M.E.(cvs)-wetenschap

april 15, 2015

Cytokine netwerk-analyse van het cerebrospinaal vocht bij M.E.(cvs)

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 7:16 am
Tags: , , , ,

Uit het persbericht door de ‘Columbia University’ (www.mailman.columbia.edu) omtrent onderstaand artikel leren we dat de M.E.(cvs)-patiënten uit de studie gemiddeld 7 jaar ziek waren en ze zouden dus behoren tot de groep patiënten met lang-durende ziekte (klassificatie uit de vorige studie van dit team – zie Afzonderlijke immuun-signaturen bij vroege & late M.E.(cvs)’). Er wordt gemeld dat – in het hersenvocht – de meeste cytokinen, inclusief interleukine-1 (de IL-1 superfamilie omvat IL-1α, IL-1β, IL-1RA), “onderdrukt” waren bij individuen met M.E.(cvs) in vergelijking met M.S.-patiënten en controles. Een ander cytokine – eotaxine – zou verhoogd zijn bij M.E.(cvs) en M.S., maar niet bij de controles. De andere studie op hersenvocht, uitgevoerd door mede-auteur Dr Dan Peterson’s Simmaron research, vond echter enkel een significante vermindering van IL-10… Er valt dus zeker nog één en ander uit te klaren!

Indien de resulaten worden bevestigd zou dit kunnen leiden tot objectieve diagnostische testen en therapieën om het onevenwicht qua cytokinen te corrigeren. Mede-auteur Prof. Ian Lipkin verwijst daarbij naar monoclonale antilichamen. Er zal daarvoor echter nog veel werk moeten worden verricht, vooraal naar veiligheid en doeltreffendheid toe. Het manipuleren van het immuunsysteem houdt grote risico’s in.

Eerste auteur Dr Mady Hornig besluit “Onze resultaten wijzen op een duidelijk verstoorde immuniteit in het hersenvocht bij M.E.(cvs) en dat is consistent met immuun-aktivatie in het centraal zenuwstelsel.”. Als er een inflammatie in de hersenen is, dan is de mening dat cognitieve gedragtherapie de ziekte geneest wel zeker achterhaald…

————————-

Molecular Psychiatry (Preprint 31 maart 2015)

Cytokine network analysis of cerebrospinal fluid in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Hornig M1, Gottschalk G2, Peterson DL2, Knox KK3, Schultz AF4, Eddy ML4, Che X4, Lipkin WI5

1Centre for Infection and Immunity, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA & Department of Epidemiology, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA

2Sierra Internal Medicine at Incline Village, Incline Village, NV, USA

3Coppe Healthcare Solutions, Waukesha, WI, USA & Simmaron Research, Incline Village, NV, USA

4Centre for Infection and Immunity, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA

5Centre for Infection and Immunity, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA; Department of Epidemiology, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA & Departments of Pathology and Neurology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY, USA

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom is een onverklaarde uitputtende aandoening die frequent wordt geassocieerd met cognitieve en motor-dysfunktie. We analyseerden het cerebrospinaal vocht van 32 M.E./CVS-patiënten, 40 individuen met Multipele Sclerose en 19 normale controles gematcht voor leeftijd en geslacht, d.m.v. een 51-plex cytokine test. Er werden groep-specifieke verschillen gevonden voor de meerderheid van de onderzochte molekulen, met een verhoging van CCL11 (eotaxine), een chemokine dat betrokken is bij aantrekking van eosinofielen. Netwerk-analyse onthulde een omgekeerde relatie tussen interleukine-1 receptor antagonist [IL-1RA] en ‘colony-stimulating factor 1’ [CSF1], ‘colony-stimulating factor 2’ [CSF2] en interleukine-17F, maar geen effekten op interleukine-1α of interleukine-1β, wat een stoornis in de interleukine-1 signalisering suggereert. Onze resultaten geven een uitgesproken verstoorde immuun-signatuur in het cerebrospinaal vocht van M.E./CVS-patiënten aan, wat consistent is met immuun-aktivatie in het centraal zenuwstelsel, en een verschuiving naar een allergisch of T helper type-2 patroon geassocieerd met auto-immuniteit.

————————-

Daar het artikel niet beschikbaar is moeten we ons voor wat duiding baseren op de website van het Simmaron (simmaronresearch.com) waar patiënten-aktivist Cort Johnson – die het artikel blijkbaar wel kon inkijken – blogt…

De waarden van meer dan de helft van de geteste cytokinen (26/51) waren significant verschillend tussen M.S. en controles. Een bijna even groot verschil kwam ook voor bij de M.E./CVS-groep. Bijna de helft van de geteste immuun-factoren (23/51) waren significant verschillend tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Er werden zeer significante verschillen (p <. 0003 of minder) gevonden voor 13 cytokinen in de M.S.-groep t.o.v. gezonde controles, voor 4 cytokinen bij M.E./CVS t.o.v. gezonde controles en voor 8 cytokinen bij M.E./CVS t.o.v. M.S.

Cytokinen spelen een rol bij het induceren en controleren van inflammatie. Er is bewijsmateriaal dat to M.E./CVS een inflammatoire aandoening is en er bestaat geen twijfel over dat Multipele Sclerose een inflammatoire aandoening is. De cytokine-waarden in het cerebrospinaal vocht bij M.S. waren lager dan die bij M.E./CVS. Over het algemeen neigden die van M.S.- en M.E./CVS-patiënten in dezelfde richting – meestal verminderd in vergelijking met de controles – maar de immune ontregeling was verschillend. 23 immuun-factoren verschilden tussen M.E./CVS en M.S. De researchers stelden dat M.E./CVS-patiënten een “uitgesproken hogere graad van immuun-aktivatie van het centraal zenuwstelsel” vertoonden dan de M.S.-groep. In deze studie hadden de mensen gedurende ongeveer 7 jaar CVS. De relatief lage cytokine-waarden lopen gelijk met deze die werden gevonden bij patiënten met lang-durende ziekte uit de grote bloed-cytokine studie.

