M.E.(cvs)-wetenschap

maart 23, 2018

Verband van CVS met vroegtijdige telomeer-slijtage

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 7:34 am
Tags: , , , , , , ,

Telomeren zijn de repetitieve sequenties die de uiteinden van chromosomen beschermen en de genomische integriteit helpen bewaren. Menselijke chromosomen worden begrensd en gestabiliseerd door telomeren. Ze bestaan uit meerdere duizenden copieën van een hexameer (6 nucleotiden) sequentie (TTAGGG)n ondersteund door een complex van DNA-bindende proteïnen en enzymes. Telomeren zorgen er voor dat de chromosoom-uiteiden worden herkend als beschadigd DNA waarbij herstel van de dubbele streng nodig is. Telomeren worden wel eens vergeleken met de plastic tip aan het uiteinde van een schoenveter: ze voorkomen degradatie en ‘uitrafeling’ van chromosomen. Telomeren variëren in lengte tussen chromosoom en individuen. Ze verkorten met elk cel-deling omdat de zeer repetitieve DNA-sequenties niet efficient worden gecopieerd (het zgn. ‘end replication problem’), wat leidt tot een progressief verlies van de gemiddelde telomeer-lengte (15 tot > 60 baseparen per jaar). De mate van telomeer-slijtage is het hoogst gedurende de eerste levensjaren maar stijgt ook na de leeftijd van 50 jaar.

De telomeer-lengte werd eerder al gelinkt met fibromyalgie-pijn (‘Pain is associated with short leukocyte telomere length in women with fibromyalgia’. J Pain (2012) 13: 959-69).

De groep die onderstaande studie uitvoerde, publiceerde in 2016 al een samenvatting van de resultaten die ze hadden voorgesteld op de Experimental Biology Meeting dat jaar (‘Telomere length analysis in Chronic Fatigue Syndrome’ in The FASEB Journal 30). Nu dus een uitgebreid artikel.

————————-

Journal of Translational Medicine Vol 16, #1, p 44 (februari 2018)

Association of Chronic Fatigue Syndrome with premature telomere attrition

Mangalathu S. Rajeevan (1), Janna Murray (1,2), Lisa Oakley (1,3), Jin-Mann S. Lin (1), Elizabeth R. Unger (1)

1 Division of High-Consequence Pathogens & Pathology, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA

2 Influenza Division, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA

3 College of Public Health and Human Services, Oregon State University, Corvallis, USA

Samenvatting

Achtergrond Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), ook bekend als Myalgische Encefalomyelitis (M.E.), is een ernstig invaliderende aandoening met onbekende etiologie. De symptomen en risico-factoren van M.E./CVS delen kenmerken met de versnelde veroudering die geïmpliceerd is bij meerdere ziekten. Gebruikmakend van telomeer-lengte als merker, werd deze studie uitgevoerd om de hypothese te testen dat M.E./CVS geassocieerd is met versnelde veroudering.

Methodes Gegevens van de deelnemers (n = 639) kwamen van de follow-up van de Georgia CVS-studie. De deelnemers werden geklassificeerd – gebruikmakend van de 1994 ‘CFS Research Case Definition’ met op vragenlijsten gebaseerde subschaal drempels voor vermoeidheid, funktioneren en symptomen – in 4 ziekte-groepen: CVS als aan alle criteria werd voldaan (n = 64), CVS-X als CVS met uitsluitende aandoeningen (n = 77), ISF (onvoldoende symptomen/vermoeidheid) als slechts aan enkele criteria werd voldaan ongeacht uitsluitende aandoeningen (n = 302) en NF (niet-vermoeid) als niet aan de criteria werd voldaan en er geen uitsluitende aandoeningen waren (n = 196). De relatieve telomeer-lengte (T/S-ratio) [de verhouding van telomeer PCR-signaal (T) op het PCR-signaal van een ‘single copy’ gen (S); deze is proportioneel met de gemiddelde telomeer-lengte per cel en wordt uitgedrukt t.o.v. de T/S-ratio van een referentie-DNA] werd gemeten gebruikmakend van DNA uit vol bloed en ‘real-time’ PCR. Er werden algemene lineaire modellen gebruikt om het verband te bepalen tussen ziekte-groepen of T/S-verhouding en demografische gegevens, biologische metingen en co-variabelen (significantie p < 0.05).

Resultaten De gemiddelde T/S-ratio verschilde significant per ziekte-groep (p = 0.0017); de T/S-ratios bij CVS (0.90 ± 0.03) en ISF (0.94 ± 0.02) waren elk significant lager dan voor NF (1.06 ± 0.04). Verschillen qua T/S-verhouding bij de ziekte-groepen bleven significant na aanpassing voor co-variabelen (leeftijd, geslacht, ‘body-mass-index’, lende/heup-verhouding, post-exertionele malaise en opleidingsniveau). De telomeer-lengte was 635, 254 & 424 baseparen korter bij CVS, CVS-X & ISF, respectievelijk, t.o.v. van NF. Deze kortere telomeer-lengte vertaalt zich in ruw-weg 10,1-20,5, 4,0-8,2 & 6,6-13,7 jaar bijkomende veroudering bij CVS, CVS-X & ISF t.o.v. NF, respectievelijk. Verder toonden analyses op basis van leeftijd en geslacht aan dat de associatie van of M.E./CVS met korte telomeren grotendeels wordt bepaald door vrouwelijke individuen van minder dan 45 jaar.

Besluiten Deze studie vond een significant verband tussen M.E./CVS en vroegtijdige telomeer-slijtage die grotendeels wordt bepaald door vrouwelijke individuen van minder dan 45 jaar oud. Onze resultaten geven aan dat M.E./CVS kan worden opgenomen in de lijst van aandoeningen die geassocieerd zijn met versnelde veroudering. Er is verder werk vereist om de funktionele betekenis van die versnelde veroudering bij M.E./CVS te evalueren.

Achtergrond

[…]. De symptomen en risico-factoren voor M.E./CVS hebben kenmerken die gemeenschappelijk zijn met deze voor versnelde veroudering/vroegtijdige immunosenescentie [de geleidelijke verslechtering van het immuunsysteem veroorzaakt door natuurlijk ouder-worden]. Versnelde veroudering bleek betrokken bij meerdere ziekten en slechte gezondheid-resultaten, en telomeer-lengte is een alom gebruikte merker van versnelde veroudering.

Telomeren zijn meerdere duizenden ‘repeats’ van TTAGGG nucleotide-sequenties die de uiteinden van lineaire chromosomen begrenzen. Telomeren verkorten tijdens elke serie cel-replicatie […] en zodoende weerspiegelt telomeer-lengte de replicatie-geschiedenis van cellen en bepaalt ze de levensduur van cellen. Omwille van de graduele erosie van telomeren bij elke cel-deling, is leeftijd de sterkste voorspeller van de telomeer-lengte van een individu. Meerdere rapporten geven echter geslacht-verschillen aan: voor leeftijd aangepaste telomeer-lengte van leukocyten bleek langer bij volwassen vrouwen dan mannen. Daarnaast is er ook een impact op telomeer-lengte door andere genetische, epigenetische, fysiologische en omgeving-factoren. Deze factoren dragen bij tot de variabiliteit van zowel de absolute telomeer-lengte en de mate van telomeer-verkorting bij individuen. Chronische inflammatie en oxidatieve stress kunnen telomeer-slijtage verhogen, wat mogelijks de associatie van versnelde telomeer-verkorting bij ziekte verklaart [metabole & inflammatoire ziekten, psychiatrische aandoeningen, kanker]. We hypothiseren dat M.E./CVS geassocieerd is met versnelde veroudering en dat kortere telomeren kunnen dienen als een merker voor dit verband. We testten onze hypothese betreffende telomeer-lengte gebruikmakend van DNA uit vol bloed met de klemtoon op een aantal demografische, metabole en ‘allostatic load’ variabelen [Allostatische belasting is een term uit de psychosomatiek: opéénstapeling van ontregelde fysiologische regelsystemen waardoor de soepelheid van de adaptatie afneemt; een vorm van slijtage; ook: een slechte stress-reaktie, in plaats van je evenwicht te bewaren gaan de stresshormonen je psychisch en lichamelijk ondermijnen. Meten van de ‘allostatic load’ = verzamelen van informatie over fysiologische aktiviteit van meerdere belangrijke regelsystemen zoals de HPA-as en het sympathisch zenuwstelsel, zowel als het cardiovasculair systeem, het immuunsysteem en metabole processen] die waarschijnlijk een invloed hebben op de associatie tussen M.E./CVS-status en telomeer-lengte. Onze resultaten tonen significante telomeer-verkorting aan bij individuen met M.E./CVS en andere vermoeidheid-groepen in de globale studie-groep, waarbij analyses significante vroegtijdige telomeer-erosie bij vermoeide vrouwelijke deelnemers jonger dan 45 jaar onthulden. Deze bevindingen ondersteunen de opname van het model van vroegtijdige en versnelde immunosenescentie in toekomstige studies naar de M.E./CVS-pathofysiologie.

