toediening en gaf niet de verwachte toename na de eerste toediening. Deze experimenten werden een aantal keer herhaald met elke keer gelijkaardige vaststellingen. Dit suggereert dat deze techniek voor het meten van mitochondriale complex aktiviteit in gepermeabiliseerde cellen misschien wel niet geschikt is voor het gebruik in myotubes. Er waren wel succesvolle metingen van het effekt van succinaat, en TMPD & ascorbaat voor controle- en CVS-myotubes. Er werd geen verschil gezien qua toestand-3 respiratie, toestand-4 respiratie of RCR tussen de controle- en CVS-groepen. Dit geeft aan dat er geen abnormaliteiten zijn qua respiratoire aktiviteit gelinkt aan glutaminolyse of complex-IV aktiviteit in CVS-myotubes. Dit stemt overéén met eerdere research waarbij, gebruikmakend van 3 carboxyl-14C gelabelde substraten, werden gevonden dat er geen verschil is tussen CVS en controle skeletspier-cel complex-I, complex-II+III, complex-III of complex-IV aktiviteit [Smits B et al. Mitochondrial enzymes discriminate between mitochondrial disorders and Chronic Fatigue Syndrome. Mitochondrion (2011) 11: 735-738]. Echter: gezien de inconsistentie tussen substraten-metingen bij deze studie, waarbij enkele substraten succesvolle metingen gaven en andere niet, en de grote fouten-marges aangegeven voor elk van de substraten (inclusief deze waarvoor we toestand-3 & -4 respiratie succesvol konden afleiden), dient het gebruik van deze techniek in vraag te worden gesteld wat betreft accuraat meten van de aktiviteit van specifieke aspecten van de mitochondriale ademhaling in gepermeabiliseerde myotubes. Andere technieken zoals fosforescentie zuurstof-sensitieve probes en spectrofotometrische enzyme-testen zouden moeten worden aangewend om dezelfde stalen in toekomstige experimenten te analyseren, om te bepalen of ze meer accurate resultaten kunnen geven dan deze die hier met de XFe96 werden bekomen en de consistentie ertussen te bekijken. Er zijn slechts zeer weinig eerder gepubliceerde studies die gebruikmaakten van extracellulaire flux analyse om de mitochondriale aktiviteit in gepermeabiliseerde myotubes te detekteren. Eén studie gebruikte extracellulaire flux analyse en hoge-resolutie respirometrie [HRR of oxygrafie; gestandardiseerde metingen van de mitochondriale respiratoire funktie] om de verschillen tussen de technieken te bepalen [bij obese mensen]. De studie toonde dat de metingen van de Seahorse XFe24 hogere waarden qua variabiliteit hadden voor elk gegevens-punt, wat de hier gerapporteerde gegevens ondersteunt en aantoont dat extracellulaire flux analyse misschien niet de meest geschikte techniek is voor het detekteren van veranderingen in de aktiviteit van mitochondriale complexen in gepermeabiliseerde myotubes.

In PBMCs waren er succesvolle metingen voor alle vijf de substraten-combinaties. We vergeleken toestand-3 respiratie, toestand-4 respiratie en RCR van controle- (n = 6, succinaat-controles n = 4) & CVS- (n = 13) PBMCs. Er werd geen verschil gezien tussen de twee groepen voor geen enkele van de onderzochte substraten. Dit suggereert dat de aktiviteit van complex-I, -II & -IV, en de respiratie ondersteund door vetzuur-oxidation of glutaminolyse niet verschillend is in CVS-PBMCs vergeleken met gezonde controles. Deze resultaten zijn in overéénstemming met een studie door Lawson N et al. [Elevated energy production in Chronic Fatigue Syndrome patients. Journal of Nature and Science (2016) 2: e221] waar spectrofotometrische technieken gebruikten om te tonen dat gepermeabiliseerde CVS-PBMCs niet verschillen van gezonde controles in termen van complex-I, complex-II+III of complex-IV aktiviteit. De consistentie van de resultaten tussen de verschillende research-groepen, gebruikmakend van verschillende technieken, versterkt de bewijskracht die suggereert dat er geen abnormaliteiten zijn qua individuele mitochondriale complex aktiviteiten in CFS-PBMCs. Het ontbreken van verschillen PBMCs kan suggereren dat de eerder gevonden abnormaliteiten in complete cellen zijn niet te wijten aan abnormaliteiten qua complexen van de mitochondriale respiratoire keten maar eerder aan andere aspecten van het respiratie-mechanisme zoals transport van glucose in de cellen, AMPK-abnormaliteiten of gewijzigd funktioneren van andere mitochondriale enzymes [Tomas C et al. 2017; zie onze inleiding]. Er dient echter omzichtigheid in acht te worden genomen bij het interpreteren van deze resultaten op zich, gezien de verschillen in OXPHOS die worden gezien in complete PBMCs [Tomas C et al. 2017; zie onze inleiding], aangezien de resultaten van complete cellen een weerspiegeling is van een natuurlijker en fysiologisch relevanter milieu voor de mitochondrieën. Hoewel in deze studie relatief kleine groepen werden gebruikt, verhoogt de samenhang van de bevindingen van deze studie met eerdere studies, die andere technieken voor het meten van mitochondriale complex aktiviteit in myotubes en PBMCs van CVS-patiënten, de deugdelijkheid van de resultaten [Lawson N et al. (2016) & Smits B et al. (2011); zie hierboven].

BESLUITEN

Deze studie onderzocht de aktiviteit van specifieke componenten van de mitochondriale ademhaling door te kijken naar individuele complex aktiviteit en mechanismen in myotubes en PBMCs. Op basis van een cel-permeabilisatie protocol en gebruikmakend van de XFe96 extracellular flux analyser werd aangewend om deze experimenten uit te voeren. Dit is de eerste studie die extracellulaire flux analyse gebruikt om individuele mitochondriale complex aktiviteit na te gaan in gepermeabiliseerde cellen in de context van CVS. Uiteindelijk werd een normale mitochondriale funktie opgetekend in CVS-myotubes & -PBMCs; er werden echter relatief kleine groepen gebruikt en daarom dienen de resultaten omzichtig te worden geïnterpreteerd. De bevinding van een normale mitochondriale werking van CVS-myotubes ondersteunt de resultaten van ongepubliceerde gegevens van complete cellen [zie Rutherford G 2016; hierboven]. De resultaten waar geen verschil qua mitochondriale aktiviteit in gepermeabiliseerde PBMCs werden gevonden, waren onverwacht gezien het feit dat de mitochondriale funktie in PBMCs eerder significant lager bleek bij CVS [Tomas et al. 2017; zie onze inleiding]. Het ontbreken van een verschil qua complex-aktiviteit in CFS-PBMCs is echter in overéénstemming met resultaten die door andere groepen werden gerapporteerd – die normale mitochondriale respiratoire keten complex-aktiviteiten toonden [Lawson N et al. (2016); zie hierboven] en postuleerden dat wijzigingen qua mitochondriale ATP-synthese dient te worden toegeschreven aan andere oorzaken zoals de transport-capaciteit van zuurstof [Vermeulen RCW et al. Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. Journal of Translational Medicine (2010) 8: 93]. Gezien onze resultaten hier, moeten toekomstige bio-energetische studies bij CVS zich concentreren op mechanismen ‘upstream’ van de mitochondriale respiratoire keten.

Advertenties

maart 17, 2019

Veranderingen in het transcriptoom van circulerende immuun-cellen bij M.E.(cvs)

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 6:29 am
Tags: , , , , , , , ,

Het onderzoeken van het transcriptoom, de verzameling van alle boodschapper-RNA (mRNA) molekulen – ‘transcripten’, tot expressie komende genen – geproduceerd in een cel of populatie van cellen, gebeurt in onderstaande studie via sequentiebepaling van dat RNA. Dit kan bv. worden gehaald uit totaal-bloed of uit bepaalde cel-populaties (bv. perifeer bloed mononucleaire cellen – PBMCs).

Een Noorse onderzoeksgroep (Nguyen CB et al. – ref. zie hieronder) voerde een studie uit a.h.v. bloed van adolescenten met ‘cvs’. Hun resultaten suggereren de mogelijke betrokkenheid van neuro-immune ontregeling. De publicatie (mede gefinancierd door de ‘Associated New Zealand ME Society’, ANZMES) hieronder (over M.E.(cvs)-patiënten uit Nieuw-Zeeland) beschrijft volgens de auteurs de eerste RNA sequentie-analyse op basis van PBMCs. Ze toonden de betrokkenheid van inflammatie, verstoord circadiaans ritme, metabole ontregeling en oxidatieve stress. Resultaten die gelijklopen met deze die werden gerapporteerd in grotere complementaire (maar niet identieke) studies. Wederom aanduidingen voor consistentie van de bevindingen omtrent M.E.(cvs) en het feit dat dit wel degelijk een echte medische aandoening is.

