M.E.(cvs)-wetenschap

februari 28, 2009

Onderscheid CVS & depressie via huid-geleiding

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 1:43 pm
Tags: , ,

Onderstaande studie reikt fysisch bewijsmateriaal aan voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom, een aandoening die dikwijls gestigmatiseerd en verkeerd gediagnostiseerd wordt. Het stigma betekent een emotionele tol voor de patient en heeft implicaties naar uitkeringen en verzekering toe. Daarnaast zijn er nog een aantal medische professionals die niet geloven dat CVS bestaat en de patiënten dan ook behandelen alsof ze niet ziek zijn. Het is evident dat dit alles heel verontrustend en belastend is voor de patient.

De hier beschreven research toont dat CVS kan worden onderscheiden van depressie door gebruik te maken van onafhankelijke criteria. De twee aandoeningen worden gekenmerkt door gelijkaardige symptoom-profielen die subjectief van aard zijn en moeilijk te kwantificeren of te bevestigen. Hier werd gebruik gemaakt van elektrodermale aktiviteit. Door het meten van huid-temperatuur en -geleiding na geluid- en licht-stimuli bekwam men resultaten die aantoonden dat CVS kan worden onderscheiden van mensen met majeure depressie. Het profiel van CVS-patiënten bleek duidelijk verschillend, wat suggereert dat er een biologische basis is voor de aandoening.

Er bereikten ons berichten dat sommige CVS-‘specialisten’ dergelijke metingen gebruiken. Patiënten die zich afvragen hoe dit in zijn werk gaat, vinden hier aanknopingspunten…

————————-

International Journal of Psychophysiology (2004) 53: 171-182

Electrodermal dissociation of chronic fatigue and depression: Evidence for distinct physiological mechanisms

Hannah Pazderka-Robinsona,b, James W. Morrisona & Pierre Flor-Henrya,b

a Clinical Diagnostics and Research Centre, Alberta Hospital Edmonton, Box 307, 17480 Fort Road, Edmonton, Alberta, Canada T5J 2J7

b University Centre for Neuroscience, 5-13 Heritage Medical Research Building, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6G 2S2

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom heeft een geschatte prevalentie tussen 0,5% en 3%; toch blijft de diagnose controversieel. CVS wordt gekarakteriseerd door subjectieve symptomen die soms moeilijk te verifiëren zijn; bovendien is depressie een regelmatig gerapporteerde klacht bij CVS, terwijl vermoeidheid een algemeen symptoom is bij depressie. Ons doel was deze aandoeningen te onderscheiden gebruikmakend van psychofysiologische methoden. Aangezien eerdere research de betrokkenheid van het autonoom zenuwstelsel bij CVS heeft getoond, ondernamen we wat wij geloven de eerste analyse te zijn van bilaterale elektrodermale en huid-temperatuur responsen bij rechtshandige vrouwen in een taak waarbij verschillende zintuigen worden geprikkeld [‘cross-modal’], om verschillen te onderzoeken tussen deze twee patiënten-groepen en controles. Het statistisch testen [multivariate analysis of variance, MANOVA] van drie metingen van elektrodermale aktiviteit toonde dat pre-stimulus niveaus van huid-geleidingsvermogen [skin-conductance levels, SCL] duidelijk lager waren voor de CVS-groep, terwijl geen verschil tussen controles en depressieve personen werd gezien. Overeenstemmende huid-temperatuur waarden lagen hoger voor de CVS-groep dan bij de andere twee groepen. Deze bevindingen wijzen er op dat, ondanks gelijkaardige cognitieve en symptoom-profielen, depressieve en CVS-patiënten kunnen worden gedifferentieerd met psychofysiologische metingen. Deze studie draagt bij tot het groeiend bewijsmateriaal dat aantoont dat CVS en depressie verschillende neurobiologicsche profielen hebben, consistent met unieke etiologieën. [etiologie = tak van de geneeskunde die de oorzaken en oorsprong van een ziekte onderzoekt]

1. Inleiding

[…] Jammer genoeg komen vele van de CVS-symptomen ook regelmatig voor bij andere kwalen en kunnen, gezien hun subjectieve aard, moeilijk te kwantificeren of te bevestigen zijn. Diagnose van CVS wordt verder bemoeilijkt door het feit dat patiënten ook soms voldoen aan de DSM-IV depressie-criteria en het feit dat vermoeidheid een gangbaar kenmerk voor klinische depressie is. Beide aandoeningen zijn ook meer prevalent bij vrouwen. Vandaar dat de diagnose van CVS wordt gesteld door uitsluiting.

[…] Sommige auteurs argumenteren dat depressie een voorloper van CVS is, dat eigenlijk een residueel symptoom zou zijn van een de stemmingsstoornis in remissie. Anderen hebben gesuggereerd dat depressie een ‘natuurlijke reaktie’ is op het symptoom-profiel rond CVS. Omdat CVS-symptomen gangbaar zijn in psychologische aandoeningen, beweren sommige researchers anderzijds dat CVS een ‘gemaskeerde depressie’ of “een ‘atypische depressie’ met… prominente angst- en somatische symptomen” is. Het is ook mogelijk dat een gemeenschappelijke etiologische voorloper, zoals stress, verantwoordelijk kan zijn voor de correlatie tussen de aandoeningen. Studies die onderzoeken of conventionele antidepressiva verlichting van de symptomen bieden, hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Ten slotte moet worden opgemerkt dat een deel van de CVS-patiënten geen enkele psychiatrische aandoening hebben. In elk geval: niettegenstaande er een overlapping van symptomen is tussen de twee aandoeningen, komen ze slechts gedeeltelijk gelijktijdig voor en zijn er kwalitative verschillen. De klinische implicaties voor diagnose zijn ook een belangrijke overweging, aangezien een diagnose van of depressie dikwijls vrij verontrustend is voor deze patiënten. Dit kan […] behandelingspogingen ondermijnen.

Deze overlapping in symptomatologie tussen de twee aandoeningen geeft aanleiding tot moeilijkheden qua differentiële diagnose. Wat deze verder compliceert is het feit dat CVS sterk varieert in termen van hoe het zich aandient […]. Er werd gesuggereerd dat dit gebrek aan operationalisering [het toepassen van theorie op empirische bevindingen d.m.v. methoden] ongewild individuen kan selekteren met verhoogde neigingen voor somatisatie [mentale stress omzetten in een lichamelijk aandoening of fysiek symptoom]. Dit is ook een factor die de selektie van studie-objecten in experimentele studies bemoeilijkt. Zelfs in een gezonde bevolking zijn moeilijkheden bij het uitéénrafelen van affectieve [verbonden met stemming, gevoelens en gedragingen] en somatische constructies niet ongewoon […] Zo ook dragen inconsistente bevolkingsscreening-factoren bij tot de controverse rond de ziekte.

Talrijke psychologische onderzoeken hebben gepoogd deze groepen te differentiëren, met beperkt succes. In termen van psychosociale aanpassing vertonen CVS-patiënten significant ziekte-identiteit en somatische veranderingen met minder psychologische attributies, terwijl depressieve individuen meer algemene cognitieve wijzigingen, spanning en psychologisch leed vertonen. […] Niettegenstaande er een gelijkaardig patroon van neuropsychologische prestaties in de groepen lijkt te zijn, hebben onafhankelijke reviews van de neuropsychologische literatuur geconcludeerd dat, hoewel CVS-patiënten intacte cognitieve metingen vertonen [ondertussen blijken er toch wel degelijk neuropsychologische stoornissen te zijn; zie ‘Neuroppsychologische prestaties’], er een patroon is van daling van verwerkingssnelheid, werk-geheugen en het opnemen van informatie. […]

Beeldvorming, immunologische en genetische studies zijn [tot dan toe misschien] even dubbelzinnig gebleken. Bij een acute ziekte gekenmerkt door chronische vermoeidheid en geassocieerde klinische symptomen bijvoorbeeld, suggereerden MRI-scans veranderingen in de witte hersenstof consistent met demyelinisatie maar vergelijkbare veranderingen werden ook genoteerd bij majeure depressie. SPECT-studies vertegenwoordigen gelijkaardige moeilijkheden. Zo ook voor een genetisch model dat mono- en dizygote tweelingen vergeleek: men kon geen gemeenschappelijke genetische invloed van de twee aandoeningen vinden. En niettegenstaande het symptoom-profiel van CVS overéénkomt met cytokine-aktiviteit in respons op infektie, heeft de identifikatie van een karakteristiek immunologisch profiel voor CVS niet veel succes gekend. Deze technieken hebben dan ook geen sterk bewijs geleverd voor duidelijke etiologische bassisen voor CVS en depressie.

1.1. Betrokkenheid van het autonoom zenuwstelsel bij CVS

Misschien komt de sterkste aanwijzing voor afzonderlijke fysiologische mechanismen bij de twee aandoeningen van bewijsmateriaal dat gewijzigde sympathische modulatie bij CVS suggereert. Het sympathisch systeem is én funktioneel én anatomisch gelinkt met de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as, en studies suggereren dat CVS-individuen een afgestompte HPA-as funktie vertonen […]. Deze stelling komt algemeen overéén met observaties dat CVS-individuen verhoogde vermoeidheid en aanverwante symptomen vertonen na verlengde fysieke of geestelijke inspanning. Bovendien lijkt deze autonome dysfunktie niet te correleren met pre-morbide depressie, angst of dysthymie [chronisch depressieve stemming].

Researchers die neuro-endocriene verschillen in deze groepen onderzochten, hebben over ’t algemeen bewijs gevonden dat een gedaalde HPA-aktivatie bij CFS suggereert. Researchers die niet-depressieve CVS-patiënten en een groep depressie-patiënten onderzochten, vonden dat – vergeleken met gezonde controles – de eerste groep verminderde cortisol-waarden en gestegen plasma prolactine-concentraties in respons op D-fenfluramine [stof met dezelfde werking als serotonine] had, terwijl de laatstgenoemde groep het tegengestelde patroon vertoonde. Op gelijkaardige manier vond men bij CVS-patiënten met co-morbide depressie, urinaire cortisol-excretie patronen vergelijkbaar met die van niet-depressieve patiënten, wat argumenteert tegen een gemeeschappelijke pathologie. Opmerkelijk ook: de resultaten spreken onderzoeken tegen bij somatisatie-syndroom en fibromyalgie, die verhoogde cortisol-waarden tonen.

Anderen argumenteren dat verhoogde sympathische tonus, met bijkomende gedaalde stimulus-responsiviteit, het best CVS kan karakteriseren. Inderdaad: er werd gevonden dat sympathetische zenuw-aktiviteit in spieren correleert met het gerapporteerd niveau aan vermoeidheid tijdens langdurige statische contractie. […]

De exacte rol van de HPA-as bij CVS is onduidelijk. Terwijl sommige auteurs hebben geargumenteerd voor verhoogde sympathische tonnus met gedaalde stimulus-reaktiviteit, suggereren resultaten van cortisol-studies over het algemeen het tegengestelde.

1.2. Doelstelling

Gezien de controverse rond de etiologische basis voor CVS en depressie, was ons doel te bepalen of psychofysiologische indicatoren de twee aandoeningen konden onderscheiden. Aangezien eerder werk wijzigingen heeft gesuggereerd in sympathische aktivatie bij CVS én depressie, dienen elektrodermale metingen zich aan als een voor de hand liggende onderzoeksmethode. We geloven dat dit het eerste artikel is waarbij elektrodermale aktiviteit (EDA) metingen worden gebruikt bij de studie van CVS. EDA werd dikwijls aangewend om oriënterende of aandacht-processen te bestuderen in relatie tot gehoor- of visuele stimuli bij depressie. In het bijzonder werden tonische metingen van huid-geleiding (‘skin-conductance level’, SCL) dikwijls gebruikt als een index voor ‘arousal’ [opwinding] bij klinische groepen. Voorafgaand werk heeft gedaalde tonische niveaus aangetoond bij depressie, aktief of in remissie. […]

[Het tonische niveau wordt over het algemeen het huid-geleidingsniveau genoemd; een fasische reaktie wordt veelal aangeduid als elektrodermale respons.]

Om de suggestie van verhoogde sympathische tonus met verminderde respons na stimulus bij CVS te testen, hypothiseerden we dat tonische niveaus verhoogd zouden zijn, terwijl de fasische respons verlaagd zou zijn. Wat betreft huid-temperatuur hebben vroegere onderzoeken perifere vasodilatie bij CVS gesuggereerd [Spence VA, Khan, F and Belch, JJF. Enhanced sensitivity of the peripheral cholinergic vascular response in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med. 108 (2000) 736-739] wat ons tot de hypothese van verhoogde huid-temperatuur in deze groep leidde; geen specifieke hypothesen werden gesteld wat betreft huid-temperatuur bij de depressie-groep. Daarom trachtten we te onderzoeken of fasische en tonische elektrodermale en huid-temperatuur metingen in respons op onschadelijke stimuli de twee groepen konden differentiëren.

2. Materialen en methoden

2.1. Deelnemers

[…] De individuen omvatten 43 CVS-patiënten, 25 depressie- patiënten en 44 controles; allen vrouwen. Gemiddelde leeftijden voor de respectievelijke groepen waren 46,3, 35,3 en 27,8 jaar; leeftijd werd niet significant bevonden in statische analyses en wordt daarom niet verder besproken. Alle individuen waren rechts-handig […].

CVS-patiënten waren doorverwezen door specialisten inwendige geneeskunde en voldeden aan de Fukuda et al. (1994) criteria. Niettegenstaande ongeveer 40% van de CVS-patiënten een geschiedenis van secundaire depressie hadden, was geen enkele depressief bij het testen (gemeten met de depressie-subschaal van de ‘Basic Personality Inventory’).

Patiënten met een DSM-IV diagnose van depressie werden geselekteerd op basis van psychiatrische evaluatie in het Alberta Hospital in Edmonton. Jammer genoeg was gedetailleerde informatie aangaande het depressie-subtype (bv. geagiteerd, psychomotorisch vertraagd of seizoensgebonden), niet beschikbaar; er werden echter geen seizoens-variaties in de depressie-graad opgemerkt. Controle-individuen werden gerecruteerd via kranten-advertenties voor betaalde research-deelnemers, als onderdeel van lopende verzameling van gegevens voor het opzetten van een normatieve database. In de eesrte fase van controle-selektie, werden ze voor-gescreend via een mailing die informeerde naar pertinente info betreffende medische geschiedenis. Na goedkeuring in deze fase, werden ze verder gescreend voor psychopathologieën gebruikmakend van de gecomputeriseerde ‘Quick Diagnostic Interview Schedule, QDIS’. Geen enkel individu nam medicijnen.

Om er zeker van te zijn dat geobserveerde verschillen niet te wijten waren aan baseline discrepanties qua aantal niet-responderede individuen, werden deze die bilateraal geen enkele repons (≥ 0.05 µS) vertoonden op de eerste drie stimuli (‘non-responders’) uitgesloten van verdere analyse. Deze maatregel resulteerde in verlaagde aantallen: 33, 36 en 19 voor de controle-, CVS- en depressie-groepen, respectievelijk. Het aandeel non-responders in de drie groenpen verschilde niet. […]

2.2. Experimentele omstandigheden

Individuen zaten in een zachte leunstoel bij gedempt licht en geluid, in een elektrisch afgeschermde kamer, bij een temperatuur tussen 22 en 24 °C. Ze werden verteld dat de studie gericht was op het meten van de aktiviteit van het zenuwstelsel na geluid- en licht-stimuli, en werden gevraagd een comfortabele rust-houding aan te nemen met de ogen open. Opname-apparatuur en de onderzoeker bevonden zich buiten de kamer.