Methodes

Gegevens-bronnen & studie-groep

De gegevens kwamen uit de ‘follow-up’ fase van een 2-ledige populatie-gebaseerde longitudinale studie van CVS en vermoeiende ziekte in Georgia (V.S.) […].

De huidige analyse focuste op gegevens van de klinische evaluatie van deze fase; deze omvatte een gedetailleerde medische anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratorium-testen en psychiatrische evaluatie […]. De deelnemers vulden een aantal vragenlijsten in, waaronder de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI-20), de ‘Short Form Health Survey’ (SF-36 v2) en de ‘CDC Symptom Inventory’ (SI). […] De hartslag (bpm), systolische & diastolische bloeddruk (mmHg), lengte, gewicht, en buik- & heup-omtrekken werden gemeten […]. De afgeleide parameters ‘body-mass-index’ (BMI) en lende/heup-ratio (WHR) werden berekend [BMI = gewicht/lengte2 (kg/m2)]; [WHR = buik/heup (cm/cm)]. De analyse omvatte biologische metingen zoals HDL-cholesterol (mg/dl), triglyceriden (mg/dl), nuchtere glucose (mg/dl), insuline (µIU/ml), C-reactief proteïne (CRP, mg/dl) en albumine (g/dl).

Diagnose CVS: voldoen aan de 1994 internationale research-definitie. Individuen met onverklaarde chronische ziekte met onvoldoende symptomen/vermoeidheid om te voldoen aan alle CVS-criteria werden geklassificeerd in de ‘insufficient symptoms/fatigue’ (ISF) groep. Individuen die aan geen enkele van de CVS-criteria voldeden, werden gegroepeerd als niet-vermoeide (NF) controles. Daarnaast werden de deelnemers in elke groep onderverdeeld in met of zonder uitsluitende medische/psychiatrische aandoeningen. Van de 751 deelnemers die klinisch werden geëvalueerd, voldeden er 71 aan alle CVS-criteria zonder uitsluitende aandoeningen (CVS-groep), 78 voldeden aan alle CVS-criteria maar met uitsluitende aandoeningen (CVS-X groep), 340 voldeden aan de criteria voor ISF ongeacht uitsluitende aandoeningen, 212 voldeden aan de criteria voor NF controles zonder uitsluitende aandoeningen, 47 voldeden aan de criteria voor NF met uitsluitingen en 3 deelnemers werden geklassificeerd als “onbeslist” omwille van onvolledige informatie. […] Uiteindelijk bleven er 639 deelnemers in de 4 ziekte-groepen: 64 CVS, 77 CVS-X, 302 ISF (met en zonder uitsluitende aandoeningen) en 196 NF zonder uitsluitende aandoeningen.

Bepaling van relatieve telomeer-lengte (T/S-ratio)

De relatieve telomeer-lengte werd gemeten op basis van een alom gebruikt ‘real-time’ PCR protocol […]. De bepaling maakt gebruik van telomeer-specifieke ‘primers’ en hun vermogen om een signaal te genereren dat proportioneel is met de totale opgetelde lengte van alle telomeren in de cel. Dit telomeer-signaal wordt uitgedrukt t.o.v. het signaal dat ontstaat door de amplificatie van het ‘single copy’ gen [gen dat slechts met één enkele kopie in het hele genoom voorkomt] 36B4 [éénvoudig uitgedrukt: een referentie-gen] […]. De verhouding van het telomeer (T) -signaal op het ‘single copy’ gen (S) -signaal (de T/S-verhouding) is proportioneel met de gemiddelde telomeer-lengte per cel. Deze verhouding wordt uitgedrukt t.o.v. een referentie-DNA (K562 DNA) waaraan een T/S-ratio van 1,0 wordt toegekend.

[…] De T/S-verhouding kan op 2 manieren worden berekend […]; we gebruikten hier T/S-ratios bekomen via de standaard-curve methode […]. Voorafgaandelijk evalueerden we de reproduceerbaarheid en valideerden we de resultaten [t.o.v. een andere methode]. De T/S-ratios bleken zeer sterk reproduceerbaar […]. Er werd op meerdere niveaus een kwaliteit-controle van de bepaling uitgevoerd, inclusief. […]

Statistische analyses

[…] Er werden ook leeftijd- en geslacht-analyses uitgevoerd om te onderzoeken hoe deze demografische variabelen het verband tussen CVS-status en T/S-ratio beïnvloeden. […] We maakten een schatting van het aantal jaren bijkomende veroudering op basis van een literatuur-waarde voor telomeer-slijtage van 31-63 bp/jaar […].

Resultaten

[…] Het studie-staal (n = 639) bestond voornamelijk uit vrouwen (75%), blanken (76%), levend in een landelijk gebied (50%), met een jaarlijks inkomen van meer dan 40.000 $ (71%), met een gemiddelde leeftijd van 48 jaar […] en een gemiddelde BMI van 28 ± 0,21 kg/m2. Het staal werd opgedeeld in 4 ziekte-groepen: CVS-X (12%), CVS (10%), ISF (47%) & NF (31%). De groepen verschilden niet qua gemiddelde leeftijd en ziekte-duur maar verschilden significant qua metingen van abdominale obesitas (BMI & WHR), geslacht, ras, opleiding, inkomen en PEM [post-exertionele malaise].

We bekeken ook associaties met de ziekte-groepen: biologische metingen zoals telomeer-lengte, metabole variabelen en ‘allostatic load’. De globale T/S-ratio varieerde van 0,269 tot 4,138 (gemiddelde: 0,98; mediaan: 0,917). De gemiddelde telomeer-lengte verschilde significant per ziekte-groep (p = 0.0017); de T/S-ratio bij CVS (0,90 ± 0,03) & ISF (0,94 ± 0,02) lagen elk significant lager dan de NF groep (1,06 ± 0,04). De triglyceriden-concentratie, een maatstaf voor metabool syndroom [chronisch stofwisselingsprobleem met abdominale (centrale) obesitas + hypertensie + verhoogd nuchter bloed-glucose + hoge triglyceriden in het bloed + lage hoge-densiteit lipoproteïnen (HDL)], was significant verschillend voor de ziekte-groepen, maar andere metingen opgenomen bij zowel metabool syndroom en ‘allostatic load’ (HDL, systolische & diastolische bloeddruk en nuchtere glucose) verschilden niet significant. Bij de metingen die specifiek zijn voor ‘allostatic load’, vertoonden hartslag, insuline & CRP significante verschillen, waarbij de gemiddelde CRP-waarde bij CVS-X & CVS 93% hoger lag dan in de NF groep.

Wat betreft bepalingen van de bivariate associaties tussen T/S-ratio en demografische, metabole en ‘allostatic load’ variabelen, zagen we een significant omgekeerd verband van telomeer-lengte met de leeftijd (p = 0.0009.), metingen m.b.t. abdominale obesitas [BMI (p = 0.0145), WHR (p = 0.0149)] & PEM (p = 0.0153). De telomeer-lengte was ook significant geassocieerd met opleidingsniveau (p = 0.0288). De telomeer-lengte was niet statistisch significant gerelateerd met enige andere demografische of biologische meting, hoewel associaties met CRP (p = 0.0789) en nuchtere glucose (p = 0.0625) bijna statistisch significant waren.

