M.E.(cvs)-wetenschap

september 21, 2010

Pathologische en niet-pathologische vermoeidheid

Filed under: M.E. - algemeen — mewetenschap @ 5:43 am
Tags: , ,

Een overzicht betreffende pathologische en niet-pathologsiche vermoeidheid…

Met dank aan Prof. Jason voor het aanbieden van het artikel.

Samenvattende besluit:

Niet-pathologische vermoeidheid wordt universeel ervaren. Deze heeft de neiging minder dan 3 maanden te duren en heeft een duidelijk aanwijsbare oorzaak. In tegenstelling daarmee is pathologische vermoeidheid langdurig of chronisch, kan zeer slopend zijn en komt veel minder vaak voor dan normale vermoeidheid. Ze is geassocieerd met verscheidene ziekten zoals MS, kanker en CVS, evenals psychische aandoeningen zoals depressie. Hoewel pathologische vermoeidheid geïdentificeerd werd bij deze ziekten, is de precieze oorzaak van vermoeidheid onduidelijk en waarschijnlijk multi-factorieel bepaald. Gezien het huidige gebrek aan een specifieke maar uitgebreide definitie van vermoeidheid, blijft de identificatie en diagnose van vermoeidheid een uitdaging. Zoals besproken in dit artikel, kunnen slechte meet-instrumenten voor vermoeidheid belangrijke gevolgen hebben voor epidemiologisch en behandeling-onderzoek. Door de zorgvuldige identificatie van discriminerende kenmerken is het echter mogelijk om vermoeiend aandoeningen van normale vermoeidheid of psychische stoornissen te onderscheiden, alsook de verschillende soorten van vermoeidheid te bepalen. Ten slotte kunnen nieuwe genetische testen een objectieve maatstaf bieden om de niet-pathologische en pathologische vermoeidheid van elkaar te onderscheiden.

PM & R : the journal of injury, function and rehabilitation. 2010; 2(5): 327-331

What is Fatigue? Pathological and Non-pathological Fatigue

Leonard A. Jason, PhD; Meredyth Evans, MA; Molly Brown, MA; Nicole Porter PhD

Centre for Community Research, DePaul University, 990 W. Fullerton Ave., Suite 3100, Chicago, IL, 60614

Samenvatting

Hulp bij het begrijpen van kwesties rond de geldigheid van het concept vermoeidheid met inbegrip van het onderscheid tussen pathologische en niet-pathologische moeheid. Vermoeidheid is een universeel symptoom dat wordt gerapporteerd door individuen in de algemene bevolking evenals door zij die lijden aan verschillende medische en psychologische ziekten, met inbegrip van kanker, Multipele Sclerose, het Chronische Vermoeidheid Syndroom en angst-stoornissen. Chronische vermoeidheid is een significant probleem in de eerstelijn-zorg en de uitputtende en langdurige aard van vermoeidheid kan significante economische gevolgen voor de maatschappij hebben. Onderzoekers worstelen om de etiologie en de classificatie van vermoeidheid beter te kunnen beoordelen en begrijpen bij verschillende ziekte-groepen.

INLEIDING

Vermoeidheid is een symptoom dat in de algemene bevolking dikwijls wordt ervaren. Hoewel vermoeidheid vaak een gevolg is van een medische of psychiatrische ziekte, ervaren veel mensen vermoeidheid met betrekking tot leven-stijl of situationele factoren, zoals gebrek aan slaap of stress. Een overzicht van de epidemiologische populatie-studies naar vermoeidheid toonde dat korte perioden van vermoeidheid (d.i. minder dan 1 maand) bij ongeveer 9,75% – 33% [1 op 10 tot 1 op 3] van de algemene bevolking voorkomen, met de meeste ramingen tussen 15% en 25% [1 op 6 tot 1 op 4]. Het is evident dat vermoeidheid van korte duur een universeel symptoom is dat door een substantieel percentage van de bevolking wordt ervaren. Gewoonlijk wordt vermoeidheid als niet-pathologisch beschouwd als deze minder dan 3 maanden duurt en een identificeerbare oorzaak heeft (bv. inspanning, acute ziekte met koorts, griep-achtige aandoeningen, endocrinopathie [elke ziekte die te wijten is aan een stoornis van het endocrien systeem]). Dit type vermoeidheid is zelf-beperkend of gaat over door de onderliggende aandoening of ziekte te behandelen.

In tegenstelling tot normale niet-pathologische vermoeidheid wordt pathologische vermoeidheid ervaren door veel mensen met chronische ziekte, en met een grotere intensiteit en een langere duur, die ernstige verstoringen veroorzaakt qua funktionele aktiviteit en levenskwaliteit van een individu. Individuen kunnen pathologische soorten vermoeidheid ervaren die langdurig (d.i. 1 tot 5 maanden) of chronisch (d.i. 6 maanden of langer) aanhoudt. In een populatie-studie naar langdurige vermoeidheid en chronische vermoeidheid in Chicago, vonden Jason et al. dat langdurige vermoeidheid bij ongeveer 5% – 7,68% van de algemene bevolking voorkomt, en chronische vermoeidheid bij 2,72% – 4,17% van de bevolking. Een epidemiologische studie naar vermoeidheid in landelijke gemeenschappen toonde enigszins hogere percentages vermoeidheid: 18% van de ondervraagden rapporteerden langdurige vermoeidheid en 10,8% chronische vermoeidheid.

Fukuda et al. vonden dat 63,6% van de mensen met langdurige vermoeidheid en 75,7% van de mensen met chronische vermoeidheid een arts raadpleegden voor hun vermoeidheid. In de eerstelijn-zorg meldde naar schatting 24% van de patiënten vermoeidheid als een significant probleem. De ramingen van langdurige vermoeidheid in de eerstelijn-zorg variëren zich van 10,4% tot 25%. Bij een studie naar langdurige vermoeidheid in een organisatie voor gezondheid-behoud, schatten Buchwald et al. de prevalentie van chronische vermoeidheid op 1,85% tot 6,59%. Een andere eerstelijn-zorg studie openbaarde een prevalentie van 11,3% voor chronische vermoeidheid. Vermoeidheid is dus een significante bezorgdheid bij patiënten in de eerstelijn-zorg.

Pathologische vermoeidheid is uitputtend van aard, is moeilijk te behandelen en resulteert gewoonlijk in aanzienlijke economische gevolgen. Een Nederlandse studie vond dat 21,9% van werkende volwassenen langdurige vermoeidheid meldde [Kant IJ, Bultmann U, Schroer K, Beurskens A, van Amelsvoort L, Swaen G. An epidemiological approach to study fatigue in the working population: The Maastricht cohort study. Occup Environ Med (2003) 60: i32-i39], die in verminderde produktiviteit kan resulteren. Een studie naar de economische impact van met kanker gerelateerde vermoeidheid vond dat de patiënten een gemiddelde van 4,2 dagen werk per maand misten wegens vermoeidheid en hun zorg-verleners misten een gelijkaardige hoeveelheid werk (4,5 dagen) aan deze zorg-verlening. Het economisch gevolg van verlies aan produktiviteit bij patiënten met vermoeiende ziekten, zoals het Chronisch Vermoeidheid Syndroom (CVS), is ook evident, aangezien Reynolds et al. de jaarlijkse indirecte kosten (dalingen van de produktiviteit in het huishouden en op het werk) in de Verenigde Staten op $ 9,1 miljard schatten. Bovendien worden de jaarlijkse directe kosten van CVS, zoals medische behandeling en laboratorium-testen, geschat op $ 2 tot $ 7 miljard, afhankelijk van de gebruikte manier van rekruteren. De directe en indirecte kosten verbonden aan vermoeidheid onderlijnen verder de invaliderende aard van dit symptoom.

