M.E.(cvs)-wetenschap

september 27, 2008

CGT superioriteit is een mythe

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 5:57 pm
Tags: , ,

CGT heeft meer te maken met de PR vaardigheden van de therapeuten dan met doeltreffendheid…

————————-

http://www.pctscotland.co.uk/documents/~Research/CBT_is_a_myth.htm

Conferentie van de ‘World Association for Person-Centred Psychotherapies and Counseling’ aan de ‘University of East Anglia’, V.K., 6-10 juli 2008.

Gezamelijke verklaring uitgegeven door Professors Mick Cooper en Robert Elliott (allebei University of Strathclyde), William B Stiles (Miami University) en Art Bohart (Saybrook Graduate School)

CGT superioriteit is een mythe

De regering, het publiek en zelfs vele gezondheids-officials werd een versie verkocht van het wetenschappelijk bewijs die niet is gebaseerd op feiten maar op een logische redeneer-fout. Zo werkt het: 1) Meer academische researchers onderschrijven een CGT [Cognitieve Gedragstherapie] benadering dan om ’t even welke andere. 2) Deze researchers krijgen meer onderzoeksbeurzen en publiceren meer studies over de doeltreffendheid van CGT. 3) Dit groter aantal studies wordt gebruikt om te impliceren dat CGT effektiever is.

Dit is een klassiek voorbeeld van de logische denkfout bekend als ‘argument uit onwetendheid’, d.w.z. de afwezigheid van bewijs wordt gezien als bewijs voor afwezigheid.

Alhoewel CGT pleitbezorgers zelden deze bewering zo onbeschroomd stellen, wordt hun voortdurende nadruk op de hoeveelheid bewijs verkeerd begrepen door het publiek, andere gezondheidswerkers en regeringsambtenaren; een misvatting die ze toelaten stand te houden zonder rectificatie. Het resultaat is een wijdverspreid geloof waar niemand verantwoordelijkheid voor neemt. In andere woorden: een mythe.

Deze situatie heeft directe negatieve gevolgen voor andere goed-ontwikkelde therapieën die een kleinere bewijs-basis hebben dan CGT. Deze benaderingen worden zelf ondersteund door substantiële, hoewel kleinere, hoeveelheden research. Het verzamelde wetenschappelijk bewijsmateriaal wijst duidelijk op 3 feiten: 1) Mensen vertonen grote veranderingen gedurende het verloop van psychotherapie, veranderingen die over het algemeen blijven behouden na het beëindigenvan de therapie. 2) Mensen die therapie krijgen, vertonen substantieel meer verandering dan mensen die er geen krijgen, ongeacht het type. 3) Wanneer gevestigde therapieën met elkaar worden vergeleken in wetenschappelijk gefundeerde studies, is het meest courante resultaat dat beide therapieën even doeltreffend zijn. […]

Gezien deze en andere gegevens, is het wetenschappelijk onverantwoord te blijven impliceren en doen alsof CGT effektiever is; zoals werd gedaan bij het rechtvaardigen van de uitgave van 173 miljoen pond om over gans Engeland CGT-therapeuten te trainen. Zulke beweringen zijn nadelig voor het publiek omdat ze de keuze van de patient beperken en sommige psychologisch diep-ongelukkige mensen ontmoedigen om een behandeling te zoeken. We herinneren er onze CGT-collegas en regeringsambtenaren met aandrang aan zich te onthouden van te handelen op basis van deze schadelijke mythe en hun gezichtsveld te verbreden […].

Advertenties

september 20, 2008

Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 1:12 pm
Tags: , , , ,

In een artikel, getiteld ‘Chronic Fatigue Syndrome: altered physiology and genetic influences’ dat Dr F. Nye (Consultant Physician, Chronic Fatigue Syndrome Service, Royal Liverpool University Hospital) & Dr E. Crawley (Consultant Paediatrician, Royal National Hospital for Rheumatic Diseases, Bath & Medical Adviser to Action for Young people with ME) schreven voor ‘the Royal College of Physicians of Edinburgh and Royal College of Physicians and Surgeons of Glasgow’ (zie http://behindthemedicalheadlines.com), lazen we als één van de sleutelpunten dat nervus vagus aktiviteit de afgifte van vermoeidheid-inducerende cytokinen mogelijks kan moduleren.

Het is aangetoond dat (aktivatie van) de nervus vagus systemische inflammatie kan verminderen door de synthese van tumor necrose factor (TNF) in macrofagen te reduceren via de afgifte van acetylcholine. Acetylcholine inhibeert de afgifte van TNF en andere pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, IL-6 en IL-18 significant maar niet van IL-10 (dat een anti-inflammatoir cytokine is (ref.: Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420(6917):853-9). Vele van de symptomen van M.E.(cvs) – inclusief de vermoeidheid zelf – zouden theoretisch kunnen worden veroorzaakt door verhoogde produktie van IL-6 en TNFα.

Altijd geïnteresseerd in het verwerven van nieuwe inzichten en op zoek naar nieuwe mogelijke benaderingswijzen voor (onderzoek naar) de diagnostoek en behandeling M.E.(cvs) hebben wij hierover één en ander nageplozen…

Wat is die ‘inflammatoire reflex’? Hoe kan een deel van het zenuwstelsel onze immuniteit beïnvloeden? We kwamen er meer over te weten door het werk van Kevin Tracey, MD (neurochirurg; directeur van ‘The Feinstein Institute for Medical Research’) wat nader te bekijken. Ontdekkingen gedaan in zijn lab leidden tot de theorie dat stimulatie van de nervus vagus mogelijks een defekte inflammatoire respons zou kunnen blokkeren. Men zou kunnen spreken over een “directe route van de hersenen naar het immuunsysteem”. Hij ontdekte dat de nervus vagus [‘zwervende zenuw’, de 10° hersenzenuw, verbonden met de hersenstam die van het brein naar beneden naar het hart en verder in het abdomen gaat – bezenuwt o.a. hart, longen, slokdarm en ingewanden] rechtstreeks met het immuunsysteem ‘spreekt’ via de neurotransmitter acetylcholine. Het stimuleren va de nervus vagus zorgt er voor dat het immuunsysteem stopt met het afgeven van inflammatoire merkers.

