M.E.(cvs)-wetenschap

november 21, 2010

CVS & de regulering van het energie-metabolisme

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 3:37 pm
Tags: , , , , ,

William Bains is een wetenschapper (PhD biochemie, een arts) en investeert in/adviseert ‘start-up’ bedrijven: dit artikel refereert naar ‘Delta G Ltd’ dat de kennis van hoe mensen ouder wilde toepassen op de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen. Het bedrijfje heeft ondertussen echter zijn aktiviteiten gestopt wegens geld-tekort…

Hij doet hier een hypothese uit de doeken waarbij het renine-angiotensine systeem (RAS, soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd; medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie. Renine = enzyme dat door de nieren wordt aangemaakt en angiotensinogeen – geproduceerd door de lever – omzet tot angiotensine I (AT I). Angiotensine I wordt door ‘angiotensine-converting enzyme’ (ACE) omgezet naar Angiotensine II (AT II), dat bloedvaten doet samentrekken en de bloeddruk verhoogt.) – dat normaal de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie reduceert – bij de etiologie van CVS betrokken zou kunnen zijn door chronische onder-stimulering ervan.

Medicijnen die de aktiviteit van het renine-angiotensine systeem stimuleren zouden, in dat geval, baat kunnen brengen… Een zogenaamde RAS-agonist of -mimeticum kan de aktiviteit van het renine-angiotensine systeem stimuleren. Een blokker kan het reduceren.

Het adrenerge systeem omvat de catecholaminen dopamine, epinefrine (adrenaline) en norepinefrine (noradrenaline) die werken als neurotransmitters of hormonen. Het maakt deel uit van het sympathisch zenuwstelsel (SZS), een subsysteem van het autonoom zenuwstelsel (AZS). Er zijn twee belangrijke groepen adrenerge receptoren: α en β, met meerdere subtypes. Zie ook Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’: “Immuun-aktivatie gecombineerd met andere factoren (met inbegrip van verhoogde gevoeligheid van ion-kanaal en adrenerge receptoren die we ook hebben geobserveerd bij deze CVS-patiënten) kan leiden tot verergering van spier-vermoeidheid en pijn.”.

We willen benadrukken dat dit slechts een hypothese is en zeker geen specifieke behandel-opties inhoudt die we zouden aanbevelen. Er werd hieromtrent niets getest in laboratorium-experimenten of klinische trials. Het idee is dat bij CVS de energie-fabriekjes van de cellen niet genoeg reserve ‘bereik’ hebben om te de extra energie te voorzien bij volgehouden inspanning. Er staan controles op hoeveel reserve de mitochondrieën kunnen ontwikkelen. De hypothese stelt dat bij CVS deze controles niet juist staan afgesteld zodat er geen reserve is. Daardoor zouden CVS-patiënten korte inspanningen kunnen leveren maar geen volgehouden inspanning. Genezing zou kunnen bestaan uit het ‘resetten’ van de controles voor de reserve maar de medicijnen waarvan met nu weet dat ze dat kunnen, zijn niet erg veilig om op een dergelijke manier te worden gebruikt. Hopelijk gaan onderzoekers hier over nadenken en betere methodes bedenken zonder bv. extreme hypertensie te veroorzaken. De leek zal onderstaand artikel wellicht moeilijk begrijpen maar het is hier vooral de bedoeling wetenschappers aan te zetten buiten de geëffende paden te treden en verder te denken…

Prof. Bains liet ons weten dat een CVS-patient hem ooit vertelde dat de symptomen merkbaar waren verbeterd na een koorts-aanval. In principe zou koorts – zonder virale infektie – volgens hem de mitochondrieën ook kunnen ‘resetten’. In principe verhoogt koorts de energie-output substantieel zonder dat de spieren worden gebruikt. Als de mitochondrieën aangezet worden om meer energie te produceren, zou dat een effekt kunnen hebben als de koorts over is. Maar ook dat is speculatief en niet zonder gevaar… Hij beklemtoont dat dit een hypothese is, niet medisch getest en adviseert zeker niet de vermelde medicijnen onoordeelkundig te gaan gebruiken!

Med Hypotheses. 2008 Oct;71(4):481-8

Treating Chronic Fatigue states as a disease of the regulation of energy-metabolism

Bains W

[…]

Ik suggereer dat patiënten met CVS een verminderd vermogen hebben om mitochondriale energie-produktie te verhogen wanneer inspanning dit vereist, met minder mitochondrieën die ieder efficiënter zijn, en dus dichter bij hun maximale energie-output dan normaal.

Een reeks van indirecte bewijzen suggereert dat het renine-angiotensine systeem de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie vermindert: chronische onder-stimulatie van dit systeem zou kunnen bijdragen tot de CVS-etiologie.

Indien correct, betekent dit dat CVS met succes kan worden behandeld met RAS-agonisten [agonist = chemische stof die op een receptor bindt en een respons triggert, bootst dikwijls de werking na van een natuurlijke substantie] (bv. angiotensine-mimetica [stoffen die de werking van angiotensine nabootsen] of adrenerge agonisten. Het suggereert ook een positief verband tussen het gebruik van adrenerge en RAS-blokkerende geneesmiddelen en de incidentie van CVS, en een negatief verband tussen het gebruik van adrenerge agonisten en CVS.

