M.E.(cvs)-wetenschap

september 23, 2016

MR beeldvorming van het hart bij vrouwen met CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 7:35 am
Tags: , , ,

Naast de bevindingen aangaande een ‘klein hart’ door de Japanner Miwa, is er ook de melding door het team van prof. Julia Newton (zie referentie in tekst hieronder – Hollingsworth et al.) die aangeven dat er problemen met het hart kunnen zijn bij (een subgroep van) M.E.(cvs). Het artikel hieronder, over een studie door een Nederlands onderzoek-team, sluit hier bij aan… Hun bevindingen zijn een bijkomende aanwijzing; verder onderzoek zal de relevantie moeten uitwijzen. De gebruikte techniek lijkt alleszins nuttig voor een meer gedetailleerde diagnose.

Lees ook ‘Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur’, ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’ & ‘Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)’.

————————-

Netherlands Heart Journal (Pre-print August 2016)

Chronic Fatigue Syndrome in women assessed with combined cardiac magnetic resonance imaging

M.A.G.M. Olimulder (1), M.A. Galjee (1), L.J. Wagenaar (1), J. van Es (1), J. van der Palen (2,3), F.C. Visser (4), R.C.W. Vermeulen (4), C. von Birgelen (5,6)

1 Department of Cardiology, Thoraxcentrum Twente, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

2 Department of Epidemiology, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

3 Department of Research Methodology, Measurement & Data Analysis, University of Twente, Enschede, The Netherlands

4 Centre for Chronic Fatigue Syndrome, Amsterdam, The Netherlands

5 Department of Cardiology, Thoraxcentrum Twente, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

6 Department of Health Technology and Services Research, MIRA- Institute for Biomedical Technology & Technical Medicine, University of Twente, Enschede, The Netherlands

Samenvatting

Doelstelling Er zijn slechts enkele beeldvorming- en histopathologische studies bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) die de afmetingen/werking van het hart of myocardiaal weefsel [myocard(ium) = hartspier] hebben bepaald, deze suggereerden een kleiner linker ventrikel (LV), abnormaliteiten qua beweging van de LV-wand en occasioneel virale persistentie leidend tot cardiomyopathie. De huidige studie – op basis van cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming – is de eerste die een methode gebruikt met contrast om de betrokkenheid van het hart vast te stellen, inclusief weefsel-karakterisatie van de LV-wand.

Methodes We vergeleken CMR-metingen bij 12 vrouwelijke CVS-patiënten met de gegevens van 36 voor leeftijd gematchte, gezonde vrouwelijke controles. Met ‘cine’ beeldvorming [Cine-MR is een beeldvorming-techniek die vooral wordt gebruikt in de cardiologie. Door de MR-sequenties te synchroniseren met voorafgaandelijke echografische controle-beelden, worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] werden LV-volumes, ejectie-fractie (EF [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt]), -massa en wand-beweging abnormaliteiten bepaald. T2-gewogen [T1 en T2 zijn magnetisatie-kenmerken van een bepaald weefsel; op T2-gewogen beelden zijn strukturen wit] beelden werden geanalyseerd qua verhoogde signaal-intensiteit, een weerspiegeling van oedeem (d.w.z. inflammatie). Daarnaast werd de aanwezigheid van contrast-versterking, een weerspiegeling van fibrose [overmatige vorming van bindweefsel] (d.w.z. myocardiale schade), bekeken.

Resultaten Bij een vergelijking tussen CVS-patiënten en gezonde controles bleken LVEF (57,9 p/m 4,3 % vs. 63,7 p/m 3,7 %; p < 0.01), eind-diastolische diameter (44 p/m 3,7 mm vs. 49 p/m 3,7 mm; p < 0.01), alsook lichaamsoppervlakte gecorrigeerd LV eind-diastolisch volume (77,5 p/m 6,2 ml/m2 vs. 86,0 p/m 9,3 ml/m2; p < 0.01), slag-volume [volume bloed dat per contractie door het LV wordt gepompt] (44,9 p/m 4,5 ml/m2 vs. 54,9 p/m 6,3 ml/m2; p < 0.001) en massa (39,8 p/m 6,5 g/m2 vs. 49,6 p/m 7,1 g/m2; p = 0.02) significant lager bij CVS. Bij 4 patiënten werden abnormaliteiten qua wand-beweging geobserveerd en contrast-versterking (fibrose) bij 3; geen enkel controle-individu vertoonde abnormaliteiten qua wand-beweging of contrast-versterking. Geen enkele patient of controle-individu vertoonde een verhoogde signaal-intensiteit op de T2-gewogen beelden.

Besluit CMR toonde bij CVS-patiënten verminderde LV-dimensies en een matig gereduceerde LV-werking. De aanwezigheid van myocardiale fibrose bij enkele CVS-patiënten suggereert dat CMR aangewezen is voor de beoordeling van de cardiale betrokkenheid als onderdeel van de wetenschappelijke verkenning; wat een reeks niet-invasieve onderzoeken kan impliceren.

Inleiding

[…] Research suggereert dat latente (chronisch aktieve) myocardiale infekties met Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus CVS kunnen triggeren, en myocardiale fibrose werd in deze setting beschreven. Bij CVS werd cardiale betrokkenheid gerapporteerd: afname van de afmetingen van het linker-ventrikel (LV), verminderde linker-ventrikel ejectie-fractie (LVEF), abnormaliteiten qua beweging van de LV-wand en cardiomyopathieën met virus-persistentie in het myocard [bv. Bowles NE et al. Persistence of enterovirus RNA in muscle biopsy samples suggests that some cases of Chronic Fatigue Syndrome result from a previous, inflammatory viral myopathy. J Med. (1993) 24:145-60 /// Grist NR. Myalgic encephalomyelitis: postviral fatigue and the heart. BMJ (1989) 299: 1219].

Cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming kan bruikbaar zijn als niet-invasieve beoordeling van de cardiale betrokkenheid bij CVS-patiënten. Deze techniek laat toe de morfologie en werking van het hart te onderzoeken, en zelfs weefsel-karakterisatie van de LV-wand (identificatie van oedeem of myocardiale fibrose – de gevolgen van myocardiale inflammatie). Contrast-versterking CMR beeldvorming laat de identificatie toe van myocardiale fibrose. Anderzijds laat T2-gewogen beeldvorming de visualisatie toe van myocardiaal oedeem en kan bruikbaar zijn voor het beoordelen van myocarditis. In de enige andere studie met CMR beeldvorming bij CVS, werden 12 patiënten en 10 gematchte controles beoordeeld met ‘cine’ en ‘tagging’ [magnetische merk-tekens plaatsen in het myocardium] beeldvorming, maar zonder het gebruik van de contrast-versterking techniek (d.w.z. zonder weefsel-karakterisatie) [Hollingsworth KG et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. J Intern Med. (2012) 271: 264-70; lees ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)].

Daarom gebruikten we in de huidige CMR-beeldvorming studie bij CVS-patiënten een gecombineerde benadering van ‘cine’, contrast-versterking en T2-gewogen beeldvorming om weefsel-karakteristieken van het LV te beoordelen, naast de afmetingen en werking van het hart. De gegevens van 12 CVS-patiënten werden vergeleken met deze van een voor leeftijd en geslacht gematchte groep van 36 gezonde controles, die via hetzelfde beeldvorming-protocol werden onderzocht.

