M.E.(cvs)-wetenschap

mei 31, 2010

Cytokine-netwerken bij CVS

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 12:17 pm
Tags: , , , ,

De immunologische veranderingen bij M.E.(cvs) zijn complex! Research hieromtrent levert soms schijnbare tegenstellingen op (bepaald door de heterogeniteit van de patiënten-populatie, hun toestand na inspanning, analyse-methoden, enz.). Niettemin zijn er onderzoekers die zich blijven inzetten om dit te ontrafelen en zich niet laten ontmoedigen.

Wij blijven hun exploten volgen en melden belangrijke vondsten die van belang blijken. We gaven al mee dat één enkele merker (laat staan één infektueus agens) niet zal volstaan om M.E.(cvs) te beschrijven/diagnostiseren. Verder is het bij M.E.(cvs), zoals bij andere ziekten, dat genetische aanleg (genotype) samen met omgeving-factoren (‘Nature & Nurture’) tot de uiteindelijke uitkomst (fenotype) leiden.

Hier volgt een publicatie die aantoont dat het bepalen van de interaktie (netwerken) van genen/gen-produkten veel belangrijker is dan het meten van één eenvoudige ‘merker’…

Brain Behav Immun. 2010 May 3. [ahead of print]

A Formal Analysis of Cytokine Networks in Chronic Fatigue Syndrome

Gordon Brodericka, Jim Fuitea, Andrea Kreitza, Suzanne D Vernonb, Nancy Klimasc and Mary Ann Fletcherd

a Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada

b The CFIDS Association of America, Charlotte, NC, USA

c Miami Veterans Affairs Medical Center, Miami, FL, USA

d Department of Medicine, University of Miami, Miami, FL, USA

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe ziekte die 4 miljoen Amerikanen treft maar waarvoor nog een oorzaak werd geïdentificeerd. In plaats van te zoeken naar één enkele merker, stellen we voor dat CVS geassocieerd is met een diepgaand onevenwicht in de regulering van de immuun-funktie die leidt tot het achterwege laten van voor-geprogrammeerde responsen. Om deze onevenwichten te identificeren, ondernamen we een netwerk-analyse van de co-expressie van 16 cytokinen bij CVS-individuen en gezonde controles. Concentraties van IL-1a, -1b, -2, -4, -5, -6, -8, -10, -12, -13, -15, -17 en -23, IFN-γ, lymfotoxine-α (LT-α) en TNF-α werden gemeten in het plasma van 40 vrouwelijke CVS-patiënten en 59 gematchte controles. Cytokine co-expressie netwerken werden opgebouwd uit de paar-gewijze wederzijdse informatie (‘mutual information’, MI) patronen vastgesteld binnen elke indvidu-groep. Deze netwerken verschilden qua topologie significant meer dan bij toeval zou kunnen worden verwacht, waarbij het CVS-netwerk meer een as-vormig ontwerp had. Analyse van lokale opbouw isoleerde statistisch afzonderlijke cytokine-gemeenschappen herkenbaar als voor-geprogrammeerde immuun-funktionele componenten. Deze vertoonden sterk verzwakte Th1 en Th17 immuun-responsen bij CVS. Hoge expressie van Th2-merkers maar zwakke interaktie-patronen wezen naar een gevestigd Th2 inflammatoir milieu. Op dezelfde manier leverden gewijzigde verbanden bij CVS indirect bewijs voor een verminderde NK-cel respons op IL-12 en LT-α stimuli. Deze observaties zijn consistent met meerdere processen aktief bij latente virale infektie en zouden niet onthuld zijn geworden door het bepalen van de merker-expressie alleen. Verder identificeert deze analyse belangrijke sub-netwerken zoals IL-2:IFN-γ:TNF-α die het doelwit zouden kunnen zijn bij het herstellen van normale immuun-funktie.

Achtergrond

[…]

Bewijs voor chronische immuun-dysfunktie bij CVS werd door verscheidene groepen gerapporteerd, hoewel de ware aard van deze dysfunktie onduidelijk blijft. Een belangrijke onderzoek-methode is het meten in het bloed van immuun-signalen doorgegeven door cytokinen geweest. Vele van de symptomen ervaren door CVS-patiënten komen sterk overéén met het ‘ziekte-gedrag’ dat kan worden geïnduceerd door de toediening van pro-inflammatoire cytokinen. In het bijzonder verminderde beweging-aktiviteit, gewijzigde voedsel- en water-inname, slaap en cognitie werden gelinkt met verhogingen van IL-1b, IL-6 en TNF-α in de hersenen [zie ook ‘Identifikatie en behandeling van symptomen geassocieerd met inflammatie]. Individuele cytokinen zijn echter pleiotroop [met meerdere effekten op verschillende celsoorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend] en van hun biologische aktiviteiten is geweten dat ze context-specifiek zijn. Dit wordt evident als men de research betreffende immuun-dysfunktie bij CVS beschouwt. Terwijl sommige studies verhoogde anti-inflammatoire cytokinen zoals IL-10 en IL-4 rapporteerden, hebben andere een correlatie getoond met de pro-inflammatoire signalen TNF-α en IL-6. Mogelijks speelt de heterogeniteit van de CVS-populatie een rol [Ook de symproom-opflakkering/geleverde inspanning kan de cytokine-status mee bepalen bij CVS; zie ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS]. Een belangrijke tekortkoming blijft echter analytisch. Immunologische merkers blijven individueel geanalyseerd worden ook al maakt hun expressie onderdeel uit van een geïntegreerd netwerk. Bovenop de talrijke voordelen van een gecombineerde benadering, bv. de controle op overmatige meting-ruis, wordt het steeds duidelijker dat het begrijpen van complexe ziekten meer dan een lijst defekte cellen of genen zal vereisen. Omdat cellulaire en molekulaire componenten zeer onderling afhankelijk zijn, is het nodig de ‘bedrading’ te begrijpen waarmee ze interageren. Immuun-cellen vormen een verdeeld netwerk van diverse elementen die informatie uitwisselen via een complex web van interakties. De architektuur van een dergelijk netwerk-systeem heeft een diepgaande impact op zijn gedrag en de strategieën die beschikbaar zijn om zich aan te passen aan verandering en homeostase te behouden. Niettemin heeft de formele analyse van biologische netwerken bij het definiëren van ziekte-fenotypes relatief weinig aandacht gekregen. Pogingen waren gericht op de visuele vergelijking van relatief geringe verzamelingen van gekende mechanisme-elementen [Kerr JR et al. Gene expression subtypes in patients with CFS/M.E.. J. Infect. Dis. (2008) 197 (8), 1171-1184] of op een brede beschrijving van verschuivingen qua algemene struktuur [Emmert-Streib F. The Chronic Fatigue Syndrome: a comparative pathway analysis. J. Comput. Biol. (2007) 14 (7), 961-972]. We hebben dit werk op meerdere belangrijke manieren uitgebreid, via het introduceren van continue meet-methoden die niet enkel de graad maar het type van de wijziging die optreedt in globale en belangrijker in lokale netwerk-struktuur kwantificeren. Deze methoden lieten ons toe funktionele gemeenschappen van merkers binnen deze netwerken te identificeeren alsook sleutel-elementen die ziekte-gerelateerde wijzigingen qua netwerk-struktuur aandrijven [Fuite J, Vernon SD, Broderick G. Neuro-endocrine and immune network re-modeling in CFS: an exploratory analysis. Genomics (2008) 92(6), 393-399].

Hier gebruiken we netwerk-construkties zoals deze die worden gebruikt bij het onderzoeken hoe patronen in de gecoördineerde expressie van cytokinen zouden kunnen verschillen bij CVS-individuen. We introduceerden de multiplex methode om simultaan een breed spectrum van 16 cytokinen te meten om hun gebruik als biomerkers voor CVS te bepalen [Fletcher et al. Plasma cytokines in women with CFS. J. Transl. Med. (2009) 7, 96; zie:Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’]. Gebruikmakend van dezelfde experimentele gegevens hebben we nu afzonderlijke netwerken geconstrueerd die de co-expressie van deze 16 cytokinen in een groep CVS-individuen en een groep gezonde controles beschrijven. Paar-gewijze wederzijdse informatie [MI, ‘mutual information’; in de kans-berekening en informatie-theorie is de wederzijdse informatie van twee willekeurige variabelen een grootheid die de wederzijdse afhankelijkheid van de twee variabelen meet, het geeft weer wat de onzekerheid is betreffende de relatie van één willekeurige variabele met een andere], geschat op basis van de biologische variabiliteit binnen elke groep, werd aangewend als een robuuste meting van verbanden tussen cytokinen. Deze netwerken werden dan geanalyseerd via kwantitatieve methoden […] om het belang en de aard van architekturele wijzigingen verbonden met ziekte vast te stellen. We bepaalden in het bijzonder lokale veranderingen qua graad van verbondenheid bij cytokine-knooppunten en de herverdeling van deze verbindingen, aangezien ze uitgesproken en meer lokaal gecentreerde gemeenschappen vormen. Consistent met ons eerder werk vonden we dat deze cytokine-netwerken significant verschillen qua architektuur tussen diagnostische groepen, wat benadrukt dat de organisatorische eigenschappen van de immuun-respons, bovenop het aktivatie-niveau van individuele merkers een unieke karakteristiek van CVS vormen. Er kwamen duidelijke modules naar boven bij de netwerken van gezonde controles én CVS die herkenbaar waren als componenten van Th1-, Th2- en Th17-responsen. Bij CVS vonden we consistente maar significant verzwakte patronen van Th1- en Th17-respons voorkomend in de context van een gevestigde Th2 inflammatoire omgeving. Deze patronen zouden aan detektie zijn ontsnapt als de analyse zich enkel had gefocust op differentiële expressie van individuele cytokinen. Interessant is dat de cytokine co-expressie patronen beschreven in deze studie, hoewel ze niet uniek toe te schrijven zijn aan een virale pathologie, ten minste consistent waren met de ontwrichtende effekten van latente virale infektie bij pathogenen zoals Epstein-Barr virus (EBV).