“Inflammatie is een plaatselijke, beschermende respons op invasie van microben of beschadiging. Het moet goed afgesteld en precies geregeld zijn omdat tekortkomingen of overmaten van de inflammatoire respons ziekte en een verkorte levensduur kan veroorzaken. De ontdekking dat cholinergische neuronen [De neurotransmitter van het parasympathisch zenuwstelsel is acetylcholine, m.a.w. de signaaloverdracht is cholinergisch. Acetylcholine bindt op een nicotine-receptor, een ionkanaal-receptor die werkt via een wijziging van de celmembraan-permeabiliteit.] acute inflammatie inhiberen heeft ons begrip van hoe het zenuwstelsel immuun-responsen moduleert sterk uitgebreid. Het zenuwstelsel reguleert reflex-matig de inflammatoire respons ‘in real time’, net zoals het de hartslag en andere vitale funkties controleert.” (‘The inflammatory reflex’: Nature; 2002 Dec 19-26;420(6917):853-9)

Die ‘inflammatoire reflex’ heeft hij ‘het cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme’ genoemd: “De regulering van de aangeboren immuun-respons is kritiek voor het controleren van inflammatie en voor de preventie en behandeling van ziekten. We toonden recent aan dat de efferente nervus vagus [efferente neuronen brengen prikkels van het centraal zenuwstelsel naar de spieren/organen; afferente – omgekeerd] pro-inflammatoire cytokine-afgifte verhindert en beschermt tegen systemische inflammatie, en noemden deze vagale funktie ‘het cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme’. De ontdekking dat de aangeboren immuun-respons gedeeltelijk door dit neural mechanisme wordt geregeld, verstrekt een nieuw begrip van de mechanismen die inflammatie controleren.” (‘The cholinergic anti-inflammatory pathway’: Brain Behav Immun. 2005 Nov;19(6):493-9)

“Onze recente observaties hebben getoond dat aktivatie van centrale (brein) cholinergische transmissie door selektieve muscarinische receptor-liganden [De cholinerge muscarine receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor. De signaaloverdracht gebeurt via een trans-membranair systeem, de G-eiwit receptor. De extracellulaire ligand, bv. de neurotransmitter, wordt specifiek herkend door een receptor-bindingsplaats die zich op de celmembraan bevindt. Deze bindingsplaats induceert de signaaloverdracht.] resulteren in lagere systemische TNF-waarden in knaagdieren en wijzen er op dat de efferente nervus vagus een funktionele hersenen – immuniteit verbinding kan verstrekken. […] Vooruitgang in het begrijpen van de receptor- en molekulaire mechanismen van de cholinergische anti-inflammatoire signalisering wijzen er op dat selektieve alfa7 nicotine receptor agonisten [7-nAChR zijn gelegen in hersengebieden die belangrijk zijn voor de cognitie. Selektieve aktivatie van 7-nAChR kan een cholinergisch tekort verminderen zonder de ongewenste nevenwerkingen veroorzaakt door over-aktivatie van andere nAChRs of muscarinische acetylcholine receptoren.] en centraal-werkende cholinergische versterkers kunnen worden gebruikt bij de behandeling van pathologische aandoeningen gekarakteriseerd door cytokine-overproduktie.” (‘Controlling inflammation: the cholinergic anti-inflammatory pathway’: Biochem Soc Trans. 2006 Dec;34(Pt 6):1037-40)

Regulering van perifere funkties door de nervus vagus wordt gecontroleerd door hersen-kernen en neurale netwerken maar niettegenstaande het aanzienlijk belang, is slechts weinig gekend over de molekulaire basis voor centrale regulering van het cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme. […] Onze gegevens wijzen er ook op dat klinisch een centraal-werkende acetylcholinesterase-remmer [Spierzwakte vermindert tijdelijk na IM of IV toediening van een acetylcholinesterase-remmer bij myasthenia gravis; voorbeelden: pyridostigmine of galantamine (verbetert cognitie bij Alzheimer).] kan worden gebruikt om abnormale inflammatie te onderdrukken. (‘Brain acetylcholinesterase activity controls systemic cytokine-levels through the cholinergic anti-inflammatory pathway’; Brain Behav Immun. 2008 Jun 27.)

De nervus vagus wordt ook gestimuleerd door – het door Dr Tracey ontdekte – CNI-1493, een synthetische tetravalent guanylhydrazone molekule. Dit is een inhibitor van macrofaag-aktivatie, de synthese van TNF en andere cytokinen [en produktie van stikstofoxide]; het beschermt tegen weefsel-inflammatie. (‘Pharmacological stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway’; J Exp Med. 2002 Mar 18;195(6):781-8.) Het bedrijf Cytokine PharmaSciences ontwikkelde Semapimod (CNI-1493), een mitogen-geaktiveerde protein-kinase (MAP) inhibitor, als een potentiële behandeling voor Crohn’s en andere inflammatoire aandoeningen. Een fase I klinische studie demonstreerde de veiligheid van de stof en fase II trials voor psoriasis en Crohn’s zijn aan de gang. (Curr Opin Investig Drugs. 2003 Nov;4(11):1363-8.)

Me dunkt dat hier mogelijks een aantal aanknopingspunten te vinden zijn waar onderzoekers eventueel mee aan de slag kunnen… Vragen aan Dr Tracey naar de toepasbaarheid van dit alles op M.E.(cvs) bleven tot op heden onbeantwoord.

september 16, 2008

Integratie van wetenschappelijke vernieuwing

Filed under: Gezondheidszorg,Wetenschap - algemeen — mewetenschap @ 3:21 pm
Tags: , , , ,

Public Health. 2008 Jun 3;122(7):671-680

Medische praktijk en maatschappelijke gezondheidszorg in de 21steeeuw: tijd voor verandering

Genuis SJ

University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6K 4C1

Het hedendaags model van ‘evidence-based’ geneeskunde heeft de alomtegenwoordige publieke gezondheidsdilemmas van escalerende chronische aandoeningen geen effektief antwoord geboden, en wordt uitgedaagd door een substantiële ontevredenheid bij patiënten en zorgverleners. Verscheidene recente meldingen zetten het storend probleem van een verslechterd moreel binnen de medische gemeenschap in de verf, terwijl ongekende aantallen mistevreden patiënten zich wenden tot onconventionele therapieën in hun zoektocht naar hulp. Naast dokterstekorten, overwerk, stijgende regulering en een horde andere uitdagingen bijdragen tot de immer-stijgende stress, vinden veel medische professionals geneeskunde niet langer een voordelige roeping en voelen ze zich ineffektief in hun werk. Recent onderzoek benadrukt echter vernieuwende, klinische strategieën die gebruik maken van principes uit groeiende domeinen zoals molekulaire geneeskunde en epigenetica, die veelbelovende uitkomsten bieden voor veel chronische zieke patiënten. In dit artikel wordt een onderzoeks- en etiologisch gebaseerde benadering van de klinische praktijk voorgesteld, een strategie die resulteerde in het herstel van de fysieke en mentale gezondheid van veel patiënten. Toepassingen voor maatschappelijke gezondheid met inbegrip van ziekte-preventie en bevordering van de gezondheid worden ook besproken.

Integratie van wetenschappelijke vernieuwing

Een studie van de de medische geschiedenis bevestigt dat vertaling van wetenschappelijke kennis, d.i. het proces waarbij nieuwe research en wetenschappelijke verniewing wordt uitgedragen, verwerkt, geïncorporeerd en klinisch geïmplementeerd, is een overbekend lethargisch en langgerekt trajekt dat onveranderlijk meerdere belemmeringen en onverzettelijke tegenkanting omvat.* Semmelweis’ levensreddende oplossing voor de pandemische kraamkoorts werd tientallen jaren belachelijk gemaakt, Linde’s simpel antwoord op scheurbuik-gerelateerde mortaliteit werd gedurende 40 jaar genegeerd, en Warren en Marshall’s recente Nobel Prijs voor hun onderzoek dat een etiologische link aantoonde tussen infektie en maagzweren werd pas toegekend na vele jaren van spot en ongeloof.