Methodes

Studie-populatie

We bestudeerden 48 vrouwen met een gecombineerde CMR-benadering. 12 opéénvolgende CVS-patiënten werden gerecruteerd via een gespecialiseerd CVS-centrum. De diagnose van CVS was gebaseerd op de herziene definitie van Fukuda et al. na uitsluiting van andere potentiële oorzakelijke ziekten. De metingen van de 12 CVS-patiënten werden vergeleken met 36 voor leeftijd gematchte vrouwelijke vrijwilligers zonder enige co-morbiditeiten (controle-groep) […].

Verwerving van de CMR-gegevens

[…]

CMR-gegevens: analyse en definities

[…]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Patiënten-karakteristieken

[…] De patiënten en controles waren relatief jong (36 ± 13 vs. 29 ± 8 jaar). Alle, uitgezonderd één, CVS-patiënten had een voorgeschiedenis van infektueuze mononucleose met IgG-antilichamen tegen Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus kaspel-antigen; deze 11 patiënten had antilichamen tegen Epstein-Barr virus nucleair antigen. Demografisch verschilden beide groepen niet.

CMR-resultaten

Het volledig CMR-onderzoek-protocol werd bij alle CVS-patiënten en controles gevolgd; beelden-sequenties van hoge kwaliteit konden voor alle gevallen worden verkregen. CMR-gegevens van de CVS-patiënten: LVEF (57,9 ± 4,3%; p < 0.01), eind-diastolische diameter (44 ± 3,7), alsook lichaamsoppervlakte gecorrigeerd eind-diastolisch LV-volume (77,5 ± 6,2 ml/m2; p < 0.01), LV slag-volume (44,9 ± 4,5 ml/m2; p < 0.001) en LV-wand-massa (39,8 ± 6,5 g/m2; p = 0.02) waren significant lager dan bij de voor leeftijd en geslacht gematchte controles. Er werden matige abnormaliteiten van de LV-wand-beweging geobserveerd bij 4 CVS-patiënten (in het onderste deel van het septum [= tussenschot dat R & L hart-ventrikel scheidt]) leidend tot een LV-wand-beweging score-index van 0,02 ± 0,04 [WMSI; semi-kwantitatieve analyse voor systolische werking]; geen enkele van de controles vertoonde abnormaliteiten van de LV-wand-beweging. Myocardiale schade (t.t.z. fibrose) – aangegeven door de aanwezigheid van contrast-versterking – werd gezien bij 3 patiënten (letsels in verschillende midden-wand segmenten). […] Er werd geen contrast-versterking gezien bij de gezonde controles. Slecht 1 patient vertoonde zowel contrast-versterking als abnormaliteiten van de LV-wand-beweging. Regionaal of globaal oedeem – aangegeven door een verhoging qua signaal-intensiteit op T2-gewogen beelden – werd niet gezien bij de patiënten.

Bespreking

Gegevens van de cardiale magnetische resonantie beeldvorming

Deze CMR-studie hier wendde een gecombineerde CMR-benadering (‘cine’, contrast-versterking en T2-gewogen beeldvorming) aan ter beoordeling van de afmetingen/werking van het hart en myocardiale weefsel-karakteristieken bij patiënten met bevestigde CVS en gezonde controles. Onze gegevens tonen dat de grootte van het linker-ventrikel, massa en funktie minder waren dan bij voor leeftijd en geslacht gematchte controles, hoewel nog steeds binnen de normale grenzen. Theoretisch kan dit verschil gedeeltelijk de matige vermoeidheid verklaren bij deze patiënten maar er kan ook worden gesuggereerd dat de reductie qua LV-afmetingen en -funktie het resultaat is van verminderde lichamelijke aktiviteit. In dit opzicht vonden Japanese onderzoekers significant verlaagde ventrikulaire diastolische afmetingen en cardiale output na 20 dagen bed-rust [bij gezonde jonge individuen]. Deze bevindingen komen ook overéén met een echocardiografische studie, die een kleiner LV met een lagere cardiale output bij CVS-patiënten tijdens een farmacologische stress-test onthulde [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol. (2009) 54: 29-35].

Hollingsworth et al. [zie hierboven] examineerden de geometrische en funktionele LV-parameters via CMR, inclusief belasting-analyse, bij 12 CVS-patiënten en 10 gezonde controles. Hoewel niet alle analyses bewijsmateriaal leverden voor myocardiale dysfunktie bij CVS, was de resterende torsie [spanning op de hartspier] op 150% van de eind-systolische tijd groter bij de CVS-patiënten dan bij de controles; wat een vertraging suggereert in de ‘release’ van torsie. [Bij een normaal hart ondergaat het myocard tijdens de ejectie-fase een verkorting qua omtrek en in de lengte-richting, een verdikking, en de basis en de top van het LV roteren in tegengestelde richtingen (torsie). In de vul-fase (diastole) gebeurt het omgekeerde (‘release’)]. Bij de CVS-patiënten correleerden de resterende torsie op 150% van de eind-systolische tijd en de verhouding torsie/endocardiale belasting, negatief met de eind-diastolische volume-index. Deze bevindingen kunnen bijdragen tot het begrijpen van cardiale funktie-stoornissen bij CVS-patiënten.

In de huidige studie voerden we ook contrast-versterkte beeldvorming uit bij CVS-patiënten én een controle-groep. We vonden geen toename van de signaal-intensiteit (d.w.z. oedeem) op de T2-gewogen CMR-beelden, wat aantoont dat onze patiënten geen aktieve virale myocard-infektie hadden op het tijdstip van de CMR. Contrast-versterking van de midden-wand, een bevinding (die frequent werd gezien bij patiënten met histopathologisch bewijs voor chronisch aktieve of onzekere myocarditis) werd gevonden bij 3 van onze 12 CVS-patiënten. Zoals werd aangetoond door andere onderzoekers bij patiënten met acute myocarditis, kan het zijn dat contrast-versterking niet detekteerbaar is bij ca. 25% van de patiënten bij een gemiddelde follow-up van 4,5 maanden. Daarom kan men hypothiseren dat de initiële myocardiale betrokkenheid bij onze CVS-patiënten ietwat groter zou kunnen geweest zijn dan deze die we observeerden bij ons CMR-onderzoek in de chronische toestand. De aanwezigheid van een niet-permissieve [die de groei of genetische replicatie niet ondersteunt], persistente virale infektie, waarbij slechts weinig compleet infektueus virus wordt geproduceerd, kan een mogelijke verklaring zijn voor de geïsoleerde midden-wand contrast-versterking (dus in afwezigheid van oedeem) [Lerner AM et al. Hypothesis: a unified theory of the cause of Chronic Fatigue Syndrome. Infect Dis Clin Pract. (1997) 6: 239-43] zoals geobserveerd bij 3 van onze CVS-patiënten.