Perifere versus Centrale Vermoeidheid

De etiologie en de pathofysiologie van vermoeidheid worden niet goed begrepen maar het zijn beide belangrijke componenten voor de definitie van vermoeidheid. De huidige opinie betreffende de pathofysiologie van vermoeidheid suggereert dat de fysieke expressie van vermoeidheid door zowel centrale als perifere mechanismen wordt gemedieerd in het lichaam. Perifere vermoeidheid vloeit voort uit een gebrekkige respons in het neuromusculair-systeem na centrale stimulatie. De centrale vermoeidheid wordt gemedieerd door het centrale zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door het onvermogen om motor-impulsen over te brengen of vrijwillige aktiviteiten uit te voeren [Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet (2004) 363:978-988]. De etiologie van vermoeidheid wordt nog ingewikkelder wanneer we het bekijken in de context van chronische ziekten waarbij vermoeidheid een primair symptoom is, zoals bij CVS.

Ziekten Geassocieerd met Vermoeidheid

In een epidemiologische populatie-studie naar vermoeidheid, van personen die 6 of meer maanden moe waren, had 54% chronische vermoeidheid die medisch of psychiatrisch kunnen worden verklaard (inclusief kanker, Multipele Sclerose (MS) en melancholische depressie). Vermoeidheid wordt als het meest universele symptoom beschouwd dat door patiënten met kanker wordt ervaren, waarbij 60% à 99% van de patiënten vermoeidheid melden. Kanker-behandelingen, zoals chemotherapie en radiotherapie, zijn een primaire oorzaak van vermoeidheid bij deze patiënten. Nochtans heeft kanker-gerelateerde vermoeidheid meerdere oorzaken, ten gevolge bijkomende factoren zoals psychologische zorgen (bv. het omgaan met de ziekte, depressie), co-morbide symptomen (bv. chronische pijn, slaap-stoornissen), andere medische aandoeningen (bv. bloedarmoede, infektie, metabool syndroom en zwaarlijvigheid), evenals directe gevolgen van kanker en zijn behandeling. Bij vele patiënten houdt de vermoeidheid meerdere jaren aan na het beëindigen van de kanker-behandeling. Kanker-gerelateerde vermoeidheid wordt verder in deze uitgave besproken door Mitchell.

Wat betreft vermoeidheid bij MS: uit een studie bleek dat 85% van de patiënten ten minste matige vermoeidheid rapporteerden. Bij patiënten met MS heeft vermoeidheid de neiging aan te houden, gezien een studie toonde dat bij bijna 87% van de patiënten die vermoeidheid ervaarden bij baseline de vermoeidheid 18 maanden later aanhield. Vermoeidheid heeft een significante impact op patiënten met MS. Het is een voorspeller van een slechte leven-kwaliteit en ongeveer 70% van de patiënten beschouwen vermoeidheid als hun ergste of één van hun ergste symptomen. Vermoeidheid bij MS wordt vaak verergerd door warmte of warm weer en matige tot intensieve inspanning, en heeft de neiging om ernstiger te zijn bij degenen met een motorische MS-symptomen en een chronisch progressief ziekte-verloop. MS wordt verder in deze uitgave besproken door Cantor.

Vermoeidheid wordt dikwijls gevonden bij patiënten met psychiatrische aandoeningen. Vermoeidheid is een diagnostisch criterium voor veralgemeende angst-stoornis, majeure depressie en dysthymische aandoening [chronische stemming-aandoening uit het depressie-spectrum; chronisch maar minder ernstig dan majeure depressie]. In tegenstelling tot CVS en MS, blijkt inspanning bij patiënten met depressie en angst vermoeidheid te verminderen. Verder zijn stemming- en angst-symptomen geassocieerd met verhoogde vermoeidheid en veralgemeende verslechtering bij patiënten met medische ziekten. Één studie vond dat een daling qua depressie en angst vermoeidheid bij patiënten met kanker verminderde. Bevindingen van een andere studie toonden dat het behandelen van depressie bij patiënten met MS gerelateerd was met verbeteringen qua ernst van vermoeidheid. Het verband tussen psychiatrische diagnoses en vermoeidheid wordt verder in deze uitgave besproken door DeLuca et al.

Tot slot: in de populatie-studie naar vermoeidheid bleken 46% van degenen met 6 of meer maanden vermoeidheid CVS of idiopathische chronische vermoeidheid te hebben [Jason LA, Jordan KM, Richman JA, et al. A community-based study of prolonged fatigue and chronic fatigue. J Health Psychol (1999) 4:9-26]. De diagnostische criteria voor CVS vereist 6 maanden onverklaarde vermoeidheid die niet met rust verbeterd, samen met 4 van 8 extra symptomen (bv. niet-verfrissende slaap, keelpijn, spierpijn) [Fukuda 1994 criteria]. CVS is zeer invaliderende ziekte en is geassocieerd met meer stoornissen dan bij patiënten in andere ziekte-groepen, inclusief degenen met hypertensie, type II diabetes mellitus en MS [Komaroff AL, Fagioli LR, Doolittle TH, et al. Health status in patients with Chronic Fatigue Syndrome and in general population and disease comparison-groups. Am J Med (1996) 101:281-290]. Patiënten met CVS ervaren een ernstige verergering van hun vermoeidheid en andere symptomen na zelfs matige inspanning. CVS wordt verder in deze uitgave besproken door Clauw et al.

De Noodzaak aan Concept Validatie

Het subjectieve karakter van vermoeidheid leidt tot een uitdaging voor het differentiëren van vermoeidheid van andere concepten, zoals slaperigheid, alsook voor het diagnostiseren van verschillende soorten vermoeidheid. De grootste bron van diagnostische onbetrouwbaarheid is criterium-variatie, wat verschillen impliceert qua de formele inclusie- en uitsluiting-criteria om patiënten in diagnostische categorieën te classificeren. Verbeteringen qua diagnostische betrouwbaarheid zijn hoofdzakelijk afhankelijk van het verminderen van criterium-variatie als een bron van onbetrouwbaarheid en gebeurt het meest waarschijnlijk wanneer operationeel expliciete criteria voor diagnostische categorieën bestaan. Met andere woorden: inclusie- en exclusie-criteria moeten consistent zijn voor de gebruikte parameters om vermoeidheid-toestanden bij patiënten voldoende te kunnen vergelijken. Verder zouden de diagnostische criteria moeten specificeren welk diagnostisch instrument te gebruiken, welk type informanten te interviewen en hoe de aanwezigheid en ernst van de criteria te bepalen. Gezien de hoge variabiliteit qua symptoom-ernst bij personen met vermoeidheid, zouden gestandaardiseerde procedures moeten worden aangewend om vast te stellen of een bepaald symptoom ernstig genoeg is om zich te kwalificeren als één van de vereiste symptomen voor de diagnose van vermoeidheid.