Achtergrond

[…]

‘Vermoeidheid’ in deze context is niet hetzelfde als ‘zwakte’. CVS-patiënten kebben gewoonlijk normale spier-kracht [zie ook:Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS’] (hoewel enkele studies een verlies aan musculair vermogen bij CVS-patiënten vonden, mogelijks een effekt van ‘deconditionering’, d.w.z. ‘uit vorm’ zijn door langdurig gebrek aan spier-gebruik [wat al meermaals werd weerlegd]). CVS wordt dus niet veroorzaakt door een gebrek aan spier-vermogen noch door een gebrek aan motivatie. Het wordt ook niet veroorzaakt door tekorten van het cardiovasculair systeem die de spier-fysiologie ondersteunen [Lane RJM, Barrett MC, Woodrow D, Moss J, Fletcher R, Archard LC. Muscle-fibre characteristics and lactate-responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998;64:362-7: “Geen veranderingen in spier-weefsel ten gevolge inaktiviteit bij CVS. Patiënten met abnormale lactaat-responsen op inspanning hadden wel significant minder type 1 spier-vezels rijk aan mitochondrieën.” * zie o.m. ook ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’ & ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS] […]. De chronische vermoeidheid die wordt vastgesteld bij chronisch hart-falen is ook metabool, eerder dan te wijten aan haemodynamische effekten. CVS is eerder een onvermogen om die kracht toe te passen bij volgehouden inspanning. Dit wordt gewoonlijk begrepen als lichamelijke inspanning maar mentale inspanning lijkt evenzo verstoord, onafhankelijk van depressie of andere psychiatrische ziekte [Deluca J, Johnson SK, Ellis SP, Natelson BH. Cognitive functioning is impaired in patients with Chronic Fatigue Syndrome devoid of psyciatric disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1997);62:151-5; zie ook ‘Neuropsychologische prestaties van personen met CVS].

[…]

CVS-oorzaken en behandelingen

De meeste studies tonen aan dat niet één enkelvoudige factor nodig is en volstaat om CVS te triggeren en dat een combinatie van triggerende factoren van toepassing zijn: allergie en psychologische factoren, zware inspanning en virale infektie of andere spier-schade, of centraal zenuwstelsel en immunologische factoren. Daarom werd nog maar weinig vooruitgang geboekt bij het vinden van een behandeling. [De auteur refereert hierbij naar artikels die niet exclusief over CVS gaan…]

[…] Er is geen effektieve farmacologische behandeling voor CVS, hoewel er wel degelijk naar wordt gezocht […]. Een belangrijke kwestie is dat wordt gedacht dat de trigger voor CVS verschilt van de mechanismen die de ziekte doen voortduren [de ‘Wessley school’], dus zoektochten naar, en behandelingen voor, triggerende factoren zeggen wellicht weinig over hoe de ziekte te behandelen of te genezen eens ze er is. [Noteer hierbij dat één behandeling van één enkele oorzaak – als die er al zou zijn, bv. in een subgroep – wellicht niet alle lichamelijke schade, door de jaren heen opgelopen, zal herstellen…]

[…] Verbanden met allergie, immuniteit en immuun-altivatie parameters of abnormale immuun-regulering hebben immunologische behandeling gesuggereerd, maar deze bleken over het algemeen van geen objectieve waarde. Anti-virale agentia lijken niet te helpen en de symptomatische gelijkenissen met bijnier-insufficiëntie worden niet meer ondersteund dan milde stoornissen van de hypothalamus-bijnier as, hoewel deze de enige consistente hormonale veranderingen bij CVS geven [Daar bestaat nog discussie over!]. […]

De variabiliteit qua proef-uitkomsten zou kunnen komen doordat ‘CVS’ niet één enkele ziekte is of als het een enkelvoudige ziekte is omdat het afzonderlijke subtypes heeft [Onderverdeling noodzakelijk!]. Dus is het waarschijnlijk dat, zelfs als een behandeling goed werkt voor één subgroep patiënten, het niet zal werken voor anderen.

Metabolisme bij CVS

Er zijn geen evidente metabole ‘problemen’ die CVS zouden kunnen veroorzaken maar een gemeenschappelijke bevinding is een verminderd niveau qua oxidatief metabolisme [McCully KK, Natelson BH, Iotti S, Sisto S. Reduced oxidative muscle metabolism in Chronic Fatigue Syndrome. Muscle Nerve (1996) 19(5):621-5; zie ook ‘Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS’, ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’ e.a. * er zijn echter ook studies die op een normaal oxidatief metabolisme wijzen…] en stijging van de lactaat-produktie [Lane RJ, Woodrow D, Archard LC. Lactate-responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. (1994) 57:662-3 /// Lane RJM, Barrett MC, Woodrow D, Moss J, Fletcher R, Archard LC. Muscle-fibre characteristics and lactate-responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. (1998) 64:362-7], die men hier toeschrijft aan deconditionering – verlies van spier-tonus en kracht door langdurig on-gebruik. (Lactaat-stijging zou ook verband kunnen houden met de reductie qua zuurstof-aanbod aan weefsels na inspanning, gezien door McCully & Natelson [Impaired oxygen-delivery to muscle in Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Science (1999) 97:603-8], hoewel deze vermindering op zichzelf het spier-metabolisme niet wijzigt [McCully KK, Smith S, Rajaei S, Leigh Jr JS, Natelson BH. Muscle-metabolism with blood-flow restriction in Chronic Fatigue Syndrome. J. Applied Physiology (2003) 96:871-8]). Mitochondriale abnormaliteiten en degeneratie zijn frequent [Behan WM, More IA, Behan PO. Mitochondrial abnormalities in the post-viral fatigue syndrome. Acta Neuropathologica (1991) 83(1):61-5.] hoewel ze niet altijd worden gevonden.