Patroon en pathofysiologie van de myocardiale schade

Myocarditis CMR-studies toonden een verband aan tussen het type virus en het patroon van de myocardiale schade. De verdeling van waar in het septum de contrast-versterking voorkomt, kan dus helpen bij het onderscheiden van verschillende virale infekties van het myocard. Bij onze CVS-patiënten werd contrast-versterking enkel gezien in het infero- en antero-septum, wat goed past bij myocardiale infekties door Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus – serum-antilichamen voor minstens één van deze virussen werden geïdentificeerd in 11 van onze CVS-patiënten [Dit betekent echter niet noodzakelijk dat er aktief virus is…]. Op te merken valt: beweging-abnormaliteiten van de infero-septale wand werden gezien bij één patient met en 3 patiënten zonder contrast-versterking. Bij CVS-patiënten met myocarditis kan de waarde en de interpretatie van contrast-versterking moeilijk vallen omwille van de heterogene litteken-verdeling en de over het algemeen lagere signaal-intensiteiten. Daarnaast kunnen, omwille van de beperkte voxel-resolutie [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie], kleinere myocardiale littekens ongedetekteerd blijven. Een andere verklaring voor deze discrepantie zou de afwezigheid van contrast-versterking in de chronische toestand kunnen zijn. Naar ons weten is deze studie de eerste die een contrast-versterking en/of wand-beweging-abnormaliteiten met een voorkeur voor het septum bij CVS-patiënten suggereert. Bij CVS-patiënten kan myocardiale fibrose leiden tot ventriculaire dysfunktie, zoals bij patiënten met Chagas’ myocarditis [inflammatie van de hartspier veroorzaakt door de parasiet Trypanosoma cruzi] bv., waarbij een verband werd beschreven tussen de hoeveelheid contrast-versterking en ventrikel-dysfunktie.

Klinische implicaties en consequenties

In de huidige studie was de diagnose van CVS gebaseerd op de diagnostische criteria van Fukuda et al. Toekomstige studies zouden ook cardiale morfologie en funktie kunnen beoordelen bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis. Er zijn weinig gegevens beschikbaar betreffende de prevalentie en mate van cardiale betrokkenheid bij CVS-patiënten. Met onze gecombineerde CMR-benadering toonden we in één onderzoek (hoewel binnen normale grenzen) een beperktere grootte, massa en funktie van het linker-ventrikel, en strukturele abnormaliteiten van het myocard, zoals al eerder werd vastgesteld met andere technieken. De specifieke behandeling van myocarditis blijft een uitdaging. Een kleine, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde proef betreffende antivirale therapie voor subset CVS-patiënten met Epstein-Barr virus vond een klinische verbetering na 6 maand [Lerner AM et al. A six-month trial of valacyclovir in the Epstein-Barr virus subset of Chronic Fatigue Syndrome: improvement in left ventricular function. Drugs Today. (2002) 38: 549-61]. Er werd al gesuggereerd dat Epstein-Barr virus ventriculaire tachycardie kan uitlokken door zowel acute als chronische myocardiale inflammatie; wat het klinisch belang van deze virale infektie benadrukt. Om de hypothese te testen dat Epstein-Barr en/of menselijk cytomegalovirus kan leiden tot ventrikel-dysfunktie, myocardiale betrokkenheid en CVS, zijn verdere studies aangewezen – deze zouden vroege en herhaalde onderzoeken met een gecombineerde CMR-benadering plus doelgerichte myocard-weefsel-biopten moeten omvatten. Dergelijke seriële studies kunnen de vraag beantwoorden of sommige CVS-patiënten een uitgebreide cardiomyopathie ontwikkelen met het inherent risico op een slecht klinisch verloop.

Beperkingen en technische overwegingen

We voerden geen seriële serologische testen of myocard-biopten uit. Het zou ideaal geweest zij om de CMR-bevindingen te correleren met doelgerichte endomyocardiale biopten. Dit zou echter een invasieve procedure vereisen zonder directe therapeutische implicatie. Bij patiënten met myocarditis kan de waarde en de interpretatie van contrast-versterking moeilijk vallen omwille van heterogene litteken-distributie en de over het algemeen lagere signaal-intensiteiten. Hoewel onze gegevens uniek zijn, kunnen de bevindingen van deze kleine populatie CVS-patiënten de vraag niet beantwoorden of de ietwat lagere cardiale funktie kan bijdragen tot de verminderde inspanning-capaciteit of het resultaat kan zijn van verlaagde lichamelijke aktiviteit. Verdere beoordeling van de verbanden tussen inspanning-capaciteit en CMR-parameters bij grotere groepen patiënten zijn van belang.

Besluit

Bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom, toonde CMR relatief kleiner afmetingen en een matig gereduceerde funktie van het linker ventrikel. De aanwezigheid van myocardiale fibrose bij enkele CVS-patiënten suggereert dat verdere beoordeling van de cardiale betrokkenheid aangewezen kan zijn als onderdeel van een verdere wetenschappelijke exploratie van CVS. Dit kan een reeks niet-invasieve onderzoeken met CMR impliceren.

september 9, 2016

Metabole kenmerken van M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 12:53 pm
Tags: , , , , ,

In ‘De ‘cell danger response’’ plaatsten we al het werk van Prof. Naviaux in de schijnwerper. We maakter er al gewag van een veelbelovend artikel (door sommigen aangekondigd als “truly spectacular … that will change the face of CFS-treatment”) dat van hem was aangekondigd. Hier is het dan. Het betreft een metaboloom-studie (‘metabolomics’); zeg maar het meten in ons bloed van de molekulen die ontstaan in de verscheidene stappen en als bijprodukten van ons metabolisme (het afbreken van voedingstoffen om energie en bouwstenen van de cellen aan te maken). De gebruikte technolgieën bieden een moment-opname van de cellulaire fysiologie. Het werk werd ondersteund en gefinancierd door verschillende fondsen en stichtingen (o.a. de ‘UCSD Mitochondrial Disease Research Fund) en mede mogelijk gemaakt door giften van privé-personen.

De researchers suggereren dat veel van de gevonden abnormaliteiten onderdeel kunnen zijn van de reaktie van het lichaam dat probeert de verspreiding en de effekten van een infektie (niet één bepaalde – zoals we hier al meermaals meegaven) te beperken via alternatieve mechanismen en zo andere molekulen creëert dan die het nodig heeft. Een toestand die blijft voortduren bij M.E.(cvs)-patiënten.

De gevonden ontwrichte processen beïnvloeden de cellulaire bouwstenen sfingolipiden en glycosfingolipiden (in het lichaam gebruikt om cel-membranen in hersen- en zenuw-weefsel te vormen), cholesterol (nodig voor de aanmaak van cel-membranen en steroïd-hormonen zoals cortisol of aldosteron), galzuren (belangrijk voor normale vet-vertering; onvoldoende galzuren in de darm kunnen leiden tot ‘leaky gut’), de mitochondrieën (gevolg: lage energie-reserve en een onvermogen om de energie-reserves na inspanning aan te vullen), het vermogen van het lichaam om vitaminen te vormen (vitamine-A en de B-vitaminen riboflavine (B2), niacine (B3), pyridoxine (B6), foliumzuur (B9) & cobalamine (B12); essentieel voor energie-produktie, cel-ontwikkeling en normale werking van het zenuwstelsel) & HICA (een anti-schimmel/ anti-bakteriële molekule die normaal door het lichaam wordt geproduceerd). De auteurs spreken over een opmerkelijke uniformiteit niettegenstaande het voorkomen van meerdere triggers en de heterogeniteit bij de aandoening.