————————-

International Journal of Immunopathology and Pharmacology Volume 33: 1-8 (2019)

Changes in the transcriptome of circulating immune cells of a New Zealand cohort with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Eiren Sweetman (1), Margaret Ryan (2), Christina Edgar (1), Angus MacKay (1), Rosamund Vallings (3), Warren Tate (1)

1 Department of Biochemistry, University of Otago, Dunedin, New Zealand

2 Department of Anatomy, University of Otago, Dunedin, New Zealand

3 Howick Health & Medical Centre, Auckland, New Zealand

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een slecht begrepen ziekte die 0,2%-2% van de wereld-bevolking treft. Om inzicht te verkrijgen in de pathofysiologie van M.E./CVS in Nieuw-Zeeland, onderzochten we de transcriptomen bij een kleine maar goed gekarakteriseerde groep patiënten (n = 10), en voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles (n = 10). Er bleken 27 gen-transcripten 1,5 tot 6 maal verhoogd en 6 bleken 3 tot 6 maal verlaagd in de patiënten-groep (P < 0.01). De meest verhoogde gen-transcripten, IL8, NFΚBIA & TNFAIP3 zijn funktioneel verbonden met inflammatie, en significante veranderingen werden gevalideerd voor IL8 & NFΚBIA d.m.v. kwantitatieve polymerase-ketting-reaktie (qPCR). Een funktionele netwerk analyse [FNA] van de gewijzigde gen-transcripten (P < 0.01) detekteerde interakties tussen de produkten gerelateerd met inflammatie, circadiaanse klok funktie, metabole ontregeling, cellulaire stress-responsen en mitochondriale funktie. ‘Ingenuity pathway analysis’ [IPA; software om expressie-profielen te analyseren] (P < 0.05) biedt verdere inzichten in de dysfunktionele fysiologie, en markeerde stress en inflammatie mechanismen. Deze analyse levert nieuwe inzichten in de molekulaire veranderingen bij M.E./CVS en draagt bij tot het begrijpen van de pathofysiologische mechanismen van de ziekte.

Inleiding

[…] Hoewel de pathofysiologie van M.E./CVS nog steeds slecht wordt begrepen, wordt als hypothese gesteld dat diepgaande ontregeling van het centraal zenuwstelsel en immuunsysteem, dysfunktie van het cellulair energie metabolisme en cardiovasculaire abnormaliteit belangrijke rollen kunnen spelen bij de pathofysiologie van de ziekte.

Er werden een aantal M.E./CVS immuun-cel gen-expressie studies gepubliceerd. Gezamenlijk hebben ze verstoringen geïdentificeerd in mechanismen verbonden met immune, neuronale, mitochondriale en metabole funktie, maar er is weinig consensus over de genen die specifiek differentieel tot expressie komen. ‘High-throughput’ RNA-‘sequencing’ technologie (RNA-seq) werd eerder aangewend om het M.E./CVS transcriptoom te onderzoeken. [Nguyen CB et al. Whole blood gene expression in adolescent Chronic Fatigue Syndrome: An exploratory cross-sectional study suggesting altered B cell differentiation and survival. Journal of Translational Medicine (2017) 15: 102] Onze RNA-seq studie die hier wordt beschreven, focust op perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs) bij een goed gekarakteriseerde groep M.E./CVS-patiënten. Er werd gerapporteerd dat PBMCs stabiel zijn en accuraat de biologische verschillen tussen gezonde en zieke individuen weerspiegelen, bijzonderlijk wat betreft immunologische of inflammatoire mechanismen. We identificeerden 27 significant verhoogde gen-transcripten in de M.E./CVS-groep vergeleken met gezonde controles en 6 significant verlaagde gene-transcripten (P < 0.01), en vonden een aanrijking wat betreft stress- en inflammatie-mechanismen, alsook mitochondriale en circadiaanse klok funkties. Deze resultaten geven diepgang aan het bewijs voor een pathofysiologische basis van M.E./CVS.

Methodes

PBMC-isolatie

[…] 10 M.E./CVS-patiënten [mediane leeftijd 36,4; 6 vrouwen & 4 mannen], diagnose volgens de Canadese consensus criteria (CCC). […]

Transcriptoom-analyse

[…]

RT-qPCR validatie. Er werd een validatie van de gen-expressie (RTqPCR) test uitgevoerd voor de 3 meest significant gewijzigde gen-transcripten IL8, NFKBIA & TNFAIP3. […] De genormaliseerde relatieve expressie-waarden van elk gen werden berekend […].

FNA. Differentieel tot expressie komende gen-transcripten (n = 33, P < 0.01) werden getest op funktionele verbanden tussen de gecodeerde proteïnen […]. Er werden FDR [false discovery rate’, aantal vals positieve resultaten] -aangepaste P-waarden berekend voor elk verrijkt biologisch proces.

IPA. Er werden 125 ge-upreguleerde en 40 gedownreguleerde gen-transcripten geanalyseerd (P < 0.05). IPA gebruikt analytische instrumenten om de ‘upstream’ biologische oorzaken en waarschijnlijke ‘downstream’ effekten op de cellulaire biologie te verhelderen. […]

Resultaten en bespreking

In deze RNA-seq transcriptoom-analyse werden op deze kleine maar klinisch goed gekarakteriseerde patiënten-groep de concepten van ‘Precision Medicine’ [medisch model voor de gezondheidszorg; waarbij medische beslissingen, behandelingen, praktijken of produkten op maat van de individuele patient worden gemaakt] met gepaste statistische analyse toegepast. Deze benadering is succesvol gebleken bij groepen patiënten met zeldzame ziekten, waar het aantal beschikbare patiënten gering is. Daarnaast heeft de RNA-seq analyse zelf gepaste sequentiebepaling-diepte om de beperkte grootte van het staal te compenseren.

RNA-seq analyse onthulde een veranderd PBMC-transcriptoom

Een statistische test van genormaliseerde RNA-seq gegevens vond 27 significant verhoogde gen-transcripten en 6 significant verlaagde gen-transcripten in de M.E./CVS-groep (P < 0.01 [lijst beschikbaar]).

qPCR-validatie van gewijzigde gen-expressie

De top 3 van de significant gewijzigde gen-transcripten in de M.E./CVS-groep werd geëvalueerd d.m.v. RT-qPCR op de studie-groep. De resultaten waren consistent met de RNA-seq gegevens voor IL8 en NFKBIA. IL8 (FC [‘fold change’, hoeveel maal een parameter is veranderd] = 4,8; P = 0.01) & NFKBIA (FC = 2,0; P = 0.05) waren allebei significant gestegen in de patiënten-groep vergeleken met controles. TNFAIP3 was ook gestegen in de patiënten-groep (FC = 2,1; P = 0.19) met een trend naar significantie.

Analyse van de transcriptoom-gegevens

Via FNA & IPA onderzochten we de verrijkte funktionele interakties, en de biochemische en fysiologische mechanismen die werden afgeleid uit de analyse van de differentieel tot expressie komende gen-transcripten bij M.E./CVS.

FNA. De funktionele associatie netwerken van proteïnen gecodeerd door differentieel tot expressie komende gen-transcripten (n = 33, P < 0.01) werden bepaald d.m.v. het STRING portaal [een omvangrijke database van gekende en voorspelde proteïne/proteïne-interakties]. We vonden een significant niveau van netwerk-aanrijking (P-waarde 6.1×10-5) in deze lijst, wat er op wijst dat de gecodeerde proteïnen biologisch verbonden zijn. Er werden sterke funktionele associaties geobserveerd tussen IL8, NFKBIA, TNFAIP3, JUN, NAMPT, CREM, PMAIP1, PPP1R15A, RBBP6, UBE2D3, SOCS3, RIPK2 & ZC3H12A. Er bleken meerdere overtuigende funktionele mechanismen verrijkt door de toegenomen gecodeerde proteïnen [lijst beschikbaar]. Gezamenlijk bekrachtigen deze mechanismen significant immune en inflammatoire over-aktivatie en ontregeling die optreedt bij de pathologie van M.E./CVS.