Max Planck, gerenommeerd natuurkundige en Nobel Prijs winnaar, liet optekenen dat “een nieuwe wetenschappelijke waarheid niet triomfeert door zijn tegenstanders te overtuigen en hen ‘het licht’ te doen zien maar eerder omdat zijn opponenten uiteindelijk sterven en een nieuwe generatie opgroeit die er vertrouwd mee is”. Gevestigde belangen, afkeer voor verandering, apathie, overheersende geestestoestanden, bureaucratische lethargie en intellectuele onwetendheid zweren samen om het proces van de vertaling van wetenschappelijke kennis te belemmeren. De geschiedenis toont aan dat innovatieve medische benaderingen typisch worden aangevochten door dissidente experten die, dikwijls met een gebrek aan geloofwaardige wetenschappelijke argumentatie, hun academische posities en geloofsbrieven gebruiken om verwarring te zaaien via hooghartige kritieken op nieuw bewijsmateriaal en persoonlijke aanvallen tegen boodschappers van verandering. Verdere verspreiding van ontluikende wetenschap, in het bijzonder naar een jongere generatie die onaangetast is en onbelast door verouderde kennis en sub-optimale praktijken, zal niettemin uiteindelijk de progressieve evolutie van de klinische geneeskunde toelaten.

*. Rogers EM. Diffusion of innovations. New York: The Free Press; 1995.

WIE HET SCHOENTJE PAST, TREKKE HET AAN…

In het M.E.(cvs)-wereldje zijn er jamer genoeg nog steeds te veel dergelijke artsen, onderzoekers,…

september 6, 2008

M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte

Filed under: Celbiologie,Diagnostiek — mewetenschap @ 1:12 pm
Tags: , ,

Regelmatig wordt bij M.E.(cvs)-patiënten een spierbiopt genomen om via histologisch onderzoek en metingen van mitochondriale enzymen een ‘gewone’ mitochondriale aandoening uit te sluiten. Veelal levert dit niets op. Mijns inziens betekent dit NIET dat alles in orde is met de mitochondrieën van M.E.(cvs)-patiënten. Kijkt men wel naar de juiste dingen, op de juiste manier? Moet men niet andere enzymen dan de ‘standaard’-testen meten? Vragen die men overigens bij vele lab-onderzoeken ter diagnose van M.E.(cvs) kan stellen.

Er bestaan aan enkele belgische universitaire universiteiten een aantal zogenaamde neuromusculaire referentiecentra (NMRC), bestaande uit een ploeg van deskundigen van allerlei disciplines waarbij personen met een neuromusculaire aandoening terechtkunnen voor diagnose, behandeling en begeleiding. Voor en samen met de persoon en zijn omgeving garandeert het deskundig team alle zorgen op medisch, paramedisch, psychologisch en sociaal vlak. Zo kunnen mensen met een neuromusculaire aandoening de weg vinden naar een beter gespecialiseerde zorgverstrekking in alle facetten (medisch, therapeutisch, ondersteunend en begeleidend) en doorheen het volledige verloop van de aandoening (diagnose inbegrepen). We kunnen ons afvragen waarom M.E.(cvs)-patiënten daar niet terecht kunnen…

Onderstaande hypothese en wetenschappelijke info geeft weer wat vele M.E.(cvs)-patiënten, -klinici en -onderzoekers vermoeden: dat M.E.(cvs) ook een – nog niet detekteerbare – neuromusculaire aandoening/ mitochondriale ziekte zou kunnen zijn. Het is dus een pertinente vraag of M.E.(cvs)-patiënten daar niet makkelijker aandacht voor onze problematiek zouden moeten kunnen krijgen, of de NMRC-artsen en -onderzoekers zich niet meer zouden moeten verdiepen in onze aandoening en of ze niet zouden kunnen meehelpen bij het ontwikkelen van adequate diagnostische middelen… Dames en heren beleidsmakers: schaf de CVS-referentiecentra af en start dit op!

http://dfwcfids.net/index.php?option=com_content&task=view&id=2007&Itemid=754

Lyndonville News; vol 5 N° 2 (2008.)

Dr. David S. Bell, MD, FAAP (Private Practice Paediatrics, Lyndonville, N.Y.; MD degree Boston University 1971)

M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte

[…] I ga er mee akkoord dat M.E.(cvs) een mitochondriale ziekte is [maar] die term heeft duiding nodig omdat M.E.(cvs) een mitochondriale ziekte is als geen ander.

Tot voor kort was het een ramp, een doodvonnis bijna, als een kind de diagnose mitochondriale ziekte kreeg: het betekende dat er belangrijke abnormaliteiten waren in het mitochondriaal of nucleair DNA dat de energie-produktie reguleert. Zonder energie (ATP) is het onmogelijk te overleven. Bijna 300 mitochondriale ziekten (bv. MELAS, Kearns-Sayre, Leber erfelijke optische neuropathie, enz.) zijn geïdentifieerd op basis van genetische mutaties. Het is een specialisatie binnen de pediatrie, waar het mogelijk is ernstige abnormaliteiten in de mitochondrieën te meten via spierbiopt-onderzoek.

Dat is wat de meeste klinici aan denken bij de woorden ‘mitochondriale ziekte’ maar deze ziekten zijn, over het algemeen, niet toepasbaar op M.E.(cvs). Veel patiënten met M.E.(cvs) hebben een spierbiopt gehad en de meeste van de mitochondriale testen op deze biopten zijn relatief normaal.

Wat zijn Mitochondrieën?

Zie mitochondrieën als de krachtcentrales van de cel.

· Bijna elke cel in ons lichaam heeft ze, gewoonlijk rond de 500 of zo per cel.

· Ze verbruiken zuurstof en glucose en produceren koolstofdioxide en energie (ATP).

Dit proces verloopt in 200 verschillende stappen. Wat je eigenlijk moeten weten, is:

· ATP is de allerbeste energie-opslag van het lichaam.

· Oxidatieve fosforylatie (ox-fos) is het complex van elektronen-transport-ketens die het meeste werk van de omzetting doen.

Omdat het mechanisme van de energie-produktie essentieel is voor bijna elke cel, zal een defekt symptomen geven in elk orgaan-systeem. Klinkt dit vertrouwd? Oxidatief metabolisme, het vermogen om zuurstof te gebruiken voor de produktie van energie, is behoorlijk efficiënt en het is fascinerend de theorieën over hoe het deel ging uitmaken van onze cellen te bekijken.

Als de energie-behoefte echter buitensporig is, keren de cellen terug naar een meer primitieve – en minder efficiënte – vorm van energie-produktie: anaëroob metabolisme (metabolisme zonder zuurstof). […]

Wanneer een Mitochondriale Ziekte vermoeden?

In een recent overzichtsartikel (‘Mitochondrial Disease: A Practical Approach for Primary Care Physicians’; Pediatrics Vol. 120 No. 6 December 2007, pp. 1326-1333) kan men een lijst vinden van symptomen die suggereren te zoeken naar een mitochondriale ziekte: o.a. neurologische symptomen zoals ataxie (coördinatie-problemen), myoclonus (stuip-/ zenuw-trekkingen) en encefalopathie (hersenbeschadiging), inspanningsintolerantie, gevoeligheid voor algemene anaesthesie en constipatie.

Er werd een score-blad ontwikkeld om te helpen bij een vermoedelijke mitochondriale ziekte – en de meeste M.E.(cvs)-patiënten zouden binnen het positieve bereik vallen. Voor meer info over mitochondrieën: www.mitosoc.org. Maar vergeet niet dat men het hier over ‘conventionele’ mitochondriale aandoeningen heeft, niet over M.E.(cvs).