De nood aan een duidelijke differentiatie van de oorzaken van vermoeidheid wordt geïllustreerd door de mogelijkheid om majeure depressie verkeerdelijk als CVS te diagnostiseren. Meerdere symptomen en diagnostische criteria voor CVS en depressie overlappen, inclusief chronische vermoeidheid, niet-verkwikkende slaap, gewricht- en spier-pijn, en concentratie-stoornissen. Ten gevolge daarvan kunnen sommige individuen met een primaire depressie [verkeerdelijk] de diagnose van CVS krijgen. Toch zijn dit verschillende ziekten, gezien verscheidene CVS-symptomen niet vaak worden gevonden bij depressie, inclusief langdurige vermoeidheid na lichamelijke inspanning, nachtelijk zweten, keelpijn en gezwollen lymfeklieren. De ziekte-aanvang bij CVS is vaak binnen enkele uren of dagen, terwijl primaire depressie over het algemeen een meer geleidelijke ontstaan kent. Hawk et al. [Hawk C, Jason LA, Torres-Harding S. Differential diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome and major depressive disorder. Int J Behav Med (2006) 13:244-251] waren in staat om 100% van de gevallen correct te classificeren als CVS, majeure depressie of controle bij de volgende variabelen: percentage van de tijd dat vermoeidheid werd gerapporteerd, ernst van de malaise na inspanning, ernst van de niet-verfrissende slaap, ernst van de verwarring/desoriëntatie, ernst van de kortademigheid en zelf-verwijt. Deze studie suggereert dat het mogelijk is om personen met deze verschillende ziekten te onderscheiden, maar geschikte instrumenten en variabelen moeten worden geïdentificeerd om dit met succes te bereiken.

Om verder het belang te illustreren van het criterium-variatie, bekijken we een aantal relatief opmerkelijke veranderingen qua opname- en uitsluiting-criteria voor CVS van de afgelopen jaren. De raming van het Amerikaans ‘Centre for Disease Control & Prevention’ voor de prevalentie van CVS steeg van 0,002% tot 0,0073% in de jaren 1990, tot 0,24% in de vroege jaren 2000. Tegenwoordig schat het Amerikaans ‘Centre for Disease Control & Prevention’ de prevalentie aanzienlijk hoger, op 2,54%. In dit decennium zijn de ramingen van het Amerikaans ‘Centre for Disease Control & Prevention’ 10-voudig verhoogd en ze projecteren dat ongeveer 4 miljoen mensen in de Verenigde Staten CVS hebben. Het is mogelijk dat de veranderingen qua prevalentie te wijten waren aan het gebruik van de nieuwe en bredere empirische CVS-definitie. Een mogelijk voorbeeld van deze verbreding van de empirische definitie: er wordt voldaan aan het CVS invalidering-criterium door onder het 25e percentiel te scoren op één van de volgende vier sub-schalen van de ‘Medical Outcomes Survey Short Form-36’: Lichamelijk Funktioneren, Fysieke Rol, Sociale Funktie of Emotionele Rol. Dit betekent dat een persoon aan de CVS invalidering-criteria kan voldoen zonder enige vermindering van de belangrijkste gebieden van lichamelijk funktioneren en alleen met het hebben van een stoornis in emotionele gebieden die rollen aantasten (bv. problemen met werk of andere dagelijkse aktiviteiten als gevolg van emotionele problemen). Ware et al. vonden dat het gemiddelde voor ‘Emotionele Rol’ voor een groep met klinische depressie 38,9 was, wat betekent dat bijna alle mensen met een klinische depressie aan het CVS invalidering-criterium zouden voldoen, omdat zij binnen het lagere 25e percentiel van deze sub-schaal zouden vallen. De onjuiste inclusie van mensen met primaire psychiatrische aandoeningen in CVS-stalen zou schadelijke gevolgen hebben voor de interpretatie van epidemiologische en etiologische bevindingen [Jason LA, King CP, Taylor RR, Kennedy C. Defining Chronic Fatigue Syndrome: Methodological challenges. J Chronic Fatigue Syndr (2000) 7:17-32], alsook voor behandelingen. Bij het gebruiken van de SF-36 om invalidering-status te bepalen, moet uiterste zorgvuldigheid worden betracht bij zowel de selektie van sub-schalen als cut-off waarden.

Vaak moeten diagnostici en artsen vertrouwen op enkel de zelf-rapportering van de patient bij het meten van vermoeidheid. Helaas, vanwege het ontbreken van duidelijke definities voor vermoeidheid en slaperigheid, is het voor artsen een uitdaging om een nauwkeurige beoordeling van de ervaring van een patient te bekomen. Shen et al. suggereert dat zowel vermoeidheid als slaperigheid veelzijdige begrippen zijn die niet op adequate wijze zijn te onderscheiden. Het zijn echter verschillende ervaringen; waarbij slaperigheid enkel wijst op de neiging in slaap te vallen, en vermoeidheid melding maakt van algemene moeheid en energie-uitputting die cognitieve of fysieke manifestaties heeft. Zelf-rapportering door de patient kan de onderscheidende kenmerken van deze twee concepten niet weergeven.

Een recente studie door Light et al. [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009)10:1099-1112; zie Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’] heeft biologische verklaringen gevonden voor niet-pathologische versus pathologische vermoeidheid. Bij baseline, vóór een inspanning-proef, waren er bijna geen significante genetische verschillen tussen een CVS- en een gezonde controle-groep. Na een 25 minuten durende inspanning-taak vonden de onderzoekers dat patiënten met CVS verhogingen vertoonden qua mRNA van genen die door de spieren geproduceerde metabolieten (ASIC3, P2X4, P2X5) kunnen detekteren die essentieel zijn voor processen van het sympathisch zenuwstelsel (adrenerg a-2A, b-1 en b-2, evenals COMT) en die een impact hebben op de immuun-funktie (interleukine-10 en TLR4). Met andere woorden: het was pas na de inspanning dat prominente verschillen tussen de patiënten met CVS en controles ontstonden. Significante correlaties werden gevonden tussen lichamelijke en mentale vermoeidheid na inspanning en verhogingen qua mRNA van de genen. Light et al. hebben een veelbelovende methode getoond voor het onderscheiden van normale vermoeidheid-toestanden en chronisch zieke groepen, zoals mensen met CVS. Meer onderzoek op dit gebied kan van cruciaal belang zijn om inzicht in de biologische grondslagen van vermoeidheid na inspanning bij veel andere vermoeide populaties te krijgen. De genetica/epigenetica van vermoeidheid wordt behandeld in het laatste artikel van deze uitgave [Landmark-Høyvik H, Reinertsen KV, Loge JH et al].

Tot slot zouden individuen met ernstige pathologische vermoeidheid toestanden kunnen ervaren die zeer verschillend zijn van wat een gezond individu ervaart wanneer deze vermoeid is. Instrumenten moeten worden ontwikkeld om pathologische van niet-pathologische vermoeidheid te onderscheiden. Jason et al. [Jason LA, Jessen T, Porter N, Boulton A, Njoku MG. Examining types of fatigue among individuals with ME/CFS. Disability Studies Quarterly (2009) 29; http://www.dsq-sds.org/article/view/938/1113] ontwikkelden een vragenlijst met 22 items om duur, ernst en frequentie van vermoeidheid-gerelateerde sensaties en symptomen te meten. Degenen die gezond waren ervaarden vermoeidheid als een griep-achtige aandoening. Bij de personen met CVS kwamen echter 5 verschillende factoren naar voor. Dit screening-instrument heeft zowel een goede betrouwbaarheid als validiteit. Bijvoorbeeld: één van de factoren die bij de CVS-groep te voorschijn kwamen, was ‘wired fatigue’ [“opgejaagde vermoeidheid”], die over-stimulatie van de hersenen of het lichaam wanneer men zeer vermoeid is omvat, en post-exertionele vermoeidheid, die abnormale uitputting na een periode van lichamelijke aktiviteit impliceert (bv. “lichamelijk leeg na milde aktiviteit”). De resultaten van de studie suggereerden dat deze soorten ‘opgejaagde’ en post-exertionele vermoeidheid, evenals andere types vermoeidheid, uniek zouden kunnen zijn voor CVS vergeleken met de algemene bevolking. De subjectiviteit van voor vermoeidheid veroorzaakt inconsistentie in de taal die wordt gebruikt om het te beschrijven en het is van kritiek belang om deze potentieel verschillende manieren waarop ernstige vermoeidheid wordt ervaren te identificeren.

