M.E.(cvs)-wetenschap

februari 8, 2019

Bewijs voor metabolieten-abnormaliteiten in het brein bij M.E.(cvs)

Filed under: Celbiologie,Neurologie — mewetenschap @ 2:28 pm
Tags: , , , , , , ,

Een (te groot) deel van de medische ‘professionals’ weigert de term Myalgische Encefalomyelitis (wat betekent: spierpijn gerelateerd met inflammatie – wat overigens niét hetzelfde is als ‘infektie’ – van het centraal zenuwstelsel) te gebruiken omdat er volgens hen geen inflammatie in de hersenen kan worden aangetoond. We gaven op deze pagina’s al informatie mee die het tegenovergestelde aantoont.

Michael B. VanElzakker van de ‘Harvard Medical School’ besprak (in ‘Frontiers in Neurology’, 2019) de methodes om neuro-inflammatie bij in M.E.(cvs) te bestuderen (‘Neuroinflammation and cytokines in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): A critical review of research methods). Hij opperde dat, omwille van de talrijke bronnen voor mogelijke variabiliteit, het onwaarschijnlijk is dat ooit een consistent en repliceerbaar diagnostisch cytokinen-profiel zal worden ontdekt. De techniek van PET-scanning met TSPO-bindend radioligand – gebruikt in de studie van Nakatomi (zie hieronder) – zou een veelbelovende optie zijn met echter methodologische moeilijkheden. (Nieuwe liganden van de tweede generatie zijn specifieker.) Magnetische Resonantie Spectroscopie MRS zou minder informatief zijn maar makkelijker beschikbaar, minder invasief en goedkoper. VanElzakker et al. suggereren PET-scans samen met MRS aan te wenden. In onderstaande studie wordt deze laatste techniek gecombineerd met de meting van de temperatuur (inflammatie geeft temperatuur-stijgingen) van de hersenen (brein-thermometrie). De draagkracht van de bevindingen wordt vergroot omdat de bevindingen omtrent metabolieten en temperatuur samenvallen.

Samen met radiologie-experten publiceerde Prof. Jarred Younger (‘University of Alabama at Birmingham’) een studie (gefinancierd door het ‘Solve M.E./CFS Initiave’s Ramsay Award Program) waarbij – gebruikmakend van magnetische resonantie spectroscopie (MRS; een niet-invasieve methode voor het evalueren van molekulen en hun hoeveelheden in het brein op basis van 3D beelden, die een afbeelding kunnen schetsen van metabole veranderingen) – de mogelijke inflammatoire processen in de (globale) hersenen van met M.E.(cvs) worden onderzocht. Deze piloot-studie levert belangwekkend bewijsmateriaal voor een lage-graads neuro-inflammatie. De resultaten bekrachtigen eerdere observaties omtrent hersen-abnormaliteiten (zoals bv. gestegen lactaat) en zijn een uitbreiding op bevindingen van MRS-studies die beperkt bleven tot specifieke gebieden.

————————-

Brain Imaging Behav. 2019 [pre-print]

Evidence of widespread metabolite abnormalities in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: assessment with whole-brain magnetic resonance spectroscopy

