M.E.(cvs)-wetenschap

april 22, 2012

Microglia en geheugen

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 6:06 am
Tags: , , , , , ,

In Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS werd gewag gemaakt van het feit dat de bloeddoorstroming in respons op neurocognitieve taken sub-optimaal is (wat aanleiding geeft tot de zgn. ‘hersen-mist’ en dat mogelijks zou kunnen komen door gebreken in de neurovasculaire ‘unit’ (funktionele interakties tussen neuronen, bloedvaten en glia).

Bij het zoeken naar meer informatie hieromtrent, kwamen we uit op onderzoek van een team aan de Duke University dat o.i. mogelijke aanwijzingen biedt voor wat er in een M.E.(cvs) brein mogelijks zou kunnen gebeuren: de aktivatie van de infektie-bestrijders in de hersenen, de microglia (“pathogeen-eters”, die ook een invloed hebben op het geheugen en leren), lijkt het decor te vormen voor een toestand van verhoogde immune waakzaamheid en cognitieve problemen…

Staci Bilbo en haar team demonstreerden bij laboratorium-ratten dat een infektie op jonge leeftijd een agressieve microgliale immuun-respons geeft bij latere infekties (niet enkele in het brein maar over gans het lichaam body), samen met een verminderd leer-vermogen en geheugen. De bron van leer-moeilijkheden waren, zoals eerder was gebleken, terug te voeren naar het immuunsysteem zelf.

Microglia bleken interleukine-1 af te geven na een infektie. IL-1β is ook cruciaal voor een normaal leer-proces en geheugen in de hippocampus. Te veel IL-1β verstoort dit; is gebleken bij ratten. Jonge dieren die werden blootgesteld aan een infektie en die later een tweede keer werden besmet met onschadelijke, dode bakterieën bleek het leren en het geheugen aan te tasten. De microglia ‘onthouden’ die infektie en reageren verschillend. Het immuunsysteem was op de één of andere manier veranderd. De tweede infektie moet zelfs niet in de hersenen plaatsvinden: een bakterieel letsel op een lidmaat levert een voldoende signaal om de glia in de hersenen extra IL-1 te laten aanmaken. Het immuunsysteem werkt goed perifeer (buiten het centraal zenuwstelsel) maar dit gaat ten koste van het brein.

Bilbo vertelde in een interview (prohealth.com; 26/10/11) dat gliale cellen in de hersenen zowat op dezelfde manier werken als macrofagen in het immuunsysteem elders in het lichaam (cellen opschrokken en verscheuren). De glia stroomlijnen ook de neurale architektuur van de hersenen. Bij sommige hersen-aandoeningen verloopt dit ‘snoei-werk’ niet op de goeie manier.

De Israëlische professor psychobiologie, Raz Yirmiya, zei daarover: “Deze bevindingen zouden ons kunnen helpen begrijpen waarom sommigen meer kwetsbaar zijn voor cognitieve stoornissen na chronische infekties, bij ouder-worden en bij neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer.”.

————————-

J Neuroimmune Pharmacol. 2012; 7(1): 24-41

A Lifespan Approach to Neuro-inflammatory and Cognitive Disorders: A Critical Role for Glia

Bilbo SD, Smith SH, Schwarz JM

Department of Psychology & Neuroscience, Duke University, Box 91050, Durham, NC, 27708, USA

Samenvatting

Cognitieve achteruitgang is een courant probleem bij het ouder worden. Aangezien meerdere neurale en gliale mechanismen hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn, is microgliale sensitisatie [‘prikkeling’] en/of dystrofie [‘afsterven’] te voorschijn gekomen als een toonaangevende boosdoener bij brein-veroudering en -dysfunktie. Gliale aktivatie werd echter ook consistent geobserveerd bij normale brein-veroudering, onafhankelijk van neuro-inflammatie of funktionele stoornissen. Een dergelijke variabiliteit suggereert het bestaan van bijkomende kwetsbaarheid-factoren die een impact kunnen hebben op interakties tussen neuronen en glia, en dus op de algemene gezondheid van de hersenen en cognitie. Het doel van dit overzicht is het verduidelijken van onze hypothese dat het risico op of de veerkracht ten overstaan van neuro-inflammatoire aandoeningen en slechte cognitie bij ouder-worden, kan afhangen van gebeurtenissen in het vroeger leven, die de immuun-reaktiviteit in de hersenen kunnen veranderen voor de rest van het leven. Bijvoorbeeld: infekties bij ratten op jonge kunnen de werking van het geheugen later grondig verstoren, alsook de cognitieve achteruitgang bij vorderende leeftijd versnellen; deze zijn beide gelinkt met langdurige veranderingen qua gliale funktie die voorkomen in respons op de initiële infektie. We bespreken deze bevindingen binnen de context van de literatuur betreffende de rol van immuun-molekulen en neuro-immune communicatie bij normale hersen-ontwikkeling. We belichten de intrinsieke factoren (bv. chemokinen, hormonen) die de microgliale ontwikkeling en hun kolonisatie van het embryonaal en postnataal brein reguleren, en het vermogen tot het ontregelen en ‘her-programmeren’ van dit cruciaal proces bij externe gebeurtenissen (bv. stress, infektie). Een invloed op glia, die op z’n beurt de neurale ontwikkeling wijzigt, heeft de capaciteit een diepgaande impact te hebben op de cognitie en mentale gezondheid in alle stadia van het leven.

Inleiding

[…] Inflammatie in de periferie komt typisch voor als een acute respons op een letsel, met een kritieke tol voor herstel en een duidelijke verbetering, terwijl neuro-inflammatie in de literatuur grotendeels synoniem is met chronische gliale aktivatie (microglia en astrocyten) en overdreven expressie van pro-inflammatoire mediatoren in het centraal zenuwstelsel (bv. cytokinen, reaktieve zuurstof soorten). Of neuro-inflammatie oorzaak of gevolg is van neurale dysfunktie blijft echter onduidelijk […]. Of inflammatoire processen (en microgliale aktivatie in het bijzonder) uiteindelijk nuttig of schadelijk zijn, blijft ook onderwerp van discussie […].

[…] De factoren die een overgang bewerkstelligen van normale, leeftijd-gebonden gliale veranderingen naar echte pathologie (bv. Alzheimer) blijven onduidelijk.

Het doel van dit overzicht is het ophelderen van onze werk-hypothese dat het risico van een individu [dier] of haar/zijn veerkracht tegen neuro-inflammatoire aandoeningen, cognitieve dysfunktie en slechte cognitie bij ouder-worden, kunnen afhangen van ervaringen in het vroeger leven, die de immuun-reaktiviteit in het brein kunnen veranderen voor de rest van de leven-duur. Diverse gebeurtenissen, zoals infektie, stress, voeding of moeder-zorg, kunnen een impact hebben op het normaal verloop van immune of hersen-ontwikkeling, en zodoende permanent de volwassen cognitie en stemming wijzigen. […] Geheugen-tekorten blijven echter latent bij jong-volwassenen en komen slechts naar boven als ze worden blootgelegd door een inflammatoire uitdaging (een “tweede aanslag”) op het moment van het leren [bedoelt wordt: het aanleren van nieuwe motorische en cognitieve vaardigheden], wat een lange-termijn verandering in het immuunsysteem impliceert, die een acute impact heeft op de neurale processen die aan de basis liggen van het geheugen […]. Dezelfde dieren vertonen een versnelde cognitieve achteruitgang met de leeftijd, onafhankelijk van acute immune belasting, een wijziging die verbonden is met overdreven leeftijd-gerelateerde gliale aktivatie. […]

[…]

Besluiten

Alles tesamen zijn immuun-factoren kritiek voor normale hersen-funktie, maar ze zijn in toenemende mate geïmpliceerd bij brein-pathologie. De rol van microglia bij neurodegeneratieve en cognitieve aandoeningen werd intens onderzocht. Het ontcijferen van de oorzaak van pathologie en of microglia omstaanders bij of aanstichters van neuronale dysfunktie en inflammatie zijn, is echter zeer moeilijk gebleken. We stellen voor dat een overweging van de ontwikkeling-geschiedenis van het individu de sleutel kan zijn voor het begrijpen van funktionele wijzigingen in microglia en hun rol in de hersenen en bij gedrag.

Hoewel we ons bij dit overzicht hebben gefocust op de impact van infektie in het vroege leven en gliale ‘priming’ [Communicatie-mechanismen tussen het immuun-systeem en de hersenen kan veranderd zijn door aktivatie en verdere ‘voorbereiding’ van de glia-cellen, wat kan leiden tot een sterkere en langere respons bij verschijnen van bepaalde factoren (zie verder); dergelijke ‘priming’ zou ook de weg kunnen bereiden voor chronische pijn – een inhibitor van gliale aktivatie, bv. Naloxone, zou dit kunnen worden voorkomen.], geloven we dat de belangrijke rol van immuun-molekulen bij hersen-ontwikkeling implicaties heeft voor een groot aantal aanvallen die het immuunsysteem direct of indirect aktiveren, en daardoor langdurige effekten uitoefenen op de neurale funktie. Meer en meer bewijs suggereert dat de funktie van enkele TLRs [‘Toll-like receptors’; op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren], o.a. TLR2 en 4, verder gaat dan die van ‘pathogen-associated molecular pattern’ (PAMP) herkenning (bv. LPS) naar de bredere ‘danger associated molecular patterns’ (DAMPs)). DAMPs omvatten endogene ‘alarminen’ [endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren, samen met exogene PAMPs brengen ze een zelfde boodschap over en lokken ze gelijkaardigde responsen uit; het zijn subgroepen van een grotere groep, de DAMPs] die worden vrijgegeven in respons op cellulaire of weefsel-stress, of schade. Er bestaan veel vermeende ‘alarminen’, met inbegrip van IL-1α, hyaluronzuur [een polysaccharide die veel in bindweefsel, epitheel- en zenuw-weefsel voorkomy, één van de belangrijkste componenten van de extracellulaire matrix, van belang bij cel-proliferatie en -migratie], HMGB1 [high mobility group box 1’; een celkern-proteïne dat passief wordt afgegeven door necrotische cellen en aktief wordt gesekreteerd in respons op inflammatoire stimuli] en heat-shock proteïnen [zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’ & ‘‘Heat shock’ proteïnen en inspanning bij CVS]. Interessant is dat HMGB1 belangrijk is voor TLR4-afhankelijke veranderingen in ‘long-term potentiation’ [LTP, de lang-durende verbetering in communicatie tussen twee neuronen, verhoging van doeltreffendheid van een synaps] van de hippocampus en cognitieve dysfunktie na een perifere inflammatoire belasting.

Bovendien is er groeiend bewijs dat diverse omgeving-stimuli TLR-signalisering kunnen triggeren, direct of indirect via een alarmine-mechanisme, inclusief toxinen zoals diesel-uitlaat, drugs of misbruik van bv. morfine, en zelfs vetzuren uit de voeding. Als dergelijke factoren aanwezig zijn tijdens de ontwikkeling (of in het geval van vetzuren, in abnormale concentraties), kunnen ze het vermogen hebben de neuro-immune funktie op lange-termijn te programmeren, op dezelfde manier als infektie, via dit gemeenschappelijk TLR-mechanisme. Inderdaad: we hebben aangetoond dat TLR4 ge-upreguleerd is op microglia in de hersenen van pasgeboren ratten, als gevolg van hun moeders’ dieet rijk aan vetten en dat ze overdreven neuro-inflammatie in respons op perifeer LPS bij volwassenheid vertonen. [‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’: “Na een volgehouden matige inspanning-test vertoonden CVS-patiënten grotere stijgingen qua gen-expressie voor (o.a.) TLR4.”]