Individuen kregen een oriënterende taak gepresenteerd, waarbij 15 herhaalde testen (geluid of licht) werden gevolgd door een verandering van zintuig, en dan werd de originele stimulus tijdens de laatste test gegeven. […] Het interval tussen de testen varieerde van 37 tot 53 s (gemiddeld 45 s) om de voorspelbaarheid van de stimulus te verminderen. […]

De toon-stimulus bestond uit auditieve stereofonische geluiden (2000 Hz, 72 dB) via hoofdtelefoons. De visuele stimulus bestond uit een korte verhoging van de kamer-verlichting (van gedempt licht tot 108 lx) d.m.v. een lamp. Beide stimuli duurden 300 ms (in piloot-studies werd vastgesteld dat dit vergelijkbare fasische elektrodermale en vasomotor responsen [vernauwen en verwijden van de bloedvaten] voor de eerste drie proeven teweegbrengen). […]

2.3. Apparaat- en respons-specificaties

Bilaterale elektrodermale aktiviteit werd gemeten met […] elektroden geplaatst op de toppen van derde en vierde vinger van elke hand, onder constante spanning (0,6 V). Het elektrode-contactgebied werd beperkt tot ongeveer 0,7 cm2 […].

Drie metingen van de autonome funktie werden geanalyseerd. Fasische huid-geleiding responsen werden gedefinieerd als verhogingen in huid-geleiding ≥ 0,05 microsiemens (µS) 1 tot 4 s na de stimulus […]. Data betreffende tonische huid-geleiding niveaus omvatten de gemiddelde pre-stimulus waarden voor de periode van 5 s voorafgaan aan de stimulus voor elke test. […] Huid-temperatuur werden werden verkregen via commerciële thermometers op de vingertop van de vijfde vinger van beide handen en werd opgenomen 5 s vóór de stimulus van elke test.

3. Resultaten

3.1. Elektrodermale aktiviteit

Statistische analyse (MANOVA) werd uitgevoerd om de effekten te onderzoeken van drie elektrodermale variabelen: fysiologisch rust-niveau (gemiddeld pre-stimulus tonisch niveau); intensiteit van de reaktie (gemiddelde amplitude van de eerste huid-geleiding respons) en gewenning na initiële stimuli (amplitude-verschil tussen test 1 en test 3). […]

Er was een significant verschil tussen de groepen. […]

Om het patroon van verschillen tussen individuele gemiddelden te evalueren, werden […] 95% betrouwbaarheidsintervallen gebruikt. […] Die voor tonisch niveau wezen op een significant verschil tussen de CVS-groep en het gemiddelde van de controle- en depressie-groepen, dat niet van elkaar verschilde.

Gemiddelde responsen op stimulus 1 verschilden niet significant tussen de groepen […]. De depressie-groep vertoonde de laagste respons-amplitudes (0,90 µS, vergeleken met 1,00 en 1,26 µS voor de CVS- en controle-groepen, respectievelijk). De depressie-groep vertoonde ook de grootste gewenningsgraad (0,71 µS, vergeleken met 0,44 en 0,69 µS voor de CVS- en controle-groepen).

[…]

3.2. Huid-temperatuur waarden

Wat betreft de pre-stimulus huid-temperatuur data: aantallen waren gereduceerd door sporadische technische problemen met de temperatuur-sensoren: 29, 10 en 21 voor de controle-, depressie- en CVS-groepen.

Aangezien de huid-temperaturen de neiging hadden af te wijken van een normale verdeling, werden groep-verschillen statisch geëvalueerd. Dit toonde een significant verschil […] tussen de drie groepen. Visuele inspektie van de resultaten [op een grafiek] reveleerde bij de CVS-groep significant hogere perifere huid-temperaturen dan de depressie- en controle-groepen. De gemiddelde temperatuur voor de CVS-groep was 34,1 °C, vergeleken met 31,1 en 30,1 °C voor de depressie- en controle-groepen, respectievelijk […].

4. Bespreking

In deze studie, onderzochten we elektrodermale responsen (‘skin-conductance response’, SCR en ‘skin-conductance level’ SCL) en huid-temperatuur na stimuli in niet-gemediceerde CVS- en depressie-patiënten, en gezonde normale controles. Het hoofd-doel van studie was te bepalen of elektrodermale en huid-temperatuur metingen deze groepen konden onderscheiden. Onze resultaten toonden aan dat, ondanks gelijkenissen qua symptoom-profiel en cognitief funktioneren, individuen met CVS kunnen worden onderscheiden van die met majeure depressie door middel van het meten van of buid-temperatuur en elekrodermale aktiviteit […].CVS-patiënten vertoonden een patroon van lagere pre-stimulus tonische huid-geleiding, met bijkomende hogere pre-stimulus huid-temperatuur. Beide bevindingen wijzen in de richting van down-regulering van de autonome sympathetische tonus, aangezien het sympathisch systeem verantwoordelijk is voor vasoconstrictie [vaat-vernauwing] in de periferie. Er werden geen groepsverschillen gevonden voor de fasische (SCR amplitude) metingen.

Het patroon van onze elektrodermale resultaten is tegengesteld aan de veronderstelling van verhoogde sympathische tonus in rust bij CVS. Het valt op te merken dat deze voorspelling hoofdzakelijk gebaseerd was op bevindingen van gewijzigde cardiovasculaire aktiviteit bij in CVS. Cardiovasculaire variabelen, die geregeld worden door de parasympathicus (PNS) zowel als door sympathische invloeden, kunnen deels de veranderde PNS-aktiviteit in deze groep weerspiegelen.

Onze bevindingen zijn over het algemeen meer consistent met meldingen van verlaagde cortisol-concentraties bij CVS (Cleare et al. 1995 en Scott and Dinan 1998). […]. Blootstelling aan een stressor werd reeds gelinkt aan het begin van CVS. Dit stemt overeen met studies die een dramatisch verhoogde CVS-prevalentie bij oorlogsveteranen tonen en verminderde hypofyse-bijnier aktivatie bij post-traumatische stress. Het is ook overeenkomstig met het idee dat een infektueuze ziekte of acute emotionele stress CVS kunnen triggeren.

Ter zelfder tijd kunnen relatief hoge niveaus centrale aktivatie (bv. te wijten aan dagelijkse stressors) zonder rust-perioden resulteren in receptor down-regulering. Deze down-regulering zou zich kunnen manifesteren als verminderde basale tonische niveaus, met kennelijke gemiddelde responsiviteit op een stimulus. Deze hypothese past bij onze gegevens en is in overeenstemming met een review over HPA-reaktiviteit bij CVS die over het algemeen verminderde basale waarden en gemiddelde of afgestompte responsen bij provocatie-testen vertoont.

[…] Niettegenstaande we concluderen dat CVS en depressie differentieerbaar zijn gerbuik makend van psychofysiologische metingen, moet het worden erkend dat de tonische niveaus voor de depressie-groep niet zo laag waren al zou kunnen worden verwacht gezien eerdere onderzoeken.

Onze bevindingen van verhoogde huid-temperatuur zijn van belang gezien de subjectieve ervaring van CVS-patiënten die symptomen zoals verlaagde lichaamstemperatuur en lichte koorts tijdens symptomatische perioden melden. Dit is in tegenstelling met werk waar geen verschil werd gevonden qua lichaamstemperatuur tussen controles, CVS-individuen en depressie-patiënten. Vandaar dat men zou kunnen gissen dat CVS-individuen in feite gevoelig zijn voor de ongelijkheid tussen lichaamstemperatuur en die van de extremiteiten. Opmerkelijk is de eerdere bevinding van onderzoekers die verhoogde huid-temperatuur vonden in het aangetaste lidmaat bij hemiplegie ten gevolge een hersen-trauma, wat door de auteurs werd toegeschreven aan vasodilatie [vaat-verwijding] ten gevolge een verminderde sympathische tonus. Onze resultaten zijn ook consistent met bewijs voor cholinergische vasodilatie via perifere muscarine receptoren [zie hierboven: Spence VA et al.; en eerder ‘Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’], suggererend dat de verminderde SCL-waarden niet te wijten zijn aan gereduceerde vasculaire toevoer. Belangrijk is dat deze data samenvallen met onze hypothese van gedaalde sympathische aktiviteit als een merker voor CVS.

[…]

Onze studie onderzocht enkel niet-depressieve CVS-patiënten. Een voor de hand liggende richting voor toekomstige research zou zijn: het onderzoeken van deze metingen bij klinisch depressieve CVS-patiënten. Ter zelfder tijd, zou moeten worden opgemerkt dat onze studie geen verschillende subtypes depressie onderzocht, hoewel eerdere research geen verschillen heeft getoond in EDA volgens subtype, […]. Onze studie is ook vrij verschillend in de zin dat de resultaten werden beperkt tot medicatie-vrije patiënten, wat ook discrepanties kan veroorzaken als vergelijkingen met andere gegevens worden gemaakt.

Elektrodermale analyse kan een bruikbaar instrument zijn bij de differentiële diagnose van CVS en depressie. Onze data tonen meetbare verschillen tussen de twee groepen. Naar ons weten vertegenwoordigen deze data de eerste poging om CVS en depressie te scheiden d.m.v. het opnemen van elektrodermale wijzigingen, samenlopend met metingen van de perifere huid-temperatuur.

[…]

februari 23, 2009

Evaluatie van de CDC Empirische Definitie

Filed under: Diagnostiek,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 2:22 pm
Tags: ,

De Fukuda definitie – en de research-criteria die er uit voortvloeiden – is genoemd naar de hoofd-researcher van het project om Chronische Vermoeidheid Syndroom te definiëren. Ze wordt ook gebruikt voor klinische diagnose. Fukuda is de definitie die door researchers over gans de wereld het meest wordt gebruikt sinds 1994. Ze is echter niet perfekt. Er wordt niet gespecificeerd op welke manier de patiënten zouden moeten worden geëevalueerd, er worden ook geen drempelwaarden of beoordelingsrichtlijnen aangegeven.

De CDC empirische definitie kwam er in 2005, toen Dr. William Reeves van het CDC de Fukuda definitie reviseerde. Deze specificeert welke metingen zouden moeten worden gebruikt voor de evaluatie van patiënten en voorziet in drempelwaarden en beoordelingsrichtlijnen. Het doel was de criteria specifieker te maken maar critici zeggen dat deze definitie te breed is en opzettelijk de research bemoeilijkt met de bedoeling Chronische Vermoeidheid Syndroom als een psychologische aandoening te benoemen.

Onderstaand stuk toont dan ook aan dat het uiterst belangrijk is bij research om de onderzoekspopulatie goed te beschrijven, de juiste selektie-instrumenten en een adequate definitie te gebruiken. Over de ultieme criteria voor M.E.(cvs) – zo die er ooit wel zullen zijn, wetende dat er wellicht enkele subgroepen zijn – is het laatste woord nog niet gezegd/geschreven…

De empirische definitie van het CDC blijkt in elk geval veel te breed te zijn en inderdaad ook niet-CVS patiënten te selekteren. Al de afzonderlijke definities vertroebelen de zaken behoorlijk en ze leveren tegenstrijdige resultaten op. Uiterste voorzichtigheid is dus geboden bij het interpreteren van (eerdere en toekomstige) onderzoeksresultaten voortkomend uit studies die deze definitie hanteren!

Journal of Disability Policy Studies 2008

Evaluating the Centres for Disease Control’s Empirical Chronic Fatigue Syndrome Case Definition

Leonard A. Jason*, Natasha Najar, Nicole Porter and Christy Reh

DePaul University, Chicago, Illinois

* Address correspondence to Leonard A. Jason, PhD, Director, Centre for Community Research, DePaul University, 990 W. Fullerton Avenue, Suite 3100, Chicago, IL 60614

Leonard A. Jason, PhD, is professor psychologie aan de ‘DePaul University’ en Directeur van het ‘Centre for Community Research’. Zijn interesses omvatten Myalgische Encefalomyelitis / Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Natasha Najar, BA, doet research aan de ‘Northwestern University’. Ze is geïnteresseerd in culturele zaken.

Nicole Porter, PhD, is de project-directeur voor een epidemiologsiche beurs aangaande Chronische Vermoeidheid Syndroom aan het ‘Centre for Community Research, DePaul University’. Haar interesses zijn Myalgische Encefalomyelitis / CVS, meditatie en dynamische systemen.

Christy Reh, BA, student aan de ‘Alder School of Professional Psychology’ in Chicago, Illinois.

Samenvatting

Recent ontwikkelde het ‘Centre for Disease Control and Prevention’ (CDC) een empirische definitie die criteria en instrumenten specificeert om de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te stellen ten einde meer methodolgische rechtlijnigheid in de huidige CVS-definitie te brengen. Onze studie onderzocht deze nieuwe definitie bij 27 deelnemers met een diagnose van CVS en 37 deelnemers met een diagnose van Majeure Depressie. De deelnemers werkten vragenlijsten af die invalidering, vermoeidheid en symptomen meten. De bevindingen tonen dat 38% van degenen met een diagnose van Majeure Depressie verkeerd geklassificeerd werden als lijdend aan CVS wanneer gebruik wordt gemaakt van de nieuwe CDC-definitie. Gezien de status en respect in de wetenschappelijke wereld van het CDC, zou deze nieuwe definitie veelvuldig kunnen worden gebruikt door onderzoekers en klinici. Dit kan resulteren in het onjuist opnemen van mensen met primaire psychiatrische aandoeningen in CVS-groepen, met schadelijke gevolgen voor de interpretatie van bevindingen qua epidemiologie, etiologie en doeltreffendheid van behandeling voor mensen met CVS.

Chronische Vermoeidheid Syndroom is een invaliderende chronische ziekte die wordt gedefinieerd d.m.v. een op consensus gebaseerde benadering door Fukuda et al. (1994). Deze definitie specificeert dat individuen met deze ziekte 6 of meer maanden chronische vermoeidheid, met nieuw of welomlijnd begin, moeten hebben, die niet substantieel wordt verlicht door rust, die niet het resultaat is van momentele inspanning en die resulteert in substantiële verminderingen in beroeps-, sociale en persoonlijke aktiviteiten. Daarenboven moeten individuen, om de diagnose van deze ziekte te krijgen, vier of meer symptomen (pijnlijke keel, pijnlijke lymfeklieren, spierpijn, gewrichtspijn, post-exertionele malaise, hoofdpijn van een nieuw of ander type, geheugen- en concentratie-moeilijkheden, en niet-verfrissende slaap) hebben die 6 of meer maanden aanhoudt. Hoewel de Fukuda et al. definitie door velen gebruikt blijft, hebben meerdere artikels moeilijkheden geïdentifceerd die deze definitie blijft stellen voor klinici en researchers (Jason, King et al. 1999; Reeves et al. 2003). De Fukuda et al. definitie specificeert bv. niet welke instrumenten te gebruiken en voorziet geen empirisch afgeleide drempelwaarden en beoordelingsrichtlijnen om CVS te diagnostiseren.