Mueller C1, Lin JC1, Sheriff S2, Maudsley AA2, Younger JW3

1 Department of Psychology, The University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, 35294, USA

2 Department of Radiology, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL, 33136, USA

3 Department of Psychology, The University of Alabama at Birmingham, AL, 35294, USA

Samenvatting

Eerdere neuro-beeldvorming studies hebben merkers voor neuro-inflammatie gedetekteerd bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Magnetische Resonantie Spectroscopie (MRS) is geschikt voor het meten van hersen-metabolieten die gelinkt zijn aan inflammatie maar werd enkel toegepast op bepaalde gebieden die van belang zijn bij M.E./CVS. We hebben de MRS-analyse van M.E./CVS uitgebreid door het vastleggen van multi-voxel [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie] informatie van het ganse brein. Daarnaast testten we of de via MRS bepaalde hersen-temperatuur verhoogd is bij M.E./CVS-patiënten. 15 vrouwen met M.E./CVS en 15 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles vulden vragenlijsten betreffende vermoeidheid- en stemming-symptomen in en ondergingen echo-planaire spectroscopische beeldvorming [EPSI; techniek om de regionale metaboliet-concentraties in kaart te brengen] van de volledige hersenen. Choline (CHO), myo-inositol (MI), lactaat (LAC) en N-acetyl-aspartaat (NAA) warden gekwantificeerd in 47 gebieden, uitgedrukt als verhouding t.o.v. creatine (CR), en vergeleken tussen M.E./CVS-patiënten en controles […]. De hersen-temperatuur werd op gelijkaardige wijze getest. Er werden significante verschillen tussen de groepen gedetekteerd in meerdere gebieden, met als meest opvallende gestegen CHO/CR in de linker anterieure [voorste] cingulate [cortex] (p < 0.001). De metabolieten-verhoudingen in 7 gebieden bleken gecorreleerd met vermoeidheid (p < 0.05). De M.E./CVS-patiënten vertoonden een verhoogde temperatuur in de rechter insula, putamen, frontale cortex, thalamus en het cerebellum (allemaal p < 0.05), wat niet toe te schrijven was aan een verhoogde lichaam-temperatuur of verschillen qua cerebrale perfusie. De hersen-temperatuur stijgingen gingen samen met verhoogd LAC/CR in de rechter insula, rechter thalamus en cerebellum (allemaal p < 0.05). We rapporteren metabolieten- en temperatuur-abnormaliteiten in M.E./CVS-patiënten in wijd-verspreide gebieden. Onze bevindingen kunnen aangeven dat neuro-inflammatie betrokken is bij M.E./CVS.

Inleiding

[…]

De pathofysiologie van M.E./CVS is nog onzeker, aangezien er ontregelingen van meerdere lichaam-systemen werden geïdentificeerd in de literatuur. Eén hypothese is dat M.E./CVS een toestand van chronische, laag-gradige neuro-inflammatie vertegenwoordigt [Komaroff AL. Inflammation correlates with symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (2017) 114: 8914-8916]. De term ‘laag-gradige’ neuro-inflammatie wordt hier gebruikt ter onderscheiding van meningitis of encefalitis, of andere medisch opduikende of neurodegeneratieve aandoeningen zoals een traumatisch hersen-letsel, beroerte en Multipele Sclerose. Vele van de kern-symptomen van M.E./CVS worden ook gezien bij de klassieke ‘sickness-response’ [lusteloosheid, apathie, enz.] die het gevolg is van de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen door microglia in de hersenen. Bovendien hebben meerdere studies bewijs geleverd voor centrale inflammatie bij M.E./CVS. Analyses van het cerebrospinaal vocht uit lumbaal-punkties vonden gestegen hoeveelheden pro-inflammatoire cytokinen en gedaalde anti-inflammatoire cytokinen bij M.E./CVS-patiënten. [Hornig M et al. Immune network analysis of cerebrospinal fluid in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome with atypical and classical presentations. Translational Psychiatry (2017) 7: e1080 (zie ook ‘Cytokine netwerk-analyse van het cerebrospinaal vocht bij M.E.(cvs)’) /// Natelson BH et al. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology (2005) 12: 52-55 /// Peterson D et al. Cytokines in the cerebrospinal fluids of patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Mediators of Inflammation (2015) 929720] Op een meer directe manier toonde positron-emissie tomografie (PET) van de 18 kDa translocator proteïne (TSPO) receptor een verhoogde opname in meerdere corticale, sub-corticale en hersenstam-gebieden bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles [Nakatomi Y. Neuroinflammation in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An (1)(1)C-(R)-PK11195 PET study. Journal of Nuclear Medicine (2014) 55: 945-950]. Omdat TSPO-binding verhoogd is wanneer microglia zich in een pro-inflammatoire toestand bevinden, wordt gestegen PET-binding gebruikt als een merker voor neuro-inflammatie.