Tot slot: het vermogen van residente immuun-cellen in het centraal zenuwstelsel om een brede waaier endogene en exogene signalen te herkennen en er op te reageren, zou diepgaande implicaties voor de programmering van de ontwikkeling binnen het immuunsysteem kunnen hebben […].

————————-

J Neurosci. 2011; 31(43): 15511-21

Microglia and memory: modulation by early-life infection

Williamson LL, Sholar PW, Mistry RS, Smith SH, Bilbo SD

Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, Durham, North Carolina 27708, USA

Samenvatting

Het pro-inflammatoir cytokine interleukine-1β (IL-1β) is kritiek voor normale hippocampus (HP) -afhankelijke cognitie, terwijl hoge waarden het geheugen kunnen ontwrichten en betrokken zijn bij neurodegeneratie. De cellulaire bron van IL-1β tijdens het leren werd echter niet aangetoond en er is weinig bekend over de risico-factoren die leiden tot cytokine-ontregeling in de HP. We hebben gerapporteerd dat bakteriële infektie bij neonatale ratten tot uitgesproken gebreken van het HP-afhankelijk geheugen leidt. Er werden echter enkel tekorten geobserveerd bij een daaropvolgende immune belasting (lipopolysaccharide, LPS) tijdens het leren. Deze gegevens impliceren dat een verandering op lange-termijn in het immuunsysteem, na aktivatie met de ‘tweede aanslag’ [hier LPS maar zou dit ook een her-vaccinatie kunnen zijn???], een acute impact heeft op de neurale processen die ten grondslag liggen aan het geheugen. Inderdaad: inhibitie van hersen IL-1β vóór de LPS voorkomt geheugen-stornissen in neonataal geïnfekteerde (NI) ratten. Ons doel was de cellulaire bron van IL-1β te bepalen tijdens het normale leer-proces en zo inzicht verwerven in het mechanisme waarmee dit cytokine blijvend wordt veranderd tijdens infektie in het vroege leven. We tonen voor de eerste keer dat CD11b+ aangerijkte cellen [Bij muizen komt het CD11b antigen tot expressie op monocyten/macrofagen en microglia.] de bron zijn van IL-1β tijdens normaal HP-afhankelijk leren. CD11b+ cellen van NI ratten zijn funktioneel gesensitiseerd in de volwassen HP en produceren overmatig IL-1β ex vivo [buiten het lichaam],vergeleken met controles. Een overdreven IL-1β respons in vivo vereist echter LPS vóór het leer-proces. Bovendien: het verhinderen van microgliale aktivatie tijdens het leer-proces voorkomt geheugen-stoornissen in NI ratten, zelfs na een LPS-aanval. Gebeurtenissen in the vroege leven kunnen significant de normale leer-afhankelijke cytokine-aktiviteit in de HP moduleren via een specifieke blijvende impact op microgliale werking in de hersenen. [Bilbo gelooft dat de vroege infektie een permanente verandering in gen-expressie triggert.]

Inleiding

Immuun-molekulen blijken steeds meer een rol te spelen bij synaptische plasticiteit [vermogen om neurale circuits te veranderen en zo het denken, gedrag en gevoelens te wijzigen, om de sterkte van de verbinding (synaps) tussen twee zenuwcellen te wijzigen; de elektrische prikkelbaarheid van neuronen verandert ten gevolge hun eigen aktiviteit] mechanismen in de hersenen, inclusief het geheugen. Het pro-inflammatoir cytokine interleukine-1β (IL-1β) wordt geïnduceerd in de hippocampus (HP) in respons op normaal leren en is kritiek voor het behoud van ‘long-term potentiation’ [LTP; zie eerder]. Muizen die geen IL-1β of zijn type-1 receptor hebben, vertonen bovendien uitgesproken verstoord HP-afhankelijk leren en geheugen. In tegenstelling daarmee kunnen hoge IL-1β waarden het geheugen diepgaand verstoren en zijn ze geassocieerd met Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Deze gegevens suggereren dat fysiologische IL-1β niveaus nodig zijn voor een normaal geheugen, terwijl concentraties die te laag of te hoog zijn, het geheugen verstoren.

De mechanismen die leiden tot cytokine-ontregeling in de hersenen en dus risico-factoren voor cognitieve aandoeningen, blijven slecht gedefinieerd. Research betreffende ‘developmental programming’ begint echter waardevolle inzichten te bieden aangaande de oorsprong van neuropsychiatrische aandoeningen. [Verwijzingen naar Bilbo’s eerder onderzoek, hierboven al aangehaald.]

We probeerden de cellulaire bron te bepalen van IL-1β tijdens normaal leren en hiermee inzicht te bieden in het mechanisme waarmee dit cytokine blijvend wordt veranderd door infektie in het vroege leven. Microglia zijn de primaire immuun-cellen van het brein, blijven lang bestaan en warden gelinkt aan neurodegeneratieve aandoeningen zoals. Of microglia en hun inflammatoire produkten een oorzaak of gevolg zijn van neurale dysfunktie blijft echter onderwerp van een intense discussie. We tonen aan dat CD11b+ cellen (microglia/macrofagen) funktioneel geprimed [voorbereid] worden in de volwassen HP bij NI ratten en overmatig IL-1β ex vivo produceren. Een overdreven IL-1β respons in de HP microglia bij NI ratten in vivo vereist echter LPS vóór het leren. Het vermijden van microgliale aktivatie tijdens het leren voorkomt bovendoen stoornissen van het geheugen in NI ratten, zelfs als dit werd voorafgegaan door LPS. Alles te samen genomen impliceren deze data direct voor het eerst microgliale IL-1β bij normaal leren. Belangrijk: ze suggereren dat het risico of de veerkracht van een individu tegenover neuro-inflammatoire aandoeningen zou kunnen afhangen van hun vroege leven-ervaring, die normale cognitie-afhankelijke cytokine-aktiviteit kan moduleren in de hersenen lang na de initiële aanval.

Bespreking

[…] Het eerste doel van deze studie was de cellulaire bron van HP IL-1β bij NI ratten te bepalen […]. We zochten naar het mechanisme waarmee de langdurige veranderingen qua immuun-reaktiviteit in de hersenen kunnen voortduren in respons op een initiële aanval, mogelijks voor de rest van het leven, en zo inzicht bieden in de milieu risico-factoren voor neurodegeneratieve en inflammatoire aandoeningen […] die niet kunnen worden verklaard door genetica alleen.

We tonen voor de eerste keer dat CD11b+ cellen de enige bron zijn van IL-1β in respons op normaal HP-afhankelijk leren en dat gebeurtenissen in het vroege leven significant leer-afhankelijke cytokine-aktiviteit in de HP kunnen moduleren via een specifiek, voortdurend effekt op microgliale funktie. Zoals eerder aangegeven sluit onze populatie van CD11b+ cellen geen residente perivasculaire [rondom de bloedvaten] macrofagen uit; deze populatie is echter vrij klein (ca. 4%). De residente microglia worden funktioneel geprimed in de HP ten gevolge de infektie in het vroege leven; specifiek: microglia van NI ratten brengen meer CD11b tot expressie […] en produceren meer IL-1β ex vivo vergeleken met microglia van controles [ratten zonder infektie]. Bovendien: het blokkeren van microgliale aktivatie met Minocycline [een antibioticum] voorkomt de gesensitiseerde IL-1β respons én de cognitieve stoornis bij NI ratten. Belangrijk is dat de gesensitiseerde IL-1β respons 24 h na LPS bij NI ratten in vivo een leer-ervaring vereist […]. IL-1β proteïne was overigens volledig ondetekteerbaar in herschors-gebieden van met zout-oplossing geïnjekteerde ratten die angst-conditionering [aanleren ergens bang voor te zijn en hiernaar handelen – in dit geval kregen ratten een elektrische shock na een geluid-signaal] ervaarden, terwijl deze concentraties laag maar detekteerbaar waren in de HP bij alle ratten. De leer-ervaring zelf induceerde dus IL-1β expressie op een door de HP beperkte manier. Ten slotte: het vermijden van microgliale aktivatie tijdens het leren voorkwam het gebrekkig geheugen bij NI ratten, zelfs na een LPS-belasting bij volwassen ratten.

Er bestaat betekenisvolle literatuur die de rol van IL-1β bij normaal én ontregeld geheugen documenteert. Fysiologische IL-1β waarden zijn vereist voor een [goed-werkend] geheugen, terwijl afwijkende waarden (te hoog óf te laag) schadelijk worden en sterk geassocieerd zijn met aandoeningen zoals Alzheimer. IL-1β mRNA verhoogt ten gevolge leren. Bovendien is IL-1 type 1 receptor expressie door astrocyten belangrijk voor HP-afhankelijke LTP en lange-termijn geheugen. De bron van IL-1β tijdens leren werd echter niet aangetoond, en er wordt gedacht dat neuronen, astrocyten en microglia, naast andere cellen, IL-1β in het brein produceren. We tonen dat leren […] IL-1β proteïne specificek in de HP induceert en dat de expressie ervan uitgesproken verhoogd is in NI ratten die LPS kregen 24 h ervoor. We repliceerden dit patroon overigens voor mRNA in gezuiverde CD11b+ cellen, terwijl IL-1β mRNA volledig ondetekteerbaar was in de populatie CD11b cellen, ongeacht de gedragmatige ervaring. Te samen genomen hebben we aangetoond dat microglia worden geprimed ten gevolge neonatale infektie en dat deze voorbereiding leidt tot afwijkende aanmaak van IL-1β specifiek tijdens het leren bij volwassenheid. Belangrijks is dat deze gegevens suggereren dat de residente microglia van de HP een noodzakelijke component zijn voor normale geheugen-vorming.

De kwetsbaarheid-factoren die leiden tot cytokine-ontregeling bij een bepaald individu worden niet goed begrepen, aangezien de meeste research betreffende IL-1 β en cognitie uitgevoerd werd in genetische muis-modellen waarbij de IL-1 of zijn receptor – helemaal of gedeeltelijk – ontbrak, of met over-expressie van zijn antagonist, IL-1ra. Ook gliale funktie werd dikwijls onderzocht in modellen met een geïnduceerd letsel (bv. beroerte, trauma) waarbij de precipiterende gebeurtenis intrinsiek is voor het model, wat aanleiding geeft tot vragen aangaande etiologie die moeilijk te beantwoorden zijn. Er is dwingend bewijsmateriaal uit de literatuur betreffende neurodegeneratie en ouder-worden dat microglia gesensitiseerd of geprimed worden na initiële aktivatie (door grotendeels onbekende factoren), die bijdragen tot neuronale dysfunktie of sterfte. Bij geprimede glia is er geen over-produktie van pro-inflammatoire mediatoren. De respons door geprimede glia op een daaropvolgende belasting (bv. systemische infektie) is echter significant overdreven, vergeleken met rustende glia die dezelfde belasting ondergaan. Dit patroon van sensitisatie lijkt op het fenotype dat we zien in ons ‘twee-aanslagen’ model. Onze data bieden echter, naar ons weten, het eerste bewijs dat ervaringen in het vroege leven de microgliale funktie in de hersenen kunnen wijzigen, in een mate die verder strekt dan de initiële aanval, wellicht zelfs voor de rest van het leven. Inderdaad: we hebben aangetoond dat NI ratten versnelde cognitieve achteruitgang op middelbare leeftijd vertonen, onafhankelijk van acute immune belasting, een wijziging die gelinkt is met overmatige, aan ouder-worden gerelateerde gliale sensitisatie. Het ouder-worden zelf en de impact daarvan op gliale reaktiviteit werkt dus als een ‘tweede aanslag’, enkel bij ratten die kwetsbaar waren door neonatale infektie.