We controleerden de associatie van gemiddelde telomeer-lengte met ziekte-groepen voor eerder gedefinieerde co-variabelen: leeftijd, BMI, WHR, PEM en opleidingsniveau. Geslacht werd ook opgenomen omwille van het significant verband met CVS. De gemiddelde telomeer-lengte verschillen tussen alle vermoeidheid-groepen (CVS, CVS-X, ISF) en de niet-vermoeide groep bleven significant (p < 0.01) vóór en na controle op co-variabelen. Op basis van de aangepaste groep-gemiddelden was de telomeer-lengte 635, 254 & 424 bp korter bij CVS, CVS-X & ISF, respectievelijk, vergelen met de NF groep. Deze kortere telomeer-lengte vertaalt zich in ruw-weg 10,1-20,5, 4,0-8,2 & 6,6-13,7 jaar bijkomende veroudering […].

De significante negatieve lineaire correlatie tussen telomeer-lengte en leeftijd in de globale studie-groep werd bepaald door de statistisch significante relatie onder de NF. Bij de NF in hun twintiger of dertiger jaren was de telomeer-lengte het langst. Bij NF gaf de trend een verkorting van 42 bp/jaar aan, terwijl het bij de andere groepen niet significant was (CVS 17 bp/jaar, CVS-X 22 bp/jaar & ISF 8,5 bp/jaar). De significante associatie van telomeer-lengte met ziekte-groepen was beperkt tot deelnemers van < 45 jaar (n = 216). Bij hen waren de telomeren 932 bp (CVS), 767 bp (CVS-X) & 966 bp (ISF) korter t.o.v. NF; ruw-weg 14,8-30,1, 12,2-24,7 & 15,3-31,8 jaar bijkomende veroudering of […].

Hoewel er geen associatie was tussen telomeer-lengte en geslacht in de globale studie-groep, werd het verwachte man/vrouw-verschil gezien in de NF groep: de telomeren waren 713 bp langer bij vrouwen (n = 133; T/S-ratio 1,116) dan mannen (n = 63; T/S-ratio 0,9476). Analyses op basis van geslacht toonden dat het significant verband van telomeer-lengte met ziekte-groepen was beperkt tot vrouwen (n = 477). Onder de vrouwelijke deelnemers waren de telomeren in de CVS-groep (n = 58) 957 bp korter (p < 0.001) t.o.v. de NF groep (n = 133). T.o.v. de NF was het verschil 690 bp bij CVS-X (n = 64; p = 0.003) & 711 bp bij ISF (n = 222; p < 0.001), respectievelijk. Ter ondersteuning van dit geslacht-specifiek effekt, bleek uit een analyse van alle mannelijke deelnemers (n = 99) geen significant verschil qua telomeer-lengte voor CVS, CVS-X & ISF t.o.v. NF (n = 63).

Hoewel in alle analyses de gemiddelde telomeer-lengte voor alle ziekte-groepen consistent lager was dan voor de NF groep, werd het grootste verschil gezien in de groep vrouwen jonger dan 45 (n = 175). De mate van telomeer-verkorting bij vrouwen jonger dan 45 was 1.130 bp voor CVS, 1.007 bp bij CVS-X & 1.154 bp bij ISF (t.o.v. NF); […] Bij de vrouwen van minder dan 45 jaar oud, hadden 95% van deze met CVS (21/22) telomeren die korter waren dan de gemiddelde telomeer-lengte (T/S-ratio = 1,2324) of die van de NF (p = 0.0092).

Bespreking

Naar ons weten is dit de eerste studie die telomeer-ersoie aantoont bij patiënten met M.E./CVS, die significant bleef vóór en na controle op leeftijd, geslacht, obesitas (BMI, WHR), PEM en opleidingsniveau. Bovendien toonden analyses op basis van leeftijd en geslacht dat deze associatie van korte telomeren bij M.E./CVS grotendeels wordt bepaald door vrouwelijke individuen jonger 45 jaar. Overéénkomstig met studies in de algemene bevolking vertoonde onze studie-groep een omgekeerd verband van telomeer-lengte met leeftijd maar, interessant, de associatie was slechts statistisch significant bij NF deelnemers. Het leeftijd-gerelateerd verschil qua telomeer-lengte was meer uitgesproken voor het 40ste levensjaar, en analyse gaf aan dat het significant verband van telomeer-lengte met vermoeidheid-groepen was beperkt tot deelnemers jonger dan 45. Gelijkaardig met de bevindingen van deze studie, vonden andere researchers dat vroegtijdige telomeer-slijtage meer significant was bij met Lupus Erythematosus en Reumatoïde Artritis van jonger dan 40-45.

Globaal gezien, en in overéénkomst met studies van de algemene bevolking, waren telomeren significant langer bij vrouwen in vergelijking met mannen in de NF groep. Dit geslacht-gerelateerd verschil in telomeer-lengte werd echter niet gezien bij de vermoeidheid-groepen (CVS, CVS-X & ISF). Wanneer de analyse van telomeer-lengte per ziekte werd gestratificeerd per geslacht, was de telomeer-verkorting met betrekking tot NF individuen enkel significant bij vrouwen. De telomeer-lengte bleef echter zonder significant verschil bij mannelijke deelnemers in de analyse die alle mannen met CVS, CVS-X en ISF combineerde in één groep t.o.v. NF; dit impliceert dat het onwaarschijnlijk is dat het geslacht-specifiek effekt te wijten is aan een verschil van de grootte van de stalen. Er werd voorgesteld dat in de algemene bevolking het hormoon oestrogeen een rol speelt bij het behouden van lange telomeren en langere levensduur bij vrouwen t.o.v. mannen (door het stimuleren van telomerase [enzyme dat de chromosoom-uiteinden herstelt] in specifieke doelwit-cellen of via het verminderen van de belasting van oxidatieve stress te wijten aan een effekt van oestrogeen op reaktieve zuurstof-soorten (ROS). Er werd gerapporteerd over lage oestrogeen-waarden geassocieerd met korte telomeren bij vrouwen. CVS heeft een hogere prevalentie bij vrouwen en gynecologische factoren zoals vroege menopauze en hysterectomie bleken geassocieerd met CVS [Boneva RS, Lin JM, Unger ER. Early menopause and other gynecologic risk indicators for Chronic Fatigue Syndrome in women. Menopause. (2015) 22: 826-34]. Deze bevindingen, tesamen met onze observatie van korte telomeren bij vrouwelijke individuen jonger dan 45 met CVS, CVS-X & ISF, suggereren de nood aan verdere studies aangaande de dynamiek van telomeer-lengte in relatie met leeftijd, geslachtshormonen, gynecologische voorgeschiedenis en de aanvang van CVS.