Resultaten

[Een kort overzicht dat verder verklaard wordt bij de bespreking… Onderstaande mag vrij wil ingewikkeld lijken maar de besluiten zijn echter heel relevant. We raden de lezer aan alles rustig door te nemen en ev. de voorstellingen in het artikel te bekijken.]

Cytokinen vertonen wijdverspreide differentiële expressie bij CVS

10 van de 16 onderzochte cytokinen hadden significant verschillende mediane expressie-niveaus. Circulerende concentraties van IL-1a, -1b, -4, -5, -6, -12 en lymfotoxine-α waren uitgesproken verhoogd. CVS-patiënten vertoonden lagere expressie van IL-8, -13 en -15. De waarden van IL-2, -10, -17 en -23, interferon-γ, en TNF-α bleken weinig te verschillen. Verhoogde waarden van IL-1b en IL-6 bij CVS komen overéén met experimentele resultaten die wijzen op de inductie van ‘ziekte-gedrag’ door gestegen pro-inflammatoire cytokinen in de hersenen.

Gewijzigde associaties van cytokinen bij CVS

Om de relatieve homogeniteit van de groepen te controleren met betrekking tot hun cytokine-signaturen, zetten we eerst de experimentele data om met de bedoeling een MI associatie-netwerk te vormen waarbij elk individu was vertegenwoordigd door een knooppunt. De topologie van het resulterend netwerk […] vertoonde een natuurlijke afzondering van individuen in twee niet-overlappende gebieden consistent met de diagnose. Alle individuen in elke groep werden aangewend bij de opbouw van de cytokine co-expressie netwerken voor CVS en HC. Individuele netwerken werden dan geconstrueerd voor HC en CVS-individuen gebruikmakend van de variabiliteit binnen de groep om te schatten wat de paar-gewijze MI of gedeelde informatie die de expressie van deze 16 cytokinen linkt, is. […] Elke diagnostische groep was relatief homogeen qua samenstelling.

[…] Terwijl het gemiddeld aantal links per knooppunt verschilde tussen de netwerken, verschilde de door deze verbindingen ondersteunde globale MI niet. Een gemiddeld knooppunt was met zijn buren verbonden door één bijkomende link in het HC-netwerk, namelijk 5,9 versus 5.1 links in het CVS-netwerk (p < 0.01). […] Hoewel deze netwerken gelijkaardig waren in termen van globale MI of netwerk-grootte, waren er significante verschillen wat betreft hoe deze MI was verdeeld. Het CVS-netwerk […] bleek meer te berusten op een minderheid van sterk verbonden assen. […]

De […] netwerken waren zichtbaar verschillend qua topologie. De toename qua globale netwerk-centraliteit bij CVS was primair aangedreven door enkele interagerende merkers. […] Knooppunten die IL-1b, -2, -4, IFN-γ en TNF-α concentraties vertegenwoordigen, bleken beter geïntegreerd in het kern-netwerk van CVS wat betreft hun associatie met nabije en verre buren. […] De sterkte van directe verbindingen tussen IL-10 en zijn ‘buren’ was substantieel verhoogd bij CVS. Daarenboven verschoof IL-10 van een zwakke associatie met een kern-knooppunt (IFN-γ) in de HC-groep naar sterkere associaties met een tegengestelde groep knooppunten bij CVS (IL-6, -13, -17, -23). Merkers die veel minder verbonden waren bij CVS waren IL-5, -6, -12, -13 en -17. […].

Midschalige verschuivingen in netwerk-strukturen

De verdeling van verbindingen in elk netwerk suggereerde dat de HC- én CVS-netwerken bestonden uit sub-netwerken. Om de mate van gemeenschap-struktuur binnen elk netwerk te analyseren, verdeelden we de set cytokine-knooppunten in subsets en berekenden de toename in globale netwerk-modulariteit [meting van gemeenschap-struktuur binnen een netwerk; mate waarin de componenten van een systeem gescheiden en gecombineerd kunnen zijn]. De resultaten wezen er op dat de mate van gemeenschap-struktuur in de HC- en CVS-netwerken ongeveerde dezelfde was […].

De netwerken werden opgedeeld in twee componenten, cluster I+ en cluster II-. […] Deze modules bezaten belangrijke verschillen qua interne struktuur. Cluster I+ bleek minder ‘bepakt’ bij CVS-patiënten (significante afname qua aantal en sterkte van interne knooppunt-associaties) […] en struktureel meer spil-vormig […]. Cluster II- bleek struktureel minder gefocust bij CVS […] en meer nauw-verbonden met significante stijgingen qua aantal en sterkte van interne knooppunt-associaties. […]

Naast de veranderingen qua struktuur, observeerden ook wijzigingen qua samenstelling van de modules. […] Er was een significante verschuiving bij CVS ten gevolge de veranderde paar-gewijze associaties. De merkers IL-10, IL-23 en LT-α verschoven van cluster II- naar cluster I+. Terwijl IL-6 zijn positie versterkte in cluster I+ van het CVS-netwerk verloor het de directe en sterke associatie die het had met IL-1b in de HC-groep. Omgekeerd bewogen IL-2 en IL-15 in de tegengestelde richting […] weg van I+ en naar cluster II- bij CVS. […] IL-8 behield zijn marginale associatie met elk van de knooppunt-gemeesnschappen bij CVS én HC.

Bespreking

Om veranderingen in de patronen van immuun-aktiviteit bij CVS te onderzoeken, construeerden we twee afzonderlijke associatie-netwerken die de expressie van de 16 cytokinen (gemeten in plasma) verbinden voor 40 vrouwelijke patiënten en 59 gematchte gezonde controles (HC). Kwantitatieve analyse van deze twee netwerken toonde dat de topologieën [plaats-bepaling van de verschillende elementen in een netwerk, de manier waarop ze onderling met elkaar verbonden zijn; de cytokine-netwerken hier zijn ‘vermaasde’ netwerken, waarbij theoretisch elk cytokine een verbinding met een ander kan hebben] ver verschillen buiten wat zou kunnen verwacht worden door louter toeval. De variatie die cytokine-patronen/cytokine-associatie van elke groep scheidde, was 10 keer groter dan de variabiliteit die werd gevonden binnen elke groep. Interessant was dat het gemiddelde cytokine-knooppunt in elk van de netwerken dezelfde algemene utwisseling van wederzijdse informatie ondersteunde. Dit gezegd zijnde: een typisch CVS netwerk-knooppunt beruste daartoe op één verbinding minder. Dit is een belangrijk punt aangezien het suggereert dat ondanks verschillen qua cytokine-expressie tussen de groepen beide netwerken in het geheel even samenhangend waren. Zelfs bij basale cytokine-expressie waarden gevonden bij de HC-groep was de correlatie die cytokinen in een netwerk verbond niet enkel significant maar ze was virtueel equivalent met de algemene associatie-sterkte die het CVS-netwerk ondersteunt. In plaats daarvan ontstond het verschil tussen CVS- en HC-netwerken uit een herverdeling qua verzending-wegen van wederzijdse informatie waarbij het CVS-netwerk sterker steunde op een minderheid van sterk-verbonden spillen. We vonden dat de cytokinen IL-1b, -2, -4, IFN-γ, TNF-α veel beter geïntegreerd werden in het kern CVS-netwerk, in die mate dat deze een afzonderlijk sub-netwerk vormden. Directe verbindingen met anti-inflammatoir cytokine IL-10 verhoogden ook substantieel bij CVS terwijl het omgekeerde waar was voor IL-13, -17 alsook IL-5 en -6. Ondanks deze lokale her-strukturering deelden zeer verschillende cytokine-netwerken nog steeds een gelijkaardige algemene kernachtigheid [mate van onderverdeling]. Gebruikmakend van een nieuwe meet-methode voor modulariteit, ontleedden we deze cytokine-netwerken en vonden dat twee gemeenschappen konden worden geïsoleerd in de CVS- én HC-groep: clusters I+ en II-. Bij het nader bekijken van de interne struktuur van deze gemeenschappen zagen we echter diametraal tegenovergestelde ontwerpen bij de ziekte-groep. Bij CVS waren de cytokine-knooppunten in cluster I+ meer gespreid verbonden en namen ze een meer spil-vormige architektuur aan, terwijl cytokine-knooppunten in cluster II- sterker en meer uniform onderling verbonden waren. Het exact tegenovergestelde is waar voor diezelfde clusters in het controle-netwerk. Verschillen zoals deze versterken het idee dat CVS zich niet enkel manifesteert als een verschil qua expressie-niveau van individuele cytokinen maar ook als een belangrijke verschuiving in de associatie-patronen die deze cytokinen verbinden.