Hersen-inflammatie bij M.E./CVS werd ook onderzocht via magnetische resonantie spectroscopie (MRS). MRS kan worden gebruikt om de waarden van meerdere metabolieten gerelateerd met neuro-inflammatie, zoals choline-bevattende molekulen (CHO), myo-inositol (MI), lactaat (LAC) en N-acetylaspartaat (NAA), te meten. Enkele studies die gebruik maakten van ‘single’-voxel MRS hebben metabolieten-abnormaliteiten geïdentificeerd in de hersenen van individuen met M.E./CVS. Er werd melding gemaakt van verhoogd CHO in de occipitale cortex [Puri BK et al. Relative increase in choline in the occipital cortex in Chronic Fatigue Syndrome. Acta Psychiatrica Scandinavica (2002) 106: 224-226], frontale witte-hersenstof en basale ganglia [Chaudhuri A et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of basal ganglia in Chronic Fatigue Syndrome. Neuroreport (2003) 14: 225-228 (zie ook ‘Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS]. Andere studies hebben gestegen LAC in de cerebrale ventrikels van M.E./CVS-patiënten gedetekteerd [bv. Murrough JW et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: Comparison with major depressive disorder. NMR in Biomedicine (2010) 23: 643-650 /// Natelson BH et al. Elevations of ventricular lactate levels occur in both Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia. Fatigue (2017) 5: 15-20 /// Shungu DC et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR in Biomedicine (2012) 25: 1073-1087]. Anderen rapporteerden over gedaalde waarden van de axonale merker NAA in de hippocampus van M.E./CVS-patiënten. [Brooks JC et al. Proton magnetic resonance spectroscopy and morphometry of the hippocampus in Chronic Fatigue Syndrome. The British Journal of Radiology (2000) 73: 1206-1208] Het idee dat MRS geschikt is voor het detekteren van inflammatie-gerelateerde veranderingen in de hersenen wordt ook ondersteund door dieren-studies die wijzigingen van metabolieten-concentraties aantonen na toediening van lipopolysaccharide – een gekende inflammatoire stimulus. MRS metabolieten werden ook aangewend om de progressie van gekende inflammatoire aandoeningen, zoals Multipele Sclerose te monitoren, en bleken te correleren met inflammatie-merkers in het cerebrospinaal vocht en met pathologie in menselijke en dierlijke weefsel-stalen.

Een beperking bij eerdere M.E./CVS-studies die gebruik maakten van MRS is dat ze kleine gebieden van de hersenen analyseerden. Daarom stelden we voor, bij deze studie, de MRS-analyse van M.E./CVS uit te breiden door het vastleggen van multi-voxel informatie van het ganse brein. 3D echo-planaire spectroscopische beeldvorming (EPSI) laat beeldvorming toe van de volledige hersenen via het simultaan opnemen van metabolieten-spectra en hun ruimtelijke lokatie in de hersenen. Deze benadering vereist geen a priori hypothesen betreffende de plaats van de pathologie en laat toe het gemiddelde van meerdere voxels te maken om meer betrouwbare informatie qua concentratie-metingen te verkrijgen.

Naast het bekomen van MRS-informatie van de totale hersenen, probeerden we eerdere studies uit te breiden door het meten van de hersen-temperatuur. [De MR-frequentie van water-protonen hangt af van de temperatuur. Men kan de absolute hersen-temperatuur kwantificeren door het monitoren van het verschil tussen de resonantie-frequentie van water en deze van een temperatuur-onafhankelijk metaboliet.] De temperatuur voor een lokatie wordt berekend uit de temperatuur-variante water resonantie-piek t.o.v. de creatine (CR) piek, die resoneert bij 3.0 ppm, ongeacht de temperatuur. De regionale brein-temperatuur werd gebruikt als een benadering voor het meten van neuro-inflammatie, met in het achterhoofd dat microglia-aktivatie [reeds meerdere malen besproken op onze pagina’s] de metabole vereisten kan verhogen, wat mogelijks kan leiden tot overtollige warmte. Er werd een stijging van de hersen-temperatuur gevonden bij meerdere neuro-inflammatoire aandoeningen maar dit werd nog niet getest bij M.E./CVS.

In deze studie gebruikten we EPSI om metabolieten-waarden van de totale hersenen en temperatuur te bekomen van individuen met M.E./CVS en voor leeftijd gematchte controles. Naar ons weten is dit de eerste MRS-studie van de totale hersenen uitgevoerd bij individuen met M.E./CVS. We hypothiseerden dat de M.E./CVS-groep verhoogd CHO, MI, LAC, gestegen hersen-temperatuur en lager NAA zou vertonen dan de controle-groep. Ondersteuning voor deze hypothesen zou consistent zijn met de aanwezigheid van hersen-inflammatie bij M.E./CVS.

Materialen & methodes

Deelnemers

[…] 17 vrouwen met M.E./CVS en 17 voor leeftijd gematchte gezonde vrouwen. […] Inclusie-criteria: (i) tussen 18 en 55 jaar oud; (ii) voldoen aan de Fukuda criteria voor M.E./CVS, zonder de [vage en fel gecontesteerde] Reeves et al. modificaties maar met bijkomende criteria voorgesteld door Jason et al. [gereviseerde Canadese M.E./CVS definitie 2010]; en (iii) gemiddelde zelf-gerapporteerde dagelijkse vermoeidheid-score ≥ 6 op een schaal van 11. […] Exclusie-criteria: (i) MRI veiligheid contra-indicaties; (ii) diagnose van neurologische, belangrijke psychiatrische, auto-immune, reumatologische of inflammatoire aandoeningen; (iii) gebruik van psychostimulanten of opioïden; (iv) roken; of (v) regelmatig gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs). […]

Studie-protocol

[…] Invullen vragenlijsten (zie hieronder) en meting van lichaamstemperatuur. Na de MRI (ca. 45 min) werd de meting van de lichaamstemperatuur herhaald.