IPA toont inflammatie en oxidatieve stress bij M.E./CVS. Er werd IPA uitgevoerd op de transcriptoom-gegevens met een significantie van P < 0.05, wat de pool beschikbaar voor de analyse op 125 verhoogde en 40 verlaagde gen-transcripten bracht [lijst beschikbaar]. Deze analyse identificeerde een aantal overlappende, funktioneel onderling verbonden kanonieke mechanismen. De meeste mechanismen waren direct gerelateerd met inflammatoire signalisering en de stress-respons, wat de resultaten van de FNA ondersteunt [lijst beschikbaar]. Gen-netwerken verbonden met oxidatieve stress, inflammatie en zenuwweefsel-schade [lijst beschikbaar] waren ook significant. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat mitochondriale dysfunktie en verstoord energie-metabolisme leiden tot vermoeidheid, malaise, en de courant ervaren spierpijn en cognitieve stoornissen bij M.E./CVS.

Anti-inflammatoire responders op TNFα & NF-κB

De top 3 ge-upreguleerde genen in onze studie – IL8 [coderend voor interleukine-8 (IL-8); neutrofiel-aktiverende factor (NAF), een chemokine], NFKBIA [coderend voor NF-κB inhibitor alfa] & TNFAIP3 [coderend voor tumor necrose factor alfa geïnduceerd proteïne 3; inhibeert NF-κB aktivatie en TNF-gemedieerde apoptose] – zijn vroegere responders op TNF-geïnduceerde NF-κB aktivatie. De proteïnen A20 (TNFAIP3) en IκBa (NFKBIA) maken deel uit van de twee voornaamste negatieve feedback-loops van NF-κB-gestuurde transcriptie. Bovendien is TNFα een krachtige inducer van IL-8 sekretie, via een transcriptioneel mechanisme dat wordt gereguleerd door NF-κB. Stijgingen qua IL-8 en TNFα warden geïdentificeerd in meerdere cytokine- en immune studies bij M.E./CVS. Chronische inflammatie wordt ook versterkt door het NF-κB signalisering mechanisme. De stijging van de expressie van deze 3 gen-transcripten in de M.E./CVS-groep impliceert sterk een aanhoudende biologische respons tegen ongewenste overmatige aktiviteit van NF-κB en inflammatie bij M.E./CVS, aangestuurd door TNFα.

Significante biologische mechanismen verrijkt in de M.E./CVS-groep, geïdentificeerd door FNA & IPA

Het circadiaans ritme. Meerdere gestegen gen-transcripten in de M.E./CVS-groep coderen voor kern-proteïnen die de circadiaanse klok reguleren, het centraal mechanisme dat ons 24h circadiaans ritme aanstuurt. Een verstoord circadiaans ritme kan direct gelinkt zijn met vele van de M.E./CVS-symptomen, zoals pijn, vermoeidheid, slaapstoornissen, griep-achtige symptomen, cognitieve stoornissen, post-exertionele malaise, en dysfunktie van metabole en immuun-systemen. Deze resultaten suggereren dat ontregeling van het circadiaans ritme waarschijnlijk is bij M.E./CVS een plausibele kandidaat kan zijn voor het doen aanhouden van de symptomen en de ernst van M.E./CVS.

Mitochondriale dysfunktie. Mitochondrieën zijn essentieel voor cellulaire energie produktie, metabolisme en het reguleren van stress-responsen. De resultaten van FNA & IPA duiden op mitochondriale dysfunktie, gekenmerkt door tekenen van oxidatieve stress en downregulering van metabole mechanismen. Er zijn 3 significant verhoogde gen-transcripten in de M.E./CVS-groep (PMAIP1, PMPCB & JUN) die belangrijke rollen spelen bij de mitochondriale funktie en apoptotische mechanismen:

1. Ademhaling. Mitochondriale ademhaling kan worden geïnhibeerd door cytokine-veranderingen en oxidatieve stress. Regulering van cytokine-produktie en oxidatieve stress mechanismen bleken beide verrijkt in de M.E./CVS-groep. M.E./CVS-studies vonden belangrijke indicatoren voor mitochondriale dysfunktie, inclusief gedaalde aanmaak van ATP en verstoring van de oxidatieve fosforylatie. Ter ondersteuning van onze analyse: een studie toonde verlaagde maximale respiratie door mitochondrieën in M.E./CVS PBMCs. Ze vonden metabole verschillen die een onvermogen toonden om te voldoen aan de cellulaire energetische vereisten, bijzonderlijk wanneer mitochondrieën onder stress stonden. [Tomas C et al. Cellular bioenergetics is impaired in patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE (2017)12: e0186802]

2. Downregulering van het metabolisme. FNA toonde verstoorde regulering van meerdere metabole mechanismen in de M.E./CVS-groep, waarvan vele gerelateerd met mitochondrieën. Metabole profilering studies bij M.E./CVS hebben verstoord metabolisme gelinkt met post-exertionele malaise. Belangrijk: een studie onderzocht metabolieten bij M.E./CVS-patiënten en controles, en ontdekte een homogene afname van diagnostische metabolieten bij alle M.E./CVS-patiënten, consistent met hypometabool syndroom. [Naviaux RK et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (2016) 113: E5472-E5480] Aangezien alle geïdentificeerde metabole abnormaliteiten ofwel direct gereguleerd worden door redox of door de beschikbaarheid van NADPH, speculeerde men dat een mitochondriale betrokkenheid waarschijnlijk was. Accumulatie van melkzuur door het verstoord metabolisme kan de pijn in spieren en gewrichten, die wordt gerapporteerd door M.E./CVS-patiënten, verklaren. Bovendien werd gerapporteerd over lactaat-accumalatie in de ventriculaire ruimtes van de hersenen en het cerebrospinaal vocht van M.E./CVS-patiënten en dit zou kunnen bijdragen tot de neuro-inflammatoire symptomen van M.E./CVS.

3. Stress-respons. FNA toonde een verhoogde cellulaire stress respons en positieve regulering van apoptotische processen in de M.E./CVS-groep. IPA vestigde de aandacht op de produktie van stikstof-oxide (NO) en reaktieve zuurstof soorten (ROS) in macrofagen. NO- en ROS-produktie, gestimuleerd door TNFα en NF-κß, speelt een centrale rol bij de controle van infekties, en ROS-produktie wordt ook toegeschreven aan geaktiveerd NADPH-oxidase, een component van de mitochondriale elektron-transport-keten. Mitochondrieën komen veel voor in cellen van het centraal zenuwstelsel, waar ze de essentiële energie voor neuronen leveren en daardoor de synaptische plasticiteit beïnvloeden. Oxidatieve stress, veroorzaakt door verhoogd ROS in mitochondrieën, kan aanleiding geven tot cognitieve stoornissen en apoptose [geprogrammeerde cel-dood] – leidend tot mitochondriale DNA-schade en bijdragend tot cognitieve problemen door aantasting van neurotransmissie en Ca2+-homeostase. Van belang is dat veel M.E./CVS-symptomen, zoals vermoeidheid, inspanning-intolerantie en myalgie, ook voorkomen bij primair mitochondriale ziekten.

Chronische inflammatie. Aanhoudende inflammatie wordt benadrukt door het M.E./CVS-transcriptoom, waarbij NF-κB en TNFα centraal zijn voor twee primaire kanonieke mechanismen die door IPA als verrijkt voorspeld werden. Zoals eerder vermeld, zijn IL8, NFKBIA & TNFAIP3 componenten van de bepalende aangetaste mechanismen. Het NF-κB aktivatie mechanisme richt zich op een reeks van cytokine- en chemokine-receptoren die vereist zijn voor immune herkenning, antigen-presentering en adhesie-receptoren. Het TNFR2 signalisering mechanisme reguleert de TNFα-aktiviteit via het tegenwerken van de door TNFα geïnduceerde apoptose, bijzonderlijk in sterk geaktiveerde T-cellen. Door LPS gestimuleerd ‘mitogen activated- protein-kinase (MAPK) [‘mitogen activated protein’ (MAP) kinasen reageren op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleren verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose] stuurt de inflammatoire respons in macrofage immuun-cellen. Peroxisoom Proliferator Geaktiveerde Receptoren (PPAR) signalisering [PPAR zijn een groep receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren] bleek ook aangetast. PPAR-signalisering molekulen reguleren metabole processen in hartspier-weefsel, inflammatie en oxidatieve stress, en faciliteren interakties tussen circadiaanse, metabole (lipiden-metabolisme) en cardiovasculaire mechanismen. Mitochondriale dysfunktie kan verder beïnvloed worden door verhoogde chronische aktivatie van immuun-inflammatoire stress mechanismen. Inflammatoire mediatoren zoals TNFα bleken in vitro geassocieerd met mitochondriale dysfunktie en gestegen ROS. Een letsel of infektie kan ook leiden tot gecompromitteerde mitochondriale integriteit, wat inflammatie triggert via NF-κB, MAPKs en interferon regulerende factoren, en pathologie bevordert bij een groeiend aantal ziekten.