De ‘cell danger response’ (CDR) is een evolutionair bewaarde metabole respons die cellen beschermt en de gastheer van schade vrijwaart. Maar zo zijn er nog in de biologische wereld. Zo is er ‘dauer’ (Duits voor ‘uithouding’), een toestand die voorkomt bij de rondworm Caenorhabditis elegans (een model dat uitgebreid bestudeerd wordt door biologen) wanneer deze barre omstandigheden probeert te overleven. Door het vermogen van deze wormen om een dergelijke situatie te verdragen kunnen ze 4 tot 8 maal langer leven dan gewoonlijk. Volgens Naviaux et al. is dit vergelijkbaar met wat bij M.E.(cvs) aan de hand is: milieu/omgeving-stressoren triggeren een vertraging van het metabolisme en dit geeft aanleiding tot een objectief identificeerbare chemische signatuur. Slechts 25% van de verstoorde metabolieten die bij elke persoon werden gevonden waren nodig voor de diagnose en ruw-weg 75% waren uniek voor elk individu, wat volgens hen nuttig is voor een gepersonaliseerde behandeling. Naviaux: “Onze bevindingen tonen dat de cellulaire metabole respons dezelfde is bij de patiënten.”.

Het valt ook op te merken dat de geobserveerde metabole respons tegengesteld is aan het patroon die bv. bij een acute infektie wordt gezien. Hoewel een infektie dikwijls wordt gemeld als initiërende gebeurtenis, draagt deze blijkbaar niet bij tot het voortduren van de ziekte. Prof Ronald W. Davis (directeur van de wetenschappelijke adviesraad van de ‘Open Medicine Foundation’) oppert dat in afwezigheid van bewijs voor een aktieve infektie, het aannemelijk is dat langdurige antimicrobiële behandelingen (antivirale middelen en antibiotica) – die dikwijls worden gebruikt bij M.E.(cvs)-patiënten – eigenlijk nog meer schade kunnen toebrengen.

Kritici halen aan dat het tot nu toe niet vast te stellen is of de gemelde veranderingen oorzaak of gevolg zijn van M.E.(cvs). Ron Davis (die Professor Biochemie & Genetica aan de Stanford Universiteit is) benadrukt echter het enorme belang van de studie. Verder onderzoek en validering via onafhankelijke studies zijn natuurlijk cruciaal. Daarom financiert de ‘Open Medicine Foundation’ een studie bij een grotere groep patiënten uit geografisch diverse plaatsen.

————————-

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) [Augustus 2016 pre-print]

Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome

Robert K. Naviaux (a,b,c,d), Jane C. Naviaux (a,e), Kefeng Li (a,b), A. Taylor Bright (a,b), William A. Alaynicka (b) Lin Wang (a,b), Asha Baxter (f), Neil Nathan (f), Wayne Anderson (f) & Eric Gordon (f)

aThe Mitochondrial and Metabolic Disease Centre, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, California

bDepartment of Medicine, cDepartment of Pediatrics, dDepartment of Pathology, eDepartment of Neurosciences, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, California

fGordon Medical Associates, Santa Rosa, California

Betekenis

Het Chronische Vermoeidheid Syndroom is een multi-systeem ziekte die langdurige pijn en invaliditeit veroorzaakt. Het is moeilijk om een diagnose te stellen omwille van de veranderende symptomen en het gebrek aan een diagnostische laboratorium-test. We rapporteren dat doelgerichte, breed-spectrum metaboloom-studie van plasma niet enkel een kenmerkende chemische signatuur onthulde maar ook een onverwachte onderliggende biologie. Metaboloom-studie toonde dat Chronische Vermoeidheid Syndroom een zeer gecoördineerde hypometabole respons is op omgeving-stress die terug te voeren is naar de mitochondrieën en gelijkaardig is met de klassieke ontwikkeling-toestand ‘dauer’. Deze ontdekking opent een nieuw pad voor de rationele ontwikkeling van nieuwe therapeutica en identificeert metaboloom-studie als een krachtig instrument voor het identificeren van chemische verschillen die bijdragen tot gezondheid en ziekte.

Samenvatting

Meer dan 2 miljoen mensen in de V.S. hebben Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). We voerden een doelgerichte, breed-spectrum metaboloom-studie uit om inzichten te verwerven in de biologie van CVS. We bestudeerden een totaal van 84 individuen. 45 individuen (23 vrouwen en 22 mannen) voldeden aan de diagnostische criteria voor M.E./CVS: ‘Institute of Medicine’, Canadese & Fukuda. 39 individuen (21 vrouwen, 18 mannen) werden voor leeftijd en geslacht gematcht met normale controles. De vrouwen met M.E./CVS waren 52 (± 2,5) jaar oud (20-67); de mannen met M.E./CVS waren 53 (± 2,8) jaar oud (21-67). De Karnofsky prestatie-scores waren 54 (± 3,3) voor de vrouwen en 62 (± 3,2) voor de mannen. We bekeken 612 metabolieten van 63 biochemische mechanismen in het plasma d.m.v. hydrofiele-interaktie vloeistof-chromatografie, ‘electrospray’ ionisatie en tandem massa-spectrometrie [ultra-geavanceerde scheiding- en detektie-methoden]. Patiënten met M.E./CVS vertoonden abnormaliteiten in 20 metabole mechanismen. 80% van de diagnostische metabolieten waren gedaald, consistent met een hypometabool syndroom. De abnormale mechanismen omvatten: sfingolipiden, fosfolipiden, purine, cholesterol, microbioom, pyrroline-5-carboxylaat, riboflavine, vertakte-keten aminozuren, peroxisomaal en mitochondriaal metabolisme. […] Analyse toonde diagnostische accuraatheden van 96% […] bij de vrouwen (gebruikmakend van 13 metabolieten) en 94% […] bij de mannen (gebruikmakend van 8 metabolieten). Onze gegevens tonen dat, ondanks de heterogeniteit van de factoren die tot M.E./CVS leiden, de cellulaire metabole respons bij de patiënten homogeen, statistisch robust en chemische gelijkaardig was met de evolutionair bewaarde respons op omgeving-stress die bekend staat als ‘dauer’.

Inleiding

[…]

De diagnose van complexe ziekten zoals M.E./CVS zijn dikwijls moeilijk en vallen duur uit. Hoewel individuele testen betaalbaar kunnen zijn en mogelijks gedekt door de sociale zekerheid, maken veel patiënten een omzwerving door die resulteert in substantiële persoonlijke kosten en jaren van zoeken, zonder werk en met significant verminderde levenskwaliteit. De maatschappelijke kost door M.E./CVS is heel zwaar. Professionele gezondheidszorg-werkers zijn ook gefrustreerd door het ontbreken van objectieve technologie die de diagnose kan ondersteunen. Pogingen om een klein aantal biomerkers – molekulen in het bloed, cerebrospinaal vocht of een handvol genen – te gebruiken, leverden geen diagnostisch bruikbare testen voor M.E./CVS op.