Symptomen-vragenlijsten

‘Fatigue Severity Scale’ (FSS): 9 vragen, schaal van 7 punten (1-7; ‘helemaal niet akkoord’ tot ‘helemaal akkoord’), ontworpen om het verband te beoordelen tussen vermoeidheid-intensiteit en funktionele invaliditeit. ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS): onderverdeeld in subschalen voor angst (HADS-A) en depressie (HADS-D), telkens 7 items op een schaal van 4 punten (0-3).

Verzameling van beelden

[…]

Verwerking van beelden

[…]

Data-analyse

[…] De metabolieten werden uitgedrukt t.o.v. CR om meer directe vergelijkingen over verschillende studies toe te laten. CR wordt dikwijls gebruikt als interne referentie aangezien de waarden als relatief constant worden aangenomen. Enkele rapporten hebben echter gesuggereerd dat CR niet homogeen verdeeld is in de hersenen en dat de veronderstelling dat de waarden constant blijven misschien wel incorrect is. Daarom testten we de CR-waarden in elk gebied voor de groepen.

Er werden brein-temperatuur kaarten gegenereerd gebruikmakend van het frequentie-verschil tussen de water- en CR-pieken […]. [zie hierboven]

[…]

Statistiek

[…] significantie-drempel van p < 0.05 […]

 

Resultaten

Deelnemers

De gegevens van 4 deelnemers (2 M.E./CVS en 2 controles) werden uitgesloten omwille van zichtbare beweging tijdens de opname, zodat voor elke groep gegevens van 15 deelnemers overbleven. De meest courante co-morbide medische aandoeningen in de M.E./CVS-groep waren gastro-intestinale aandoeningen (n = 3), hypothyroïdisme (gecontroleerd; n = 3), fibromyalgie (n = 2) & astma (n = 2). […]

De groepen verschilden niet significant qua leeftijd. Zoals verwacht rapporteerden de deelnemers in de M.E./CVS-groep een hogere vermoeidheid, alsook meer angst en depressie (HADS). De angst (gemiddelde: 9,67) en depressieve stemming (gemiddelde = 8,00) in de M.E./CVS-groep worden als mild beschouwd. Scores van 11 of hoger duiden op middelmatige ernst en scores van 15 of hoger op hoge ernst. De deelnemers in de M.E./CVS-groep hadden een hogere lichaamstemperatuur (gemiddelde temperatuur aan het trommelvlies vóór en na de scan) [36,97 vs. 36,72].

Voornaamste resultaten

Om de validiteit van CR als de noemer in metabolieten-verhoudingen na te gaan, werden de waarden van dit metaboliet getest tussen de groepen. […] Van de 47 gebieden (AAL [‘anatomical automatic labeling’] atlas [digitale atlas van het menselijk brein]) en de laterale ventrikels, zagen we dat de CR-waarden significant (p < 0.05) verschillend waren tussen de groepen in de linkele parietale cortex en het linker putamen. In de parietale cortex was CR lager in de M.E./CVS-groep dan in de controle-groep (p = 0.028). In het putamen was CR hoger in de M.E./CVS-groep dan bij de controles (p = 0.011). Er waren geen CR-verschillen tussen de groepen in andere gebieden.

[…] Er werden metabole verschillen gezien in meerdere hersen-gebieden. Metabolieten gerelateerd met neuro-inflammatie (CHO, MI & LAC) bleken hoger bij de M.E./CVS-patiënten vergeleken met controles in meerdere hersen-gebieden. […] Deelnemers met M.E./CVS vertoonden ook een significant lagere NAA/CR in de rechter fusiforme [spoelvormige] en linguale [tongvormige] gyri [gyri (meervoud van gyrus) zijn windingen van de cortex of hersenschors]. Het enige resultaat dat correcties voor multipele vergelijkingen doorstond, was gestegen CHO/CR in de linker anterieure cingulate cortex [de cingulate hersenschors is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie] bij deelnemers met M.E./CVS.