Het ‘Centre for Disease Control and Prevention’ (CDC) heeft een empirische definitie voor CVS ontwikkeld die de bepaling van symptomen, invaliditeit en vermoeidheid impliceert (Reeves et al. 2005). De nieuwe CDC empirsche definitie beoordeelt invaliditeit gebruikmakend van de ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (Ware, Snow & Kosinski 2000), symptomen gebruikmakend van de ‘Symptom Inventory’ (Wagner et al. 2005) en vermoeidheid met de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (Smets, Garssen, Bonke & De Haes 1995). De auteurs van deze empirsche definitie geloven dat de specificatie van instrumenten en drempelwaarden zullen resulteren in een meer betrouwbare en valabele benadering voor de beoordeling van CVS. Door deze nieuwe criteria te gebruiken, is het geschatte percentage CVS gestegen tot 2,54% (Reeves et al. 2007), wat ongeveer 10 keer hoger is dan eerder schattingen door het CDC (Reyes et al. 2003) en ramingen voor de prevalentie door andere onderzoekers (Jason, Richman et al. 1999). Het is van belang dat de nieuwe CVS-perecentages binnen die van verscheidene stemmingsstoornissen liggen. Deze zijn de meest voorkomende psychiatrische aandoeningen na angststoornissen: Voor een episode van majeure depressie is de 1-maand prevalentie 2,2% en voor-het-leven 5,8% (Regier, Boyd & Burke 1988). Het is minstens mogelijk dat de stijgingen in de Verenigde Staten te wijten zijn aan een verbreding van de definitie en denkbare inclusie van gevallen met primaire psychiatrische aandoeningen. CVS en depressie zijn echter twee afzonderlijke aandoeningen, zelfs al delen ze een aantal gemeenschappelijke symptomen. Het meetellen van patiënten met een primaire psychiatrische ziekte in de huidige CVS definitie kan de interpretatie van epidemiologische en behandeling-studies vertroebelen. ‘Major Depressive Disorder’ (MDD) is een voorbeeld van een primaire psychiatrische aandoening die enkele overlappende symptomen met CVS heeft.

Vermoeidheid, slaapstoornissen en slechte concentratie komen voor bij depressie én CVS. Het is belangrijk personen met een hoofd-diagnose van MDD te differentiëren van individuen met enkel CVS. Dit is bijzonder belangrijk omdat het mogelijk is dat sommmige patiënten met MDD ook chronische vermoeidheid en vier mineure symptomen hebben die kunnen voorkomen bij depressie (bv. niet-verfrissende slaap, gewrichtspijn, spierpijn en verslechterde concentratie). Vermoeidheid en deze vier mineure symptomen zijn ook definiërende criteria voor CVS. Het is mogelijk dat bij het gebruik van deze verbrede nieuwe empirische CVS-definitie (Reeves et al. 2005), sommige patiënten met een primaire psychiatrische aandoening verkeerdelijk de diagnose van CVS zouden krijgen. Sommige CVS-onderzoekers zullen dit niet als een probleem bestempelen omdat ze geloven dat CVS in hoofdzaak een psychiatrische aandoening is en dat onderscheid tussen de twee fenomenen oppervlakkig en slechts een zaak van nomenclatuur is. Meerdere CVS-symptomen, inclusief verlengde vermoeidheid na fysieke inspanning, nachtelijk zweten, pijnlijke keel en gezwollen lymfeklieren worden echter gewoonlijk niet gevouden bij depressie. Daarenboven: alhoewel vermoeidheid het belangrijkste kenmerk CVS is, wordt niet dezelfde prominentie voor moeheid verondersteld bij depressie (Friedberg & Jason 1998; Komaroff et al. 1996). Bovendien is het ziekte-begin bij CVS dikwijls plots, binnen enkele uren of dagen, terwijl primaire depressie over het algemeen een meer geleidelijke aanvang kent. Individuen met CVS kunnen ook worden onderscheiden van deze met depressie door registratie van de huid-temperatuur en elektrodermale aktiviteit (Pazderka-Robinson, Morrison & Flor-Henry 2004). Hawk, Jason en Torres-Harding (2006) gebruikten discriminerende funktie-analyses om variabelen te identificeren die succesvol patiënten met CVS, MDD en controles differentieerden. Gebruikmakend van het percentage van de tijd dat vermoeidheid, ernst van post-exertionele malaise, ernst van niet-verfrissende slaap, ernst van de verwarring/desoriëntatie, ernst van de kortademigheid en zelf-verwijt wordt gerapporteerd, om het behoren tot een groep te bepalen, werd 100% correct geklassificeerd. Samenvattend: CVS en depressie zijn twee afzonderlijke aandoeningen, hoewel ze een aantal gebruikelijke symptomen kunnen delen. Het is mogelijk om MDD en CVS afdoende te differentiëren als men geschikte metingen hanteert.

Het is nog onduidelijk of de nieuwe empirische definitie voor CVS (Reeves et al. 2005) gevallen met zuivere psychiatrische aandoeningen, zoals MDD, verkeerdelijk mee heeft laten opnemen. De studie hier evalueerde of de empirische definitie van het CDC het onderscheid maakte tussen personen met MDD en personen met CVS. Door het beoordelen van stalen met MDD en CVS, hoopten we te verduidelijken of de empirische definitie van het CDC met succes mensen met MDD van personen met CVS kan onderscheiden.

Methode

Deelnemers

We recruteerden 64 individuen: 27 met CVS en 37 met MDD. We verkregen ons deelnemers-staal met CVS op twee manieren: via lokale CVS support-groepen in Chicago en uit een vroegere research-studie uitgevoerd aan de DePaul University. Op opgenomen te worden in de studie moesten deelnemers eerder de diagnose van CVS hebben verkregen, gebruikmakend van de Fukuda et al. (1994) diagnostische criteria door een gecertificeerd arts en ze moesten op het moment van de studie ook voldoen aan de CVS-criteria gebruikmakend van de Fukuda et al. criteria. We excludeerden individuen die andere huidige psychiatrische aandoeningen hadden naast majeure depressie of die onbehandelde medische ziekten rapporteerden (bv. suikerziekte, bloedarmoede).

We verzochten 37 individuen met een diagnose van MDD deel te nemen aan deze studie. We vonden deze op drie manieren: via lokale groepen van de of ‘Depression and Bipolar Support Alliance group’ in Chicago; ‘Craigslist’, een gratis lokaal advertentie-forum dat gemeeschaps-gemodereerd is en on-line depressie support-groepen. Om opgenomen te worden in de studie moesten alle deelnemers de diagnose MDD van een gelicentieerde psycholoog of psychiater hebben gekregen. We sloten individuen uit die andere huidige psychiatrische aandoeningen naast MDD (bv. bipolaire stoornis, schizofrenie) hadden en zij die onbehandelde medische ziekten rapporteerden.

Deelnemers die aan de criteria voldeden, vulden die hieronder beschreven vragenlijsten in. Deelnemers rapporteerden om ‘t even welke vroegere fysieke en mentale ziekte, en de datum van diagnose alsook huidige medicatie om te verzekeren dat geen andere ziekte verantwoordelijk kon zijn voor de vermoeidheid. We screenden de deelnemers zorgvuldig om te verzekeren dat die uit de MDD-groep geen CVS hadden zoals gedefinieerd door de Fukuda et al. (1994) criteria.

Metingen

Demografische variabelen

We verzamelden de voornaamste demografische variabelen: leeftijd, ethniciteit, burgerlijke stand, beroepsbezigheid, geslacht, tewerkstellingsstatus en opleidingsniveau.

‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’

Dit instrument met 36 items is samengesteld uit multi-item schalen die funktionele stoornissen beoordelen op acht domeinen: grenzen bij fysische aktiviteiten (‘Physical Function’), grenzen bij iemand’s gewone rol-aktiviteiten te wijten aan fysieke gezondheid (‘Role Physical’), grenzen bij iemand’s gewone rol-aktiviteiten te wijten aan emotionele gezondheid (‘Role Emotional’), ‘Bodily Pain’ [lichamelijke pijn], algemene gezondheid beschouwingen (‘General Health’), vitaliteit (‘Energy and Fatigue’), ‘Social Function’ en ‘General Mental Health’ (Ware et al. 2000). Scores in elk domein reflekteren de capaciteit om te funktioneren en hogere waarden geven een beter funktioneren aan. Betrouwbaarheid- en validiteit-studies hebben voor dit instrument een hoge betrouwbaarheid en geldigheid aangetoond bij een brede waaier aan patiënten-populaties (Stewart, Greenfield, Hays et al. 1989). Gebaseerd op de CDC empirische definitie (Reeves et al. 2005) werd de ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ gebruikt om invaliditeit te beoordelen (Wagner et al. 2005). Volgens Reeves et al. (2005) werden significante verminderingen in beroepsaktiviteiten, onderwijs-, sociale of recreationele aktiviteiten gedefinieerd als scores lager dan het 25e percentiel op ‘Physical Function’ (minder dan of gelijk aan 70), of ‘Role Physical’ (minder dan of gelijk aan 50), of ‘Social Function’ (minder dan of gelijk aan 75), of ‘Role Emotional’ (minder dan of gelijk aan 66.7). Een persoon zou aan het invaliditeitscriterium voor de empirische CVS-definitie voldoen door stoornissen in slechts één of meer van deze vier domeinen (Reeves et al. 2005).

‘CDC Symptom Inventory’

De ‘CDC Symptom Inventory’ beoordeelt informatie over de aanwezigheid, frequentie en intensiteit van 19 vermoeidheid-gerelateerde symptomen tijdens de voorbije maand (Wagner et al. 2005). Alle 8 de kritische Fukuda et al. (1994) symptomen warden opgenomen alsook 11 andere symptomen (bv. diarree, koorts, slaap-problemen en misselijkheid). Voor elk van de 8 Fukuda et al. symptomen warden deelnemers gevraagd de frequentie (1 = weinig, 2 = soms, 3 = meestal, 4 = altijd) en de ernst (de klassificaties werden omgezet naar de volgende schaal: 0,8 = zeer mild, 1,6 = mild, 2,4 = matig, 3,2 = ernstig, 4 = zeer ernstig 1. (De schaal die we gebruikten had vijf keuze-mogelijkheden en we moesten de klassificaties omzetten naar een 4-punts schaal. We deelden de vijf items door 4, dus 0,8. Dan vermeerderden we elke waarde met 0,8.) te melden. De scores voor frequentie en ernst werden vermenigvuldigd voor elk van de 8 kritieke Fukuda et al. Symptomen en dan opgeteld. Deelnemers met 4 of meer symptomen en met een score groter dan of gelijk aan 25 zou voldoen aan de symptoom-criteria voor dit instrument volgens de CDC empirische definitie (Reeves et al. 2005).

‘Multidimensional Fatigue Inventory’

Dit instrument is een 20-item zelf-rapportage instrument bestaande uit vijf schalen: Algemene Vermoeidheid, Fysieke Vermoeidheid, Verminderde Aktiviteit, Verminderde Motivatie en Mentale Vermoeidheid (Smets et al. 1995). Elke schaal bevat vier items met een waarde van 1 tot 5, waarbij een score van 1 ‘ ja, dat is waar’ en een score van 5 ‘nee, dat is niet waar’ betekent. Reeves et al. (2005) gebruikten de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ om ernstige vermoeidheid te meten en daarvoor gebruikten ze slechts twee van de vijf sub-schalen: Algemene Vermoeidheid en Verminderde Aktiviteit. Gebruikmakend van de standaarden van de CDC empirische definitie, werd ernstige vermoeidheid gedefinieerd als groter dan of gelijk aan 13 voor Algemene Vermoeidheid; of minder dan of gelijk aan 10 voor Verminderde Aktiviteit.

Resultaten

Klassificatie met de ‘CDC Empirical Case Definition Criteria’

Bij het toepassen van de CDC empirische definitie om mensen met CVS te klassificeren, voldeden alle 27 deelnemers in de als CVS gerecruteerde groep aan de criteria voor CVS. 14 bijkomende individuen uit de MDD-groep voldeden echter ook aan de nieuwe CDC-criteria voor CVS. Dit betekend dat 38% van de mensen met een professionele diagnose van majeure depressie verkeerd geklassificeerd werden als CVS met de CDC empirische definitie.

Socio-demografische Variabelen

Deelnemers warden onderverdeeld in drie groepen: de 27 gediagnostiseerd met CVS voorafgaand aan deze studie en die voldeden aan de nieuwe empirische CDC-definitie van CVS, de 14 uit de groep met MDD die voldeden aan de nieuwe empirische CDC-definitie van CVS (MDD/CVS) en de 23 uit de groep met MDD die niet voldeden aan de nieuwe empirische CDC-definitie van CVS (MDD). Socio-demografische gegevens werden vergeleken bij all drie de groepen deelnemers […]. De bevindingen wezen op een significant leeftijd-effekt. De gemiddelde leeftijd van de CVS-groep was significant hoger dan de MDD/CVS-groep. Verder waren er ook significante verschillen wat betreft tewerkstellingstatus tussen de groepen. Meer individuen in de CVS-groep stonden op invaliditeit vergeleken met de MDD/CVS-groep.

Ziekte Klassificatie via Gestandardiseerde Klinische Empirische Criteria

‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’

Volgens de CDC empirische definitie is vereist dat deelnemers funktionele stoornissen vertonen in één van de vier domeinen: ‘Physical Function’, ‘Role Physical’, ‘Role Emotional’ en Social Function. […] [Na statistische verwerking:] Er waren significant effekten voor drie van de sub-schalen maar niet voor sociaal funktioneren. […] Significante verschillen werden gevonden voor ‘Role Physical’; deelnemers met CVS hadden significant lagere scores vergeleken met de MDD-groep (p<.001) en de MDD/CVS-groep (p<.001). Wat betreft fysiek funktioneren: de deelnemers met CVS hadden significant slechtere ‘Physical Function’ scores in vergelijking met deelnemers met MDD (p<.001) en deelnemers met MDD/CVS (p<.001). Ten slotte, voor emotioneel funktioneren: de MDD/CVS-groep scoorde significant lager op de ‘Role Emotional’ schaal dan de CVS- (p<.001) en de MDD-groepen (p<.001).

[…] Alle drie de ziekte-groepen voldeden aan criteria voor ten minste één van de vier sub-schalen en zouden dus voldoen aan de invaliditeit-criteria voor de empirische definitie van CVS. Het is duidelijk dat significant meer deelnemers uit de MDD- en MDD/CVS-groepen voldeden aan ‘Role Emotional’ criteria dan de CVS-groep. Als ‘Role Physical’ of ‘Physical Functioning’ criteria werden gebruikt als het enige criterium voor invaliditeit, zouden significant meer deelnmers uit de CVS-groep voldoen aan de invaliditeit-criteria dan degene in de MDD/CVS- en MDD-groepen.