Metaboloom-studies hebben meerdere voordelen t.o.v. genoom-studies voor de diagnose van complexe chronische ziekten […]. Ten eerste: minder dan 2.000 metabolieten vormen de meerderheid van de molekulen in het bloed die worden gebruikt voor cel-cel communicatie en metabolisme, vergeleken met de 6 miljard baseparen in het menselijk genoom. Ten tweede: metabolieten weerspiegelen de huidige funktionele toestand van het individu. De collectieve cellulaire chemie vertegenwoordigt de funktionele interaktie van genen en het milieu. Dit is het metabolisme. In tegenstelling: het genoom vertegenwoordigt een mengeling van voorouderlijke genotypes die geselekteerd werden voor hun geschiktheid in ancestrale omgevingen. De metabole toestand van een individu op het tijdstip van ziekte komt voort uit de huidige situatie, leeftijd en gezamelijke geschiedenis, timing en aantal blootstellingen aan lichamelijke en emotionele stress, trauma, dieet, inspanning, infekties en het microbioom – het metabool geheugen [Naviaux RK. Oxidative shielding or oxidative stress? J Pharmacol Exp Ther (2012) 342: 608-618 /// Naviaux RK. Metabolic features of the cell danger response. Mitochondrion (2014) 16: 7-17 (zie onze inleiding)]. Analyse van metabolieten kunnen een meer technische en bio-informatisch beheersbare, fysiologisch relevante, chemisch uitgebreide en kosten-efficiënte diagnose-methode voor complexe chronische ziekten bieden. Omdat metaboloom-studies directe informtaie over kleine molekulen bieden, kunnen de resultaten onmiddellijk aktie-gerichte behandeling-informatie bieden; gebruikmakend van beschikbare kleine voeding-molekulen, co-factoren en lifestyle-interventies. Onze resultaten tonen dat M.E./CVS een objectief identificeerbare chemische signatuur heeft bij zowel mannen als vrouwen en dat doelgerichte metaboloom-studies kunnen worden gebruikt om biologische inzichten bloot te leggen die bruikbaar kunnen zijn voor de diagnose en gepersonaliseerde behandeling.

Materialen & Methodes

[…]

Resultaten

Demografiek

De 84 individuen in deze studie kwamen uit plaatsen met 51 post-codes van de V.S. en Canada. 80 personen kwamen uit Californië. Alle M.E./CVS-patiënten voldeden aan de 2015 diagnostische criteria gepubliceerd door het IOM, de Canadese werk-groep en Fukuda et al. […] Hoewel het IOM een nieuwe naam heeft gesuggereerd (“systemic exertion intolerance disease”, SEID), blijven we de term “M.E./CVS” gebruiken. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen met M.E./CVS was 52 (± 2,5) en van de mannen met M.E./CVS 53 (± 2,8). De gemiddelde leeftijd bij aanvang was 33 (± 2,3) voor de vrouwen en 30 (± 2,6) voor de mannen. De gemiddelde ziekte-duur was 17 (± 2,3) jaar voor de vrouwen en 21 (± 3,0) voor de mannen. De Karnofsky-score was 54 (± 3,3) voor de vrouwen, 62 (± 3,2) voor de mannen.

Een homogene metabole respons op heterogene triggers

Hoewel deze studie niet was ontworpen om de rol van triggerende gebeurtenissen te onderzoeken, verzamelden we enkele basis-gegevens. Mogelijke triggerende gebeurtenissen konden in 5 groepen worden ondergebracht: biologische (virale, bakteriële, schimmel- en parasitaire infekties), chemische blootstellingen, lichamelijk trauma, psychologisch trauma en ongekend. […] Meerdere patiënten hadden multipele triggers die samenliepen in hetzelfde jaar. Hoewel biologische triggers het meest courant waren, was er geen enkel infektueus agens of andere stressor statistisch meer prevalent. Uitgebreid testen voor biologische blootstellingen in de controle-groep viel buiten de scope van deze studie.

Ondanks de heterogeniteit van de triggers, was de cellulaire respons van deze omgeving-stressoren bij de M.E./CVS-patiënten homogeen en statistisch robust. Deze gegevens ondersteunen de notie dat het de overkoepelende cellulaire respons is en niet de specifieke trigger die aan de basis ligt van de metabole kenmerken van M.E./CVS.

Metaboloom-studies onthullen een chemische signatuur van M.E./CVS

Er werd multi-variate analyse aangewend om het patroon van de chemische abnormaliteiten bij M.E./CVS te identificeren in vergelijking met de gezonde controles. We vonden dat zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten een chemische signatuur hadden die verschillend was van de gezonde controles. […] Er waren 9 verstoorde biochemische mechanismen die gemeenschappelijk waren voor zowel mannen en vrouwen met CVS. 11 mechanismen vertoonden metabolieten-stoornissen die een zekere graad van geslacht-specificiteit vertoonden. De biochemische mechanismen en metabolieten die gewijzigd waren bij M.E./CVS werden gerangschikt en opgelijst […]: de dominante bevinding van de analyse was dat sfingolipiden-abnormaliteiten bijna 50% van al de metabole stoornissen geassocieerd met M.E./CVS (mannen en vrouwen) vormden. Fosfolipiden-abnormaliteiten vormden 26% van de metabole stoornissen bij de vrouwen, 16% bij de mannen.

Metabolieten correleerden met de klinische ernst van M.E./CVS

We onderzochten dan hoe elk van de metabolieten-abnormaliteiten in de top-25 gerelateerd was met de klinische funktionele toestand […]. Elk van deze metabolieten bleek ‘false discovery-rates’ (FDRs [maat voor het aantal foute hypothesen]) van minder dan 10% te vertonen. […] 21 uit de top-25 (84%) onderscheidende metabolieten waren laag. Deze bevindingen waren consistent met de notie dat CVS een gecoördineerde hypometabole toestand is.

Sfingolipiden en glycosfingolipiden waren gedaald

De grootste stoornissen in de chemische signatuur van M.E./CVS kwamen door wijdverspreide daling qua plasma sfingo- en glycosfingolipiden. Er waren 30 molekulaire soorten van sfingolipiden gedaald bij de mannen en 21 bij de vrouwen. Sfingolipiden- en glycosfingolipiden-abnormaliteiten verklaarden 55% van de metabole impact bij de mannen en 44% bij de vrouwen. […] Van de verminderde sfingolipiden waren bij de mannen meer dan 50% (16/30) ceramiden en 47% (14/30) sfingomyeline-soorten. Bij de vrouwen waren 86% (18/21) ceramiden en 14% (3/21) sfingomyelinen. Over het algemeen bleven bij de vrouwelijke M.E./CVS-patiënten meer sfingomyeline-soorten binnen de normale waarden dan bij de mannen. Het laag-sfingolipiden profiel bij M.E./CVS lijkt een adaptieve respons te zijn die tegengesteld aan de verhoogde sfingolipiden die worden gezien bij het metabool syndroom [abdominale (centrale) obesitas + hypertensie + verhoogd nuchter bloed-glucose + hoge triglyceriden in het bloed + lage hoge-densiteit lipoproteïnen (HDL)] en de acute ‘cell-danger-response’ (CDR), en uiteindelijk zou dit een fundamentele respons kunnen vertegenwoordigen om de verspreiding van aanhoudende virale en intracellulaire bakteriële infekies tegen te gaan.

Fosfolipiden waren gedaald

Meerdere plasma fosfatidylcholine (PC) fosfolipiden [cel-membranen bestaan uit een dubbele laag fosfolipiden] waren verminderd bij mannen én vrouwen met M.E./CVS. In tegenstelling daarmee vonden we dat een zeer specifieke molekulaire soort fosfolipide, PC(18:1/22:6) – die essentieel omega-3 vetzuur docosahexaanzuur (DHA, C22:6) en oleïnezuur (C18:1) omvat – was gestegen. Dit patroon is tegengesteld aan wat wordt gezien in respons op acute infektie, en bij de CDR en het metabool syndroom.

Purinen waren verminderd

Urinezuur in het plasma was verminderd bij mannen met M.E./CVS. Het is het eindprodukt van het purine-metabolisme en een belangrijke anti-oxidante molekule. Plasma adenosine was gedaald bij de vrouwen. Dit wordt geproduceerd uit ATP en ADP dat wordt afgegeven door cel-oppervlakte ectonucleotidasen [bepaalde enzymen die tussenkomen bij het metabolisme van nucleotiden], en door S-adenosylhomocysteïne-hydrolase (SAHH [enzyme]), tijdens acute infektie, inflammatie of stress. De daling qua plasma-purinen bij M.E./CVS is consistent met verminderde synthese en/of turn-over (flux) van ATP & GTP, en de verlaagde reserve-capaciteit die wordt veroorzaakt (ten dele) door een veralgemeende daling van de capaciteit om hoge-energie fosfaat voorraden aan te vullen na inspanning.

