M.E.(cvs)-wetenschap

juli 21, 2013

Nervus vagus infektie hypothese voor CVS

Michael B VanElzakker van het Departement Psychologie van de Tufts Universitieit publiceerde hiervoor slechts enkele artikels (o.a. over post-traumatische stress). Het is lovenswaardig dat hij als psycholoog mee helpt zoeken naar fysieke oorzaken voor de symptomen van M.E.(cvs). De hier geponeerde hypothese sluit ook nauw aan bij wat wij al meermaals suggereerden over de rol van glia bij deze aandoening. Ook de nervus vagus kwam hier al eerder aan bod…

Hoewel hij aangeeft dat hij vertrekt vanuit een duidelijke niet-psychologische etiologie, blijft hij wel psychologische en gedragmatige behandelingen (weliswaar naast andere) aanbevelen. Hoewel dit voor sommige patiënten (met chronische vermoeidheid, niet M.E.(cvs)…) behulpzaam zal kunnen zijn, blijven wij de mening toegedaan dat een psychologische benadering/behandeling (die vooral politiek en economisch gestuurd wordt) en het van in het begin beklemtonen van inspanning- en gedrag-therapie voor M.E.(cvs) een snellere correcte diagnose (en dus behandeling) in de weg staat, en veel financiële middelen en research-tijd/energie wegleidt van broodnodig biomedisch onderzoek…

De nervus vagus (10e craniale zenuw) is een zeer lange zenuw die ‘zwerft’ van de hersenstam naar de ingewanden, en is voornamelijk verantwoordelijk voor het ontvangen van sensorische input via ganglia (zenuw-bundels) en de verwerking er van. De sensorische (afferente) nervus vagus is gevoelig voor pro-inflammatoire cytokinen (neuro-excitatorische proteïnen van het aangeboren immuunsysteem zoals IL-1beta, IL-6 & TNF-alfa) en contact hiermee signaliseert het brein om ziekte-gedrag te initiëren. Een infektie van de nervus vagus zou elk orgaan in het lichaam aantasten… Het lijkt mogelijk dat (subgroepen met) M.E.(cvs) schade zouden ondervinden door infekties in ganglia van het zenuwstelsel.

Ondersteuning voor dit artikel kwam van een ‘National Defense Science and Engineering Graduate fellowship’, een middel (van het ‘Department of Defense’) om wetenschappers en ingenieurs onderzoek te laten verrichten dat van militair belang is…

————————-

Medical Hypotheses (in press)

Chronic Fatigue Syndrome from vagus nerve infection: A psychoneuro-immunological hypothesis

Michael B. VanElzakker

Tufts University Psychology, Massachusetts General Hospital Psychiatric Neuroscience, 490 Boston Avenue, Medford, MA 02155, USA

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een invaliderende aandoening met onbekende oorzaak. Er is een algemene consensus onder CVS-researchers dat de symptomen een aanhoudende immuun-respons, wellicht te wijten aan virale infektie, weerspiegelen. Het meeste CVS-onderzoek richt zich dus op het proberen blootleggen van een vermoedelijke dysfunktie van het immuunsysteem of specifiek pathogen. Er werd echter niet één enkel oorzakelijk agens gevonden. In dit speculatief artikel, beschrijf ik een nieuwe hypothese voor de etiologie van CVS: infektie van de nervus vagus. Wanneer immuun-cellen van anderzijds gezonde individuen perifere infektie detekteren, geven ze pro-inflammatoire cytokinen af. Chemoreceptoren van de sensorische nervus vagus detekteert deze gelokaliseerde pro-inflammatoire cytokinen en zendt een signaal naar de hersenen om ziekte-gedrag te initiëren. Dit is een onvrijwillige respons die vermoeidheid, koorts, spierpijn, neerslachtigheid en andere symptomen (die overlappen met CVS) omvat. De nervus vagus infektie hypothese voor CVS stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag zijn die kan voorkomen wanneer sensorische vagale ganglia of para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-riijke plaatsen waar virale infektie potentieel gliale signalisering van de nervus vagus kan veroorzaken] zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie. Steunend op relevante bevindingen uit de literatuur over neuropathische pijn, verklaar ik hoe pathogen-geaktiveerde gliale cellen de sensorische nervus vagus kunnen bombarderen met pro-inflammatoire cytokinen en andere neuro-excitatorische substanties (waardoor een overdreven en onbeheersbaar ziekte-gedrag signaal wordt geïnitieerd). Volgens deze hypothese kan elke pathogene infektie van de nervus vagus CVS veroorzaken. Dit lost de controverse op omtrent het vinden van één enkel pathogen. De nervus vagus infektie hypothese biedt testbare stellingen voor researchers, dier-modellen en specifieke behandel-strategieën.

Inleiding

[…] Studies bij CVS-patiënten hebben melding gemaakt van een verscheidenheid aan virale en bakteriële agentia, alsook van vele immuunsysteem abnormaliteiten. Deze bevindingen hebben de meeste researchers er toe aangezet te veronderstellen dat pathogen-geïnduceerde aktivatie van het immuunsysteem een rol speelt bij CVS. Inconsistente en tegenstrijdige resultaten tussen (en zelfs binnen) studies hebben echter geen verklaring kunnen bieden over de oorzakelijke mechanismen. Er is niet één enkel pathogen opgedoken als het gemeenschappelijke etiologisch agens.

In dit artikel beschrijf ik een hypothese die veel van de algemene observaties bij CVS integreert en een aantal van de tegenstrijdige waarnemingen verklaart. In plaats van het verderzetten van de zoektocht naar één specifiek virus of bakterie als de oorzaak van CVS, focust deze hypothese zich op de plaats van een infektie: de sensorische (afferente) nervus vagus. De Nervus Vagus Infektie Hypothese (VNIH) voor CVS luidt als volgt: Hoewel de sensorische nervus vagus normaal gezien het lichaam signaliseert te rusten wanneer het een perifere infektie detekteert, is dat vermoeidheid-signaal pathologisch overdreven als een infektie op de nervus vagus zelf optreedt. Meer specifiek: immuun-cellen, met inbegrip van neuro-immune cellen – glia-cellen genaamd – ‘voelen’ infektie en lanceren dezelfde fundamentele neuro-excitatorische respons, onafhankelijk van het type infektie. Wanneer de glia-cellen, die de sensorishe nervus vagus omgeven, worden geaktiveerd door een virale of bakteriële infektie, doen hun neuro-excitatorische sekreties afferente nervus vagus signalisering escaleren; deze wordt door de hersenen verkeerdelijk geïnterpreteerd als bewijs van een ernstige perifere infektie. Het brein initieert vervolgens ziekte-gedrag, wat vermoeidheid en vele andere CVS-symptomen omvat. Door de manier waarop dat gliale cel aktivatie kan worden bestendigd in een pathologische positieve feedback-lus (zoals bij neuropathische pijn aandoeningen), kunnen deze CVS-symptomen voor vele jaren aanhouden.

De studie van fenomenen – zoals ziekte-gedrag – die op de kruising van gedrag, hersen-biologie en immunologie liggen, is een relatief nieuw vakgebied dat bekend staat als psychoneuro-immunologie. Omdat psychoneuro-immunologie verschillende wetenschappelijke domeinen overspant en lezers misschien niet bekend zijn met alle, zal ik een ruime achtergrond voor elk van hen verstrekken. Om de VNIH te begrijpen, moet men elk deel van de verbinding tussen gedrag (‘psycho’-), het zenuwstelsel (‘neuro’-) en het aangeboren immuunsysteem (‘immunologie’) begrijpen. In dit speculatief artikel zal ik beginnen met een bespreking van neurotrope virussen als model-pathogeen voor CVS en uitleggen hoe een aktief virus een gelokaliseerde immuun-respons kan triggeren. Vervolgens zal ik beschrijven hoe een klasse van molekulen, pro-inflammatoire cytokinen, deze lokale immuun-respons kan omzetten in een immuun-respons over gans het organisme, die onvrijwillige gedragingen zoals vermoeidheid omvat. Ik zal de vitale rol van de nervus vagus bij dit proces, die de crux van de VNIH is, verklaren. Ik zal dan gebruik maken van de bestaande literatuur over neuropathische pijn, als een sjabloon om uit te leggen hoe een infektie van de nervus vagus kan leiden tot aanhoudende CVS-symptomen. Tot slot zal ik aangeven hoe de VNIH voor CVS empirisch zou kunnen worden geëvalueerd via patiënten-studies en dier-modellen, en zal ik ook potentiële behandel-strategieën beschrijven.

Een waarschuwing: Omdat vermoeidheid en vele andere symptomen die geassocieerd zijn met CVS deel uitmaken van de algemene aangeboren immuun-respons op infektie, en omdat er nog geen definitieve diagnostische testen voor CVS zijn, is het onwaarschijnlijk dat alle CVS-gevallen dezelfde etiologie hebben. Zodoende is de VNIH niet bedoeld als een allesomvattende verklaring voor elk geval van hardnekkige vermoeidheid. Ik heb enkel de bedoeling om een mechanisme voor te stellen waarmee veel – en wellicht de meeste – gevallen van CVS kunnen ontstaan.

Neurotrope virussen

De relatie van veel verschillende types infekties bij CVS blijkt tot op heden inconsistent. Deze schijnbaar tegenstrijdige bevindingen zouden in plaats daarvan bewijs kunnen leveren voor een chronische neuro-immune aktivatie die kan worden veroorzaakt door eender welk pathogen, inclusief virussen of bakterieën. De suggestie dat de plaats van de infektie er meer toe doet dan het specifiek infektie-type is de kern van de VNIH voor CVS. Neurotrope virussen zijn echter het type pathogen dat meest courant geassocieerd is met CVS. Omdat de VNIH voor CFS gebaseerd is op infektie van zenuw-weefsel, is dit waarschijnlijk geen toeval: neurotrope virussen worden gekenmerkt door hun affiniteit voor neuraal weefsel, bijzonderlijk afferente sensorische zenuwen. […] De afferente nervus vagus en zijn gliale cellen zijn een prominent doelwit […]. […]

Er zijn acht herpes-virus types bij de mens. HHV-6, HHV-5 (cytomegalovirus) en HHV-4 (Epstein-Barr virus) zijn dikwijls met CVS geassocieerd. Herpes-virussen worden gekenmerkt door hun vermogen om latent te worden, in het bijzonder in de ganglia van zenuw- en lymfoïde weefsels. […]. Deze virussen hebben de neiging latent te blijven tot dat ze gereaktiveerd worden tijdens stress of ziekte; CVS-patiënten rapporteren dan ook gewoonlijk dat de symptomen begonnen tijdens een periode van stress of met een verkoudheid of griep.