Er werd voor een brede waaier aan chronische ziekten gerapporteerd dat gestegen waarden qua inflammatoire merkers  – zoals CRP en cytokines zoals interferon-γ (IFN-γ), tumor necrose factor α (TNF- α), interleukine-1 & -6 (IL-1, IL-6) – geassocieerd zijn met ziekte-progressie, slechte levenskwaliteit en slechte therapeutische uitkomsten. Deze rapporten omvatten diabetes, chronische obstructieve pulmonaire ziekte, nier-falen, psychiatrische/neurologische aandoeningen, cardiovasculaire ziekte en andere chronische/auto-immune/infektueuze ziekten, inclusief M.E./CVS. Er werd ook vesnelde verkorting van telomeren gemeld bij van veel van deze chronische/auto-immune ziekten. In de meeste gevallen werden inflammatie en telomeer-verkorting afzonderlijk bestudeerd en een oorzakelijk verband tussen deze 2 processen die optreden in dezelfde cellen moet nog worden opgehelderd; hoewel werd voorgesteld dat zowel telomeer-verkorting als inflammatie kunnen betrokken bij een bidirectioneel oorzaak-gevolg relatie. Telomeer-slijtage kan werken als een sterke inducerende factor voor pro-inflammatoire cytokinen in verschillende cel-types tijdens het verouderen (een fenomeen genaamd senescentie-geassocieerde secretorische fenotypes, SASP [karakteristieke eigenschap van of senescente cellen; omvat inflammatoire cytokinen, groei-factoren & proteasen]) of chronische inflammatie kan telomeer/telomerase-dysfunktie veroorzaken op een directe manier via de aanmaak van ROS die resulteert in beschadigd telomeer-DNA. Beide mogelijkheden zouden de eerder gerapporteerde omgekeerde relatie van telomeer-lengte met oxidatieve stress en IL-6 (een component van SASP) kunnen verklaren bij individuen met depressie. Het is interessant op te merken dat senescentie-merkers zoals IL-6 en p16INK4a geassocieerd bleken met een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker-vermoeidheid syndroom na cytotoxische chemotherapie. Eliminatie van senescente cellen in een dier-model voor chemotherapie-geïnduceerde vermoeidheid herstelde de normale fysieke aktiviteit bijna volledig. Het feit dat de incidentie van ernstige vermoeidheid bij borst-kanker patiënten correleerde met de hoogste p16INK4a waarden suggereert dat een verhoogde totale belasting door senescente cellen vermoeidheid kan veroorzaken [vooral onderzocht bij kanker]. We vonden significante associatie van M.E./CVS met hogere CRP-waarden, en een marginaal verband van hogere CRP-waarden met kortere telomeren in onze studie. Een gelijkaardige omgekeerde maar sterkere associatie van CRP en telomeer-lengte werd gerapporteerd in verband met het risico op cardiovasculaire ziekte en obesitas. Het is aannemelijk dat pro-inflammatoire cytokinen de produktie van CRP zouden stimuleren, wat dan weer zou bijdragen tot telomeer-verkorting door oxidatieve stress. In combinatie met deze eerdere studies, suggereren onze observaties dat chronische inflammatie en/of oxidatieve stress kan bijdragen tot versnelde telomeer-verkorting of vice versa bij minstens een subgroep van individuen met M.E./CVS. Bovendien kunnen leeftijd-gerelateerde fundamentele en translationele studies beloftevolle paden aanwijzen om het risico te bepalen en therapeutische benaderingen te beoordelen die gebruikmaken van een nieuwe klasse senolytische medicijnen [eenvoudig gezegd: die ouderdom-ziekten vertragen, voorkomen, verlichten of omkeren] die zich richten op senescente cellen, om de symptomen van M.E./CVS te verlichten [dasatinib (middel tegen leukemie), quercetine, fisetine (natuurlijk flavonoïde), piperlongumine (stof uit een peper-plant met mogelijke anti-kanker eigenschappen), navitoclax (ABT263; anti-kanker geneesmiddel) en selektieve BCL-XL inhibitoren].

De mitochondriale funktie neemt ook af met de leeftijd, voornamelijk onder de vorm van verstoorde ATP-produktie en verhoogde aanmaak van ROS, welke beiden geassocieerd zijn met chronische ziekten. Hoewel details van de potentiële wisselwerking tussen telomeer-verkorting en mitochondriale dysfunktie onbekend zijn, bleken veel chronische ziekten zoals metabole, cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten, diabetes, stemming- en andere psychologische aandoeningen met aangetoonde telomeer-verkorting ook geassocieerd met mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress die DNA-schade kunnen veroorzaken. Metaboloom-bevindingen [Levine SM, Hanson MR et al. Metabolic profiling of a Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol BioSyst. (2017) 13: 371-9 /// Naviaux RK et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. (2016) 113: E5472-80] suggereren dat M.E./CVS een hypometabool syndroom is dat verband kan houden met mitochondriale dysfunktie. Deze studies vonden ook dat de metabolomica van M.E./CVS geslacht-specifiek zijn [Fluge O, Mella O et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. JCI Insight (2016) 1: e89376]. Bijkomende studies die het verband onderzoeken tussen een geslacht-specifieke hypometabole toestand en telomeer-slijtage zouden kunnen helpen bij het begrijpen van de pathofysiologie van M.E./CVS.

Er zijn meerdere sterktes verbonden aan deze exploratieve studie aangaande de associatie van telomeer-lengte met CVS. Deze omvatten een relatief grote globale studie-groep (n = 639) bestaande uit deelnemers gegroepeerd in 4 ziekte-toestanden (CVS, CVS-X, ISF & NF), controle van ziekte-status en telomeer-lengte met een aantal demografische en biologische metingen, en validatie van de qPCR-methode wat betreft reproduceerbaarheid en overéénkomst met [een andere] methode. De studie heeft ook zwaktes, inclusief het ‘cross-sectioneel’ ontwerp en onvermogen de ziekte-duur & gebruikte medicatie te evalueren of controleren. De qPCR-methode levert slechts globale gemiddelde telemeer-lengte op en herkent de individuele korte telomeren niet of biedt geen info over de mate van pathologisch kritieke korte telomeren. In deze zin is de diagnostische bruikbaarheid van de bepaling van de telomeer-lengte d.m.v. qPCR beperkt maar het is vergelijkbaar met andere methodes wat betreft accuraatheid voor associatie-studies van telomeer-lengte met ziekten. Een verdere beperking van onze bepaling is dat we DNA uit vol-bloed (dat lymfocyten, monocyten en granulocyten bevat) gebruikten. Zodoende vertegenwoordigt de hier vastgestelde telomeer-lengte enkel de gemiddelde telomeer-lengte van de verschillende bloedcel-types i.p.v. bloedcel-type specifieke of de telomeer-lengte verdeling van verschillende chromosomen in een bepaald cel-type.

Besluit

Deze studie toont een significant verband van M.E./CVS met vroegtijdige telomeer-slijtage, grotendeels bepaald door vrouwelijke individuen van minder dan 45 jaar oud. Onze resultaten dienen onafhankelijk te worden gerepliceerd bij een grote groep en met methodes die een verbeterde diagnostische waarde qua kunnen bijdragen aan de meting van telomeer-lengte. Deze observatie van kortere telomeren tesamen met meldingen van laag- of hoog-gradige inflammatie gemedieerd door pro-inflammatoire cytokinen en metabool verval/mitochondriale dysfunktie biedt op meerdere vlakken ondersteuning om M.E./CVS op te nemen in de lijst van aandoeningen geassocieerd met versnelde veroudering die getriggerd zou kunnen worden door genetische, epigenetische, infektueuze, stress of andere omgeving-factoren. Er is verder werk nodig om de funktionele betekenis te evalueren, en de specifieke bijdrage van genetische, epigenetische en omgeving-factoren aan versnelde ouder-worden bij M.E./CVS.

Advertenties

maart 10, 2018

Fibromyalgie: idiopathische cerebrospinale druk ontregeling hypothese

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 8:21 am
Tags: , , , ,

Een Belgisch team (met als eerste auteurs 2 mensen van de Onderzoeksgroep Musculoskeletale Revalidatie van de universiteit van Leuven) poneert hier een hypothese waarbij een verhoogde druk van het ruggemergvocht in de omhulsels van zenuw-wortels (zeg maar het eerste stuk van een zenuw wanneer die het ruggemerg verlaat; elke zenuw-wortel is omgeven door een kleine ‘tunnel’ bindweefsel; het binnenste van het zenuw-wortel omhulsel loopt door naar de epidurale ruimte – de anatomische ruimte die de buitenste laag van het ruggenmergkanaal vormt) bij fibromyalgie-patiënten de zenuwen die uit het ruggemerg vertrekken zou samendrukken en knellen, wat een verklaring kan zijn voor de pijn en de symptomen. De relevantie door de overlap met M.E/(cvs) is evident.