Deze resultaten bekrachtigen de betrokkenheid van inflammatie, verstoord circadiaans ritme, metabole ontregeling en oxidatieve stress bij M.E./CVS.

Eerdere M.E./CVS-transcriptoom studies ondersteunen inflammatie en mitochondriale betrokkenheid

Voor zover wij weten is dit de eerste RNA-seq analyse van PBMCs bij M.E./CVS-patiënten. Deze technologie werd echter al gebruikt voor een analyse van totaal-bloed bij adolescente M.E./CVS-deelnemers via gen-aanrijking. [zie Nguyen CB et al. hierboven] Onze analyse was consistent met onze bevindingen, suggestief voor verstoring van of B-cel differentiatie en overleving, versterkte aangeboren antivirale responsen en inflammatie. Co-expressie patronen en afzonderlijke gen-transcripten bleken geassocieerd met neuro-endocriene merkers van gewijzigde HPA-as en autonoom zenuwstelsel aktiviteit, plasma-cortisol, en aantallen monocyten en eosinofielen. We vonden significante molekulaire veranderingen in onze M.E./CVS-groep die consistent zijn met deze die werden gerapporteerd in grotere complementaire maar niet identieke studies. Eerdere micro-array [‘genen-chips’] en ‘differential display’ [vergelijken en identificeren van veranderingen in gen-expressie op mRNA niveau] studies van de gen-expressie bij M.E./CVS hebben verstoringen qua immuun-mechanismen, mitochondriale funktie, cel-stress en apoptose aangegeven. Een ‘micro-array’ onderzoek van PBMCs bij een kleine groep post-infektueuze M.E./CVS mannen door Gow JW et al. [A gene signature for post-infectious Chronic Fatigue Syndrome. BMC Medical Genomics (2009) 2: 38] identificeerde differentieel tot expressie komende genen met rollen in immuun-modulatie, oxidatieve stress en apoptose, en – van bijzonder belang – vonden gestegen TNFAIP3, ter ondersteuning van onze resultaten. Ook van belang voor onze studie: Zhang L et al. [Microbial infections in eight genomic subtypes of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Journal of Clinical Pathology (2010) 63: 156-164] identificeerden een differentiële gen-signatuur van 88 genen via ‘micro-array’ analyse, wat verder werd gesubstantieerd door studies bij andere M.E./CVS-groepen. De gen-signatuur liet sub-groepering van de patiënten-groepen toe, en IPA-analyse van de gen-interakties, ziekte-verbanden en funkties identificeerde immunologische ziekte, met kanker gerelateerde cel-sterfte, immuun-respons en infektie mechanismen, alsook links met indicatoren voor Epstein-Barr en enterovirus infektie.

Onze verkennende benadering stelde ons in staat een rijke dataset van genen die differentieel tot expressie komen te verkrijgen, om de biologische veranderingen bij M.E./CVS te onderkennen. We identificeerden ontregeling van het circadiaans als een nieuwe mogelijke onderliggende oorzaak voor de niet-verfrissende slaap, vermoeidheid en metabole abnormaliteiten die worden gezien bij M.E./CVS. Verder biedt verstoorde mitochondriale funktie en de resulterende oxidatieve stress, gekoppeld met chronische immuun-inflammatoire signalisering, een dwingende verklaring voor de vermoeidheid, cognitieve dysfunktie en post-exertionele malaise die wordt ervaren bij M.E./CVS.

Daarom is deze studie een bijkomende stap naar het beter begrijpen van het ziekte-proces en het identificeren van vermeende biomerkers ter ondersteuning van de klinische diagnose. De geïndentificeerde biologische mechanismen bieden een rationele verklaring voor de complexe en dikwijls multi-systemische aard van M.E./CVS.

maart 9, 2019

Ethische klassificatie van M.E.(cvs)

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 7:40 am
Tags: , , , , ,

Diane O’Leary heeft een PhD in filosofie en verricht werk op het gebied van de filosofie van de geneeskunde, de filosofie van de ‘geest’ en de bio-ethiek, met een focus op ‘lichaam en geest’ in de geneeskunde. Ze bestudeert de ethisch en filosofische parameters van psychogene diagnose, en de conclusie dat onverklaarde symptomen zouden worden veroorzaakt door mentale, of “psychosociale” stress.

Haar interesses komen voort uit het feit dat ze na het behalen van haar PhD plots ernstig ziek werd en ziek bleef gedurende vele jaren (“Te zwak om les te geven of te schrijven, zelfs niet in staat voor mezelf te zorgen.”). Het probleem was, zo bleek, niet haar ziekte; maar de diagnose: “De conclusie van mijn artsen dat mijn verwarrende symptomen moesten worden veroorzaakt door mijn geest.”. Na 10 jaar worstelen met dat idee nam ze het heft in eigen handen en deed onderzoek naar haar symptomen en test-resultaten. Twee jaar later vond ze het antwoord: een zeldzame neurologische ziekte die bevestigd werd via laboratorium-testen. Ze herstelde volledig en permanent na meerdere jaren behandeling, door ‘trial & error’. Op dat punt besloot ze zich toe te wijden aan het aanpakken van de verwarringen omtrent ‘mind & body’ in de geneeskunde.

Hoewel dit artikel gebaseerd is op en handelt over de situatie in het V.K., lijkt het ons (net zoals de auteur trouwens stelt) duidelijk dat dit ook een boodschap is naar de aanhangers van de ‘psychologische school’ in de Lage Landen en elders…

————————-

Bioethics (Pre-print Februari 2019)

Ethical classification of M.E./CVS in the United Kingdom

Diane O’Leary, Visiting Fellow, Rotman Institute of Philosophy, Western University, London, Ontario, Canada

Samenvatting

Weinig aandoeningen hebben zoveel controverse opgeroepen als Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Lange tijd heeft professionele consensus gesuggereerd dat de aandoening als psychiatrisch geklassificeerd diende te worden, terwijl patiënten en belangen-groepen insisteren dat het een ernstige biologische ziekte is die medische zorg vereist en research om die te ontwikkelen. Dit aanhoudend debat verschoof in 2015, wanneer gezondheid-instanties van de Amerikaanse overheid de medische klassificatie en management volledig hebben omarmd. Gezien het feit dat enkele globaal gerespecteerde gezondheid-authoriteiten er nu op aandringen dat M.E./CVS een ernstige biologische ziekte is, stelt dit artikel de vraag of het ethisch genoemd kan worden dat de Britse praktijk-richtlijn de aandoening karakteriseert als een mentale aandoening. Na een korte geschiedenis over de M.E./CVS-controverse, geef ik drie argumenten om aan te tonen dat het onethisch is om M.E./CVS als een mentale aandoening te kenmerken, gezien de relevantie van dat besluit voor M.E./CVS-richtlijnen die elders worden gehanteerd en voor andere gecontesteerde aandoeningen.

1. INLEIDING

Weinig aandoeningen hebben zoveel controverse doen ontstaan, in het openbaar of bij professionals, als Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Inderdaad: de naam zelf weerspiegelt een dispuut, aangezien degen die de voorkeur geven aan het label van de ‘International Classification of Diseases’, ‘Myalgische Encefalomyelitis’ (M.E.) [‘World Health Organization. (2016) I.C.D. 10th revision’], blijven strijd voeren met degenen die de term ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ (CVS) hebben overgenomen van de Amerikaanse ‘Centres for Disease Control’ (CDC) in 1994. Het gaat ‘m niet enkel om het kiezen van de beste naam. Deze twee labels reflekteren op een scherpe manier de tegengestelde perspectieven aangaande de aard en het management van de aandoening.

De crux van de redetwist is een zaak van geest vs. lichaam, hoe ongemakkelijk dit ook mag zijn voor degenen onder ons die een holistische benadering in de medische praktijk omarmen. Sinds de jaren 90 hebben medische en gezondheid-professionals een algemene consensus gedeeld dat M.E./CVS het best wordt gecategoriseerd binnen de psychiatrie en het best wordt aangepakt met mentale gezondheid strategieën, hoofdzakelijk cognitieve gedrag therapie (CGT) en graduele oefen therapie (GOT). Patiënten en belangen-groepen hebben echter vocaal weerstand geboden tegen een dergelijke karakterisatie, verwijzend naar research die suggereert dat de symptomen van M.E./CVS – inclusief de invaliderende vermoeidheid, pijn, neurocognitieve problemen, slaap-stoornissen en maag/darm-lijden – voortvloeien uit een biologische ziekte die medische behandeling vereist, en research om dit te ontwikkelen.