De LAC/CR-verhouding in de laterale ventrikels verschilde tussen de groepen (p = 0.057). Statische testen aangaande regionale CBF [cerebrale bloeddoorstroming] gaven aan dat er geen verschillen waren tussen M.E./CVS-patiënten en controles in geen enkel ROI [‘Region Of Interest’; bepaald hersengebied] die metabole verschillen vertoonden. […]

Van de gebieden met metabole verschillen waren er ook meerdere met significante correlaties tussen metabolieten-verhoudingen en zelf-gerapporteerde vermoeidheid op de FSS […], waarbij hogere verhoudingen geassocieerd bleken met hogere vermoeidheid. Geen enkele van de metabolieten-verhoudingen geassocieerd met inflammatie vertoonde negatieve verbanden met vermoeidheid.

CHO/CR in de linker anterieure cingulate vertoonde matig positieve correlaties met angst (p = 0.028), terwijl LAC/CR in het linker Rolandisch operculum [bepaald hersengebied], rechter thalamus en laterale ventrikels matig negatieve correlaties vertoonde met angst (p = 0.017, p = 0.019 & p = 0.046 respectievelijk). CHO/CR in de rechter occipitale cortex was matig positief gecorreleerd met depressie (p = 0.019). Alle andere correlaties waren niet significant (p > 0.05).

De deelnemers met M.E./CVS vertoonden ook een significant hogere gemiddelde hersen-temperatuur dan de controles (p < 0.05) in 5 hersen-gebieden: de rechter frontale cortex, rechter insula, rechter putamen, rechter thalamus en cerebellum. Deze bevindingen doorstonden de correcties voor multipele vergelijkingen niet. Om de mogelijkheid uit te sluiten dat de hersen-temperatuur verschillen gestuurd werden door de geobserveerde verschillen in lichaamstemperatuur, voerden we significantie-testen uit tussen de temperaturen in de 5 hersen-gebieden en de kern-temperatuur bij de M.E./CVS-groep. De hersen-temperatuur bleek niet significant gecorreleerd met de lichaamstemperatuur voor geen enkele van deze gebieden (rechter frontale cortex: p = 0.224, rechter insula: p = 0.341, rechter putamen: p = 0.715, thalamus: p = 0.759, cerebellum: p = 0.232); wat suggereert dat de verhoogde hersen-temperatuur bij M.E./CVS geen gevolg is van gestegen lichaamstemperatuur.

Bespreking

Voornaamste resultaten

De voornaamste doelstelling van deze studie was het beoordelen van vermoedelijke merkers van neuro-inflammatie in het brein bij M.E./CVS. Vrouwen met M.E./CVS en voor leeftijd gematchte gezonde vrouwen ondergingen MRS van de totale hersenen. We vonden stijgingen van CHO, LAC, MI en temperatuur in meerdere hersen-gebieden bij de M.E./CVS-groep, alsook lagere waarden van de neuronale merker NAA. We toonden dat deze verschillen niet toe te schrijven zijn aan verhoogde lichaamstemperatuur of aan abnormale regionale bloed-toevoer. De metabolieten- en temperatuur-abnormaliteiten kwamen voor in grote delen van het brein en zijn consistent met globale neuro-inflammatie.

Er werd een verhoogd CHO gevonden in de M.E./CVS-groep in de bilaterale anterieure cingulate (ACC), linker middenste cingulate, rechter calcarine sulcus [sulci zijn plooien/gleuven zichtbaar aan het oppervlak van de cortex of hersenschors; de calcarine sulcus is waar de primaire visuele cortex geconcentreerd is], en rechter occipitale en temporale kwabben. Deze resultaten ondersteunen eerder rapporten over verhoogd CHO in M.E./CVS, specifiek in de occipitale cortex [zie Puri BK et al. hierboven]. Omdat slechts vrij CHO en water-oplosbare afbraak-produkten van membraan-componenten (fosfocholine, glycerofosfocholine) detekteerbaar zijn via MRS, werd een overmaat aan CHO geïnterpreteerd als indicatief voor een abnormaal fosfolipiden-metabolisme en een versnelde omzet van cel-membranen, wat consistent is met de processen van gliale proliferatie en demyelinisatie. Hoewel word verwacht dat inflammatie bij M.E./CVS laag-gradig is en wellicht geen demyelinisatie veroorzaakt, hebben eerder diffusie-studies gewezen op subtiele witte-hersenstof abnormaliteiten bij M.E./CVS [Zeineh MM et al. Right arcuate fasciculus abnormality in Chronic Fatigue Syndrome. Radiology (2015) 274: 517-526]. De huidige bevindingen suggereren dat gliale proliferatie aan de basis ligt van deze veranderingen. Verhoogd CHO/CR is consistent met de aanwezigheid van neuro-inflammatie bij patiënten met M.E./CVS.