Advertenties

september 12, 2010

alfa-MSH verhoogd bij CVS

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:02 am
Tags: , , , ,

BMC Neurol. 2010;10(1):73 [ahead of print]

The increase of alpha-melanocyte-stimulating hormone in the plasma of Chronic Fatigue Syndrome patients

Nobue Shishioh-Ikejima1, Tokiko Ogawa1, Kouzi Yamaguti2, Yasuyoshi Watanabe2,3, Hirohiko Kuratsune2,4,5, Hiroshi Kiyama1*

1 Department of Anatomy & Neurobiology, Osaka City University, Graduate School of Medicine, Osaka, 545-8585, Japan

2 Department of Physiology, Osaka City University, Graduate School of Medicine, Osaka, 545-8585, Japan

3 Center for Molecular Imaging Science, RIKEN, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

4 Faculty of Health Science for Welfare, Kansai University of Welfare Sciences, Kashihara, Osaka, 582-0026, Japan

5 Department of Comparative Pathophysiology, Graduate School of Agricultural & Life Sciences, The University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo, 113-8657, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Ondanks uitgebreide research, werd nog geen betrouwbare biologische merker voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geïdentificeerd. Hyper-ahtivatie van melanotrofen [alfa-melanocyt-stimulerend hormoon (alfa-MSH) secreterende cellen] in de hypofyse en verhoogde waarden van plasma alfa-MSH [ontstaat uit pro-opio-melanocortin (POMC), dat ook een voorloper is voor o.a. ACTH] werden echter gedetekteerd in een dier-model voor chronische stress. Omdat CVS wordt beschouwd gedeeltelijk te worden veroorzaakt door chronische stress, zouden verhoogde alfa-MSH plasma-waarden kunnen voorkomen bij CVS-patiënten. We bekeken daarom alfa-MSH waarden bij CVS-patiënten.

METHODES: 55 CVS-patiënten, waarbij voorafgaandelijk de diagnose (binnen de 10 jaar) werd gesteld, werden opgenomen in deze studie. 30 gezonde vrijwilligers werden bestudeerd als controles. ‘s Morgens werden nuchtere bloedstalen afgenomen en het plasma geëvalueerd op alfa-MSH [commerciële radio-immuno-assay; kruis-reaktiviteit met andere pro-opio-melanocortine peptiden < 0,002%.], adrenocorticotroop hormoon (ACTH), serum-cortisol en dehydroepiandrosteron-sulfaat (DHEA-S). De gemiddelde waarden van alfa-MSH werden vergeleken tussen de CVS- en controle-groepen.

RESULTATEN: De gemiddelde plasma alfa-MSH concentratie in de CVS-groep (17,9 +/- 1,0 pg/ml) was significant hoger dan bij gezonde controles (14,5 +/- 1,0 pg/ml, p = 0.02). Er was echter een brede reikwijdte in de CVS-groep. De factoren gecorreleerd met de plasma alfa-MSH waarden werden geanalyseerd. Er werd een negatieve correlatie gevonden tussen de duur van CVS en de plasma alfa-MSH waarden maar er werden geen verbanden met ACTH, cortisol of DHEA-S waarden geïdentificeerd. De CVS-patiënten werden onderverdeeld in twee groepen: patiënten waarvan de diagnose was gesteld binnen een duur van 5 jaar en binnen een duur van 5-10 jaar. Ze werden vergeleken met de gezonde controles. De gemiddelde alfa-MSH concentratie in de eerste groep (binnen 5 jaar) was 20,8 +/- 1,2 pg/ml, wat significant hoger was dan die bij de gezonde controles (p < 0.01). Er was geen significant verschil tussen de tweede groep (binnen 5-10 jaar) (15,6 +/- 1,4 pg/ml) en de gezonde controles.

BESLUITEN: CVS-patiënten met een ziekte-duur vanminder dan of gelijk aan of 5 jaar hadden significant hogere waarden voor alfa-MSH in hun perifeer bloed. alfa-MSH zou een krachtige biologische merker voor de diagnose van CVS, ten minste tijdens de eerste 5 jaar na het begin van de ziekte, kunnen zijn.

Achtergrond

Volgens de richtlijnen van de CDC [Fukuda 1994] wordt het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gedefinieerd als blijvende moeheid, die niet wezenlijk door rust wordt verlicht en die vergezeld wordt door andere specifieke symptomen, gedurende een minimum van 6 maanden. De etiologie en de pathofysiologie van CVS blijven echter onduidelijk. Homeostatische systemen worden verondersteld verstoord te zijn bij CVS-patiënten, wat leidt tot langdurige ziekte en chronische moeheid symptomen. Er werd gebruik gemaakt van verscheidene benadering-wijzen om de mogelijke oorzaken van CVS aan te pakken. Psychologische aandoeningen zoals depressie, virale besmettingen, auto-immuun ziekten en langdurige stress werden allen als potentiële kandidaten beschouwd, hoewel de mechanismen waardoor deze aandoeningen de symptomen van CVS zouden kunnen veroorzaken nog onduidelijk zijn. CVS is een zeer heterogene en gedeeltelijk subjectieve ziekte, en er is geen standaard laboratorium-test beschikbaar voor een betrouwbare diagnose van CVS. Deze heterogeniteit en het gebrek aan betrouwbare biomerkers resulteren in een gebrek aan aanwijzingen voor het onderzoeken van de etiologie en de pathologie van CVS. Om deze vicieuze cirkel te doorbreken, wordt al lang gestreefd naar de identificatie van meerdere objectieve biomerkers voor CVS. In dit verband was de huidige studie gericht op het verkrijgen van een nieuwe biomerker voor CVS.

Een dier-model [ratten die verplicht werden te zwemmen] voor vermoeidheid werden opgezet door Tanaka en dit toonde een verminderd vermogen tot inspanning. Bij dit model vonden wij onlangs dat de langdurige stress diverse wijzigingen in de hersenen en daaropvolgende veranderingen in de endocriene organen en het brein veroorzaakte. De opmerkelijkste veranderingen kwamen voor in de hypofyse. Langdurige stress resulteerde in over-aktivatie van melanotrofen in de hypofyse en hun uiteindelijke cel-dood. Deze over-aktivatie en verdere cel-dood werden veroorzaakt door veranderde dopamine-expressie in een specifiek gebied van de hypothalamus, suggererend dat de molekulaire veranderingen in de hersenen kunnen leiden tot de dysfunktie en de verdere dood van hypofyse-cellen [Ogawa T, Shishioh-Ikejima N, Konishi H, Makino T, Sei H, Kiryu-Seo S, Tanaka M, Watanabe Y, Kiyama H: Chronic stress elicits prolonged activation of alpha-MSH secretion and subsequent degeneration of melanotroph. J Neurochem. (2009) 109:1389-99]. Significante verhogingen van plasma α-MSH waarden werden waargenomen in dit dier-model en de verwijdering van de hypofyse onderdrukte de verhoging die door de stimulus wordt veroorzaakt helemaal. Deze resultaten suggereerden dat de hyper-aktivatie van melanotrofen de overmatige afscheiding van α-MSH door de hypofyse in respons op continue stress veroorzaakte. We stelden daarom dat een gelijkaardige stijging van plasma α-MSH waarden, die de aktivatie van melanotrofen onder chronische stress weerspiegelt, bij mensen zou kunnen voorkomen; vooral bij patiënten die lijden onder blijvende vermoeidheid. In deze studie vergeleken we daarom plasma α-MSH waarden bij CVS-patiënten met die van gezonde controles tijdens de eerste 10 jaar van de ziekte.