De strijd die zich omtrent M.E./CVS heeft ontwikkeld, biedt waardevolle lessen voor de bio-ethiek. We zijn getuige geweest van een eeuwenlange clash tussen de perspectieven van patiënten en professionals aangaande het bestaan van ziekte. Op één niveau is het een strijd voor patiënten-geloofwaardigheid geweest. [Blease C et al. Epistemic injustice in healthcare encounters: Evidence from Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Medical Ethics (2017) 43: 549-557] Op een ander niveau, is het een strijd over expertise geweest, aangezien M.E./CVS-pleitbezorgers een plaats aan de tafel hebben opgeëist wanneer het gaat over kennis-vorming omtrent deze aandoening, waarbij ze signalen van HIV/AIDS-belangen-groepen overnemen. Maar dat is niet het einde van het verhaal.

In wat enkel kan worden beschreven als een verbazingwekkende socio-medische transformatie, zijn de strijd-linies van het debat nu verschoven. In December 2014, besloot het Amerikaans ‘National Institute of Health’: “hoewel psychologische repercussies (depressie) M.E./CVS kunnen vergezellen, is het etiologisch geen primair psychologische ziekte”. In Januari 2015, publiceerde [Annals of Internal Medicine. 162: 860-865] dit ‘Institute of Medicine’ (nu ‘National Academy of Medicine’) de resultaten van z’n uitgebreid onderzoek van de kwestie, met als besluit:

“M.E./CVS is een ernstige, chronische, complexe systemische ziekte … Veel gezondheidszorg-verstrekkers staan skeptisch tegenover de ernst van M.E./CVS, nemen verkeerdelijk aan dat het een mentale aandoening is of beschouwen het als een verbeelding door de patient … Het comité beklemtoont dat gezondheidszorg-verstrekkers dienen te erkennen dat M.E./CVS een ernstige ziekte is die een tijdige diagnose en passende zorg vereist.”

Uiteindelijk adviseerde het ‘U.S. Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee’ in Augustus 2015, op basis van deze rapporten, dat richtlijnen voor het managen van M.E./CVS een verklaring moeten omvatten dat “de ziekte niet het resultaat van een op angst gebaseerd vermijden van aktiviteit” is en “een duidelijke indicatie dat de ziekte geen psychiatrische of somatoforme aandoening is”.

De Amerikaanse omkering van mening betuigt dat het patiënten-perspectief betreffende M.E./CVS al die tijd correct was – dus wat vroeger een kloof was tussen perspectieven van patiënten en professionals is nu een kloof tussen professionals die de biologische oriëntatie omtrent de aandoening aanvaarden en professionals die de eerdere consensus omtrent een psychiatrische etiologie en management blijven omarmen. Deze verschuiving roept nieuwe ethische vragen op die nijpend zijn.

Dit artikel onderzoekt de ethische gevolgen van het verdwijnen van de consensus over M.E./CVS onder professionals aangezien ze steunen op de nieuwe praktijk-richtlijn die in het V.K. wordt ontwikkeld door het ‘National Institute for Health and Care Excellence’ (NICE). Gezien het feit dat sommige globaal gerespecteerde gezondheid-authoriteiten nu overtuigd zijn van de aanwezigheid van ernstige biologische ziekte bij patiënten met M.E./CVS, kan het ethisch zijn voor NICE om door te gaan M.E./CVS te karakteriseren als een mentale aandoening, waardoor de patiënten-zorg helemaal op het van de mentale gezondheid wordt gestuurd?

De huidige NICE richtlijn voor M.E./CVS in het V.K. werd geïmplementeerd in 2007. Hoewel het zorgvuldig een direct antwoord op de vraag omtrent etiologie vermijdt, neemt de richtlijn een ondubbelzinnige houding in ten voordele van een mentale karakterisering en benadering voor het management van de ziekte. De ‘National Health Service’ plaatst NICE aanbevelingen in context voor patiënten met deze uitleg:

“CGT is een gesprek-therapie die je kan helpen CVS/M.E. te managen via het veranderen van de manier waarop je denkt en je gedraagt … Het kan je helpen om … gevoelens in vraag te stellen die een verbetering van je symptomen in de weg staan … en een beter begrip te krijgen omtrent hoe je gedrag de aandoening kan beïnvloeden.”

Hoewel de huidige benadering in het V.K. goed uitgelijnd was met globale professionele consensus in 2007, spreekt het nu de Amerikaanse aanbevelingen tegen.

Geconfronteerd met de publieke druk om de richtlijn te herzien in het licht van de nieuwe Amerikaanse benadering U.S., besloot NICE initieel het tegengestelde maar herzag die beslissing in September 2017 om het revisie-proces te initiëren. Tot op heden blijft het onduidelijk in welke richting de revisies zullen gaan. Staat het NICE vrij om te doen wat het verkiest met de nieuwe richtlijn? Zou het ethisch zijn om verder te gaan M.E./CVS te karakteriseren als een aandoening van de mentale gezondheid of betekent de Amerikaanse positie dat, met de woorden van het ‘Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee’, dat dit “een onrechtvaardigheid voor alle betrokkenen” zou zijn?

Om te beginnen adresseer ik kort conceptuele verwarringen omtrent geest en lichaam aangezien ze betrekking hebben op M.E./CVS, dan bespreek ik de richtlijn in de context van de verhitte controverse aangaande de ‘PACE-trial’ in het V.K., die de mentale benadering als de globale gouden standaard vastlegde. Ik geef dan drie redenen waarom het onethisch zou zijn om M.E./CVS met de nieuwe NICE richtlijn te klassificeren als een mentale aandoening. Ten slotte beschouw ik nieuwe richtlijnen voor M.E./CVS buiten het V.K. en de bredere kwestie van ethische richtlijnen voor andere betwiste aandoeningen waarvan de status als medische ziekten fel ter discussie staat.

2. HET AAN DE KANT ZETTEN VAN VRAGEN GERELATEERD MET DUALISME

Het is belangrijk te erkennen, ten eerste, dat dit artikel verder gaat alsof het niet-problematisch is een duidelijk onderscheid te maken tussen het idee dat M.E./CVS een biologische medische aandoening is en het idee dat het een mentale aandoening is. Ik kies deze benadering in het bewustzijn dat zowel bio-ethiek en geneeskunde zich dikwijls verzetten tegen een duidelijk onderscheid tussen biologische en mentale etiologie. Op basis van het biopsychosociaal model, lijkt het dat we ons we best moeten doen taalgebruik te vermijden dat een Cartesiaanse geest/lichaam dualiteit impliceert. [Duncan G. Mind‐body dualism and the biopsychosocial model of pain: What did Descartes really say? Journal of Medicine and Philosophy (2000) 25: 485-513]

Ik ondersteun deze benadering voornamelijk door op te merken dat, in de context van de filosofie, dualisme elimineren niet gaat over het elimineren van dualistisch taalgebruik. Dualistische en niet‐dualistische filosofen aanvaarden beide dualistisch taalgebruik goed als het fenomeen dat verklaring vereist, dan brengen ze ideëen naar voor over hoe ze het best te verklaren. Bijvoorbeeld: we kunnen begrijpen dat mentale, of psychosociale, etiologie uiteindelijk neurobiologisch kan zijn, waarbij de ultieme bron van het probleem brein-toestanden zijn die correleren met psychosociaal lijden. In deze betekenis – hoewel het taalgebruik van ‘mentale vs. biologische etiologie’ als Cartesiaans dualisme klinkt – houden we een conceptueel begrip aan dat ons toelaat te werken met het onderscheid op een niet‐Cartesiaanse manier.

Er zijn sterke argumenten om te denken dat het beter is het onderscheid te behouden dan vaagheid omtrent de etiologie aan te moedigen. Wat ook onze conceptuele doelstellingen mogen zijn, het praktisch verschil tussen medische zorg en mentale gezondheidszorg blijft scherp – en patiënten met behoefte aan medische zorg blijven lijden wanneer ze die niet krijgen. Hoewel patiënten aan beide kanten van de breuklijn soms nut hebben van management van de andere kant, zal het altijd fout zijn enkel mentale gezondheidszorg aan te bieden aan patiënten die biologische medische zorg nodig hebben. Om die redenen zal ik verder gaan alsof het niet-problematisch is om het onderscheid te maken tussen het idee dat M.E./CVS een mentale aandoening is en het idee dat het een biologische medische ziekte is.