Toenemend bewijs suggereert een rol voor microglia bij normale synaptische plasticiteit mechanismen in het volwassen brein […]. Deze cellen zijn aktief en dynamisch, zelfs wanneer ze ‘in rust-toestand’ verkeren (ze overzien bv. continu hun micro-milieu door uitstrekking en inkrimping in nabij-gelegen synapsen met een frequentie die aktiviteit-afhankelijk is). Ze hebben receptoren voor meerdere neurotransmitters, inclusief deze die belangrijk zijn voor het leren en geheugen (bv. ATP, norepinefrine, glutamaat). De vereiste voor het leren om de overdreven IL-1β respons  bij NI ratten 24 h na LPS in vivo te observeren, impliceert een neuronale – gliale interaktie. CD200 [proteïne uit de immunoglobuline super-familie] en CX3CL1 [bij mensen ‘fractalkine’ genaamd; een chemokine] komen beide tot expressie bij neuronen in de hersenen en inhiberen microglia […]. Deze inhiberende factoren dalen bij het ouder-worden en bij in neurodegeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer, waarbij ze waarschijnlijk bijdragen tot verhoogde microgliale reaktiviteit. Muizen die geen fractalkine-receptor (CX3CR1) hebben, vertonen verhoogde Tau-pathologie [pathologische aggregatie van tau-proteïne in het menselijk brein; diagnostisch voor Alzheimer] in de HP, welke afhankelijk is van microgliaal IL-1β. Bij onze studie verschilde CX3CL1 niet per groep, terwijl zijn receptor basaal bij NI ratten gedaald was; dit impliceert een wijziging op het niveau van de microglia. In tegenstelling daarmee waren CD200 en zijn receptor beide gereduceerd (basaal bij NI ratten) maar niet na angst-conditionering. Deze gegevens suggereren dat er een rol voor CD200 als chemokine kan zijn bij synaptische plasticiteit gelijkaardig aan die beschreven voor CX3CL1, die een rol speelt bij AMPA-receptor [‘α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid’ receptor, een trans-membraan receptor voor glutamaat die snelle synaptische transmissie in het centraal zenuwstelsel medieert] funktie in aktieve synapsen; maar deze hypothese dient nog te worden onderzocht.

Het mechanisme waarbij leren leidt tot microgliale aanmaak van IL-1β in de HP moet ook nog worden bepaald. Eén opvallende bevinding bij deze studie was dat Minocycline voór de angst-conditionering het geheugen niet aantastte, gezien het feit dat IL-1β niveaus worden beschouwd als zijnde vitaal voor geheugen-vorming (zoals eerder besproken). Minocycline onderdrukte IL-1β echter niet volledig (bij geen enkele groep). Dus: terwijl de proteïne-concentraties laag zijn, blijven ze detekteerbaar, in tegenstelling tot met zout-oplossing geïnjekeerede ratten die geen angst-conditionering ondergaan. Daarom behouden met Minocycline behandelde ratten waarschijnlijk een drempel-waarde IL-1β proteïne die nodig is voor consolidatie van het geheugen. Indien dit waar is, suggereert dit dat Minocycline de aanmaak van IL-1β in respons op een inflammatoire stimulus (LPS) voorkomt, maar niet in respons op een door leren geïnduceerde stimulus/signaal, die gemedieerd zou kunnen zijn door neurotransmitter/hormoon. Ten slotte is er bewijs dat Minocycline de release van IL-1β verhoogt eerder dan ze te onderdrukken […]. Belangrijk is dat deze mogelijke mechanismen voor geheugen-vorming met betrekking tot Minocycline elkaar niet uitsluiten zijn en verder onderzocht zouden moeten worden.

Tot slot: we tonen voor de eerste keer dat CD11b+ cellen de voornaamste bron zijn van IL-1β in de HP tijdens het normale leren. Minocycline is een onvolmaakte microgliale inhibitor met niet-specifieke anti-inflammatoire eigenschappen. Onze farmacologische en gedrag-experimenten, gecombineerd met de bevinding dat IL-1β uitsluitend in CD11b+ cellen werd geproduceerd als een direct gevolg van leren, wijzen echter op een kritieke rol van microglia bij normaal leren. Het belangrijkste is: we hebben een risico-factor uit het vroege leven geïdentificeerd die het normale, aktiviteit-afhankelijke ‘instel-punt’ van IL-1β verandert via een specifieke, blijvende impact op de microglia. Microglia komen voort uit primitieve macrofaag-precursoren, die van mesodermale [mesoderm = middelste cellaag van het embryo in het kiemblad-stadium; hieruit ontwikkelen zich o.a. het hart- en bloedvatenstelsel, het spierstelsel, enz.] oorsprong zijn en het neuro-ectoderm [embryonaal weefsel waaruit het centraal zenuwstelsel zich ontwikkelt] binnenkomen tijdens de embryogenese, een basis-kolonie die profileert en het volledige ontwikkelende parenchym [funktioneel orgaan-weefsel] bevolkt. Belangrijk is dat volwassen microglia in normale knaagdieren verondersteld worden uitsluitend voort te komen uit de basis-populatie van primitieve macrofagen, met weinig of geen bijdrage van perifere, uit beenmerg afgeleide myeloïde voorlopers na de initiële kolonisatie en proliferatie tijdens de ontwikkeling. Gebeurtenissen uit het vroege leven kunnen zodoende blijvende effekten uitoefenen op de hersenen en het gedrag van organismen, via een impact op de funktie van deze residente lang-levende immuun-cellen. De hypothese dat het milieu van het vroege leven vooral van belang is bij het bepalen van latere risicos op aandoeningen zoals Alzheimer wordt klinisch ondersteund. Bovendien is er, bij jonge volwassen mensen, een aanzienlijke variabiliteit qua leer- en geheugen-stoornissen na een behandeling met lage dosis endotoxine die omgekeerd gecorreleerd is met waarden voor geïnduceerde circulerende cytokinen. Onze data bieden waardevol inzicht in de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze variabiliteit en suggereren de interessante mogelijkheid dat veranderingen qua cognitie na een lage dosis endotoxine bij jonge volwassenen kan dienen als een nieuwe biomerker voor verhoogd risico op dementie in het latere leven. Deze mogelijkheid, alsook de rol van microglia en de door hen gesekreteerde molekulen, bij normale synaptische plasticiteit mechanismen in het algemeen, verdient nader onderzoek.

————————-

Hoewel het evident is dat deze artikels niet expliciet over M.E(cvs) gaan, laat staan dat het hier over studies bij mensen gaat; zal het voor de aandachtige lezer duidelijk zijn dat hier zeker richting-aanwijzingen te vinden zijn voor onderzoek naar de pathogenese en mogelijke behandeling van deze aandoening…

Voor nog meer artikels over glia, kijk bij: ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, Glia, glutamaat-transport en chronische pijn, ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’ & ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek

Wat betreft de rol van IL-1β bij M.E.(cvs) blijkt er nog tegenstrijdigheid te zijn, toch concluderen sommige onderzoekers dat het een potentiële biomerker is (zie elders op deze paginas).

april 7, 2012

Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 6:24 pm
Tags: , ,

Gezien het stuk over ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’ voor sommige M.E.(cvs)-patiënten nogal complex kan zijn geweest, geven we hier een uitleg van Prof. Lange dat aangeeft hoe een slechte verwerking-snelheid en werk-geheugen zich kan manifesteren in het dagelijks leven. Het omvat ook enkele tips om met de problematiek om te gaan…

 ————————-

Bulletin of the IACFS/ME (‘International Association for CFS/ME (vol 17, # 1) 2009 [www.iacfsme.org]

Multi-tasking: A challenge for patients with CFS

Gudrun Lange, PhD

Pain and Fatigue Study Centre, UMDNJ-New Jersey Medical School

Als onderzoeker en praktiserend klinisch neuropsycholoog is het mijn taak om de cognitieve funkties bij M.E.(cvs)-patiënten te beoordelen. Zodra de gegeven test-metingen worden gescoord en de resultaten geïnterpreteerd, geef ik feedback over mijn bevindingen. Heel vaak komen de bevindingen overéén met een gedaalde informatie-verwerking snelheid en een slecht werk-geheugen terwijl de algemene intellectuele funktie meestal intact is. Deze resultaten zijn niet ongewoon bij M.E.(cvs) en worden ondersteund door steeds meer onderzoek-bewijs (1,2). Tijdens feedback-sessies probeer ik de gevonden gebreken uit te leggen maar vaak wordt de vraag gesteld: “Hoe houden deze bevindingen verband met wat ik ervaar in mijn dagelijks leven en wat, als er al iets is, kan ik er aan doen?” Ik zal in dit kort essay deze vragen proberen aan te pakken.

Veel van de lezers van de ‘Bulletin’ die M.E.(cvs)-patient zijn, zullen al een gelijkaardige ervaring hebben gehad als in het volgende scenario, verteld door één van mijn patiënten: “Sinds M.E.(cvs) te hebben gekregen, is winkelen een steeds moeilijker taak voor me geworden. Ik was vroeger zo goed georganiseerd en genoot van een keer per week te gaan winkelen voor mij en m’n familie, het gaf me een goed gevoel. Ik ben niet meer in staat om dit te doen en ga nu wanneer ik me er fysiek en mentaal toe in staat voel. Over het algemeen maak ik een boodschappen-lijstje en probeer in ieder geval enkele cruciale zaken te bekomen, omdat ik nooit weet hoe lang ik in de winkel zal kunnen blijven; soms geraak ik er zelfs niet. Ik raak zo in de war en uitgeput als er veel verkeer is; dan moet ik stoppen en terugkeren. Eén keer kon ik me niet herinneren waar ik moest omdraaien en raakte zelfs even verdwaald. Ik zat daar in mijn auto en huilde. Wanneer ik uiteindelijk bij naar supermarkt geraak, is parkeren erg moeilijk voor mij door de autos en voetgangers die mijn pad kruisen; ik raak in de war. Ik probeer naast een rij karretjes te parkeren zodat ik een wagentje kan grijpen om me te helpen bij het lopen naar de winkel. Eénmaal in de winkel bezorgen de beelden, geluiden en geuren, die je in supermarkten tegenkomt, me last. Ik probeer me te focussen op m’n boodschappenlijstje maar hoewel ik hard probeer, kan ik me niet concentreren op wat ik het meest nodig heb. Ik word angstig, boos en gefrustreerd, en loop de ene gang na de andere door, in de hoop een produkt tegen te komen dat mijn geheugen kan prikkelen. Maar dan voelt het of alles over me heen spoelt en niets tot me door dringt. Nog niet eens halverwege, met slechts enkele dingen in mijn mandje die ik denk nodig te hebben, overvalt de uitputting me en dwingt me het winkelen voor bekeken te houden. Ik verlaat de winkel, opgelucht het lawaai en de mensen te kunnen ontsnappen, maar waar heb ik me geparkeerd?”