Aromatische aminozuur metabolieten van het microbioom waren gedaald

4-hydroxyfenyl-melkzuur (HPLA) in het plasma was gedaald bij de mannen met M.E./CVS. Plasma fenyl-melkzuur (PLA) was gedaald bij de vrouwen. HPLA is een microbioom-metaboliet van tyrosine. PLA is een microbioom-metaboliet van fenylalanine. Dit patroon is ook tegengesteld aan wat wordt gevonden tijdens acute inflammatie en infektie.

Flavine-adenine-dinucleotide (FAD) was verminderd

Plasma FAD was verminderd bij mannen én vrouwen met M.E./CVS. Het wordt gesynthetiseerd uit riboflavine (vitamine-B2) en ATP. De gastro-intestinale absorptie, distributie en transporter-gemedieerde opname van FAD worden zorgvuldig gereguleerd. FAD wordt gemobiliseerd uit weefsels, stijgt in het plasma en secretie door de nieren verhoogt bij stress of infektie. FAD is een belangrijke co-factor voor oxidatie van vetzuren en sterol-synthese, en is vereist voor aktivatie en oxidatie van vitamine-B6 (pyridoxine); het liponzuur-metabolisme (E3-subunit) nodig voor pyruvaat, alfa-ketoglutaraat en oxidatie van vertakte-keten aminozuren; vitamine-A aktivatie; 5-methyltetrahydro-foliumzuur synthese; niacine- & NAD-synthese; en glutathion-reductie. Funktionele deficiëntie van riboflavine kan ontstaan door by voeding- en milieu-factoren. […]

Cholesterol en galzuren synthese via het lathosterol-mechanisme was gedaald

Plasma-lathosterol was gedaald bij mannen én vrouwen met M.E./CVS. Totaal plasma cholesterol, desmosterol [voorloper van cholesterol], cortisol en aldosteron waren normaal bij mannen én vrouwen met M.E./CVS. Er worden 2 mechanismen gebruikt om cholesterol te synthetiseren in zoogdier-cellen: het Kandutsch-Russell (K-R) mechanisme (via lathosterol) en het Bloch mechanisme (via desmosterol). Het K-R mechanisme krijgt de voorkeur voor cholesterol-synthese in de hersenen, het hart, skelet-spieren en huid: onder basale omstandigheden 80% van de cholesterol-synthese in deze weefsels. Het Bloch mechanisme krijgt normaal de voorkeur bij bepaalde metabole stress respons weefsels zoals de geslachtsorganen, milt, bijnieren, nieren en vet-weefsel. Onder basale omstandigheden bij gezondheid gebruikt de lever de beide mechanismen bijna evenveel. Onze gegevens zijn consistent met een gedaalde flux door het desmosterol-mechanisme om normale cellulaire waarden voor cholesterol aan te houden. Het desmosterol-mechanisme correspondeert met de stress-induceerbare arm van de cholesterol- en sterolen-synthese.

Chenodeoxycholzuur (CDCA) was gedaald in het plasma van de vrouwen. Het is een primair galzuur dat wordt gemaakt uit cholesterol. Een gedaalde cholesterol-flux kan resulteren in minder substraat voor galzuur-synthese (vereist voor normale vet-vertering en microbioom-signalisering). De afwezigheid van voldoende galzuur kan leiden tot een verlies van de intestinale mucosale integriteit en ‘leaky gut’ […].

Pyrroline-5-carboxylaat en arginine waren verhoogd

Pyrroline-5-carboxylzuur (P5C) was verhoogd bij mannen én vrouwen met M.E./CVS. De aanmaak van P5C is een goed bestudeerde respons op stress in planten en zoogdieren. P5C kan worden aangemaakt via de stress-geïnduceerde oxidatie van [aminozuren] proline en hydroxyproline […]. P5C wordt omgezet tot glutamaat-semi-aldehyde (GSA) en dan tot ornithine onder stress. […] Hydroxyproline was verhoogd bij vrouwelijke M.E./CVS-patiënten. Het wordt omgezet tot proline, en dan tot P5C & GSA, wat dan wordt aangewend als de voorloper voor de synthese van arginine uit ornithine in het epitheel van de dunne-darm (bij gedaalde calorie- of proteïne-inname. Een ander metabool lot van hydroxyproline is glyoxylaat, wat in mitochondrieën wordt omgezet tot glycine en gemetaboliseerd in peroxisomen tot oxalaat en peroxide voor de cel-verdediging, en aangeboren en antivirale immuniteit.

De arginine-waarden in het plasma waren ook verhoogd bij mannen én vrouwen met M.E./CVS. Arginine is een bron van ureum […] maar belangrijker: het is een aktivator van de Nacetylglutamaat (NAG) synthese. NAG is de onontbeerlijke aktivator van carbamoyl-fosfaat-synthetase-I (CPS-I). Dit enzyme is vereist voor de introductie van ammoniak in de ureum-cyclus via de synthese van citrulline uit ornithine en carbamoylfosfaat door ornithine-transcarbamoylase (OTC). De waarden van citrulline, ornithine, proline, glutamine & glutamaat waren allemaal normaal. Bij stress wordt proline uit de collageen-afbraak afgeleid naar de arginine-synthese om stikstof te besparen en verspilling te beperken tijdens periodes van gedaalde calorie- en/of proteïne-inname. […] Een ander metabool lot van arginine is de NO-inhibitor genaamd asymmetrisch dimethylarginine (ADMA). M.E./CVS-patiënten vertoonden geen toenname qua plasma-ADMA. Verhoogd arginine is verbonden met een verminderd risico op infektie na operatieve stress en wordt gebruikt om de antimicrobiële molekule agmatine te synthetiseren bij aktieve infektie.

Vertakte-keten aminozuur metabole intermediairen waren gedaald

2-Hydroxyisocapronzuur (HICA [metaboliet van het aminozuur leucine]) […] was gedaald bij mannen én vrouwen met M.E./CVS. Dit is consistent met verminderde darm-absorptie, verhoogde excretie door de nieren, verhoogde mitochondriale oxidatie of een combinatie van deze 3. HICA heeft antibakteriële en anti-schimmel aktiviteit.

Diagnostische versus gepersonaliseerde metabole stoornissen

We klassificeerden alle metaboliet-abnormaliteiten van elke patient bij één van de of abnormaliteiten die M.E./CVS-patiënten als een groep definieerden of als abnormaliteiten die verschilden van controles maar niet bijdraagden aan de M.E./CVS-diagnose. De M.E./CVS-patiënten hadden gemiddeld 10 (± 1,0) metaboliet-abnormaliteiten die bijdraagden aan de M.E./CVS-diagnose en 30 (± 2,0) metabolieten die abnormaal waren maar niet bijdraagden aan de M.E./CVS-diagnose. Dit betekent dat 75% van de chemische abnormaliteiten die werden geïdentificeerd via metaboloom-analyse gepersonaliseerd waren en 25% leverden diagnostische informatie. Onze klinische ervaring suggereert dat symptoom-verbeteringen op een meer betrouwbare manier kunnen worden bekomen via het aanpakken van de gepersonaliseerde abnormaliteiten i.p.v. uitgaande van een chemische abormaliteit zonder werkelijke meting.