Hoewel latentie de neiging heeft op te treden in zenuw-weefsel, verspreidt de virale infektie zich na re-aktivatie naar de extracellulaire ruimte. Daar omgeven gliale cellen de virus-deeltjes. Deze satelliet gliale cellen prolifereren en aktiveren, en sekreteren neuro-excitatorische mediatoren zoals immuun-proteïnen, genaamd pro-inflammatoire cytokinen, en andere. […] Deze lokaal afgegeven cytokinen worden gedetekteerd door de dichtstbij gelegen chemoreceptoren op de sensorische nervus vagus en veroorzaken een afferent signaal naar de hersenen. Het brein initieert dan vermoeidheid en meerdere andere symptomen die met CVS overlappen. […]

Pro-inflammatoire cytokinen, het aangeboren immuunsysteem en ziekte-gedrag

Meer dan 100 jaar geleden deed Kuniomi Ishimori, een Japanse fysioloog, een belangrijke ontdekking betreffende de biologische oorzaak van vermoeidheid. Hij nam cerebrospinaal vocht van honden met slaap-onthouding en injekteerde het in goed uitgeruste honden, die prompt in diepe slaap vielen. Wat Ishimori beschreef als “een krachtige slaap-inducerende substantie”, staat nu bekend als pro-inflammatoire cytokinen. Naast hun expressie op een circadiaanse manier om normale slaap te reguleren, maken pro-inflammatoire cytokinen ook deel uit van de niet-specifieke immuun-respons op infektie. Pro-inflammatoire cytokinen zijn een klasse immuun-signaliserende molekulen die interleukinen (IL), zoals IL-1beta en IL-6 alsook tumor necrose factor alfa (TNF-alfa), omvatten. Het woord ‘interleukine’ betekent ‘tussen witte bloedcellen’, wat hun normale paracriene [de uitgescheiden stoffen werken in op een buur-cel] funktie impliceert: pro-inflammatoire cytokinen uit de periferie kunnen en zullen soms accumuleren in het bloed (detekteerbare waarden) en werken op het brein op een endocriene manier; maar het zijn voornamelijk paracriene en autocriene signalisatie-molekulen. Dit is een belangrijk punt: in respons op een gelokaliseede infektie, blijven cytokinen betrekkelijk gelokaliseerd en komen dikwijls niet in de algemene circulatie. De welbekende inconsistente cytokine-studies uit de CVS-literatuur bepaalden dikwijls circulerende cytokinen in perifeer bloed-plasma, en detekteren wellicht niet de cytokinen die reageren op een gelokaliseerde infektie, bv. op nervus vagus para-ganglia.

De immuunsystemen bij gewervelden bestaan uit 2 delen: de verworven (of specifiek) en de aangeboren (of niet-specifiek) immuunsystemen. Het verworven immuunsysteem is de ‘antilichaam-divisie’ die een pathogen-specifieke verdediging opzet. […] Het aangeboren immuunsysteem is de meer evolutionair oudere divisie die dezelfde algemene respons, de acute fase respons, opzet – ongeacht het specifiek binnendringend pathogen.

Wanneer anderzijds gezonde individuen ziek worden door bijna om het even welke vorm van ziekte of infektie, zullen ze zich waarschijnlijk op een voorspelbare manier gedragen: ze zullen in bed blijven en, ondanks het feit dat ze meer dan gewoonlijk rusten, zullen ze zich nog steeds uitgeput voelen. Ze zullen wellicht overal pijn voelen (myalgie), koorts hebben, en waarschijnlijk niet dezelfde gezonde eetlust hebben of zich niet zo mentaal scherp voelen als wanneer ze niet ziek zijn. De gedrag- en motivatie-component van de acute fase respons wordt bij mensen en andere hogere organismen ziekte-gedrag genoemd. Ziekte-gedrag omvat vermoeidheid en is een in de hersenen gebaseerde, onvrijwillige funktie van de immuun-respons. Pro-inflammatorire cytokine signalisering via de nervus vagus is cruciaal voor de initiatie van de acute fase respons en ziekte-gedrag, wat aanvoelt als een minder ernstige versie van CVS maar een belangrijke funktie vervult.

Dergelijke gedrag-matige aspecten van de immuun-respons treden op omdat ze adaptief zijn: ze leiden energie-bronnen van een organisme weg van motorische aktiviteit, spijsvertering, voortplanting en cognitie, en naar de immuun-respons, om beter in staat te zijn pathogenen te bestrijden. Deze adaptieve veranderingen kunnen echter pathologisch worden. Er is een opvallende overlapping tussen de gedrag-veranderingen die ziekte-gedrag worden genoemd en de symptomen van CVS. De VNIH voor CVS is gebaseerd op het idee dat CVS-symptomen een onredelijk sterke en langdurige expressie van normaal adaptief ziekte-gedrag zijn. Inzicht in de wijze waarop cytokinen dit gedrag veroorzaken, is de focus van de volgende sektie.

De nervus vagus is een gevoelige detektor van pro-inflammatoire cytokinen

Gezien het feit dat cytokinen lokaal op de plaats van een infektie worden geproduceerd, is de vraag: hoe komen ze er toe ziekte-gedrag te induceren; dat – net als alle gedrag – wordt gestuurd door de hersenen? Als grote hydrofiele polypeptide-molekulen, gaan pro-inflammatoire cytokinen niet makkelijk door de bloed-hersen-barrière om een direct effekt op de hersenen uit te oefenen. In plaats daarvan moet het immuunsysteem zich als een diffuus sensorisch orgaan gedragen, dat de aanwezigheid van perifere infektie ‘voelt’ en vervolgens naar de hersenen communiceert. Eén van de belangrijkste manieren waarop dit wordt bereikt, is wanneer pro-inflammatoire cytokinen die op de plaats van een perifere infektie worden afgegeven, een signaal naar de hersenen triggeren via de 10e hersen-zenuw, de nervus vagus.

Er werd nervus vagus dysfunktie bij CVS-patiënten gevonden. De nervus vagus is een belangrijk communicatie-middel voor het parasympathisch zenuwstelsel. Het controle-niveau dat het parasympathisch zenuwstelsel uitoefent over het sympathisch zenuwstelsel staat bekend als vagale tonus. Vagale tonus wordt vaak geoperationaliseerd als de verandering van hartslag met de ademhaling (aangeduid als respiratoire sinus aritmie). CVS-patiënten hebben abnormale vagale tonus in rust [zie ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS], tijdens kantel-testen, zeer gematigde inspanning en iets krachtiger inspanning (loopband). De VNIH stelt dat deze bevindingen te wijten zijn aan de rol van de nervus vagus bij cytokine-signalisering.

Het woord ‘vagus’ betekent ‘’zwervend’ in het Latijn: het is een lange, sterk vertakte zenuw die zich over de ingewanden uitstrekt. Door deze anatomie is het waarschijnlijk dat de nervus vagus zelfs lokale pro-inflammatoire cytokine-responsen tegenkomt. De sensorische nervus vagus bevat chemoreceptoren die gevoelig zijn voor de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen. Ze bezenuwt weefsels die vaak de eerste contact-punten voor vreemde pathogenen zijn, zoals het slijmvlies van de slokdarm, gastro-intestinale binnenwand, longen en lymfe-klieren. De nervus vagus bezenuwt ook de meeste andere belangrijke romp-organen zoals de milt, lever, hart, blaas en alvleesklier. In de nabijheid van of vaak ingebed in deze doel-organen bevinden zich nervus vagus para-ganglia, waar zich veel pro-inflammatoire cytokine chemoreceptoren bevinden. In feite worden para-ganglia gevonden in de meeste grote takken van deze sterk vertakte zenuw. Al deze factoren maximaliseren de kansen dat de nervus vagus met een lokale cytokine-reaktie in contact komt. Er is meer anatomische bewijsmateriaal dat de nervus vagus zich heeft ontwikkeld om gevoelig te zijn voor kleine hoeveelheden cytokine: als een belangrijke neuro-immune link vormen sommige vagale uiteinden directe, synaps-achtige verbindingen met pro-inflammatoire cytokine-producerende lymfocyten. Een bijkomende factor is de nabijheid van de nervus vagus met een ander type cytokine-producerende cel: glia-cellen.

Van gliale cellen (bv. astrocyten en oligodendrocyten in het centraal zenuwstelsel of satelliet gliale cellen, Schwann-cellen en gliale cellen van de ingewanden in het perifeer zenuwstelsel) werd ooit gedacht dat ze voor niets anders dienden dan voor het bijéénhouden van neuronen en zenuwen (glia is Grieks voor ‘lijm’). Research heet aangetoond dat dit verre van het geval is en dat glia een vitaal onderdeel zijn van de meeste, zo niet alle, zenuwstelsel-signalisering. Hieruit volgt dat gliale dysfunktie een belangrijke factor kan zijn bij aandoeningen van het zenuwstelsel en de VNIH postuleert dat pathogen-geaktiveerde gliale cellen pathologisch sterke nervus vagus signalisering naar het brein veroorzaken. Deze pathologische signalisering komt voor wanneer pathogen-geaktiveerde gliale cellen neuro-excitatorische substanties zoals pro-inflammatoire cytokinen, excitatorische aminozuren (bv. glutamaat), stikstof-oxide, ‘nerve growth factor’, reaktieve zuurstof-soorten en prostaglandinen [Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends Neurosci (2001) 24: 4505] afgeven aan de sensorische uiteinden van de nervus vagus. De VNIH voor CVS brengt het nieuw idee naar voor dat, terwijl normale immuun-cel cytokine-signalisering leidt tot gepast ziekte-gedrag, ongepsate gliale cel signalisering kan leiden tot CVS. Hier wordt het bewijsmateriaal voor de betrokkenheid van de nervus vagus bij ziekte-gedrag besproken.

Cytokine naar nervus vagus naar brein-communicatie induceert ziekte-gedrag

Wanneer immuun-cellen zoals gliale cellen of monocyten een pathogeen detekteren, geven ze pro-inflammatoire cytokinen af. De sensorische uiteinden van de afferente nervus vagus die deze cytokinen detekteren, verzenden een signaal naar de hersenen, ze vormen synapsen in prominente ganglia zoals de bovenste (hals) en de onderste (romp) ganglia, en komen dan het centraal zenuwstelsel binnen in de nucleus tractus solitarius [NTS; reeks kernen (clusters van zenuwel-lichamen) die een vertikale zuil grijze stof vormen] in de medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. Er is bewijsmateriaal van dier-onderzoek dat dit signalisering-pad (pro-inflammatoire cytokinen naar nervus vagus naar de hersenen) de oorzaak is van elk aspekt van ziekte-gedrag. Dit is belangrijk voor de VNIH voor CVS omdat een infektie overal langs dit pad het overdreven ziekte-gedrag, zoals gezien bij CVS, kan veroorzaken.