Een Mitochondriaal Probleem kan Secundair zijn aan een Ander Probleem

Er is een andere vorm van mitochondriale ziekte: ‘secundaire mitochondriale ziekte’. Bij secundaire mitochondriale ziekte ligt het primair probleem niet bij de mitochondrieën maar bij een ander probleem dat de mitochondriale funktie overhoop haalt. Er zijn veel ziekten waarbij het primiar defekt leidt tot het veroorzaken van problemen bij de produktie van energie in de mitochondrieën.

Bijvoorbeeld: schildklier-hormoon is nodig voor succesvolle oxidatieve fosforylatie. Bij hypothyroïdisme (lage schildklier-funktie) is de energie-produktie geschaad, en vermoeidheid, zwakte, problemen met lichaamstemperatuur-regeling en moeite bij het concentreren is het resultaat. Dit is één van de redenen waarom je bij het beschrijven van vermoeidheid aan je huisarts, zij/hij begint met het testen van je schildklier-hormoon.

Wat is dus het Probleem?

Waarom wordt M.E.(cvs) niet gediagnostiseerd, bestudeerd en geklassifieerd als andere mitochondriale ziekten? Er zijn meerdere redenen:

· a. Mitochondriale ziekte wordt door klinici gezien als een fatale kinderziekte, niet als iets dat op latere leeftijd voorkomt.

· b. Mitochondriale ziekte wordt gewoonlijk gezien als een permanente, strukturele ziekte, en M.E.(cvs) is een wisselende ziekte waar sommige personen zelfs volledig van herstellen.

· c. Mitochondriale ziekten zijn moeilijk te diagnostiseren: een spierbiopt en gedetailleerd testen van het ox-fos systeem zijn nodig.

· d. Ox-fos testen zijn dikwijls normaal bij M.E.(cvs) en dit is het kritieke punt geweest dat de aandacht van mitochondrieën heeft afgeleid.

· e. Artsen zijn het gewoon te denken aan of orgaan-specifieke ziekten (lever, nier, enz.) en mitochondrieën zijn aanwezig in alle cellen.

· f. Weinig artsen namen tot voor kort M.E.(cvs) ernstig en research in dit domein is schaars geweest.

Van de bovenstaande redenen is enkel ‘d’ voor ons hier belangrijk (ox-fos testen zijn dikwijls normaal bij M.E.(cvs)…). In 1990 voerde ik een spierbiopt-studie uit bij 10 M.E.(cvs)-patiënten samen met Prof. Dr June R. Aprille (Washington & Lee University), een expert in cellulair metabolisme. Alle personen hadden een relatief normaal ox-fos. Hoewel we deze bevindingen niet publiceerden, is het consistent met de weinige gepubliceerde studies die werden ondernomen.

Hoe kan je een mitochondriale ziekte hebben als het mechanisme normaal test? Ik denk dat het antwoord op deze paradox net om het hoekje ligt.

Hypothese

Wanneer je [bijvoorbeeld] een patient hebt met emfyseem die in een leunstoel zit, dan is zij/hij niet buiten adem. Je kan de schade met proeven meten maar om bij de symptomen te geraken, moet je systeem onder ‘stress’ zetten – moet je de patient de trap op en af doen lopen. Als een persoon met G-6-PD deficiëntie (verbonden met bonen-allergie, favisme] rustig bezig is, ziet het bloed er normaal uit. Maar geef die persoon fava-bonen en de abnormaliteiten worden snel duidelijk.

Personen met M.E.(cvs) bewaren voor zichzelf een zeker evenwicht. Ze rusten 2 uur, zijn een half uurtje aktief, rusten weer een beetje, zijn dan nog een klein beetje bezig, enz. Hoe erger de ziekte, hoe minder aktiviteit mogelijk is. Als M.E.(cvs)-patiënten gedurende enkele dagen absoluut niets uitvoeren, voelen ze zich gewoonlijk redelijk goed. Maar ga 8 uur shoppen en de crash is er!

Dit is het probleem: De patiënten die werden onderzocht voor mitochondriale ziekte, hadden veel gerust en het spierbiopt werd genomen op een tijdstip van ‘evenwicht’, een moment waarop wellicht niet veel aan het licht zou komen. Maar laat een M.E.(cvs)-patient zich inspannen en onderzoek dan de mitochondriale funktie. Mijn voorgevoel zegt me dat de ox-fos reakties ernstig verstoord zijn maar dit werd nog niet systematisch en methodisch bestudeerd.

[Aan de slag dus!!!]

Vrij naar Margaret Williams; brits M.E.-aktiviste… Wetenschappelijk artikels hieromtrent:

Mitochondrieën zijn de ‘krachtcentrales van onze cellen. Ze zijn verantwoordelijk voor het produceren van energie onder de vorm van adenosine-trifosfaat (ATP) en zijn betrokken bij het apoptose (geprogrameerde zelfdoding van cellen) siganliseringsmechanisme. Dat er bewijs is voor verstoorde apoptose in M.E.(cvs) kan niet worden betwist (zie Kennedy G et al.; J Clin Pathol 2004:57(8):891- 893: ‘Increased neutrophil apoptosis in Chronic Fatigue Syndrome’).

Er is een beduidende hoeveelheid literatuur die mitochondriale (zowel strukturele als funktionele) defekten suggereert bij M.E.(cvs) en het wordt aangenomen door goed geïnformeerde M.E.(cvs)-klinici en -researchers dat er zelfs bioptie-bewijs van mitochondriale schade is bij M.E.(cvs):

Behan WM et al.; Acta Neuropathol 1991:83(1):61- 65; ‘Mitochondrial abnormalities in the post-viral fatigue syndrome’

“Mitochondriale degeneratie was duidelijk bij tientallen van de biopten; met zwelling, vacuolisatie, myeline-figuren en secundaire lysosomen. Het pleomorfisme van de mitochondrieën in de spierbiopten van de stond in schril contrast in met de bevindingen voor de biopten van de normale controles. Diffuse of focale atrofie van type II vezels werd gerapporteerd en dit wijst op spier-schade en niet enkel het niet gebruiken van spieren.”

[Vertakking en fusie van cristae – plooien inwendig membraan – (compartmentalisatie) zoals hier gerapporteerd, samen met andere strukturele abnormaliteiten, worden meest frequent gezien bij mitochondriale myopathieën.]

Pizzigallo E et al.; JCFS 1996:2 (2/3):76-77; ‘Alterations in muscles of CFS-patients at morphological, biochemical and molecular level’

“We voerden een histochemische en kwantitatieve analyse van enzymatische aktiviteiten uit en bestudeerden mitochondriale DNA-deleties. Alle stalen vertoonden hypotrofie, vezel-fragmentatie, rafelige rode vezels [rode, trage spiervezels worden aëroob getraind, wat zorgt voor een toename van mitochondrieën maar niet voor een vergroting van de spier], en vette en fibreuze degeneratie. Elektronen-microscopie bevestigde deze wijzigingen, door het aantonen van degeneratieve veranderingen, en liet ons toe to poly-/pleomorfismen en verdikking van de cristae van de mitochondrieën te detekteren. De histochemische en kwantitatieve bepaling van de enzymatische aktiviteit toonde een belangrijke reductie, in het bijzonder van cytochroom-oxidase en citraat-synthetase. De ‘gebruikelijke deletie van 4977 bp’ van het mitochondriaal DNA was in drie patiënten gestegen tot 3.000 maal de normale waarden. Onze resultaten komen overéén met die van Behan et al. (1991) en Gow et al. (1994) [Clin Infect Dis. 1994 Jan;18 Suppl 1:S126-9. Studies on enterovirus in patients with Chronic Fatigue Syndrome]. De veranderingen zijn compatibel met een myopathie van waarschijnlijk mitochochondriale origine die de daling in funktioneel vermogen van de spieren kan verklaren.”