‘Symptom Inventory analysis’

Er was een significant effekt van de totale CVS symptoom-scores. De MDD-groep had de laagste gemiddelde score, wat er op wijst dat deze groep hoogstwaarschijnlijk niet aan de criteria voor CVS voldeed. De gemiddelde score van de CVS-groep was richting-aangevend maar niet significant hoger dan de score van de MDD/CFS-groep. [Statistische verwerking maakte duidelijk:] De CVS- en MDD/CVS-groepen scoorden significant hoger dan de MDD-groep (p<.001). […] De CVS- en MDD/CVS-groepen hadden hogere percentages deelnemers die voldeden aan CVS symptoom-criteria dan de MDD-groep. Het feit dat 100% van de deelnemers in de CVS- en MDD/CVS-groepen voldeden aan de criteria voor deze index suggereert dat veel individuen zonder CVS niet zullen voldoen aan de drempelwaarden voor symptoom-frequentie en -ernst.

‘The Multidimensional Fatigue Inventory’

De CDC empirische definitie gebruikte de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ om vermoeidheid te meten. Er was een significant effekt voor Algemene Vermoeidheid maar er werd geen significant effekt gevonden voor Verminderde Aktiviteit. Statistische verwerking reveleerde significante verschillen voor Algemene Vermoeidheid. De MDD-groep scoorde significant lager op de schaal Algemene Vermoeidheid dan de CVS- (p<.01) en MDD/CCS-groepen (p<.01). […] Alle deelnemers in de CVS- and MDD/CVS-groepen voldeden aan één van de vermoeidheid-criteria. Daarenboven voldeden 87% van degene in de MDD-groep ook aan één van de vermoeidheid-criteria. Dit suggereert weer dat wat betreft het domein vermoeidheid, de empirische criteria veel individuen zonder CVS zullen selekteren die zullen voldoen aan vermoeidheid-criteria voor de empirische definitie.

Bespreking

Reeves et al. (2005) beweren dat de empirische definitie mensen met CVS op een meer precieze wijze identificeert dan met de meer traditionele manier van diagnose. Analyses uit deze studie tonen dat de nieuwe empirische definitie 38% van MDD-groep identificeerde als voldoend aan de CVS-criteria. Cantwell (1996) argumenteert dat diagnostische criteria zouden moeten specificeren welk diagnostisch instrument te gebruiken, welke type informanten te interviewen en hoe de aanwezigheid en ernst van de criteria te bepalen. De inspanning van Reeves et al. om een bepaald aantal en type symptomen te specificeren dat zou aanwezig moeten zijn om een bepaalde diagnose te stellen, blijkt over-inclusief te zijn, in het bijzonder voor degenen met een primaire depressieve aandoening.

Een analyse van de ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ illustreert de problemen met de criteria-drempelwaarden. Als men gebruik maakte van de Reeves et al. (2005) drempelwaarden om funktionele stoornis te klassificeren, voldeden alle drie de groepen (100%) aan de criteria voor dit instrument. Had Reeves et al. echter ‘Physical Function’ of ‘Role Physical’ geselekteerd, dan had men een beter differentiatie kunnen bekomen, aangezien er een significant verschil is tussen de CVS-groep en de twee andere groepen voor deze domeinen. Omdat individuen slechts lager dan de 25e percentiel in één van deze domeinen moeten scoren om aan CVS-criteria te voldoen, vertonen ze mogelijks geen verminderingen in de sleutel-domeinen van fysiek funktioneren en slechts een stoornis in emotionele gebieden (bv. problemen met werk of andere dagelijkse aktiviteiten door emotionele problemen).

Voor ‘Role Emotional’ voldeden 93% van de MDD/CVS-groep en 78% van de MDD-groep aan de criteria; percentages die veel hoger liggen dan die van de CVS-groep (44%). Ware et al. (2000) vond dat het gemiddelde voor ‘Role Emotional’ bij een groep met klinische depressie 38,9 was, wat er op wijst dat bijna allen met een klinische depressie zouden voldoen aan de criteria omdat ze lager dan 25e percentiel op deze schaal vallen (een score van minder dan of gelijk aan 66,7). Daarenboven vergeleken King and Jason (2005) een groep met de diagnose van CVS met een groep gediagnostiseerd met MDD en deze laatste had lagere scores dan de groep met CVS (37,8 vs. 48,9), maar beide groepen zouden hebben voldaan aan de CDC-criteria gezien ze allebei onder 66,7 scoorden. In tegenstelling daarmee: als het criterium een score lager dan de 25e percentiel op alleen ‘Physical Function’ was (minder dan of gelijk aan 70), zouden de deelnemers met CVS aan dit criterium hebben voldaan gezien hun gemiddelde score 44 was, terwijl velen in de MDD-groep niet aan dit criterium zouden hebben voldaan gezien hun gemiddelde score 70.3 was.

Betreffende de ‘Symptom Inventory’: 100% van de CVS- en MDD/CFS-groepen voldeden aan de criteria, wat er op wijst dat dit instrument de individuen met CVS niet onderscheidde van individuen met majeure depressie. Het is, om verschillende redenen, waarschijnlijk dat de ‘Symptom Inventory’ de MDD/CVS-groep verkeerd klassificeerde. Bijvoorbeeld: de ‘Symptom Inventory’ vraagt naar het voorkomen van symptomen in de voorbije maand i.p.v. de laatste 6 maanden, zoals vereist is bij de Fukuda et al. (1994) definitie. De vereiste dat een deelnemer een symptoom een maand rapporteert kan er toe leiden dat meer individuen in de CVS-categorie vallen (bv. een persoon die aan een fysieke ziekte (zoals griep of een verkoudheid) heeft geleden, zou de voorbije maand gerust een pijnlijke keel kunnen hebben gehad). Zelfs als de opgetelde scores voor de empirische definitie groter of gelijk aan 25 moeten zijn (Reeves et al. 2005), zou het algemeen niveau aan symptomen relatief laag kunnen zijn voor patiënten met klassieke CVS-symptomen (het criterium zou worden voldaan als een individu aangaf slechts twee symptomen altijd te hebben en één was matig aanwezig en de ander ernstig). Zo ook zou een persoon met MDD symptomen kunnen bevestigen die makkelijk aan de criteria voor deze schaal zouden kunnen voldoen; zoals niet-verfrissende slaap, gestoord geheugen en hoofdpijn, en spierpijn van matig tot ernstig niveau. De belangrijkste factor is echter dat de ‘Symptom Inventory’ kritieke symptomen voor CVS- zoals post-exertionele malaise, niet-verfrissende slaap en cognitieve problemen – niet onderscheidt. Elk symptoom krijgt dezelfde waarde, wat betekent dat een deelnemer die ernstige en frequente hoofdpijnen rapporteert, dezelfde waarde krijgt als een deelnemer die ernstige en frequente post-exertionele malaise meldt. Globaal scoorden 14 individuen met een diagnose van MDD 25 of hoger op de ‘Symptom Inventory’ en rapporteerden vier of meer symptomen. Dit toont aan dat individuen met primaire psychiatrische ziekten niet altijd worden uitgesloten gebruikmakend van de CDC ‘Symptom Inventory’.

De ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ werd gebruikt om ernstige vermoeidheid te meten, maar naast de 93% van de CVS- en MDD/CVS-groepen die voldeden aan de criteria voor Algemene Vermoeidheid waren er toch 74% van de MDD-groep die dat ook deden. Bij het beschouwen van de criteria die Reeves et al. (2005) gebruikten, had de eerste ontwikkelaar van de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ dit te zeggen: “Betreffende de door Reeves gesuggereerde criteria, hebben we niets om hun beslissing te ondersteunen, maar bij het doorlopen van hun artikel lijkt het er op dat ze de mediaan van hun eigen gegevens gebruikten.” (E.M. Smets, persoonlijke communicatie, 29 juni 2006). In een studie van drie groepen met CVS was de gemiddelde score voor Algemene Vermoeidheid van de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ 18,3 tot 18,8 (Tiersky, Matheis, DeLuca, Lange & Nateson 2003). Bij de beoordeling van Verminderde Aktiviteit voldeden 85% en 86% van de CVS- en MDD/CVS-groepen (respectievelijk) aan de criteria, alsook 78% van de MDD-groep. Daarom voldeden 100% van de CVS- en 100% van de MDD/CVS-groep aan de CDC vermoeidheid-criteria. Het probleem met dit instrument is dat het relatief makkelijk is om te voldoen aan de criteria voor één van de twee categorieën. Met andere woorden: een depressieve persoon kan makkelijk positief antwoorden op vragen zoals “Ik krijg weinig gedaan” of “Ik doe zeer weinig in een dag”, en negatief antwoorden op “Ik voel me zeer aktief” of “Ik denk dat ik veel doe in een dag”. Bijgevolg zal een depressieve persoon voldoen aan de CVS-criteria door ‘helemaal naar waarheid’ te antwoorden op dit type items.

Het inspekteren van de scores van een persoon met MDD die ten onrechte werd geklassificeerd als lijdend aan CVS onderstreept de problemen met de CDC empirische criteria. Een 26-jarige vrouw met MDD voldeed aan de criteria voor CVS gebruikmakend van de CDC empirische criteria (Reeves et al. 2005). Voor de ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’, voldeed ze aan de drempelwaarden voor ‘Social Function’ (een score van 37,5 waar een score van 75 nodig was) en ‘Role Emotional’ (een score van 0 waar 66,7 nodig was). Met een klinische diagnose van MDD, vertoonde ze stoornissen qua sociaal en emotioneel funktioneren, twee belangrijke eigenschappen van depressie. Deze persoon scoorde 100 op ‘Physical Function’ – de hoogst mogelijke score voor deze meting – wat er op wijst dat ze geen moelijkheden had bij qua fysiek funktioneren; een duidelijke aanwijzing dat ze geen CVS had. Op de CDC ‘Symptom Inventory’ rapporteerde ze dat ze slechts soms milde post-exertionele malaise had, wat er op wijst dat ze dit kardinaal symptoom van CVS niet had. Voor dit individu en andere in de MDD/CVS-groep zijn de gebruikte instrumenten om CVS te identificeren niet toereikend om personen met primaire psychiatrische aandoeningen uit te sluiten.

Beperkingen

Er was vooringenomenheid wat betreft het gebruik van dit makkelijk te vinden staal en recrutering uit de bevolking zou meer te verkiezen zijn, maar het recruteren van zo’n stalen is kostelijk. De groottes van de stalen waren over ‘t algemeen relatief klein maar ook al was de statistische ‘power’ laag om verschillen te detekteren, waren we toch in staat een aantal significante uitkomsten te vinden […]. Daarenboven focusten we ons op slechts één psychiatrische aandoening en toekomstige studies zouden angststoornissen, die ook verkeerd kunnen geklassificeerd zijn, mogen omvatten. Daarnaast is er waarschijnlijk ook een overvloed in sommige van onze bevindingen, aangezien enkele van de schalen gecorreleerd zijn.

Er zijn andere wegen die kunnen worden bewandeld om verbeteringen in de CVS-definitie te ontwikkelen. Jason, Corradi en Torres-Harding (2007) analyseerden bijvoorbeeld de kern-symptomen gedefinieerd door de Fukuda et al. (1994) criteria, maar dit resulteerde niet in interpreteerbare factoren. Wanneer ze echter een grotere groep van theoretisch gedefinieerde symptomen opnamen in de analyses, kwam wel een interpreteerbare set factoren tevoorschijn. De volgende factoren werden gevonden: neurocognitief (bv. traagheid van gedachten), vasculair (bv. duizeligheid na rechtstaan), inflammatie (bv. chemische overgevoeligheid), spier/gewricht (bv. pijn in meerdere gewrichten), infektueus (bv. pijnlijke keel) en slaap/post-exertioneel (bv. niet-verfrissende slaap). Deze bevindingen suggereren dat theoretische en empirische benaderingen om kritieke symptomen van CVS te bepalen aanzienlijke verdiensten hebben. Het domein der CVS-studies moet worden onderbouwd met empirische methoden voor het bepalen van een definitie versus meer op consensus gebaseerde inspanningen.

Tot besluit

Deze studie suggereert dat de empirische definition van Reeves et al. (2005) de criteria heeft breder gemaakt in die zin dat sommige individuen met een zuiver psychiatrische ziekte verkeerd gediagnostiseerd zullen worden als CVS. De Reeves et al. empirische definitie gebruikt specifieke instrumenten (zoals de ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’) om diagnostische beslissingen te nemen maar ze omvatten dimensies die niet specifiek zijn voor de ziekte. Green, Romei en Natelson (1999) vonden dat 95% van de individuen die een medische behandeling voor CVS zochten, gevoelens van vervreemding rapporteerden en 70% geloofde dat anderen eensgezind hun CVS-symptomen toeschreven aan psychologische oorzaken. Het ongepast opnemen van zuiver psychiatrische aandoeningen in CVS-stalen kan verder bijdragen tot het diagnostisch skepticisme en het stigma dat individuen deze ziekte ondervinden. Meerdere researchers blijven geloven dat CVS zou moeten worden beschouwd als een funktioneel somatisch syndroom (Barsky & Borus 1999), gekarakteriseerd door diffuse, slecht gedefinieerde symptomen die significant subjectief leed en invaliditeit veroorzaken en die niet kunnen worden bevestigd door consistente documentatie van een organische pathologie. Taylor, Jason and Schoeny (2001) hebben deze stelling uitgedaagd maar uiteindelijk zullen beoordeling en criteria die er niet in slagen de unieke karakteristieken van deze ziekte te vatten wellicht tot de foutieve conclusie leiden dat enkel leed en ongemak CVS kenmerken, daarbij ONaangewezen een unitaire hypothetische constructie genaamd ‘funktioneel somatisch syndroom’ ondersteunend. Dergelijke vertroebeling van diagnostische categorieën zal het zelfs nog moeilijker maken om biologische merkers voor deze ziekte te identificeren en zo zullen veel wetenschappers overtuigd geraken dat deze ziekte psychogeen is (Jason & Richman 2008). Tenslotte zal het gebruik van een brede of enge definitie van CVS, belangrijke invloed hebben op epidemiologische bevindingen aangaande CVS, op aantallen psychiatrische co-morbiditeit, op hoe patiënten worden behandeld en uiteindelijk op de waarschijnlijkheid van het vinden van biologische merkers voor deze ziekte.

februari 14, 2009

Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB

Filed under: Celbiologie,Immunologie — mewetenschap @ 8:25 am
Tags: , , , ,

Eerder werd hier de mogelijke betrokkenheid van het glucocorticoid receptor gen (NR3C1) bij M.E.(cvs) besproken.

Tijdens een boeiende uiteenzetting getiteld ‘Induction and repression of inflammatory cytokines: molecular mechanisms and signal transduction pathways’ door Prof. Guy Haegeman (Lab voor Eukaryote Gen Expressie en Signaal Transductie, van de Universiteit Gent) kwam ik wat meer te weten over de interakties tussen de Glucocorticoid Receptor en de Nucleaire Factor NF-κB. Over deze laatste is er een preliminair rapport over verhoogde gestimuleerde produktie van NF-κB bij M.E.(cvs) . Toen ik mij daaromtrent verder ging verdiepen, vond ik o.a. een zeer uitgebreide en diepgaande literatuurstudie hieromtrent van de groep van Prof. Haegeman.