Deze M.E.(cvs)-patient beschrijft een gebeurtenis die de meeste mensen, gezond of ziek, als een dagelijkse, alledaagse aktiviteit beschouwen. We staan over het algemeen niet stil bij alle afzonderlijke stappen of sub-doelen die nodig zijn om tot het overkoepelende doel – ‘boodschappen doen’ – te komen. De meesten onder ons, indien gezond, bereiken de doelen van de sub-taken met succes, omdat het uitvoeren van taken bijna automatisch verloopt. Zo hebben de meeste mensen niet de neiging om veel gerichte aandacht te besteden aan de mechanica van het besturen van een auto; terwijl ze het verkeer overzien en vooruit denken aan het volgende doel, die ze volledig verwachten te bereiken eens ze er mee begonnen zijn nadat ze het goed bekende traject naar de winkel en het parkeren van de auto hebben bestudeerd. Veel individuen slagen er zelfs in om tegelijkertijd hun boodschappenlijstje tijdens het rijden te overlopen, naar de radio te luisteren en hun telefoon te beantwoorden.

In termen van de cognitieve wetenschap is de hierboven beschreven ‘alledaagse’ gebeurtenis van het boodschappen-doen allesbehalve eenvoudig. Voor een succesvolle afronding wordt van een individu vereist om te ‘multi-tasken’, een term die vandaag de dag gekend is bij bijna elke volwassene en die wordt begeerd in de hedendaagse samenleving. Multi-tasking vereist ‘top-down’ controle door wat sommige cognitieve wetenschappers theoretisch het toezichthoudende aandacht systeem (‘supervisory attentional systeem’, SAS) of de centrale uitvoerder noemen. Er wordt gedacht dat deze uitvoerende controle-systemen hulp bieden bij het afwerken van meerdere taken tegelijkertijd, het bevorderen van de ene en het inhiberen van een andere, het screenen en verwerpen van niet-relevante afleidingen, en daarbij het integreren van nieuwe informatie-stromen en het on-line bijwerken van de individuele ‘mentale computer’. Hierdoor wordt gezorgd voor het succesvol afronden van sub-doelen, terwijl de initiatie, uitvoering en afronding van de toekomstige doelen wordt uitgesteld, wat uiteindelijk bijdraagt tot een succesvolle afronding van een grote gebeurtenis, zoals boodschappen doen. Een vlot werkend uitvoerend controle-systeem resulteert in de perceptie van een individu van het in staat zijn een event als ‘boodschappen doen’ moeiteloos en bijna automatisch uit te voeren. Belangrijk, om dit te laten gebeuren, is echter dat informatie-verwerking snelheid en werk-geheugen intact moeten zijn. Dit is bij vele M.E.(cvs)-patiënten niet het geval. Als het ‘uitvoerend systeem’ niet doeltreffend wordt ondersteund door deze essentiële cognitieve componenten, zal het niet in staat zijn om zijn werk te doen. Moeiteloze taken worden inspannend, storende gebeurtenissen en prikkels worden niet goed weg-gescreend, het op gepaste wijze stellen van prioriteiten wordt moeilijk, algemene uitvoering en afronding van taken komt in het gedrang. Minder inspannend ‘top-down’ verwerking verandert in meer inspannende ‘bottom-up’ verwerking.

Hoewel er veel artikels werden gepubliceerd over cognitieve dysfunktie bij M.E.(cvs), is de kwestie aangaande problemen met multi-tasking nog niet expliciet in overweging genomen bij M.E.(cvs) en is dit een gebied waar in toekomst aandacht zou moeten worden besteed bij onderzoek. Hoewel veel cognitieve studies paradigmas hebben ontwikkeld voor het aanpakken van taak-wisseling en het uitvoeren van dubbele taken, is een laboratorium-paradigma gebaseerd op percepties uit het dagelijks leven van de patiënten – dat zij “hun edge verloren” of “kan zelfs geen routine taken op hetzelfde moment kunnen uitvoeren” – moeilijk te vertalen in een kwantificeerbaar paradigma. Op basis van het door Norman en Shallice (3) voorgestelde kader, zijn de belangrijkste componenten voor succesvolle multi-tasking het in staat zijn om prioriteiten te stellen, het organiseren en uitvoeren van “een aantal verschillende taken binnen een bepaalde periode”. In 1991 operationaliseerden deze onderzoekers dit concept en ontwikkelden de ‘Multipele Opdrachten Test’ (‘Multiple Errands Test’, MET) en de ‘Zes Elementen Test’ (SET). De MET is een ‘real life’ taak waar de deelnemers wat geld en een blad met instrukties wordt gegeven, en wordt verteld een aantal specifieke items te kopen, opererend onder specifieke regels die hen worden opgelegd (d.w.z. je moet tomaten kopen voordat je aardappelen koopt, maar je kan niet via dezelfde gang). De SET is een laboratorium-taak die hetzelfde concept adresseert onder meer kwantificeerbare omstandigheden. Patiënten met neurologische aandoeningen die de werking van de frontale kwab aantast, voerden deze taken uit en vertoonden een groot aantal soortgelijke fouten, inclusief problemen met de volgorde van de gebeurtenissen volgens de regels, gevoeligheid voor interne en externe stimuli interfererend met uitvoering van de taak, taken niet voltooien, vergeten taken uit te voeren die ze op een bepaald moment wilden uitvoeren. Shallice en Burgess beschouwden patiënten met dag-dagelijkse problemen als “slechte multi-taskers”. Sindsdien werden de MET of de SET gebruikt bij verscheidene patiënten-populaties. Op basis van deze testen ontwikkelden Burgess en collegas ook de gestandaardiseerde ‘Behavioural Assessment of dysexecutieve Function Batter’ (BADS). Dit is een lang neuropsychologisch onderzoek-instrument dat de ‘Aangepaste 6 Elementen Test’, een versie van de oorspronkelijke SET die zelden wordt gebruikt in de klinische praktijk, omvat.

Ik hoop hiermee besproken te hebben hoe een slechte verwerking-snelheid en werk-geheugen zich kan manifesteren in het dagelijks leven en wat de hypothetische reden is dat dit gebeurt. Maar de vraag die nog moet worden beantwoord en misschien wel des te belangrijker is voor M.E.(cvs)-patiënten die te maken hebben met deze problemen, is deze: “Wat kan ik eraan doen?” Hier volgen enkele tips die ik meestal mijn patiënten adviseer te overwegen:

  1. Probeer niet verder ‘alledaagse’ taken, zoals boodschappen-doen, op dezelfde manier te voltooien zoals je deed voordat je ziek werd. Een paradigma-verschuiving is nodig.
  2. In tegenstelling tot de in stand gehouden mythe dat multi-tasking tijd bespaart, is dat niet het geval voor M.E.(cvs)-patiënten, in plaats daarvan kost mislukte multi-tasking meer tijd, verhoogt het angst en frustratie en verergert dus het probleem. Veel M.E.(cvs)-patiënten ondervinden moeilijkheden om te multi-tasken. In plaats van te blijven proberen meerdere dingen tegelijkertijd te doen, doe ze serieel. Het zal het aantal redelijke doelstellingen, die je met succes kan bereiken, verhogen.
  3. In plaats van een boodschappen-lijstje in één keer proberen op te schrijven, noteer het in een speciaal notaboekje dat je op een speciale plek bewaart, op de momenten dat je er aan. Je kladblok zou 3 categorieën moeten omvatten om je te helpen prioriteiten te stellen en het winkelen te vergemakkelijken. Deze zijn: ROOD (dringende noodzaak), GEEL (nodig in de nabije toekomst), GROEN (in voorraad, nodig op lange termijn).
  4. Afhankelijk van hoe je je voelt eens je naar de supermarkt: bereid jezelf mentaal voor dat je misschien alleen de items in één categorie kan krijgen. Dit geldt dan als een succesvolle trip naar de winkel.
  5. Duw het wagentje niet door élke gang: het zal interfereren met je doelgerichte aanpak en je onnodig vermoeien; winkelen selektief voor de items die je nodig hebt. Als je niet bekend bent met de winkel, probeer een selektieve manier van winkelen te bedenken door het bestuderen van de benamingen van de gangen. Als al de rest faalt: ga zitten en vraag een winkel-bediende om je de items te bezorgen.
  6. Rij niet tijdens het spits-uur naar de winkel; vermijd afleiding tijdens het rijden. Het rijden en het controleren van het verkeer is niet zo vanzelfsprekend als het vroeger was en vereist dus meer aandacht en meer moeite. Aarzel niet om iemand te vragen om je naar de winkel te rijden.
  7. Onthouden waar de auto is geparkeerd op een grote parkeerplaats is een aandacht-punt dat vaak voorkomt. Probeer je auto telkens op dezelfde parkeerplaats te zetten. Dit vermindert de noodzaak om de lokatie tijdens het winkelen te onthouden en het winkelen te verbeteren.

Referenties:

  1. Deluca J, Christodoulou C, Diamond BJ, Rosenstein ED, Kramer N, Natelson BH. Working memory deficits in Chronic Fatigue Syndrome: differentiating between speed and accuracy of information processing. J Int Neuropsychol Soc, 2004; 10: 101-109.
  2. Claypoole, KH, Noonan C, Mahuring RK, Goldberg J, Erickson T, Buchwald D. A twin study of cognitive function in Chronic Fatigue Syndrome: the effects of sudden illness onset. Neuropsychology, 2007; 21: 505-513.
  3. Norman DA, Shallice T. Attention to action: Willed and automatic control of behavior. In R.J. Davidson, G.E. Schwartz, D. Shapiro (Eds.), Consciousness and self-regulation. Vol.4, pp.1-18. New York: Plenum. 1986.

april 1, 2012

Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS

Filed under: Fysiologie,Neurologie — mewetenschap @ 6:57 am
Tags: , , , , ,

Een team verbonden aan het departement Psychiatrie van de UCL (België) onderzocht aandacht, werk-geheugen en verbaal & visueel geheugen bij (o.a.) 25 CVS-patiënten d.m.v. gestandaardiseerde testen. Ze werden ook getest op effekten gerelateerd met het gebrek aan moeite/simulatie. CVS-patiënten bleken trager een vooraf verwachte stimulus te verwerken; en hadden ook een verstoord werk-, visueel en verbaal geheugen vergeleken met controles. (Constant EL et al. Cognitive deficits in patients with Chronic Fatigue Syndrome compared to those with major depressive disorder and healthy controls.Clinical Neurology and Neurosurgery (2011) 113: 295-302)

In de V.S. bekeken Prof. Marvin Medow en zijn collegas het effekt van rechtop-staan op de cognitie: ze voerden cognitieve testen uit d.m.v. een kantel-tafel en metingen van de bloeddoorstroming van de hersenen bij CVS-patiënten. Uit de gegevens bleek dat de bloeddoorstroming niet stijgt tijdens cognitieve taken (wat wel het geval is bij controles) en dat de neuronaal geaktiveerde cerebrale bloeddoorstroming-snelheid, die afhankelijk is van die taken, vermindert naargelang de orthostatische stress verhoogt. Orthostatische stress, zeg maar rechtop staan, geeft dus aanleiding tot cognitieve stoornissen. In een aanverwant onderzoek onderwierpen ze CVS-patiënten die ook voldeden aan de criteria voor het posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS) aan cognitieve testen (ruglig en oplopende gradaties kanteling – tot ze hypotensief werden). De cognitieve prestaties van de individuen met CVS+POTS verslechterden met toename van de orthostatische stress. We geven samenvattingen, inleiding & discussie van de artikels mee. Dit laatste kan soms wat complex zijn voor leken maar wordt hier vermeld voor artsen en onderzoekers…

Deze studies werden gefinancierd door de ‘CFIDS Association of America,’.