Het opduiken van een hechte cluster gedomineerd door Th1-cytokinen was wellicht het meest significante en meest zichtbare kenmerk van het CVS-netwerk. Bestaande uit cytokine-knooppunten IL-1b, IL-4, IFN-γ en TNF-α, bleek cluster II- ook de cytokinen IL-2 en IL-15 te recruteren uit hun positie in cluster I+ van het HC-netwerk. Deze groep bleek veel hechter geassocieerd te worden bij CVS en minder gecentreerd rond om het even welk individueel cytokine. Interessant was dat IL-2, -4 en -15 behoren tot een familie cytokinen die ook IL-7, IL-9 en IL-21 omvat. Leden van deze familie delen een receptor-complex bestaande uit IL-2 specifieke IL-2 receptor alfa (CD25), IL-2 receptor beta (CD122) en een gemenschappelijke gamma-keten (cc). Het is daarom niet verwonderlijk een sterke associatie vast te stellen tussen deze netwerk-knooppunten volgend op immuun-aktivatie. IL-2 en IL-4 zijn allebei T-cel groei-factoren, hoewel de laatste veel effektievere promoter voor B-cel proliferatie is. De IL-4 mediane concentratie was 3 maal verhoogd bij CVS, terwijl de IL-2, IFN-γ en TNF-α concentraties onveranderd bleven. Dit zou ook de aanwezigheid van een aktieve Th2-component bij CVS en een antagonistische rol voor IL-4 in de richting van Th1-cytokinen zoals IFN-γ binnen cluster II- ondersteunen. Bijkomende nieuwelingen, IL-2 en IL-15, dragen beiden toe aan NK-cel proliferatie. Hoewel de NK-cel respons niet direct werd bepaald in dit werk, lijken de lagere waarden voor IL-15 en de onveranderde niveaus van IL-2 die hier werden geobserveerd, consistent met meldingen van deficiënte NK-cel respons bij CVS [Maher et al. CFS is associated with diminished intracellular perforin. Clin. Exp. Immunol. (2005) 142 (3), 505-511; zie ook: ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS].

In tegenstelling tot cluster II-, werd cluster I+ gedomineerd door cytokinen die typisch geassocieerd zijn met aangeboren immuniteit en/of Th2 adaptieve responsen, namelijk IL-5, -6, -10, -12 en -13. Voor het grootste deel waren associaties tussen cytokine-knooppunten in cluster I+ kleiner in aantal en zichtbaar zwakker dan deze die hun tegenhangers linken in cluster II-. Ondanks de zwakkere banden, waren de circulerende niveaus van IL-5, IL-6 en IL-1a significant gestegen, wat een gevestigde Th2 inflammatoire omgeving suggereert. Bij CVS […] werd een veel meer verspreid en meer centraal geleid interaktie-patroon gesuggereerd. Bijzonder herkenbaar in CVS cluster I+ is de relatief sterke associatie van pro-inflammatoir cytokine IL-6 met de anti-inflammatoire tegenhanger IL-10. Bedenk dat IL-10, hoewel niet differentieel tot expressie gekomen, verschoof van een zwakke associatie met cluster II- in het HC-netwerk naar de veel centralere rol in cluster I+ tegenover IL-6 bij CVS. Deze gewijzigde rol zou onopgemerkt gebleven zijn in een meer conventionele analyse. Ook herkenbaar zijn elementen van de IL-23/Th17/IL-17 respons. Het direct antagonisme van de IL-17 respons door IL-2 dat werd geobserveerd in het HC-netwerk, was afwezig bij CVS. In plaats daarvan dook een alternatieve respons op waarbij IL-17, IL-23 en IL-6 allen werden gescheiden door IL-10. IL-6 versterkt typisch IL-1b aangedreven IL-17 produktie, terwijl IL-10 gekend is effektief Th17 cytokine expressie in macrofagen en T-cellen te downreguleren. Uit de gegevens bleek dat mediane concentraties aan IL-17 en -23 onveranderd bleven ondanks verhoogde waarden aan IL-1b en IL-6. Hoewel Th17-aktivatie niet direct werd gemeten, suggereren deze observaties dat responsiviteit van deze subset, zoals die van de NK-cellen, zou kunnen gewijzigd zijn bij CVS.

Een ander belangrijk kenmerk van het CVS-netwerk is de centrale rol die de spil-knooppunten LT-α en IL-12 spelen bij het linken van cytokine-clusters I+ en II-. In tegenstelling daarmee is deze rol bijna gelijkmatig verdeeld tussen IL-6, IL-15 en IL-2 in het HC-netwerk. De LT-α as, die niet langer deel uitmaakt van cluster II- bij CVS, blijft niettemin sterke associaties behouden met IL-1b, TNF-α en IFN-γ. LT-α, in de eerste plaats een produkt van geaktiveerde T- en B-lymfocyten, deelt een sterke homologie met TNF-α en IL-1b, en is een krachtige inducer van allebei deze cytokinen. Bovendien blijkt IFN-γ het aantal receptoren voor TNF-α en LT-α te verhogen, en zo verder hun werking te bevorderen. In tegenstelling hiermee zal IL-4 de door IL-2 getriggerde produktie van TNF-α en LT-α inhiberen in gemengde PBMC-populaties. De netwerk-links die hier werden geïdentificeerd, wijzen er op dat deze gekende responsen van IL-1b en TNF-α op LT-α, en in mindere mate IFN-γ, consistent tot expressie blijven komen. Terwijl de expressie van IL-1b 2-voudig toenam bij CVS, bleef die van TNF-α echter onveranderd ondanks een bijna 4-voudige stijging van LT-α. Deze verzwakte TNF-α respons bij CVS kan in principe worden gelinkt aan de afwezigheid van IFN-γ betrokkenheid en de verhoogde waarden aan IL-4 (> 3-voud) geobserveerd bij deze patiënten. In vergelijking met LT-α, is de associatie van IL-12 met de knooppunten van cluster II- veel zwakker. IL-12, dat typisch wordt afgegeven door macrofagen en dendritische cellen, staat er om bekend de produktie van IFN-γ en TNF-α door NK- en T-cellen te stimuleren. Dit effekt wordt versterkt door IL-2 en in mindere mate door IL-4, een cytokine dat normaal IFN-γ produktie onderdrukt. Hoewel 2-voudig gestegen in deze CVS-groep, ondersteunt de afwezigheid van een overéénstemmende IFN-γ respons verder een gedempte gevoeligheid van NK-cellen voor IL-12 signalisering bij CVS. Dit kan ten minste gedeeltelijk te wijten zijn aan ontoereikende IL-2 voorbereiding van IL-12 receptor expressie, aangezien de IL-2 concentraties onveranderd bleven.

Virale triggers zoals EBV en humaan cytomegalovirus (hCMV) werden lang verdacht van betrokkenheid bij de aanvang of en het voortduren van CVS. […] Terwijl andere oorzaken aan de basis kunnen liggen van de in dit werk geobserveerde cytokine expressie-patronen, zijn deze minstens consistent met enkele van de verwoestende effekten van chronische virale infektie. In één potentieel model, zou infektie met één of meerdere virale agentia de deficiënte responsiviteit van NK-cellen door IL-12 en LT-α, die beiden aktief worden geproduceerd door EBV-onsterfelijke B-cellen, kunnen triggeren of exploiteren; leidend tot verstoorde IFN-γ produktie en Th1-aktivatie. Bij dit scenario kan gestegen IL-6, ook door met EBV geïnfekteerde B-cellen geproduceerd, samen met onderdrukte waarden van IL-15 interfereren met LT-α en IL-12 aktivatie van NK-cellen en de resulterende IFN-γ produktie. Het is echter belangrijk op te merken dat terwijl vele van de hier gevonden patronen in lijn zijn met gekende EBV-processen, andere dat niet zijn; bv. het de afwezigheid van verhoogd IL-10 en IL-13. Aangezien zeer verscheidene ziekten het gevolg zijn van de expressie van specifieke subsets van de 12 gekende EBV-geïnduceerde genen, kan de notie dat CVS mogelijks een vorm van beperkte virale latentie omvat, het overwegen waard zijn.

Tenslotte: vanuit een methodologisch perspektief observeerden we dat meerdere significante verschuivingen qua netwerk-struktuur cytokinen omvatten die niet differentieel tot expressie kwamen bij de verscheidene groepen. Dit onderlijnt het belang van co-expressie analyse bij het begrijpen van complexe ziekten zoals CVS. Een dergelijke analyse maakt het in het bijzonder mogelijk slecht-funktionerende immuun-processen te detekteren die zouden kunnen werken met relatief bescheiden veranderingen qua merker-expressie.

Advertenties

mei 22, 2010

Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 7:19 am
Tags: , , , , , , ,

Moeheid bij langdurige inflammatoire ziekten ontstaat door immuun-cellen in brein

Patiënten met chronische ontstekingen zijn moe en lusteloos doordat een type witte bloedcellen de hersenen binnendringen. Dat denken canadese wetenschappers na onderzoek bij muizen met chronische lever-ontsteking (zie samenvatting hierna). Men dacht dat afweercellen, zoals witte bloedcellen, niet zomaar vanuit het bloed in het hersenweefsel konden binnendringen. De bloedvaten in de hersenen zijn bekleed met een beschermlaag, de bloed-hersen-barrière (BBB), die het brein isoleert van het immuunsysteem – bakterieën en andere schadelijke cellen buiten de hersenen moet houden.

Toch kunnen ontstekingen in het lichaam fysieke veranderingen in het brein veroorzaken, waardoor lusteloosheid/malaise ontstaat, de sociale interesse afneemt en de eetlust vermindert (‘sickness-behaviour’, ziekte-gedrag). De hersenen en het immuunsysteem communiceren dus met elkaar maar men dacht dat die communicatie via omwegen plaatsvond. Deze groep canadese onderzoekers vond een directe manier: immuun-cellen die de hersenen infiltreren.

Muizen met een lever-ontsteking snuffelden minder aan een nieuwe kooi-genoot en bleven vaker stil zitten. Ze aten ook minder. Hun bloed en hersenen werden onderzocht. Er bleken veel meer afweercellen in het bloed te zitten die TNF-α maakten. TNF-α is een cytokine, een communicatie-stof van het afweersysteem. TNF-α kwam in de hersenen terecht en aktiveerde daar microglia-cellen, een type afweercel dat altijd patrouilleert in de hersenen. De geaktiveerde microglia-cellen maakten op hun beurt weer een ander cytokine: monocyten chemo-attractant protein, MCP-1. Dit trok monocyten, een type witte bloedcellen, aan naar de hersenen. Dat bleek toen de onderzoekers monocyten uit het bloed haalden, ze labelden en weer terugspoten bij de muizen. Het brein van die muizen bevatte vele uit het bloed gerecruteerde, gelabelde monocyten. Dit nieuw ontdekte mechanisme zou een rol kunnen spelen bij chronische ontstekingen en suggereert mogelijke nieuwe behandel-mogelijkheden. Het belemmeren van het binnendringen van monocyten in de hersenen reduceerde het ‘ziekte-gedrag’ bij muizen waardoor ze meer mobiel werden. Mensen met chronische inflammatoire aandoeningen zouden voordeel kun halen uit behandelingen die de infiltratie van monocyten in het brein beperkt. Zo gaven we eerder bv. al mee dat anthocyaninen de secretie inhiberen van MCP-1 (‘Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’).