Chemokinen zijn van speciaal belang bij neuro-inflammatie omdat deze kleine proteïnen de toegang van immuun-cellen tot de hersenen regelen. Wanneer er zich een infektie voordoet, trekken ze immuun-cellen naar het brein toe door het verhogen van doorlaatbaarheid van de bloed-hersen-barrière. Microglia en astrocyten zijn de voornaamste chemokine-producenten in de hersene. 2 chemokinen (CCL11 & CXCL10) waren verhoogd bij zowel M.S.- als M.E./CVS-patiënten (veel hoger waarden van beide bij M.S.). CXCL10 [ook gekend als interferon-gamma geïnduceerd proteïne 10 (IP-10)] maakt de weg vrij voor de intrede van ‘natural killer’ cellen en T-lymfocyten in de hersenen. Het komt dikwijls prominent tot expressie in het centraal zenuwstelsel in respons op een virale infektie. Zoals altijd luistert de regulering van het immuunsysteem zeer nauw. Te weinig chemokine-expressie en de infektie kan dodelijk worden. Te veel chemokine-expressie resulteert in hersen-schade. Hoewel CXCL10 een belangrijke rol speelt bij het bestrijden van virale infekties, kan overvloedig CXCL10 neuronen doen afsterven en een immuun-gemedieerde demyeliniserende ziekte triggeren. Demyelinisatie is een belangrijk probleem bij M.S. maar lijkt momenteel slechts een mogelijkheid bij M.E./CVS. De studie ‘Right arcuate fasciculus abnormality in Chronic Fatigue Syndrome’ [Montoya JG et al. Radiology (2015) 274: 517-26] suggereert echter dat er myeline-abnormaliteiten zouden kunnen aanwezig zijn bij M.E./CVS. Het is niet verrassend dat CXLC10 een impact heeft op de symptomen. Het neutraliseren van CXCL10 (zelfs bij een persistente infektie) kan de symptoom-ernst sterk reduceren.

Dr Mady Hornig: “Deze immune bevindingen zouden kunnen bijdragen tot symptomen in perifere lichaamsdelen én de hersenen, van spier-zwakte tot hersen-mist.”. IL-1RA wordt verondersteld een allergische respons te dempen. De uitgevoerde netwerk-analyse in suggereert dat dit niet zo goed werkt bij in M.E./CVS-patiënten. De omgekeerde relatie tussen IL-1RA en CSF2 (GM-CSF) waarden bij M.E./CVS suggereert dat een allergische respons aan de gang is. Er werden ook gedaalde CSF2-waarden gevonden in een eerdere studie op hersenvocht bij M.E./CVS. Eotaxine of CCL11 trekt eosinofielen (type witte bloedcellen betrokken bij allergische responsen) aan naar de hersenen. Statistische analyse suggereerde dat verhoogde waarden eotaxine (en gedaalde waarden IL-1β) sterk geassocieerd zijn met M.E./CVS-diagnose. Eotaxine is geen chemokine dat iemand wil hebben. Verhoogde eotaxine-waarden bleken geassocieerd met een verstoord leer-proces, geheugen-stoornissen en verminderde neuron-aanmaak in opgroeiende muizen. De auteurs rapporteerden dat allergische processen een aanwijzing kunnen zijn voor een infektie van het centraal zenuwstelsel: “Aanhoudende afgifte van cytokinen door geaktiveerde microglia, immuun-cellen in de hersenen, kunnen bijdragen aan dit patroon.”.

Het team van Hornig & Lipkin vond ook bewijs voor een verstoorde “netwerking” bij M.E./CVS; d.w.z. immuun-cellen communiceren op een vreemde manier. IL-1RA is een interleukine dat cellen met IL-1 receptoren verhindert om de krachtige pro-inflammatoire cytokinen IL-1α of IL-1β aan te maken. Het stopt dat deel van de immuun-respons maar de netwerk-analyse suggereert dat dit niet gebeurt bij M.E./CVS. “De omgekeerde relatie die we vonden tussen IL-1RA en CSF2 in het hersenvocht bij M.E./CVS suggereert dat neuro-immune responsen zouden kunnen verschoven zijn naar allergische of Th2 (auto-immune) patronen in het centraal zenuwstelsel bij individuen met M.E./CVS.”

Advertenties

april 11, 2015

Rol van cytokinen bij CVS spier-vermoeidheid

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 6:52 am
Tags: , , , , , , , ,

Professor Anne McArdle (‘University of Liverpool’) en haar team rapporteren hier over belangrijke preliminaire resultaten van research omtrent de rol van mitochondriale dysfunktie bij M.E.(cvs). Dit kadert in een project getiteld ‘Bepaling van mitochondriale funktie en cytokine-produktie in skelet-spieren van patiënten met M.E.(cvs)’.

De aanwezigheid van abnormale mitochondrieën (cellulaire ‘energie-fabriekjes’) in spieren van patiënten met M.E.(cvs) blijft het onderwerp van veel discussie. De reden voor de verscheidene bevindingen is waarschijnlijk het ontbreken van geschikte en gevoelige technieken om de mitochondriale funktie direct in spier-vezels te bepalen. Het bestuderen van die mitochondriale funktie in spier-vezels van mensen ‘in situ’ (ter plaatse) werd nu ontwikkeld: het betreft een methode waarbij bundels spier-vezels worden geïsoleerd en permeabel (doorlaatbaar) gemaakt met saponine.

Er wordt voorgesteld dat chronische generatie van ROS (radicale zuurstof soorten) door spier-mitochondrieën resulteert in chronische aktivatie van NF-κB (lees ook ‘NF-κB en Inspanning’ en ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’) en daaropvolgende laag-gradige inflammatie. De hypothese stelt verder dat aktivatie van NF-κB er toe leidt dat de spier een belangrijke bron van systemische pro-inflammatoire cytokinen wordt. Interventies die deze mitochondriale ROS- aanmaak of NF-κB aktivatie in spieren modificeren, zullen de systemische inflammatie verminderen en de spier-funktie verbeteren. Zie bv. ‘Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’ en ‘Vitamine-D, VDR, NF-kB, chronische inflammatie & vermoeidheid’.

De nieuwe techniek zal worden toegepast om mitochondriale funktie in spier-cellen in situ te bepalen en de rol van de spieren bij de produktie van inflammatoire mediatoren te onderzoeken. Onderstaand artikel zou het eerste in een reeks publicaties moeten zijn (waar zal worden gefocust op mitochondriale funktie). Het werk werd gefinancierd door de MRC (‘UK ME Research Collaborative’), BBSRC (‘Biotechnology and Biological Sciences Research Council’) en ‘M.E. Association’ (dus niet door farmaceutische bedrijven).