Bij verdere contacten bleek een interesse voor een mogelijk verband tussen het werk van deze groep en de pathofysiologie van M.E.(cvs), alsook dat een therapeuticum tegen chronsiche inflammatie misschien wel zou kunnen worden getest…

Onderstaand stuk handelt echter niet specifiek over M.E.(cvs) maar een (door de complexiteit van de materie, sterk gereduceerde) samenvatting van de voor ons belangrijkste elementen, kan misschien bijdragen tot het aangeven van richtingen voor verder biochemsich onderzoek…

Voor uitleg over sommige begrippen en om de samanhang te zien, kan men ook de meer complexe hoofdstukken te raadplegen.

————————-

Endocrine Reviews (2003) 24: 488-522

The Interplay between the Glucocorticoid Receptor and Nuclear Factor-κB or Activator Protein-1: Molecular Mechanisms for Gene Repression

K. De Bosscher, W. Vanden Berghe & G. Haegeman

Department of Molecular Biology, Ghent University, Belgium

De inflammatoire respons is een sterk gereguleerd fysiologisch proces dat heel belangrijk is voor homeostase. Een nauwkeurige fysiologische controle van inflammatie laat een tijdige reaktie toe tegen invaderende pathogenen of andere aanvallen zonder een over-reaktie te veroorzaken die schade kan veroorzaken bij de gastheer. De cellulaire signaliseringsmechanismen die werden geïdentificeerd als belangrijke regelaars van inflammatie zijn de signaal-transductie cascades die worden gemedieerd door de nucleaire factor κB en het the aktivator-eiwit 1, die beiden kunnen worden gemoduleerd door glucocorticoïden. Hun gebruik in de kliniek omvat behandeling van Reumatoïde Arthritis, asthma, allograft [transplantie] afstoting en allergische huidziekten. Hoewel glucocorticoïden veel worden gebruikt sinds de late jaren 40, worden de molekulaire mechanismen verantwoordelijk voor hun anti-inflammatoire aktiviteit nog steeds onderzocht. De diverse molekulaire mechanismen die tot nu werden voorgesteld worden hier gedetailleerd besproken.

I. Inleiding

[…] De inflammatoire respons kan worden geïinterpreteerd als kennisgeving van een bedreigend agens of organisme; de daaropvolgende aktivatie van het verdedigingssysteem werd ontwikkeld om deze bedreigingen te elimineren. Immuniteit en inflammatie zijn fysiologische processen die van uiterst belang zijn voor het organisme; zonder deze processen zou een gastheer snel bezwijken door de binnendringende pathogenen of beschadigende stimuli; terwijl overmatige of ongepaste aktivatie van deze responsen weefsel- en cel-schade, en zelfs sterfte kunnen veroorzaken. Daarom is het handhaven van immuun-homeostase kritiek voor het overleven van een organisme. Pro- én anti-inflammatoire mechanismen moeten aanwezig en funktioneel zijn opdat een cel (organisme) zou overleven bij blootstelling aan omgevingsstimuli die een immuun-respons opwekken. Deze mechanismen voorzien in homeostase door de cel in tegenstelde richtingen te bewegen. De transcriptie-factoren nucleaire factor (NF)-κB en aktivator-proteïne (AP)-1 werden aangewezen als cruciaal voor de inductie van genen betrokken bij inflammatie, zowel als bij een brede waaier aan ziekten ontstaan door chronische aktivatie van het immuunsysteem, inclusief asthma, atherosclerose, inflammatoire darm ziekte en auto-immuun-ziekten zoals Multipele Sclerose en Reumatoïde Arthritis. Een overvloed aan immuniteit-regelende genen coderend voor cytokinen, cytokine-receptoren, chemotactische proteïnen of adhesie-molekulen, zoals TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, macrofaag chemotactisch proteïne (MCP-1), […] interferon (IFN)-β, granulocyt-macrofaag kolonie stimulerende factor (GM-CSF), intercellulair adhesie molekule-1 (ICAM-1), vasculair cellulair adhesie molekule-1 (VCAM-1) en E-selectine, bevatten NF-κB en/of AP-1 plaatsen in hun promotors [plaats in het DNA, voor een gen, waarop RNA-polymerase kan binden met behulp van transcriptie-factoren, om transcriptie te starten] of regulerende gebieden. Daarom vertegenwoordigen beide transcriptie-factoren een overduidelijk doelwit voor immunosuppressieve therapieën. Glucocorticoïden (GC) en catecholaminen, de belangrijkste stress-hormonen, werken de produktie van (pro)inflammatoire cytokinen, zoals IL-12, IL-6 en TNF-α, tegen terwijl ze de produktie stimuleren van anti-inflammatoire cytokinen, zoals IL-10, IL-4 en TGF-β. Een buitensporige immuun-respons stimuleert, door aktivatie van het stress-systerm, een belangrijk negatief feedback-mechanisme [chronische inflammatie => chronische overbelasting stress-systeem], dat het organisme beschermt tegen een teveel aan pro-inflammatoire cytokinen en andere weefsel-beschadigende produkten.

A. NF-κB

Transcriptionele regulators van de NF-κB / inhibirend proteïne (I)κB familie helpen de expressie van meer dan 100 doelwit-genen, waarvan de meerderheid participeren in de immuun-respons van de gastheer (zie http://people.bu.edu/gilmore/nf-kb/). Studies toonden rollen voor NF-κB in de ontogenie [ontwikkelingsleer] van het immuunsysteem en demonstreerden dat NF-κB in vele stappen deelneemt tijdens oncogenese [onstaan van kanker] en regulatie van geprogrammeerde cel-dood [apoptose]. De betrokkenheid van de alomtegenwoordige transcriptie-factor NF-κB bij de pathogenese van de inflammatoire respons is goed gedocumenteerd door allerlei experimenten. NF-κB is een heterodimeer [proteïne bestaande uit twee verschillende proteïne-subunits], bestaande uit [de 2 subunits] p50 en p65 monomere proteïnen. […] De NF-κB / Rel familie bij zoogdieren omvat vijf leden: p65 of RelA, RelB, c-Rel, NF-κB1(p50/p105) en NF-κB2 (p52/p100). Alle leden worden gekenmerkt door een geconserveerd gebied van 300 aminozuren: het Rel homologie domein (RHD). Dit is belangrijk voor DNA-binding en wederzijdse interakties tussen de verschillende Rel familie-leden. Het dient ook als een interaktie-oppervlak voor IκB. NF-κB is latent aanwezig in het cytoplasma, onder strenge controle van het geassocieerde proteïne IκB-α. De IκB protïnen-famile bestaat uit: IκB-α, IκB-β, IκB-γ/p105, IκB-δ/p100, IκB-ε en B-cel lymphoma (Bcl)-3. Ze worden gekenmerkt door meerdere 30 tot 33 aminozuur-motieven genaamde ‘ankyrin-repeats’. Krachtige induceerders van NF-κB omvatten de pro-inflammatoire cytokinen IL-1 en TNF, nevenprodukten van microbiële, schimmel- en virale infekties zoals lipopolysacchariden (LPS), sfingomyelinase, dubbelstrengig (ds)RNA, Tax-proteïne van humaan T-cel leukemie / lymfoma virus (HTLV) en pro-apoptotische en necrotische stimuli, zoals vrije zuurstof-radikalen, UV- en γ-straling. De eerste stap in het aktivatie-proces van NF-κB is een IκB kinase complex (IKK)-afhankelijke fosforylatie van IκB-α. […]

De aktiviteit van de twee IKK-kinasen op verschillende leden van de IκB familie resulteert waarschijnlijk ook in een anders gereguleerde NF-κB respons en aktiviteit verderop. […]

Er werden ook alternatieve IKK-complexen geïndentificeerd die NF-κB aktivatie veroorzaken. […] De release en aktiviteit van NF-κB zijn onderworpen aan verschillende controle-mechanismen. […]

B. AP-1

De transcriptie-factor AP-1 wordt gecodeerd door proto-oncogenen [genen waarvan de eiwit-produkten celgroei stimuleren en na mutatie kunnen veranderen in genen die bijdragen aan kwaadaardige celgroei] en reguleert verscheidene aspekten van cel-proliferatie [-vermeerdering] en -differentiatie. AP-1 kan samengesteld zijn uit ofwel homodimeren of heterodimeren van verschillende leden van Jun-familie, Fos-famie, aktiverende transcriptie-factoren of Maf-familie [bepaalde eiwit-families]; ze behoren allen tot de klasse van de ‘basic zipper’ (bZIP) familie [regulerende proteïnen die schijnbaar de vorm van een rits hebben] van sequentie-specifieke dimerische DNA-bindende proteïnen. […] De regulering van AP-1 aktiviteit is complex […]. Verscheidene stimuli, zoals fysiologische agentia (groei-factoren, mitogenen, polypeptide hormonen, cel-matrix interakties en inflammatoire cytokinen), bakteriële en virale infekties, farmacologische stoffen, cellulaire stress (ultraviolet of ioniserende straling), alsook belasting met zware metalen, induceren AP-1 aktiviteit. […] Bovenop de positief-regulerende effekten, is aangetoond dat het AP-1 complex negatieve regulering uitoefent, bv.op de GC-receptor (GR). […]

C. Glucocorticoid (GC) hormonen

1. Molekulaire aspekten en fysiologie

GC oefenen hun effekten uit door binding op de GR [Glucocorticoid Receptor], een transcriptie-factor die in staat is meerdere genen op een positieve of negatieve manier te reguleren. GR behoort tot de familie van de steroid-hormoon receptoren, bestaande uit struktureel gelijkaardige proteïnen, zoals progesteron (PR), mineralocorticoid (MR), androgeen (AR) en oestrogen (ER) receptor-vormen; die verder behoren tot de nucleaire receptoren (NR) super-familie. Andere klassen van NR omvatten thyroid (TR), retinoid en wees-receptoren. In het algemeen delen de receptor-leden een trans-aktivatie-gebied, een centraal en goed-bewaard DNA-bindend domein (DBD) en een matig bewaard gebied verantwoordelijk voor ligand-binding. Dit laatste omvat ook aktiverende funkties.

[Trans-aktivatie = toegenomen transcriptie, Trans-repressie = afgenomen transcriptie]

GC hormonen worden stapsgewijs gesynthetiseerd uit cholesterol via een aantal door cytochroom P450 gekatalyseerde reakties in de bijnierschors. De synthese en secretie van cortisol, het belangrijkste menselijk GC hormoon, wordt strikt gecontroleerd door het evenwicht van adrenocorticotropine (afgegeven door de hypofyse) en CRH (corticotropine-vrijgevend hormoon; gesecreteerd door de hypothalamus bij stress). Het meest geaccepteerde mechanisme voor het binnenkomen van GC in de cel is door diffusie van de lipofiele [‘vet-lievende’] molekulen door de dubbele laag lipiden van de cel in het cytoplasma. In deze rust-status (zonder ligand), in afwezigheid van GC hormoon, is GR aanwezig in het cytoplasma in een inaktief complex (d.i. DNA-binding incompetent) met chaperones [eiwitten die helpen om andere eiwitten in een goede vorm te brengen of te houden, die helpen bij het modelleren en vouwen; het ‘eiwit kwaliteitscontrole systeem’] en co-chaperone molekulen. De belangrijkste chaperones bij de werking van NR zijn ‘heat-shock’ proteïnen Hsp90 en Hsp70. Hun werking wordt verder positief of negatief gereguleerd door co-chaperones […]. Receptor-aktivatie en hyper-fosforylatie gebeurt na binding met het ligand, […]. Verplaatsing van het cytoplasma naar de kern gaat vooraf aan de dissociatie van het gevormde complex en omzetting van GR naar de DNA-bindende vorm. […] Geaktiveerd GR bindt op specifieke DNA-sequenties. Genen die positief worden gereguleerd door GR worden gekenmerkt door ‘GC-response elements’ (GRE) in de promotor, terwijl negatief gereguleerde genen ofwel een negatief GRE (nGRE) bevatten of worden geïnhibeerd door direct of indirecte interferentie van GR met de transcriptionele aktiviteit van andere DNA-gebonden transcriptie-factoren (zoals NF-κB, AP-1, ‘signal-transduction activator of transcription’ (STAT), e.a.).

2. Biologishe effekten van GC

GC zijn van uiterst belang bij de bescherming van het lichaam tegen stress via regulering van het glucose-metabolisme en de bloeddruk. Ze zijn ook betrokken bij het lipiden-metabolisme en afzetting van glycogeen in de lever. Naast deze metabole aktiviteiten, werden ook GC effekten beschreven met betrekking tot gedrag en hersen-funktie. Verder, beïnvloeden GC orgaan-ontwikkeling, weefsel-maturatie, wondheling en calcium-reabsorptie. Erg van belang is de rol van GC bij de dynamische modulatie van inflammatoire en immuun-responsen. Dit omvat communicatie met transcriptie-factoren en signaliseringsmechansimen, effekten op cytokine-receptor expressie, regulering van thymocyten- en lymfocyten-overleving, -selektie en -funkties, alsook interferentie met eosinopoiese [vorming van eosinofiele granulocyten] of erythropoiese [vorming van rode bloedcellen]. Bij een optimaal evenwicht zullen GC-afhankelijke funkties bijdragen tot het oplossen van infektie, trauma of andere immuniteits-gerelateerde stressoren. Verstoring of dysfunktie van deze dynamische interakties kunnen echter resulteren in een acute inflammatie of kunnen voorbestemmen tot auto-immune of atopische reakties. Een goed begrip van de precieze rol van endogene GC in gastheer-verdediging kunnen nieuwe wegen openen voor de behandeling of profylaxis van immuniteit-gemedieerde ziekten.