Het brein is de meester-coördinator van vele van de verdediging-responsen van ons lichaam dus moet het in staat zijn letsel en inflammatie gewaar te worden in afgelegen organen. Dit hier is het begin van een verklaring van de perifere communicatie-signalen die de hersen hiermomtrent aktiveren. Let wel dat het hier om een orgaan-inflammatie (in tegenstelling tot systemische inflammatie (bv. bij R.A.) – maar ‘ziekte-gedrag’ komt echter ook voor bij M.S. en M.E.) in een dier-model gaat. Misschien vinden researchers hier echter ook aanwijzingen voor de pathogenese van M.E.(cvs)…

————————-

The Journal of Neuroscience (2009) 29: 2089-2102

Cerebral Microglia Recruit Monocytes into the Brain in Response to Tumor Necrosis Factor-α Signaling during Peripheral Organ Inflammation

Charlotte D’Mello, Tai Le & Mark G. Swain

Immunology Research Group, Department of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada T2N 4N1

Samenvatting

Bij inflammatoire ziekten buiten het central zenuwstelsel (CZS) resulteert de communicatie tussen de periferie en de hersenen via humorale en/of neurale wegen in centrale neurale veranderingen en geassocieerde gedrag-wijzigingen. We hebben een ander immuun-CZS communicatie-mechanisme geïdentificeerd in het kader van perifere inflammatie van een orgaan, namelijk de intrede van immuun-cellen in het brein. In deze studie, gebruikmakend van een muis-model voor inflammatoire lever-ziekte, hebben we de significante infiltratie van geaktiveerde monocyten in het brein bevestigd bij muizen met lever-inflammatie en het mechanisme gedefinieerd dat deze monocyten-trafiek medieert. Specifiek tonen we dat in aanwezigheid van lever-inflammatie, muizen gestegen cerebrale monocyten chemisch-aantrekkend proteïne (MCP)-1 [Monocyten Chemotactisch Proteïne-1, ook chemokine (C-C motief) ligand 2 (CCL2) genaamd, speelt een rol bij de recrutering van monocyten bij letsels en infektie] waarden, alsook verhoogde aantallen circulerende monocyten die CCR2 [C-C motief receptor 2, receptor voor MCP-1] tot expressie brengen, vertonen. Cerebrale recrutering van monocyten werd te niet gedaan in geïnflammeerde muizen die MCP-1/CCL2 of CCR2 misten. Verder werden microglia geaktiveerd en werd MCP-1/CCL2 geproduceerd vóór cerebrale monocyten-infiltratie. Bovendien was perifere tumor necrose factor (TNF)-α signalisering vereist om microglia te stimuleren tot produktie van MCP-1/CCL2. TNF-α signalisering via TNF receptor 1 (TNFR1) is vereist voor deze geobserveerde effekten aangezien bij TNFR1-deficiënte muizen met lever-inflammatie, microgliale expressie van MCP-1/CCL2 en cerebrale monocyten-recrutering beiden aanzienlijk geïnhibeerd waren, terwijl er geen inhibitie was in TNFR2-deficiënte muizen. [blokkering via TNF-α signalering => minder produktie van CCL2 door microglia => geen infiltratie van monocyten in de hersenen] Onze resultaten identificeren het bestaan van een nieuw immuniteit-CZS communicatie-mechanisme, voorkomend in de achtergrond van perifere orgaan-inflammatie, die specifieke implicaties zou kunnen hebben voor de ontwikkeling van wijzigingen in cerebrale neurotransmissie die men frequent tegenkomt bij talrijke inflammatoire ziekten voorkomend buiten het CZS.

————————-

De resultaten van bovenstaande studie wijzen er dus op dat zelfs in afwezigheid van duidelijk zichtbare CZS-inflammatie, microglia toch kunnen geaktiveerd zijn om MCP-1/CCL2 te produceren die biologisch relevant is voor de aantrekking van monocyten naar de hersenen toe. Het aantonen van een dergelijk mechanisme bij M.E.(cvs) zou ev. kunnen bewijzen dat er daar wel degelijk inflammatie is.

TNF-α signalisering via TNFR1 speelt een dominante rol bij het mediëren van inflammatie en TNF-α is een belangrijke factor bij het ontstaan van ‘ziekte-gedrag’. Aangezien een aanpak met anti-TNF-α therapieën een vermindering van klinische symptomen demonstreerde (monoklonaal antilichamen Infliximab bij ziekte van Crohn, Etanercept bij psoriasis of Adalimumab bij sarcoïdose /// TNF-α synthese blokker pentoxifylline bij hepatitis en auto-immune encephalomyelitis), kan dit mogelijk een belangrijke behandel-wijze zijn… Een piloot-studie met Etanercept (Lamprecht K; 2001 Meeting of the AACFS) leek beloftevol bij CVS maar werd niet bevestigd; Dr. Kerr zou hier wel een selekt aantal CVS-patiënten proberen mee behandelen…

We willen hierbij ook nog eens verwijzen naar eerdere bijdragen over microglia [‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’] om hun mogelijk belang bij M.E.(cvs) te onderstrepen… Bovenvermeld team vond dus dat lever-inflammatie microglia (“macrofagen gevestigd in het CZS”; glia-cellen zijn niet-neuronale componenten van het centraal zenuwstelsel die nauw interageren met neuronen (en met mekaar) – omvatten astrocyten, oligodendroctyen en microglia-cellen) triggerde om CCL2 te produceren. In één van die bijdragen noteerden we ook reeds: “Daarnaast aktiveert ATP microglia via de stimulatie van purinerge receptoren.”. Daarop aansluitend geven we hier ook een ‘abstract’ mee door Dr Staines en medewerkers (zie ook ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?’) dat hierop verder borduurt…

————————-

Bulletin of the IACFS/ME, Volume 18, Issue 1 (2010)

Novel pathomechanisms in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: Do purinergic signalling perturbations and gliosis play a role?

D.R. Staines1,2, MBBS, MPH, FAFOM, FAFPHM, E.W. Brenu2, HBSc, Grad Dip BMed, S. Marshall-Gradisnik2, PhD

1. Queensland Health, Gold Coast Population Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia

2. Faculty of Health Science and Medicine, Population Health and Neuroimmunology Unit, Bond University, Robina, Queensland, Australia

Samenvatting

CVS/M.E. is een ernstige, vermoeidheid-gerelateerde aandoening met een waaier aan neurologische, immunologische en metabole dysfunkties. Dit artikel exploreert de mogelijkheid van stoornissen van purinerge [via ATP en andere nucleotiden] signalisering (PS) als een pathomechanisme voor CVS/M.E., waarbij gliale cel dysfunktie, ontwrichting van neuronale overdracht, neuro-inflammatie en mogelijke verstoringen van de werking van de bloed-hersen- en bloed-ruggemerg-barrières (BBB/BSB) betrokken zijn. We bespreken de mogelijkheid dat de vermeende neuro-inflammatoire processen kunnen voorkomen door verstoringen van PS waarbij vaso-aktief neuropeptide (VN) [omvatten o.a. VIP en PACAP, behoren tot de secretine/glucagon super-familie] dysfunktie (bv. via auto-immune mechanismen) betrokken is.

‘Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide’ [PACAP, hypofysair adenylaat-cyclase aktiverend polypeptide] en vaso-aktief intestinaal peptide [VIP] werken als neurotransmitters, vaatverwijders, en regelaars van de immuniteit, nociceptie [pijn-waarneming] en hypoxisch [door zuurstof-gebrek] letsel. Ze zijn belangrijk in het centraal zenuwstelsel door het aktiveren van adenylaat-cyclase [AC; enzyme van belang bij het energie-meatbolimse] om cAMP uit ATP te produceren. Het compromiteren van het ATP-metabolisme kan neuronale en gliale toxiciteit bevorderen door verminderde cAMP-produktie of verzwakt ATP-metabolisme en deze kunnen de BBB/BSB-funktie wijzigen.

Hoewel speculatief, kunnen er diagnostische en therapeutische implicaties bestaan voor CVS/M.E. als compromitering van VN, samen met stoornissen van PS, wel degelijk de werking van neurologische en gliale cellen ontrgelen. Plausibele behandel-mogelijkheden omvatten fosfodiesterase-inhibitoren (PDEIs) [zie ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?] en purinerge modulatoren.

————————-

Het purinerge signalisering-mechanisme dat gebruik maakt van purinen en pyrimidinen (stikstof-basen waaruit nucleïnezuren zijn opgebouwd) als chemische ‘boodschappers’ en purinoceptoren (receptoren op het cel-oppervlak die ATP of ADP binden) als effectoren, is diep geworteld in evolutie en ontwikkeling, en is een centrale factor bij cel-communicatie. ATP en zijn afgeleiden funktioneren als een ‘gevaar-signaal’ bij de meest primitieve vormen van leven. Purinoceptoren zijn buitengewoon breed verspreid in alle cel-types en weefsels en ze zijn betrokken bij de regulering van een nog buitengewoner aantal biologische processen. Naast de snelle purinerge signalisering bij neurotransmissie, neuromodulatie en secretie, is er lange-termijn (trofische) purinerge signalisering met betrekking tot cel-proliferatie, differentiatie, beweeglijkheid en dood in de ontwikkeling en regeneratie van de meeste lichaam-systemen. Release van ATP door synapsen, axonen en glia aktiveren purinerge membraan-receptoren bekend als P2, die veelvuldige voorkomen in het centraal en perifeer zenuwstelsel (zie o.a. ‘Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’). De P2Y receptoren zijn een familie van purinerge receptoren.