————————-

The FASEB Journal vol. 29 no. 1 Supplement 1055.34 (April 2015)

The Role of Cytokines in Muscle Fatigue in Patients with Chronic Fatigue Syndrome

Kate Earl (1), Giorgos Sakellariou (1), Daniel Owens (2), Melanie Sinclair (1), Manuel Fenech (1), Graeme Close (2), Clare Lawton (3), Louise Dye (3), Micheal Beadsworth (1) & Anne McArdle (1)

1 Institute of Ageing and Chronic Disease University of Liverpool United Kingdom

2 RISES Liverpool John Moores University United Kingdom

3 Psychological Sciences University of Leeds United Kingdom

Samenvatting

CVS wordt gekenmerkt door een ernstige mate persistente/terugkerende vermoeidheid. Er werd voorgestel dat chronische, laag-gradige inflammatie een rol kan spelen bij deze vermoeidheid. We recruteerden 100 onbehandelde patiënten met CVS (gemiddelde leeftijd 33 ± 12) en 100 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles (HCs). TNF-α in het serum werd bepaald d.m.v. ELISA. De subjectieve vermoeidheid werd bepaald via een vragenlijst en er werden spier-funktie testen ondernomen waarbij maximale vrijwillige contractie (MVC), ontwikkeling van elektrisch-gestimuleerde spierkracht en vermoeidheid-graad werden bepaald (quadriceps). De subjectieve vermoeidheid was hoger bij patiënten met CVS vergeleken met HCs. Preliminaire analyses toonden dat serum TNF-α niet-detekteerbaar was bij 97% van de HCs, terwijl 15% van de patiënten met CVS detekteerbaar (4,4 +/- 0,18 pg/ml) serum TNF-α vertoonden. De MVC was significant verminderd bij individuen met CVS vergeleken met HCs. Er werd geen verschil tussen de groepen gezien qua vermoeidheid in gestimuleerde spieren. Deze preliminaire gegevens suggereren dat een sub-groep van patiënten met CVS laag-gradige inflammatie hebben en er zijn analyses aan de gang om andere inflammatoire merkers in het serum en spieren van deze patiënten verder te karakteriseren, en te bepalen of dergelijke veranderingen een invloed hebben op indicatoren voor spier-funktie of centrale vermoeidheid.

————————-

Omwille van het feit dat het volledig artikel (nog) onbeschikbaar is, hier de commentaar door Dr Charles Shepherd, medisch adviseur van de ‘M.E. Association’ (www.meassociation.org.uk):

De hypothese aan de basis voor deze research is de volgende: de toepassing van nieuwe technieken ontwikkeld aan de Universiteit van Liverpool zal aantonen dat skelet-spier mitochondrieën bij patiënten met ME/CVS dysfunktioneel zijn en dat deze resulteren in spier-vermoeidheid. De dysfunktionele mitochondrieën aktiveren dan een proces dat leidt tot een chronische, laag-gradige inflammatie – wat courant wordt gerapporteerd bij patiënten met ME/CVS – dat geeft op zijn beurt aanleiding tot verdere mitochondriale abnormaliteiten en een vicieuze cirkel. Het begrijpen van de processen waarbij spier-vermoeidheid optreedt zal leiden tot optimale behandelingen [zie ook ‘Mogelijke therapeutische interventies voor mitochondriale dysfunktie] die deze vicieuze cirkel kunnen doorbreken en de spier-funktie en het welzijn van de individuen kunnen verbeteren. Deze preliminaire resultaten ondersteunen verder reeds gepubliceerd onderzoek (waarvan een deel werd gefinancierd door het ‘MEA Ramsay Research Fund’) dat abnormaliteiten in skelet-spieren aangeeft bij minstens een sub-groep en die niet het gevolg zijn van deconditionering. De preliminiaire resultaten hier ondersteunen ook een rol voor cytokine-geïnduceerde inflammatie bij ME/CVS […]. Andere componenten van dit spier-mitochondrieën onderzoek dat het ‘MEA Ramsay Research Fund’ financiert, is een onderzoek naar mogelijke therapeutische interventies. Het fonds helpt ook bij de financiering van een studie die kijkt naar mitochondriaal DNA (genetisch materiaal) bij ME/CVS.

Prof. Anne McArdle (presentatie op de ‘CMRC Conference in Bristol 2014):

Onze research gebruikt verscheidene experimentele systemen die werden ontwikkeld om ‘in vitro’ (studies op weefsels – verwijderd uit een levend organisme – onder laboratorium-condities) en ‘in vivo’ (studies op weefsels niet verwijderd uit een levend organisme) te bekijken op welke manier mitochondriale funktie kan worden gelinkt aan cytokine-veranderingen.

Prof. Jonathan Edwards (auto-immuniteit specialist van het ‘University College London’ zei eerder: “Prof. McArdle onderzoekt hoe mitochondriale funktie, generatie van of reaktieve zuurstof soorten (ROS) en ATP in de spieren verbonden zijn met signalisering door cytokinen zoals TNF. Spier-mitochondrieën verschillen van die in andere cellen qua ligging en densiteit. Ze stipte het belang aan van feedback-mechanismen die mogelijks langdurige abnormaliteiten in de regulering van het spier-metabolisme veroorzaken.”. Zijn commentaar nu (op het internet): “Voor mij is dit nieuws omdat het zeer specifiek na inspanning is. Ook de mediator werd specifiek gekozen om de hypothese te testen. De laboratorium-methodiek en de analyse van de gegevens zijn solide. Het lijkt op het eerste zicht slechts een formele validatie van wat reeds bekend was maar het is een enorme stap vooruit in de M.E.(cvs)-research. Het bevestigen van ‘wat iedereen weet’ met een degelijke kwaliteitscontrole, laat toe er verder op te bouwen. […] Ik twijfel er niet aan dat Anne McArdle kwaliteitsvolle research aflevert.”

Wij kijken uit naar het vervolg van het onderzoek: de resultaten van over de mitochondriale funktie bij M.E.(cvs) en mogelijke behandelingen!

april 3, 2015

Aanhoudende aanwezigheid & hersen-translocatie van vaccin-adjuvanten

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 12:07 pm
Tags: , , , ,

Een substantieel aantal M.E.(cvs)-patiënten maakt melding van het aanvangen van de aandoening na een vaccinatie. Hoewel het niet onze bedoeling is de relevantie van immunisaties in de moderne gezondheidszorg in vraag te stellen, kunnen we er niet omheen dat sommige individuen misschien (genetisch) voorbestemd zijn tot ongewenste reakties op vaccinatie. We gaven hier al enkele artikels mee van een Israëlische onderzoek-groep (zie ‘Vaccinatie en CVS’ & ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’). Hieronder kan men lezen over hoe een Frans research-team denkt over wat mogelijks aan de basis zou kunnen liggen van deze individueel verschillende responsen. Er moet dringend werk gemaakt worden van studies die nagaan wat juist de nadelige reakties op een inenting veroorzaakt, zodat (o.a. genetisch bepaald) kwetsbare individuen deze zouden kunnen vermijden!!!

 

Aluminium-oxyhydroxide (alum) is een kristallijne stof die veel wordt gebruikt als immunologisch adjuvant (stof ter bevordering van het vermogen van antigenen om de aanmaak van antistoffen, de immuun-respons, te stimuleren) in vaccins.