Zie ook ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ & ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’.

————————-

Clinical Science (2012) 122: 227-38

Increasing orthostatic stress impairs neurocognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome with postural tachycardia syndrome

Ocon AJ, Messer ZR, Medow MS, Stewart JM

Department of Physiology, New York Medical College, Valhalla, NY, USA

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is dikwijls co-morbide met POTS (posturaal tachycardie syndroom). Individuen met CVS/POTS ervaren uitputtende vermoeidheid, tachycardie tijdens orthostatische stress en slecht gedefinieerde neurocognitieve stoornissen, dikwijls omschreven als ‘mentale mist’. We hypothiseerden dat orthostatische stress neurocognitieve stoornissen veroorzaakt bij CVS/POTS, verbonden met gedaalde CBFV (cerebrale bloeddoorstroming-snelheid). 16 CVS/POTS- en 20 controle-individuen ondergingen een graduele kantel-tafel test (0, 15, 30, 45, 60 & 75°) met continue cardiovasculaire, cerebrovasculaire en respiratoire monitoring, en neurocognitief testen d.m.v. een ‘n-back’ taak [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag enkele (n kan 1, 2, 3, enz. zijn) beelden voor het huidige] bij elke kantel-hoek. De ‘n-back’ taak test het werk-geheugen, concentratie, aandacht en informatie-verwerking. De ‘n-back’ taak vormt een steeds grotere cognitieve uitdaging naar mate de moeilijkheid-graad (0-, 1-, 2-, 3- & 4-back) oploopt. Het uitvallen van individuen te wijten aan orthostatische pre-syncope [duizeligheid spier-zwakte en flauwte, vóór het eigenlijk flauwvallen] was bij elke kantel-hoek gelijkaardig voor de twee groepen. Er waren geen verschillen qua ‘n-back’ correctheid of RT (reaktie-tijd), in ruglig, tussen de 2 groepen. CVS/POTS-individuen antwoordden minder correct tijdens de ‘n-back’ test en hadden grotere nRT [genormaliseerde RT; gemiddelde RT per totaal aantal responsen] bij 45, 60 en 75° kanteling. Verder waren de antwoorden van de CVS/POTS-individuen bij 75° kanteling minder correct en hadden ze grotere nRT dan de controles tijdens de 2-, 3- en 4-back testen. Veranderingen qua CBFV waren niet verschillend tussen de groepen en niet geassocieerd met de test-scores van de ‘n-back’ taak. We besluiten aldus dat stijgende orthostatische stress gecombineerd met een cognitieve uitdaging de neurocognitieve mogelijkheden van het werk-geheugen, nauwkeurigheid en informatie-verwerking bij CVS/POTS verstoort, maar dat dit niet gerelateerd is met veranderingen qua CBFV. Individuen met CVS/POTS zouden er zich moeten van bewust zijn dat orthostatische stress hun neurocognitieve mogelijkheden kan aantasten.

[De term werk-geheugen verwijst naar een hersen-systeem dat tijdelijke opslag en manipulatie van de informatie, nodig voor de complexe (verbale en non-verbale) cognitieve taken zoals het begrijpen van taal, leren/begrijpen en redenering, biedt. Het werk-geheugen blijkt de simultane opslag en verwerking van informatie te vereisen. Het kan worden onderverdeeld in 3 componenten: (1) de centrale uitvoerende, die verondersteld wordt een aandacht-controlerend systeem te zijn, (2) de visuospatiale schetsblok, die visuele beelden manipuleert en (3) de fonologische ‘loop’, die op spraak gebaseerde informatie opslaat en repeteert, en nodig is voor het verwerven van woordenschat in de moedertaal en een tweede taal.]

[Deze studie betrof 16 CVS-patiënten van 15-29 jaar (Fukuda ’94 CDC criteria).]

INLEIDING

[…]. CVS is ernstig invaliderend en beperkt de mogelijkheden van een individu om school te lopen, te werken of sociaal te funktioneren.

CVS is dikwijls geassocieerd met dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel, in het bijzonder orthostatische intolerantie o.v.v. POTS (posturaal tachycardie syndroom). POTS wordt gedefinieerd als een verhoging van de harstslag (HR) met meer dan 30 slagen/min bij rechtop staan of een maximum HR of van minstens 120 slagen/min, met bijbehorende tekenen en symptomen zoals vermoeidheid, misselijkheid, hoofdpijn, visuele stoornissen, beverigheid, overmatig zweten, minder koostof-dioxide in het bloed [hyperventilatie] en/of perifere veneuze ‘pooling’. POTS is meer courant bij de adolescenten of jongeren onder de CVS-patiënten, maar het kan ook bij oudere volwassen voorkomen [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton JL. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2008) 101: 961-5]. De symptomen van POTS zijn invaliderend en interfereren met de dagelijkse aktiviteiten zoals het huishouden, winkelen, douchen of maaltijden klaarmaken. Bij zowel CVS én POTS, zijn meer vrouwen aangetast. Verder zijn CVS én POTS geassocieerd met neurocognitieve stoornissen. Beide syndromen […] komen frequent samen voor met overlappende symptomen […].

Neurocognitieve stoornissen bij CVS/POTS worden door de patiënten dikwijls subjectief beschreven als ‘mentale mist’ of ‘vertroebeling’. De specifieke gebieden die worden getroffen omvatten concentratie en geheugen. Werk door DeLuca et al. [o.a. Working memory deficits in Chronic Fatigue Syndrome: differentiating between speed and accuracy of information processing. J. Int. Neuropsychol. Soc. (2004) 10: 101-109] toonde dat CVS-patiënten een verstoord werk-geheugen, concentratie en moeilijkheden bij het verwerken van ingewikkelde informatie hebben, alsook een verstoorde snelheid en efficiëntie qua informatie-verwerking. Anderen toonden dat CVS-patiënten een onvermogen vertonen om responsen te plannen en te ordenen, omwille van stoornissen qua aandacht en werk-geheugen. Ook Dobbs et al. [Working memory deficits associated with Chronic Fatigue Syndrome. J. Int. Neuropsychol. Soc. (2001) 7,: 285-293] rapporteerden dat gebreken van het werk-geheugen bij CVS-patiënten tijdens veeleisende taken, aandacht en wisselen tussen mentale processen vereisen. Verder zijn cognitieve gebreken aangaande het her-oproepen van het geheugen, het werk-geheugen en de concentratie ernstiger bij CVS-patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit. Patiënten met POTS melden ook cognitieve stoornissen, in het bijzonder bij orthostatische stress. De neurocognitieve stoornissen zijn wellicht de meest slopende aspekten van CVS/POTS.

Er werd nog geen fysiologische oorzaak voor neurocognitieve stoornissen bij CVS/POTS aan het licht gebracht. Eén gedachtengang is dat verstoorde cerebrale perfusie, in het bijzonder tijdens orthostatische stress, een rol kan spelen bij in CVS/POTS maar dit is nog controversieel. Ons laboratorium bestudeerde een subset van individuen met POTS die na rechtop te zijn geplaatst tijdens een kantel-tafel test, normocapnisch [normale CO2-waarden in het bloed] waren maar een verminderde cerebrale bloeddoorstroming hadden, wat gerelateerd zou kunnen zijn met verstoorde cerebrale auto-regulering [het verschijnsel waarbij bloedvaten in de hersenen bij verschillende bloeddrukken een constante bloeddoorstroming handhaven door de weerstand te verminderen]. Onderzoekers vonden verminderde cerebrovasculaire regulering bij POTS. Anderen vonden dat de cerebrale auto-regulering behouden bleef bij POTS-individuen tijdens een orthostatische uitdaging.

Studies die gebruik maakten van SPECT-scans vonden regionale gebreken van de perfusie in de hersen-helften en de hersenstam bij of CVS-individuen [bv. Costa DC, Tannock C, Brostoff J. Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome. Q. J. Med. (1995) 88: 767-773]. Het gebruik van andere technieken […] reveleerde gebreken qua cerebrale bloeddoorstroming en perfusie bij CVS. Andere teams konden echter geen tekorten qua cerebrale perfusie bij CVS bevestigen. Rowe en collegas vonden (d.m.v. transcraniale Doppler-sonografie [TCD; ultrasound techniek om de snelheid van rode bloedcellen te meten]) geen verschillen in CBFV (cerebrale bloeddoorstoming-snelheid) tussen CVS- en controle-individuen tijdens kanteling. De resultaten van deze metingen van de cerebrale perfusie bij CVS/POTS zijn controversieel en de verschillen zouden methodologisch van aard kunnen zijn.

Aangezien CVS-patiënten gewoonlijk POTS hebben en beide syndromen overlappende symptomen vertonen, zouden de neurocognitieve stoornissen bij beiden een gevolg kunnen zijn van orthostatische intolerantie. We hypothiseerden dat orthostatische stress de oorzaak is voor neurocognitieve stoornissen bij individuen met CVS/POTS. We testten de neurocognitie tijdens een oplopende ‘head-up’ kantel-tafel test via een ‘n-back’ taak. Deze test het werk-geheugen, de concentratie, de aandacht en de informatie-verwerking, en geeft een progressief verhogende cognitieve uitdaging. We hypothiseerden ook dat verminderde cerebrale bloeddoorstroming geïnduceerd door orthostatische stress aan de basis zou kunnen liggen van de neurocognitieve stoornissen.

BESPREKING

Belangrijkste bevindingen

Onze voornaamste bevinding was dat de prestaties van CVS/POTS-individuen verslechterden tijdens de ‘ n-back’ taak naar mate orthostatische stress verhoogde. De prestaties van CVS/POTS-individuen verslechterden verder naar mate de ‘n-back’ moeilijkheid-graad steeg maar enkel tijdens een orthostatische belasting. Bij gezonde controles waren de prestaties niet aangetast. Daarom geeft onze studie, voor de eerste keer, aan dat CVS/POTS-individuen neurocognitieve stoornissen hebben bij blootstelling aan orthostatische stress en moeilijke mentale uitdagingen. We toonden ook dat er geen CBFV-verschillen zijn tussen CVS/POTS-individuen en controles en, daardoor, geen associatie is tussen gewijzigde CBFV en neurocognitieve stoornissen.

CVS/POTS-individuen zijn minder nauwkeurig en hebben een langere nRT tijdens moeilijke taken bij orthostatische stress

We hebben de nauwkeurigheid gemeten van de ‘n-back’ antwoorden van elke groep. Tijdens de moeilijker neurocognitieve taken (hogere ‘n-back’), waren de CVS/POTS-individuen minder correct dan controles. De hogere orthostatische stress verminderde ook het vermogen van CVS/POTS-individuen om juist te antwoorden tijdens cognitieve uitdagingen. Daarom hebben CVS/POTS-individuen slechter werk-geheugen, concentratie en uitvoerende funkties tijdens moeilijke taken en hoge orthostatische stress. Deze veranderingen waren niet te wijten aan vooraf-bestaande gebreken qua lezen, intelligentie of geheugen [WTAR (Wechsler Test of Adult Reading)].

Analyses van elke groep per kantel-hoek en per ‘n-back’ moeilijkheid toonde dat CVS/POTS-individuen meer vatbaar zijn voor de nadelige effekten van gecombineerde mentale en orthostatische stress dan controle-individuen.