Gekende purinerge receptor-modulatoren zijn bv. PPADS (niet-selektieve P2 purinerge antagonist), apyrase (een plasma-membraan enzyme dat de omzetting van ATP naar AMP katalyseert), enz.

mei 12, 2010

Dokter-patient relatie bij CVS

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 5:23 am
Tags: , , ,

Quality in Primary Care, Volume 17, Number 4, August 2009, pp.263-270(8)

The doctor-patient relationship in Chronic Fatigue Syndrome: survey of patient perspectives

Van Hoof, Elke

Faculteit Psychologie en Opvoedkunde, Vrije Universiteit Brussel

Achtergrond: Geconfronteerd met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) moeten huisartsen omgaan met diverse klachten. Dit kan leiden tot een gevoel van machteloosheid en frustratie bij de dokter, wat de relatie arts-patient zou kunnen ondermijnen.

Doelstelling: Ons doel was de perspectieven van patiënten met CVS betreffende de medische ontmoeting op te lijsten.

Methode: Bevraging-studie met systematisch geselekteerde patiënten die zich aanboden bij een tertiaire kliniek gespecialiseerd in CVS. Er werd een vragenlijst voorgelegd aan elke derde patient die de kliniek bezocht.

Resultaten: 177 patiënten vulden de vragenlijst in. De diagnose van CVS werd gesteld door een huisdokter in 8% van de gevallen. In 31% had de arts ervaring met algemene CVS-klachten en 35% van de dokters had ervaring met CVS. Slechts 23% rapporteerde voldoende kennis om de aandoening te behandelen. Van de bevraagde patiënten voelde 35% dat hun huisarts ervaring had wat betreft het omgaan met CVS.

Besluiten: De heterogeniteit van CVS en de controverse rond deze aandoening leek de dokters te overweldigen en de medische relatie te belasten. Patiënten met CVS leken ontevreden over de interaktie met hun arts. Bovendien tonen de resultaten dat CVS niet goed wordt aangepakt door de medische gemeenschap en dit falen de diagnose te stellen leidt tot een gebrek aan empathische zorg, met daaruit volgend een verlies van het vermogen van de dokter om fungeren als een genezer.

Inleiding

[…]

De rol van de huisarts lijkt bijzonder belangrijk bij het behandelen van CVS omdat de dokter dikwijls de eerste professional is die wordt geconfronteerd met de klachten van een patient. Daarom heeft de huisarts een cruciale rol bij de verdere diagnose en management van CVS. Een studie toonde dat huisdokters dikwijls niet vertrouwd zijn met de diagnostische criteria voor CVS en melden onvoldoende kennis te bezitten over CVS. Trouwens: geconfronteerd met een zelf-diagnose waren bijna de helft van de artsen het met de patient oneens. Professionals worden niet enkel overweldigd door de verscheidenheid aan lichamelijke klachten maar ook door de kennis van de patiënten over hun ziekte en de hoeveelheid informatie die de patiënten geven. CVS-patiënten worden frequent gekarakteriseerd door een gebrek aan vertrouwen in de gezondheid-zorg, absenteïsme en buitensporige medische consultaties. Men vond ook dat huisartsen het moeilijk hebben met patiënten die hen frustreren: die patiënten die zich verzetten tegen behandel-pogingen, een gebrek aan medewerking voor de aanbevelingen van de arts vertonen en constant hun onvrede uitdrukken. Patiënten worden door de huisdokter ervaren als moeilijk als ze herhaalde klachten hebben of als een probleem wordt opgelost maar wordt vervangen door een ander.

CVS-patiënten melden echter dat artsen hun symptomen niet begrijpen of aanvaarden. Huisdokters werden beschreven als laks bij het aanvragen van onderzoeken en nonchalant bij het opmaken van de mentale toestand en uitvoeren van lichamelijke onderzoeken; patiënten rapporteerden dat huisartsen geen doelmatige voorgeschiedenis van chronische vermoeidheid opmaakten. Niettemin is de diagnose en het management van CVS-patiënten in de primaire zorg van cruciaal belang voor het toekomstig verloop van de ziekte. Research heeft getoond dat een alternatieve diagnose slechts in 2-13% van de gevallen voorkomt eens de diagnose ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefal(omyel)itis (CVS/M.E.)’ werd gesteld. Bovendien concludeert onderzoek dat als CVS/M.E. vroeg gedetekteerd wordt, een goed prognose waarschijnlijker is. De doelstellingen van deze studie waren de meningen die CVS-patiënten hadden over hun huisarts te onderzoeken, om de ontwikkeling van een constructieve dokter-patient relatie te bevorderen.

Methode

Procedure

Studie uitgevoerd in 2004 […] elke derde patient werd gevraagd een vragenlijst in te vullen [Enkele van de vragen: “Had uw huisarts ervaring met patiënten lijdend aan chronische vermoeidheid?”, “Had uw huisarts ervaring met CVS?”, “Suggereerde u zelf de mogelijkheid van CVS?”, “Wat verwachte je van je dokter?”, “Hoe reageerde je arts op de diagnose of CVS”, “Veranderde je van huisarts sinds de aanvang van CVS?”]. […]

Resultaten

Individuen

177 patiënten […]. De tijd tussen de eerste subjectief ervaren vermoeidheid-klacht en de diagnose van CVS was gemiddeld 65,0 maanden (1 tot 408 maanden). Gemiddeld duurde het meer dan vijf jaar [!!!] om de diagnose van CVS te stellen.

Aanvang

70 percent van de individuen meldde een graduele aanvang, 30% een acuut begin van hun aandoening. […]

Huisarts

De diagnose van CVS werd in 8% van de gevallen door een huisdokter gesteld en door een specialist gekozen door de arts in 34% van de gevallen; in 58% van de gevallen was het een specialist gekozen door de patiënten zelf die de diagnose suggereerde.

In 31% van de gevallen meldden de patiënten dat de dokter ervaring had met algemene klachten van chronische vermoeidheid. Voor 69% van de individuen hadden de huisartsen geen ervaring met chronische vermoeidheid. […] 35% rapporteerden dat hun dokter ervaring had betreffende CVS. De meeste individuen (65%) werden volgens hen behandeld door een arts die geen kennis had over CVS.

De meeste individuen (64%) hadden een psychologische diagnose als verklaring voor chronische vermoeidheid gekregen van hun huisdokter. 24% kregen een medische diagnose, bv. hyperthyroïdisme. 12% meldde geen voorafgaande diagnosen. […] Ongeveer de helft van de individuen (45%) stelde zelf geen diagnose voor aan hun arts, terwijl 55% dat wel deed. […]

Artsen stelden de individuen meerdere verklarende modellen voor een CVS-diagnose voor [virus – immuniteit-problemen – lichamelijke problemen – problemen op het werk of thuis – stress – psychologische problemen – problemen uit de kindertijd – piekeren – omgving-factoren]. Geen enkele hiervan kan worden beschouwd als het meest aangeboden. Problemen uit de kindertijd, piekeren en omgeving-factoren werden het minst gekozen.

In 23% van de gevallen werd de huisdokter beschouwd voldoende kennis te bezitten om de aandoening te behandelen, terwijl de meerderheid (77%) vond dat zij/hij onvoldoende kennis betreffende CVS had. […] Bijgevolg bleek slechts 16% van de artsen met een begrijpbare verklaring voor de aandoening voor hun patient voor de dag te komen, terwijl 84% dit niet kon. […]

62% van de patiënten wilde dat hun huisarts een persoon was waarmee ze vrijelijk hun gevoelens, bezorgdheid en theorieën tot uitdrukking konden brengen. Volgens 66% van de patiënten zou een dokter een persoon moeten zijn die voldoende advies kan bieden. 55% van de patiënten wilde dat hun arts een effektieve behandeling voor CVS bood, Terwijl 45% dit niet noodzakelijk de job van de huisarts vond. 53% verwachtte een doorverwijzing naar een expert, terwijl 46% dit niet noodzakelijk verwachtte.

De patiënten merkten verschillende reakties bij hun huisdokter op betreffende de diagnose van CVS [één of meerde van de volgende reakties: niet geïnteresseerd – ongelovig – geïnteresseerd – boos – gemotiveerd]. Over het algemeen worden ongeïnteresseerde en geïnteresseerde artsen het meest frequent gemeld.

De meeste van de individuen (84%) rapporteerden dat hun dokter meer informatie en opleiding aangaande CVS kon gebruiken. De helft van de patiënten (50%) had van huisarts gewisseld om een beter behandeling te bekomen.