Ten tweede: hoewel de grijze zone waar geest en lichaam overlappen groter en complexer dan in de geneeskunde traditioneel wordt ingeschat, betekent de Amerikaanse positie betreffende M.E./CVS dat het niet nodig zal zijn om dat terrein verder te verkennen in dit artikel. Amerikaanse gezondheid-instanties beweren niet dat artsen en beleidsmakers M.E./CVS ernstig moeten nemen als een ziekte zelfs als de biologische basis ontbreekt om een aandoening als een medische ziekte op te vatten ondersteunt. Ze beweren bovendien niet dat M.E./CVS als biologisch dient te worden opgevat omdat uiteindelijk alle mentale aandoeningen gecorreleerd zijn met biologische pathologieën in de hersenen. Wat Amerikaanse gezondheid-instanties nu betuigen is dat M.E./CVS uit de grijze conceptuele zone waar geest en lichaam overlappen, dient te worden getrokken, en botweg in het gebied van biologische ziekte moet worden geplaatst naast aandoeningen zoals kanker, hart-ziekte en diabetes. Gezien de sterkte en de helderheid van deze claim, focust dit artikel op de vraag of het ethisch kan zijn om in het V.K. M.E./CVS te karakteriseren als een mentale aandoening, waardoor de context voor zorg binnen de mentale gezondheid wordt gekaderd.

Ten derde: ik moet erkennen dat ik in dit artikel een ‘prima facie’ [op het eerste gezicht; als correct geaccepteerd totdat het tegendeel is bewezen] gelijkspel zal aanvaarden tussen de bevestigde aanwezigheid van ziekte en de nood aan algemene toegang tot medische zorg, t.t.z. algemene medische ondersteuning en testen/behandeling waar nodig. Daarbij impliceer ik niet dat patiënten met biologische medische aandoeningen altijd biologische testen en behandeling vereisen. Het is duidelijk dat ziekte soms het best wordt gemanaged met mentale gezondheid oplossingen zoals gesprek-therapie, ‘mindfulness’-meditatie of stress-reductie. Het blijft echter het geval dat wanneer patiënten met een ziekte nut kunnen hebben van een niet‐biologische benadering, artsen hun oriëntatie niet metterdaad naar het spoor van de mentale gezondheid verschuiven. Wanneer de aanwezigheid van ziekte is bevestigd, worden mentale gezondheid benaderingen aangeboden binnen het kader dat de biologische essentie en het resulterend belang van blijvende toegang tot medische zorg blijft bevestigen.

Het ‘prima facie’ gelijkspel tussen ziekte en de noodzaak voor toegang tot medische zorg resulteert niet uit bio-ethische principes of concepten maar uit een primair, misschien zelfs oer-begrip van de medische praktijk dat in gemeenschappelijk is in gemeenschappen waar een breed recht op gezondheid wordt erkend. Dit begrip blijft op z’n plaats in landen zoals het V.K., die universele gezondheidszorg aanbieden, en landen zoals de V.S., die dat niet doen. Het blijft op z’n plaats wanneer we een traditioneel biologisch model voor medische praktijk ondersteunen, en wanneer we het verwerpen ten voordele van een holistische benadering die geest en lichaam integreert. In al deze contexten blijft de bevestigde aanwezigheid van ziekte een ‘prima facie’ noodzaak voor toegang tot medische zorg aangeven. Wat onduidelijk blijft in de context van M.E./CVS is hoe betekenis te geven aan de noodzaak voor toegang tot medische zorg bij aandoeningen waarvan de status als ziekte betwist wordt.

3. DE NICE RICHTLIJN IN DE CONTEXT VAN ‘PACE‐GATE’

Vooraleer we kunnen bekijken hoe de revisies van de NICE richtlijn worden beperkt door de opheffing van de consensus, is het belangrijk om, eerst, duidelijk te zijn over de doelstellingen en grondslagen van de organisatie. De ‘National Institute for Health and Clinical Excellence’ is “een onafhankelijke organisatie verantwoordelijk voor het leveren van nationaal advies (‘richtsnoeren’) aangaande het promoten van goede gezondheid, en preventie en behandeling van slechte gezondheid”. NICE spreekt z’n benadering ter ontwikkeling van richtlijnen voor verwarrende aandoeningen op een directe manier uit:

“Bij het ontwikkelen van richtlijnen … baseert NICE z’n beslissingen op het beste beschikbare bewijsmateriaal. Dit bewijs is niet altijd van goede kwaliteit en is bijna nooit compleet. Zij die de NICE richtlijnen ontwikkelen, worden daarom onvermijdelijk verondersteld oordelen te vellen … van twee types. Oordelen over de wetenschappelijke waarde gaan over het interpreteren van de kwaliteit en betekenis van het beschikbaar bewijs; oordelen over de sociale waarde houden eerder verband met de gemeenschap dan met wetenschap.”

M.E./CVS is zeker een aandoening waarvoor beoordeling nodig zal zijn. Veel van die beoordeling zal betrekking hebben op het beschikbaar wetenschappelijk bewijs en veel zal betrekking hebben op ‘beoordelingen van de sociale waarde’. Het is belangrijk op te merken dat in het document ‘Social value judgements’ [Sociale waarde beoordelingen], NICE z’n waarde-beoordelingen ondubbelzinnig grondvest op de basis bio-ethische principes van “respect voor autonomie, niet berokkenen van schade, weldadigheid en verdelende rechtvaardigheid”.

Ten tweede: het is belangrijk op te merken dat het V.K. niet zomaar een andere setting is waar nationale gezondheid-instanties strijd leveren met de opheffing van professionele consensus aangaande M.E./CVS. Het is de conceptuele thuisbasis van de mentale gezondheid benadering voor de aandoening. Op basis van een rapport uit 1996 van de ‘Royal Colleges of Physicians, Psychiatrists and General Practitioners’, begonnen Britse onderzoekers in 2005 met het recruteren voor de ‘PACE’-test (‘Pacing, graded Activity and Cognitive behaviour therapy; a randomised Evaluation’), een door de overheid gefinancierde onderneming, en de grootste studie ooit betreffende de doeltreffendheid van CGT en graduele oefen therapie voor M.E./CVS. Sinds de publicatie van de resultaten van die studie in ‘The Lancet’ in 2011, heeft PACE dienst gedaan als fundament voor de publieke perceptie en het professioneel management van M.E./CVS over gans de wereld. De 2007 NICE richtlijn is strak uitgelijnd naar de PACE-besluiten, dus wanneer we de kwestie van ethische revisie van de richtlijn in deze context bekijken, doen we dat in een setting waar de mentale gezondheid benadering z’n sterkste steun vindt.

Wat betreft Amerikaanse gezondheid-instanties, zijn er ernstige problemen met de PACE-test en deze zijn ten dele het gevolg van de ‘Oxford-definitie’ voor M.E./CVS die de deelnemers aan de studie determineerde. Het IOM [Amerikaans ‘Institute of Medicine’] besloot dat de Oxford-definitie veel te breed is om de groep patiënten die werkelijk aan de aandoening lijden te specifiëren, en insisteerde dat criteria beperkt zouden moeten zijn om slechts diegenen met ernstige inspanning-intolerantie te omvatten. Het AHRQ [Amerikaans ‘Agency for Healthcare Research and Quality’] nam de verfijnde definitie van het IOM dan als een startpunt voor de her‐evaluatie van de resultaten van de studie, en besloot “er is bewijs met weinig sterkte … dat CGT … verbetering biedt naar vermoeidheid, funktioneren, levenskwaliteit en tewerkstelling toe voor volwassen patiënten met M.E./CVS”. Met betrekking tot de ondersteuning van PACE voor graduele oefen therapie (GOT), noteert het AHRQ drie afzonderlijke vormen van vooringenomenheid en bewijs voor de suggestie dat GOT werkelijk schade kan veroorzaken bij M.E./CVS-patiënten.

Niets daarvan volstaat om de storm van publieke en professionele kwaadaardigheid, die zich blijft uitbreiden rond ‘PACE‐gate’, te kenmerken.