Het meest significante verschil in de studie was CHO in de linker ACC. We duiden dit gebied in het bijzonder aan omdat dit het enige gebied is dat correcties voor multipele vergelijkingen doorstaat en omdat het werd opgemerkt als een cruciaal gebied dat cytokine-geïnduceerde vermoeidheid en stemming-verslechtering medieert. Door cytokinen geïnduceerde vermoeidheid en depressieve symptomen werden eerder toegeschreven aan inflammatie in de ACC, zoals aangegeven door gestegen glutamaat via MRS. De huidige studie levert bewijs voor de link tussen ACC-inflammatie en vermoeidheid door aan te tonen dat M.E./CVS-patiënten verhoogd CHO in dit gebied vertonen. Hoewel in ons staal de FSS-scores niet significant correleerden met CHO/CR in de linker ACC, zou dit te wijten kunnen zijn aan de kleine groep of mindere sensitiviteit van de meting. We vonden een matige positieve correlatie met angst, wat toont dat ACC-abnormaliteiten kunnen resulteren in een scala aan gedrag-effekten. De correlatie met depressie was niet significant, hoewel dit waarschijnlijk te wijten is aan de lage depressieve symptomen in ons staal.

MI werd in deze studie getest omdat het preferentieel tot expressie komt in gliale cellen, en stijgingen suggereren veranderingen in de densiteit of aktivatie-toestand van microglia en astrocyten die consistent zijn met inflammatoire processen. We vonden dat MI bij M.E./CVS normaal was in bijna alle hersen-gebieden, met uitzondering van een stijging in de rechter globus pallidus [sub-corticale struktuur; belangrijk onderdeel van de basale kernen]. Het is onduidelijk hoe microglia-abnormaliteiten in de globus pallidus geassocieerd kunnen zijn met M.E./CVS, hoewel meerdere studies verbanden vonden tussen vermoeidheid en abnormale verwerking in dit gebied [bv. Ferrero K et al. CNS findings in Chronic Fatigue Syndrome and a neuropathological case report. Journal of Investigative Medicine (2017) 65: 974-983].

Omdat NAA wordt gebruikt als een merker voor neuronale gezondheid in MRS-studies, onderzochten we NAA in de volledige hersenen. NAA bleek over het algemeen normaal, hoewel verhoogd NAA werd gevonden in de rechter linguale en fusiforme gyri [zie hierboven] bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. van controles. Finkelmeyer A et al. [Grey and white matter differences in Chronic Fatigue Syndrome – a voxel-based morphometry study. Neuroimage Clinical (2018) 17: 24-30] rapporteerden volume-stijgingen qua grijze-hersenstof volume in dezelfde gebieden. Vocht-opstapeling zou verantwoordelijk kunnen zijn voor zowel de metabolieten- als strukturele abnormaliteiten, en is consistent met de aanwezigheid van of gelokaliseerde inflammatoire processen. Omdat abnormaliteiten in dit hersen-gebied echter niet dikwijls geassocieerd werden met M.E./CVS, nopen we tot voorzichtigheid omtrent over-interpretatie van deze resultaten.

We vonden verhoogd LAC bij M.E./CVS-patiënten in de bilaterale insula, bilaterale parietale cortex, linker hippocampus, linker middenste cingulate gyrus, linker precuneus, rechter thalamus, rechter Rolandisch operculum, linker temporale cortex, rechter calcarine sulcus, rechter fusiforme gyrus, rechter linguale gyrus en cerebellum. LAC is een nevenprodukt van het anaëroob cel-metabolisme (glycolyse) dat niet aan hoge concentraties wordt gevonden in het gezonde brein, maar wordt geproduceerd door verscheidene immuun-cellen onder inflammatoire omstandigheden. Omdat anaërobe glycolyse resulteert in een veel minder efficiënte synthese van adenosine-trifosfaat (ATP) dan bij een gezond metabolisme, kunnen de resulterende energie-tekorten op cellulair niveau de diepgaande vermoeidheid bepalen die wordt ervaren door M.E./CVS-patiënten [Castro-Marrero J et al. Could mitochondrial dysfunction be a differentiating marker between Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia? Antioxidants & Redox Signaling (2013) 19: 1855-1860 /// Lawson N et al. Elevated energy production in Chronic Fatigue Syndrome patients. Journal of Nature and Science (2016) 2: e221 /// Myhill S et al. Targeting mitochondrial dysfunction in the treatment of Myalgic encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) – a clinical audit. International Journal of Clinical and Experimental Medicine (2013) 6: 1-15].