Bespreking

31% van de deelnemers’ huisartsen werden als ervaren in het behandelen van chronische vermoeidheid benoemd. Patiënten hadden vele voorgeschreven medicijnen geprobeerd vooraleer andere verklaringen voor vermoeidheid werden overwogen. De diagnostische criteria lijken dan ook deze benadering te ‘ondersteunen’ aangezien het uitsluiting-criteria zijn. Alle andere mogelijke aandoeningen die zouden kunnen leiden tot chronische vermoeidheid moeten worden uitgesloten vooraleer de diagnose CVS te stellen. De Fukuda diagnostische criteria zijn afgeleid van een relatief homogene groep patiënten voor research-doeleinden en bijgevolg hebben ze de neiging te beperkend te zijn als ze rigide worden toegepast voor klinische diagnose. Hoewel 35% van de patiënten meldden dat hun dokter ervaring had met CVS, betekent het beschikken over kennis of ervaring met CVS niet noodzakelijk dat een arts zich comfortabel voelt deze patiënten te behandelen. Gebrek aan diagnostische vaardigheden en vertrouwen in CVS weerspiegelt de klinische zorg omtrent CVS in België [Van Hoof E. De impact van de referentiecentra binnen het Chronisch Vermoeidheid Syndroom: de evaluatie van een omstreden revalidatie-overeenkomst tussen enkele universitaire centra en het Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering (RIZIV). Tijdschrift voor Klinische Psychologie (2008) 38(1):41-53]. Research toont aan dat een vroege diagnose een positieve invloed kan hebben op de prognose. Omwille van een gebrek aan consensus onder onderzoekers, kunnen huisartsen zich verscheurd voelen tussen het psychosociaal of biomedisch kader, die beide worden aangeboden als een plausibele etiologische/ pathofysiologische theorie voor CVS. Deze ‘verwarring’ kan ook leiden tot een het later stellen van de diagnose. Bovendien worden psychologische diagnoses meer courant bevoordeeld als verklaringen voor chronische vermoeidheid. Dit zou kunnen worden verklaard door een gevoel van machteloosheid die dokters uitdrukken bij de confrontatie met de talrijke en schijnbaar onbeheersbare symptomen. […] Bij een andere studie zagen huisartsen patiënten met medisch onverklaarde symptomen als een probleem, niet omwille van het aantal maar omwille van de diversiteit van hun symptomen en hun tegenkanting wat betreft psychologische verklaringen van hun symptomen. Dokters meldden dat ze zich oncomfortabel voelden omdat het macht-evenwicht in het voordeel van de patient was. Het verstrekken van duidelijke informatie over chronische vermoeidheid en CVS zou een betere verstandhouding tussen arts en patient kunnen inleiden. De medische relatie vormt gewoonlijk een bron van wederzijdse tevredenheid maar er zijn echter patiënten die negatieve emoties bij dokters oproepen, zoals woede, schuld, depressie en zelfs haat. Onderzoekers vonden het bemoedigend dat artsen, i.p.v. moeilijke patiënten af te stoten, probeerden oplossingen te vinden om lastige consultaties te verbeteren. Er waren weinig meldingen van huisartsen die de klachten van de patiënten adequaat verklaren. De meeste patiënten met CVS willen een veilige en constructieve therapeutische relatie, en het verbeteren van de consultatie voor deze groep is noodzakelijk.

Onze gegevens suggereren dat het gemiddeld ongeveer vijf jaar duurt vooraleer patiënten een diagnose van CVS bekomen, terwijl research heeft aangetoond dat vroege diagnose de prognose verbetert. Hoewel er factoren (zoals diagnostische exclusie-criteria) kunnen zijn die zouden kunnen leiden tot diagnostische verwarring en vertraging, zou het niet slagen om een diagnose te stellen van kanker of eender welke langdurige aandoening die het funktioneren vermindert tot minder dan 50% van de aktiviteit van voor de aandoening, kunnen worden bestempeld als slechte praktijk. Bovendien zou deze situatie kunnen worden voorkomen, aangezien internationale researchers en klinici reeds behandel-richtlijnen hebben voorgesteld […]. Niettemin leidt in België een gebrek aan continue professionele ontwikkeling en een professioneel waarden-systeem dat zegt dat deze aandoening geen ‘echte’ medische aandoening is, tot een slechter management van CVS dat wel degelijk zou kunnen worden vermeden. [zie hierboven]

Zelf-diagnose van CVS door patiënten kan spanning veroorzaken bij een dokter-patient relatie die reeds onder druk staat door tijd-beperkingen, terwijl het huisartsen kan helpen die reeds verbijsterd zijn door chronische vermoeidheid symptomen. Resultaten van anderen onthullen dat patiënten die afkomen met een zelf-diagnose door dokters worden beschouwd als minder inschikkelijk in vergelijking met andere patiënten. De negatieve respons van artsen op een zelf-diagnose kan echter interfereren met de hoop en het vertrouwen die patiënten stellen in hun artsen. Een studie toonde dat patiënten manieren hadden om de omvang en intensiteit van hun lijden, en hun behoefte aan hulp over te brengen […]. Ze beschreven hun lijden in grafische bewoordingen en metaforen, benadrukten de invaliderende effekten van hun symptomen en voerden vrienden en familie aan als authoriteiten voor hun lijden of bezorgdheid. Deze patient-strategieën weerspiegelen de moeilijkheid om de aard en realiteit van een aandoening zonder objectief bewijs over te brengen.

Meerdere beperkingen moeten echter in overweging worden genomen. De resultaten kunnen beïnvloed zijn door selektie-bias, en alhoewel een strikte selektie-procedure werd gehanteerd en ze bevindingen van eerdere research ondersteunen, moeten ze voorzichtig worden geïnterpreteerd. Bovendien zouden huisartsen beter kunnen zijn bij het managen van CVS dan werd gemeld door onze deelnemers. Het is mogelijk dat patiënten niet naar een tertiaire kliniek zouden komen als ze initieel goed behandeld zouden zijn door hun dokter. Ten slotte zouden de resultaten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omwille van de bevraging-methode (interpretatie-bias). […]

Veel oplossingen kunnen worden gevonden op het gebied van goede communicatie en betere dokter-patient relaties: voldoende tijd, goede raad en efficiënte verwijzingen. Artsen erkennen meer en meer dat het probleem de medische ontmoeting is, de interaktie tussen arts en patient, en niet enkel de patient zelf. Om deze situatie te verbeteren werden in België referentie-centra geïmplementeerd om (1) CVS-patiënten efficiënt te behandelen, (2) huisartsen te informeren en op te leiden over CVS, (3) dokters te betrekken bij de behandeling en (4) invaliditeit bij CVS te verminderen. Evaluaties van deze referentie-centra tonen dat ze niet in staat zijn de doelstellingen te bereiken.

mei 2, 2010

‘Buddy’-programmas verminderen vermoeidheid bij CVS

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 6:06 am
Tags: , , , ,

Reeds meermaals werden (door verschillende patiënten-steun-groepen en onszelf) initiatieven genomen om ‘buddy’-programmas voor M.E.(cvs)-patiënten (al dan niet naar analogie met HIV/AIDS-patiënten) te proberen opstarten. Hoewel de bestaande aanbieders van dergelijke progrommas klaar stonden hun know-how over te brengen, bleek het niet mogelijk om hun aanbod te diversifiëren naar individuen met M.E.(cvs) of om de overheden te overtuigen dergelijke progrommas op te zetten en/of te financieren. Er wordt blijkbaar liever geld verkwist aan referentiecentra die blijken geenszins op te leveren wat wordt beweerd. Dat we moeten bezorgd zijn omtrent het aanbieden van CGT+GOT werd hier al aangegeven!

Hopelijk is het onderstaande artikel een aansporing om nogmaals te proberen instanties te vinden die dit valabel alternatief (geen genezing maar leren omgaan met) alsnog op poten te zetten…

J Clin Psychol. 2010 Mar;66(3):249-58

Provision of social support to individuals with Chronic Fatigue Syndrome

Leonard A. Jason1*, Nicole Roesner1, Nicole Porter1, Brittany Parenti1, Jennifer Mortensen2, Lindsay Till3

1DePaul University / 2Michigan State University / 3Northwestern University

Samenvatting

Deze studie evalueerde een ‘buddy’-programma ontworpen om steun te bieden aan individuen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). De interventie omvatte wekelijkse bezoeken door een para-professioneel [in opleiding, assisterend], die hielp bij taken die moesten worden gedaan in een poging enkele van de belastende vereisten en verantwoordelijkheden te reduceren die de deelnemers regelmatig het hoofd moeten bieden. Dit revalidatie-model focuste op het vermijden van overmatige inspanning bij personen met CVS, met de bedoeling tegenslagen en terugval te voorkomen terwijl werd geprobeerd hun tolerantie voor aktiviteit te verhogen. Deelnemers met CVS werden willekeurig ingedeeld in een 4 maanden durende ‘buddy’-interventie of een controle-conditie. Resultaten na de test toonden dat individuen die een student ‘buddy’-interventie kregen, significant grotere vermindering qua ernst van de vermoeidheid en toename van vitaliteit vertoonden dan individuen in de controle-conditie. Er waren geen significante wijzigingen voor lichamelijk funktioneren en stress tussen de groepen. ‘Buddy’-interventies die patiënten met CVS helpen over-inspanning te reduceren en mogelijks binnen hun energie-enveloppes te blijven, kunnen worden bekeken als representatief voor een ander paradigma dan niet-farmacologische interventies die enkel focussen op het verhogen van het aktiviteit-niveau d.m.v. graduele inspanning.

Inleiding

Individuen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) ondervinden dikwijls moeilijkheden zowel op het werk als bij het vervullen van de dagelijkse bezigheden. Sommige patiënten met deze ziekte stoppen of zagen zich genoodzaakt ontslag te nemen uit hun baan omdat ze niet in staat waren adequaat te presteren omwille van vermoeidheid, cognitieve problemen en andere symptomen. Velen hebben moeite dagelijkse bezigheden – zoals boodschappen doen, schoonmaken en koken – te vervullen. Patiënten leveren dikwijls overmatige inspanning in een poging verantwoordelijkheden in te halen die ze niet hadden kunnen vervolledigen omwille van ziekte. Nochtans kan het uitvoeren van deze taken bijdragen tot post-exertionele malaise, één van de karakteristieken van deze ziekte. Het niet kunnen beschikken over adequate ondersteuning laat patiënten dikwijls ontmoedigd en machteloos achter. Sociale steun kan cruciaal zijn bij het in staat stellen van mensen met CVS om de beperkingen opgedrongen door hun ziekte het hoofd te bieden.