Zieke dieren waarbij de nervus vagus werd doorgesneden, gedragen zich niet ziek: studies bij knaagdieren hebben aangetoond dat de nervus vagus van cruciaal belang is voor de expressie van de ziekte-gedrag in respons op perifere infektie. Bij ratten veroorzaakt injektie van perifere cytokinen elektrische aktiviteit in de nervus vagus en verhoogt de aktiviteit in het onderste ganglion. Bovendien vertonen anderzijds gezonde knaagdieren die worden geïnjekteerd met pro-inflammatoire cytokinen, pathogenen of lipopolysaccharide (LPS, een molekule die het immuunsysteem aktiveert door het nabootsen van pathogenen), het type ziekte-gedrag dat wordt gezien bij CVS. Deze responsen worden echter geblokkeerd of verzwakt door het doorsnijden van de abdominale nervus vagus. Dit omvat aanzienlijk verminderde sociale interaktie en verkenning [bedoelt wordt: van de leef-omgeving], en veranderingen qua slaap-fase-architectuur alsmede andere responsen die relevant zijn voor CVS; zoals hyperalgesie (bij ratten) en koorts (bij cavias).

Onder de hierboven besproken experimentele omstandigheden, komen pro-inflammatoire cytokinen in relatief hoge concentraties in de circulatie, om een respons te vormen op een ernstige systemische infektie. Zelfs bij de relatief lage concentraties van endogene pro-inflammatoire cytokinen die worden gezien bij een normale, meer gelokaliseerde perifere infektie, stuurt de nervus vagus echter de boodschap naar de hersenen om onvrijwillig niet-essentieel energie-gebruik te staken; wat leidt tot ziekte-gedrag. Dus: wat zou er gebeuren als, in plaats van pro-inflammatoire cytokinen in lage concentraties in de periferie te detekteren, de nervus vagus receptoren direct en onophoudelijk werden gebombardeerd met deze cytokinen? De symptomen van ziekte-gedrag zouden ernstig en hardnekkig zijn, en zouden zelfs in de afwezigheid van bewijs voor perifere infektie, net als bij CVS, kunnen optreden. Een dergelijke toestand vereist dat aan twee voorwaarden wordt voldaan: (1) cytokine-producerende cellen in de nabijheid van de nervus vagus en (2) pathologische over-produktie van cytokinen door deze cellen. In de volgende paragrafen bespreek ik bewijsmateriaal voor het feit dat (1) nervus vagus chemoreceptoren op een unieke manier worden blootgesteld aan gliale cel cytokine-signalisering en dat (2) er sterke aanwijzingen zijn in de literatuur over neuropatische pijn dat cytokine-produktie door gliale cellen pathologisch kan worden.

De nervus vagus is omgeven door glia

De nervus vagus anatomie maximaliseert de kansen op contact van gevoelige chemoreceptoren met cytokinen afgegeven in respons op perifere infektie. De cellulaire anatomie van de nervus vagus ganglia en para-ganglia maakt de nervus vagus ook bijzonder gevoelig voor cytokine-signalisering door geaktiveerde glia. De nervus vagus wordt sterk omgeven door satelliet glia-cellen, die pro-inflammatoire cytokinen en andere neuro-excitatorische mediatoren aanmaken waneer ze worden geaktiveerd, en in elk van de vele vagale para-ganglia bevinden zich chemoreceptoren voor cytokinen. Terwijl vagale parasympathische para-ganglia nog steeds niet goed gekarakteriseerd zijn, worden ze verondersteld een vrij gelijkaardige struktuur te hebben als sympathische para-ganglia, met een zeer kleine (ca. 20 nm) ruimte tussen de satelliet glia-cellen en neuronen; waardoor glia een strikte controle krijgen over de para-neuronale ruimte, waardoor zelfs kleine hoeveelheden pro-inflammatoire cytokinen (die in deze ruimte worden afgegeven) de relatieve concentraties beschikbaar voor vagale chemoreceptoren sterk kunnen verhogen. Gezien het feit dat deze gevoelige chemoreceptoren ziekte-gedrag kunnen initiëren na het detekteren van relatief schaarse pro-inflammatoire cytokinen afgegeven door circulerende witte bloedcellen, is het zeer waarschijnlijk dat de geconcentreerde cytokine-respons van geaktiveerde glia in een para-ganglion, ziekte-gedrag kan veroorzaken. De neuropathische pijn literatuur biedt een specifiek mechanisme waarmee deze normale signalisering pathologisch kan worden, wat er toe leidt dat een normale ziekte-gedrag CVS wordt.

Neuropathische pijn als een model voor dysfunktionele gliale cel signalisering

Er werd veel vooruitgang geboekt wat betreft het verhelderen van de cruciale rol van cytokine-signalisering door gliale cellen bij neuropathische pijn [Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci (2009) 10: 23-36]. De VNIH stelt eenvoudigweg dat hetzelfde proces dat pathologische overdreven pijn in pijn-overdragende zenuwen (zoals virus-infektie in craniale zenuw 5, de trigeminus-zenuw [verantwoordelijk voor zintuigelijke waarneming en motoriek in het gezicht], bij gordelroos [de ‘zona’, veroorzaakt door herpes zoster]) veroorzaakt, pathologisch overdreven ziekte-gedrag zou veroorzaken in de zenuw die het signaal voor ziekte-gedrag overbrengt (craniale zenuw 10, de nervus vagus).

Types neuropathische pijn omvatten hyperalgesie (overdreven pijn [verhoogde pijn-gevoeligheid]) of allodynia (het als pijnlijk interpreteren van niet-pijnlijke stimuli), die normale adaptieve mechanismen zijn om een infektie-site of letsel te beschermen. Infektie kan gliale cellen – die rond synapsen in de dorsale hoorn van het ruggemerg liggen – aktiveren, waardoor post-synaptische sensitiviteit voor binnenkomende nociceptieve informatie uit de periferie verhoogt. Bij neuropathische pijn leidt de afgifte van neuro-excitatorische substanties (zoals pro-inflammatoire cytokinen, glutamaat, stikstof-oxide, ‘nerve growth factor’, reaktieve zuurstof-soorten en prostaglandinen) door geaktiveerde glia, tot een versterkte pijn-respons en subjectieve hyperalgesie of allodynia. Release van deze substanties direct op de afferente nervus vagus zou kunnen leiden tot versterkt ziekte-gedrag. Bij pijn-overdragende zenuwen is er een punt waarop de beschermende en adaptieve pijn funktie pathologisch wordt: dit resulteert in onhandelbare hyperalgesie of allodynia wanneer pro-inflammatoire cytokine afgifte als een ‘feed-forward’ lus opereert. Bijvoorbeeld: de afgifte van IL-1 stimuleert meer IL-1 en geaktiveerde gliale cellen hebben de neiging andere gliale cellen te aktiveren. Dit is een algemene eigenschap van glia en er is geen reden om te vermoeden dat nervus vagus geassocieerde glia anders zouden werken dan pijn-zenuw geassocieerde glia. Inderdaad: de neuropathische pijn bij fibromyalgie en CVS wordt dikwijls verward of is co-morbide, en co-morbiditeit zou een algemene aanleg voor dysfunktionele glia-signalisering kunnen weerspiegelen. Bij hyperalgesie en allodynia bij neuropathische pijn, zoals bij ziekte-gedrag bij CVS, doet gliale aktivatie dus een normaal-gezien adaptieve en beschermende respons, een persistente en invaliderende toestand worden. Een normaal signaal in een pijn-overdragende zenuw leidt tot subjectieve pijn. Als dat signaal wordt versterkt door geaktiveerde glia, kan het leiden tot neuropatische pijn. De VNIH zegt dan dat een normaal signaal in de sensorische nervus vagus leidt tot ziekte-gedrag en als dat signaal wordt versterkt door geaktiveerde glia , kan het leiden tot CVS.

In een elegante serie experimenten die de mechanismen karakteriseerde waardoor in het centraal zenuwstelsel virale infektie kan leiden tot neuropathische pijn, rapporteerde de groep van Milligan, Maier & Watkins meerdere bevindingen die direct kunnen worden toegepast op de VNIH voor CVS, en ons helpen meerdere ogenschijnlijke inconsistenties in de CVS-literatuur te verklaren. In een rat-model werd recombinant gp120, het glycoproteïne van de HIV-1 virale enveloppe geïnjekteerd (in het ruggemerg). Gp120 is de component van HIV-1 die gliale cellen aktiveert. Via deze studies leren we 3 lessen die relevant zijn voor de VNIH voor CVS:

1. Niet alle cytokine-responsen die het centraal zenuwstesel aantasten zijn meetbaar in het bloed. Virale infektie van het centraal zenuwstelsel leidt tot een pro-inflammatoire cytokine respons, veroorzaakt door gliale aktivatie, die meetbaar is in het geïnfekteerd weefsel en in cerebrospinaal vocht afgenomen in de nabijheid van de plaats van infektie. De pro-inflammatoire cytokine respons is echter niét detekteerbaar in cerebrospinaal vocht afgenomen op een afstand van de plaats van infektie of in perifeer bloed. Deze algemene eigenschap wordt ook elders in de cytokine-literatuur gevonden: virus-infektie geïnduceerd in muizen-longen bv. leidde tot acute fase responsen, en er werden stijgingen qua pro-inflammatoir cytokine gevonden in longspoeling-vloeistof maar niet in perifeer bloed. Dit principe is essentieel om te begrijpen waarom er inconsistenties zijn in cytokine-studies bij CVS-patiënten: cytokinen die reageren op lokale infektie blijven lokaal. Het cytokine-profiel van een bepaalde CVS-patient hangt af van waar langs de nervus vagus de infektie zich bevindt, en of bloed of cerebrospinaal vocht werd onderzocht. Bijvoorbeeld: als CVS veroorzaakt werd door een virale infektie in één van de vele abdominale vagale para-ganglia in de nabijheid van of ingebed in hun doelwit-orgaan, of door een infektie in de bovenste of onderste ganglia in de cervicale carotis-schede [bindweefsel dat de vasculatuur van de nek omgeeft], zou de cytokine-respons waarschijnlijk niet detekteerbaar zijn in het cerebrospinaal vocht en zou al dan niet detekteerbaar kunnen zijn in perifeer bloed. Als CVS veroorzaakt werd door een virale infektie in de NTS [zie hierboven], waar de nervus vagus binnenkomt in de hersenstam, zouden pro-inflammatoire cytokinen al dan niet detekteerbaar kunnen zijn in cerebrospinaal vocht, maar waarschijnlijk niet in perifeer bloed.