3. Weefsel-specificiteit van GC-effekten

Omdat GR tot expressie komt in de overgrote meerderheid van de weefsels, is het redelijk te veronderstellen dat GC inwerken op bijna alle cellen in het lichaam. De regulering en werking van GC-gemedieerde effekten hangen verder af van andere weefsel-specifieke factoren, van de bio-beschikbaarheid van het hormoon en van weefsel-specifieke hormoon-modificerende enzymen. Op één niveau wordt de biologische sensitiviteit van GC tot stand gebracht door binding op circulerende proteïnen aanwezig in het plasma en bloed, zoals corticosteroid-bindend globuline (CBG). […] Op een ander niveau wordt GC gevoeligheid bepaald door expressie-waarden van het transport-proteïne LEM1 of het ‘multidrug resistance’ proteïne MDR1. De expressie-niveaus van GR zijn ook cel- en weefsel-specifiek. GR-waarden worden zelf negatief gereguleerd door GC, wat bijdraagt tot het feit dat langdurige behandeling met GC resulteert in een daling van de fysiologische respons. Andere niveaus van regulering die GC-sensitiviteit bepalen, omvatten variaties in het receptor-eiwit (mutaties, polymorfismen, isoformen), alternatieve receptor-dimerisatie […], receptor co-chaperones, DNA-binding, veranderde expressie-niveaus van Hsp-proteïnen, effekten van signalisering-cascades en post-translationele modifikaties (fosforylatie, nitrosylatie,…). Ten slotte is het nu duidelijk dat verschillen tussen endogene GC (geproduceerd door de bijnieren) en synthetische GC, wat betreft hun regulerende mechanismen, cruciaal zijn voor hun biologische akties. […]

4. GC in de kliniek

GC behoren tot de meest gangbare en effektieve faramaceutica gebruikt om inflammatie en verscheidene immuniteitsaandoeningen te verlichten. Inflammatoire ziekten waarvoor toediening van GC een standaard behandeling zijn, omvatten Reumatoïde Arthritis, inflammatoire darm ziekten, Systemische Lupus Erythematosus, sarcoidose en nefrotisch syndroom. Lokale behandeling met GC wordt toegepast bij dermatitis, ofthalmologische aandoeningen, asthma en conjunctivitis. Verder worden GC gebruikt om het immuunsysteem na transplantatie te onderdrukken. GC worden ook aangewend om hersen-oedeem, shock-condities en sommige kankers (e.g. haematologische kwaadaardigheden) te behandelen, zowel als aandoeningen met betrekking tot bijnierschors-insufficientie (bv. Addison’s). Er is echter een reusachtig nadeel naast het voordelige gebruik van GC omdat behandelingen met hoge dosissen gedurende langere perioden niet enkel resistentie tegen de op steroïden gebaseerde therapie kunnen veroorzaken, maar ook gepaard kunnen gaan met een waaier aan nadelige bijwerkingen. Deze omvatten diabetes, gestoorde wondheling, huid-atrofie, spier-atrofie, verhoogde vatbaarheid voor infekties, aktivatie van latente infekties, HPA-as insufficientie, katarakt, maagzweren, hypertensie (door aktivatie van de mineralocorticoid receptor), metabole aandoeningen (door de hyperglycemie en een gedaalde carbohydraten-tolerantie), retentie van water en natrium plus excretie van kalium (wat de water-huishouding balans van het lichaam verstoort), en verlies van mineralen uit bot (leidend tot osteoporose). Artsen pogen de bijwerkingen mimimaal te houden door gebruikt te maken van lokale behandelingen, intervallen, aanvulling met vitamin-D3 en oestrogenen, en specifieke GC met een minimum aan mineralocorticoïde effekten.

5. GC en inflammatie

Van GC werd beschreven dat ze leukocyten-migratie naar de plaatsen van inflammatie verhinderen en interferen met de funkties van endotheliale cellen, leukocyten en fibroblasten. Ze onderdrukken de produktie en effekten van humorale factoren betrokken bij de inflammatoire respons. Er wordt algemeen verondersteld dat het voordelig, anti-inflammatoir potentieel van de GR schuilt in een negatieve modulatie van pro-inflammatoire cytokinen en dat zijn bijwerkingen hoofdzakelijk het gevolg zijn van zijn trans-aktiverende capaciteiten. Niettemin hebben andere stoffen het klinisch gebruik van GC als krachtig immunosuppressivum en anti-inflammatoir agens niet kunnen evenaren.

Om de onderdrukkende werking van GC op immune doelwit-genen te verklaren, werd de rol van GC bij de inhibitie van de aktiviteit van de transcriptie-factoren NF-κB, AP-1 of CREB veelvuldig onderzocht. […] Het zou een verbetering zijn voor vele met steroïden behandelde patiënten als iemand de funktie van GR zou kunnen her-ontwerpen en zijn bijwerkingen zou kunnen reduceren maar met behoud van de anti-inflammatoire karakteristieken. Daarvoor proberen vele onderzoekers te verhelderen hoe het aktie-mechanisme van GC verloopt. Het uiteindelijke doel is een meer effektieve en doelgerichte immunosuppressieve therapie te vinden. […]

Het hoofddoel van dit overzicht is het bespreken van mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de anti-inflammatoire eigenschappen van GC. […] Er wordt gefocust op tegenstellingen in de hypothesen en op de bijkomende controverse aangaande mechanismen die de communicatie tussen de GR en de door NF-κB of AP-1 aangedreven genen verklaren.

II. Molelulair Mechanismen

[Vanwege de complexiteit en het academisch niveau wordt dit beperkt tot de hoofdlijnen. De uitgebreide besprekingen van experimenten en hypothesen zijn voor de specialisten. Dit alles betreft de stand van zaken in 2003. Enkele vaststellingen kunnen mogelijks een licht werpen op de M.E.(cvs)-problematiek. De details vallen buiten dit gezichtsveld.]

A. GC receptor (GR) aktiviteit en directe DNA-binding

Geaktiveerd GR bindt op specifieke DNA-sequenties als een homodimeer. […] Eén funktie van het dimerisatie-domein is het discrimineren tussen verschillende respons-elementen en bepalen welke doelwit-genen worden geaktiveerd. […]

Directe transcriptionele onderdrukking door GC kan worden bereikt via de interaktie van GR met een plaats op het DNA, nGRE genoemd. […] Daarnaast bleek voor sommmige genen het mechanisme ook de betrokkenheid van GR-afhankelijke verplaatsing van een andere factor of DNA-onafhankelijke verankering van GR met een andere transcriptie-factor te omvatten. […]

B. Proteïne-proteïne koppeling

Omdat bij de meerderheid van inflammatoire genen geen nGRE kon worden gedekteerd, werd ontdekt dat transcriptionele interferentie meestal resulteert uit ‘cross-talk’ tussen de GR en andere transcriptie-factoren, zoals NF-κB of AP-1. GC repressie door een directe fysieke associatie tussen GR en NF-κB werd door meerdere research-groepen ondersteund met in vitro gegevens. […] Om verder te begrijpen hoe GR interfereert met de aktiviteit van NF-κB en AP-1, zijn bijkomende experimenten nodig. […] De aanwezigheid van een verschillende subset co-factoren of chaperones die de GR-funktie moduleren of uitgesproken signaliseringsmechanismen in verschillende cellijnen zouden bepaalde discrepanties kunnen verklaren. Anders zou de promotor-context of de effector-site ook kunnen bepalen of een specifieke NR kan interfereren met NF-κB activiteit. […]

Hoewel AP-1 trans-repressie veel gelijkenissen vertoont met NF-κB repressie, moeten sommige belangrijke verschillen worden opgemerkt. […] Net zoals voor NF-κB, werd aangetoond dat repressie van AP-1 aktiviteit ook strikt afhankelijk is van de promotor, receptor en cel-type.

C. Up-regulering van IκB-α

De wijziging of geïnduceerde expressie van een regulerend proteïne dat in staat is NF-κB aktiviteit te inhiberen, zou aan de basis kunnen liggen van GC repressie van NF-κB gemedieerde gen-expressie. Eén zo’n kandidaat is de cytoplasmische inhibitor van NF-κB: IκB-α. […]

1. Transcriptionele regulering van de IκB-α promotor door GC

[…]

Homodimerisatie van de GR is een eerste vereiste voor inductie van het IκB-α gen, wat een argument is voor een klassieke GRE in de promotor. […]

De IκB-α promotor bevat ook drie elementen die responsief zijn voor NF-κB, wat een negatieve feedback-lus voor aktivatie van NF-κB verzekert. […] De diversiteit aan NR-interakties met co-factor-complexen kan verder meebepaald worden door chaperone-proteïnen.

2. IκB-α expressie vs. NF-κB/DNA binding

[…] Resultaten wijzen er op dat NR DNA-gebonden NF-κB kunnen onderdrukken via verankering, zonder DNA-binding zelf te beïnvloeden. Onderzoeken bewezen dat GC repressie gebeurt door de confirmatie te veranderen van de proteïne-complex binding met de NF-κB bindingsplaats, zonder klaarblijkelijke verstoring van NF-κB binding. […]

[…] Verder is gebleken dat er geen exclusieve relatie is tussen NF-κB relokalisatie van de nucleus naar het cytoplasma, verminderde NF-κB/DNA binding en stijjging van expressie-niveaus van IκB-α tijdens GC repressie.

3. Discriminerende omstandigheden die een mogelijke upregulering van IκB-α door GC bepalen

Hoe kunnen GC een upregulering van IκB-α in sommige cel-types en niet in andere bereiken? Verschillende cel-types maken mogelijks gebruik van alternatieve mechanismen om GC effekten te mediëren. In cellen van lymfoïde origine bv. werden unieke redox-gevoelige NF-κB signaliseringsmechansismen die lipoxygenasen [enzyme dat de omzetting van vetzuren tot hydroperoxiden katalyseert – veroorzaakt de vorming van zgn. leucotriënen, die voor chronische ontstekingen verantwoordelijk zijn; het anti-oxidant curcumine is een lipoxygenase-inhibitor en zou NF-κB inaktiveren; Boswellia-zuren remmen ook lipoxygenase en zouden daardoor het ontstekingsproces kunnen tegengaan] of glutathion nodig hebben beschreven. In dit opzicht werden reeds GC effekten op oxidatieve stress en op lipoxygenase en glutathion-waarden aangetoond voor cellen van lymfoïde oorsprong. […]

Naast cel-afhankelijke variaties in bepaalde redox-mechanismen, is sensitiviteit voor GC-geïnduceerde apoptose ook een cellulaire respons die gekend is zeer afhankelijk te zijn van het cel-type en stimulus-afhankelijk. Cellulaire schade induceert een adaptieve respons die afhangt van de aard van de beschadiging: fysiek (bv. hitte, straling), chemisch (bv. reaktieve zuurstof (ROS), GC), infektueus (bv. bakterieën) of inflammatoir (bv. LPS, TNF). Recente gegevens wijzen er op dat de communicatie tussen verscheidene responsen niet voorspelbaar is en dat wisselende triggers tegengestelde effekten op het resultaat van de beschadiging kunnen hebben. Bijvoorbeeld: hoewel het goed geweten is dat een voorafgaande ‘heat-shock’ cellen kan beschermen tegen inflammatoire stress in vitro en in vivo, werd ook aangetoond dat inductie van een ‘heat’-stress in cellen met inflammatie cel-dood door apoptose kan bewerkstelligen. […] Hsp-proteïnenn kunnen ‘death-receptor’ signalisering, steroid-aktiviteiten en inflammatoire responsen verbinden; naast zijn chaperone-funktie bij GR-aktiviteit is Hsp90 een funktionele component van het IKK-complex, vereist voor TNF-signalisering, gebleken. […]

Naast Hsp, werden ras [een signaal-transductie proteïne, communiceert dus ook signalen van buiten de cel naar de nucleus] chaperone-proteïnen, proteasomen [cytoplasmatische of nucleaire eiwit-complexen die afwijkende – overbodige of beschadigde – proteïnen afbreken via proteasen] en caspasen [proteasen, eiwit-afbrekende enzymen, die een essentiële rol vervullen bij de apoptose] beschreven als doelwittenvoor GC. […]

Men moet in gedachten houden dat, bij modellen voor chronische inflammatoire ziekten in vivo, de continue inductie van pro-inflammatoire responsen alsook de behandeling, veel langer duren (dagen tot maanden) dan onderzoekers doen bij in vitro cellijnen (minuten tot uren). Daarenboven moeten in in vivo situaties, met veel meer parameters rekening worden gehouden. Dit omvat signaal-transductie cascades teweeggebracht door verschillende cel-cel contacten, systemische signalen, GR metabolisme en neuro-endocriene effekten.

4. Zijn GC-gemedieerde trans-repressie en IκB-α upregulering ongekoppelde fenomenen?

Observaties doen de veronderstelling rijzen dat upregulering van het IκB-α eiwit niet het hoofd-mechanisme is waardoor GC immuun-genen kunnen onderdrukken. […] Bevindingen demonstreren dat upregulering van IκB-α en het fenomeen van GC repressie in veel gevallen twee onafhankelijke processen zijn.

[…] Dat twee onafhankelijke mechanismen van NF-κB repressie door GR binnen dezelfde cel kunnen bestaan, suggereert dat het behouden van negatieve controle op NF-κB signaliserngsmechanismen van reëel fysiologisch belang is. IκB-α upregulering vertegenwoordigt een ‘rotonde’ route om effektieve repressie tot stand te brengen, terwijl een directe interferentie tussen vooraf bestaande, geaktiveerde GR en NF-κB proteïnen een directe en snellere manier om onmiddelijk pro-inflammatoire overdaad te onderdrukken. […] Data impliceren dat bepaalde cel-types (zoals T-lymfocyten), om te overleven, drempelwaarden aan NF-κB transcriptionele aktiviteit nodig hebben om cel-cyclus progressie te behouden. Deze drempel kan onderworpen zijn aan modulatie door GC via regulering van IκB-α expressie tijdens apoptose. Dit feedback-mechanisme kan fungeren als een back-up of finaal controle-punt om op efficiënte manier apoptose te induceren in cellen die te veel schade ondervonden en om een lawine te vookomen van systemische immuun-responsen, die in staat zijn een levensbedreigende septische shock te induceren.

D. Co-factor competitie model

Co-aktivator molekulen worden gekenmerkt door een intrinsieke histoon-acetyltransferase (HAT) [enzymen die histoon-proteïnen (kleine eiwitten met een hoog aantal van positief geladen aminozuren die aan negatief geladen DNA bindt en er als het ware zijn rond gedraaid) van een acetyl-groep voorzien bij aktivatie van transcriptie, door ‘opening’ van het nucleosoom (DNA + histonen) struktuur] aktiviteit, waarvan wordt geloofd dat deze resulteert in een meer gerelaxeerd DNA, wat dan gen-aktivitieit bevordert. Vandaar dat er zou kunnen worden verondersteld dat competitie tussen nucleaire transcriptie-factoren voor beperkte hoeveelheden co-aktivator molekulen leidt tot gen-repressie. […] Het competitie-model worstelt met een gebrek aan of specificiteit. […]

Een aantal of observaties zijn meer consistent met de notie van een territoriale onderverdeling dan met een competitie voor factoren. Als transcriptie-factor complexen worden geassembleerd binnen afgezonderde kern-compartmenten, dan zouden co-factor effekten beperkt kunnen worden gehouden tot de aangewezen compartmenten, zonder dezelfde factoren te beïnvloeden in andere compartmenten geassocieerd met andere genen. […]

Naast de ruimtelijke dimensie van transcriptie, spelen temporale aspekten tegen het co-factor competitie-model.

E. Nieuwe perspektieven

1. Histoon vs. (co)factor acetylatie

Omdat eenvoudige competitie voor gebruikelijke co-aktivatoren waarschijnlijk niet het belangrijste mechanisme voor GC repressie is, blijft de vraag wat het effektieve mechanisme is. Als een alternatief voor co-factor competitie werd een co-aktivator afstotingsmodel, […] gesuggereerd.

Er bestaat geen tijfel dat GR specifieke co-aktivatoren recruteert om trans-aktivatie mogelijk te maken. De sleutel-vraag is of een bijzondere GR co-factor configuratie betrokken is bij repressie van NF-κB gemedieerde gen-expressie.

2. Methylatie van histonen, (co)factoren en DNA

Naast acetylatie gebeuren nog andere post-translationele veranderingen zoals fosforylatie en methylatie in histonen. […] Omdat de inflammatoire respons van NF-κB doelwit-genen sterk afhankelijk bleek van zijn histoon-modifikaties […], blijft de potentiële interferentie van GC in histoon-regulering een research-onderwerp […].

[…] In welke mate methylatie van CBP [een co-factor], GR, AP-1 of NF-κB/IκB bijdraagt tot hormoon-afhankelijke repressie blijft een vraag. Uiteindelijk werd een rol voor DNA-methylatie in GR-trans-repressie én trans-aktivatie beschreven. Recent werd gevonden dat DNA-methylatie wordt begeleid door histoon-modifikaties.