[Zie ook artikels over mitochondrieën en over lactaat.]

RAS, alarm-respons en CVS

Een gemeenschappelijk (hoewel niet voor de hand liggend) thema bij CVS is de betrokkenheid van het ‘fight or flight’ systeem van het lichaam [de ‘vecht-of-vlucht’ respons (verhoogde hartslag, verwijde pupillen, energie wordt gemobiliseerd en de bloedstroom wordt afgeleid van niet-essentiële organen naar de skelet-spieren)] en in het bijzonder de neurotransmitters en hormonen van het sympathisch zenuwstelsel (SZS) en het renine-angiotensine systeem (RAS). Meerdere indirecte bewijzen suggereren dat lage RAS-aktivatie oorzakelijk gerelateerd is met het triggeren of onderhouden vanCVS.

* Serum Angiotensine Converterend Enzyme (ACE) werd als een merker voor CVS opgeworpen [Lieberman J, Bell DS. Serum angiotensin-converting enzyme as a marker for the chronic fatigue immune-dysfunction syndrome: a comparison to serum angiotensin-converting enzyme in sarcoidosis. American Journal of Medicine (1993) 95(4):407-12 =>“ Serum ACE verhogingen zouden een merker voor CFIDS kunnen zijn.”…].

* Golf Oorlog veteranen met het ACE gen I[insertie]-allel (hoge expressie-waarden) blijken minder CVS te ontwikkelen […] dan degenen met het D[depletie]-allel. [Het ACE gen heeft een veelvoorkomende variant waarbij het gen iets korter is, het DD genotype. Dit genotype gaat gepaard met hogere ACE-spiegels in het bloed, wat mogelijk een sterkere activering van het RAAS geeft.] DD veteranen hebben 8 keer meer kans om te lijden aan chronische vermoeidheid dan de ganse bevolking [Vladutiu GD, Natelson BH. Association of medically unexplained fatigue with ACE insertion/deletion polymorphism in Gulf War veterans. Muscle Nerve 2004;30(1):38-43].

* Chronisch hart-falen gaat dikwijls gepaard met CVS-achtige vermoeidheid (die niet wordt aangeduid als CVS omwille van de co-morbiditeit met hart-falen). Haemodynamische parameters verklaren dit niet. […]

* Vasopressine-waarden [Antidiuretisch hormoon (ADH), geproduceerd door de hypothalamus, speelt een belangrijke rol bij de heropname van water in de nieren] werden gerapporteerd lager te zijn bij CVS-patiënten, wat relatieve inaktiviteit van alle bloeddruk controle-systemen suggereert [Bakheit AM, Behan PO, Watson WS, Morton JJ. Abnormal arginine-vasopressin secretion and water-metabolism in patients with post-viral fatigue syndrome. Acta Neurol. Scand. (1993) 87(3):234-8].

* Zuurstof-levering aan spieren na inspanning bleek gereduceerd bij CVS, wat werd toegeschreven aan verminderde autonome controle van vasodilatie bij CVS. [Inaktiviteit bleek bij gezonde personen te bloeddoorstroming en de vaatverwijding in de spieren te reduceren en inspanning-training verbeterde dit. Bij deze studies waren de veranderingen qua aktiviteit echter veel groter dan de verschillen gevonden tussen CVS-patiënten en sedentaire gezonde controles. Verminderd zuurstof-aanbod bij CVS zou dus specifiek kunnen zijn maar ook een niet-specifiek effekt van verminderde aktiviteit, aldus McCully & Natelson.].

RAS, SZS en mitochondrieën

Een mechanisme voor het effekt van het RAS op vermoeidheid ligt bij mitochondriale efficiëntie en energie-reserve. Verschillende bewijzen suggereren dat RAS- en SZS-aktivatie de efficiëntie van mitochondriale energie-produktie reduceren en het aantal mitochondrieën verhogen.

* Beta-3 [adrenerge] agonisten [De beta-3 receptor speelt een rol bij lipolyse in vet-weefsel. Beta-3 aktiverende medicijnen zouden theoretisch als vermagering-middelen kunnen worden gebruikt maar er zijn neven-werkingen.] zijn, in vet-weefsel, betrokken bij de omzetting van wit- naar bruin-vet [Bruin vet-weefsel kan warmte produceren door de oxidatie van vet. De vet-cellen in dit weefsel hebben grote hoeveelheid (minder efficiënte) mitochondrieën die zorgen voor de bruine kleur. Dit in tegenstelling tot vet-cellen in het wit vet-weefsel, die minder mitochondrieën hebben. Bruin vet-weefsel komt alleen voor bij zoogdieren.] in vet en spieren. Beta-adreno-receptor knockouts [muizen die het gen coderend voor deze receptor niet hebben] onderdrukken de vorming van bruin-vet. Dezelfde mechanismen stimuleren mitochondriale biogenese [vorming van nieuwe mitochondrieën in de cel] […].