Beoordeling van metaboloom-studie als een diagnostische test voor M.E./CVS

Na het identificeren van meer dan 60 metabolieten die verschilden tussen M.E./CVS en controles bij mannen én vrouwen, wilden we kleinere sets analyten vinden die zouden kunnen worden aangewend voor de diagnose. Stalen van 5-15 van de top-60 metabolieten werden manueel geselekteerd om in grote lijnen meerdere van de discriminerende biochemische mechanismen te onderzoeken. De prestaties van elke klassificerende set metabolieten werd dan getest […]. We vonden dat de exacte specificatie van de metabolieten per klassificerende set flexibel was. […] We vonden dat eens een set van 5-15 analyten werd gevonden, de toevoeging of verwijdering van één of enkele analyten weinig effekt had op de globale kwaliteit van de klassificerende set. Bij de mannen vonden we dat een set van 8 analyten goed werkte; bij de vrouwen was dat een set van 13 analyten. We vonden dat zelfs klassificatie-methodes met een enkel analyt het verrassend goed deed bij deze 84 individuen. Enkelvoudige biomerkers zijn echter biologisch onwaarschijnlijk als diagnostische test voor een complexe ziekte zoals M.E./CVS en die zullen het waarschijnlijk slecht doen bij grotere populaties. Door het gebruik van klassificerende sets bestaande uit 5 tot 15 metabolieten, is de natuurlijke biologische variatie gemakkelijker te klassificeren en is de diagnostische accuraatheid robuster. […]

Metabole gelijkenissen tussen CVS en ‘dauer’

Veel van de mechanismen en metabolieten die abnormaal waren bij M.E./CVS zijn ook gekend als kenmerken van ‘dauer’, een degelijk bestudeerde, langdurende toestand van overleving en volharding die wordt getriggerd door omgeving-stress. Interessant is dat we vonden dat de richting van de M.E./CVS-abnormaliteiten tegengesteld was aan het metabool syndroom en tegengesteld aan de metabole respons op infektie, inflammatie of omgeving-stress die de CDR werd genoemd. Het cholesterol-, fosfolipiden-, sfingolipiden- en purine-metabolisme zijn bv. allemaal gedaald bij M.E./CVS en ‘dauer’ maar zijn gestegen bij het metabool syndroom en de CDR. Deze feiten suggereren dat M.E./CVS een evolutionair bewaarde, genetische gereguleerde, hypometabole toestand is gelijkaardig met ‘dauer’, die overleving en volharding toelaat onder omstandigheden van omgeving-stress maar ten koste van een ernstig beknotte funktie en levenskwaliteit.

Bespreking

Het doelvan deze studie was het testen van de bruikbaarheid van doelgerichte metaboloom-studie bij de diagnose van M.E./CVS. We vonden dat patiënten die voldeden aan de criteria voor M.E./CVS aanbevolen door het IOM, de Canadese werk-groep en Fukuda et al. objectieve chemische abnormaliteiten vertoonden die hen duidelijk onderscheidde van controles. Daarnaast onthulde analyse dat alle 9 mechanismen die bij vrouwen en mannen met M.E./CVS verstoord bleken, gerelateerd waren met de CDR. In tegenstelling met een acute CDR, waarbij plasma-sfingolipiden en -fosfolipiden verhoogd zijn, waren deze mechansimen echter gedaald; wat een adaptatie na blootstelling of mitocellulaire hormese [Mitochondrieën helpen cellen adapteren aan metabole stress uit het verleden via wijzigingen van de cellulaire reaktiviteit. Wanneer zowel mitochondriale als cellulaire mechanismen zich aanpassen, spreekt men van mitocellulaire hormese.] suggereert in respons op pathologisch persistente of terugkerende ‘cell-danger’-signalisering.

Hypometabolisme, ‘dauer’ en M.E./CVS

Onze resultaten tonen dat de metabole kenmerken van M.E./CVS consistent zijn met een hypometabole toestand. Sfingolipiden, glycosfingolipiden, fosfolipiden, purinen, aromatische en vertakte-keten aminozuur metabolieten van het microbioom, FAD en lathosterol waren verminderd. De dalingen van deze metabolieten correleerden met de ziekte-ernst (gemeten via de Karnofsky-scores). Er is veel research gebeurd aangaande het hypometabool fenotype in andere biologische systemen (‘dauer’, diapause [tijdelijke opschorting van de ontwikkeling van het embryo], hibernatie [‘winterslaap’; toestand van inaktiviteit en metbole onderdrukking], estivatie [zgn. ‘zomerslaap’; langdurige sluimer-toestand tijdens een hete of droge periode], torpor [toestand van verminderde fysiologische aktiviteit, gekenmerkt door een sterk verlaagde lichaam-temperatuur, hartslag, ademhaling en stofwisseling], de ‘unfolded’ proteïnen respons [mitochondriale UPRmt; de UPR wordt geaktiveerd in respons op accumulatie van ongevouwen of verkeer opgevouwen proteïnen; de cel evalueert de werking van de mitochondrieën en reguleert de proteïnen-synthese tijdens stress], autofagie [mitochondriale autofagie (elimineert beschadigde mitochondrieën) = mitofagie; strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen; maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten], enz.). ‘Dauer’ – betekent ‘persistentie/volharding’ of ‘langdurig’ in het Duits – is één voorbeeld van een goed bestudeerd systeem. Het ontwikkeling-stadium van ‘dauer’ is een hypometabole toestand waar men in staat is efficient te leven door het wijzigen van een aantal basis mitochondriale funkties, brandstof-voorkeuren, gedrag en fysieke kenmerken. Dauer bestaat uit evolutionair bewaarde en synergistische programmas voor metabole en strukturele veranderingen die worden getriggerd bij blootstelling aan nadelige omgeving-omstandigheden. Het in werking treden van ‘dauer’ verleent overleving-voordelen bij zware omstandigheden. Als de ‘dauer’-respons wordt geblokkeerd door bepaalde mutaties (‘dauer’-gebrekkigen), leven dieren kort als ze blootgesteld worden aan omgeving-stress. Deze mutaties tonen dat het latent vermogen om in een hypometabole toestand te komen tijdens een bedreiging uit het milieu, adaptief is, zelfs als dit gaat ten koste van een verminderde optimale funktionele capaciteit. Gelijkaardig met ‘dauer’, lijkt M.E./CVS een hypometabole overleveing-toestand te vertegenwoordigen die wordt getriggerd door omgeving-stress. De metabole kenmerken van M.E./CVS & ‘dauer’ stemmen overéén met dezelfde mechanismen die de acute CDR en het metabool syndroom karakteriseren maar worden geregeld in de tegengestelde richting. Bv.: cholesterol, fosfolipiden en urinezuur zijn dikwijls gestegen bij de acute CDR en het metabool syndroom, maar deze metabolieten waren gedaald bij M.E./CVS-patiënten. Een voorspelling op basis van deze bevindingen is dat M.E./CVS-patiënten meer resistent zullen zijn tegen de constellatie van of hypertensie, dyslipidemie [abnormale hoveelheid van één of meer van de bloed-vetten (= lipiden, cholesterol, triglyceriden)], obesitas en insuline-resistantie die de mortaliteit geassocieerd met het metabool syndroom, maar ten koste van een significante langdurende invaliditeit, pijn en lijden.