Er is bezorgdheid ontstaan over het gebruik van alum-partikels na de erkenning dat deze een oorzakelijke rol spelen bij macrofagen-myofasciitis (MMF; spierziekte gekenmerkt door microscopische beschadigingen gevonden in spier-biopten die infiltratie van de spier door bepaalde macrofagen – type witte bloed-cellen dat cellulair afval, vreemde substanties, microben en kanker-cellen opslokt en verteert [fagocytose] – vertonen) letsels die werden gedetekteerd bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Bij MMF werd een onverwachte langdurige bio-persistentie (blijvende aanwezigheid in het lichaam) vastgesteld van alum in immuun-cellen, bij (waarschijnlijk) gevoelige individuen. De auteurs toonden al aan dat slecht biologisch-afbreekbare aluminium-gecoate partikels – die worden geïnjekteerd in spieren – snel worden gefagocyteerd en terecht komen in de omliggende lymfe-knopen, waarna ze zich kunnen verspreiden, via de cellen waardoor ze werden opgenomen, over gans het lichaam en langzaamaan accumuleren in de hersenen. Dit suggereert volgens hen dat die bio-persistentie van adjuvant in fagocyterende cellen een eerste vereiste is voor een langzame verplaatsing (“translokatie”) naar de hersenen en vertraagde neurotoxiciteit.

Als men de basis-mechanismen van de bio-persistentie van partikels en van de hersen-translokatie zou kunnen begrijpen, zou dat kunnen helpen om de factoren te definiëren die verantwoordelijk zijn voor dit soort kwetsbaarheden (ontwikkeling van chronische neurotoxische schade), die voor een aanzienlijk aantal mensen een ernstige belasting voor de gezondheid is.

Volgens de auteurs zou de bio-persistentie van alum verband kunnen houden met een destabiliserend effekt op lysosomen (sub-cellulaire partikels in het cytoplasma waar lysosomale enzymen cellulair ‘afval’ afbreken, zodat de afbraak-produkten hergebruikt of veilig uitgescheiden kunnen worden); dat zou waarschijnlijk te wijten zijn aan het feit dat kristallen de membranen van fago-lysosomen (= cytoplasmatisch lichaam dat, na fagocytose, ontstaat door fusie van een opgenomen partikel – fagosoom – met een lysosoom met enzymen) doen scheuren.

Macrofagen die continu vreemde partikels in hun cytosol (cel-vloeistof) bespeuren, zullen waarschijnlijk telkens weer overgaan – al dan niet doeltreffend, naar gelang het individu – tot een vorm van autofagie (strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de lysomen), nl. xenofagie (autofagie gericht tegen pathogenen, een component van de immuun-respons) om zich te proberen ontdoen van vreemde materialen.

Cellulaire compartimenten in de cellulaire biologie omvatten alle afgesloten delen in het cytosol. Deze zijn gewoonlijk omgeven door membraan bestaande uit een enkele of dubbele lipiden-laag. De vorming van cellulaire compartimenten – gecompartimentaliseerde organellen – wordt compartimentalisering genoemd. Succesvolle compartimentalisering van partikels binnen de dubbele-membraan auto-fagosomen en daaropvolgende fusie met herstelde en opnieuw aangezuurde lysosomen zal alum blootstellen aan lysosomaal zuur, de enige factor die alum-partikels kan doen oplossen.

Brein-translokatie van alum-partikels is verbonden met een mechanisme waarbij het cytokine CCL2 (‘C-C motief ligand 2’ of ‘Monocyten Chemotactisch Proteïne-1’, MCP1) een rol speelt. (Zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’). De expressie van dit chemokine kan variëren van individu tot individu (genetische & omgeving-factoren, en leeftijd). De auteurs noteren dat ze bij M.E.(cvs)-patiënten met MMF eerder een selektieve toename van circulerend MCP-1/CCL2 hebben gezien…

 

Prof. Romain Kroum Gherardi (specialist neuromusculaire ziekten) van het INSERM (‘Institut national de la santé et de la recherche médicale’) in Parijs leidt een team dat al een aantal jaren onderzoek doet naar de nadelige neurologische effekten van aluminium adjuvanten in vaccins. Het tijdschrift ‘Frontiers in Neurology’ is opgenomen in de PubMed cataloog van het ‘National Centre for Biotechnology Information’. Onderstaand artikel werd gereviewed door Samir Kumar-Singh (Vaccine & Infectious Disease Institute, Antwerp University), Mark P. Burns (Georgetown University Medical Centre) & Lucija Tomljenovic (University of British Columbia).

————————-

Frontiers in Neurology (2015) 6: 4

Biopersistence and brain translocation of aluminum adjuvants of vaccines

Gherardi RK, Eidi H, Crépeaux G, Authier FJ, Cadusseau J

Faculté de Médecine and Faculté des Sciences et Technologie, INSERM U955 Team 10, Université Paris Est-Créteil , Créteil , France

 

Er werden reeds miljarden mensen gevaccineerd en er werd een uitgesproken terugloop of uitroeiing van meerdere ernstige ziekten geobserveerd. Tegenwoordig strekken de potentiële toepassingen van vaccins zich uit tot veel verder dan preventie van infektueuze ziekten en wordt vaccinatie beschouwd als een veelbelovend wapen tegen een waaier van verschillende aandoeningen. De veiligheid van vaccins werd als excellent beschouwd maar er werden ook nadelige effekten gerapporteerd. Er is bezorgdheid over het gebruik van aluminium-adjuvanten ontstaan na (i) de erkenning van hun rol bij het ontstaan van zogenaamde macrofagen-myofasciitis (MMF) letstels, wat een fundamentele misvatting onthulde over het effekten van vaccin-adjuvanten en wees op hun onverwachte langdurende bio-persistentie; en (ii) het aantonen van hun klaarblijkelijk vermogen om te migreren naar lymfoïde organen [milt, lymfeklieren, …] om zich dan over het lichaam te verspreiden binnen de monocyten-cellijn en progressief te accumuleren in de hersenen. Dit artikel biedt een overzicht van de opgedoken kenmerken van alum-adjuvant partikels die bedenkingen veroorzaakten over de schadeloosheid van deze alom gebruikte stof.