3. GR repressie en histoon/co-factor/transcriptie-factor code

In parallel met modifikaties aan het DNA-chromatine raakvlak, hangt een specifieke biologische respons ook af van het volledig patroon van wijzigingen anwezig in de omringende transcriptie-factor of co-regulatoren op een bepaald tijdstip.

[…] een evenwicht in co-factor niveaus speelt ook een rol. […]

Hoewel ligand-binding essentieel is voor de aktivatie van GR, is de receptor ook onderhevig aan post-translationele modifikatie door fosforylatie. GR is een fosfo-proteïne in afwezigheid van ligand; bijkomende fosforylatie gebeurt na hormoon-binding (ligand-afhankelijk). […]

Naast GR, zijn NF-κB en AP-1 ook onderworpen aan fosfo-regulering via verscheidene signaliseringsmechanismen […]. Fosforylatie van NF-κB en AP-1 heeft een invloed op verscheidene niveaus, bv. lokalisatie, dimerisatie, translokatie, DNA-binding, stabiliteit, trans-aktivatie en co-factor recrutering. […] MAPK-inhibitoren en GC kunnen onafhankelijk NF-κB aktiviteit onderdrukken, wat afzonderlijke anti-inflammatoire mechanismen suggereert. […]

Behalve fosforylatie hebben andere post-translationele modifikaties (acetylatie, ubiquitinylatie, sumoylatie en nitrosylatie) ook een invloed op GR, NF-κB p65 en AP-1 funktie en deze zullen verder de complexiteit van transcriptie-factor communicatie verhogen. […]

4. GR-repressie en chromatine-hermodelering

Naast chromatine-modifikatie, is er een ander type strukturele verandering in vivo genaamd chromatine-hermodelering. Dit refereert naar een dramatische, gelokaliseerde verandering in het chromatine waarbij een bijzonder nucleosoom, of meerdere naburige nucleosomen, een receptor-gecontroleerde strukturele wijziging ondergaan. […] Chromatine-hermodelering effekten geïnduceerd door GR kunnen variëren naar gelang de chromosomale lokatie. […]

5. GR-repressie en basale RNA-polymerase-II transcriptie

[…] De mogelijkheid bestaat dat GR NF-κB onderdrukt of vice versa, door een sterisch belemmeringsmechanisme [verschijnsel ten gevolge waarvan een reaktie vertraagd of binding gehinderd wordt door de aanwezigheid van grote atoomgroepen in de buurt van de reaktie-/bindingscentra] […] of door modifikatie van één van de basale machinerie-componenten, om een transcriptioneel aktief complex te elimineren. […]

6. GC en T-cel funktie

T-lymfocyten zijn verantwoordelijk voor coördinatie van de immuun-respons en betekenen een belangrijke bron van cytokinen. Verschillende cytokinen induceren verscheidene T-cel subsets of hebben uitéénlopende effekten op proliferatie binnen een bepaalde subset. De immuun-respons wordt gereguleerd door het evenwicht tussen T-helper (Th)1 en Th2 cytokinen. Th1-cellen produceren IL-2, IFN-γ en TNF-β, terwijl Th2-cellen IL-4, IL-6, IL-10 en IL-13 produceren. Deze twee mechanismen sluiten elkaar dikwijls wederzijds uit. Ontregelde chronische Th1-cel responsen resulteren dikwijls in auto-immuniteit, terwijl verlengde Th2-cel responsen tot allergie en atopie kunnen leiden. Inflammatie wordt ge-upreguleerd na aktivatie van Th1-cellen, terwijl Th2-cellen een significante rol kunnen spelen in de downregulering van Th1 pro-inflammatoire responsen door overproduktie van Th2 cytokinen. Hoe helper T-cellen gestuurd worden naar eender van deze mechanismen; wordt verder onderzocht. Er zijn aanwijzingingen dat GR, AP-1 en NF-κB participeren in het sturen van deze complexe mechansimen.

GC worden gebruikt bij het behandelen van immuniteitsaandoeningen zoals transplantaat-afstoting, ten gevolge hun capaciteit om T-cel aktivatie en apoptose te voorkomen via meerdere mechanismen; deze omvatten veranderde ontwikkeling van de Th-familie door het bevoordelen van het genereren van (anti-inflammatoire) Th2-cellen (humorale immuun-respons), het onderdrukken van de inductie of aktiviteit van (pro-inflammatoire) Th1-cellen (cellulaire immuniteit) en inductie van de expressie van het immunosuppressieve cytokine TGF-β. Om de immuun-respons om te zetten van een Th1 naar een Th2 fenotype, wordt de synthese van Th1 cytokine geïnhibeerd en IL-10 produktie wordt gestimuleerd. Gezien de induceerbaarheid van TGF-β expressie door GCs en de gelijkenissen van hun inhiberende effekten op cytokine-expressie en T-cel aktivatie met die geïnduceerd door TGF-β, werd gespeculeerd dat GC hun anti-proliferatief effekt uitoefenen via de inductie van TGF-β expressie op transcriptioneel en post-transcriptioneel niveau.

Lymfoïde cellen, in het bijzonder CD4+CD8+ thymocyten, behoren tot de weinige cel-types die apoptose ondergaan in respons op corticosteroïden. Niettegenstaande de enorme inspanningen om GC-gereguleerde cel-dood te begrijpen, zijn de mechanismen nog grotendeels onbekend […]. Of trans-aktivatie van dood-genen of trans-repressie van overleving-genen vereist is voor GC-geïnduceerde anti-proliferatieve of apoptotische eigenschappen is nog niet bekend. Er is bewijs ten voordele van beide hypothesen. […] Tot op heden werden geen overtuigende apoptotische doelwit-genen van GR gerapporteerd. […]

7. Niet-genomische GR-akties

Omdat GR gelokaliseerd zijn in het cytoplasma, moeten ze in de nucleus raken om gen-expressie te veranderen. Het duurt minder dan 30 min […] om te resulteren in biologische effekten. Andere regulerende akties manifesteren zich binnen sekonden tot enkele minuten. Dit is te snel om te wijten te zijn aan veranderingen op genomisch niveau en worden daarom niet-genomische of snelle akties genoemd om het onderscheid te maken met de klassieke regulering van gen-expressie door steroid-hormonen. Bepaalde GR vormen zouden de snelle akties van GC kunnen mediëren; deze omvatten mogelijks ofwel een a uniek gen-produkt, een specifieke isoform [verschillende vormen van hetzelfde proteïne, gevormd door bv. ‘single nucleotide polymorphisms’ in het gen] of een gemodificeerde versie van de klassieke GR die in staat is te binden, associëren of integreren in het plasma-membraan. […] De snelle werking van steroïden is een integraal deel van de genomische aktie en, zoals de laatste, kan ze funktioneren in fysiologische en pathofysiologische processen.

8. Hormoon-selektiviteit door steroid-receptoren

GR behoort tot de NR-superfamilie, die MR, ER, PR, AR, PPAR, vitamin-D (VDR) en TR hormoon-receptoren omvat. Endogene steroid-hormonen zoals cortisol, testosteron of progesteron delen een gelijkaardige chemische struktuur maar komen tussen in afzonderlijke biologische responsen. Strukturele vergelijkingen van GR, AR, PR en ER bieden inzicht in hoe funktionele specificiteit wordt bekomen: er bestaan vele subtiele verschillen in de secundaire struktuur en de topologie van hun ligand-bindende plaats in deze steroid-receptoren. Steroïden-selektiviteit blijkt te worden bekomen door de complementariteit van vorm en waterstof-bruggen tussen liganden en ligand-bindende plaats in de receptoren. […] Trans-repressie van NF-κB en AP-1 door meerdere NR (AR, ER, PR, GR, PPAR, ROR-α, arylhydrocarbon receptor (AhR), vitamin-D, RAR/RXR) werd ook aangetoond en dit verhoogt verder de complexiteit van steroïden-specificiteit.

Het is evident dat hormoon-selektiviteit ook afhangt van cel-type specifieke receptor-expressie, bio-beschikbaarheid van het hormoon (systemisch transport) en weefsel-specifieke hormoon-modificerende enzymen (metabolisme). […] De werking van een om ‘t even welk hormoon is veel meer dan een simpele enkelvoudige lineaire sequentie van oorzaken en gevolgen. Hormonen en de regulerende mechanismen die ze controleren vormen in elkaar verstrengelde netwerken. […]

9. Steroïden-resistentie en combinatie-therapie

GC-resistentie vertegenwoordigt een ernstig klinisch probleem bij verscheidene chronische inflammatoire ziekten. GC-responsieve weefsels met een geaktiveerde inflammatoire respons (gemedieerd door geaktiveerd NF-κB) kan resistent worden voor GC-signalisering omwille van een geblokkeerde GR-funktie. […] Deze resistentie wordt vastgesteld op de plaats van inflammatie, waar cytokinen worden geproduceerd, maar niet op niet-geïnflammeerde plaatsen. […]

[…]

Veel pro-inflammatoire cytokinen, die abnormaal ge-upreguleerd zijn bij chronische inflammatoire ziekten, vergen geconcerteerde aktivatie van NF-κB en AP-1. […]

Naast de stress-signalerende aspekten die eerder warden besproken, werden van andere parameters ook aangetoond dat ze bijdragen tot steroïden-resistente pathologieën: NR-mutaties die ligand-binding beïnvloeden of co-factor affiniteiten, gewijzigde co-factor expressie-niveaus, NF-κB afhankelijke expressie van het ‘multi-drug resistance’ proteïne MDR1, oncogene aktivatie van groei-factor signalerende mechanismen en veranderde schakelingen in non-genomische NR-mechanismen.

III. Algemeen Besluit

Inspanningen voor de ontdekking van medicijnen zijn gericht op het selektief moduleren van NF-κB en AP-1. GC zijn de meest gebruikte anti-inflammatoire en immuun-modulerende moddelen; hun aktivitrieit is gebaseerd op de interferentie met deze transcriptie-factoren. Het begrijpen van hun precies werkingsmechanisme werd vertroebeld door talrijke en soms tegenstrijdige hypothesen, die zouden kunnen voortvloeien uit verschillen in het target-gen, receptor of cellijn die wordt onderzocht. Dit overzicht belicht niet enkel het enorme werk dat reeds heeft geleid tot de ontwikkeling van (op het eerste zicht plausibele) modellen maar heeft ook gewezen op enkele van de tekortkomingen van de huidige dogmas. We zouden er willen op attenderen dat de verschillende modellen die werden besproken elkaar niet noodzakelijk uitsluiten. […]

Tot besluit, co-factor(en) (domeinen) die specifiek interakties van GR met NF-κB, AP-1 en/of het RNA-polymerase-II holo-enzyme moduleren in een bepaalde promotor context, zowel als dynamische subcellulaire lokalisatie van de verscheidene transcriptie-componenten en spatio-temporaal gereguleerde signalen die de corresponderende promotor-‘enhanceosomen’ [een proteïne-complex dat bindt op het ‘enhancer’-gebied van een gen – het kan transcriptiefactoren omvatten, versnelt de transcriptie van een gen] beïnvloeden, moeten nog verder worden onderzocht en ze zullen het belangrijkste aandachtspunt van onderzoekers in de toekomst zijn. Recente vooruitgang in dat gebied omvat de ontwikkeling en karakterisatie van zogenaamde dissociërende liganden. […] Deze laten toe inzicht te verwerven in de manier waarop GC pro-inflammatoire genen kunnen onderdrukken maar vergemakkelijken ook de ontwikkeling van een doelgerichte strategie om inflammatie en auto-immun ziekten te bestrijden. Ze bieden verder perspektieven om ongewenste bijwerkingen te elimineren. […] Het is evident dat de molelulaire mechanismen betrokken bij GR/NF-κB of GR/AP-1 kruis-repressie nog helemaal niet volledig worden begrepen.

februari 9, 2009

W.H.O.: “M.E. = neurologische aandoening”

Filed under: M.E. - algemeen — mewetenschap @ 1:15 pm
Tags: ,

Bron: http://meagenda.wordpress.com

Sent: Thursday, February 05, 2009

Subject: Myalgic Encephalomyelitis

[…]

Ik citeer Dr Saraceno [16th October 2001, Dr B Saraceno from the WHO]: “Ik wens de situatie betreffende de klassificatie van neurasthenie, vermoeidheids-syndroom, post-viraal vermoeidheids en benigne Myalgische Encefalomyelitis te verduidelijken. Laat me duidelijk stellen dat de ‘World Health Organisation’ (WHO) zijn stelling aangaande deze aandoeningen NIET heeft gewijzigd sinds het publiceren van de ‘International Classification of Diseases’ 10th Edition’ in 1992 [ICD-10; Internationale Klassificatie van Ziekten] – en versies daarvan in latere jaren. Post-viraal vermoeidheids syndroom blijft onder de ziekten van het zenuwstelsel als G93.3. Benigne Myalgische Encefalomyelitis is ook in deze categorie opgenomen. Neurasthenie blijft onder de mentale en gedrags-aandoeningen als F48.0 en vermoeidheids-syndroom (NB: NIET Chronisch Vermoeidheids Syndroom, CVS) is ook opgenomen in deze categorie. Post-viraal vermoeidheids syndroom is echter expliciet uitgesloten van F48.0.

De ‘WHO ICD-10 Diagnostic and Management Guidelines for Mental Disorders in Primary Care’, 1996, omvat vermoeidheids-syndroom onder neurasthenie (F48.0) maar stelt of impliceert NIET dat aandoeningen die behoren tot G93.3 hier zouden moeten worden opgenomen. Ik zou ook willen zeggen dat de positie van de WHO betreffende dit, weerspiegeld wordt in zijn publikaties en elektronisch materiaal, inclusief websites.”.

Nogmaals: er is geen bewijs voor om ‘t even welke verandering aangaande het bovenstaande naar de ICD-11 toe.

Dr Robert JAKOB

Medical Officer (ICD)

Classifications, Terminologies and Standards

IER/HSI/CTS

World Health Organization; Geneva

www.who.int/classifications

februari 1, 2009

NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS

Filed under: Diagnostiek,Genetica — mewetenschap @ 3:52 pm
Tags: , , , ,

Bij de eerder vermelde genetische studies bij CVS door het CDC maar ook bij andere, komt regelmatig het NR3C1 gen, coderend voor de de glucocorticoid receptor, naar voor. Hieronder volgt een samenvatting van wat wetenschappelijke artikels daaromtrent…

Een transcriptie-factor is een eiwit dat bindt op specifieke DNA-sequenties en zo de transfer (of transcriptie) controleert van genetische informatie van DNA naar RNA.

SNP = single nucleotide polymorfisme; kleine wijziging van slechts één bouwsteentje in het DNA van een gen.