* AT-II antagonisten verhogen de duur en de energie van sperma-beweging. Spermazotoïden zijn bijna helemaal afhankelijk van het mitochondriaal metaboliseren van extern aangevoerde suikers voor hun energie. AT-II antagonisten verhogen deze kracht-ontwikkeling, d.w.z. verhogen de efficiëntie waarmee spermatozoïden energie genereren.

* RAS-blokkage is geassocieerd met verhoogd vermogen om spier-massa op te bouwen. Er zijn meerder bewijs-stukken van dit type: van cachexische patiënten [cachexie = veralgemeende zwakte-toestand], trainende atleten tot bergbeklimmers op grote hoogte. Dit kan tegenstrijdig lijken. Elke body-builder weet echter dat spier-massa het best wordt verhoogd door intense anaeëobe inspanning, niet door aërobe inspanning. Als RAS-blokkage het vermogen van mitochondrieën reduceert om de energie-ontwikkeling te upreguleren, dan zou een bepaald niveau aan aktiviteit de aërobe energie ontwikkeling-capaciteit van individuen met lage RAS kunnen uitputten vooraleer het de aërobe capaciteit van individuen met hoge RAS uitput. Consistent met deze hypothese (maar ook met vele andere) is dat CVS-symptomen in stijgende mate geassocieerd blijken met, en mogelijks veroorzaakt door, verhoogde oxidatieve stress [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJF. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589.; zie ook:Oxidatieve stress’], wat zou worden verwacht bij langdurig verlies van een adequate mitochondriale werking aangezien andere systemen de taak van het behoud van het redox-evenwicht in spieren overnamen.

RAS, SZS en mitochondriale responsiviteit bij CVS

Waarom zou hetzelfde hormonaal systeem het aantal mitochondrieën verhogen maar toch de mitochondriale efficiëntie verminderen? Ik hypothiseer dat dit te wijten is aan een omgekeerde correlatie tussen mitochondriale efficiëntie en de mogelijkheid van mitochondrieën hun energie-output op vraag te verhogen, en dat dit dezelfde systemen linkt met CVS.

Voor snelle responsen op shock of stress (zoals veroorzaakt door psychologische shock, welke het SZS aktiveert, of haemodynamische shock zoals door het RAS geaktiveerd), moet mitochondriale energie-produktie in staat zijn in luttele seconden te kunnen worden ge-upreguleerd. Eén van de meer gebruikelijke manieren waarbij metabole mechanismen in staat worden gesteld om snel te reageren op wijzigingen qua controle, en om een hoger respons te bewerkstelligen dan feedback-inhibitie en substraat-aktivatie mechanismen kunnen toelaten, is door het gebruik van substraat-cycli op sleutelpunten in het betrokken metabool mechanisme. Een dergelijke cyclus in mitochondrieën zou het effekt hebben van het ‘inefficiënt’ maken van de mitochondrieën, d.w.z. het veroorzaken van substraat-oxidatie tot H2O en CO2 zonder het genereren van maximale energie. Het ontkoppelen van proteïnen laat dit precies gebeuren: andere mechanismen zouden dit ook kunnen bewerkstelligen bij oxidatieve fosforylatie.

Het fysiologisch voordeel van dergelijke cycli is dat het lichaam snel kan reageren op een gestegen energie-vraag. Het nadeel is dat men meer mitochondrieën bij rust nodig heeft (omdat elk van hen minder efficiënt is) en sommige rust-energie wordt ‘verspild’, d.w.z. verkwist als warmte.

De paradoxale effekten van RAS en het SZS kunnen daarom worden gezien als de respons van de cel op chronische stimulatie door hormonale systemen die het lichaam alarmeren voor de nood aan onmiddellijke, substantië energie, door het aantal mitochondrieën en de mitochondriale responsiviteit te verhogen. Blokkage van deze systemen signaliseert een reductie in stress-vraag en vandaar de nood aan minder, meer efficiënte en minder potentieel responsieve mitochondrieën. Dit houdt verband met spier-massa omdat de mitochondriale cyclus niet iets is dat aan en af kan worden geswitcht in enkele minuten – proteïne-synthesis en de aanmaak van nieuwe mitochondrieën duurt uren of dagen. Als het RAS van een patient een chronische blokkage vertoont, genetisch of farmacologisch, dan zal het aantal mitochondrieën verminderen en hun vermogen om snel de energie-output te verhogen zal dalen. Wanneer een dergelijke spier zich inspant, zal deze snel zijn limiet qua oxidatieve fosforylatie bereiken en naar een glycolytisch metabolisme toe bewegen, typisch voor sprint i.p.v. marathon training-regimes. Dit zal resulteren in meer spier-opbouw, zoals bij meer conventionele training. Voor patiënten die lijden onder ernstige spier-wegkwijning (cachexie), lijken dagelijkse taken sprint-trainingen te worden, wat resulteert in spier-opbouw (of vertraging van spier-verval).