De bezorgdheid van het publiek omtrent de proeven raakte in 2015 verhit door het gedetailleerd kritisch onderzoek door gezondheid-journalist David Tuller. Dit leidde tot een open brief aan ‘The Lancet’, ondertekend door zes prominente wetenschappers, met gedetailleerde aanvallen op de onwetenschappelijke praktijken, en met de vraag om “een onafhankelijke her‐analyse van de PACE-trial gegevens op individueel niveau”. Dit werd gevolgd door een andere brief ondertekend door drie dozijn prominente wetenschappers. De weerstand van de PACE-researchers om de gegevens vrij te geven, was uiteindelijk niet succesvol omdat rechtbanken geen bewijs vonden ter ondersteuning van hun bezorgdheid omtrent waarschijnlijke intimidatie door patiënten en pleitbezorgers. Eénmaal vrijgegeven, besloot een preliminaire her‐analyse: “de claim dat patiënten kun herstellen door CGT en GOT wordt niet gerechtvaardigd door de gegevens”.

Dat leidde tot een derde en vierde brief, dit keer gericht aan het ‘Journal of Psychological Medicine’, nu met 140 handtekeningen van professionals.

In Julie 2017 wijdde het ‘Journal of Health Psychology’ een volledig nummer aan ‘PACE‐gate’, waarin de weigering van de oorspronkelijke researchers om volledige medewerking te verlenen werd beklaagd. Rond Augustus 2017 werd het debat rond PACE bij Britse professionals zo intens dat ‘The Times’ het beschreef als “een bitse wetenschappelijke ruzie”: “Het dispuut leidde tot massale ontslagen en een uitwisseling van beledigingen die zo intens waren dat in e-mails die ‘The Times’ te zien kreeg, een wetenschapper naar een andere als een “walgelijke oude scheet, neoliberale hypocriet” refereerde”. Die ruzie is verre van opgelost. In Augustus 2018 rapporteerde ‘The Times’ dat een nieuwe open brief die her-analyse door ‘The Lancet’ eiste, ruggesteun had van “meer dan honderd academici … tien volksvertegenwoordigers en een twintigtal patiënten-groepen van over gans de wereld”.

De controverse omtrent PACE roept nijpende ethische vragen op. Gezien de grootte-orde en het aantal uitdagingen voor de wetenschap achter PACE, en de gezaghebbende posities van de kritici, is de vraag: hoe kon deze studie het proces van ‘peer-review’ doorstaan? Als de V.S. correct is dat M.E./CVS-patiënten nood hebben aan medische zorg, en als ze ook juist zijn dat de aanbeveling om zorg te ontzeggen gebaseerd werd op gecompromitteerde wetenschappelijke standaarden, dan presenteert ‘PACE‐gate’ ons een buitengewoon fenomeen, waarbij het research‐naar‐richtlijnen systeem in feite de toegang tot medische zorg heeft verhinderd voor miljoenen patiënten in nood. Het maakt niet uit welke besluiten omtrent de PACE-test wij persoonlijk omarmen: het is duidelijk dat dit een gebied is waar een ethisch discours broodnodig is.

‘PACE‐gate’, en het Amerikaans besluit daaromtrent, zijn de meest substantiële factoren die de noodzaak voor revisie van de NICE richtlijn bepalen, en dit geeft vanzelfsprekend ethische bedenkingen. NICE heeft lange tijd nauwe banden aangehouden met de PACE-researchers en adviseurs, die zich blijven vastklampen aan hun gezaghebbende posities in de medische en mentale gezondheid-organisaties in het V.K. Als organisatie toegewijd aan ‘evidence‐based’ besluiten die voldoen aan bio-ethische standaarden, is het redelijk om te hopen dat NICE de uitdaging van een ‘bittere wetenschappelijke vete’ met een focus op veiligheid en welzijn voor patiënten aankan. Het is echter ook billijk op te merken hoe moeilijk het kan zijn voor om ’t even welke professional om fouten, van de grootte-orde als die van ‘PACE‐gate’, toe te geven.

4. ETHISCHE BEPERKINGEN AANGAANDE RICHTLIJN-RIVISIE

Welke restricties creëeren de opheffing van de professionele consensus over M.E./CVS voor het herzien van de M.E./CVS-richtlijn van NICE? Ten eerste: het is belangrijk te verduidelijken dat artsen in een bepaald land niet verplicht zijn de praktijken van artsen in een ander land over te nemen enkel op basis van de medische authoriteit van dat ander land. In deze betekenis staat het NICE-professionals vrij hun eigen beslissingen te nemen over hoe ze het best de klassificatie en management van M.E./CVS aanpakken.

Het is echter ook belangrijk aan te geven dat de missie van NICE het aantal aanvaardbare responsen op de omkering van opinie door de Amerikanen beperkt. NICE heeft een verplichting om te verzekeren dat de richtlijnen een onbevooroordeeld, ‘evidence‐based’ beeld weerspiegelt van het huidig begrip over hoe men het best de gezondheid van de patiënten kan verbeteren. Omdat het huidig begrip over M.E./CVS scherp verdeeld is, lijkt het duidelijk dat als revisies de Amerikaanse conclusies niet omarmen, ze dan minstens neutraal dienen te blijven. Ze moeten de huidige toestand van het dispuut omtrent etiologie en management op een accurate en neutrale manier voorstellen.

Ten tweede: gezien de Amerikaanse omkering van opinie doet de huidige richtlijn bezorgdheid ontstaan aangaande ‘informed consent’ [geïnformeerde toestemming] en dit beperkt in sterke mate de aard van revisies. In 2007 gaven patiënten ‘informed consent’ voor CGT & GOT wanneer ze werden geïnformeerd over de besluiten van de NICE-beleidmakers omtrent veiligheid en doeltreffendheid, omdat deze conclusies de algemene medische consensus reflekteerden. In 2018 beweerden Amerikaanse gezondheid-authoriteiten echter met nadruk dat deze aanbevelingen niet ondersteund zijn, zelfs met enige bezorgdheid omtrent het feit dat ze eigenlijk tot schade kunnen leiden. De verplichting voor NICE om de basis bio-ethische principes te volgen – inclusief, specifiek, ‘informed consent’ – vereist dat patiënten geïnformeerd zijn over beide kanten van dit debat, zelfs als de NICE-professionals zelf overtuigd zijn van de waarde van CGT & GOT. Om die reden, wederom: als de richtlijn de nieuwe Amerikaanse positie niet omarmt, moet ze minstens, op een neutrale, onbevooroordeelde manier, de huidige toestand van het dispuut omtrent etiologie en management overbrengen.

Ten derde: zoals ik eerder opmerkte, geeft de bevestigde aanwezigheid van ziekte een ‘prima facie’ nood aan toegang tot medische zorg aan, inclusief algemene medische ondersteuning, en testen en behandeling waar nodig. Dit is geen kwestie van discussie. Wat onduidelijk is in de context van M.E./CVS, is hoe we de nood aan toegang tot medische zorg zouden moeten begrijpen bij aandoeningen waarvan de status als ziekten sterk wordt betwist. Ik stel voor dat, hoewel de Amerikaanse conclusie niet aantoont dat M.E./CVS-patiënten biologische nadelen ondervinden die medische zorg vereisen, het niet bewijst dat er een substantiële mogelijkheid toe bestaat – en deze mogelijkheid volstaat om het fundamenteel recht van patiënten, om toegang te krijgen tot algemene biologische medische zorg, te staven.

Veel van de discussie omtrent M.E./CVS draait rond de vraag of research een noodzaak voor biologische medische zorg heeft bewezen. Patiënten en pleitbezorgers hebben er op aangedrongen dat research dat heeft aangetoond, terwijl medische en mentale gezondheid professionals insisteren dat dit niet het geval is. Amerikaanse gezondheid-instanties kwamen uiteindelijk, in 2015, tot een akkoord met patiënten en pleitbezorgers, maar sommige professionals blijven geloven dat de medische nood onbewezen blijft, en deze conclusie wordt algemeen begrepen als rechtvaardiging voor een mentale gezondheid benadering voor de diagnose en management. Deze redenering is verwarrend, en in feite is het debat zelf misplaatst, omdat datgene wat typisch het basis-recht van een patient om toegang te krijgen tot medische zorg bepaalt, niet zo hoog kan worden ingeschat als het bewijs voor de noodzaak.