2. Cytokine-profielen zijn dynamisch. Milligan et al. tonen aan waarom het niet nuttig zou kunnen zijn te focussen op één bepaald cytokine of te proberen een ‘cytokine-profiel’ voor de diagnose van CVS te vinden. De initiële glia-gemedieerde pro-inflammatoire cytokine respons op virale infektie gebeurt in een interagerende en dynamisch getimede cascade die van uur tot uur verandert […]. Bovendien hebben andere studies getoond dat zelfs deze gecompliceerde cascade van uur-tot-uur veranderingen fluctueert. Bijvoorbeeld: bij fibromyalgie-patiënten alsook bij gezonde controles, worden cytokine-profielen gekenmerkt door ultradiane uitbarstingen  [ultradiane ritmes zijn terugkerende periodes of cycli die worden herhaald over een 24h circadiaanse dag]. Voeg daar aan toe dat zelfs bij gezonde individuen cytokinen een circadiaans ritme hebben en het wordt duidelijk dat cytokine-studies waarbij op één tijdstip perifeer bloed wordt genomen, hoogst-waarschijnlijk inadequate informatie zullen geven. Veel studies bij CVS-patiënten hebben deze 2 basis-eigenschappen van cytokinen genegeerd: ze worden lokaal afgegeven en hun niveaus veranderen met ultradiane uitbarstingen binnen circadiane ritmes.

3. Inhibitie van gliale cellen kan symptomen verbeteren. In het model van Milligan et al. voor peri-spinale infektie, verzwakte injektie (in het ruggemerg) van gliale inhibitoren de viraal geïnduceerd gliale aktivatie, pro-inflammatoire cytokine respons en daaropvolgende allodynia. Dit is de sleutel tot een mogelijke behandel-optie voor CVS-patiënten, die moeten worden besproken in de sektie over behandel-strategieën hieronder.

Implicaties van de hypothese: research

De VNIH voor CVS leent zich tot het opzetten van een model, testbare hypothesen en behandel-strategieën. Drie belangrijke doelstellingen van gerelateerde research zouden moeten zijn: experimentele ondersteuning voor de VNIH, de ontwikkeling van diagnostische instrumenten en de ontwikkeling van behandelingen. Basis-research ter ondersteuning van deze doelstellingen omvat dier-modellen alsook patiënten-studies. Researchers die dier-modellen gebruiken, hebben het voordeel type, locatie en ernst van experimentele nervus vagus infektie te kunnen controleren. Bijvoorbeeld: onderzoekers toonden aan dat het mogelijk is ingrepen bij ratten uit te voeren waarbij vagale ganglia opzettelijk, op een doelgerichte manier, viraal worden geïnfekteerd. Bij een studie werden geen gedrag-metingen gedaan omdat de infekties zeer ernstig waren, en significante zwelling van de medulla en mortaliteit binnen 3 dagen veroorzaakten (persoonlijke communicatie met W.W. Blessing). Toekomstige studies zouden een minder aantastende virale belasting moeten gebruiken en gedrag-metingen opnemen voor de ziekte-respons. Initiële studies zouden zich bv. lunnen richten op prominente afferente nervus vagus para-ganglia en ganglia voor experimentele infektie met aktief virus. Na herstel zou een ‘forced-swim’ paradigma [bij proefdieren vermoeidheid induceren door gedwongen zwemmen] gevolgd door ‘voluntary wheel running’ [aktiviteit-meting bij proefdieren] kunnen dienen als een model voor post-exertionele malaise. Van knaagdieren die post-exertionele malaise ondervinden na gedwongen zwemmen, zou worden verwacht dat ze minder overgaan tot vrijwillige beweging in een loop-rad. Als dit model werkt, zou het kunnen worden gebruikt om specifieke vragen over de complicaties van CVS te beantwoorden. De VNIH zou bv. overdreven post-exertionele malaise kunnen verklaren als zijnde het resultaat van een normale verhoging qua pro-inflammatoire cytokinen na inspanning [zie bv. ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS] de leidt tot een versterkte ‘feed-forward’ lus bij nervus vagus cytokine-signalisering. Daarom zou verhoogde elektrische aktiviteit van de nervus vagus of verhoogde NTS-aktiviteit, bij ratten met geïnfekteerde vagale ganglia na gedwongen zwemmen, een testbare hypothese kunnen zijn.

Om de hierboven besproken redenen zouden systemische metingen bij menselijke CVS-patiënten, zoals cytokine-waarden in het perifeer bloed, niet bijzonder diagnostisch of informatief kunnen zijn. Zonder bloed-test voor CVS in het vooruitzicht, zijn studies bij levende mensen moeilijk. De huidige gouden standaard voor ‘direct evidence’ ter ondersteuning van de VNIH, zouden CVS-patient kadaver-studies kunnen zijn, bestaande uit immuun-histochemische kleuring voor geaktiveerde glia, inflammatie en aktieve virus-infektie in de nervus vagus, z’n para-ganglia en ganglia of NTS. De meest courante merker voor gliale aktivatie, ‘glial fibrillary acidic protein’ (GFAP), zou echter wel eens afwezig kunnen zijn in satelliet gliale cellen van de para-ganglia. Voorts moeten, gezien de waarschijnlijk moeilijke beschikbaarheid van geschikte kadavers, het feit dat CVS-infektie kan worden veroorzaakt door een aantal neurotrope virussen (die bij de meeste mensen reeds aanwezig zijn) en de moeilijkheid om alle mogelijke infektie-lokaties te ontleden in de lang en sterk-vertakte nervus vagus, andere modellen en benaderingen ook worden overwogen.

Bij patiënten kan magnetische resonantie beeldvorming (MRI) na injektie met gadolinium worden gebruikt om virale letsels in het weefsel van het centraal zenuwstelsel te detekteren. Dit kan slechts worden uitgevoerd in het centraal zenuwstelsel omdat gadolinium-contrast een verstoring van de bloed-hersen-barrière schetst en geen viraal letsel per se. Live beeldvorming van een infektie in perifere nervus vagus para-ganglia zou moeilijker zijn. In vivo elektrofysiologische opnamen van de nervus vagus zijn mogelijk maar invasief. Een nieuwe lijn qua onderzoek moet streven naar het ontwikkelen van nieuwe protocollen voor beeldvorming (in rust en werkend) van de nervus vagus en de hersenstam NTS bij CVS-patiënten. Daarnaast is het gebruik van translocator-proteïne [proteïne dat het transport van andere proteïnen doorheen het membraan van een cel-organel medieert] radio-aktief gelabelde liganden bij beeldvorming via positron-emissie-tomografie (PET) veelbelovend gebleken als een methode voor het in beeld brengen van microgliale aktivatie bij door neurodegeneratieve stoornissen geïnduceerde neuro-inflammatie, en zou dit waardevol kunnen zijn bij CVS-onderzoek. Dergelijke methoden kunnen zowel ondersteuning bieden voor de algemene hypothese en belangrijke informatie naar een individuele behandel-strategieën toe.

Een belangrijke permanente barrière voor onderzoek naar CVS bij mensen is de moeilijkheid om de meest ernstig-symptomatische patiënten te recuteren, deze zijn vaak niet in staat om op hun eigen uit bed te komen en zelfs de geringste lichamelijke aktiviteit (bv. reizen naar een onderzoek-instelling) zou waarschijnlijk leiden tot een ernstige en aanhoudende post-extertionele malaise. Gezien de normale individuele verschillen qua metingen van de vagale tonus en immuun-fysiologie, zijn studies die proberen de nervus vagus funktie bij matig-symptomatische patiënten te vergelijken met controles statistisch niet sterk genoeg. Het is belangrijk voor elke CVS-studie patiënten op te nemen met de meest ernstige symptomen, en als dus dienen budgettering en goedkeuring voor huisbezoeken te worden opgenomen in de subsidie-aanvragen.

Implicaties van de hypothese: behandel-strategieën

Farmacologische, neurotherapeutische & chirugische behandel-strategieën

Volgens de VNIH voor CVS omvatten mogelijke behandel-strategieën gliale inhibitoren, specifieke antivirale middelen, nervus vagus stimulatie (NVS) en vagotomie. Als infektie-geïnduceerde gliale aktivatie in de nervus vagus de centrale onderliggende oorzaak is van de meeste CVS-symptomen, dan zouden gliale inhibitoren een bijzonder doeltreffende behandel-strategie kunnen zijn. Gliale inhibitoren bleken beloftevol als bijkomende medicatie bij de behandeling van neuropathische pijn en aangezien sommige types relatief geringe bijwerkingen hebben, zou het gebruik van gliale inhibitoren de standaard-behandeling kunnen worden voor CVS veroorzaakt door nervus vagus infektie.

Ibudilast (ook gekend als AV411 of MN166) bv. inhibeert de gliale produktie van pro-inflammatoire cytokinen via inhibitie van een pro-inflammatoir cytokine genaamd macrofaag-migratie inhiberende factor (MIF). In een reeks experimenten toonden onderzoekers de cruciale rol aan voor MIF bij de totstandkoming, ernst en duur van neuropathische signalisering in pijn-overdragende zenuwen. Gezien de overlapping tussen neuropathische pijn en de VNIH voor CVS, tonen hun gegevens aan dat een MIF-inhibitor zoals ibudilast een doeltreffende methode voor de reductie van pathologische nervus vagus signalisering zou kunnen zijn. Ze vonden dat MIF-transcriptie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1beta, IL-6 en TNF-alfa in rat microglia verhoogde, en behandeling met MIF-inhibitor leidde tot vermindering van pro-inflammatoire cytokine transcriptie in rat microglia. Bovendien leidde MIF tot gelokaliseerde strukturele plasticiteit en neuro-exciteerbaarheid in afferente pijn-overdragende spinale ganglia, en verhoogde aanmaak van het neuro-excitatorisch gas stikstof-oxide. Naast zijn werking als MIF-inhibitor, is ibudilast ook een fosfodiesterase-inhibitor [zie o.a. ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?] die de aanmaak van het pro-inflammatoir cytokine TNF-alfa door gliale cellen inhibeert. TNF-alfa is een belangrijk pro-inflammatoir cytokine in de initiële cytokine-cascade en werkt synergistisch met andere pro-inflammatoire cytokinen, wat betekent dat zijn inhibitie ook de produktie en werkzaamheid van andere pro-inflammatoire cytokinen zal inhiberen. Verder verhoogt het blokkeren van gliale TNF-alfa de opname en het metabolisme van glutamaat door gliale cellen, wat een direct mechanisme van nervus vagus excitatie zou verzwakken, aangezien de uiteinden en ganglia van vagale afferenten glutamaat-receptoren bevatten. Ibudilast kan ook virale aktivatie van microglia voorkomen en het is veilig voor gebruik door mensen. Ibudilast wordt in Japan reeds frequent voorgeschreven als een anti-asthmatisch middel en in Australia zijn er klinische testen voor het gebruik bij neuropathische pijn. Er zijn ook meerdere andere algemene gliale inhibitor medicijnen, zoals minocycline [synthetisch tetracycline-derivaat waarvan werd aangetoond dat het microgliale aktivatie vermindert], pentoxifylline [TNF-α synthese blokker] en propentofylline [inhibeert o.a. overmatige aktivatie van microglia]; die allemaal lichtjes verschillende mechanismen hebben maar dikwijls met ongewenste bijwerkingen. Het is waarschijnlijk dat, net zoals gliale inhibitoren worden gecombineerd met traditionele opioïden voor de behandeling van neuropathische pijn, gliale inhibitoren dienen te worden gecombineerd met geschikte antivirale middelen voor doeltreffende behandeling van CVS.