Pizzigallo E et al.; Neurosci Lett. 1996 Apr 19;208(2):117-20; ‘Sensory characterization of somatic parietal tissues in humans with Chronic Fatigue Syndrome’

“De selektieve spier-overgevoeligheid correspondeerde ook met vezel-abnormaliteiten bij spier-biopt: morfo-strukturele wijzigingen van het sarcomeer, vette degeneratie en fibreuze regeneratie, inversie van de cytochroom-oxidase/ succinaat-dehydrogenase verhouding, pleio-/polymorfisme en monstruositeit van mitochondrieën, reductie van sommige mitochondriale enzymatische aktiviteiten en vermeerdering van de ‘gebruikelijke deletie van 4977 bp’ van het mitochondriaal DNA 150-3000 maal de normale waarden. Door het aantonen van sensorische (diffuse hyperalgesie) en anatomische (degeneratief beeld) veranderingen op spier-niveau, suggereren de resultaten dat een rol wordt gespeeld door perifere mechanismen bij het ontstaan van CVS-symptomen.”

Cheney P; Orlando Workshop, International Congress of Bio-energetic Medicine 1999, audio-tape #2

“Het belangrijkste aangaande training is om [patiënten] geen aërobe oefeningen te laten doen. Als iemand een defekt in de mitochondriale funktie vertoont en je dwingt de mitochondrieën tot training, dan doodt je het DNA.”. Cheney’s bevindingen warden ondersteund door Benjamin Natelson, Professor Neurologie aan de New Jersey Medical School – in zijn lezing voor de ‘Fatigue 2000 Conference’ in London, besprak Natelson zijn werk betreffende het spier-metabolisme bij M.E.(cvs) waarbij hij spieren van patiënten met NMR onderzocht na training en waarbij zijn team een probleem bij het mitochondriaal herstel demonstreerde. (Verslag van deze Conferentie in de ‘ME Association Newsletter Perspectives’, zomer 1999.

[www.ahummingbirdsguide.com/researchmuscle.htm Cheney bevestigt: er is zo veel beschadiging aan de mitochondrieën dat M.E.(cvs) een mitochrondriale ziekte kan worden genoemd.]

Klimas NG et al.; Curr Rheumatol Rep 2007:9(6):482-487; ‘Chronic Fatigue Syndrome: inflammation, immune-function and neuro-endocrine interactions’

“Gen ‘micro-array’ gegevens hebben geleid tot een beter begrip van de pathogenese. Onderzoek heeft genetische signaturen geëvalueerd en biologische subgroepen beschreven. Genoom-studies demonstreren abnormaliteiten van de mitochondriale funktie.” [Mitochondriale en ion-kanaal regulerende genen bleken ontregeld.]

Nestadt P; http://www.cfids.org/cfidslink/2007/ neurobiological.asp

“Deze (preliminaire) resultaten tonen dat een significante proportie patiënten met M.E.(cvs) gestegen ventriculaire lactaat-concentraties hebben, wat anaërobe energie-conversie in de hersenen en/of mitochondriale dysfunktie kan suggereren.” (Gestegen lactaat in het bloed na matige inspanning worden als een aanwijzing voor mitochondriale schade beschouwd.)

[Zie ook: http://www.wicfs-me.org/ Pdf%20Files/2007%20IACFS%20conference%20abstracts.pdf

Nestadt P et al. ‘A Comparison of Neurometabolites in Chronic Fatigue Syndrome, Generalized Anxiety Disorder and Healthy Volunteers’]

[The ‘Shungu / Cheney’ protocol: ‘Attention spectra of CSF in body of lateral ventricle plus the spectroscopic analysis of the hypothalamus’]

september 1, 2008

Dysfunktie van het Isoprenoid Systeem bij M.E.(cvs)

Filed under: Celbiologie,Diagnostiek — mewetenschap @ 2:17 pm
Tags: , , , ,

In 2003 poneerde een neuroloog-researcher uit India, Dr Kurup, een aantal hypothesen gebaseerd op defekten in het zogenaamde ‘isoprenoid pathway’. Hij beschreef in twee artikels (‘Isoprenoid pathway dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome’; Acta Neuropsychiatrica (2003) 15(5): 266-273 en ‘Hypothalamic digoxin, cerebral chemical dominance and Myalgic Encephalomyelitis’; International Journal of Neuroscience (2003) 113(5): 683-701) een reeks mogelijke verklaringen voor de symptomen van M.E.(cvs). Het lijkt me dat hier niet genoeg aandacht is besteed en gezien de mogelijke implicaties naar diagnostiek toe, wil ik deze informatie eens belichten. Hopelijk zijn er onderzoekers die hier willen op voortbouwen… We proberen contacten te leggen…

Het ‘isoprenoid biosynthese pathway’ is cruciaal bij cellulaire regulatie en voorziet cellen van meerdere bio-aktieve molekulen (waaronder digoxine, dolichol, ubiquinon – Co-enzym Q10, isoprenyl-groepen, de polyprenyl-keten van haem-A en sterolen). Een bekend voorbeeld van een isoprenoid is cholesterol. Isoprenoiden worden in verschillende stappen opgebouwd uit stoffen als vetten, suikers en aminozuren. Elke stap wordt verzorgd door een enzyme. Anti-oxidanten zoals vitamine-A, het Co-enzym Q10 of squaleen (non-sterole isoprenoïden) bevatten zgn. isoprene eenheden. Squaleen-synthase (SQS) is het enzyme dat bepaalt dat de sterol-biosynthese tak van de ‘pathway’ wordt gekozen. Poly-isoprenoïde alkoholen (polyprenolen en dolicholen) zijn lineaire polymeren bestaande uit tot meer dan 100 isopreen-eenheden (geïdentifieerd in bijna alle levende organismen). Een ander belangrijk enzymein deze ‘pathway’ is het 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase.

Specifieke inhibitie van de cholesterol-biosynthese tak van het ‘mevalonate/isoprenoid pathway’ induceert kanker-cel sterfte.

Voor het M.E.(cvs)-verhaal zijn er 3 belangrijke metabolieten: digoxine (membraan natrium-kalium-ATPase inhibitor en regulator van neurotransmitter-transport), dolichol (reguleert N-glycosylatie van proteïnen) en ubiquinon (opruimer van vrije radikalen). Hypothalamisch digoxine, is een endogene inhibitor van membraan Na(+)-K(+) ATPase (een ionenpomp) gesecreteerd door onze hypothalamus, en regulator van immuun-aktivatie en synaptische neurotransmissie. Ubiquinon is van groot belang in de mitochondriale elektron-transport-keten. Cholesterol is een belangrijke component van cellulaire membranen. Hieronder leest u meer over de studie. Besef wel dat de metingen slechts bij 15 patiënten gebeurden (het ene artikel spreekt over M.E., het andere over CVS; afhankelijk van de gebruikte criteria). En nog even meegeven dat bij het ouder worden er een progressieve stijding in het brein is aan dolichol een een afname aan ubiquinon.