Wat we niet hadden verwacht was dat de absolute RT (maat voor de verwerking-snelheid) niet verschilde tussen de groepen maar nRT wel. Na het optellen van het aantal correcte en slechte antwoorden bleek dat CVS/POTS-individuen niet zo veel antwoordden als controle-individuen […]. Wanneer we dit in rekening brachten [nRT: berekening van gemiddelde RT per totaal aantal responsen], werden de groep-verschillen duidelijk.

Bij vergelijking van de groepen bij elke kantel-hoek en ‘n-back’ moeilijkheid-graad, antwoordden CVS/POTS-indivduen trager dan controles. Matige en ernstige orthostatische stress (45°, 60° & 75°) beïnvloedde de nRT van CVS/POTS-individuen negatief. Daarnaast verhoogde de nRT van de CVS/POTS-individuen, naargelang de moeilijkheid van de ‘n-back’ steeg, vergeleken met de controles. Dit is de eerste studie die toont dat oplopende orthostatische stress een negatieve impact heeft op verwerking-snelheid in respons op een zware cognitieve uitdaging bij CVS/POTS-individuen.

Dit werk ondersteunt de bevindingen in de literatuur. Gezien de resultaten die we verkregen bij 0°, waren de antwoorden van onze CVS/POTS-individuen gelijkaardig qua nauwkeurigheid en respons-tijd als de CVS-indviduen die werden bestudeerd door Caseras et al. [Probing the working memory system in Chronic Fatigue Syndrome: a functional magnetic resonance imaging study using the n-back task. Psychosom. Med. (2006) 68: 947-955]. Bovendien werd er door anderen al gemeld dat CVS-individuen enkel gebreken van het werk-geheugen vertonen bij de meest veeleisende taken; wat in overéénstemming is met onze bevinding dat CVS/POTS-individuen tekort schoten tijdens de ‘4-back’ taak. Ook Vollmer-Conna et al. [Cognitive deficits in patients suffering from Chronic Fatigue Syndrome, acute infective illness or depression. Br. J. Psychiatry (1997) 171: 377-381] toonden dat CVS-individuen minder nauwkeurig waren en een tragere reaktie-tijd hadden. In tegenstelling daarmee, vonden DeLuca et al. […] geen verminderde nauwkeurigheid bij CVS-individuen vergeleken met controles, maar dat CVS-individuen een gebrekkige informatie-verwerking snelheid vertoonden [Neuropsychological impairments in Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and depression.J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1995) 58: 38-43]. Het verschil betreft nauwkeurigheid tussen hun studie en de onze; wat zou te wijten kunnen zijn aan andere toegepaste testen, maar beide studies bieden ondersteuning voor een verminderde informatie-verwerking snelheid bij CVS/POTS-individuen. Een meta-analyse van meerdere studies besloot dat informatie-verwerking snelheid, maar RT niet, verstoord is bij CVS-individuen; wat overéénstemt met onze bevindingen bij CVS/POTS-individuen [Cockshell SJ & Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychol. Med. (2010) 40: 1253-1267].

CVS/POTS-individuen antwoorden minder dikwijls foutief tijdens orthostatische stress

Onverwacht was dat CVS/POTS-individuen minder dikwijls foutief antwoordden dan controles. Stijgende orthostatische stress had geen effekt op dit type antwoord omdat CVS/POTS-individuen minder dikwijls foutief antwoordden dan controle-individuen bij 0° (geen orthostatische stress), bij 30° (milde orthostatische stress) en 60° (matige tot hoge orthostatische stress); de voornaamste factor bleek de ‘n-back’ moeilijkheid-graad. Bij 0°, 30° & 60°, antwoordden CVS/POTS-individuen minder foutief dan controles tijdens moeilijker ‘n-back’ taken. De oorzaak van het feit dat CVS/POTS-individuen minder foutief antwoordden dan controles, zou kunnen zijn dat CVS/POTS-individuen cognitief verstoord waren, minder antwoord-pogingen ondernamen bij oplopende moeilijkheid en dus minder kans hadden verkeerd te antwoorden. Een andere mogelijkheid is dat CVS/POTS-individuen neurocognitieve verslechtering, ‘mentale mist’ ervaarden waardoor ze enkel antwoordden als ze dachten dat ze correct waren.

CVS/POTS-individuen vertonen niet meer pre-syncope

Graduele kanteling verhoogt progressief de orthostatische belasting en geeft langdurige stress die kan leiden tot syncope. Naar mate de kantel-hoek stijgt, vergroot de kans op pre-syncope en stijgt de kans op ‘drop-out’ van individuen. Analyse toonde dat er bij de CVS/POTS-individuen en controles gelijkaardige aantallen ‘drop-outs’ waren; de incidentie van pre-syncopale symptomen tijdens graduele kanteling was dus gelijkaardig tussen de groepen. CVS/POTS-individuen vallen niet frequenter flauw dan controles; wat consistent is met andere studies die syncope beschrijven bij adolescente/jong-volwassen CVS- en/of POTS-patiënten [o.a. Stewart JM. (2000) Autonomic nervous system dysfunction in adolescents with postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome is characterized by attenuated vagal baroreflex and potentiated sympathetic vasomotion. Pediatr. Res. (2000)  48: 218-226].

Fysiologische veranderingen bij CVS/POTS-individuen tijdens graduele kanteling

Bij baseline vertoonden CVS/POTS-individuen verhoogde hartslag en ademhaling, typisch voor deze populatie, te wijten aan verminderde vagale tonus [het parasympatisch zenuwstelsel beïnvloedt de tonische (in rust) hartslag via signalen van de 10° craniale zenuw, de nervus vagus] bij rust en/of cardiovasculaire deconditionering. […] Voor beide groepen (tijdens graduele kanteling) bleef de MAP [gemiddelde arteriële druk] relatief behouden, steeg de hartslag, en daalde de CBFV en de ETCO2 [CO2-gehalte in de uitgeademde lucht]. Voor beide groepen veroorzaakten de cognitieve belasting van de ‘n-back’ geen significante fysiologische veranderingen, uitgezonderd een verhoogde ademhaling tijdens de 3- & 4-backs. […] Het feit dat de groepen een gelijkaardige MAP hadden, is niet verrassend omdat POTS-patiënten niet de neiging hebben syncope te ervaren in het dagelijks leven, en het aantal gevallen van pre-syncope in deze studie was gelijkaardig tussen de groepen. Het behoud van MAP suggereert een goede werking van de arteriële baroceptor-reflex [mechanisme voor het behouden van de bloeddruk; feedback via gespecialiseerde neuronen waarbij een verhoogde bloeddruk er reflexmatig voor zorgt dat de hartslag daalt, en omgekeerd] bij CVS/POTS-individuen. De toegenomen ademhaling bij de graduele kanteling van CVS/POTS-individuen veroorzaakte waarschijnlijk de gedaalde ETCO2 vergeleken met controles. De toegenomen ademhaling bij CVS/POTS-indivduen wordt niet volledig begrepen. Respiratoire veranderingen bij CVS/POTS-individuen komen voor, aangezien ca. 50% hypocapnisch [verlaagde CO2-waarden in het bloed] worden en hyperventileren tijdens ‘head-up’ kanteling […]. Voor beide groepen geldt dat de daling qua ETCO2 verantwoordelijk kan zijn voor de verminderde CBFV, aangezien hypocapnie cerebrovasculaire vasoconstrictie veroorzaakt.

Neurocognitieve stoornissen hielden geen verband met fysiologische veranderingen of cerebrale bloeddoorstroming

Onze hypothese dat neurocognitieve stoornissen bij CVS/POTS gerelateerd is met CBFV werd niet ondersteund door onze resultaten. We vonden geen verschil qua CBFV tussen de groepen bij om het even welke kantel-hoek en geen significante correlatie tussen CBFV en ‘n-back’. We vonden geen correlatie tussen fysiologische variabelen en neurocognitieve testen. Dit is tegenstrijdig met ons eerder werk waar we toonden dat POTS-individuen een gedaalde CBFV hadden vergeleken met controles, maar daar waren de selektie-criteria verschillend en werd een niet-geleidelijke kanteling tot 70° gebruikt. De bevindingen van de huidige studie – dat CBFV niet verschilde tussen de groepen tijdens kanteling – is consistent met het werk van Rowe en collegas. Tijdens cognitieve belasting zijn veranderingen qya CBFV klein en kunnen, daarom, verdoezeld zijn door de effekten van orthostatische stress.

De resultaten van deze studie geven dus geen duidelijke aanwijzing van de oorzaak van de neurocognitieve stoornissen die frequent worden beschreven bij CVS/POTS-individuen. We hebben echter aangetoond dat een hoge mate van orthostatische stress gecombineerd met cognitieve uitdagingen direct geassocieerd zijn met neurocognitieve verslechtering, die bleek uit gedaalde nauwkeurigheid en verhoogde nRT. We toonden ook dat veranderingen in MAP en CBFV niet gerelateerd waren met de geïnduceerde neurocognitieve stoornis. Er wordt gedacht dat de kenmerkende tachycardie bij POTS te wijten is aan centrale hypovolemie [te laag bloedvolume] en dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel. Het is dus redelijk om te speculeren dat deze factoren ook gerelateerd zijn met de neurocognitieve veranderingen bij in CVS/POTS-individuen, maar toekomstig onderzoek is nodig om te testen of er enig oorzakelijk verband is.

Beperkingen

Bepaling van ‘neurocognitie’ met één test is niet mogelijk. De ‘n-back’ werd gekozen als een beproefde manier voor de beoordeling van het werk-geheugen, de aandacht, RT, informatie-verwerking […].

Een graduele kantel-tafel test is niet hetzelfde als rechtop-staan. Daarom werd dus niet echt gemeten hoe neurocognitieve processen aangetast zijn door orthostatische stress bij CVS/POTS tijdens het dagelijks leven.

Transcraniale Doppler sonografie meet enkel bloeddoorstroming door een bepaal cerebraal bloedvat […]. We kozen de MCA [middenste cerebrale arterie] omdat dit het voornaamste bloedvat is dat het gebied van het brein bevloeit dat wordt gaktiveerd bij de ‘n-back’ test. De ruimtelijke nauwkeurigheid van transcraniale Doppler is niet groot en was beperkt tot het perfusie-gebied van de MCA. Onze metingen van CBFV zijn ook niet gelijk aan cerebrale bloeddorstroming, maar wijzigingen qua cerebrale bloeddoorstroming en CBFV bleken sterk te correleren. Daarnaast ondersteunt het werk van Serrador et al. het lineair verband tussen CBFV en cerebrale bloeddoorstroming omdat ze toonden dat de diameter van de MCA niet verandert tijdens orthostatische stress. Toekomstige studies zouden de bepaling van cerebrale auto-regulering moeten omvatten (d.m.v. SPECT en MRI in combinatie met een orthostatische en cognitieve stress). Deze kunnen ons informeren aangaande lokale en regionale veranderingen in cerebrale bloeddoorstroming die transcraniale Doppler niet kan detekteren. Aangezien we enkel CBFV van de MCA hebben gemeten, zou toekomstig werk ook metingen van [andere] cerebrale arterieën moeten omvatten.