CSP (‘Cerebrospinal Fluid Pressure’) is de druk van het cerebrospinaal vocht (manometrisch en uitgedrukt in mm H2O) gemeten bij (o.a.) een lumbaal-punktie (ruggemerg-prik).

Er wordt hierbij gedacht dat dit te wijten kan zijn door beschadiging/verlies van kleine zenuw-vezels (small-fibres’) – waar al eerder gewag werd van gemaakt (zie links in de onderstaand artikel) – in de sensorische zenuwen.

De hoge druk van het cerebrospinaal vocht (CSV) zou ook zgn. Tarlov-cysten (inflammatie) kunnen veroorzaken (blaasjes gevuld met dit vocht die zich vormen rond de ‘dorsal root’ ganglia (DRG; groepjes cel-lichamen van neuronen in ruggemerg-zenuwtakken; ze brengen sensorische en andere informatie naar het ruggemerg). De auteurs denken dat dergelijke cysten een soort ‘buffer’ vormen tegen de verhoogde druk van het CSV, afkomstig van het ruggemerg. In ons stuk ‘Encefalomyelitis bij M.E.?’ gaven we al mee dat de neuroloog Dr Abhijit Chaudhuri bij een overledene met M.E. ernstige inflammatie van de ‘dorsal root ganglia’ heeft gevonden.

Naar behandeling van verhoogde CSP toe wordt acetazolamide (Diamox) gesuggereerd; dit behoort tot de carbo-anhydrasen (Zoals de ‘plas-middelen’ furosemide (Lasix) & methazolamide (Neptazane) en het anti-epilepticum topiramaat (Topamax).). Ook een chirurgische ingreep zou de problemen kunnen verhelpen. Misschien is fysiotherapeutische manipulatie ook een mogelijkheid???

————————-

Med Hypotheses (2018) 110: 150-154

Fibromyalgia and unexplained widespread pain: The idiopathic cerebrospinal pressure dysregulation hypothesis

Mieke Hulens1, Wim Dankaerts2, Ingeborg Stalmans3, Alix Somers3, Greet Vansant4, Ricky Rasschaert5, Frans Bruyninckx6

1 Musculoskeletal Rehabilitation Research Unit, Department of Rehabilitation Sciences, Faculty of Kinesiology and Rehabilitation Sciences, University of Leuven, Belgium

2 Musculoskeletal Rehabilitation Research Unit, Department of Rehabilitation Sciences, Faculty of Kinesiology and Rehabilitation Sciences, University of Leuven, Belgium

3 Department of Neurosciences, Ophthalmology Research Group, University of Leuven, Belgium; Department of Ophthalmology, University Hospitals UZ Leuven, Belgium

4 Department of Social and Primary Health Care, Public Health Nutrition, University of Leuven, Belgium

5 Department of Neurosurgery, ZNA Middelheim, Antwerp, Belgium

6 Clinical Electromyography Laboratory, University Hospitals UZ Leuven, Belgium

Samenvatting

Fibromyalgie (FM) is een invaliderende aandoening met wijdverspreide pijn die wordt verondersteld een oorsprong te vinden in de dysfunktionele pijn-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Men gelooft dat psychologische en gedragsmatige factoren aan de basis liggen van de pathogenese en de behandeling compliceren. Deze hypothese werd echter nog niet voldoende ondersteund door wetenschappelijk bewijsmateriaal en er is steeds meer bewijs ter ondersteuning van een perifere neurologische oorzaak van deze symptomen. We postuleren dat FM en meerdere onverklaarde pijn-syndromen worden veroorzaakt door chronische posturale idiopathische cerebrospinale hypertensie. De symptomen zouden dan een oorsprong vinden in het vol-lopen van zenuw wortel omhulsels onder hoge druk met daaropvolgende polyradiculopathie [verzamel-term voor aandoeningen waarbij zenuw-wortels aangetast zijn] door de compressie van zenuw-wortel vezels (axonen) in de omhulsels. Geassocieerde symptomen, zoals blaas- en darm-dysfunktie zijn het gevolg van de samendrukking van de sacrale [t.h.v. het heiligbeen (sacrum)] zenuw-wortel vezels, en gezichtspijn en paresthesieën zijn het gevolg van compressie van de craniale [cranium = schedel] zenuw-wortel vezels. Idiopathische Intracraniale Hypertensie, ‘Normal Pressure Hydrocephalus’ [Normale Druk Hydrocefalie; ‘waterhoofd’; gestoorde (her)opname van hersenvocht] en het klinisch geheel van symptomatische Tarlov-cysten delen gelijkaardige centrale en perifere neurologische symptomen, en zijn waarschijnlijk verschillende vormen van dezelfde aandoening. De hypothese die hier wordt gepresenteerd verbindt de kenmerken van fibromyalgie en onverklaarde wijdverspreide pijn met cerebrospinale druk ontregeling, ondersteund door wetenschappelijk bewijsmateriaal, en biedt een doorslaggevende verklaring voor de vele symptomen die geassocieerd zijn met fibromyalgie.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een invaliderende aandoening met wijdverspreide pijn die wordt verondersteld een oorsprong te vinden in de dysfunktionele pijn-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Sommigen geloven dat psychologische en gedragsmatige factoren aan de basis van de pathogenese liggen en de behandeling compliceren. Deze hypothese werd echter nog onvoldoende door wetenschappelijk bewijs ondersteund. Steeds meer bewijsmateriaal ondersteunt een perifere neurologische oorsprong van de symptomen. Wij postuleren dat FM en meerdere onverklaarde pijn-syndromen worden veroorzaakt door cerebrospinale hypertensie. De symptomen vinden dan hun oorsprong in het vol-lopen van zenuw-wortel omhulsels onder hoge druk met daaropvolgende polyradiculopathie door de compressie van de zenuw-wortel vezels (axonen) binnenin de omhulsels. Deze hypothese biedt een doorslaggevende verklaring voor de vele symptomen die geassocieerd zijn met FM.

Bewijs voor een neurologische origine van de symptomen bij patiënten met FM

Neurologische klachten

Meerdere studies rapporteren sensorische klachten bij fibromyalgie-patiënten (FMP) die consistent zijn met perifere neuropathie. Tot 95% van de FMP klagen over neuralgische pijn [zenuwpijn; symptoom van een letsel of een aandoening]: dof gevoel, paresthesie (steken, naald-prikken, tintelingen), pijn-aanvallen (elektrische schokken en uitbarstingen), uitgelokte pijn (bij het aanraken van de huid of het dragen van strakke kledij), warmte pijn-sensaties (gloeiend en brandend), temperatuur-gevoeligheid, ernstige druk-pijn en zwakke ledematen. Wanneer patiënten met diabetische neuropathie en FM werden vergeleken, werden gelijkaardige abnormale sensorische klachten en pijn-eigenschappen geobserveerd. Diabetische polyneuropathie wordt veroorzaakt door beschadigde perifere zenuwen, terwijl wordt verondersteld dat FM een centraal [oorzaak in de hersenen] pijn-syndroom is. Bijgevolg wordt gedacht dat deze gelijkaardige sensorische symptomen het resultaat zijn van gelijkaardige pijn-mechanismen.

Neurologische symptomen

Bewijsmateriaal heeft aangetoond dat FMP detekteerbare neurologische abnormaliteiten vertonen.

Sensorische stoornissen

Scores van naald-prik testen op de onderbenen onthulden hypo-esthesie [gedeeltelijk verlies van gevoeligheid voor sensorische stimuli (bv. aanraking)] bij 88% van de FMP. Bij het uitvoeren van geblindeerd neurologisch onderzoek, correleerden tintelingen en een dof gevoel goed met hypo-esthesie bij een naald-prik, en blootstelling aan verschillende temperaturen en vibratie in een deel van het lichaam. Bij het vergelijken van FMP met depressieve patiënten en gezonde controle-individuen werden hogere drempels voor temperatuur en mechanische detektie vastgesteld. FMP bleken minder in staat temperatuur-veranderingen te onderscheiden. Bij het informeren naar pijn-karakteristieken om een pijn-score bij deze patiënten te berekenen, vertoonde 80% van de FMP neuropathische pijn scores, t.o.v. van slechts 10% van de patiënten met depressie en 12% van de gezonde controles.