Hypothese: chronisch gebrek aan RAS-/ SZS-stimulatie doet CVS aanhouden

Mijn hypothese is dat het onvermogen van CVS-patiënten om kracht-output bij lichamelijke of mentale aktiviteiten te behouden, te wijten is aan een onvermogen van hun metabolisme om verhoogde energie te leveren in respons op een verhoogde vraag. Dit is een sleutel-component bij het aanhouden van CVS. Elke gebeurtenis die er voor zorgt dat de patient zijn inspanning reduceert tot een laag niveau zou deze toestand kunnen triggeren: de waarschijnlijkheid dat gebeurt zou worden beïnvloed door andere fysiologische en genetische factoren. Eens de capaciteit om energie-produktie op vraag te verhogen gereduceerd is, zal elke inspanning worden ‘aangevoeld’ als zware inspanning en zal dit er snel voor zorgen dat de spier hypoxisch [hypoxie = zuurstof-gebrek] wordt, melkzuur genereert en soms spier-schade veroorzaakt, wat normaal geassocieerd is met over-inspanning. Afhankelijk van andere fysiologische en psychologische factoren kan dit voldoende zijn om een individu van inspanning af te houden, wat tot een vicieuze cirkel leidt.

Dit betekent dat het behandelen van de initiële, triggerende oorzaken van CVS – virale infektie, letsel, inflammatie, depressie – heel waarschijnlijk de ziekte niet zullen genezen: wat het geval blijkt te zijn. De enige twee benaderingen die effektief lijken, zijn:

(i) het verhogen van lichamelijke aktiviteit: dit is de enige therapeutische benadering die tot op heden effektief is gebleken [Prof. Bains geeft hierbij geen referenties. Elke M.E.(cvs)-patient weet dat graduele inspanning therapie contraproduktief werkt en zelfs tot extra schade, pijn en uitputting leidt…]

(ii) het verhogen van de mitochondriale massa en responsiviteit.

Ik stel voor CVS te behandelen via de tweede van deze opties. De farmacologie om dit te doen zou het gebruik van stimulantia van het renine-angiotensine systeem of sympathicomimetische agentia [stoffen die de werking van het SZS nabootsen, stimuleren] kunnen omvatten, in het bijzonder beta-adrenerge agonisten zoals salbutamol, thiotropium of efedrine. In de praktijk, omwille van de nood ongewenste farmacologische effekten te vermijden, zullen wellicht combinaties van lage dosissen van deze stoffen de beste benadering zijn.

[Salbutamol: Sympathicomimeticum uit de groep van de selectieve β2-adrenoreceptor-agonisten (kort-werkend beta-blokkers); wordt gebruikt als luchtweg-verwijderaar bij patiënten met astma of chronische obstructieve longziekte; stimuleert de β2-adrenoreceptoren en bewerkstelligt een ontspanning van het glad spierweefsel in de bronchiën, en heft zo een verkramping in de luchtwegen op.

Thiotropium: Anticholinergicum (remt de werking van acetylcholine); luchtweg-verwijderaar, onderhoud-behandeling van chronisch obstructieve longziekten.]

Efedrine: Sympathicomimeticum dat de lichaam-funkties tijdens gevaar of spanning beïnvloedt: men wordt alerter, klaar voor aktie. Er komt dan ook meer noradrenaline en adrenaline vrij in het lichaam. De consumptie van efedrine stimuleert het verbranden van lichaamsvet en vermindert het honger-gevoel. Het wordt ook wel een ‘natuurlijk’ amfetamine genoemd. Let wel: bijwerkingen; wordt als ‘doping’ beschouwd!]

Ik merk op dat dit waarschijnlijk geen ‘universele genezing’ betekent. In sommige groepen patiënten zullen wellicht andere factoren dan kracht-ontwikkeling op cellulair niveau een dominante onderhoudende factor zijn, en in het bijzonder zullen bij sommigen defekten in de neuromusculaire overdracht […] vermoedelijk belangrijker zijn voor de ziekte. Het is echter aannemelijk om te suggereren dat deze benadering voor velen van enig nut zal zijn, misschien een meerderheid van de patiënten, en het is zeer makkelijk toe te dienen en zou een snel effekt moeten hebben. Indien het succesvol blijkt, zou het kunnen worden gebruikt als een ‘eerste lijn’ behandeling […].

Voorspellingen en testen

Testbare voorspellingen komen voort uit deze hypothesen. Het meest voor de hand liggend is de suggestie dat een geschikte combinatie van RAS en adrenerge agonisten een effektieve behandeling voor CVS zullen zijn. Dit bewijzen is echter een perspektief op lange termijn. Op middellange termijn zijn de volgende experimentele testen beschikbaar.

* […] Men zou verwachten dat de ‘efficiënctie’ van mitochondrieën in cellen die energetisch worden geoefend hoger zou zijn dan dezelfde cellen in rust. Dit zou getest kunnen worden met gecultiveerde spier-cellen.

* Men zou kunnen verwachten dat weefsel (specifiek spieren) in chronisch RAS-gestimuleerde of RAS-geblokkeerde dieren (respectievelijk) meer of minder mitochondrieën per massa-eenheid hebben dan gemiddeld hebben, en minder of meer efficiënte mitochondrieën.