Onze bevindingen ondersteunen meerdere eerdere rapporten van verhoogd LAC in de hersenen van M.E./CVS-patiënten [zie hierboven]. Die studies maakten melding van LAC-abnormaliteiten in de cerebrale ventrikels en we tonen hier dat LAC-stijgingen zich kunnen uitbreiden naar het parenchym [funktioneel orgaan-weefsel]. Hoewel we dit geen replicatie is van de eerder gerapporteerde ventrikulaire LAC-verhogingen, zagen we dat ventrikulair LAC meer dan dubbel zo hoog was in de M.E./CVS-groep in vergelijking met de controle-groep (p = 0.057); dus het gebrek aan statistische resultaten kan deels te wijten zijn aan een onvoldoende ‘power’. Ook: de korte T.E. [echo-tijd = tijd tussen puls en weerkaatsing (electromagnetische resonantie signaal)] die werd gebruikt, kan resulteren in contaminatie van de LAC-piek door lipiden. Bij toekomstige studies gebruikmakend van totaal-brein MRS kan een afzonderlijke scan met een T.E. die geoptimaliseerd is voor LAC vereist zijn.

We onderzochten ook de temperatuur van het ganse brein bij M.E./CVS- en controle-deelnemers. Consistent met onze metabolieten-gegevens en met eerdere meldingen van verhoogde temperatuur bij andere neuro-inflammatoire aandoeningen, vonden we dat individuen met M.E./CVS hogere gemiddelde temperaturen hadden in de rechter frontale cortex, rechter insula, rechter putamen, rechter thalamus en het cerebellum dan de controle-groep. Verhogingen van de hersen-temperatuur waren niet toe te schrijven aan een gestegen lichaamstemperatuur en er waren geen gebieden waar controles hogere hersen-temperaturen dan M.E./CVS-individuen hadden. Temperatuur-stijgingen bij M.E./CVS gingen van 0,28 tot 0,50 °C boven de respectievelijke regionale temperatuur bij controle-deelnemers. De brein-temperaturen in de M.E./CVS-groep waren, gemiddeld, niet verhoogd tot een waarde die als hyperthermisch wordt beschouwd. Het is niet zeker dat de geobserveerde temperatuur-verschillen geassocieerd zijn met neuro-inflammatie. We merken echter op dat 3 van de 5 hersen-gebieden met gestegen temperatuur bij individuen met M.E./CVS ook verhoogd lactaat vertoonden: de rechter insula, rechter thalamus en cerebellum. De samenloop van verhoogd lactaat en gestegen temperatuur in dezelfde gebieden suggereert een verhoogd metabolisme dat gerelateerd kan zijn met neuro-inflammatie.

Beperkingen

Er dienen drie belangrijke aandachtspunten te worden genoteerd betreffende de interpreteerbaarheid van onze bevindingen. Ten eerste: we hebben alle metabolieten-resultaten uitgedrukt als verhoudingen t.o.v. CR i.p.v. als absolute concentraties. Hoewel deze methode directere vergelijkingen tussen laboratoria en scanners toelaat, is dit afhankelijk van de stabiliteit van CR, wat niet kan worden verondersteld. Wanneer dit direct werd getest, vonden we dat CR-waarden verschilden tussen de M.E./CVS-groep en controles in de linker parietale cortex en putamen. Onze bevinding omtrent verhoogd LAC/CR in de linker parietale cortex dient dus omzichtig te worden geïnterpreteerd. Er werden geen significante groep-verschillen qua CR gedetekteerd voor eender welk gebied. Tenslotte had deze kwestie kunnen worden vermeden als absolute metabolieten-concentraties gekwantificeerd werden, hoewel technische moeilijkheden beperken hoe snel dit in de praktijk kan worden gebracht.

Ten tweede: het is moeilijk om vals-positieven en vals-negatieven te voorkomen in gevallen waar de groep betrekkelijk klein is vergeleken met het aantal uitgevoerde testen. We hebben onze resultaten voorgesteld gebruikmakend van niet-gecorrigeerde zowel als FDR-gecorrigeerde [‘false discovery rate’, aantal vals positieve resultaten] p-waarden. De meerderheid van de gebieden bereikte de significantie-drempel niet bij correcties voor multipele vergelijkingen en we roepen op tot omzichtigheid aangaande mogelijke over-interpretatie tot dat de resultaten kunnen worden bevestigd bij een onafhankelijk staal, bij voorkeur met een grotere omvang.