Het eiwit waartoe dit gen aanleiding heeft is een receptor voor glucocorticoïden die als transcritpie-factor (bindend op ‘glucocorticoid response elements’, GRE) én als een regulator voor andere transcriptie-factoren kan werken. (Tussen de genen in zitten stukken DNA die niet voor eiwitten coderen. In deze stukken niet-coderend DNA liggen gebieden die de activiteit van genen regelen, de zogenaamde promotors. Voor ieder gen zit zo’n promotor. Aan deze promotor kan het RNA-polymerase binden met behulp van andere eiwitten, de zogenaamde transcriptie-factoren.) Het kan ook worden gevonden in heteromere cytoplasmatische complexen samen met o.a. ‘heat shock’ factoren. Het eiwit komt typisch in het cytoplasma voor totdat het bindt met een ligand (molekule die past op de bindplaats van een receptor), waarna het complex naar de cel-kern verhuist. NR3C1 is betrokken bij de glucocorticoïde feedback bij uitdagende omstandigheden en medieert ook cortisol-effekten op de immuun-funktie. Onevenwichten in het aantal, verwerking en funktie van NR3C1 gen-produkten kan het niveau van de negatieve feedback invloed op de HPA-as aktiviteit en op het immuunsysteem veranderen.

Sommigen vinden dat de nadruk te sterk wordt gelegd op dergelijke stress- en stemmingsgebonden genen bij de pathogenese van CVS. Het moet echter worden benadrukt dat de er een nauwe communicatie verloopt tussen de HPA-as en het immuunsysteem (waarover later meer).

Er moet ook worden opgemerkt dat sommige researchers ‘chronisch vermoeiden’ samen nemen met CVS. Voorzichtigheid blijft dus geboden bij de interpretatie. Er zijn aanwijzingen voor een verband met CVS maar verder onderzoek blijft aangewezen.

Neem gerust contact voor meer uitleg of voor discussie!

————————-

NR3C1

nucleaire receptor subfamilie 3, groep C, lid 1

glucocorticoid receptor gen

In één van de eerder ingeleide Pharmacogenomics studies (2006 7: 387-394) – ‘Polymorphisms in genes regulating the HPA-axis associated with empirically delineated classes of unexplained chronic fatigue’ – rapporteerden Rajeevan et al. (Centres for Disease Control and Prevention, Division of Viral and Rickettsial Diseases, National Centre for Infectious Diseases) dat het glucocorticoid receptor gen (NR3C1) een potentiële mediator voor CVS is.

Chronische Vermoeidheid Syndroom wordt gekarakteriseerd door aanhoudende of terugkerende vermoeidheid die niet weggaat met rust, een aanzienlijke vermindering van aktiviteiten veroorzaakt en vergezeld gaat met een verscheidenheid aan symptomen. De onbekende etiologie wou kunnen weerspiegelen dat CVS een heterogene aandoening is. ‘Latent class analyse’ [zie ‘ Inflammatoire Immuun-signalisering’] van symptomen en fysiologische systemen werden gebruikt om subgroepen af te bakenen in een staal uit de bevolking van vermoeide en niet-vermoeide individuen. De studie onderzocht of genetische verschillen aan de basis liggen van de subgroepen. Polymorfismen in 11 kandidaat-genen gerelateerd met hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as funktie en stemmings-gerelateerde neurotransmitter-systemen werden geëvalueerd door elk van de vijf [door hen zelf bedachte] ziekte-klassen (Klasse 1, n = 33; Klasse 3, n = 22; Klasse 4, n = 22; Klasse 5, n =17; Klasse 6, n = 11) van [medisch onverklaarde] vermoeide invividuen [CVS en andere] te vergelijken met individuen die als gezond werden beschouwd (Klasse 2, n = 35). Van de vijf klassen individuen met onverklaarde vermoeidheid werden drie klassen onderscheiden d.m.v. gen-polymorfismen betrokken bij HPA-as funktie of neurotransmitter-systemen, inclusief proopiomelanocortine (POMC), nucleaire receptor subfamilie 3, groep C, lid 1 (NR3C1), monoamine-oxidase A (MAOA), monoamine-oxidase B (MAOB) en tryptofaan-hydroxylase 2 (TPH2). Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat medisch onverklaarde vermoeidheid heterogeen is en geven preliminair bewijs van de genetische mechanismen aan de basis van de aandoeningen [niet enkel CVS dus] liggen.

In een ander artikel o.l.v. Rajeevan (‘Glucocorticoid receptor polymorphisms and haplotypes associated with Chronic Fatigue Syndrome’ in in Genes Brain Behav. 2007 Mar;6(2):167-76) werd de aandacht toegespitst op die belangrijke factor van de HPA-as, het glucocorticoid receptor-gen (NR3C1). In deze studie werd onderzocht of er een verband is tussen sequentie-variaties in het glucocorticoid receptor-gen (NR3C1) en CVS. Er waren 137 deelnemers (40 met CVS, 55 met onvoldoende symptomen of vermoeidheid – ISF, en 42 niet-vermoeide controles); deze werden klinisch geëvalueerd en waren afkomstig uit de algemene bevolking van Wichita, Kansas. Er werden negen ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) in NR3C1 getest op een mogelijk verband met CVS.

Men stelde een associatie vast van meerdere SNPs met chronische vermoeidheid [CVS maar ook andere vermoeiden] in vergelijking met niet-vermoeide (NF) individuen (P < 0.05); en men vond gelijkaardige associaties met kwantitatieve bepalingen van funktionele beperking (via de ‘SF-36’) [met lichamelijke pijn, algemene gezondheid, vitaliteit en sociaal funktioneren maar NIET met emotionele en mentale gezondheid], met vermoeidheid (via de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’) en met symptomen (via de ‘Centres for Disease Control Symptom Inventory’). Het belangrijkste allel [Verschillende vorm van een gen dat op een bepaalde plaats (= locus) van homologe chromosomen kan voorkomen. Allelen coderen voor dezelfde eigenschap.] kwam frequenter voor bij vermoeide individuen en zij die homozygoot voor dit belangrijkste allel (van alle geassocieerde SNPs) waren, hadden een verhoogd risico op ISF of CVS. Vijf SNPs, in een gebied van ongeveer 80 kb [kilo-baseparen; maat voor de grote van een stuk DNA], toonde een hoog ‘linkage-disequilibrium’ (LD) [Allelen op verschillende loci erven niet onafhankelijk van elkaar over. Bij een ziekte wordt verwacht dat het geassocieerde allel in een verhoogde frequentie aanwezig is in een steekproef van patiënten vergeleken met een steekproef van controlepersonen. De term ‘linkage disequilibrium’ geeft aan dat een allel van een ziekte-gen gekoppeld overerft met specifieke allelen van naburige genen.] in CVS aan maar dit LD daalde geleidelijk aan bij ISF- en NF-individuen. [Dit zou een genetische basis voor klassificatie van individuen met CVS, ISF en NF kunnen betekenen.]. Bovendien toonde haplotype-analyse [haplotype = combinatie van allelen zoals die voorkomen op een chromosoom] van het gebied met LD, twee geassocieerde haplotypes aan met tegengestelde allelen: één beschermend en het ander risico-houdend voor CVS.

Deze resultaten tonen aan dat NR3C1 een potentiële mediator voor chronische vermoeidheid [N.B.: ook hier is dit niet noodzakelijk CVS] is en impliceren variaties in het DNA van NR3C1 als een mogelijk mechanisme waarlangs de veranderingen in regulering van de HPA-as bij CVS zich kan manifesteren.

Ook een team o.l.v. Benjamin N Goertzel (Virginia Tech, National Capital Region, Arlington, VA, USA) vroeg zich af of de aanwezigheid van CVS nauwkeuriger kan worden voorspeld d.m.v. ‘single nucleotide’ polymorfisme (SNP) profielen (Pharmacogenomics. 2006 Apr;7(3):475-83: ‘Combinations of single nucleotide polymorphisms in neuro-endocrine effector- and receptor-genes predict Chronic Fatigue Syndrome’). Ze zochten naar regels om a.h.v. SNP-profielen te kunnen voorspellen of een patient CVS had. Analyse van de SNPs die meest frequent werden gebruikt gaf aanleiding tot een lijst van ‘belangrijkste SNPs’ (wat niet hetzelfde is als ‘meest differentiërende SNPs’). De top drie genen die de SNPs bevatten die meest belangrijk zijn, waren neuronaal tryptofaan-hydroxylase (TPH2, betrokken bij het serotonine-metabolisme), catechol-O-methyltransferase (COMT, betrokken bij de methylatie van norepinefrine) en nucleaire receptor subfamilie 3, groep C, member 1 glucocorticoid receptor (NR3C1, betrokken bij corticosteroïden-gevoeligheid via signaal-transductie en transcriptie via de RNA-polymerase II promotor). [De combinatie van de ‘corticotropin releasing hormone’ receptor (CRHR)1 en CRHR2 bleek ook relatief belangrijk, wat een potentieel significante rol voor corticotropine-afgevende hormonen suggereert.] Uit de meerdere miljoen mogelijke SNPs waren er slechts 28 die, met een nauwkeurigheid van 76%, voorspellen of een persoon CVS heeft. Dit wijst er op dat CVS een genetische component heeft die sommige aspekten van de ziekte kan helpen verklaren.

Naast het feit dat genetische en milieu-factoren een rol spelen, dienen we te onthouden dat dit ook ondersteunend bewijs is voor een polygeen eerder dan een monogeen overervingspatroon en voorbestemdheid voor CVS. Voor de meeste gewone ziekten met erfelijke componenten is het trouwens zo dat niet één enkel of enkele ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) het overgrote deel van de variantie verklaren. Veel van de variantie kan worden veroorzaakt door interakties (epistasis) [Het onderdrukken of belemmeren van het tot uiting komen van een eigenschap door een andere factor welke niet tot hetzelfde factoren-set behoort.] tussen meerdere SNPs of interakties met milieu-condities.

NR3C1 blijft alvast verder het voorwerp van onderzoek…

Aan de Universiteit Antwerpen was in de onderzoeksgroep ‘Toegepaste Molekulaire Genomica’ tot eind 2008 een studie aangekondigd met de titel ‘Molekulair-genetische analyse van het Chronische Vermoeidheid Syndroom’. Men meldde daaromtrent “Er zijn aanwijzingen dat de kwetsbaarheid voor het Chronisch Vermoeidheids Syndroom (CVS) deels genetisch bepaald is. Molekulair genetisch onderzoek kan bijdragen tot inzicht in de pathogenese van CVS en kan leiden tot de identifikatie van biomerkers en therapeutische doelwitten. De doelstelling van het genetisch luik van dit onderzoek bestaat erin de betrokkenheid van 3 funktionele kandidaat-genen (TPH2, COMT en NR3C1) te onderzoeken in relatie tot CVS.”. Contact met het Departement Molekulaire Genetica van de UA leerde dat de criteria voor de diagnostiek deze volgens Fukuda et al. (1994) zijn. Het genetisch onderzoek werd nog niet aangevat en er worden geen resultaten of publikaties verwacht in de nabije toekomst. [januari 2009]

Maar ook elders blijft dit gen de aandacht van onderzoekers houden:

Pharmacogenomics. 2009 Jan;10(1):35-42

A Bayesian approach to gene-gene and gene-environment interactions in Chronic Fatigue Syndrome

Lin E [1], Hsu SY [2]

[1] Vita Genomics, Inc., 7th floor, No. 6, Sec. 1, Jung-Shing Road, Wugu Shiang, Taipei, Taiwan

[2] Department of Psychiatry, Chi Mei Medical Centre, Liouying, Tainan, Taiwan

Inleiding: Bij genoom-onderzoek, is het essentieel om gen-gen en gen-milieu interakties te bekijken voor het beschrijven van de complexe kenmerken betrokken bij ziekte-gerelateerde mechanismen. In dit werk was ons doel gen-gen en gen-milieu interakties te detekteren via de analyse van genetische en demografische factoren – inclusief SNPs, leeftijd, geslacht en BMI – van patiënten met Chronische vermoeidheid Syndroom.

Materialen & methoden: We benutten de data-set uit een eerdere studie uitgevoerd door de ‘Centres for Disease Control and Prevention Chronic Fatigue Syndrome Research Group’. Om gen-gen en gen-milieu interakties te onderzoeken, implementeerden we een methode voor het identificeren van significante interakties tussen factoren: een twee-staps Bayesiaanse variabelen-selektie methodologie gebaseerd op Markov Chain Monte Carlo benaderingen.

[Bayesiaanse statistiek is een benaderingswijze die veel wordt gebruikt in de medische statistiek. De Bayesiaanse methodiek is gebaseerd op de stelling van Bayes die kwantificeert wat de nieuwe a posteriori onzekerheden zijn, gegeven een verzameling van a priori onzekerheden en nieuwe gegevens. Met behulp van de stelling van Bayes kunnen verschillende bronnen van informatie worden gecombineerd. Markov-keten Monte Carlo is een algemene computer-techniek die op grote schaal gebruikt wordt in de natuurkunde, chemie, biologie, statistiek en informatica.]

Resultaten: Door het toepassen van onze benadering, vonden we NR3C1 significant in het twee-locus gen-gen effekt-model, zowel als in het twee-factor gen-milieu effekt-model. Verder werd een significante gen-milieu interaktie geïdentificeerd tussen NR3C1 en geslacht. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat NR3C1 en geslacht een rol kunnen spelen in biologische mechanismen geassocieerd met Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Besluit: We toonden aan dat onze benadering een veelbelovende methode is om de gen-gen en gen-milieu interakties te bepalen bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom door genetische factoren (SNPs) en demografische factoren zoals leeftijd, geslacht en BMI te gebruiken.

[Voor nog meer over het detekteren van gen-gen interakties en de SNPs (NR3C1 e.a.) uit de data-set verkregen door de ‘CDC Chronic Fatigue Syndrome Research Group’ kunnen geïnteresseerden terecht in het artikel ‘Odds ratio based multifactor dimensionality reduction method for detecting gene-gene interactions’ (Bioinformatics. 2006 Nov 08.) van het team van Chung (Korea). Het is een stuk over een methode om combinaties van multi-locus genotypes en afzonderlijke omgevingsfactoren, geassocieerd met een bepaalde ziekte, te identificeren. Men gebruikt de bovengenoemde set gegevens als voorbeeld.]

Voor de toekomst: bekijken van de interakties tussen de Glucocorticoid Receptor en ‘Nuclear Factor-κB’

<<De glucocorticoid receptor (GR) is een ligand-bindende transcriptie-factor in het cytoplasma, een enorm proteïne-complex met meerdere chaperones, adaptor- en inhibitor-molekulen. Na aktivatie door ligand-binding wordt GR vrijgegeven van dit complex en reist het naar de cel-kern, waar het als een echte DNA-gebonden transcriptie-factor of als een niet-DNA-gebonden co-factor voor gen-inductie of -repressie werkt.

Voor de meeste van de typische glucocorticoid-responsieve genen geldt dat GR als een homodimere factor bindt op het DNA via de zogenaamde GR-responsieve elementen en de nodige co-factoren recruteert voor het remodelleren van chromatine en aktivatie van de basale transcriptie-machinerie. Dit alles te samen leidt tot specifieke, glucocorticoid-gemedieerde gen-transcriptie.

In het geval van gen-repressie geldt dat GR niet bindt op het DNA maar, meest waarschijnlijk als een monomere factor, interfereert met andere DNA-bindende transcriptie-factor complexen om zo gen-transcriptie af te sluiten. Dit GR-effekt is zeer belangrijk bij vele fysiologische aandoeningen en ziekten.>>

Prof. Guy Haegeman, LEGEST (Laboratory for Eukaryotic Gene Expression and Signal Transduction)

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.