Het belang van mitochondrieën, redox en NADPH-metabolisme bij M.E./CVS

Al de metabole abnormaliteiten die we identificeerden bij M.E./CVS werden ofwel direct geregeld via redox of de beschikbaarheid van NADPH. Ca. 60% van het NADPH wordt geproduceerd door het pentose-fosfaat mechansime [genereert naast NADPH ook pentosen (essentiële componenten van nucleotiden en nucleïnezuren)]. De ander 40% wordt aangemaakt via de gecombineerde werking van 5 NADP+ afhankelijke enzymen […]. Elk van deze enzymen heeft minstens één mitochondriale isoform en staat bekend geupreguleerd te zijn onder omstandigheden van omgeving- of ontwikkeling-stress. Er werd aangetoond dat mitochondriaal MTHFD2L [methyleen-tetrahydrofolaat-dehydrogenase 2-achtig proteïne] verantwoordelijk is voor de aanmaak van 20-40% van het cellulair NADPH via de oxidatie van methyleen-tetrahydrofoliumzuur naar 10-formyl-tetrahydrofolaat. Deze gegevens tonen dat folaten belangrijk zijn, niet enkele in methylatie-reakties maar ook bij het reguleren van de intracellulaire redox en NADPH. Er werd een aantal ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) geïdentificeerd in het MTHFD2L gen dat correleert met de CDR en aanmaak van interleukine-1β (IL1β) getriggerd door pokken-vaccinatie. Mitochondriale voorraden van NADPH staan continu in communicatie met NADH-waarden via het enzyme NNT. NADPH werkt daarom als een globale barometer voor de status van de cellulaire brandstof d.m.v. het bekijken van de mitochondriale elektronen (NADH) consumptie en de beschikbaarheid van cytoplasmische reducerende equivalenten zoals NADPH. Als het mitochondriaal elektronen-transport om welke reden dan ook daalt, worden minder zuurstof-molekulen omgezet in water (H2O) door cytochroom-c-oxidase. Als de levering van zuurstof aan de cel onveranderd is, stijgt de concentratie opgelost zuurstof in de cel (zoals water in een kom) in respons op onmiddellijke dalingen van de mitochondriale zuurstof-consumptie. Dit aktiveert een groep enzymen die worden gereguleerd op basis van de beschikbarheid van opgelost zuurstof en als zuurstof-sensors kunnen werken. Sommige daarvan omvatten NADPH-oxidasen zoals Nox4 [NADPH-oxidase type 4] die waterstof-peroxide (H2O2) aanmaakt uit de overmaat zuurstof (O2) [oxidatieve beschermende respons; zie Naviaux’ artikel over de CDR]. Als de voorraden van gereduceerd (NADPH) en totaal (NADPH plus NADP+) laag staan, neigen de synthese van sterolen, vetzuren, proteïnen en nucleotiden naar basale overleving-waarden. Als de NADPH-waarden hoger zijn, verschuift het metabolisme van ‘persistentie’ naar normale cel-funktie en groei, anabole mechanismen worden gestimuleerd, er wordt biomassa gecreëerd en, koolstoffen en elektronen worden als biopolymeren opgeslagen voor cel-groei en herstel, onder de vorm van lipiden, proteïnen, glycogeen, glycanen en nucleïnezuren.

Het is belangrijk te benadrukken dat NADPH niet het probleem noch de oplossing zelf is. Het is een boodschapper en co-factor. NADPH kan niet funktioneren zonder de beschikbaarheid van honderden koolstof-skeletten van het intermediair metabolisme nodig om de boodschap uit te voeren – het signaal dat brandstof-voorraden vol of beperkt zijn, en dat het metabolisme navenant dient te worden aangepast. Specifiek: NADPH kan niet op een eenvoudige manier als voeding-supplement worden toegevoegd om de verschuiving van het metabolisme te geven welke nodig is om van de ‘dauer’ toestand bij M.E./CVS naar een normale gezonde toestand te gaan. Stap-voor-stap verbeteringen qua NADPH-produktie zouden theoretisch kunnen worden ondersteund door interventies gericht op folaat, B12, glycine- & serine-voorraden, en B6-metabolisme, maar de veiligheid en de doeltreffendheid van deze manipulaties dienen echter nog te worden uitgetest in een rigoreus ontworpen klinische proef. Doeltreffende behandelingen voor M.E./CVS zullen uiteindelijk waarschijnlijk worden bekomen via de zorgvuldige aandacht voor voeding, metabolisme, triggers, stressoren en lichamelijke aktiviteit – een geïntegreerd systeem – gecombineerd met een systeem-biologisch begrijpen van de van de CDR en ‘dauer’.

Besluiten

M.E./CVS heeft een chemische signatuur die kan worden geïdentificeerd d.m.v. doelgerichte plasma metaboloom-studies. Analyse toonde een diagnostische accuraatheid die de 90% overschreed. Het patroon en de richting van de veranderingen toonden dat M.E./CVS een geconserveerde, hypometabole respons op omgeving-stress is die gelijkaardig is met ‘dauer’. Slechts ca. 25% van de verstoorde metabolieten die bij elke persoon werden gevonden, waren nodig voor de diagnose van M.E./CVS. Ongeveer 75% van de metaboliet-abnormaliteiten waren uniek voor het individu en bruikbaar bij het begeleiden van gepersonaliseerde behandeling. Het bestuderen bij grotere groepen uit diverse geografische gebieden, en vergelijking met verwante medische aandoeningen (zoals depressie en post-traumatische stress aandoening), zullen nodig zij om de universaliteit en specificiteit van deze bevindingen te valideren. De ontdekking van een objectieve chemische signatuur bij M.E./CVS helpt om de diagnostische onzekerheden weg te nemen, zal klinici ondersteunen om geïndividualiseerde responsen op behandeling te monitoren en zal multi-centrum klinische proeven vergemakkelijken.

————————-

Zoals reeds medegedeeld in de inleiding, financiert de ‘Open Medicine Foundation’ een studie bij een grotere groep patiënten Prof. Ron Davies onderzoekt daarbij zelf de rol van genetica bij de individuele responsen.

Volgens M.E.(cvs)-aktivist Cort Johnson, zou Dr Maureen Hanson (Afdeling Molekulaire Biologie & Genetica, Cornell Universiteit) – die een familielid met M.E.(cvs) zou hebben en in de wetenschappelijke raad van de ‘Simmaron Research Foundation’ zetelt – in een ‘Solve ME/CFS’ webinar onthuld hebben dat ze Naviaux’ kern-bevindingen gerepliceerd heeft; weliswaar in een kleinere studie, enkel bij vrouwen, en met een verschillende een massa-spectrometer en andere behandeling van de stalen. Hanson’s bevindingen zouden opvallende gelijkenissen vertonen met die van Naviaux: 84% van de metabolieten gereduceerd, enkele mechanismen doken ook op (fosfolipiden, purinen, proline, vetzuren), andere – o.a. de sfingolipiden-reducties – dan weer niet. Dat zou te wijten kunnen zijn aan de verschillende methodiek (standardisatie is dus uiterst belangrijk) maar ook aan het feit dat de patiënten uit een andere geografische regio komen… Ze is ook van plan verder te zoeken en richtte daartoe een nieuw M.E.(cvs) research-centrum op (het ‘Centre for Enervating NeuroImmune Disease’ (CEND)’.

Blog op WordPress.com.