Een manier om steun te bieden aan mensen met CVS is door het ontwikkelen van programmas met mantelzorg door vrijwilligers. Jason, Ferrari, Taylor, Slavich en Stenzel [A national assessment of the service, support and housing preferences by persons with Chronic Fatigue Syndrome: Toward a comprehensive rehabilitation-program. Evaluation and the Health Professions (1996) 19, 194-207] vonden dat helpen bij dagelijkse karweitjes op regelmatige basis werd ervaren als één van de behoeften met hogere prioriteit aangegeven door een landelijk staal van CVS-patiënten. Veel van de controvere die het ziekte-beheer voor CVS omgeeft, draait om de onzekerheid betreffende een geschikt evenwicht tussen rust en aktiviteit. Eén revalidatie-model focust op het vermijden van over- en onder-inspanning, en daarbij kunnen personen met CVS inzinkingen en terugvallen vermijden terwijl ze hun tolerantie voor aktiviteit verhogen. Een dergelijk kader voor behandel-plannen en ziekte-management is gebaseerd op geïndividualiseerde beoordelingen en op maat gemaakt van de situatie van de patient. Patiënten die bleken zich continu te over-inspannen werden bv. aangeraden hun energie-bronnen te bewaren zodat voordelen qua tolerantie voor aktiviteit op lange termijn zouden kunnen worden bekomen. Met andere woorden: alle personen met CVS zouden niet noodzakelijk hun aktiviteit-niveau moeten verhogen of verlagen; maar in plaats daarvan is wat ze nodig hebben het aanwenden van gematigdheid en energie-behoud. Dit werd aangeduid als de ‘Enveloppe Theorie’ [zie ‘‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)]. Er werd gevonden dat patiënten met CVS hun wekelijks niveau van beschikbare en verbruikte energie goed kunnen inschatten.

Bij het evalueren van de ‘Enveloppe Theorie’ vonden Jason et al. dat verbruikte energie, lichamelijke en mentale inspanning positief waren gerelateerd met aktigrafie [continue registratie van beweging]. Uit andere studies bleek een positief significant verband tussen huidig vermoeidheid-niveau en zelf-beoordeelde verbruikte energie (d.w.z. de hoeveelheid energie die deelnemers ervaarden te hebben gebruikt) twee dagen voordien. In een correlationele studie vonden Jason et al. dat de individuen met CVS een waaier aan negatieve symptomen en invaliditeit ervaarden wanneer ze buiten hun energie-enveloppe gingen.

Meerdere klinische gevallen-studies ondersteunen ook de ‘Enveloppe Theorie’. Jason et al. presenteerden bewijs dat wanneer patiënten met CVS hun niveau van verbruikte energie binnen de enveloppe van hun ingeschatte energie hielden, vermoeidheid minder was en waargenomen energie hoger. Shlaes en Jason [A buddy/mentor-program for PWCs. The CFIDS Chronicle, Winter 1996, 21-25] boden deelnemers met CVS een ‘Buddy/Mentor’ interventie aan en degenen die de interventie kregen waren in staat energie te bewaren en ervaarden significante verminderingen qua ernst van vermoeidheid, terwijl de controle-groep significant stijgingen qua vermoeidheid-ernst ervaarden. Daarenboven vonden Jason et al. dat wanneer deelnemers met CVS een ‘buddy’ kregen aangeboden om aktiviteiten te reduceren, en te assisteren bij het identificeren en verminderen van discrepanties tussen ingeschatte en verbruikte energie, de algemene vermoeidheid-graad alsook de ernst van de CVS-symptomen daalde. Jammer genoeg omvatten elk van deze studies een relatief klein aantal personen.

Jason et al. [Jason LA, Benton M, Torres-Harding S & Muldowney K. The impact of energy-modulation on physical functioning and fatigue-severity among patients with ME/CFS. Patient Education and Counseling (2009) 77(2):237-41 /// Jason LA, Porter N, Herrington J, Sorenson M & Kubow S. Kindling and oxidative stress as contributors to Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Behavioral and Neuroscience Research (2009) Vo1 7, 1-17] vergeleken twee groepen patiënten die deelnamen aan een niet-farmacologische interventie. Sommigen waren in staat de besteedde energie nauw bij de beschikbare energie te houden en anderen bleken daar niet zo succesvol in. Degenen die in staat waren binnen hun energie-enveloppe te blijven vertoonden significante verbeteringen qua lichamelijk funktioneren en vermoeidheid-graad. De bevindingen suggereren dat het helpen van patiënten met CVS bij het behouden van een gepast energie-verbruik in coördinatie met beschikbare energie-reserves kan met verloop van tijd helpen het funktioneren te verbeteren.

De huidige studie evalueerde het ‘Buddy Programma’ van het ‘Centre for Community Research’ van de DePaul Universiteit. Dit programma van 4 maanden werd ontwikkeld om sociale ondersteuning te bieden aan mensen met CVS. De helpers waren universiteit-studenten en de patiënten waren individuen met een diagnose van CVS. Het theoretisch kader van dit revalidatie-programma had betrekking met de ‘Enveloppe Theorie’, waarbij patiënten ondersteuning kregen van een universiteit-student om over-inspanning en uitputting te reduceren bij het uitvoeren van dagelijkse bezigheden. De hypothese van de studie is dat deelnemers aan het programma met verloop van tijd significante positieve veranderingen zouden vertonen qua metingen van vermoeidheid, vitaliteit, stress en lichamelijk funktioneren vergeleken met een controle-groep zonder interventie.

Methodes

Deelnemers

[…] 5 mannen en 25 vrouwen […] gemiddelde leeftijd 57,6 jaar […] 53,3% hadden een invaliditeit-status […] diagnose CVS d.m.v. de Fukuda et al. (1994) criteria […].

Student ‘Buddies’

Er werden vijftien ‘buddies’ gerecruteerd voor de interventie. Hun rol was om ondersteuning te bieden aan de hen toegewezen 15 deelnemers. De student-‘buddies’, onder-gegradueerde studenten aan de DePaul Universiteit, verklaarden zich akkoord om 2 uur per week te spenderen aan het bezoeken van een deelnemer bij haar/hem thuis. Ze kregen een les-uren krediet voor hun deelname. Emotionele ondersteuning werd aangeboden via het aanbieden van empathie, vertrouwen, een luisterend oor, begrip en bezorgdheid. Elke vorm van directe hulp bood funktionele ondersteuning. De studenten boden dit type sociale ondersteuning door een waaier aan huishoud-taken uit te voeren tijdens hun bezoeken: administratie organiseren, brieven schrijven, enz. en het helpen van de hun toegewezen deelnemers bij het monitoren van hun energie-niveau. De deelnemers definieerden de rol van de student-‘buddies’ en hun individuele noden. Terwijl één deelnemer meer sociale ondersteuning nodig kon hebben, kon een andere deelnemer bv. meer funktionele steun gebruiken. Deze assistentie had de bedoeling deelnemers te helpen over-inspanning te vermijden en daardoor inzinkingen en terugvallen te vermijden, en daarbij hun tolerantie voor aktiviteit te verhogen. De ‘buddies’ gebruikten hun tijd bij de deelnemers niet om de patient te observeren en coachen betreffende de ‘Enveloppe Theorie’ maar gebruikten die eerder om elke week specifieke taken, die lichamelijk te veeleisend waren voor de deelnemers, uit te voeren.

Van de student ‘buddies’ werd gevraagd 4 uur training bij te wonen gedurende een periode van 2 weken. Er waren twee bijeenkomsten, elk van 2 uur. Daarnaast waren er daaropvolgende wekelijkse bijeenkomsten van een uur gedurende de 4 maanden dat het programma duurde. De training omvatte theoretische artikels over de ‘Enveloppe Theorie’, persoonlijke verhalen van mensen met CVS, empathisch luisteren en rollen-spel. Moeilijkheden die zouden kunnen voorvallen (zoals eventuele beëindiging van de relatie, de behoefte de deelnemers’ schemas aan te passen, enz.) werden besproken. Nadat de studenten de training hadden beëindigd, werden ze gematcht met de deelnemers. De student ‘buddies’ hadden een achtergrond in psychologie of sociaal werk.

De student ‘buddies’ werden gematcht met deelnemers gebaseerd op de deelnemers’ specifieke noden en interesses die ze hadden aangegeven op een een initieel aanvraag-formulier. De deelnemers hadden dan ook informatie meegegeven over dingen waarvan de student ‘buddy’ zich bewust moest zijn, zoals gezondheid-problemen, allergieën of gevoeligheden. De student ‘buddies’ en de deelnemers werd gevraagd wat ze verwachtten dat het programma hen zou opleveren. De koppeling werd ook gemaakt op basis van geografie van de student ‘buddy’ en de deelnemer.

Procedure

Voor het starten van de interventie vulden alle deelnemers een toestemming-formulier en een korte beoordeling-batterij (duurde minder dan 25 minuten) in. […] 15 deelnemers werden willekeurig toegewezen aan de experimentele (E) groep en 15 tot de controle- (C) groep. De E-groep kreeg een student ‘buddy’ onmiddellijk na het invullen van een batterij vragenlijsten (baseline). De C-groep kreeg [nog] geen interventie gedurende 4 maand na de baseline beoordeling; die kregen ze pas na het invullen van de post-test vragenlijsten. Elke ‘buddy’-koppeling duurde 4 maand. De ‘buddies’ regelden ontmoetingen van 2 uur per week. Met ander woorden: elke deelnemer werd verondersteld 32 uur assistentie te krijgen in de periode van 4 maand. Omdat deelnemers soms ziek waren of niet konden worden bezocht, waren er soms geen bezoeken gedurende een week. Alle deelnemers kregen echter ten minste 16 uur assistentie gedurende de 4 maand. We vonden geen significante relatie tussen het aantal uren in het programma en geen enkele van de uitkomst-metingen, en dit ondersteunt de mogelijkheid dat alle deelnemers een minimum drempel interventie kregen. Na een periode van 4 maand vulden alle 30 deelnemers de vragenlijsten terug in. Na het beëindigen van de studie kregen deze in de C-groep ook een student ‘buddy’ gedurende 4 maand.