[…]

Resultaten

[…] De gemiddelde plasma-concentratie van α-MSH in de CVS-groep was 17,9 ± 1,0 pg/ml, wat hoger was dan dat in de gezonde groep (14,5 ± 1,0 pg/ml, p = 0.02). De variatie qua waarden was groter in de CVS-groep dan in de gezonde groep. Wij onderzochten in de CVS-groep daarom de factoren die met niveaus α-MSH zouden kunnen gecorreleerd zijn. Er was een negatieve correlatie tussen plasma α-MSH waarden en ziekteperiode van CVS in maanden. Er waren geen correlaties tussen α-MSH en de volgende factoren: geslacht, leeftijd, visuele analoge schaal [pijn], score voor prestatie, BMI, DHEA-S, ACTH, cortisol, bloeddruk, voorgeschreven medicatie, of fysieke of mentale symptomen. Er werden, in het bijzonder, geen significante verschillen waargenomen qua α-MSH waarden tussen CVS-patiënten met en zonder depressie. Wij onderzochten de correlaties tussen de duur van CVS en concentraties stress-responsieve hormonen. Er waren geen significante correlaties tussen de duur van CVS en plasma-ACTH of serum-cortisol of DHEA-S. De CVS-patiënten werden verdeeld in twee groepen: een groep met kortere CVS-duur (6-60 maanden) en een groep met langere CVS-duur (61-120 maanden). […] De groep met de kortere duur had beduidend hogere waarden qua α-MSH dan de gezonde controles (p = 0.002). […] Er waren geen significante verschillen qua concentraties van andere stress-responsieve hormonen tussen de groep met kortere en die met langere duur. Daarnaast onderzochten wij de verschillen qua symptomen bij aanvang onder de patiënten met plotseling of geleidelijk begin, en vonden geen significante verschillen.

Bespreking

In deze studie toonden we aan dat de plasma α-MSH waarden van CVS-patiënten significant hoger waren dan die in normale gezonde controles en dat er een significante negatieve correlatie bestaat tussen α-MSH concentraties en de duur van CVS. Deze resultaten suggereren dat α-MSH een biomerker voor CVS zou kunnen zijn bij patiënten die minder dan 5 jaar aan de ziekte lijden. In tegenstelling daarmee konden we geen enkele significante correlatie tussen de ziekte-periode van CVS en de concentraties aan ACTH, cortisol of DHEA-S identificeren. Dit suggereert dat goed-gekende stress-merkers zoals ACTH en cortisol geen geschikte merkers voor CVS zijn. α-MSH heeft ook het voordeel dat de plasma-waarden, zowel qua dagelijkse variaties als qya seizoen-gebonden variaties vrij stabiel blijven. Voorts vallen de waarden van α-MSH bij gezonde controles binnen een vrij smal bereik, zoals getoond in de huidige als vroegere rapporten. α-MSH zou dus een voordeel als biomerker kunnen hebben om de diagnose van CVS in termen van stabiliteit te stellen, omdat de α-MSH waarde niet door acute stress en ritmiek wordt beïnvloed.

Circulerend α-MSH zou kunnen voortkomen uit de hypofyse en/of de bloedcellen. De resultaten van experimenten die een continue stress rat-model gebruiken, suggereren dat α-MSH door de hypofyse werd geproduceerd. Dopaminerge neuronen gelokaliseerd in het hypothalamisch peri-ventriculair gebied projecteren hun axonen naar de midden-kwab en onderdrukken melanotrofe aktiviteit via dopamine-produktie. In onze vorige studie, veroorzaakte de verminderde dopamine-synthese in deze neuronen hyper-aktivatie van melanotrofen. Dit werd bevestigd door de toepassing van een dopamine-agonist [bromocriptine], die de afscheiding van α-MSH door de hypofyse onderdrukte. Voorts resulteerde de verwijdering van de hypofyse in de onderdrukking van de stress-geïnduceerde verhoging van het plasma α-MSH, suggererend dat de chronische stress-geïnduceerde verhoging van α-MSH zijn oorsprong vindt in de hypofyse. Deze resultaten suggereren dat de dopamine-synthese in sommige hypothalamische neuronen wordt onderdrukt bij CVS-patiënten en melanotrofen kunnen dus hyper-geaktiveerd worden. Intrigerend is dat Sharpe et al. een verhoging aantoonden van de prolactine-repons bij CVS en suggereerden de mogelijkheid dat CVS-patiënten een abnormale dopamine-neurotransmissie konden hebben. Globaal suggereren deze resultaten dat een aandoening van de hypothalamische dopaminerge neuronen of de dopamine-neurotransmissie bij CVS-patiënten zou kunnen voorkomen en dat dit de afscheiding van hyofyse-hormonen verder kan beïnvloeden. Hoewel de struktuur van de middenkwab minder duidelijk is dan bij knaagdieren, worden melanotrofen gevonden in het midden-gebied van de hypofyse bij mensen. Het lijkt dus waarschijnlijk dat de verhoging van circulerend α-MSH bij CVS-patiënten voortkomt uit de hypofyse, in respons op blijvende en verlengde stress. Nochtans hebben sommige studies bij mensen gerapporteerd dat sommige bloedcellen in patiënten met sepsis en sommige inflammatoire ziekten α-MSH secreteren en de mogelijkheid dat α-MSH wordt afgescheiden door sommige bloedcellen bij CVS-patiënten na langdurige stress kan niet worden uitgesloten.

We vonden een negatieve correlatie tussen α-MSH waarden en de duur van CVS. Naar mate de duur steeg, viel α-MSH terug op gelijkaardige waarden als bij gezonde controles. Dit kan een resultaat zijn van melanotrofe dysfunktie na langdurige stimulatie. In een rat-model vertonen melanotrofen onderworpen aan ononderbroken stress die meer dan 5 dagen duurt degeneratieve kenmerken, toe te schrijven aan hyper-secretie van α-MSH, en de verhoogde α-MSH waarden verminderden vijf dagen na stimulatie. Zodoende raken melanotrofen bij mensen met CVS waarschijnlijk uitgeput en verstoord door langdurige stress. Het is ook mogelijk dat melanotrofen na verlengde stimulatie ongevoelig worden of dat langdurig hoge α-MSH waarden een niet-geïdentificeerd feedback-systeem vanuit de periferie kunnen aktiveren.

De funktionele betekenis van circulerend α-MSH blijft onduidelijk, hoewel is aangetoond dat α-MSH een anti-inflammatoire funktie heeft. In vitro werden door lipopolysaccharide gestimuleerde inflammatoire cytokinen onderdrukt door toediening van α-MSH [bv. Yoon SW, Goh SH, Chun JS, Cho EW, Lee MK, Kim KL, Kim JJ, Kim CJ, Poo H: alpha-Melanocyte-stimulating hormone inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha production in leukocytes by modulating protein kinase A, p38 kinase and nuclear factor kappa B signaling pathways. J Biol Chem. (2003) 278:32914-20]. Overeenkomstig deze studie in vitro werden de verhogingen van plasma α-MSH ook gerapporteerd bij sommige met inflammatie geassocieerde ziekten, zoals HIV en sepsis. Intrigerend is dat gestegen α-MSH waarden in het bijzonder werden waargenomen bij patiënten met niet-progressieve HIV en bij sepsis-patiënten met lagere tumor necrose factor-α (TNF-α) waarden in het plasma. Deze observaties suggereren dat de verhoogde α-MSH waarden de inflammatoire respons zouden kunnen onderdrukt hebben, en bijgevolg de progressie van HIV en de verhoging van TNF-α zouden kunnen geremd hebben. Sommige CVS-patiënten in de huidige studie hadden ook symptomen zoals lichte koorts, keelpijn en lymfadenopathie, hoewel er geen significante correlaties tussen α-MSH waarden en deze symptomen werden waargenomen. Nochtans konden we bij deze studie niet besluiten dat de verhoging van α-MSH kwam door de anti-inflammatoire funktie. In sommige artikels werden gestegen α-MSH waarden ook aangetoond bij patiënten die lijden aan hart-falen [CHF, ‘congestive heart failure’: het hart kan niet genoeg bloed naar de organen pompen] en zwaarlijvigheid. Geen enkele van de patiënten in de huidige studie had CHF en acht hadden BMIs van > 25. Wij konden dus de mogelijke correlatie tussen CVS en CHF niet bekijken en er werd geen correlatie gevonden tussen α-MSH waarden en BMI bij de onderzochte patiënten. Bijgevolg is het moeilijk om één of andere funktionele betekenis voor de verhoging van α-MSH bij CVS-patiënten te bedenken en we konden de mogelijkheid dat dit eenvoudigweg een empirische associatie was niet uitsluiten.