De ‘n-back’ niveaus werden achtereenvolgens aangeboden in een poging om verwarring van de individuen, over welke ‘n-back’ level volgde, te elimineren. Een alternatief studie-ontwerp had kunnen zijn de ‘n-back’ taken in willekeurige volgorde aan te bieden. Er zou dus een leer-effekt geweest kunnen zijn maar alle deelnemers werden aan gelijkaardige omstandigheden onderworpen. Daarnaast, aangezien de individuen de ‘n-back’ taak tot 6 keer kunnen hebben gedaan (in ruglig en bij elke kantel-hoek), was er een kans op het optreden van een leer-effekt. Als de individuen, door herhaling, leerden hoe de ‘n-back’ tot een goed einde te brengen, zou kunnen worden verwacht dat hun nauwkeurigheid en RT zou verbeteren per opeenvolgende poging. Dit was niet het geval, noch bij controle- of CVS/POTS-individuen. Hoewel dit studie-ontwerp een leer-effekt zou kunnen hebben opgeleverd, was dit dus niet meetbaar.

Samenvatting en praktische betekenis

Deze studie is de eerste die aantoont dat oplopende orthostatische stress de cognitieve prestaties verstoort bij CVS/POTS-individuen. Deze studie zou sterke praktische toepassingen kunnen hebben voor mensen met CVS/POTS. Onze resultaten tonen dat CVS/POTS-individuen niet verschillen qua intelligentie maar eerder cognitieve stoornissen ervaren hoofdzakelijk te wijten aan het effekt van orthostatische stress, in het bijzonder tijdens moeilijke taken.

Daarnaast tonen we dat de informatie-verwerking snelheid bij CVS/POTS-individuen aangetast kan worden door rechtop-staan, in het bijzonder bij het uitvoeren van moeilijke taken. In school kunnen CVS/POTS-individuen meer tijd nodig hebben bij testen en taken die rechtopstaand dienen te worden uitgevoerd zullen moeilijker verlopen. Bij testen kan een toebedeling van meer tijd voordelig zijn voor de prestaties van CVS/POTS-individuen. Schikkingen op de werkplaats die het rechtop-staan beperken, kunnen de prestaties van individuen met CVS/POTS verbeteren.

Er is bijkomend studie-werk nodig om te bepalen of orthostatische stress en/of cognitieve uitdagingen nadelige effekten hebben bij CVS-indivduen zonder POTS of bij POTS-individuen zonder CVS. Hoewel we zouden speculeren dat, bij CVS-indivduen zonder POTS, cognitieve belastingen zouden correleren met verminderde nauwkeurigheid en RT, zijn we onzeker over het effekt van orthostatische stress op de neurocognitieve werking bij CVS-individuen die orthostatisch tolerant zijn. We zouden ook veronderstellen dat, bij POTS-individuen zonder CVS, verhoogde orthostatische stress resulteert in verminderde nauwkeurigheid en RT.

In het algemeen verstoorde orthostatische stress de cognitieve vermogens van CVS/POTS-individuen in vergelijking met niet aangetaste controles. Veranderingen qua cerebrale bloeddoorstroming waren niet gerelateerd met neurocognitieve stoornissen. Toekomstig werk is nodig om de fysiologische wijzigingen geobserveerd bij CVS/POTS-individuen te linken met hun cognitieve tekortkomingen.

————————-

American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology (2012) 302: H1185-H1194

Postural Neurocognitive and Neuronal Activated Cerebral Blood Flow Deficits in Young Chronic Fatigue Syndrome Patients with Postural Tachycardia Syndrome

Julian M Stewart, Marvin S Medow, Zachary R Messer, Ila Leigh Baugham, Courtney Terilli & Anthony J Ocon

New York Medical College

Neurocognitie is verstoord bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). We stellen voor dat deze verstoring gerelateerd is met posturale cerebrale haemodynamiek [hoe het bloed in de hersenen verandert met de houding]. 25 CVS- en 20 controle-individuen ondergingen oplopende kanteling naar stand (0, 15, 30, 45, 60 & 75°) waarbij continu de arteriële bloeddruk en cerebrale bloeddoorstroming-snelheid (CBFv) werd gemeten. We gebruikten een ‘n-back’ taak waarbij n van 0 tot 4 ging (hoe hoger de ‘n’, hoe hoger de moeilijkheidgraad van de taak) om het werk-geheugen en de informatie-verwerking te testen. We maten ‘n-back’ uitkomsten via het aantal correcte antwoorden en de reaktie-tijd. We maten CBFv, ‘critical closing pressure’ [CCP; de interne druk waarbij een bloedvat volledig afsluit. De CCP van de cerebrale circulatie geeft de waarde aan van de arteriële bloeddruk (ABP) waarbij de cerebrale bloeddoorstroming (CBF) nul benadert.] en door neuronale aktiviteit gewijzigd CBFv (geaktiveerde CBFv) tijdens elke ‘n’ en elke kantel-hoek d.m.v. transcraniale Doppler ultrasound. De uitkomsten van de ‘n-back’ bij controles daalden met de ‘n’ maar waren onafhankelijk van de kantel-graad. De uitkomsten van de ‘n-back’ bij CVS daalden met oplopende ‘n’ en verslechterden naar gelang de orthostase vorderde. De gemiddelde absolute CBFv bij CVS was lichtjes minder dan bij de controles bij elke kantel-hoek. De geaktiveerde CBFv bij controles was onafhankelijk van de kantel-graad en verminderde met ‘n’. In tegenstelling daarmee kwam bij CVS de gemiddelde geaktiveerde CBFv op 0, daalde met de kantel-hoek en was minder dan controles. De CCP was verhoogd bij CVS, wat een verhoogde vasomotor [vernauwen en verwijden van de bloedvaten] -tonus en verminderde metabole controle van de CBFv suggereert. De CCP veranderde niet met orthostase bij CVS maar daalde monotoon bij de controle-inviduen, wat consistent is met vasodilatie ter compensatie voor de orthostatische reductie van cerebrale perfusie-druk. Het verhogen van orthostatische stress verstoort neurocognitie bij CVS. CBFv-aktivatie, normaal nauw gelinkt met cognitieve neuronale aktiviteit, is niet gerelateerd met cognitieve prestaties bij CVS; verhoogde CCP en vasomotor-tonus kunnen wijzen op ontkoppeling van de neurovasculaire ‘unit’ [cerebraal microvasculair endothelium, samen met astrocyten, neuronen en de extracellulaire matrix] tijdens orthostase.

[Deze studie betrof 25 CVS-patiënten van 15-29 jaar (Fukuda ’94 CDC criteria).]

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is geassocieerd met orthostatische intolerantie (OI), in het bijzonder bij jongeren. OI wordt gedefinieerd door tekenen en symptomen zoals duizeligheid, vermoeidheid, tachycardie, hypotensie, visuele stoornissen, hypocapnie, hoofdpijn, cognitieve gebreken en misselijkheid terwijl men rechtop staat en die weggaan bij het gaan liggen. Bij CVS, neemt OI dikwijls de vorm aan van posturaal tachycardie syndroom (POTS) of neuraal gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel]. In onze studies bij adolescenten en jong-volwassenen bleek POTS steeds aanwezig bij CVS-individuen. POTS wordt gedefinieerd door een toename van de hartslag (HR) van > 30 slagen/min gedurende 10 min na rechtop-staan of een maximum HR van > 120 slagen/min, met tekenen en symptomen van OI. De bloeddruk (BP) blijft gewoonlijk behouden tijdens orthostase en kan zelfs toenemen; grotere HR-toenames en late BP-dalingen kunnen voorkomen bij jongeren. POTS is meer courant bij de adolescenten en jong-volwassenen onder de CVS-patiënten maar kan ook oudere patiënten aantasten.

[…]

Er werd gehypothiseerd dat verstoorde cerebrale perfusie bijdraagt tot de neurocognitieve dysfunktie bij CVS/POTS-individuen. Het bewijs voor verstoorde cerebrale perfusie is onduidelijk […]; onze eerdere studies ondersteunden echter de hypothese van verstoorde perfusie. [Ocon AJ, Medow MS, Taneja I, Clarke D, Stewart JM. Decreased upright cerebral blood-flow and cerebral autoregulation in normocapnic postural tachycardia syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2009) 297: H664-H673]

We hypothiseerden dat het posturaal cognitief verminderd funktioneren bij jonge CVS/POTS-individuen te wijten is aan orthostatische verminderingen qua CBF gerelateerd met een abnormale cerebrale vasomotor-tonus en gedaalde neuronale aktivatie van de CBF. [Neuronaal geaktiveerde CBFV: wijzigingen qua CBFV tijdens cognitieve aktivatie. CBF en metabolisme in rust houden verband met een intrinsieke toestand van neuronale aktiviteit. Verhoogde neuronale aktiviteit tijdens mentale taken doet de glutamaat-produktie stijgen, wat een door het metabolisme aangedreven interaktie van de neurovasculaire ‘unit’ initieer; wat de glia, in het bijzonder de astrocyten, en de lokale vasculatuur compromiteert en resulteert in verlaagde bloeddoorstroming.] We stellen voor dat de bloeddoorstroming in respons op neurocognitieve taken sub-optimaal is en verbonden met is verminderde vasomotor-tonus, wat tekorten suggereert in de neurovasculaire unit (funktionele interakties tussen neuronen, bloedvaten en glia) [Koehler RC, Roman RJ, Harder DR. Astrocytes and the regulation of cerebral blood flow. Trends Neurosci (2009) 32: 160-169; zie ook onze mededelingen aangaande (astro)glia op deze paginas…].

BESPREKING

Er zijn drie nieuwe bevindingen in de huidige studie. Ten eerste: de uitkomsten van ‘n-back’ taken zijn verstoord bij CVS/POTS-individuen tijdens orthostase. Er was een progressieve vermindering van het aantal correcte antwoorden en een verhoging van de reaktiesnelheid bij de ‘n-back’ taken tijdens toenemende orthostase. Orthostase resulteert dus in neurocognitieve beperkingen bij CVS/POTS-individuen maar niet bij controle-personen. Ten tweede: de verwachte toename van CBFV tijdens cognitieve neuronale aktivering – “neuronaal geaktiveerd CBFV” – is afwezig bij CVS/POTS-individuen. Dit kan worden opgevat als een ontkoppeling van CBFV van neuronale aktivatie, omdat cognitieve aktiviteit plaatsvindt zonder een toename van de CBFV (en vaak met een daling van CBFV). Tot slotte: CCP, die direct gerelateerd is met vasomotor-tous en dus omgekeerd evenredig met de doeltreffendheid van de neurovasculaire koppeling, is verhoogd bij CVS/POTS-individuen en neemt niet af zoals verwacht bij orthostase.

Slechtere ‘n-back’ uitkomsten bij CVS/POTSindividuen tijdens orthostase

[…] Sommige studies [naar de cognitieve prestaties bij CVS/POTS-individuen] werden uitgevoerd bij proefpersonen in ruglig, andere al zittend […]. Het aanwenden van verschillende posities (zittend of liggend) in eerdere studies kan echter verantwoordelijk zijn voor de verschillende resultaten. Caseras et al. [ref. zie artikel hierboven] gebruikte een ‘n-back’ test van n = 0-3 […] met de proefpersonen in ruglig. Hoewel ze geen verschillen qua ‘n-back’ prestaties vonden bij CVS/POTS-individuen vergeleken met de controle-individuen (vergelijkbaar met onze gegevens in ruglig), was de hersen-aktivatie verlaagd bij de 2- en 3-back (vergelijkbaar met onze bevindingen). Anderzijds werden geen cognitieve tekorten aangetoond door verschillende onderzoekers [o.a. DeLuca; zei hierboven] d.m.v. verschillende cognitieve testen. De meeste van deze cognitieve test-instrumenten zijn niet geschikt voor tijd-begrensde orthostatische testen. Verschillen tussen CVS/POTS-individuen en controle-individuen lijken gebaseerd op houding: testen in ruglig tonen geen verschil qua cognitie vergeleken met controles, maar wel in zit. Dit is consistent met orthostase-afhankelijke resultaten.