Dolichol refereert naar verbindingen uit een groep aan lange-keten, meestal onverzadigde, organische molekulen die bestaan uit een variërend aantal of isopreen-eenheden die eindigen op een α-verzadigde isoprenoid groep, en een alkohol-groep bevatten. Dolicholen worden vastgehecht aan proteïnen tijdens post-translationele modifikatie. Ze aktiveren en verankeren suiker-molekulen op cellulaire membranen. Daarenboven spelen ze een belangrijke rol bij N-glycosylatie van proteïnen onder de vorm van dolichol-pyrofosfaat. Dolichol is ook betrokken bij de transfer van monosacchariden. Dolichol stapelt zich met verloop van tijd in de weefsels op en werd gesuggereerd als biomerker voor ouder-worden (J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (2005) 60(1):39-43)

Het is een produkt van de HMG-CoA reductase pathway en karakteristiek voor alle terpenen die geproduceerd worden via de ‘mevalonate-pathway’.

Proteïnen kunnen door een groot aantal covalent-gebonden sacchariden worden gemodificeerd. Er zijn twee types reakties: proteïne N-glycosylatie en proteïne O-mannosylatie; deze zijn, op enkele uitzonderingen na, evolutionair, van gist tot mens, bewaard gebleven. De glycosylatie-processen hebben dolichol-geaktiveerde voorlopers nodig. Er bestaan ernstige ontwikkelingsstorrnissen bij kinderen die gerelateerd zijn met proteïne-glycosylatie (bv. CDG-syndroom = congenital disorders of glycosylation, erfelijke glycosylatie-stoornissen)…

Isoprenoid pathway dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome (Acta Neuropsychiatrica 2003)

Hypothalamic digoxin, cerebral chemical dominance and Myalgic Encephalomyelitis (International Journal of Neuroscience 2003)

Ravi Kumar Kurup1, Parameswara Achutha Kurup2 *

1 Department of Neurology, Medical College Hospital, Trivandrum, Kerala, India

2 Metabolic Disorders Research Centre, Trivandrum, Kerala, India

*Dr P. A. Kurup, Gouri Sadan,T.C.4/1525, North of Cliff House, Kattu Road, Kowdiar P.O.,Trivandrum, Kerala, India

SAMENVATTING

Achtergrond en doelstellingen: De ‘isoprenoid pathway’ werd onderzocht bij 15 patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS).

Methodes: De isoprenoid metabolieten – digoxine, dolichol en ubiquinon – RBC membraan Na+-K+ ATPase aktiviteit, serum magnesium en tyrosine/tryptofaan katabole patronen werden bepaald. Het vrije radikalen metabolisme, glycoconjugate- metabolisme en RBC-membraan samenstelling werden ook onderzocht.

Resultaten: Membraan Na+-K+ ATPase aktiviteit en serum magnesium-waarden waren gedaald terwijl HMG-CoA reductase aktiviteit en serum digoxine-waarden verhoogd waren bij Myalgic Encephalomyelitis (M.E.) / CVS. Er waren verhoogde waarden voor tryptofaan-katabolieten – nicotine, strychnine, quinolinezuur en serotonine – en verlaagde waarden voor tyrosine-katabolieten – dopamine, norepinefrine en morfine – bij M.E. / CVS. Er was een stijging van dolichol-gehaltes, koolhydraat-residuen van glycoproteïnen, glycolipiden, totale/individuele glycosaminoglycaan (GAG) frakties en lysosomale enzymen bij M.E. / CVS. Verminderde gehaltes ubiquinon, verlaagd glutathion en vrije radikalen opruiminende enzymen zowel als verhoogde lipiden-peroxidatie produkten en stikstofoxide werden opgemerkt bij M.E. / CVS.

Conclusies: De rol van hypothalamisch digoxine en neurotransmitter-geïnduceerded immuun-aktivatie, gewijzigd glycoconjugaat-metabolisme en de daaruit resulterende defekte presentatie van virale antigenen, NMDA excitotoxiciteit en cognitieve en mitochondriale dysfunktie in de pathogenese van M.E. / CVS wordt beklemtoond.

RESULTATEN

De aktiviteit van HMG CoA reductase en de concentratie aan digoxine en dolichol waren verhoogd bij M.E. / CVS. De concentratie aan serum-ubiquinon, de aktiviteit van erythrocyt-membraan Na+-K+ ATPase en serum-magnesium waren verminderd.

De concentraties aan tryptofaan, quinolinezuur en serotonine in het plasma waren verhoogd terwijl deze van tyrosine, dopamine en norepinefrine [noradrenaline] verlaagd waren. Nicotine en strychnine waren detekteerbaar in plasma van patiënten met M.E. / CVS maar niet bij de controles. Morfine was niet detekteerbaae in in plasma van M.E.- / CVS-patiënten.

Totale glycosaminoglycanen (GAG) in het serum is verlaagd bij M.E. / CVS. De concentraties aan heparine-sulfaat (HS), heparine (H), dermatan-sulfaat (DS), chondroïtine-sulfaten (ChS) en hyaluronzuur (HA) waren verhoogd. De concentratie aan totaal hexose, fucose en siaalzuur was verhoogd in de glycoproteïnen in het serum van deze patiënten. De concentratie aan gangliosiden, glycosyl-diglyceriden, cerebroside en sulfatide vertoonden een significante stijging in het serum van deze patiënten.

De aktiviteit van de glycosaminoglycaan-afbrekende enzymen – beta-glucuronidase, beta-N-acetyl-hexosaminidase, hyaluronidase en cathepsine-D – was verhoogd bij M.E. / CVS. De aktiviteit van beta-galactosidase, beta-fucosidase en beta-glucosidase was hoger bij M.E. / CVS.

De concentratie aan totaal GAG en hexose- en fucose-residuen van glycoproteïnen in de RBC-membranen was significant verlaagd bij M.E. / CVS. De concentratie aan RBC-membraan cholesterol was gestegen bij M.E. / CVS, terwijl die van de fosfolipiden was verlaagd. De verhouding cholesterol:fosfolipiden in de RBC-membranen was gestegen bij M.E. / CVS.

De aktiviteit van superoxide-dismutase (SOD), katalase, glutathion-reductase en glutathion-peroxidase in de erythrocyten was significant gedaald bij M.E. / CVS. De concentraties aan MDA, hydroperoxiden, geconjugeerde diënen en NO waren significant verhoogd. De concentratie aan glutathion was verlaagd bij M.E. / CVS. Ijzer-bindingscapaciteit, ceruloplasmine [proteïne dat in het bloed zorgt voor het transport van koper-ionen] en albumine waren significant verlaagd bij M.E. / CVS.