[…]

Hoewel α-MSH een biomerker voor CVS met een duur van max. vijf jaar zou kunnen zijn, zou de α-MSH concentratie in andere met moeheid verwante ziekten, zoals slapeloosheid, slaap-apnoea en inflammatoire ziekten veroorzaakt door virus-infekties, hoger kunnen zijn. Deze punten zouden in toekomstige studies moeten worden verduidelijkt.

Besluiten

Samenvattend: er worden verhoogde plasma-waarden van α-MSH gevonden bij patiënten met CVS tijdens de eerste 5 jaar van de ziekte. Hoewel de verhoogde α-MSH waarden ook bij CHF, zwaarlijvigheid en inflammatoire ziekten zoals sepsis en HIV worden waargenomen, kunnen al deze ziekten worden gediagnostiseerd en worden uitgesloten als diagnose bij patiënten met CVS. Na uitsluiting van deze andere ziekten, heeft α-MSH het potentieel om als biomerker voor CVS te fungeren. Verdere studies bij met vermoeidheid verwante ziekten zijn nodig om dit potentieel te bevestigen en de betrouwbaarheid van α-MSH als merker voor CVS te verduidelijken.

————————-

Er wordt vermeld dat de toediening van een dopamine-agonist de secretie van α-MSH door de hypofyse onderdrukt in een dier-model voor CVS. Men zou dan kunnen veronderstellen dat molekulen zoals bv. pramipexol en ropinirol – middelen die worden voorgeschreven aan mensen met Parkinson’s en RLS – de verhoogde alfa-MSH waarden bij CVS kunnen verlagen en van nut zouden kunnen zijn voor CVS-patiënten? We hebben omtrent de  toediening van dopamine-agonisten bij CVS geen publicaties gevonden; ook de hoofd-auteur (Hiroshi Kiyama; Professor Anatomie & Neurobiologie) van bovenstaand artikel heeft er nog geen gezien en heeft dit niet onderzocht maar veronderstelt dat ze de release van alfa-MSH kunnen onderdrukken. Misschien toch de moeite om dienaangaande een klinische proef op te zetten? Momenteel is er dus nog geen bewijs voor een nut bij M.E.(cvs)…

Dat alfa-MSH verhoogd is bij langdurige stress wil nog niet zeggen dat dit de oorzaak van M.E.(cvs) is; het kan, mede door effekten op het immuunsysteem, wel een onderhoudende factor zijn.

september 3, 2010

XMRV & MLV => scepsis

Filed under: Infektie — mewetenschap @ 5:58 am
Tags: , ,

De XMRV-controverse blijft aanhouden en dat zal nog een periode zo zijn. Niettegenstaande alle nuances en zelfs waarschuwingen van gedegen, onafhankelijke wetenschappers is er echter een grote groep patiënten die voorbarig beweert dat XMRV de oorzaak van M.E.(cvs) is, dure/niet-gevalideerde testen (zelfs meermaals) laat uitvoeren en sommigen die zelfs niet-aangewezen/ gevaarlijke anti-retrovirale therapieën starten. We dachten hierover niet verder te rapporteren (positief noch negatief) tot er onweerlegbare duidelijkheid is maar gezien de vele vragen en misverstanden, gaan we er toch nog even kort op in. Na de negatieve Europese studies, was er die van het CDC (ook negatief) en velen zagen dan ook uit naar de PNAS studie. Het moet uit de duiding die hierover werd gegeven in het wetenschappelijk tijdschrift ‘Science’ (dat ook de oorspronkelijke WPI studie publiceerde) te begrijpen vallen dat er niet echt een replicatie gebeurd is van de studie van Mikovits en dat er nog meer verwarring ontstaan is…

Zie ook de andere stukken i.v.m. XMRV op deze pagina’s: ‘XMRV bij M.E.(cvs)’, ‘XMRV controverse’ & ‘Afwezigheid van XMRV bij CVS-patiënten uit het V.K.’.

Science (www.sciencemag.org) Vol 329 (augustus 2010), p. 1000 (by Martin Enserink)

Nieuw XMRV artikel ziet er goed uit, geven sceptici toe – Toch blijft de twijfel hangen

De plot wordt sterker. Een lang verwacht artikel door Amerikaanse gouvernementele labs over het verband tussen een virus en het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) zag uiteindelijk het licht. De studie bevestigt een controversieel artikel uit 2009 waarin werd gemeld dat CVS-patiënten vaak besmet zijn met het virus, genaamd XMRV. Sindsdien hebben vier andere studies deze bevindingen niet kunnen dupliceren. Zelfs sceptici zijn onder de indruk over hoeveel zorg de auteurs van de nieuwe studie namen om de nauwkeurigheid te waarborgen. Maar dat maakt het des te verbijsterend waarom sommige labs het virus makkelijk detekteren, terwijl anderen er geen spoor van kunnen vinden bij patiënten.

Het nieuwe artikel, gepubliceerd in de ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ (PNAS), draagt ook bij tot de verwarring: in plaats van XMRV zelf, vond het team een bredere en meer diverse groep van nauw verwante virussen. Dat leidt sommige critici er toe te zeggen dat het artikel gaat over een nieuwe bevinding, geen bevestiging van het eerste artikel. “Laten we duidelijk zijn. Dit is een ander virus.”, zegt Myra McClure, retrovirologe van het ‘Imperial College London’, een co-auteur van één van de vier negatieve studies.

De controverse begon in oktober 2009, toen een team geleid door Judy Mikovits van het Whittemore Peterson Instituut (WPI) in Reno, Nevada, in Science rapporteerde [zie links hierboven] dat 67% van de CVS-patiënten besmet waren met XMRV, vergeleken met slechts 3,4% van gezonde controles. De studie veroorzaakte grote opwinding onder patiënten en de wekte hoop op een behandeling. Maar toen vier andere groepen niet in staat bleken om de resultaten te herhalen, vermoedden sommigen dat het WPI, een privaat gefinancierd lab waar vele onderzoekers zelfs nooit van hadden gehoord, het wel es verkeerd voor zouden kunnen hebben.

Amerikaanse overheid-labs bevonden zich al snel aan tegengestelde kanten in het debat. Onderzoekers van de ‘Centres for Disease Control en Prevention’ (CDC) konden het virus niet vinden, terwijl de nieuwe studie – door wetenschappers van de ‘Food and Drug Administration’ (FDA), de ‘National Institutes of Health’ (NIH) en de ‘Harvard Medical School’ – zeggen dat Mikovits gelijk had. Beide groepen hielden hun artikels tijdelijk op standby om hun resultaten te controleren en te proberen begrijpen wat er gaande was. Beide voelden zich uiteindelijk zelfverzekerd genoeg om te publiceren en het negatieve artikel door de CDC verscheen in Retrovirology in juli.