ALUM ADJUVANTEN ZIJN LYSOSOOM-DESTABILISERENDE PARTIKELS

Adjuvanten worden gebruikt in vaccins omwille van hun vermogen om de adaptieve immuunrespons op een daarmee samen toegediend antigen te versterken. Partikel-vormige aluminium-zouten (bekend als alum) zijn de belangrijkste adjuvanten voor gebruik in menselijke vaccins. Ze worden gebruikt in vaccins tegen tetanus, hepatitis-A, hepatitis-B, humaan papillomavirus, Haemophilus influenzae B, pneumococcen- en meningococcen infekties, en miltvuur. Ze bevatten hoofdzakelijk aluminium-oxyhydroxide, een kristallijne stof, aluminium-hydroxyfosfaat en amorf aluminum-fosfaat. Alum is in staat vaccin-antigenen op zijn oppervlak te adsorberen. Het sterkste adsorptie-fenomeen is het resultaat van ligand-uitwisseling: de vervanging van een hydroxyl-groep op het adjuvant door een fosfaat-groep van het antigen. Alum induceert sterke responsen van het aangeboren immuunsysteem op de plaats van injektie, vast te stellen door een toevloed van neutrofielen, monocyten/macrofagen, eosinofielen en MHC-IIC antigen-presenterende cellen, voornamelijk dendritische cellen (DCs) [type witte bloedcellen die immuun-responsen initiëren en reguleren]. Spier-macrofagen die voornamelijk in fascias [bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] gelokaliseerd zijn van de eerste cellen die verstoringen qua spier-homeostase detekteren. Ze alarmeren het immuunsysteem d.m.v. plaatselijke aanmaak van chemokinen en recruteren andere myeloïde cellen, zoals neutrofielen en inflammatoire monocyten die differentiëren naar inflammatoire DCs. Omdat ze gespecialiseerd zijn voor antigen-opname, hebben van monocyten afgeleide inflammatoire DCs een immatuur fenotype in de spier. Ze migreren echter naar de […] lymfeknopen na contact met weefsel-debris of vreemd materiaal, en komen daar aan als rijpe cellen die co-stimulerende molekulen tot expressie brengen. Inflammatoire DCs kunnen cruciaal zijn voor de alum-adjuvant aktiviteit maar eosinofielen lijken ook een belangrijke rol te spelen.

Er werd lang gedacht dat alum een langdurige immuun-respons verzekert door vorming van een depot dat het antigen traag afgeeft onder invloed van het interstitieel vocht [rond de cellen]. De visie dat het geïnjekteerd adjuvant buiten de cellen blijft, werd in vraag gesteld omwille van bevindingen in spier-biopten van geïmmuniseerde patiënten. In tegenstelling tot wat eerder werd geloofd, worden alum-partikels gretig opgenomen door fagocyterende cellen. De sterke binding van antigen met alum-partikels verhoogt antigen-opname door DCs, vermindert antigen-afbraak en doet antigen-presentatie aanhouden in vitro. De overleving van macrofagen kan ook worden bevorderd door opname van alum-partikels. Injektie van alum induceert de vorming van persistente alum-geïnduceerde granulomen [nodules chronisch inflammatoire cellen] op de plaats van eerdere immunisatie. Een goede immunisatie vereist echter geen blijvende aanwezigheid van alum, aangezien er geen afname qua antigen-specifieke T- and B-cel responsen werd geobserveerd na verwijdering van de injektie-plaats na 2h na de inspuiting.

Niettegenstaande ze al lang worden gebruikt, heeft de literatuur aangewezen dat de adjuvant-mechanismen van aluminium-zouten eigenlijk onbekend blijven, ondanks het zeer aktief onderzoek op dat gebied [Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier FJ. A role for the body-burden of aluminum in vaccine associated macrophagic myofasciitis and Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2009) 72: 135-9]. Alum is ontoereikend voor het initiëren van cel-gemedieerde [Th1] immuniteit en verschuift de immuun-respons naar een T-helper type 2 (Th2) respons geassocieerd met een sterke aanmaak van IL-4 en het antilichaam-subtype IgG1. Wat betreft alum adjuvant mechanismen werden meerdere verklaringen voorgesteld, waarvan de meeste vervolgens in vraag werden gesteld. In het bijzonder bleek het NLRP3 inflammasoom sterk geaktiveerd door alum, maar dit bleek uiteindelijk niet essentieel voor het adjuvant-effekt. Het blijft echter waar dat aluminium-hydroxide en andere kristallen zoals silica [siliciumdioxide], natrium-uraat en asbest, aktivatie van NLRP3, afgifte van IL-1b en aktivatie van de downstream inflammatoire cascade sterk induceren. Alternatieve modellen voor alum-gemedieerde immuniteit werden voorgesteld op basis van de link tussen alum-adjuvant effekten en afgifte van niet-cytokine bio-molekulen, zoals urinezuur, dubbelstrengig DNA en prostaglandine-E2. De specificiteit van kristal-geïnduceerde signalisering-mechanismen werd voorgesteld als verklaring van waarom aluminium-hydroxide partikels veel meer irriteren dan oplosbaar aluminium. Alum-kristallen binden op en aggresseren de plasma-membraan lipiden-dubbellaag, destabiliseren lysosomen die endocytische, fagocytische of auto-fagocytische materialen afbreken, en spelen een belangrijke rol bij immuniteit. Sterk gecontroleerde antigen-verwerkende funkties van DCs gebruiken lysosomale proteasen [eiwit-splitsende enzymen] en pH-veranderingen optimaal voor het genereren van peptiden, i.p.v. volledige proteïne-afbraak. […] Alum-adjuvant mechanismen zouden betrekking kunnen hebben met alum-geïnduceerde blokkade van lysosomen. Destabilisering van lysosomen door alum blijft nog onzeker maar het fysiek scheuren van het membraan zou direct kunnen veroorzaakt worden door de kristallijne struktuur van alum zelf.

MMF IS EEN BIOMERKER VOOR LANGDURIGE ALUM BIO-PERSISTENTIE IN EEN INDIVIDU

MMF wordt beschreven als een aandoening met onbekende oorzaak, gekenmerkt door een letsel in een spier-biopt met daarin grote macrofagen met agglomeraten van nano-kristallen in hun cytoplasma en lymfocyten- infiltraten; verschillend van andere histiocytische ziekten [histiocyt = weefsel-macrofaag of dendritische cel] en altijd gedetekteerd in de [deltavormige] schouder-spier bij volwassen. Er worden constant cytoplasmatische insluitsels gevonden, al dan niet omgeven door veranderde lysosomale membranen, die aluminium bevatten. Hun kristallijne struktuur was kenmerkend voor aluminium-hydroxide en er was geen voorafgaande blootstelling aan aluminium buiten die van immunisatie (100%) geweest. Het is nu duidelijk dat de snelle opkomst van MMF in Frankrijk, een weerspiegeling was van de combinatie van (i) de vervanging van de subcutane (s.c.) door de intramusculaire (i.m.) weg voor vaccin-injekties in de vroege jaren ‘90; (ii) de grootschalige campagne voor primo-vaccinatie [eerste inenting] van Franse volwassen tegen hepatitis-B in het midden van de jaren ‘90; en (iii) de preferentiële keuze voor de schouder-spier voor routine spier-biopten (voorheen de biceps en de quadriceps). Alum-bevattende vaccins kunnen ook leiden tot huid pseudo-lymfoom [goedaardig gezwel, overmatige groei witte bloedcellen] bij mensen […].