Spierkracht

Er werd klinisch significant lagere proximale [dichter bij het lichaam] spier kracht geobserveerd bij FMP in vergelijking met reumatische controles, en 90% van deze FMP bevestigde subjectieve zwakte. Bovendien correleerde de subjectieve zwakte in de armen en benen van de FMP goed met een geblindeerd neurologisch onderzoek, t.t.z. het verlies van spier-massa bij 13% van de FMP, t.o.v. geen enkele van de controles.

‘Small-fibre’ neuropathie

Studies gebruikmakend van huid-biopten van FMP maakten melding van verminderde zenuw-vezel densiteit en diameter in de epidermis [opperhuid] [Oaklander AL et al. Objective evidence that small-fibre polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain (2013) 154: 2310-6 zie ‘Fibromyalgie potentiële ‘small-fibre’ neuropathie/// Uceyler N, Sommer C. Objective evidence that small-fibre polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain (2013) 154: 2569 /// Doppler K et al. Reduced dermal nerve fibre diameter in skin biopsies of patients with fibromyalgia. Pain (2015) 156: 2319-25]. Deze bevinding werd later bevestig in een studie die de ‘small-fibre’ morfologie in de cornea [hoornvlies van het oog] onderzocht d.m.v. in vivo microscopie. In deze studie was een afname van de ‘small-fibre’ densiteit geassocieerd met scores op basis van een vragenlijst naar neuropathische pijn symptomen. Daarnaast werd, via microneurografie [visualiseren/registreren van zenuw-impulsen] (een neurofysiologische methode om ‘small-fibre’ funktie te bestuderen), bij de meeste FMP een abnormale C-nociceptor funktie [Pijn-prikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuw-uiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels. De C-vezels transporteren prikkels opgewekt door temperatuur, pijn en jeuk (thermische, mechanische en chemische stimuli).] getoond. Hyper-exciteerbaarheid en meer geleiding-vertraging kwamen couranter voor bij de FMP.

‘Small-fibre’ neuropathie is een sensorische neuropathie met oppervlakte-pijn (hoofdzakelijk aan tenen en voeten), terwijl FMP veralgemeende diepe spier-pijn en viscerale [viscera = ingewanden] pijn rapporteren. Daarom is er kritiek gekomen op het verband tussen ‘small-fibre’ neuropathie en FM [bv. Clauw DJ. What is the meaning of “small fibre neuropathy” in fibromyalgia? Pain (2015- 156: 2115-6]. Op basis van onze hypothese zou schade aan de kleine vezels echter het resultaat zijn van axonale degeneratie van hun central afferenten (d.w.z. de sensorische zenuwen) omwille van een druk-verhoging in de zenuw-wortels, inclusief de zenuw-wortels die de blaas en de darmen bezenuwen.

Axonale betrokkenheid

Er werd bijkomend bewijsmateriaal geleverd via zenuw-geleiding studies (NCS) en elektromyografie (EMG), die tekenen van demyelinisatie [verlies van myeline, de isolerende laag rond zenuwvezels] en axonale schade in de benen onthulden. NCS toonden een vertraging in de sensorische zenuwen in de benen en/of verhoogde reaktie-tijd van de S1 Hoffmann-reflex [Achilles-reflex] bij 33% van de FMP, vergeleken met geen enkele van de reumatische patiënten. Vertraagde geleiding is een teken van demyelinisatie. Daarnaast toonden EMG-resultaten denervatie [verlies van zenuwen] in de benen, wat klinisch en significant gecorreleerd was met proximale spier zwakte bij 15% van de FMP.

De amplitudes en snelheden van aktie-potentialen [elektrische veranderingen in de cel die veroorzaakt wordt door het opbouwen van een spanning-verschil tussen de intra- en extra-cellulaire ruimte] van sensorische zenuwen lagen binnen de normale grenzen bij patiënten met depressie en FMP. De gemiddelde aktie-potentiaal amplitude was echter lager bij FMP dan bij depressieve patiënten zonder FM. Een lagere aktie-potentiaal amplitude kan een indicatie zijn voor axonale schade. Deze studie rapporteerde echter niet of de verschillen statistisch significant waren. Daarnaast werden abnormaliteiten qua pijn-gerelateerde uitgelokte potentialen gezien na stimulatie (gezicht, handen en voeten), indicatief voor abnormaliteiten in de kleine vezels of hun centrale afferenten (de sensorische zenuwen).

Ten slotte onthulden surale [onderbeen] zenuw-biopten demyelinisatie bij 36% van patiënten zonder tekenen van inflammatie; wat wijst op een afwezigheid van inflammatoir gemedieerde polyneuropathie [Caro XJ et al. A subset of fibromyalgia patients have findings suggestive of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and appear to respond to IVIg. Rheumatology (2008) 47: 208-11].

Neurogene blaas- en darm-symptomen, sfincter-dysfunktie en genitale pijn

FMP hebben dikwijls symptomen van of neurogene darm, blaas en sfincter [sluitspier] -dysfunktie. Urine-retentie, verhoogde urinaire frequentie, aandrang urinaire incontinentie [plotse en sterke nood om te plassen; ‘over-aktieve” of ‘spastische’ blaas] en constipatie zijn courant bij FMP. Detrusor [spier in de blaas-wand; blijft ontspannen opdat de blaas zich zou kunnen vullen met urine, trekt samen tijdens het urineren] over-aktiviteit is de meest courante urodynamische abnormaliteit die wordt gezien bij FMP. De meeste FMP hebben minstens één funktionele gastro-intestinale aandoening (abdominale pijn, constipatie, opgeblazen gevoel, diarree, pijn aan anus/rectum en faeces-incontinentie).

De sensorische innervatie [bezenuwing] van het perineum [urogenitaal en anaal gebied] en de genitaliën, de motor-innervatie van de bekken-bodem en de sfincters, en de autonome innervatie van de blaas en het colon [dikke darm] worden bediend door de sacrale zenuw-wortels S2, S3 & S4. Op basis van onze hypothese zouden de urologische, darm- en sfincter-symptomen dus hun oorzaak kunnen vinden in de compressie van zenuw-vezels in de de sacrale zenuw-wortels. De compressie binnenin de sacrale zenuw-wortels zou ook kunnen verklaren waarom FM dikwijls vergezeld wordt door genitale pijn aandoeningen.

FMP reageren op medicijnen die worden gebruikt voor perifere neuropathische pijn

In een overzicht van gerandomiseerde, gecontroleerde proeven met, reduceerde duloxetine pijn bij FMP en mensen met pijnlijke diabetische neuropathie met meer dan 50% (t.o.v. placebo). Volgens de gegevens van systematische reviews, zijn lage dosissen amitriptyline doeltreffend voor het behandelen van neuralgische pijn en FM. Pregabaline bleek ook efficiënt. In een overzicht van dubbel-blinde, gerandomiseerde, gecontroleerde testen was pregabaline doeltreffender voor het verlichten van pijn dan placebo.

Gelijkenissen intra-craniale en intra-spinale druk-geïnduceerde aandoeningen en FM

Idiopathische intracraniale hypertensie (IICH)

IICH is een aandoening die wordt gekenmerkt door een significante toename qua CSP te wijten aan een onbekende oorzaak. Het komt voornamelijk voor bij jonge, zwaarlijvige vrouwen en presenteert zich als papiloedeem [zwelling van de papil van het oog (blinde vlek, plaats waar de oogzenuw uit het oog treedt)] en zicht-verlies.