* Andere agentia geassocieerd met de ‘fight or flight’ respons zouden gelijkaardige effekten kunnen hebben. Het effekt van alfa-adrenerge agonisten zou in dit opzicht interessant zijn, aangezien het alfa-adrenerge systeem RAS niet aktiveert: in dit verband merk ik op dat Naschitz et al. rapporteerden dat Midodrine, een alfa-adrenerge agonist effektief was in één geval van CVS.

* Andere agentia geassocieerd met weefsel-groei en met spier-volume, zoals groei-hormoon of IGF, zouden echter niet worden verwacht deze effekten te hebben.

* Andere agentia geassocieerd met de klinische controle van bloeddruk, maar anders werkend dan via het RAS, zoals de thiazide [vergroot de natrium-uitscheiding in de urine] diuretica [‘plas-middelen, vocht-afdrijvers’, bevorderen de uitscheiding van water door de nieren], zouden deze effekten niet hebben.

De meting van het aantal mitochondrieën kan worden gedaan via elektronen-microscopie. Mitochondriale massa kan worden geschat via het testen van één van de meerdere mitochondrieën-specifieke enzymen of het meten van de hoeveelheid mitochondriaal DNA. ‘Efficiëntie’ kan worden gemeten via drie benaderingen: meting van de netto hoeveelheid zuurstof en glucose die wordt verbruikt door cellen in rust (in de veronderstelling dat medicatie de energie-behoeften van de cellen niet heeft gewijzigd), meting van intracellulaire ATP-voorraden vergeleken met zuurstof- en glucose-verbruik, en meting van het mitochondriaal membraan-potentiaal [het spanning-verschil tussen het buitenste en binnenste membraan]. Dit laatste is de meest directe manier en kan gebeuren gebruikmakend van kleurstoffen zoals rhodamine-123 of JC-1 [die dringen binnen in de mitochondrieën en veranderen van kleur naar gelang het membraan-potentiaal stijgt].

Daarnaast is er een duidelijke epidemiologische voorspelling voor de logica van dit alles: dat patiënten behandeld met RAS- of SZS-antagonisten meer vatbaar zullen zijn om op lange termijn invaliderende vermoeidheid te ontwikkelen dan patiënten behandeld voor dezelfde ziekten met andere klassen medicijnen. De voor de hand liggende vergelijking ligt bij cardiovasculaire aandoeningen, waar de effekten van het gebruik van ACE-inhibitoren, AT-II antagonisten en beta-blokkers kunnen worden vergeleken met die voortkomend uit het gebruik van diuretica, Ca2+-blokkers, cardiotonica of nitraten. Omgekeerd zou kunnen worden verwacht dat patiënten behandeld met adrenerge agonisten een lager niveau dan normaal aan vermoeidheid-syndromen hebben. Astmatici zijn hierbij interessante gevallen: behandeld met geïnhaleerde beta-adrenerge agonisten die in de eerste plaats topisch [plaatselijk] werken maar die een laag niveau aan systemische penetratie vertonen. Zeer uitgebreide academische databases over behandelingen en uitkomsten in de cardiovasculaire geneeskunde werden de voorbije jaren opgezet. Deze zouden kunnen worden getest via geschikte ‘data-mining’ van deze patiënten en klinische trial databases van deze voorspelde uitkomsten.

Advertenties

november 12, 2010

Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:20 am
Tags: , , , ,

Hurwitz en zijn collegas hebben onderzocht of er tekorten waren qua hart-output en bloed-volume bij CVS-patiënten en of deze waren gelinkt met de ernst van de ziekte en sedentaire leven-stijl. De resultaten toonden duidelijk verminderd hart-volume en hart-output aan bij de ernstiger aangetaste CVS-patiënten, wat in de eerste plaats toe te schrijven is aan een meetbare reductie van het bloed-volume.

Het is natuurlijk mogelijk dat wat ze zien een aanpassing van het lichaam is aan de ziekte-toestand en niet een oorzaak. Verminderd volume resulteert in minder arbeid door de hart-spier. In sommige gevallen worden meer rode bloedcellen geproduceerd om het gereduceerde volume te compenseren.

Enkele termen ter verduidelijking:

TBV (totaal bloed volume) = PV (plasma-volume) + RBCV (rode bloedcel volume)

LV = linker ventrikel (hart-kamer)

LVMI = massa van het linker ventrikel uitgedrukt t.o.v. lichaam-oppervlakte

SV (‘stroke’ of slag-volume) = volume bloed dat per contractie door het LV wordt gepompt

SI (‘stroke’ of slag-index) = SV gedeeld door lichaam-oppervlakte

CO (cardiale output) = hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd

CO in ml/min = hartslag (slagen/min) x ‘stroke’-volume (ml/hartslag)

CI (cardiale index) = CO gedeeld door lichaam-oppervlakte

ESV = volume bloed in het LV op het einde van de contractie (systole), net voor het vullen

EDV = volume bloed in het LV op het einde van het vullen (diastole), net voor de contractie

EDV-ESV = SV

Vcfc (velocity of circumferential shortening corrected by HR); een echocardiografische meting voor LV contractiliteit

EF (ejectie-fractie) = fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt (SV/EDV x 100)

SVR (systemische vasculaire resistentie) = weerstand ondervonden om het bloed in de perifere circulatie te pompen

Clinical Science (2010) 118: 125-135

Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function

Barry E Hurwitz, Virginia T Coryell, Meela Parker, Pedro Martin, Arthur LaPerriere, Nancy G Klimas, George N Sfakianakis & Martin S Bilsker

University of Miami, Miami, FL 33136, U.S.A.