Neuronaal geaktiveerde CBFV is paradoxaal verlaagd bij ‘n-back’ testen en daalt verder tijdens orthostase

In onze studie was de vermindering qua cognitieve prestaties bij CVS/POTS-individuen vergeleken met controles niet gerelateerd aan de veranderingen qua CBFV [het artikel hierboven]. Hoewel de absolute CBFV licht verschilde tussen de groepen, kon dit komen door kleine verschillen qua CO2 in de uitgeademde lucht, aangezien er een directe correlatie tussen CO2 en CBF is. We vonden ook geen verschillen in de veranderingen van CBFV tussen de groepen tijdens het kantelen, ook hebben we geen correlatie gevonden tussen CBFV (gemiddelde van de n-waarden) en de ‘n-back’ responsen zelf. Dit is inconsitent met ons eerder werk bij POTS-individuen, waarbij een verminderde CBFV (2-voudige afname) werd getoond in vergelijking met controle-individuen tijdens een niet-oplopende kanteling tot 70° [Ocon AJ et al. Heart Circ Physiol (2009) 297: H664-H673]. Bovendien zijn de schattingen van cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] gedaald in parallel met CBFV en significant afgenomen bij POTS-patiënten vergeleken met de controles. De huidige bevindingen suggereren dat experimenten met graduele kanteling een gewenning van de reflexen tijdens de orthostatische veranderingen bij CVS/POTS-individuen veroorzaken. Een dergelijke ‘acclimatisatie’ aan geleidelijke, progressieve kanteling zou het gevolg kunnen zijn van niet-autonome compensatie, zoals de veno-arteriolaire reflex [nadat een lidmaat 30 min op hart-hoogte heeft gelegen, wordt het gedurende 2 min 40 cm onder hart-niveau gebracht: de VAR trekt bloedvaten net onder de huid samen om te voorkomen dat oedeem of bloed-‘pooling’, zo blijft de bloeddruk bloed-aanvoer naar de hersenen behouden].

Transcraniale Doppler gegevens moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd omdat die de CBFV van de globale hersenhelft meet en waarschijnlijk ongevoelig is voor kleine lokale veranderingen. Het gebruik ervan is echter een aanvulling op de kantel-methode […]. Meer uitgebreide beeldvorming-modaliteiten kunnen geen continue metingen van CBF bieden en zijn niet haalbaar tijdens kanteling. Toch hebben studies die gebruik maakten van computer-tomografie (CT), SPECT of MRI afwijkingen in de regionale cerebrale perfusie aangetoond bij CVS-patiënten, inclusief gebieden met toegenomen bloeddoorstroming en gebieden met een verlaagde bloeddoorstroming tijdens cognitieve taken binnen de hersenschors doorbloed door de MCA.

Onze gegevens betreffende de cognitieve aktivatie van CBFV is consistent met de CBF-heterogeniteit gerapporteerd bij CFS/POTS. Over het algemeen tonen onze gegevens dat de bloeddoorstroming niet stijgt tijdens een ‘n-back’ taak en dit voor alle n-waarden, met duidelijke verminderingen van de taak-afhankelijke neuronale geaktiveerde CBFV als orthostatische stress verhoogt. Dit is in tegenstelling met de controle-individuen, waarbij de progressieve moeilijkheid-graad de taak-afhankelijke bloeddoorstroming versterkte, welke ook orthostase-onafhankelijk is.

Neuronale aktiviteit en CBF zijn nauw gekoppeld in zowel het rustend en geaktiveerd brein. Neuronale aktiviteit veroorzaakt dus een verhoogde CBF, aangeduid als ‘funktionele hyperaemie’ [verhoogde doorbloeding als een weefsel aktief is]. De koppeling is voldoende stevig opdat de lokale neuronale aktiviteit kan worden beoordeeld via het meten van de regionale bloeddoorstroming.

Dus wordt een verhoogde CBF tijdens mentale taken verwacht en weerspiegelt ze verhoogde neuronale aktiviteit. De huidige gegevens impliceren dat de netto toename qua bloeddoorstroming in het door de MCA bevloeide gebied afwezig is tijdens de ‘n-back’ testen in CVS/POTS-individuen; deze afwezigheid van taak-gerelateerde hyperaemie kan verband houden met een ontwrichting van de neurovasculaire koppeling bij CVS/POTS, […]. Het is geweten dat ontwrichting van de neurovasculaire koppeling voorkomt bij diabetes, depressie, hoge bloeddruk, beroerte en Alzheimer’s. De hypothese van ontregelde neurovasculaire koppeling wordt ondersteunt door verslechtering van de ‘n-back’ prestaties bij kanteling van CVS/POTS-individuen maar niet bij controle-personen.

CCP (en dus perifere vasomotor-tonus) is sterk verhoogd bij CVS/POTS-individuen

Een verlies van neurovasculaire koppeling is in overéénstemming met het feit dat CCP verhoogd is bij CVS/POTS-individuen, die een toename van de vasomotor-tonus en een verlies van het vermogen van de neurovasculaire unit om op passende wijze te verwijden tijdens progressieve graduele kanteling en orthostatische stress weerspiegelt. Terwijl het verminderde weerstand-gebied produkt [RAP; een term die de relatie tussen geschatte cerebrale perfusie-druk en cerebrale bloeddoorstroming-snelheid beschrijft, het zegt iets over de aard van de cerebrovasculaire regulering] bij lage kantel-hoeken voor een deel deze bevinding zou kunnen compenseren, waren de weerstand-gebied produkten verhoogd tot gelijk aan de controle-waarden terwijl de CCP verhoogd bleef. De vasomotor-tonus was verhoogd op het niveau van de neurovasculaire unit, die daarom wellicht ook niet goed werkt. De daling van de CCP bij de controle-individuen tijdens ‘head-up’ kanteling werd al waargenomen bij gezonde vrijwilligers, en wordt voor een groot deel veroorzaakt door een afnemende intra-cerebrale druk tijdens orthostase en voor een groter deel dat compenseert voor de verminderde perfusie-druk op het niveau van de MCA als onderdeel van de auto-regulerende respons. De Gosling PI [pulsatility index’: (max CBFV – min CBFV)/( gemiddelde CBFV); waarbij max CBFV de maximum systolische snelheid is, min CBFv de minimum diastolische snelheid en gemiddelde CBFV is deze van de ganse hart-cyclus], ontworpen om vasculaire weerstand [weerstand die moeten worden overwonnen om bloed door te circulatie te stuwen] te meten, was eveneens verhoogd bij CVS/POTS-individuen, vergeleken met controles, bij lagere kantel-hoeken.

Samengevat: er werd een ‘n-back’ taak gebruikt om de cognitieve funkties van CVS/POTS-individuen, in vergelijking met gezonde controle-individuen te testen tijdens orthostatische stress. De prestaties daalden naar mate de moeilijkheid (n-waarde) steeg bij CVS/POTS- en controle-individuen, en waren verminderd bij CVS/POTS-individuen, maar niet bij controle-individuen tijdens orthostase. Hoewel CBF normaal gesproken nauw verbonden is met neuronale aktivatie, zoals het geval bleek te zijn voor controles, was CBF in wezen niet gerlateerd met cognitieve prestaties bij CVS/POTS-individuen. In combinatie met aanhoudend verhoogde CCP/vasomotor-tonus, geeft dit een ontkoppeling van de neurovasculaire unit tijdens orthostase bij CVS/POTS-individuen aan en resulteert in cognitief verlies, ook wel ‘mentale mist’ genoemd, die verholpen worden door te gaan liggen.

Beperkingen

Neurocognitie kan niet via één enkel test worden beoordeeld, en zijn definitie blijft onderwerp van consensus. De ‘n-back’ test werd gekozen als een aanvaardbaar middel om werk-geheugen, aandacht, reaktietijd en informatie-verwerking te beoordelen, waarvan de moeilijkheid geleidelijk aan kon worden verhoogd en snel toegepast in ruglig en rechtopstaand.

Een graduele kantel-tafel test is niet identiek met rechtop staan. CVS-patienten blijven echter dikwijls niet rechtop voor langere periodes, en verkiezen te zitten. Een graduele kanteling kan representatief zijn voor variërende posturale omstandigheden gedurende een normale dag; elke kantel-hoek kan betrekking hebben op graduele orthostatische stress tijdens het dagelijks leven.

TCD meet enkel de bloeddoorstroming doorheen een bepaald cerebraal bloedvat maar heeft geen goede nauwkeurigheid. De MCA werd gebruikt omdat dit het belangrijkste bloedvat is dat het gebied van de hersenen bevloeid dat geaktiveerd wordt door de ‘n-back’ test. De CBFV-waarden verkregen via TCD weerspiegelen wellicht een gemiddelde van de bevloeide gebieden. In sommige gebieden kan de perfusie toenemen met orthostase, terwijl deze in andere gebieden kan afnemen, met name tijdens cognitieve taken, waar een kleine maar duidelijke toename qua bloeddoorstroming wordt verwacht in combinatie met cognitieve neuronale aktiviteit. Ook hebben we de snelheid-data van de linker en rechter MCA niet apart weergegeven. We vonden dat er geen verschillen waren voor de gegevens van de rechter en linker MCAs en maakten dus het gemiddelde. Het is mogelijk dat verdere analyse enkele verschillen had getoond.

Er wordt gedacht dat de relatie druk/bloeddoorstroming die CCP definieert, niet rechtlijnig is bij lage bloeddruk maar eer wordt gewoonlijk een lineaire benadering gebruikt. Dergelijke lage bloeddrukken zijn noch veilig, noch haalbaar bij patient-gericht onderzoek en een lineaire benadering is de regel. […]

Jonge patiënten met CVS hebben niet allemaal POTS. Er is echter consensus bij onderzoeken van pediatrische en adolescente patiënten met CVS suggererend dat bijna alle jonge CVS-patiënten OI hebben. De huidige resultaten kunnen misschien geen betrekking hebben op CVS-patiënten zonder POTS, zoals vaak voorkomt bij oudere CVS-patiënten.

Methoden om neurocognitief gedrag te tijdens kanteling te beoordelen, kunnen afhankelijk zijn van subjectieve invloeden. Het ondergaan van ‘head-up’ kanteling of ‘n-back’ testen zouden krachtiger psychologische stressoren kunnen zijn voor CVS/POTS-patiënten dan voor controle-individuen en zouden derhalve invloed op de neurocognitieve prestaties kunnen hebben. Meer complexe experimenten met geveinsde interventies en misschien tijd-controle bij kanteling zouden kunnen worden uitgevoerd om deze beperking te overwinnen.

De bloeddoorstroming van de MCA kan afhangen van de cardiale output en dus van het slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt], hoewel de resultaten controversieel blijven. De methode die werd gebruikt om ABP [arteriële BP] te meten bleek niet altijd accuraat en werd uitgesloten van de studie.

De Gosling PI werd ontwikkeld en gevalideerd voor gebruik in het perifeer vaatstelsel en het gebruik ervan in de cerebrale circulatie werd daarna aangenomen. De resultaten van de huidige analyse moeten daarom voorzichtig worden geïnterpreteerd. De belangrijkste bevindingen waren echter niet strikt afhankelijk van de PI maar eerder […] van CCP-analyse.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.