Buiten het omstreden terrein van M.E./CVS, erkennen artsen, bio-ethici en beleidmakers unaniem dat patiënten het basis-recht van toegang tot medische zorg door hun dokters hebben, niet enkel wanneer hun daaraan is bewezen, maar in elke omstandigheid waar medische nood een substantiële mogelijkheid is. Inderdaad: het is moeilijk in te beelden wat dagdagelijkse medische zorg zou inhouden als artsen medische ondersteuning, testen en behandeling enkel zouden verstrekken aan de patiënten waarvoor de nood is bewezen. Het is onredelijk, en inderdaad onethisch, om de legger voor algemene toegang tot biologische medische zorg enkel voor patiënten met M.E./CVS zo hoog te plaatsen.

Op het niveau van het beleid kunnen we dit duidelijk vaststellen met een hypothetisch voorbeeld verbonden met het prikkelbare darm syndroom (IBS), wat biologisch onverklaard is en dikwijls wordt geklassificeerd bij de psychiatrie i.p.v. bij geneeskunde. Veronderstel dat gezondheid-organisaties van de Amerikaanse overheid hadden besloten dat IBS wordt veroorzaakt door een bakteriële infektie die ernstige, eerder niet-erkende gezondheid-risicos stelt, en beslist de aanbevelingen, om te verzekeren dat patiënten medische zorg krijgen, te herzien. In landen die de kwestie dan beschouwen, zou het ethisch zijn om richtlijnen aan te nemen die IBS klassificeren bij psychiatrie, en het zo in de context voor zorg bij mentale gezondheid plaatsen?

Als we deze kwestie overwegen buiten het omstreden terrein van M.E./CVS, is het makkelijker om het ethisch imperatief, om het risico op schade in geval van diepgaand diagnostisch dispuut aan te pakken, te erkennen. Een besluit door Amerikaanse gezondheid-authoriteiten over ziekte bij IBS zou een substantiële mogelijkheid van medische schade vastleggen, en zo zou het een substantiële mogelijkheid van medische noodzaak bepalen. Die mogelijkheid zou, helemaal alleen, betekenen dat praktijk-richtlijnen elders de verplichting hebben om systematische obstruktie van de toegang van patiënten tot medische zorg te mijden. Op dezelfde manier zal de mogelijkheid op medische schade blijven, om het even welke conclusies NICE-professionals bereiken aangaande medische schade bij M.E./CVS, en dat zal bepalen dat het onethisch is om patiënten de toegang tot medische zorg te belemmeren.

Het is belangrijk om op te merken dat, omdat veel ziekten geen baat hebben bij mentale gezondheidszorg, er niets onethisch is aan de suggestie dat mentale gezondheid benaderingen biologische ziekten zouden kunnen verbeteren, of mogelijke biologische ziekte, of M.E./CVS – zo lang als de toegang tot algemene medische ondersteuning evenzeer beschermd is. De mogelijkheid van ziekte betekent dat het niet ethisch zou zijn M.E./CVS to karakteriseren als een mentale aandoening. Het betekent niet dat mentale gezondheidszorg niet zo nuttig kan zijn voor M.E./CVS-patiënten als het ’t geval kan zijn voor patiënten met om ’t even welke andere vorm van ziekte of mogelijke ziekte.

Ten slotte: het is nuttig te verhelderen dat, hoewel “belemmerde toegang tot medische zorg” gecompliceerd kan zijn wanneer symptomen mogelijks een psychosociale etiologie hebben, deze complicaties de ernst van het ontzeggen van medische zorg, aan patiënten die er nood zouden aan kunnen hebben, niet verzachten. Het is mogelijk, bijvoorbeeld, zorg voor symptomen gelijktijdig langs het medisch zowel als het mentaal pad te verstrekken, en wanneer dat het geval is, wordt de toegang tot medische zorg niet versperd. Het is ook mogelijk medische zorg te verlenen voor enkele symptomen en niet voor andere, of voor symptomen bij een lager niveau van pijn of lichamelijk lijden en niet bij een hoger niveau. In dat geval zou de toegang tot de zorg voor enkele symptomen, of voor een hoger niveau van pijn of lichamelijk lijden, belemmerd zijn, misschien wel op een correcte manier. Om ‘t even waar we verkiezen de lijn te trekken tussen symptomen die medische zorg vereisen en symptomen die mentale gezondheidszorg vergen, zal het een medische fout en een ethisch probleem blijven, als we geen medische zorg bieden aan patiënten die deze nodig hebben.

Hoewel NICE geen verplichting heeft de Amerikaanse conclusies aangaande M.E./CVS over te nemen, heb ik geargumenteerd dat, op basis van ten eerste de opdracht van NICE en ten tweede z’n verplichting tot ‘informed consent’, als de nieuwe richtlijn dit niet doet, het volledig, zonder vooringenomenheid, de realiteit van het professioneel debat omtrent etiologie en management moet overbrengen. Ten derde: op basis van het principe dat het fundamenteel recht van patiënten om toegang te krijgen tot medische zorg niet afhangt van het bewijs van de noodzaak maar van een substantiële mogelijkheid van nood, heb ik geargumenteerd dat het voor een richtlijn onethisch zou zijn om M.E./CVS te kenmerken als een mentale aandoening. Als NICE niet verkiest om neutraal te blijven in het debat, moet het weerstand bieden aan de veel voorkomende verleiding om the grenzen tussen medische onzekerheid en mentale diagnostisering te verdoezelen. Een neutrale NICE-richtlijn dient minutieus taalgebruik te vermijden dat behandelaars en patiënten aanmoedigt om M.E./CVS als een psychiatrische aandoening uit te leggen.

5. BESLUITEN

De eerste twee punten die ik heb opgeworpen aangaande ethische beperkingen omtrent herzieningen van de NICE richtlijn voor M.E./CVS zijn misschien niet toepasbaar buiten het V.K., in andere landen die momenteel worstelen met de opheffing van professionele consensus. Ten eerste: in sommige landen zouden de praktijk-richtlijnen ontwikkeld kunnen worden door organisaties die de basis-opdracht van NICE niet delen, wat een accuraat, onbevooroordeeld beeld van het huidig begrip door professionals vereist. Ten tweede: de ontwikkeling van richtlijnen draagt in sommige landen een mindere verplichting tot ‘informed consent’, zodat de verplichting van NICE om patiënten en professionals te informeren over de nieuwe Amerikaanse positie niet dezelfde kracht draagt buiten het V.K.

Mijn derde punt stelt echter een ethisch probleem voor elk land met een richtlijn dat nu M.E./CVS karakteriseert als een mentale aandoening. Ik heb voorgesteld dat, als een algemene regel, patiënten die een substantiële mogelijkheid voor schade door ziekte onder ogen zien, een fundamenteel recht op toegang tot biologische medische zorg hebben. De nieuwe Amerikaanse positie bepaalt dat M.E./CVS-patiënten wel degelijk die mogelijkheid op schade hebben: zo lang als we dit fundamenteel recht aanvaarden, moeten we ook accepteren dat het onethisch is om M.E./CVS te klassificeren als een mentale aandoening.

Conclusies met betrekking tot ethische richtlijnen voor M.E./CVS hebben gevolgen voor vele andere aandoeningen waarvan de status als ziekten ter discussie staat is. Wetenschappelijke ondersteuning voor de biologische realiteit van langdurige ziekte van Lyme, bijvoorbeeld, heeft een niveau bereikt dat onmogelijk te negeren is en de ‘World Health Organization’ heeft dit erkend met nieuwe medische diagnostische codes voor langdurige Lyme in de ‘International Classification of Diseases’. Het is ironisch dat de Amerikaanse CDC de weg banen wat betreft het de tegenkanting tegen de medische klassificatie van langdurige Lyme. Omdat de WHO een substantiële mogelijkheid voor medische schade door langdurige ziekte van Lyme heeft vastgesteld, lijkt het dat de CDC nu oog in oog staat met een ethisch probleem wat betreft z’n aanbevelingen voor de praktijk.

Er doemen gelijkaardige uitdagingen op aan de horizon op basis van disputen over de biologische realiteit van chronisch pijn syndroom, fibromyalgie, prikkelbare darm syndroom en mitochondriale aandoeningen. Zoals NICE aangeeft: wanneer er voor aandoeningen geen definitieve wetenschappelijke consensus bestaat, moeten beslissingen voor het beleid grotendeels betrouwen op ethische beoordelingen. Om die reden is het immens belangrijk voor bio-ethici om eindelijk te gaan wegen op het publiek debat over het recht op biologische medische zorg voor gecontesteerde aandoeningen. Weinig kwesties in de geneeskunde hebben dringender publieke bezorgdheid gegenereerd, en aangezien de professionele steun voor medische constructen voor deze aandoeningen aan momentum wint, wordt de nood voor ethische helderheid steeds dringender.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.