Wat betreft het PNAS artikel: daar zochten researchers naar sporen van het zogenaamde ‘gag’ gen van XMRV in monsters genomen bij 37 CVS-patiënten midden van de jaren ‘90. Ze vonden bewijs voor het virus in 32 (87%) van de patiënten maar in slechts 3 van de 44 gezonde controles (6,8%). De groep deed veel moeite om fouten te voorkomen, zegt hoofd-auteur Harvey Alter van de NIH Klinisch Centrum. XMRV is nauw verwant met een endogeen muizen-retrovirus, dus testte het team ieder monster dat positief was voor XMRV op sporen van muis mitochondriaal DNA, dat een verklikker zou zijn geweest van laboratorium-contaminatie. Ze vonden er geen. Zij hebben ook verse stalen genomen bij acht van de patiënten en vonden dat, 15 jaar later, ze nog steeds besmet waren en dat het virus was geëvolueerd, “Net zoals we zouden verwachten van een retrovirus”., zegt Alter.

De gegevens lijken solide, erkent Steve Monroe, directeur van de CDC’s afdeling voor ‘Pathogenen en Pathologie van Groot Belang’. “Het is gewoon een goed artikel.”, voegt Reinhard Kurth, viroloog en voormalig directeur van het Robert Koch Instituut in Berlijn, toe. Alter, een alom gerespecteerd viroloog en winnaar van de ‘Albert Lasker Award for Clinical Medical Research’, “weet duidelijk wat hij doet.” Maar Kurth blijft toch sceptisch. Dat geldt ook voor Robin Weiss van het ‘Imperial College London’, die zegt dat hij te veel gevallen heeft gezien van voorgestelde nieuwe menselijke retrovirussen die na nader te zijn bekeken op niets uitdraaiden – met inbegrip van één dat werd gerapporteerd in 1999. “Je kunt een zeer goede reputatie hebben en heel voorzichtig zijn, en het nog steeds bij het verkeerde eind hebben.”, zegt Weiss.

Een deel van het probleem is, zeggen sceptici, dat de onderzoekers niet precies het Science artikel herhaalden. XMRV is een zogenaamd xenotroop muizen-virus, wat betekent dat het niet langer muizen-cellen kan binnendringen maar wel cellen van andere soorten kan infekteren. De PNAS auteurs zeggen dat de virale sequenties die ze vinden zeer divers zijn en meer lijken op de zogenaamde polytrope muizen-virussen, reden waarom zij de term MLV-gerelateerd virus adopteerden voor het muizen-leukemie virus. Maar Alter zegt dat XMRV een subgroep van MLVs is en dat zijn werk de eerdere studie ondersteunt. Mikovits – die “verheugd”’ is met de resultaten – zegt dat haar groep in de tussentijd ook meer diversiteit in het virus heeft gevonden.

Een werkgroep gecoördineerd door het ‘National Heart, Lung and Blood Institute’ (NHLBI) is al aan het proberen uit te vinden waarom zorgvuldige studies van veteraan-wetenschappers dergelijke tegengestelde resultaten kan opleveren. Patient-selektie kan een rol spelen: verschillende studies hebben verschillende diagnostische en recrutering-criteria gebruikt. Maar dan nog: het is moeilijk uit te leggen waarom bij de vier studies geen enkele geïnfekteerde patient zou opgenomen geweest zijn.

Subtiele verschillen bij de staalname en het verwerken of in de wijze waarop testen worden uitgevoerd, kunnen ook geleid hebben tot het feit dat de vier labo’s het virus niet vonden. Maar Monroe van het CDC zegt dat hij ervan overtuigd is dat zijn lab XMRV correct kan identificeren. Als onderdeel van de NHLBI-programma hebben researchers van de FDA, CDC, WPI en andere laboratoria allemaal, geblindeerd, een panel van stalen getest, sommige van hen waren ‘aangerijkt’ met verschillende hoeveelheden van het virus; en die hebben allen goed gepresteerd. Verdere uitwisseling van monsters en reagentia is nu aan de gang. “Ze moeten in staat zijn om hieromtrent duidelijkheid te scheppen tegen kerst.”, zegt Kurth.

Een samenvatting van het FDA/NIH onderzoek in PNAS:

Proceedings of the National Academy of Sciences ot the USA (Preprint augustus 2010)

Detection of MLV-related virus gene sequences in blood of patients with Chronic Fatigue Syndrome and healthy blood donors

Shyh-Ching Lo (a,1), Natalia Pripuzova (a), Bingjie Li (a), Anthony L. Komaroff (b), Guo-Chiuan Hung (a), Richard Wang (c), and Harvey J. Alter (c,1)

a Tissue Microbiology Laboratory, Division of Cellular and Gene Therapies and Division of Human Tissues, Office of Cellular, Tissue and Gene Therapy, Centre for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Bethesda, MD 20892;

b Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115;

c Department of Transfusion Medicine, The Warren Grant Magnuson Clinical Centre, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een ernstige systemische ziekte met onbekende oorzaak. Een studie identificeerde DNA van een ‘xenotroop muizen leukemie virus gerelateerd’ virus (XMRV) in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMCs) van 68 of 101 patiënten (67%) d.m.v. ‘nested’ PCR, vergeleken met 218 (3,7%) gezonde controles. Vier daaropvolgende rapporten konden echter geen enkele muizen leukemie virus (MLV) gerelateerd virus gen-sequenties detekteren in bloed van CVS-patiënten. We onderzochten 41 van PBMC afgeleide DNA-stalen van 37 patiënten die voldeden aan aanvaarde diagnostische criteria voor CVS en vonden ‘gag’ gen-sequenties van MLV-achtige virussens bij 32 van 37 (86,5%) vergeleken met slechts 3 of 44 (6,8%) gezonde vrijwillige bloed-donoren. Er werd geen bewijs voor contaminatie met muizen-DNA gevonden in het PCR test-systeem of de klinische stalen. Zeven van 8 ‘gag’-positieve patiënten testten opnieuw positief in een staal verkregen 15 jaar later. In tegenstelling met de gerapporteerde bevindingen van quasi genetische gelijkenis van alle XMRVs, identificeerden we een genetisch diverse groep van MLV-gerelateerde virussen. De ‘gag’ en ‘env’ sequenties bij CVS-patiënten waren nauwer gerelateerd met die van polytrope endogene muizen-retrovirussen dan met die van XMRVs en waren zelfs minder nauw verwant dan die van ecotropie MLVs. Verdere studies zijn nodig om te bepalen of dezelfde sterke associatie met MLV-gerelateerde virussen wordt gevonden in andere groepen van patiënten met CVS, of deze virussen een oorzakelijke rol spelen bij de ontwikkeling van CVS en of ze een bedreiging vormen voor de bloed.

Gezien de afwezigheid van genuanceerde aanbevelingen door medische adviseurs van patiënten-verenigingen in de lage landen geven we hier deze van het Britse ‘MEA’ (www.meassociation.org.uk; bij monde van Dr Charles Shepherd) mee. Enkele fragmenten uit hun reaktie op het PNAS artikel…

[…] Het bevestigen of verwerpen van nieuwe bevindingen is een essentieel onderdeel van het wetenschappelijke evaluatie-proces en omvat dat onafhankelijke onderzoek-groepen proberen de resultaten te repliceren of valideren.

Met betrekking tot XMRV zou een echte replicatie-studie exact dezelfde laboratorium-methodes en hetzelfde ‘type’ patiënten die werden gebruikt in de originele Science studie moet omvatten. Een validatie-onderzoek geeft wetenschappers een zekere mate aan flexibiliteit. In het bijzonder biedt het de mogelijkheid voor andere onderzoek-groepen om te proberen de bevindingen te herhalen met behulp van wat ze denken de meest gevoelige en nauwkeurige laboratorium-methodes te zijn waar zij toegang toe hebben voor het testen XMRV.