Radiculaire pijn

Meerdere auteurs hebben gerapporteerd over radiculaire [uitstralende] pijn bij patiënten met IICH. Radiculaire pijn [verspreid over een gebied bezenuwd door een geïrriteerde of ontstoken zenuw of zenuw-wortel] is een courant maar onderkend symptoom bij patiënten met IICH. Bij patiënten met IICH kunnen de spinale zenuw-wortel omhulsels duidelijk uitgezet zijn en er kan radiculopathie [probleem aan of dichtbij de wortel van een zenuw (waar de zenuw het ruggemerg verlaat); de pijn of andere symptomen stralen dikwijls uit naar dat deel van het lichaam dat door die zenuw wordt bediend] worden geobserveerd tijdens een EMG of zenuw-geleiding studies. In een studie bij 101 volwassenen met IICH, werd nek-pijn bij 31, paresthesie bij 22 en lgae-rug pijn bij 5 patiënten gerapporteerd. Deze symptomen verdwenen onmiddellijk na een lumbaal-punktie. Bij ‘baseline’ werd bij de 165 patiënten in de ‘Idiopathic Hypertension Trial’, nek-pijn gerapporteerd bij 42%, rug-pijn bij 53% en radiculaire been-pijn bij 19%. In al deze rapporten veronderstelden de auteurs dat radiculaire pijn het resultaat was van het vol-lopen van de zenuw-wortel omhulsels in de buurt van ‘dorsal root’ ganglia met cerebrospinaal vocht (CSV) onder hoge druk. Daarnaast werd radiculaire pijn gerapporteerd bij kinderen met hydrocefalus [‘waterhoofd’; aandoening waarbij te veel hersenvocht in de ventrikels aanwezig is] te wijten aan aqueduct-stenose [vernauwing van de cerebrale aqueduct; blokkeert de flow van cerebrospinaal vocht naar in het hersen-ventrikel systeem] en bij familie-leden met IICH.

Gezichtspijn

Gebreken van de craniale zenuwen [hersen-zenuwen; die rechtstreeks uit de hersenen en hersenstam ontspringen], zoals palsie [verlammingsverschijnselen] van de 4e & 6e zenuw, en verlamming van de gezicht-zenuw werden gerapporteerd bij patiënten met IICH. Deze symptomen verdwenen onmiddellijk na normalisatie van de intra-craniale druk. FMP klagen frequenter over temporomandibulaire pijn [scharniergewricht in de kaak], met of zonder een dof of brandend gevoel. Op basis van onze hypothese kan het vol-lopen van de craniale zenuwen onder hoge druk deze symptomen verklaren.

Cognitieve dysfunktie

20% van patiënten met IICH melden cognitieve dysfunktie door druk-ontregeling in de hersenen. Bij het beoordelen van de cognitieve funktie werden slechtere prestaties in meerdere cognitieve domeinen vastgesteld bij patiënten met IICH. FMP rapporteren ook dikwijls cognitieve dysfunktie (‘fibro-mist’). FMP vertonen problemen met aandacht en werk-geheugen, bijzonderlijk wanneer ze moeten zien om te gaan met een bijkomende bron van afleiding.

Zwaarlijvigheid

De meeste patiënten met IICH zijn zwaarlijvig. Obesitas verhoogt ook het risico op FM en beïnvloedt negatief de ernst van FM en de lichamelijke dysfunktie. Meerdere studies toonden een prevalentie van zwaarlijvigheid bij FMP van ca. 40%, wat hoger is dan de prevalentie in de normale populatie. Daarnaast hebben obese patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van FM. Gewicht-verlies heeft een positieve invloed op FM-symptomen en kan pijn-scores, aantal ‘tender-points’ en ‘tender-point’ pijn significant doen verminderen. Op basis van onze hypothese, kan dit positief effekt van gewicht-verlies worden verklaard door de daling van de intra-abdominale druk en de daaropvolgende afname qua CSP.

Idiopathische normale druk hydrocefalie (INPH)

Patiënten met INPH worden gekenmerkt door moeilijkheden bij het stappen, urine- en faeces-incontinentie, en cognitieve symptomen; INPH komt voornamelijk voor bij ouderen patiënten. INPH is geassocieerd met vergroting van de [hersen-] ventrikels en een daaropvolgende afname van het volume grijze [hersen]stof. ‘Normale druk’ refereert naar de normale eerste druk bij het uitvoeren van een lumbaal-punktie. Bij patiënten met INPH werden echter abnormale schommelingen van de CSP te wijten aan hart-contracties geobserveerd. Daarnaast onthulde een studie die de CSP monitorde d.m.v. een telemetrisch apparaatje dat de adaptatie van de CSP na veranderingen in houding niet goed gereguleerd is bij patiënten met INPH vergeleken met normale individuen. De aandoening lijkt extreem onder-gediagnosticeerd. Een lumbaal-punktie blijft de standaard voor diagnose.

Pijn

Patiënten met INPH zijn typisch ouder en lijden daarom dikwijls onder musculoskeletale pijn omwille van leeftijd-gerelateerde degeneratieve aandoeningen. Hun pijn is dikwijls moeilijk te differentiëren van perifere neurologische pijn.

Volume grijze-stof

FMP vertonen ook een 3,3-voudig grotere leeftijd-geassocieerde afname qua grijze-stof volume dan gezonde controles. Hoe langer individuen FM hebben, hoe groter het verlies qua grijze-stof. Daarnaast vertoonden FMP atrofie van de retinale vezel-laag [netvlies-zenuwen], wat wijst op axonale schade in de optische zenuw. Op basis van de resultaten van testen die gebruikmaken van mechanische stress modellen, werd besloten dat de accumulatie van endogene mechanische stress in de hersenen (zoals gezien bij patiënten met INPH) neuronaal letsel veroorzaakt.

Urinaire incontinentie

Patiënten met INPH vertonen urine-incontinentie. Urodynamische testen bij patiënten met INPH onthulden een over-aktieve detrusor-spier als meest frequente diagnose. Urodynamische testen bij FMP toonden ook detrusor over-aktiviteit als meest frequente diagnose [de Araujo MP et al. Urodynamic study and quality of life in patients with fibromyalgia and lower urinary tract symptoms. Int Urogynecol J (2008) 19: 1103-7]. Op basis van onze hypothese is irritatie van de vezels binnenin de sacrale zenuw-wortels die de detrusor-spier bezenuwen de oorzaak van een over-aktieve blaas.

Manier van gaan

Patiënten met INPH vertonen stoornissen bij het gaan, zoals ataxie [evenwicht-stoornissen], die zich manifesteren als abnormale ‘tandem gait’ [manier van wandelen of lopen waarbij bij elke stap de tenen van de achterste voet de hiel van de voorste voet raken]. Zo ook vertoonden 26% van de FMP een abnormale ‘tandem gait’ en 6% vertoonden ataxie. Bovendien stappen FMP significant trager en hebben ze een slechter evenwicht dan gezonde controles [Costa ID et al. Altered functional performance in patients with fibromyalgia. Front Hum Neurosci (2017) 11: 14].

Symptomatische Tarlov cysten (STC)

Tarlov cysten (TC) vinden hun oorsprong in het uitzetten van de zenuw-wortels tussen het endoneurium [beschermende laag bindweefsel rond de myeline-schede van elke gemyeliniseerde zenuw-vezel] en het perineurium [beschermt een bundel vezels], en zijn ze voornamelijk aanwezig als meervoudige cysten. Bij verhoogde CSP kunnen de zenuw-wortel omhulsels in de buurt van ‘dorsal root’ ganglia beginnen vergroten. Sommige van de omhulsels zijn significant vergroot, wat zorgt voor erosie van het neuraal foramen [tussenwervelgat] en grote cysten van het zenuw-wortel omhulsel geeft. Deze grote cysten bieden waarschijnlijk een tijdelijke buffer-capaciteit voor de intra-spinale druk omdat ze gewoonlijk slechts na de leeftijd van 40 of 50 jaar symptomatisch worden. Omgekeerd: bij andere patiënten hunnen de zenuw-wortel omhulsels niet meer significant uitzetten. Daarom verhoogt de druk binnenin de omhulsels op vroegere leeftijd en deze patiënten vertonen dan eerder symptomen. Omdat de sensorische vezels in het ‘dorsal root’ ganglia de eerste zijn die worden aangetast, zijn sensorische symptomen en pijn de meest prominente kenmerken van patiënten met STC. De sacrale zenuwen zijn frequenter aangetast dan de hogere zenuw-wortels omdat de hydrostatische druk bovenop de verhoogde intra-spinale druk komt.