Deze studie onderzocht in een groep patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) of er tekorten qua cardiale output en bloed-volume waren en of deze gerelateerd zijn met ziekte-ernst en sedentaire leven-stijl. Follow-up analyses bepaalden of verschillen tussen CVS- en controle-groepen qua hart-output waarden werden gecorrigeerd door te controleren voor hart-samentrekbaarheid en totaal bloed-volume. De 146 deelnemers werden onderverdeeld in twee CVS-groepen gebaseerd op symptoom-ernst (ernstig, n=30 vs. niet-ernstig, n=26) en twee gezonde niet-CVS controle-groepen gebaseerd op lichamelijke aktiviteit (sedentair, n=58 vs. niet-sedentair, n=32). Controles werden gematcht met CVS-deelnemers op basis van leeftijd, geslacht, ethniciteit en ‘body-mass’. Echocardiografische metingen gaven aan dat de deelnemers met ernstige CVS 10,2% lager hart-volume (stroke index & eind-diastolisch volume) en 25,1% lagere samentrekbaarheid (Vcfc [‘snelheid van omtrek-verkorting gecorrigeerd voor hartslag’]) dan de controle-groepen vertoonden. ‘Dual tag’ [dubbele labeling] bloed-volume metingen gaven aan dat de CVS-groepen een lager TBV, plasma-volume en rode bloedcel volume dan de controle-groepen hadden. Bij de CVS-individuen met een TBV-tekort (≥ 8% onder de ideale waarden), waren het gemiddelde ± SD percent tekort in TBV, PV en RBCV: 15,4 ± 4,0; 13,2 ± 5,0 en 19,1 ±  6,3. Lagere CVS hart-volume waarden werden substantieel gecorrigeerd door te controleren voor TBV-tekorten maar veranderden niet door te controleren voor hart-samentrekbaarheid. Analyses gaven aan dat de TBV-tekorten 91-94% van de groep-verschillen qua hart-volume parameters verklaarden. Groep-verschillen qua hart-struktuur compenseerden elkaar en daardoor doken geen verschillen op voor LV [het deel van het hart dat kracht ontwikkelt om het verzamelde bloed via de aorta-klep door het lichaam te stuwen] massa index (LVMI). Daarom wijzen de bevindingen er op dat lagere waarden qua hart-volume, die zich primair uiten bij personen met ernstige CVS, niet waren gelinkt met verminderde waarden qua hart-samentrekbaarheid maar waarschijnlijk een gevolg van een co-morbide hypovolemische aandoening. Verder onderzoek is nodig om de fysiologisch en klinische betekenis van de veranderingen van hart en bloed-volume bij CVS te bepalen.

INLEIDING

De ernstige invaliderende vermoeidheid van CVS (Chronische Vermoeidheid Syndroom) wordt vaak vergezeld door een cluster van symptomen die een onderliggende chronische of episodische cardiovasculaire en autonome dysfunktie suggereren. Eerdere studies hebben aangetoond dat, in vergelijking met gezonde controle-individuen, CVS-patiënten posturale [bepaald door de houding] tachycardie [abnormaal snel kloppend hart, > 100 slagen/min] en orthostatische [bij rechtopstaande houding] intolerantie hebben die aanleiding kunnen geven tot pre-syncopale symptomen [syncope = flauwvallen of verlies van bewustzijn uitgelokt door een plotse vagale stimulatie die een onvoldoende doorbloeding van de hersenen uitlokt – een acute reflex-matige verlaging van de bloeddruk] en een abrupte daling van de bloeddruk. Daarnaast hebben sommige studies gemeld dat CVS-patiënten een overdreven daling van de systolische bloeddruk tijdens het Valsalva manoeuvre [De neus met duim en wijsvinger dichtknijpen en met gesloten mond blazen; hierbij worden veranderingen in hartslag en bloeddruk gemeten, en de mechanismen deze reguleren beoordeeld.], vasculaire overgevoeligheid voor toegediend noradrenaline (norepinefrine) en verminderde ademhaling-aritmie [(respiratory sinus arrhythmia, RSA) een natuurlijk voorkomende variatie in hartslag tijdens een ademhaling- cyclus; de hartslag stijgt tijdens inademing en vermindert bij uitademing] hebben; wat afwijkingen in autonome mechanismen die tussenkomen bij het cardiovasculair funktioneren suggereert.

Eerder waren er twee studies die met behulp van impedantie-cardiografie [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume – zie ook ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS] de cardiovasculaire funktie beoordeelden, om M.E./CVS-patiënten met sedentaire niet-CVS controles te vergelijken [LaManca JJ, Peckerman A, Natelson BH et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin. Physiol. (1999) 19, 111-120 /// Peckerman A, LaManca JJ, Natelson BH et al. Abnormal impedance-cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med. Sci (2003) 326, 55-60]. In de initiële studie werden geen verschillen gevonden qua bloeddruk tijdens rust in ruglig maar de CVS-groep had een meer verminderd SV dan de controles. In een daaropvolgende studie door dit laboratorium werd de prestatie van het hart geëvalueerd in funktie van CVS ziekte-ernst. Ten opzichte van de de niet-ernstige CVS en sedentaire controle-individuen, hadden de zwaar getroffen CVS-patiënten een lagere SV en cardiale output. Deze resultaten onderstrepen de waarde van het in acht nemen van CVS ziekte-ernst; een studie-ontwerp modificatie die werd voorgesteld maar zelden toegepast.