Zelfs op hun eigen bleken antivirale middelen beloftevol wat betreft het behandelen van bepaalde groepen CVS-patiënten. Bijvoorbeeld: bij patiënten met verhoogde HHV-6 en HHV-4 (Epstein-Barr) antilichaam-titers, verbeterde valganciclovir aanzienlijk vermoeidheid-symptomen bij een meerderheid van patiënten. Het gebrek aan werkzaamheid bij sommige patiënten kan het feit weerspiegelen dat nadat neurotrope virussen werden opgenomen in sensorische ganglia, ze beschermd zijn tegen antivirale middelen en antilichamen. Het kan ook het feit weerspiegelen dat de nervus vagus niet was geïnfekteerd met het soort virus dat best wordt behandeld met valganciclovir maar door een ander pathogeen. Volgens de VNIH voor CVS kunnen veel verschillende pathogenen CVS veroorzaken, waardoor geïndividualiseerde geneeskunde cruciaal is voor een goede patiënten-zorg. Het identificeren van de specifieke ziekteverwekker bij elke patiënt zal cruciaal zijn: het geven van anti-retrovirale medicijnen aan iemand bij wie de symptomen worden veroorzaakt door een niet-retrovirus, zoals HHV-6, zal meer kwaad doen dan goed. Indien de VNIH voor CVS accuraat blijkt te zijn, zou een geïndividualiseerde behandeling voor elke patient testen moeten omvatten ter identificatie van de specifieke virus(sen) die haar/hem infekteren. Dit zou natuurlijk een ganse opgave kunnen blijken omdat de meeste mensen geïnfekteerd zijn met bepaalde virale stammen, zodat bloed-testen voor deze virale antilichamen wellicht positief zullen zijn. De specifieke lokatie van de infektie, in plaats van de loutere aanwezigheid van een infektie, zou echter de oorzakelijke factor voor CVS kunnen zijn. Toekomstig CVS-onderzoek kan steunen op tumor-beeldvorming-onderzoek en gebruik maken van radio-gelabelde antilichamen ter lokalisatie van clusters specifieke virus-types in vivo.

Als meer fundamenteel onderzoek de nervus vagus infektie hypothese voor CVS ondersteunt, is VNS [nervus vagus stimulatie] een andere potentiële CVS-behandeling die exploratie verdient. Traditionele VNS is invasief en omvat de stimulatie van de cervicale tak van de nervus vagus in de carotis-schede [zie hierboven]. VNS bleek beloftevol bij aandoeningen die overlappen met CVS, zoals depressie en chronische hoofdpijn. Er is ook wat indirect bewijsmateriaal dat VNS symptomen zou kunnen behandelen die gerelateerd zijn met een lopende acute fase respons. Researchers. rapporteerden dat VNS met acetylcholine de systemische inflammatoire respons op LPS reduceerde bij ratten, inclusief verminderingen qua circulerende pro-inflammatoire cytokinen. In diezelfde studie inhibeerde directe elektrische stimulatie van de perifere nervus vagus tijdens exotoxemie [in het bloed voorkomen van toxinen afgegeven door bakterieën], de synthese en piek plasma-waarden van TNF-alfa. Het werking-mechanisme voor het effekt van VNS wordt echter niet volledig begrepen en als excitatie van de afferente nervus vagus de oorzaak is van CVS, zou VNS de symptomen kunnen verergeren. In rat pijn-modellen verandert de ernst van hyperalgesie met de pro-inflammatoire cytokine waarden; en afhankelijk van de sterkte van de stimulatie kan VNS de basale nociceptieve drempels ofwel doen stijgen of doen dalen. Zorgvuldige calibratie van nervus vagus stimulatie zou een belangrijke factor kunnen zijn en het is waarschijnlijk dat individuele verschillen een substantiële rol spelen bij de effekten van een bepaald VNS-niveau op de CVS-symptomen. Een nieuwere en minder invasieve vorm van VNS omvat trans-cutane stimulatie van de afferente auriculaire tak van de nervus vagus [zorgt voor sensorische bezenuwing van de huid van het oor-kanaal]. Hoewel deze methode nog niet werd bestudeerd zoals traditionele cervicale VNS, lijken de effekten ervan gelijkaardig en kunnen als dusdanig een aantrekkelijke, minder invasieve behandel-optie zijn.

Het meest radicaal is vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus]; dit wordt in dier-modellen aangewend om de verschillende aspekten van ziekte-gedrag na perifere infektie (hierboven besproken) experimenteel te blokkeren en kan een optie zijn voor de meest ernstige gevallen van CVS. Bij ratten is bilaterale cervicale vagotomie echter dodelijk, wat wijst op de noodzaak van een gerichte vagotomie. Dergelijk doelgericht werken is afhankelijk van de detektie van een geïsoleerd acuut letsel binnen het afferente nervus vagus systeem, en dat is op dit moment niet haalbaar. Nogmaals: het is potentieel een groot probleem om dit op te lossen via fundamenteel biomedisch onderzoek.

Psychologische en gedragmatige behandel-strategieën en de valse dichotomie

Het debat over de etiologie van CVS is overspoeld door een twijfelachtige dichotomie tussen geest en lichaam. Er werd geargumenteerd dat CVS een psychologische aandoening is, veroorzaakt door psychologische mechanismen zoals klassieke conditionering of aangeleerde hulpeloosheid. [De psychologische school probeert nog sterker zijn belangen te verdedigen, nu ze meer en meer kritiek krijgen.] Sterk bewijsmateriaal ten voordele van de nervus vagus hypothese voor CVS zou deze veronderstelling van een louter psychologische etiologie voor CVS tegenspreken. Aan de andere kant van de dichotomie ligt de gedachte dat CVS zoals een gebroken arm is, veroorzaakt door een louter fysieke gebeurtenis en met nood aan een louter lichamelijke genezing. In sommige kringen van patiënten-verdedigers zijn psychologische theorieën voor CVS zo beledigend dat de klinische aanbeveling van enige niet-farmacologische interventie voor CVS wordt gezien als de implicatie dat CVS een puur psychologische aandoening is [De positie van de psychologische school is desastreus voor patiënten, gezien ook de rapporteringen over de nefaste gevolgen van inspanning-therapie en de zeer beperkte effekten van cognitieve gedrag-therapie – zie o.a. het standpunt van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) in België: “behandel-resultaten van de CVS-referentiecentra waren eerder teleurstellend”, “op gebied van leven-kwaliteit, werk-hervatting en inspanning-capaciteit is er geen duidelijke verbetering” en dus “dringt een strikt wetenschappelijke evaluatie zich op”. Zie o.m. ook ‘Gevaarlijke inspanning’, Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT) en ‘Schade door CGT + GOT’.], of slechter: een zwakte van de geest of het karakter [Het is een feit dat de psychologische school M.E.(cvs)-patiënten blijft stigmatiseren en culpabiliseren. Regelmatig worden mensen met M.E(cvs) opgesloten in psychiatrische instellingen en tot zelfmoord gedreven…]. Patiënten zouden moeten worden geholpen te begrijpen dat dit niet het geval is en dat verzet tegen psychologische en gedrag-matige interventies misplaatst is. [Buitenstaanders zouden moeten begrijpen dat een dergelijk verzet is ingegeven door zelf-behoud! Mensen met M.E(cvs) worden tot de bedelstaf veroordeeld, gedwongen opgenomen en ‘vermoord’.] Via een gerandomiseerde proef werd aangetoond dat cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie nuttig is voor ca. 30% van de individuen met CVS. [Het blijft een feit dat met dergelijke therapieën geen genezing wordt bekomen, dat de effekten minimaal zijn en de risicos op verslechtering substantieel.] Hoewel deze effekten matig waren, zou het feit dat 30% van de patiënten significant verbeterden – zonder medicijnen of chirurgie – niet mogen worden genegeerd. [Gezien de te brede criteria en gebrekkige meet-instrumenten veralgemeent men al te dikwijls tot ‘chronische vermoeidheid’; de eind-uitkomsten bij dergelijke studies zijn ook veel te vaag.]

Er zijn 2 redenen om psychologische en gedragmatige interventies sterk aan te bevelen [De auteur meent, als psycholoog, zijn psychologische school – die zich  nu door de stellingname van het Amerikaanse ‘National Institute of Mental Health’, om geen steun meer te verlenen aan de DMS 5 (het handboek dat M.E.(cvs) verder psychologiseert), nog meer bekritiseerd weet – ten allen prijze te moeten blijven verdedigen; doof voor de kritieken.], samen met de hierboven besproken behandel-opties, aan individuen met CVS.

1. Hoewel de VNIH voor CVS een duidelijk niet-psychologische etiologie poneert, ondervinden patiënten met andere duidelijk niet-psychologische aandoeningen ook lichamelijke voordelen van psychologische en gedrag-matige interventies. Bijvoorbeeld: Fekete et al. bespraken bewijsmateriaal dat dergelijke interventies biomerkers voor de niet-psychologische aandoeningen type 2 diabetes, AIDS en kanker konden verbeteren. Meditatie verbeterde bloeddruk en insuline-gevoeligheid bij individuen met type 2 diabetes. Bij individuen met HIV resulteerde cognitief gedragmatig stress-management-training in een lagere virale belasting en hogere aantallen naïeve T-cellen. Individuen die aanvullende therapie voor borst-kanker ondergingen en ook cognitieve gedrag therapie kregen, vertoonden verbeteringen voor een indicator van de immuun-funktie (lymfocyten proliferatieve respons) t.o.v. degenen die er geen kregen. Niemand zou argumenteren dat borst-kanker een karakter-zwakte weerspiegelt en toch helpen psychologische interventies bok lichamelijke symptomen.

2. Cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie kunnen begrijpelijkerwijs moedeloze individuen die lijden aan CVS aangeven dat herstel mogelijk is. Bovendien kan graduele oefen therapie helpen de atrofie door langdurige spier-deconditionering [Meerdere onderzoekers hebben aangetoond dat er geen significante correlatie tussen deconditionering en de symptomatologie is. Zelfs de psychologen van Nijmegen concludeerden: “Fysieke deconditionering lijkt geen bestendigende factor bij CVS.” (Psychological Medicine (2001) 31: 107-14).] te boven te komen, mits post-exertionele malaise de symptomen niet langdurig verergert [PEM (zie ‘Post-exertionele malaise – een overzicht’) is een wezenlijk onderdeel van M.E.(cvs). Inspanning-therapie heeft hierbij dus steeds een verslechtering van de toestand.]. Deze 2 voordelen zijn niet direct gerelateerd met nervus vagus infektie maar beide zijn cruciaal voor herstel. De hardnekkige weigering van sommige patiënten om zich te engageren voor psychologische of gedragmatige behandel-strategieën moeten – met empathie, logica en informatie – als medisch niet te adviseren worden aangeduid. [Wat wij hier dus betwisten!]

Research geeft aan dat de beste benadering om de strijd aan te gaan met CVS-symptomen veroorzaakt door nervus vagus infektie een combinatie van bovenstaande strategieën zou kunnen zijn; bv. een cocktail van gliale inhibitoren met een geschikt specifiek anti-viraal middel, te samen met cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie. Er zou zorgvuldig klinisch onderzoek moeten worden ondernomen vooraleer een dergelijk regime wordt uitgeprobeerd.

Besluit

De VNIH biedt CVS-researchers en -patiënten een specifiek mechanisme voor de verklaring van symptomen, en testbare hypothesen en behandel-strategieën. Volgens deze hypothese vertegenwoordigen de belangrijkste symptomen ervaren door CVS-patiënten pathologisch overdreven ziekte-gedrag veroorzaakt door infektie-geaktiveerde gliale signalisering ergens in het afferent nervus vagus systeem. Meerdere researchers hebben theorieën naar voor gebracht die in de lijn van de VNIH voor CVS liggen. Vele groepen hebben er op gewezen dat CVS-symptomen consistent zijn met virale infektie een aanhoudende immuun-aktivatie. Shapiro theoritiseerde dat CVS zou kunnen worden veroorzaakt door het neurotropisch herpes-virus varicella-zoster die het perifeer zenuwtelsel infekteert [Shapiro JS. Does varicella-zoster virus infection of the peripheral ganglia cause Chronic Fatigue Syndrome? Med Hypotheses (2009) 73: 728-34]. Anderen wezen op de overlap tussen inflammatie en CVS. De nervus vagus hypothese biedt een exact mechanisme voor deze hypothesen, alsook een verklaring voor veel van de inconsistenties in de literatuur.

Volgends de VNIH kunnen kwalitatieve en kwantitatieve variantie van CVS-symptomen tussen patiënten worden verklaard door de volgende verwante en interagerende factoren:

1. Infektie-plaats langs de nervus vagus.

2. Ernst en duur van de ziekte-gedrag respons.

3. Ernst en duur van inaktiviteit.

4. Infektie-type, lokatie van een infektie buiten de nervus vagus, en ernst van de infektie.

Opheldering van deze 4 factoren is waarschijnlijk cruciaal voor het begrijpen van de symptomen van de individuele patient en het bepalen van geïndividualiseerde behandel-strategieën.

Onderzoek naar de VNIH voor CVS zou verschillende zaken moeten omvatten: dier-modelen die opzettelijke nervus vagus infektie aanwenden, en studies op menselijke lijken waarbij men kleuringen voor virale infektie en geaktiveerde glia in vagale ganglia & para-ganglia uitvoert. Het gebruik van biomedische beeldvorming om een succesvolle methode voor het lokaliseren van aktieve virale infektie langs de nervus vagus van perifeer tot centraal zenuwstelsel te ontdekken, zou van grote betekenis zijn voor het testen van de hypothese en het bepalen van doeltreffende klinische behandeling. Funktionele studies van de nervus vagus zouden sterk symptomatische patiënten moeten vergelijken met gezonde controles. Bij patiënten kan de doeltreffendheid van gliale inhibitoren worden getest, maar deze zouden wel eens niet efficiënt kunnen blijken in afwezigheid van een antivirale behandeling. Antivirale middelen zouden slechts mogen worden gegeven als het specifiek type virus die de infektie veroorzaakt, werd bepaald. VNS en vagotomie zijn theoretische behandel-opties die moeten worden gevalideerd in dier-modellen vooraleer studies bij mensen worden gepland.

juli 6, 2013

Noradrenaline- en adrenaline-responsen op fysiologische en farmacologische stimulatie bij CVS

Even het onderzoek-gebied schetsen… Epinefrine (adrenaline) is een hormoon dat wordt geproduceerd door de bijnieren. Norepinefrine (noradrenaline) is een neurotransmitter (signalisering-molekule tussen de zenuwcellen) en een hormoon. Beiden behoren tot de catecholaminen en zijn betrokken bij de zgn. ‘fight or flight’ reaktie. Het autonoom zenuwstelsel heeft 2 takken: de (ortho)sympathische en de parasympathische (vagale). Het sympatho-bijnier systeem of sympatho-adreno-medullaire-as (SAM-as) zorgt voor de communicatie tussen het sympathisch zenuwstelsel en het bijnier-merg (medulla; in het centrum van de bijnieren). Stress leidt tot aktivatie van het sympatho-adreno-medullaire systeem en de hypothalamo-hypofyse-bijnier as, die allebei de bijnier aktiveren, leidend tot de afgifte van (nor)adrenaline en glucocorticoïden (deze laatste door de bijnier-schors). De cellen in het bijnier-merg liggen gegroepeerd rond bloed-vaten en zijn nauw verbonden met de sympathische tak van het autonoom zenuwstelsel (AZS); door speciefieke zenuw-vezels staan ze in direct contact met het centraal zenuwstelsel. De bijnier-medulla verhoogt de beschikbare energie, de hartslag en het metabolisme.

Er blijken uit onderstaande studie nog een aantal onopgeloste zaken maar de conclusie dat inspanning een zeer relevante en krachtige stressor is bij CVS, houdt stand. CVS-patiënten blijken een normale epinefrine-respons op insuline-stress te hebben maar een abnormale op inspanning…

————————-

Biol Psychol. 2013 Jun 12. (pre-print)

Norepinephrine and epinephrine responses to physiological and pharmacological stimulation in Chronic Fatigue Syndrome

Strahler J, Fischer S, Nater UM, Ehlert U, Gaab J

Clinical Biopsychology, Department of Psychology, University of Marburg, Gutenbergstrasse 18, 35032 Marburg, Germany

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) wordt gekenmerkt door vermoeidheid die 6 maand of langer duurt. De aandoening bleek geassocieerd met een verstoorde (re-)aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel [AZS]. De sympathische adrenomedulla (SAM) blijft echter te weinig onderzocht bij CVS. Om SAM-reaktiviteit te onderzoeken, hebben we een sub-maximale cyclo-ergometrie (ERGO) [40 W toename elke 3 min tot dat het individu de voorspelde maximum hartslag (85% van 220 bpm – leeftijd) niet meer kon bereiken] en een farmacologische test (Insuline Tolerantie Test, ITT [0,15 U/kg oplosbaar insuline na overnacht vasten]) geïmplementeerd bij 21 CVS-patiënten [CDC 1994 definitie (Fukuda)] en 20 voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte controles. Plasma-norepinefrine en -epinefrine werden één maal vóór en twee maal na de testen gemeten. Er werden lagere baseline-waarden en afgezwakte responsen gevonden voor epinefrine op de ERGO bij CVS-patiënten vergeleken met controles, terwijl de groepen niet verschilden qua responsen op de ITT. Besluit: we vonden bewijs voor veranderde sympathisch-neurale en SAM-reaktiviteit bij CVS. Inspanning-stress bracht een subtiele catecholaminergische hypo-reaktiviteit bij CVS-patiënten aan het licht. Het is denkbaar dat inadequate catecholaminergische responsen op lichamelijke inspanning kunnen bijdragen tot de CVS-symptomatologie.

1. Inleiding

[…]

Het ophelderen van pathofysiologische mechanismen van een ziekte is belangrijk voor het identificeren van doelwitten voor behandeling. Gezien de heterogeniteit en complexiteit van CVS, is de identificatie van onderliggende psychologische en fysiologische mechanismen nog onderwerp van uitgebreide onderzoek. De rol van stress als een etiologische en bestendigende factor bij CVS is een prominente research-lijn. Op een fysiologisch niveau zouden stressoren kunnen resulteren in een ontregeling van stress-responsieve systemen, zoals de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA), het autonoom zenuwstelsel (ANS) en het immuunsysteem. Er werd gesuggereerd dat deze ontregeling bijdraagt to de kern-symptomen van CVS, zoals pijn en vermoeidheid. In overéénstemming met deze voorstellen, worden CVS-symptomen verergerd door psychologische en fysiologische stress (bv. inspanning [Jammes Y, Steinberg JG, Mambrini O et al. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. Journal of Internal Medicine (2005) 257: 299-310]), mogelijks resulterend in post-exertionele malaise en vermijdend gedrag [VanNess JM, Stevens SR, Bateman L, Stiles TL, Snell CR. Post-exertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Womens Health (2010) 19: 239-244; zie ‘Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS].

Door de observatie dat aandoeningen die worden gekarakteriseerd door een dysfunktioneel AZS – zoals neuraal gemedieerde hypotensie of posturale orthostatische tachycardie – prominente klinische kenmerken delen met CVS, hebben meerdere studies autonome abnormaliteiten onderzocht bij patiënten met CVS; wat inconsistente resultaten opleverde. Het meeste van deze research focuste op de sympathisch-neurale of de parasympathische tak van het AZS, gebruikmakend van indirecte metingen van autonome aktiviteit (zoals hartslag of hartslag-variabiliteit. Spectrum-analyse van hartslag-variabiliteit als maatstaf voor sympathische aktiviteit wordt echter nog als twijfelachtig beschouwd in termen van de relatieve bijdragen aan het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel. Er werden slechts weinig studies gewijd aan het onderzoek van het sympathisch-adrenomedullair (SAM) deel van het AZS dat focust op de afgifte van de catecholaminen epinefrine (E) en – in mindere mate – norepinefrine (NE) door chromaffine-cellen [neuro-endocriene cellen] in de medulla van de bijnieren [referenties beschikbaar]. Dit is ietwat verrassend, aangezien catecholaminen de voornaamste effectoren zijn van het sympathisch zenuwstelsel en het SAM-systeem in het bijzonder, en daarom intiem verbonden met stress-gerelateerde pathofysiologie. Studies waar enkel basale waarden van catecholaminen werden bepaald, rapporteerden geen verschillen tussen volwassen CVS-patiënten en controles. Subtiele verschillen qua catecholaminergische aktiviteit alsook de rol van feedback-mechanismen zouden echter slechts kunnen worden aangetoond tijdens belastingen. Drie studies hebben fysiologische belastingen aangewend aan bij volwassen CVS-patiënten [referenties beschikbaar]; waarvan er twee de effekten testten van orthostatische stress. Jammer genoeg zijn deze testen beperkt wat betreft hun vermogen om NE- én E-responsen gelijktijdig uit te lokken.