DISCUSSIE

De toename van de HMG CoA reductase aktiviteit bij M.E. / CVS suggereert een upregulatie van de ‘isoprenoid pathway’. Er is een uitgesproken stijging van het plasma-digoxine en -dolichol en dit kan het gevolg zijn van een toegnomen kanalisatie van intermediairen van deze ‘isoprenoid pathway’ voor hun biosynthese. De toename van endogeen digoxine, een krachtige inhibitor van membraan Na+-K+ ATPase, kan de aktiviteit hiervan doen dalen. Bij M.E. / CVS was er een significante inhibitie van de RBC-membraan Na+-K+ ATPase aktiviteit.

Deze inhibitie staat bekend een stijging van intracellulair calcium te veroorzaken, resulterend uit gestegen Na+-Ca2+ uitwisseling, verhoogde insijpeling van calcium en verhoogde afgifte van calcium uit de intracellulaire endoplasmatisch reticulum calcium-voorraden. Deze stijging van het intracellulair calcium, door het verdrijven van magnesium van zijn bindingsplaatsen, veroorzaakt een daling van de funktionele beschikbaarheid van magnesium wat verminderde mitochondriale ATP-vorming kan veroorzaken. Laag intracellulair magnesium en hoog intracellulair calcium door Na+-K+ ATPase inhibitie lijkt cruciaal voor de pathofysiologie van M.E. / CVS.

Gestegen intracellulair calcium aktiveert het calcium-afhankelijke calcineurine-signalisatie-transduktie mechanisme [calcineurine is een sleutel-enzyme, een fosfatase, in de Ca signaal-transductie binnen de cel; in de hippocampus speelt het ook een cruciale rol bij het aanpassen van het geheugen] dat T-cel aktivatie en secretie van interleukine-3, -4, -5, -6 en TNF-alfa kan veroorzaken. TNF-alfa bindt op zijn receptor TNFRI en aktiveert de transcriptie-factoren NF-kB en AP-1, wat leidt tot de inductie van pro-inflammatoire en immunomodulerende genen. Dit kan de immuun-aktivatie bij M.E. / CVS verklaren.

Digoxine kan het transport van aminozuren en verscheidene neurotransmitters beïnvloeden. Twee aminozuren zijn belangrijk: tryptofaan, een voorloper voor strychnine en nicotine; en tyrosine, een voorloper voor morfine. De resultaten toonden dat de concentraties aan tryptofaan, quinolinezuur, nicotine, strychnine en serotonine in het plasma van patiënten met M.E. / CVS hoger was, terwijl die van tyrosine, morfine, dopamine en norepinefrine lager waren. Er is dus een toename aan tryptofaan en zijn katabolieten en een afname aan tyrosine en zijn katabolieten in het serum van patiënten. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat digoxine het aminozuur transport-systeem kan regelen ten voordele van tryptofaan-transport i.p.v. tyrosine. De daling in membraan Na+-K+ ATPase aktiviteit bij M.E. / CVS kan te wijten zijn aan het feit dat de hyper-polariserende neurotransmitters (dopamine, morfine en norepinefrine) verminderd zijn en de depolariserende neuro-aktieve stoffen (serotonine, strychnine, nicotine en quinolinezuur) gestegen. […]

Door de hypo-magnesemie, wordt de Mg2+ blokkage op de NMDA-receptor verwijderd, wat leidt tot NMDA-excitotoxiciteit. [(N-methyl-D-aspartaat)receptor medieert normale excitatorische neurotransmissie, bij (overprikkeling) excitotoxiciteit loopt deze uit de hand en kan leidend tot sterfte van neuronen] Het gestegen pre-synaptisch neuronaal Ca2+ kan aanleiding geven tot cyclisch AMP-afhankelijke fosforylatie van synapsinen [deze zijn van belang voor de efficiëntie van de signaaloverdracht in neuronale netwerken], resulterend in verhoogde neurotransmitter-release in de synaps en vesikulaire recyclage. Gestegen intracellulair Ca2+ in het post-synaptische neuron kan ook de Ca2+-afhankelijke NMDA-signaal-transductie aktiveren. […] De verhoogde waarden van de positieve NMDA-modulatoren quinolinezuur, strychnine en serotonine kunnen ook bijdragen tot NMDA-excitotoxiciteit. Deze is betrokken bij neuronale degeneratie en zou kunnen bijdragen tot de veranderde hersen-funktie, inclusief concentratie-verlies en geheugen, bij M.E. / CVS.

Quinolinezuur is betrokken bij immuun-aktivatie bij andere auto-immune ziekten zoals systemische lupus erythematosus (SLE) en zou tot hetzelfde kunnen bijdragen bij M.E. / CVS. Serotonine-, dopamine- en norepinefrine-receptoren warden aangetoond op de lymfocyten. Er zijn rapporten dat serotonine is gestegen, met een corresponderende reductie in dopamine en norepinefrine in de mono-aminerge kernen van de hersenstam tijdens immuun-aktivatie. Zo kunnen verhoogd serotonine en verlaagd norepinefrine en dopamine bijdragen tot de immuun-aktivatie bij M.E. / CVS. Endogene morfine-deficiëntie wordt opgemerkt bij patiënten met M.E. / CVS. Morfine heeft immuun-suppressieve effekten en een deficiëntie kan ook bijdragen tot de immuun-aktivatie bij M.E. / CVS.

Mg2+ depletie kan het metabolisme van GAG, glycoproteïnen en glycolipiden beïnvloeden . De verhoging in het gehalte van dolichol kan zijn verhoogde beschikbaarheid voor N-glycosylatie van proteïnen suggeren. Magnesium-deficiëntie kan leiden tot verhoogde cerebroside- [cerebrosiden zijn glycosfingolipiden die een belangrijk onderdeel vormen van o.a. zenuwcel-membranen;. myeline is het best bekende cerebroside] en ganglioside- [glycosfingolipiden die zich bevinden aan de buitenzijde van de zenuwbanen, met name op de plek waar een zenuwvezel contact maakt met een spiervezel; ze spelen een cruciale rol bij het overbrengen van de boodschap] synthese. Bij Mg2+-deficiëntie zijn de glycolyse, citroenzuur-cyclus en oxidatieve fosforylatie geblokkeerd, en wordt meer glucose-6-fosfaat naar de synthese van GAG geleid. De resultaten tonen een stijging van de concentraties van totale en differentiële GAG-frakties in serum, glycolipiden en koolhydraat-componenten voor glycoproteïnen bij M.E. / CVS. De verhoging van de koolhydraat-componenten, totaal hexose, fucose en sialzuur is niet in dezelfde mate, wat kwalitatieve verandering in de glycoproteïne-struktuur suggereert. Bij M.E.- / CVS-patiënten is de aktiviteit van GAG-afbrekende enzymen en glycohydrolasen significant verhoogd. Intracellulaire Mg2+-deficiëntie resulteert ook in defekte ubiquitine-afhankelijke proteolytische verwerking van glycoconjugaten, aangezien dit Mg2+ nodig heeft bij zijn werking. De verhoging van de aktiviteit van glycohydrolasen en GAG-afbrekende enzymen zou te wijten kunnen zijn aan een verminderde lysosomale stabiliteit en daaruitvolgende lekkage van lysosomale enzymen in het serum. De stijging van de concentratie aan koolhydraat-componenten van glycoproteïnen en GAG, niettegenstaande de verhoogde aktiviteit van glycohydrolasen, kan te wijten zijn aan hun mogelijke resistentie tegen afbraak door glycohydrolasen ten gevolgde verandering van hun struktuur. Proteoglycan-complexen gevormd in aanwezigheid van veranderde calcium/magnesium-verhoudingen intracellulair zijn mogelijks struktureel abnormaal en resistent aan lysosomale enzymen.