Macrofagen-myofasciitis kon experimenteel worden gereproduceerd d.m.v. i.m. vaccinatie van muizen, ratten en apen. Het experimenteel letsel krimpt altijd mettertijd en bij apen begint het volledig uit de spier te verdwijnen na 6 tot 12 maand na DTP-injektie [difterie, tetanus & polio] overéénkomend met 14 tot 21 keer de equivalente dosis alum bij mensen.

Omwille van het onethisch karakter van spier-bioptie bij a-symptomatische individuen, kon niet direct worden bepaald of langdurige MMF al dan niet aanwezig is onder verborgen vorm bij gezonde individuen. Dit lijkt echter zeer onwaarschijnlijk, gezien een review van 130 opéénvolgende schouder-spier biopten (uitgevoerd voor diagnostische doeleinden bij myalgische patienten die voorheen werden geïmmuniseerd met alum-bevattende vaccins). Deze studie onthulde dat de meeste alum-ontvangers geen langdurige MMF hebben. […]. Dit weerlegt niet-gedocumenteerd geloof dat elke gevaccineerde langdurige MMF-lestsels zou hebben wanneer een biopt wordt uitgevoerd in de schouder-spier. Daarnaast vertoonden MMF en niet-MMF patiënten klinische verschillen zoals hieronder aangegeven.

In het licht van experimentele modellen is het belangrijk de individuele vaccins van elke patient te checken om het “ongewoon persistent” karakter van MMF vast te stellen. In een evaluatie van 583 patiënten […] was de mediane tijd verlopen tussen de laatste alum-toediening en de bioptie 65 maand. Vergeleken met onze eerdere rapporten, was dit gradueel opgelopen van 36 maand in 2001 (kort na de piek van immunisatie bij volwassen Fransen) tot 53 maand in 2003. Een gemiddeld aantal van 5,3 alum-bevattende inspuitingen was toegediend tijdens de 10 jaar voorafgaand aan de bioptie die MMF aantoonde; het ging hoofdzakelijk om vaccinaties tegen hepatitis-B (89,7%), tetanus (42,2%) en hepatitis-A (8,8%). In de praktijk beschouwen we de MMF als ongewoon persistent wanneer de tijd verlopen tussen de laatste immunisatie en de MMF-detektie meer dan 18 maand is. Het is belangrijk dit in overweging te nemen bij jonge kinderen die meerdere vaccin-injekties krijgen in het eerste levensjaar, wat het risico op toevallige associatie tussen een constitutieve spier-ziekte en MMF – gedetekteerd in de quadriceps (gebruikt bij pediatrische immunisaties) – doet toenemen. Als het risico op dergelijke toevallige associaties ook mogelijk is bij volwassenen, dan is het in de praktijk laag. Bijvoorbeeld: volwassen patiënten met MMF én erfelijke spier-ziekte zijn bijzonder zeldzaam […].

Dieren-studies geven aan dat alum-geïnduceerde granulomateuze letsels aanzienlijk in grootte variëren naar gelang de genetische achtergrond en de initiële hypothese van de WHO dat MMF een individueel onvermogen om alum uit het lichaam te verwijderen zou weerspiegelen blijft ongeldig. Samengevat: langdurende MMF-letsels zouden moeten word beschouwd als een biomerker die de ongewoon langdurige bio-persistentie van alum in aangetaste individuen aangeeft.

PATIËNTEN MET MMF LIJDEN AAN MYALGISCHE ENCEFALOMYELITIS / CHRONISCHE VERMOEIDHEID SYNDROOM

Macrofagen-myofasciitisis wordt dikwijls gedetekteerd bij patiënten met diffuse spier-pijnen en chronische vermoeidheid […].

De meeste patiënten zijn vrouwen (70-80%) met een gemiddelde leeftijd van jaar op het tijdstip van het nemen van een biopt, die meestal klagen over spier-pijnen, met of zonder gewricht-pijn, en uitputtend chronische vermoeidheid. De aanvang van deze symptomen treedt op later na de immunisatie.

Er werd een sterk statistisch verband gevonden tussen spier-pijnen en MMF in verschillende Franse neuromusculaire centra (spier-pijnen bij 90% van patiënten met MMF vs. 44% zonder MMF, p < 0.0001). De aanvang van spier-pijn kan optreden bij inspanning. Dit begint meestal in de onderste ledematen en niet op de plaats van de eerdere immunisatie (0,5 tot 84 maand bij een serie Franse patiënten, 3 tot 192 maand bij een serie Portugese patiënten). Ze breiden zich geleidelijk aan uit naar het bovenste deel van het lichaam, tasten de naast de ruggewervels gelegen spieren aan en worden diffuus. Er werd een myopathisch elektromyogram en stijging van de creatine-kinase (CK) gezien bij minder dan de helft van de patiënten. Vergelijking van gevaccineerden met spierpijn met en zonder MMF (via schouder-spier biopt) toonde significante verschillen: patiënten met MMF hadden zelden fibromyalgie (11 ‘tender-points’ van de ACR 1990 criteria voor fibromyalgie aanwezig bij 16,6 vs. 55,5%, p < 0.04), en ze vertoonden tekenen die suggestief zijn voor demyelinisatie (38,5 vs. 5,7%, p < 0.01), wat een toevallig verband niet ondersteunt. [Canadese onderzoekers deden gelijkaardige observaties m.b.t. een link tussen HBV en CVS; ze hypothiseerden dat auto-immune reaktie een microscopische vorm van demyelinisatie kan impliceren die niet zichtbaar is op MRI; Hyde B. The clinical investigation of acute onset ME/CFS and MS following recombinant hepatitis-B immunisation. Second World Congress on CFS and Related Disorders, Brussels. 1999; September 9-12]

Chronische vermoeidheid is een ander belangrijk symptoom [Authier FJ, Sauvat S, Champey J, Drogou I, Coquet M, Gherardi R.Chronic Fatigue Syndrome in patients with macrophagic myofasciitis. Arthritis Rheum (2003) 48: 569-70]. Uit een studie uitgevoerd onder de hoede van het Frans agentschap voor volksgezondheid en veiligheid van geneesmiddelen bleek chronische vermoeidheid significant meer frequent en ernstiger bij patiënten met MMF vergeleken met deze zonder (schouder-spier).

Cognitieve veranderingen wijzen verder op betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel […]. Patiënten klagen over geheugen-verlies, een mistig brein en stemming-wisselingen. Cognitieve testen geven bijna altijd veranderingen aan die suggestief zijn voor organische stoornissen (hersenschors en daaronder gelegen gebieden), met een impact op visueel geheugen, werk-geheugen en dichotisch [2 stimuli] luisteren [een psychologische test voor het onderzoeken van selektieve aandacht]. Deze gebreken blijven gewoonlijk stabiel over de tijd.