Inspanning, anderzijds, verhoogt zowel sympathisch-neurale en adrenomedullaire aktiviteit. Daarnaast heeft dit het voordeel een kritieke ‘real-life’ stressor bij CVS te zijn en kan het mogelijk gerelateerd zijn met post-exertionele malaise en vermijdend gedrag. Een aantal studies hebben een inspanning-protocol gebruikt om fysiologische capaciteit en cardiale funktie bij CVS te testen in het lab, wat inconsistente bevindingen opleverde [referenties beschikbaar]. Inspanning-testen laten echter niet alleen toe fysiologische capaciteit te bepalen maar kunnen ook worden gebruikt als psycho-fysiologische stressor. Dit is te wijten aan het feit dat inspanning-testen ook intra-individuele processen uitlokken die een impact zouden kunnen hebben op motivatie en inspanning. Er is slechts één gepubliceerde CVS-studie die gebruik maakt van inspanning (loop-band) als stressor om de afgifte van catecholaminen te bepalen: deze toonde lagere responsen voor of E bij CVS vergeleken met gezonde controles. Er is niets bekend over catecholaminergische responsen bij andere inspanning-protocollen, zoals de frequent gebruikte cyclo-ergometrie test (ERGO), bij CVS-patiënten.

Een veel courantere benadering om endocriene stress-responsen te bestuderen, omvat het gebruik van sterk gestandardiseerde farmacologische protocollen. In tegenstelling tot inspanning-testen, bieden deze these protocollen een mogelijkheid de effekten van intra-individuele processen te minimaliseren. Een dikwijls gebruikte farmacologische stressor om de integriteit van (hypoglycemie-responsieve) endocriene systemen te bestuderen bij CVS is de Insuline-Tolerantie-Test (ITT). De intraveneuze inspuiting van insuline resulteert in een uitgesproken hypoglycemie [laag glucose-gehalte in het bloed] dat een contra-regulerende respons op het niveau van de hypothalamus, hypofyse en bijnieren uitlokt, en zodoende een robuste stimulus voor adreno-medullaire catecholamine-release oplevert. Deze test werd eerder geïmplementeerd bij het bestuderen van endocriene dysfunktie bij CVS: het wekt normale of verminderde HPA-as responsen op bij deze patiënten. Op te merken: deze stimulus beroept zich niet op cognitief-evaluatieve [met betrekking tot het ontvangen en verwerken van informatie] of affectieve [gedragmatige] processen om een adaptieve respons te veroorzaken en wordt daarom aanbevolen bij het bestuderen van de adreno-medullaire werking. Tot op heden is niets bekend over de ITT- of hypoglycemie-geïnduceerde release van NE en E door de medulla van de bijnieren bij CVS.

Samengevat: ontregelde stress-responsieve systemen lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling en bestendiging van CVS. Hoewel er bewijsmateriaal is voor een ontregeling van het AZS bij een subgroep van CVS-patiënten, is er weinig gekend over een mogelijke stress-gerelateerde ontregeling van catecholaminen als directe effectoren van het sympathisch-neurale en SAM-systeem. Bovendien toonden eerder aangewende autonome stress-protocollen geen relevantie aan wat betreft CVS-symptomatologie.

Het doelstellingen van deze studie zijn daarom: het bepalen van de responsen van NE en E (uitkomst-variabelen) op zowel ERGO en ITT bij mannelijke en vrouwelijke CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles (voorspellende variabelen). Het gebruik van deze 2 testen zal ons toelaten de verschillende aspekten van de door stress geïnduceerde adaptieve respons te ontwarren die aan de basis liggen van een mogelijks ontregelde stress-reaktiviteit bij CVS, t.t.z. zijn fysiologische component (via ITT) en intra-individuele factoren, zoals cognitief-evaluatieve en affectieve processen. Op basis van het hierboven vermeld bewijsmateriaal, verwachten we een relatieve hypo-reaktiviteit van NE én E bij CVS-patiënten bij de ERGO en de ITT. Door de cognitief-evaluatieve processen en de daaruit volgende affectieve respons op inspanning, verwachten we dat de hypo-reaktiviteit nog meer uitgesproken is bij de ERGO. Daarnaast zal het onderzoeken van zowel mannen als vrouwen ons in staat stellen geslacht-gerelateerde verschillen qua fysiologische veranderingen na te gaan die mogelijks aan de basis liggen van de hogere CVS-prevalentie bij vrouwen.

2. Methodes

[…]

3. Resultaten

3.1. Kenmerken van patiënten en controles

De verhouding mannen/vrouwen en de gemiddelde leeftijd verschilde niet significant tussen de groepen […]. 16 CVS-patiënten melden een infektueuze aanvang van hun symptomen. Alle patiënten rapporteerden een acute aanvang van de CVS-symptomen. De gemidddelde duur van de symptomen was 63,1 ± 41,5 maanden (17 tot 168). Alle patiënten waren gedurende minimum een maand medicatie-vrij (in elke groep gebruikten 4 vrouwelijke individuen orale contraceptiva). […].

3.2. Cyclo-ergometrie test (ERGO)

[…] De groepen verschilden qua inspanning-duur (CVS 10,36 ± 3,66 min vs. controles 12,47 ± 2,75 min; p = 0.014) en maximale arbeid (CVS 171,91 ± 55,46 W vs. controles 199,00 ± 43,76 W; p = 0.024), maar niet qua piek-hartslag (CVS 163,57 ± 17,67 bpm vs. controles166,75 ± 13,01 bpm; p = 0.592) en maximale ervaren inspanning (p = 0.968). Mannen vertoonden significant hogere waarden voor alle ERGO-parameters (p < 0.017), uitgezonderd voor piek-hartslag (p = 0.123). Er waren echter geen significante geslacht-groep interakties (p > 0.412).

Vóór de ERGO waren de basale waarden voor E lager bij CVS-patiënten (p = 0.012) terwijl er geen verschil met betrekking tot basale NE-waarden (p = 0.526) was. Er waren niet-significante lagere basale E-waarden bij vrouwen (p = 0.070). Er waren geen andere significante effekten. Het ERGO-protocol induceerde significante catecholaminergische responsen (NE & E: p < 0.001). […].

Patiënten met CVS vertoonden significant gedempte respons-profielen op de inspanning-test wat betreft E (p = 0.029) maar niet voor NE (p = 0.110). Er was een tijd-geslacht effekt evident voor E (p = 0.002) alsook een trend naar een significante tijd-groep-geslacht interaktie (p = 0.075), zonder verschillen tussen vrouwen en met minder uitgesproken respons-profielen bij mannelijke CVS-patiënten vergeleken met mannelijke controles. Er werd geen tijd-geslacht of tijd-groep-geslacht interaktie aangetoond wat betreft NE respons-profielen (p > 0.183). Zowel de waarden (NE en E) van individuen met CVS als gezonde controles keerden naar baseline terug binnen 30 min na de ERGO.

We berekenden de gemiddelde toenames van catecholaminergische responsen om verschillen in grootte-orde van de stress-reaktiviteit tussen de groepen na te gaan. Individuen die behoren tot de CVS-groep vertoonde lagere toenames van E (p = 0.040) maar niet voor NE (p = 0.079) vergeleken met gezonde controles. We zagen hogere gemiddelde toenames van E bij mannen (p = 0.003), hoewel er geen groep-gelacht interaktie werd gevonden (p = 0.135). Voor NE kon geen geslacht-effekt of groep-geslacht interaktie worden geobserveerd (p > 0.119).

3.3. Insuline Tolerantie Test

[…] Voorafgaand aan de ITT was er geen groep-verschil qua basale waarden voor E en NE evident (E: p = 0.150; NE: p = 0.671). Het ITT-protocol induceerde significante veranderingen met verloop van tijd voor beide molekulen (E: p < 0.001; NE: p < 0.001). Catecholaminergische respons-profielen op de ITT verschilden niet tussen de groepen (E: p = 0.206; NE: p = 0.727), en er bleken geen tijd-geslacht effekten en geen interaktie-effekten (p > 0.239). […]

4. Bespreking

Om een mogelijke stress-gerelateerde ontregeling van het sympathetisch-neurale en SAM-systeem bij CVS te bekijken, vergeleken we de catecholaminergische respons bij CVS-patiënten en gezonde controles tijdens een fysiologische (ERGO) en een farmacologische (ITT) stress-test. Beide stressoren induceerden verhoogde catecholaminergische aktiviteit. Tijdens de ERGO trad een relatieve hypo-reaktiviteit naar voren bij CVS-patiënten wat betreft E, maar niet wat betreft NE. Beide groepen keerden binnen 30 min echter terug naar basale waarden voor NE en E. Dit geeft aan dat CVS-patiënten in staat zijn een contra-regulerende respons op lichamelijke inspanning te veroorzaken, hoewel in mindere mate. Bij het onderzoeken van mogelijke ongelijkheden tussen mannen en vrouwen, bleken vrouwelijke CVS-patiënten niet-significant lagere baseline-waarden qua E te vertonen tijdens de ERGO maar gelijkaardige reaktiviteit-profielen vergeleken met vrouwelijke controles. Aan de andere kant waren de waarden in rust van mannelijke CVS-patiënten vergelijkbaar met die van gezonde controles, Terwijl hun inspanning-geïnduceerde E-waarden waren afgevlakt. In tegenstelling met de ERGO, verschilden de groepen niet wat betreft hun catecholaminergische responsen bij de ITT. Er kon een betrekkelijk normale catecholaminergische secretie worden gezien op een gestandardiseerde farmacologische stimulus. Er werd geen effekt van geslacht gevonden in respons op deze stimulus.

Inspanning-testen vormen een ecologisch steekhoudende stressor bij CVS en werden tot zover in de eerste plaats gebruikt om de fysiologische capaciteit en hart-funktie bij deze patiënten te testen. Piek-hartslag werd in deze studies dikwijls opgenomen als een afhankelijke variabele, en bleek gedaald [referenties beschikbaar] of normaal [referenties beschikbaar] bij individuen met CVS. Deze bevindingen zijn slechts ten dele overéénkomstig met onze bevinding van gelijke waarden qua piek-hartslag tussen de groepen. Jammer genoeg wordt de vergelijkbaarheid tussen studies ernstig beperkt door de verschillende inspanning-protocollen (bv. cyclo-ergometerie vs. loop-band, sub-maximaal vs. maximaal) en verhindert dat tot hier toe het trekken van conclusies.