Neurogene blaas- en darm-symptomen, en genito-urinaire pijn

Samendrukking van de lumbosacrale plexus [zenuw-knoop in de lendenen] geeft aanleiding tot een chronisch ‘cauda equine’ [bundel spinale zenuwen] syndroom [knelling van zenuw-wortel(s) aldaar], d.i. perineale [van het perineum; gebied tussen anus en testikels/vagina] en genito-urinaire pijn en dof gevoel, neurogene darm-, blaas- en sfincter stoornissen. D.m.v. NCS/EMG werd aangetoond dat axonale schade bij patiënten met STC de bron was van de invaliderende of symptomen. Net zoals patiënten met FM en INPH is over-aktiviteit van de detrusor-spier het meest prominente kenmerk van patiënten met STC bij urodynamisch testen. Op basis van onze hypothese zou excessieve druk binnenin de sacrale zenuw-wortels kunnen verklaren waarom de meeste FMP en patiënten met STC neurogene blaas-, darm- en sfincter-symptomen, en genitale pijn vertonen.

Aanvang

Voor zowel FM als STC, wordt de aanvang dikwijls voorafgegaan door een lichamelijk letsel, o.a. verkeersongevallen, valpartijen, geboortes of fysieke inspanning. Op basis van onze hypothese zou de aanvang kunnen optreden omwille van een plotse significante toename van de CSP.

Chronische pijn

STC worden grotendeels onderkend, bijzonderlijk als ze klein zijn. Daarom zouden patiënten met STC een FM-diagnose kunnen hebben gekregen of onverklaarde rug-, perineale, bekken- en/of been-pijn kunnen hebben.

Rol van de bloed-zenuw-barrière (BNB)

De bloed-zenuw-barrière (BNB) in perifere zenuwen vormt een interface lijkend op die van de bloed-hersen-barrière in het centraal zenuwstelsel. De BNB regelt de doorlaatbaarheid van het perineurium en de capillairen in het endoneurium om de homeostase binnenin het axonaal en neuronal milieu te behouden.

Het aanwenden van MRI om ‘dorsal root’ ganglia perfusie te meten, onthulde verhoogde permeabiliteit van de ‘dorsal root’ ganglia BNB vergeleken met die van de spinale zenuwen. Het doel van deze meer doorlaatbare struktuur van de BNB is het leveren van voedingsstoffen en zuurstof, om te voldoen aan de hoge metabole vereisten van de sensorische cel-lichamen binnen ‘dorsal root’ ganglia. Deze lekke struktuur maakt sensorische neuronen echter kwetsbaarder voor schadelijke stimuli, zoals mechanische druk of toxische agentia. Deze schadelijke stimuli kunnen veranderingen veroorzaken qua neuronale aktiviteit of prikkelbaarheid, en kunnen zodoende chronische neuropathische pijn genereren. De MRI-studie onthulde ook dat vrouwen significant verhoogde vasculaire permeabiliteit van ‘dorsal root’ ganglia vertoonden t.o.v. van mannen. Deze bevinding kan verklaren waarom vrouwen vatbaarder zijn chronische neuropathische pijn.

Daarnaast kan de doorlaatbare BNB in het ‘dorsal root’ ganglia verklaren waarom verhoogde CSV-druk in de zenuw-wortels CSV-lekkage kan veroorzaken tussen het endoneurium en het perineurium – overwegend in het ‘dorsal root’ ganglia – zoals deze die wordt opgemerkt bij het ontwikkelen van Tarlov cysten.

Idiopathische CSP-ontregeling als een oorzaak van FM en onverklaarde wijdverspreide pijn: testen van de hypothese

CSP-metingen kampen met methodologische problemen. CSP bepaald tijdens een lumbaal-punktie kan normaal blijken; zoals bij patiënten met INPH. Waarden tussen 200 & 250 mm water worden als ‘borderline’ beschouwd en waarden van meer dan 250 mm water zijn zeker verhoogd, zoals bij patiënten met IICH. Het chirurgisch inbrengen van een telemetrisch apparaatje voor langdurige CSP-monitoring zou accurater zijn; dit is echter een meer invasieve procedure. Daarom is, zoals bij INPH, interventionele placebo-gecontroleerde ruggemerg-prik de gouden standaard. Daarnaast zouden prospectieve geblindeerde, gecontroleerde studies die patiënten met STC & FM vergelijken met gezonde controles moeten worden uitgevoerd. De gegevens die dienen te worden beoordeeld omvatten: een uitgebreide anamnese, symptoom-ernst scores, sensorisch testen via een naald-prik test, kracht-bepaling, knie en Achilles-pees reflexen, een ‘tandem gait’ test, een her-bekijken van de MRI om mogelijke zenuw-wortel uitzettingen en Tarlov-cysten te detekteren, NCS/EMG, en meting van de dikte van de retinale [netvlies] zenuw d.m.v. een optische microscoop.

Besluiten

Tot op heden ligt de pathofysiologie van FM nog niet duidelijk vast. We wilden de aandoening vanuit een ander perspectief onderzoeken. We stellen voor dat chronische idiopathische CSP-ontregeling aan de basis ligt van zowel FM en de klinische entiteit STC, die zich beiden presenteren als perifere neurologische aandoeningen. IICH en INPH zijn waarschijnlijk andere manifestaties van dezelfde aandoening. Aangezien de BNB meer doorlaatbaar is t.h.v. ‘dorsal root’ ganglia, kan een overmatige interne druk lekkage van CSV naar het endoneuraal compartiment veroorzaken, wat leidt tot verstoring van de endoneurale homeostase. Zodoende worden axonen en sensorische cel-lichamen beschadigd, wat chronische pijn en paresthesie induceert.

Omdat wordt geloofd dat psychologische problemen aan de basis liggen van chronische pijn aandoeningen en patiënten inspanning-intolerantie vertonen, worden de patiënten dikwijls gestigmatiseerd en verantwoordelijk gehouden voor hun pijn. Op basis van deze hypothese zouden de psychologische symptomen van FMP, zoals depressie en katastroferen, een gevolg zijn van de onderschatte, hardnekkige, invaliderende neuropathische pijn i.p.v. van de oorzaak. Daarnaast kan de angst van de patiënten om te bewegen realistisch zijn omdat een rechtopstaan en bijzonderlijk inspanning de CSP kan verhogen en zodoende meer neurogene pijn produceren, leidend tot inspanning-intolerantie. Omgekeerd: neerliggen doet de CSP dalen en kan de pijn verlichten, wat de typisch meer sedentaire levensstijl van FMP verklaart.

Als de hypothese wordt bevestigd, zouden FM en meerdere andere onverklaarde syndromen met wijdverspreide pijn als chronische neurologische aandoeningen dienen te worden beschouwd. Psychologisch gezien zou deze definitie een significant verschil betekenen wat betreft de manier waarop de patiënten en hun verwanten, gelijken en artsen de ziekte zien.

Bevestiging van onze hypothese zal ook perspectieven voor behandeling openen. Toekomstige research zou moeten focussen op het verlagen van de CSP. Behandelingen die courant worden gebruikt voor patiënten met IICH (zoals acetazolamide [medicijn (vocht-afdrijvend middel) tegen verhoogde oogboldruk (glaucoom), vasthouden van vocht (oedeem), hoogteziekte, epilepsie en bepaalde slaapklachten (slaap-apneu)]) kunnen een optie zijn om verergeringen van de FM-symptomen te behandelen, en een lumbo-peritoneale of ventriculo-peritoneale ‘shunt’ [chirurgisch aftakking tussen hersen-ventrikels en buikholte] kunnen een optie zijn voor ernstig geïnvalideerde of progressieve gevallen.

Blog op WordPress.com.