Tesamen genomen zijn chronische spier-pijn, chronische vermoeidheid en cognitieve dysfunktie consistent met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) en ca. 50% van de MMF-patiënten voldeden aan de internationale criteria voor ME/CVS. ME/CVS is een ernstige, complexe, verworven aandoening die wordt geklassificeerd als een neurologische aandoening in de ‘WHO International Classification of Diseases’ sinds 1969 (ICD 10 G93.3) […]. De symptomen van ME/CVS lijken heel erg op die van post-infektueuze CVS. De onderliggende oorzaak van ME/CVS is onbekend maar er wordt gedacht dat de ziekte wordt getriggerd door een abnormale immuun-respons op een infektueus of toxisch agens, wat resulteert in chronische immuun-aktivatie. In het bijzonder hebben ME/CVS-patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van bepaalde types B-cel lymfomen. Een dergelijke last voor de publieke gezondheid verdient continue inspanningen om de mogelijke oorzaken te onderzoeken en de pathologische mechanismen van CVS te begrijpen.

FAGOCYTEN TRANSPORTEREN ALUM-PARTIKELS NAAR DE LYMFOÏDE ORGANEN EN DAN NAAR DE HERSENEN

De conceptuele link tussen langdurige persistentie van alum-partikels in macrofagen op de plaats van een immunisatie en het voorkomen van nadelige systemische gebeurtenissen, in het bijzonder neurologische, is lang een onopgeloste vraag gebleven. Aluminium werd lange tijd geïdentificeerd als een neurotoxisch metaal, dat het geheugen, de cognitie en de psychomotor-controle aantast, neurotransmissie en synaptische aktiviteit verandert, de bloed-hersen-barrière (BBB) beschadigt, pro-oxidante effekten uitoefent, microglia en neuro-inflammatie aktiveert, het cerebrale glucose-metabolisme en mitochondriale funkties onderdrukt, interfereert met transcriptie-aktiviteit, en amyloid-beta [peptiden betrokken bij Alzheimer’s, kunnen ‘samenklonteren’ en ‘plaques’ vormen] en aggregatie van neurofilament [component van het cytoskelet van neuronen] bevordert. Daarnaast hebben alum-partikels een impact op het immuun-systeem via hun adjuvant effekt en vele andere manieren. Ze adsorberen vaccin-antigenen op hun oppervlak, wat hen beschermt tegen proteolyse zodat een persistent immunogeen pseudo-pathogen wordt gevormd [zie tweede link in onze inleiding]. Alum-partikels kunnen ook ongewenste rest-produkten – die inherent zijn aan vaccin-produktie procedures – binden, zoals werd aangetoond voor HPV DNA-sequenties of gist-proteïnen die potentieel gevaarlijk kunnen zijn. Ten slotte kunnen alum-partikels op een directe manier allergie induceren […].

Bezorgdheid over lange-termijn bio-persistentie van alum berust grotendeels op het vermogen van alum-partikels om afgelegen organen te bereiken er toxiciteit te geven. Dit vermogen werd gesuggereerd door meerdere studies. De referentie-studie over aluminium-hydroxide bio-beschikbaarheid gebruikte inspuitingen van alum verrijkt met het isotoop 26Al de spieren van konijnen: 26Al werd zwak geëlimineerd via de urine (6% op dag 28) en werd gedetekteerd in lymfeknopen, de milt, lever en hersenen. Of 26Al zich nog in partikel- of in oplosbare vorm bevond, werd niet onderzocht. Het lot van partikel-materiaal werd door ons team onderzocht bij muizen. We gaven achteréénvolgens i.m. injekties van alum-bevattend vaccin, fluorescente latex-parels en fluorescente nano-partikels bedekt met alum. Deze materialen werden snel gevangen door macrofagen, een groot deel infiltreerde de ingespoten spier, hoofdzakelijk met immune cellen, om dan de drainerende lymfeknopen te bereiken. Cellen beladen met partikels ontsnapten dan uit het lymfatisch systeem naar de bloed-circulatie, waarschijnlijk via de ductus thoracicus [grootste verzamelkanaal voor lymfe]. Daardoor kunnen ze afgelegen organen, zoals de milt en de lever, en – veel trager – het brein bereiken. Injektie met recombinant chemokine en het gebruik van genetisch gemodificeerde muizen toonde dat systemische bio-distributie van partikels cruciaal afhankelijk is van het monocyten chemo-attractant MCP-1/CCL2. Er werden in de hersenen partikels gevonden, voornamelijk in microgliale cellen. In overéénstemming met de goede algemene tolerantie voor alum, was penetratie tot de hersenen extreem laag onder normale omstandigheden. Brein-translokatie was echter significant verhoogd in geval van een gewijzigde BBB of na systemische en/of cerebrale toename van de MCP-1/CCL2 signalisering. Expressie van dit chemokine is onderworpen aan significante inter-individuele variaties die gerelateerd zijn met leeftijd en, genetische en omgeving-factoren. We hebben een selektieve toename van circulerend MCP-1/CCL2 bij CVS/ME-patiënten met MMF geïdentificeerd [Cadusseau J, Ragunathan-Thangarajah N, Surenaud M, Hue S, Authier FJ, Gherardi RK. Selective elevation of circulating CCL2/MCP1 levels in patients with longstanding post-vaccinal macrophagic myofasciitis and ASIA. Curr Med Chem (2014) 21: 511-7]. Het onevenwicht tussen het enorm aantal gevaccineerde individuen en het relatief laag aantal MMF-gevallen suggereert een cruciale betrokkenheid van individuele vatbaarheid-factoren bij de tolerantie van alum. De genetisch gedreven aanmaak van MCP-1/CCL2 zou één van deze factoren kunnen zijn.

Dus: alum en andere slecht bio-degradeerbare materialen opgenomen in de periferie door fagocyten, circuleren in de lymfe en het bloed, en kunnen binnendringen in de hersenen via een ‘Trojaans paard’ mechanisme gelijkaardig met dat dat wordt gebruikt door infektueuze partikels. Experimenten hebben aangetoond dat alum-toediening CZS-dysfunktie en schade kan veroorzaken, wat twijfel zaait over de veiligheid van alum.

HET CONCEPT ‘A.S.I.A.’

Vele ziekten van het centraal zenuwstelsel resulteren wellicht uit interakties tussen genen en de omgeving. Sommige, zoals idiopathische ME/CVS en Multipele Sclerose (MS), bleken geassocieerd met aluminium-‘overload’. Er werd ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van MS lang na toediening van een alum-bevattend vaccin gerapporteerd en dit blijft onderwerp van fel debat.

Ongeveer 10% van onze MMF-patiënten hadden ook gelijktijdig voorkomende MS-achtige ziekten, bijkomend hadden 5-10% een andere auto-immune ziekte, zoals thyroiditis en diffuse inflammatoire myopathieën, en de overblijvende patiënten hadden occasioneel lage concentraties van verscheidene auto-antilichamen.