De defekte proteïne-verwerking kan resulteren in gebrekkige glycosylatie van exogene virale glycoproteïne-antigenen met daaruitvolgende ondeugdelijke vorming van het MHC-glycoproteïne-antigen complex. De MHC-gebonden peptide-transporter, een P-glycoproteïne dat MHC-antigen-complex transporteert naar het oppervlak van de antigen-presenterende cel, heeft een ATP-bindingsplaats. De peptide-transporter is dysfunktioneel bij magnesium-deficiëntie. Dit resulteert in gebrekkig transport van MHC klasse 1 – viraal glycoproteïne-antigen-complex naar het oppervlak van de antigen-presenterende cel voor herkenning foor CD4- of CD8-cellen. Defekte presentatie van exogene virale antigenen kan aanleiding geven tot immuniteits-ontwijking door het virus bij CVS en virale persistentie. Dit zou de reden kunnen zijn voor de persistentie van enterovirus en EBV bij M.E. / CVS. Een aantal fucose- en siaalzuur-bevattende natuurlijke liganden zijn betrokken bij de adhesie van lymfocyten, leukocyten-trafiek en migratie in de perivasculaire ruimte, en hetzelfde fenomeen zou kunnen bijdragen tot de pathologie van M.E. / CVS.

De verandering in het ‘isoprenoid pathway’, cholesterol, glycoproteïnen en GAG kunen cellulaire membranen aantasten. de upregulatie van het ‘isoprenoid pathway’ kan leiden tot verhoogde cholesterol-synthese en magnesium-deficiëntie kan de fosfolipiden-synthese inhiberen. Fofolipiden-degradatie is verhoogd door toename van intracellulair calcium die fosfolipasen A2 en D aktiveren. De cholesterol:fosfolipiden verhouding in het RBC-membraan is gestegen bij M.E. / CVS.

De concentratie aan totaal GAG, hexose en fucose van glycoproteïne is gedaald in het RBC-membraan en verhoogd in het serum, wat wijst op een gereduceerde incorporatie in het membraan en gebrekkige membraan-vorming. De membraan-trafiek hangt af van GTPasen en lipide-kinasen die cruciaal afhankelijk zijn van magnesium. De verandering van de membraan-struktuur voortkomend uit de wijziging van glycoconjugaten en cholesterol:fosfolipiden ratio kan veranderingen veroorzaken in de opbouw van natrium-kalium ATPase, resulterend in verdere Na+-K+ ATPase inhibitie in de membranen. Dezelfde veranderingen tasten mogelijks de struktuur van organellen-membranen aan. Dit resulteert in gebrekkige lysosomale stabiliteit en lekkage van glycohydrolasen en GAG-afbrekende enzymen naar het serum.

Defekte peroxisomale membranen kan leiden tot katalase-dysfunktie die reeds werd gedocumenteerd bij M.E. / CVS.

De concentratie aan ubiquinon is significant gedaald bij M.E. / CVS; wat kan veroorzaakt zijn door lage tyrosine-gehaltes, ten gevolge het effekt van digoxine dat preferentieel het tryptofaan-transport bevoordeelt ten nadele van tyrosine. De aromatische ring van ubiquinon komt van tyrosine. Ubiquinon, een belangrijke component van de mitochondriale elektron-transport-keten, is een anti-oxidant en contribueert tot het opruimen van vrije radikalen. De toename aan intracellulair calcium kan de mitochondriale PT [‘Permeability Transition’; toestand van verhoogde doordringbaarheid: opengaan van een grote porie, de mitochondriale overgang, in de binnenste membraan; de grootte van de opening wordt verhoogd door calcium en verlaagd door magnesium; in ischemische situaties, waarin deze porie door calcium-influx wordt geopend, kan magnesium op deze wijze een beschermende rol spelen] porie openen, wat een inéénstorting van de waterstof-gradient over het binnenste membraan en ontkoppeling van de respiratoire keten veroorzaakt. Intracellulaire magnesium deficiëntie kan leiden tot een defekt in de werking van ATP-synthase. Dit alles veroorzaakt defekten in de mitochondriale oxidatieve fosforylatie, onvolledige reductie van zuurstof en generatie van superoxide-ionen, wat lipiden-peroxidatie oplevert. Ubiquinon-deficiëntie leidt ook tot verminderde opruiming van vrije radikalen. De stijging van intracellulair calcium leidt mogelijks tot verhoogde generatie van NO door de inductie van het enzyme stikstof-oxide synthase dat met de superoxide-radikalen peroxynitriet vormt. Verhoogd calcium kan ook fosfolipase-A2 aktiveren, wat resulteert in verhoogde generatie van arachidonzuur dat lipiden-peroxidatie kan ondergaan. Magnesium-deficiëntie kan de funktie van glutathion-synthase en glutathion-reductase aantasten. Het mitochondriaal SOD lekt en wordt dysfunktioneel. […] Vorming van vrije radikalen gerelateerd aan mitochondriale dysfunktie is mogelijks betrokken bij de pathogenese van M.E. / CVS. Deze mitochondriale dysfunktie kan verantwoordelijk zijn voor de bij M.E. / CVS bekende spierpijn en vermoeidheid.

Het verhoogde intracellulair calcium en ceramide- [een sfingolipide in celmembranen waarvan bekend is dat het signalen door kan geven die leiden tot celdood] gerelateerde opening van de mitochondriale PT porie leidt tot volume-deregulatie van de mitochondria, wat hyper-osmolaliteit van de matrix en expansie van de matrix-ruimte veroorzaakt. Het buitenste membraan van de mitochondria breekt en laat apoptose-inducerende factor en cytochrome-C vrij in het cytoplasma. Dit resulteert in activatie van caspase-9 en caspase-3. Caspase-9 kan cel-apoptose teweegbrenegen. Verhoogde apoptose kan ook brijdragen tot de pathogenese van M.E. / CVS.

Retrovirussen worden ook gelinkt aan de pathogenese van M.E. / CVS. Het retroviraal genoom wordt waarschijnlijk geïntegreerd in het menselijk genoom, als endogene pro-virussen. De retrovirale transposons worden stil gehouden door DNA-methylatie. Verhoogde secretie van hypothalamisch digoxine draagt bij tot een intracellulaire magnesium-deficiënctie, wat leidt tot een gebrekkige DNA-methylatie. DNA-methylatie vraagt een overvloedige voorraad S-adenosyl-methionine die magnesium vergt voor zijn generatie. In de aanwezigheid van hyper-digoxinemie is de DNA-methylatie ondeugdelijk en worden de retrovirale transposons geaktiveerd en geëxprimeerd. Dit kan leiden tot transcriptie van retrovirale proteïnen, het samenstellen van het virus en retrovirale persistentie.

Zodoende kan de ‘isoprenoid pathway’ en endogene Na+-K+ ATPase inhibitie een rol spelen in het ontstaan van M.E. / CVS. […]

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.