Ten derde: omdat angst en neerslachtige stemming verhoogd bleken in de M.E./CVS-groep t.o.v. controles, is het mogelijk dat de metabolieten- of temperatuur-verschillen tussen de groepen met deze variabelen gerelateerd waren. In feite vonden we matige correlaties tussen angst en depressie, en de metabolieten-verhoudingen in sommige hersen-gebieden. We merken echter op dat gemiddelde scores in de M.E./CVS-groep onder de drempel voor klinische significantie voor depressie of angst lagen, wat betekent dat de invloed van deze variabelen op onze resultaten, als die er al waren, wellicht minimaal waren. Onze analyses onthulden ook dat de correlaties tussen LAC/CR en angst negatief waren, wat het tegengestelde is van wat werd verwacht.

Ten laatste: we merken op dat hoewel metabolieten- en temperatuur-abnormaliteiten bij M.E./CVS-patiënten consistent zijn met de aanwezigheid van neuro-inflammatie, er andere mechanismen – zoals mitochondriale dysfunktie of afwijkende neuronale communicatie – zij kunnen bijdragen tot deze veranderingen. Omdat kan worden aangetoond dat bij veel aandoeningen abnormaliteiten qua MI, CHO, LAC of CHO tot uitdrukking komen, zijn het geen specifieke merkers voor neuro-inflammatie en kunnen wellicht geen unieke diagnostische test voor M.E./CVS zijn. Ons vertrouwen dat metabolieten-abnormaliteiten verband houden met neuro-inflammatie zou sterker worden als er meerdere merkers (bv. MI & CHO) verhoogd zijn in overlappende gebieden.

Besluiten

Deze studie is de eerste die totaal-brein MRS merkers voor neuro-inflammatie onderzocht bij M.E./CVS. We rapporteren metabolieten- en temperatuur-abnormaliteiten bij M.E./CVS-patiënten in wijd-verspreide hersen-gebieden, suggestief voor het feit dat M.E./CVS wordt gestuurd door diffuse pathofysiologische processen die het ganse brein aantasten, i.p.v. eerder regionaal beperkt te zijn, wat consistent is met de heterogeniteit van de klinische symptomen. Onze bevindingen bieden ondersteuning aan de hypothese dat M.E./CVS het resultaat is van chronische, laag-gradige neuro-inflammatie. Hoewel de resultaten preliminair zijn, merken we op dat ze grotendeels overéénkomen met eerdere publicaties die MRS hebben aangewend bij M.E./CVS. Deze resultaten dienen te worden gerepliceerd in toekomstige studies bij grotere aantallen om verder het profiel van pathofysiologische abnormaliteiten in de hersenen van M.E./CVS-patiënten vast te stellen. Uiteindelijk zou de ontwikkeling van gevoelige MRI-merkers voor M.E./CVS een aanvulling kunnen zijn op klinische testen om behandelingen te helpen begeleiden.

————————-

Het is geweten dat neuro-inflammatie een waaier aan symptomen (vermoeidheid, pijn-gevoeligheid, cognitieve problemen, slaap-stoornissen) veroorzaakt. De hypothese van Prof. Younger is dat geaktiveerde immuun-cellen van elders in het lichaam (de darm?) het brein infiltreren. Aangezien de hersenen en het lichaam afzonderlijke immuunsystemen hebben – gescheiden door de zgn. bloed-hersen-barrière (BBB) – gebruiken ze verschillende cellen: microglia in het brein, en T-, B- & NK-cellen in de rest van het lichaam. Bij neuro-inflammatie kan de BBB beschadigd raken waardoor perifere immun-cellen de hersenen kunnen bereiken. Infiltrerende T-cellen zouden dan microglia van het brein kunnen aktiveren naar een inflammatoire toestand. Om dit te onderzoeken wil Younger’s team nu perifere immuun-cellen volgen en bekijken of ze door de BBB gaan en het brein infiltreren. Daartoe werd een nieuwe techniek ontwikkeld (labeling van immuun-cellen met het radio-isotoop zirconium-89 en injektie in patiënten, om ze via een PET-scan te volgen). Daartoe werd financiering voorzien door ‘ME Research UK’.

Advertenties

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.