Dit is de eerste studie die de catecholaminergische respons op een cyclo-ergometrie test in CVS beoordeelt. Onze bevinding van een relatieve hypo-reaktiviteit van E bij ERGO bij CVS-patiënten komt overéén met bevindingen van een andere studie die gebruik maakte van een inspanning-test op een loop-band om catecholaminen bij vrouwen met CVS te onderzoeken [Ottenweller JE, Sisto SA, McCarty RC, & Natelson BH. Hormonal responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology (2001) 43: 34-41]. Verschillen qua tiijd-dynamieken van NE en E zouden deze resultaten kunnen verklaren. Belangrijk: in onze studie waren de respons-profielen afgezwakt bij mannelijke CVS-patiënten vergeleken met mannelijke controles, terwijl er bij vrouwen geen verschil was. Zoals hierboven vermeld: dit verschil zou kunnen worden toegeschreven aan de verschillende stress-protocollen. Bovendien voerden onze individuen een sub-maximale test uit in een zittende houding in plaats van een maximale inspanning test rechtopstaand; zodoende werd de vergelijkbaarheid tussen CVS en gezonde controles verhoogd door te controleren voor de effekten van orthostase en fysiologische deconditionering. Onze bevinding van een relatieve catecholaminergische hypo-reaktiviteit is niet in overéénstemming met andere studies die protocollen implementeren die de effekten testen van orthostatische stress die catecholaminergische stress-responsen induceren bij patiënten met CVS en controles. In contrast met onze bevindingen, lokten deze testen vergelijkbare en excessieve catecholaminergische responsen uit bij CVS-patiënten. Dit zou verklaard kunnen worden door de verschillende fysiologische processen die betrokken zijn bij orthostatische en inspanning-stress, respectievelijk (bloed-volume vs. energie), en hun vermogen om afgifte van catecholaminen te stimuleren.

Catecholaminergische responsen op de ITT werden tot op heden bij CVS nog niet beschreven. Het gebrek aan een verschil tussen CVS-patiënten en controles qua responsen van NE en E is echter in overéénstemming met studies die responsen van andere bijnier-hormonen (cortisol) op deze stressor onderzochten. Daarom, als we beide stressoren tegenover elkaar zetten, bieden onze resultaten geen ondersteuning voor een algemene dysfunktie van het adrenomedullair hormonaal systeem bij CVS. In plaats daarvan wijst onze bevinding van differentiële respons-profielen tijdens de ERGO vergeleken met de ITT op de rol van specifieke intra-individuele processen bij patiënten met CVS wat betreft lichamelijke inspanning. Interessant is dat psychologische stress voornamelijk adrenomedullaire responsen lijkt op te wekken, terwijl fysiologische stressoren de afgifte van NE door sympathische zenuw-uiteinden begunstigen. Aangezien onze beoordeling geen metingen omvatte die direct allebei deze vermeende aspecten van de ERGO adresseerde, blijft dit echter puur speculatief.

Ons resultaat van gelijkaardige piek-hartslag waarden bij CVS-patiënten en gezonde controles, ondanks verminderde stress-niveaus van circulerende catecholaminen, zou kunnen wijzen in de richting van compenserende veranderingen qua beta-adrenerge receptor funktie op niveau van het hart. Interessant is dat research aangaande inspanning-geïnduceerde gen-expressie patronen verhoogde hoeveelheden alfa- en beta-adrenerge receptoren vond in perifeer bloed mononucleaire cellen bij CVS-patiënten vergeleken met controles [Light AR, White AT, Hughen RW & Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. The Journal of Pain (2009) 10: 1099-1112 (zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS) /// Light AR, Bateman L et al. Gene expression alterations at baseline and following moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome. Journal of Internal Medicine (2012) 271: 64-81 (zie ‘Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS & FM)], wat kan worden beschouwd als een weerspiegeling van veranderingen in andere weefsels zoals het hart. Dit was echter niet evident in rust. Dit geeft aan dat, tijdens acute stress, lagere waarden circulerende catecholaminen zouden kunnen binden op meer gevoelige adrenerge receptoren, resulterend in onveranderde autonome reaktiviteit op niveau van het hart. Weerom: deze veronderstelling moet worden geverifieerd in toekomstige studies.

Eén mogelijkheid van hoe een relatieve hypo-reaktiviteit van catecholaminen zou verbonden kunnen zijn met symptomen van CVS is via het immuunsysteem. Adrenerge receptoren komen tot expressie op verscheidene immuun-cellen en organen, waardoor circulerende catecholaminen in staat zijn hun immunomodulerende effekten uit te oefenen. Tijdens acute stress (bv. inspanning), begunstigen NE en E een verschuiving van een Th1 naar een Th2 gemedieerde immuun-respons [Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP & Vizi ES. The sympathetic nerve – an integrative interface between two super-systems: The brain and the immune-system. Pharmacological Reviews (2000) 52: 595-638]. Het is daarom denkbaar dat deficiënties aangaande het bereiken van een toereikende catecholaminergische respons op terugkerende acute stressoren inflammatie kan versterken, die uiteindelijk leiden tot symptomen zoals pijn en vermoeidheid. Wanneer de exacte mechanismen worden onderzocht die aan de basis liggen van de interaktie tussen catecholaminen en inflammatoire processen, moet rekening worden gehouden met de gevoeligheid van immuun-cellen. In een eerdere studie was het vermogen van een beta2-adrenerge agonist [terbutaline] om de aanmaak van TNF-alfa te inhiberen en de afgifte van het anti-inflammatoir cytokine interleukine-10 te versterken, gereduceerd bij adolescenten met CVS – onder basis-omstandigheden [Kavelaars A, Kuis W, Knook L, Sinnema G & Heijnen CJ. Disturbed neuro-endocrine-immune interactions in Chronic Fatigue Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2000) 8: 692-696]. Dus lijken, naast lagere waarden qua circulerende catecholaminen, adrenerge receptoren op immuun-cellen minder responsief voor deze signalen. Geen enkele studie heeft tot hier toe echter het effekt van acute stress op de sensitiviteit van immuun-cellen voor adrenerge signalisering bij CVS onderzocht. De exacte mechanismen die acute stress vertalen naar vermoeidheid zijn grotendeels onbekend en rechtvaardigen zeker verder onderzoek.

In onze studie werd beperkt bewijs gevonden voor geslacht-specifieke fysiologische veranderingen bij CVS. Mannelijke patiënten met CVS vertoonden verzwakte respons-profielen van E op de ERGO vergeleken met de vrouwelijke. Het gebrek aan significante verschillen bij de vrouwen kon echter te wijten zijn aan een bodem-effekt. Alle andere analyses konden geen significante groep-geslacht interaktie aantonen. Voor zover we weten is dit de eerste studie die geslacht-specifieke veranderingen qua catecholaminen bij CVS onderzocht. Onze bevinding van vergelijkbare respons-profielen bij vrouwen in beide groepen aan de ene kant en verzwakte respons-profielen voor E bij mannelijke CVS-patiënten vergeleken met mannelijke controles aan de ander kant, verklaart de epidemiologische meldingen over een hogere CVS prevalentie bij vrouwen niet. Toekomstige studies bij grotere aantallen zijn vereist om geslacht-specifieke mechanismen bij CVS te onderzoeken.

Deze studie had meerdere beperkingen. Ten eerste: veralgemening van onze resultaten wordt beperkt door het feit dat we individuen met CVS hebben gerecruteerd via zelf-hulp organisaties, in tegenstelling tot het identificeren van representatieve gevallen uit de algemene populatie. Ten tweede: zoals hierboven vermeld, laat de kleine groep ons niet toe definitieve conclusies te trekken aangaande geslacht als een moderator van de catecholaminergische stress-respons bij CVS. Bovendien verhinderde het ons van te bepalen of enkel een subgroep patiënten zou kunnen aangetast zijn door catecholaminergische ontregeling. Ten derde, we bepaalden het niveau van lichamelijke fitness niet bij ons staal. Zodoende zouden mogelijke verschillen qua fysiologische capaciteit kunnen hebben bijgedragen tot de differentiële catecholaminergische responsen die we zagen. Door het implementeren van een sub-maximaal (en niet een maximaal) inspanning-protocol, hielden we echter in zekere zin rekening met deze verstorende effekten. Er was ook geen informatie over hormonale status (fase van de menstruele cyclus, menopause) beschikbaar, uitgezonderd over het gebruik van orale contraceptiva. Vrouwen die hormonale contraceptiva gebruikten, waren echter gelijkmatig verdeeld over de groepen, waardoor een mogelijke impact op onze bevindingen werd geminimaliseerd. Ten vierde: ons beperkt aantal tijd-meetpunten na de ITT [nl. +20 & +30 min] verhindert ons mogelijke groep-verschillen tijdens de herstel-periode te detekteren. Ten vijfde: we kunnen niet bepalen of onze resultaten van een relatieve hypo-reaktiviteit te wijten is aan een verminderde afgifte van catecholaminen in de circulatie of aan een versneld metabolisme en uitscheiding. Ten slotte: intra-individuele (cognitief-evaluatieve en affectieve) processen werden niet op een directe manier gemeten in deze studie, wat duidelijk meer aandacht had verdiend.

Samengevat: onze resultaten onder steunen de notie van veranderde catecholaminergische reaktiviteit bij CVS niet. Gebruikmakend van een zeer krachtige farmacologische stressor voor het adrenomedullair systeem (de ITT), bleken geen verschillen tussen gezonde controles en individuen met CVS; wat wijst op het ontbreken van een stress-gerelateerde endocriene stoornis bij deze aandoening. In tegenstelling daarmee lijkt inspanning een zeer relevante en krachtige stressor te zijn bij CVS, die leidt tot subtiele catecholaminergische ontregeling bij deze patiënten. Het is denkbaar dat inadequate catecholaminergische responsen geïnduceerd door lichamelijke inspanning kunnen bijdragen tot de symptomen (bv. post-exertionele malaise) bij CVS-patiënten. Replicatie van onze bevindingen bij grotere groepen is vereist, in het bijzonder omtrent het verduidelijken van mogelijke geslacht-specifieke fysiologische veranderingen bij CVS. Bovendien is research naar stressor-specifieke effekten (bv. lichamelijke aktiviteit vs. psychosociale stress) bij de verschillende takken van het AZS bij CVS gerechtvaardigd om cognitieve en affectieve bijdragende factoren tot ontregelde stress-responsen te onderzoeken.

Blog op WordPress.com.