In het geval van XMRV omvatte de gehele eerste golf van onderzoek validatie-studies. Ten eerste, omdat er geen internationale overeenkomst bestaat over de meest nauwkeurige en gevoelige manier voor het opsporen van XMRV in bloed-stalen. Ten tweede, omdat deze onderzoek-groepen allemaal snel willen gaan snel en de makkelijkste manier om dat te doen, was om opgeslagen bloed-stalen te gebruiken van mensen met die in het verleden de diagnose CVS op basis van onderzoek Fukuda-criteria kregen. Opgeslagen bloed-stalen van mensen die aan de Fukuda én de Canadese criteria (die gebruikt werden in de oorspronkelijke studie) voldeden, zijn niet direct beschikbaar.

[…]

Hoewel zeer valabele kritiek werd geuit over alle negatieve XMRV-studies […] waren een aantal vooraanstaande virologen die werken met retrovirussen en XMRV betrokken; dus deze XMRV-negatieve resultaten moeten ook ernstig worden genomen.

[…]

De PNAS-studie is dus geen echte replicatie-studie en om het met de woorden van de auteurs te zeggen, ze hebben niet geprobeerd de oorspronkelijke studie van Lombardi te repliceren. Lo et al. hebben verschillende laboratorium-methodes en verschillende patiënten-criteria gebruikt en hun bevindingen hebben betrekking op wat MLV-gerelateerde virussen wordt genoemd. De onderzoek-groep heeft segmenten van genetisch materiaal (niet het volledige virus) gevonden van wat zij aanduiden als een genetisch diverse groep van MLV-verwante virussen. Deze sequenties zijn meer verwant aan die van de polytrope endogene muizen-retrovirussen dan aan die van XMRVs – vandaar het gebruik van de term MLV (= muizen leukemie virus) in de titel. Maar ze behoren allemaal tot een nauw verwante familie van retrovirussen.

[…]

Deze resultaten gelden dus voor een eerder bredere groep van M.E./CVS-patiënten dan deze die werd gebruikt in de Lombardi studie en het patient-staal is waarschijnlijk zeer vergelijkbaar met ten minste één van de andere validatie-studies die negatieve bevindingen opleverden wat betreft XMRV. Net als bij sommige van de andere validatie-studies, is het zeer waarschijnlijk dat een aanzienlijk aantal mensen die ook aan de Canadese klinische criteria voldeden, zal opgenomen geweest zijn in deze studie.

[…]

Het bewijs in het PNAS-artikel heeft dus betrekking op een genetisch diverse groep van MLV-verwante virussen met gen-sequenties die meer verwant zijn aan die van polytrope endogene muizen-retrovirussen polytroop muis (mERVs) dan aan die van XMRV. XMRV is een genetische variant van MLV-achtige virussen – dit is dus een subtiel maar relevant onderscheid.

[…]

De auteurs stellen: “Het ultieme bewijs van lage-graad infektie door MLV-verwante virussen bij de mens zal berusten op het aantonen van de integratie van virale genen in het menselijk genoom.”.

[…]

De auteurs wijzen er op dt het vinden van XMRV or MLV genetische sequenties bij personen met M.E./CVS, of enig andere ziekte, geen definitief bewijs vormt voor virale infektie. Verdere research zal nodig zijn vooraleer een definitief besluit kan worden getrokken wat betreft de vraag of MLV-verwante virussen een rol spelen bij de oorzaak van M.E./CVS. Dit is een proces dat veel tijd en onderzoek zal vergen. Een hoge frequentie van MLV-verwante virussen (of XMRV) bij M.E./CVS-patiënten kan een verhoogde vatbaarheid weerspiegelen voor virale infekties te wijten aan de onderliggende immuun-dysfunktie die word gevonden bij M.E./CVS in plaats van een primair oorzakelijk verband bij de pathogenese van M.E./CVS. Met andere woorden: het retrovirus kan net zo goed een ‘onschadelijke passagier’ zijn.

[…]

De MEA blijft van mening dat het geen nut heeft zeer grote sommen geld uit te geven aan bloed-testen die niet goed zijn gevalideerd, voor XMRV (of MLVs). Een positief resultaat is, bij onze huidige stand van kennis, geen diagnostische merker voor M.E./CVS. Ook betekent een negatief resultaat niet dat je geen M.E./CVS hebt. Een positief resultaat zal momenteel geen enkele invloed hebben op behandeling van M.E./CVS en deze informatie zou, bij opname in medische dossiers, te zijner tijd kunnen leiden tot problemen met andere gezondheid-zaken, zoals aanvragen voor verzekeringen of reizen naar het buitenland.

[…]

De auteurs van dit artikel geven geen commentaar of aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van antivirale middelen. Anderen (met inbegrip van de auteurs van het begeleidend commentaar-stuk) suggereren echter dat het tijd is om het gebruik van anti-retrovirale therapie (ART) bij M.E./CVS in sommige klinische proeven te beoordelen. Het is algemeen geaccepteerd dat een manier van onderzoek naar de mogelijke oorzaak van een ziekte de beoordeling is van de respons op specifieke vormen van behandeling.

De MEA heeft er al meermaals op gewezen dat dit type klinische proeven met de grootst mogelijke dient te gebeuren, gezien het feit dat ART ernstige bijwerkingen kan hebben. AZT, kan mitochondriale schade veroorzaken – wat uiteraard zeer relevant is bij M.E./CVS. Maar er zijn andere ARTs die lijken aktief te zijn tegen XMRV en veel veiliger in gebruik zijn (bv. reverse transcriptase remmers, zoals tenofovir en emtracitabine).

We hebben er ook op gewezen dat ARTs een zeer beperkt effekt lijken te hebben bij het verminderen van vermoeidheid bij HIV/AIDS en dat dit te wijten zou kunnen zijn aan de immuunsysteem-aktivatie die in deze situatie voordoet, in plaats van aan een direct effekt op de vermindering van de virale belasting van de HIV-infektie. Dus zouden medicijnen die de immuun-aktiviteit dempen (bv. een tumor necrose factor remmer, zoals etanercept) wellicht een meer geschikte manier.

In het V.K. zullen artsen zeer waarschijnlijk niet bereid zijn om het even welk type van antivirale behandeling voor te schrijven op een individuele basis (d.w.z. niet in het kader van een onderzoek). […] Als er iets misgaat door het gebruik van een potentieel giftige antivirale geneesmiddelen, kan de verantwoordelijke arts gerechtelijk worden vervolgd, niettegenstaande de patient het risico aanvaard.

[…]

Door de uitéénlopende resultaten van de verschillende gerespecteerde retrovirale laboratoria, blijft de klinische en wetenschappelijke gemeenschap in onduidelijkheid of sceptisch over het verband tussen retrovirale infectie en M.E./CVS.

[…]

Over het geheel is er geen teken van een echte wetenschappelijke consensus over de vraag of XMRV en / of MLVs een belangrijke rol spelen bij M.E./CVS en veel belangrijke vragen over de prevalentie, de transmissie en pathogenese blijven onbeantwoord.

[…]

Laten we vooral niet vergeten naast onderzoek betreffende bovenstaande piste zeker ook research op andere gebieden relevant voor M.E.(cvs) te blijven aanmoedigen. ALS een retrovirus ooit een oorzaak zou blijken en er een therapie werkt om het uit te roeien dan nog zal de geleden schade moeten hersteld worden… Het is niet evident dat één enkele therapie het gehele ziektebeeld zal verhelpen!

Blog op WordPress.com.