Yehuda Shoenfeld [Israël; zie inleiding] heeft het ‘auto-immuun (auto-inflammatoir) syndroom geïnduceerd door adjuvanten’ (A.S.I.A.) afgebakend, dat bevestigt dat meerdere combinaties van (i) specifieke auto-immune ziekten geïdentificeerd via goed-vastgelegde criteria, (ii) minder-specifieke symptomen, zoals spier-pijn, gewricht-pijn, chronische vermoeidheid en cognitieve stoornissen (de combinatie daarvan definieert ME/CVS); en (iii) het voorkomen van circulerende auto-antilichamen, kan optreden na blootselling aan een reeks chemische of natuurlijke produkten met immunologische adjuvant eigenschappen. Het bespreekbaar maken van A.S.I.A. is zeer nuttig, gezien het artsen kan alarmeren wanneer ze de hierboven genoemde symptomen tegenkomen, om te checken op voorafgaande vaccinaties en hen te helpen om een naam te plakken op dergelijke aandoeningen.

Symptomen geassocieerd met MMF zijn opvallend vergelijkbaar met deze beschreven als het Golf Oorlog Syndroom (GWS), een aandoening die sterk geassocieerd is met de toediening van meerdere vaccinaties aan soldaten, in het bijzonder het miltvuur-vaccin – het bevat alum, dat MMF kan induceren, en mogelijks squaleen [adjuvant, dat de immuun-respons sterk verhoogt; als het wordt ingespoten kan het waarschijnlijk auto-immuunreakties opwekken]. Op grond hiervan, stellen we voor een vaccin-adjuvant syndroom te beschrijven. Yehuda Shoenfeld redeneerde op dezelfde manier maar voegde zijn eigen ervaringen met siliconose, een complexe ziekte bij patiënten met lekkende siliconen borst-implantaten toegeschreven aan schadelijke siliconen-partikels, toe. Zodoende vergrote hij het oorzakelijk verband met elke stof met adjuvant-eigenschappen. A.S.I.A. majeure en mineure diagnostische criteria dienen nog internationaal te worden gevalideerd maar het A.S.I.A.-concept trok reeds de aandacht van de internationale humane en veterinaire medische gemeenschap.

ER DIENT VEEL TE GEBEUREN OM TE BEGRIJPEN HOE, BIJ SOMMIGE INDIVIDUEN, ALUM-BEVATTENDE VACCINS ONVEILIG KUNNEN WORDEN

Alum wordt al tientallen jaren gebruikt in concentraties die – door de industrie en de regulerende instanties – worden beschouwd als een acceptabel compromis tussen zijn rol als adjuvant en zijn toxische effekten. Het MMF-verhaal onthulde echter meerdere leemtes in de kennis omtrent alum-partikels, inclusief hun exact werking-mechanisme, hun lot na injektie, hun verspreiding over het systeem en hun veiligheid op lange termijn. Er werden inspanningen gedaan om nieuwe adjuvanten te ontwikkelen maar er werden geen pogingen ondernomen om de bezorgdheden omtrent veiligheid – opgeworpen omwille van hun bio-persistent karakter en opstapeling van alum-partikels in het brein – ernstig te onderzoeken.

Er zijn belangrijke vragen die moeten worden aangepakt omtrent de veiligheid-problemen rond alum [Wat is het meest toxisch? – Welke factoren dragen bij tot bio-persistentie en brein-translokatie? – Welke factoren bepalen de kwetsbaarheid?]. Het is belangrijk te zoeken naar genetische kwetsbaarheid-factoren die zouden kunnen verklaren waarom een bepaald individu intolerant is voor alum-bevattende vaccins terwijl de overgrote meerderheid geïmmuniseerd met hetzelfde vaccin gezond blijft. Sommige patiënten met MMF vallen in de HLA-DRB1*01 [gen coderend voor dit klasse-II histocompatibiliteit antigen] groep, die geassocieerd is met een verhoogd risico voor het ontwikkelen van auto-immune ziekten. Genetische factoren die de bio-distributie van alum beïnvloeden werden ook onderzocht. Overéénkomstig met experimenteel bewijs dat de CCL2/MCP-1 chemokine-signalisering brein-translokatie van gefagocyteerde partikels bestuurt en dat CCL2/MCP-1 serum-waarden selektief verhoogd zijn bij patiënten met MMF, toonde de genotypering van 252 symptomatische MMF-patiënten en 516 gezonde controles voor 4 ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) gelegen in het CCL2-gen aan dat het AG haplotype van het SNP rs3760396C (-927 G > C) geassocieerd was met een licht verhoogd risico op de ziekte. Interessant is dat het rs3760396 C-allel geassocieerd is met een hoger expressie-niveau van CCL2 in vitro […]. Deze preliminaire resultaten verdienen verder onderzocht te worden. Een ander research-domein omvat pogingen om te bekijken of subtiele genetisch bepaalde defekten in de cel-machinerie die wordt gebruikt om partikels te verwijderen, namelijk autofagie, kunnen bijdragen tot de langdurige bio-persistentie van alum-partikels, die zoals gerapporteerd intracellulaire persistentie van intestinale pathogenen bij die ziekte van Crohn verklaren. Cellen die hoofd bieden tegen microben gebruiken een speciale vorm van autofagie, genaamd ‘xenofagie’ als verdediging-mechanisme om intracellulaire pathogenen op te slokken en af te breken. Hetzelfde gaat op voor inerte partikels die fagocytose/endocytose ondergaan. Zoals hierboven vermeld, zijn kristal-partikels waarschijnlijk toxisch voor membranen, wat fagosomen en lysosomen zou kunnen destabiliseren, inflammasoom-assemblage triggeren en de autofagie-mechanismen belemmeren. Kristal-partikels bevorderen echter het overleven van macrofagen i.p.v. ze te doden. Macrofagen zullen dus continu vreemde partikels in hun cytosol waarnemen, net zoals ouder-wordende organellen of bakterieën, en zullen waarschijnlijk het autofagie-proces herhalen tot ze zich ontdoen van vreemde materialen. Het proces omvat compartimentalisering van partikels in dubbel-membraan autofagosomen en daaropvolgende samensmelting met herstelde en opnieuw aangezuurde lysosomen, blootstelling van antigen-gebonden alum-partikels aan een lysosomale zure pH (de enige factor die alum-kristallen kan oplossen) en zure hydrolasen [enzymen] die het antigen zullen afbreken. [beschrijving van het mechanisme] Genen coderend voor alle molekulen van het autofagie-mechanisme zijn onderhevig aan variaties die kunnen worden gescreend bij patiënten met MMF.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.