Metingen

‘Medical Outcomes Study – Short Form-36’ (MOS SF-36)

[…] identificeert gezondheid-concepten zoals ervaren door het individu [zie ook elders op deze paginas]. Een hogere score wijst op een betere gezondheid of kleinere impact van de gezondheid op het funktioneren. […] Voorbeelden van items omvatten “Voel je je opgepept?” en “Heb je veel energie?”. Hoe hoger de scores, hoe positiever het lichamelijk funktioneren en vitaliteit.

‘Fatigue Severity Scale’ (FSS)

[…] meet vermoeidheid. Deze schaal omvat 9 items (telkens schalen met 7 punten) en is gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid. De meeste items van de FSS houden verband met gedragsmatige consequenties van vermoeidheid. Voorbeelden van vragen omvatten “Ik ben snel vermoeid.” en “Inspanning veroorzaakt mijn vermoeidheid.”. […] Deze schaal is een accurate en uitgebreide meting van de ernst van vermoeidheid en funktionele invaliditeit bij individuen met een CVS-achtige symptomatologie. Hogere scores wijzen op meer vermoeidheid.

‘Perceived Stress Scale’ (PSS)

De PSS is een herziene versie met 4 items van de vroegere meting van de globale ervaren stress (14 items). De periode waarin dit instrument meet was de voorbije maand […]. Hogere scores wijzen op meer stress.

Statistische Testen

[…]

Resultaten

[…]

Wat betreft de FSS-scores, was er een significant interaktie-effekt maar geen significante tijd- of conditie-effekten. Er waren geen significante E versus C verschillen bij baseline voor de FSS-scores maar bij de post-test, waren de E-scores significant lager dan de C-scores. Deelnemers die een student ‘buddy’ interventie kregen, ervaarden significant minder vermoeidheid met verloop van tijd dan de C-groep.

Wat betreft vitaliteit-scores was er een significant interaktion-effekt maar geen significant tijd- of  conditie-effekt. Er waren geen significante baseline verschillen qua vitaliteit-scores tussen de E- en C-conditie maar er waren significante post-test verschillen voor de scores van de E- en C-groepen. Degenen die de E-conditie kregen, ervaarden significant meer vitaliteit met verloop van tijd dan degenen in de C-conditie.

Er waren geen significante interaktie-effekten qua lichamelijk funktioneren, ook geen significante tijd-effekten of conditie-effekten. Voor de stress-variabele, waren er geen significante interaktie-effekten, tijd-effekten of conditie-effekten.

Bespreking

De E-conditie leidde tot significante positieve wijzigingen qua vermoeidheid-niveau en vitaliteit met verloop van tijd. Terwijl in de C-groep dit hetzelfde bleef of de vitaliteit daalde, vertoonde de E-groep een daling van 11% qua vermoeidheid (FSS-scores daalden van 59,7 tot 52,9) en een 20% toename aan vitaliteit (scores voor de MOS vitaliteit-schaal stegen van 23,3 tot 29,3). Deze wijzigingen zijn imponerend en klinisch betekenisvol maar er moet worden opgemerkt dat post-test scores voor de E-groep toch nog aanzienlijk lager liggen dan de norm voor gezonde groepen.

Het is van belang dat de interventie effekief was wat betreft vermoeidheid en vitaliteit maar niet wat betreft lichamelijk funktioneren en stress. Deze bevindingen suggereren dat pogingen om over-inspanning te reduceren bijzonder doeltreffend kunnen zijn voor het verminderen van vermoeidheid en verhogen van vitaliteit, aangezien de deelnemers gespaard bleven van taken die hen te veel laten inspannen en uitputten. Hoewel het reduceren van deze toestanden bijzonder nuttig voor patiënten kan zijn, blijkt deze interventie de funktionele beperkingen en stress die door de patiënten wordt ervaren niet te verminderen.

Assistentie bij dagelijkse bezigheden, zoals boodschappen doen of huishoudelijk werk, zouden over-inspanning en uitputting kunnen hebben gereduceerd, en zodoende de deelnemers hebben toegelaten meer energie (vitaliteit) en minder vermoeidheid te voelen. Deze studie onderschreef een benadering waarbij patiënten met CVS worden geholpen om binnen hun energie-enveloppe te blijven. Deze ‘Enveloppe Theorie’ vertoont bepaalde gelijkenissen met ‘pacing’ [Goudsmit E. Measuring the quality of trials of treatments for Chronic Fatigue Syndrome. Journal of the American Medical Association (2001) 286, 3078-3079; zie ook ‘Richtlijnen voor ‘Pacing’]. Deze benaderingen verhogen de aktiviteit niet éénzijdig voor alle patiënten. De ‘Enveloppe Theorie’ beveelt bv. aan dat patiënten met CVS hun aktiviteit ‘pacen’ [temporiseren/aanpassen] naar gelang hun beschikbare energie. Bij deze benadering wordt de uitdrukking ‘binnen de enveloppe blijven’ gebruikt om een comfortabel energie-verbruik aan te duiden waarbij een individu over-inspanning én onder-inspanning vermijdt, daarbij een optimale aktiviteit behoudend. De sleutel is om de energie-voorraden niet te over-bevragen of voortdurend buiten de enveloppe van beschikbare energie te gaan. Daarnaast is het belangrijk onder-inspanning, wat bij sommige patiënten het [tijdelijk en plots] verhogen van aktiviteit zou kunnen impliceren, te vermijden. Deze benadering focust op het verbeteren van het vermogen van patiënten om te gaan met deze ziekte eerder dan op een genezing.

De ‘buddies’ boden de deelnemers een mogelijkheid te betrouwen op een andere persoon en deze emotionele ondersteuning kan ook hebben geholpen om de vitaliteit en energie van de deelnemers te verhogen. In feite zou emotionele ondersteuning één van de primaire mediatoren voor verandering kunnen zijn geweest. Verdere research die de doeltreffendheid van energie-conservering bepaalt, zou een controle-groep die enkel emotionele ondersteuning krijgt bij de wekelijkse bezoeken moeten vergelijken met een behandeling-groep die emotionele én lichamelijke/taak ondersteuning tijdens de wekelijkse bezoeken krijgt aangeboden.

Op een theoretisch niveau is het belangrijk te speculeren over de manier waarop een ‘buddy’-interventie zou kunnen leiden tot positieve veranderingen bij patiënten met CVS. Het is minstens mogelijk dat centraal gemedieerde ‘kindling’ [zie ‘‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)] en oxidatieve stress zou leiden tot immune, autonome en neuro-endocriene dysfunktie. ‘Kindling’ omvat langdurige stimulatie van de limbisch-hypothalamische-hypofyse as [limbisch systeem = hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], resulterend in een verlaagde drempel voor aktivatie. Eens dit systeem is opgeladen door hoge-intensiteit stimulatie (bv. te wijten aan een acute virale infektie) of chronisch herhaalde lage-intensiteit stimulatie (bv. door herhaalde chemische blootstelling), kan het een hoog opwinding-niveau behouden bij weinig of geen externe stimulus. ‘Kindling’ kan resulteren in excessieve opwinding bij patiënten met CVS, wat zou kunnen leiden tot meer excitatorische post-synaptische receptoren en een vermindering qua inhiberende pre-synaptische receptoren [meer ‘prikkelende’ signalen dan ‘dempende’ signalen]. Een dergelijke theorie heeft implicaties voor behandeling aangezien het doel zou kunnen inhouden patiënten te helpen hun neuro-endocrien-immuun funktioneren te normaliseren, of het gebruiken van farmacologische medicijnen die agonisten zijn voor centrale sympathische outflow [Clonidine, een agonist (chemische stof die op een receptor bindt en een respons triggert; bootst dikwijls de werking na van een natuurlijke substantie) voor de inhiberende alfa2-adrenoceptor, vermindert de outflow van het sympathisch systeem in de hersenen door een effekt op centra in de hersenstam. In een kleine studie bij CVS bleek clonidine ook de afgifte van groei-hormoon en cortisol te versterken…]. ‘Buddy’-programmas zouden patiënten kunnen helpen over-inspanning te verminderen en daardoor limbische stimulatie en opwinding te reduceren. Met andere woorden: het ‘buddy’-programma kan worden beschouwd als een ander paradigma dan de niet-farmacologische interventies die enkel focussen op het verhogen van aktiviteit-niveaus door graduele inspanning.

Er waren meerdere beperkingen bij de studie, inclusief het kleine aantal en afwezigheid van follow-up bepalingen. Er was ook een grote variabiliteit wat betreft contact-tijd met de deelnemers (variërend van 16 tot 32 uur), hoewel dit geen verband hield met de uitkomsten. Daarnaast had de huidige studie geen aandacht controle-groep. Dit is een ernstige beperking aangezien het aanbieden van emotionele ondersteuning een courante controle-conditie voor aandacht is en de ‘buddy’-groep omvatte bijna zeker deze component. Er waren ook vier afhankelijke metingen maar gezien het kleine staal, was het belangrijk het aantal variabelen onder controle te houden om toevallige bevindingen te reduceren. Het feit dat significante effekten werden gevonden voor twee van de vier afhankelijke variabelen, suggereert dat deze types ‘ buddy’-interventies een aanzienlijke belofte kan inhouden voor het helpen van patiënten met CVS. Er is echter meer onderzoek nodig is met grotere stalen en lange-termijn follow-up vooraleer meer definitieve besluiten kunnen worden getrokken.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.