Slechts twee eerdere studies hebben gebruik gemaakt van een echocardiografisch onderzoek van hart-struktuur en -funktie om CVS te vergelijken met niet-CVS individuen. Eén studie toonde aan dat CVS-individuen niet verschillen van controles qua SV maar een meer verminderde LVID (LV interne diameter), kleinere LVPWT (dunnere achterste wand van het LV) en minder LV massa hadden. Recenter hebben anderen gerapporteerd dat CVS-patiënten een grotere prevalentie van ‘klein hart syndroom’ [zwakte of vermoeidheid zelfs na gewone inspanning, hartkloppingen, kortademigheid en flauwvallen] hadden, gedefinieerd d.m.v. een röntgen-opname van de borst als een cardiothoracale verhouding ≤ 42%: 61% van de CVS-patiënten vergeleken met 24% van de controle-individuen hadden ‘klein hart syndroom’. Deze CVS-patiënten hadden ook een kleinere LVID en meer verminderde ‘stroke’ index en cardiale index waarden. Anderen hebben aangegeven dat personen met ‘klein hart syndroom’ ook soortgelijke symptomen als die met CVS, zoals langdurige post-exertionele zwakte en vermoeidheid; en orthostatische syncope, kunnen hebben.

Helaas werden er bij geen enkele van deze studies directe vergelijkingen met sedentaire niet-CVS controles uitgevoerd. Correctie voor lichamelijke aktiviteit is essentieel omdat CVS-patiënten meestal sedentair zijn en, met meer langdurige ziekte-duur en -ernst, kan deconditionering resulteren in cardiale atrofie, en aanzienlijk verminderde cardiale samentrekbaarheid en haemodynamische prestaties. Daarenboven is de ziekte-chroniciteit vaak geassocieerd met bloedarmoede, idiopatische hypovolemie en dehydratie, die kunnen aanleiding geven tot orthostatische syncopale gevoeligheid en andere autonome en bloedsomloop-gebreken. Inderdaad: als directe bloed-volume metingen werden uitgevoerd, werden een sub-normaal PV en RBCV waargenomen bij 53 en respectievelijk 84%, van de zwaar getroffen CVS-patiënten, en 63% van deze patiënten had een laag TBV [Streeten DH & Bell DS. Circulating blood-volume in Chronic Fatigue Syndrome. JCFS (1998) 4, 3-11]. Dus kan niet met zekerheid worden geconcludeerd dat de afwijkingen qua cardiale struktuur en funktie bij CVS die eerder werden gerapporteerd, niet het gevolg van deconditionering te wijten aan een sedentaire leven-stijl, of afwijkingen in bloed-volume, cardiale contractiliteit of andere onderliggende pathofysiologie waren.

Daarom vergeleek dit onderzoek CVS-deelnemers met niet-CVS war betreft cardiale struktuur en funktie, waarbij werd gecontroleerd voor ziekte-ernst, sedentaire leven-stijl, bloed-volume, cardiale samentrekbaarheid en relevante demografische en antropometrische factoren. Vandaar dat de studie-opzet resultaten van vier groepen evalueerde: twee CVS-groepen onderverdeeld op basis van ziekte-ernst (ernstig en niet-ernstig) en twee gezonde, niet-CVS controle-groepen onderverdeeld op basis van fysieke aktiviteit (sedentair en niet-sedentair). Niet-CVS deelnemers werden gematcht voor leeftijd, geslacht, ethniciteit en BMI (body-mass-index) met de CVS-deelnemers.

MATERIALEN & METHODES

Deelnemers

Data werden verkregen van 146 mannen en vrouwen uit twee verschillende studies: MIAEPO (‘Miami Epoetin Alpha Clinical Trial’) en ‘MARCH’ (‘Markers Assessing Risk for Cardiovascular Health’). […] MIAEPO was een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde beperkte cross-over studie met als primaire doelstelling de impact van epoetine-α therapie op RBCV, autonome funktie en orthostatische gevoeligheid bij CVS te bestuderen. [Beschrijving recrutering en karakteristieken van de deelnemers aan deze studie: 56 personen met CVS en 24 niet-CVS personen.] De ‘MARCH’ studie werd ontworpen om factoren en sub-klinisch cardiovasculair ziekte-risico te bestuderen. [Beschrijving recrutering en karakteristieken van de deelnemers aan deze studie: 37 gezonde sedentaire niet-CVS individuen en 32 gezonde niet-sedentaire niet-CVS individuen werden geselekteerd voor de controle-groepen.]

CVS-groep verdeling op basis van ziekte-ernst

[…] Om geklassificeerd te worden als ernstig zieke CVS-individuen moest men zeven of meer van tien CVS-symptomen (post-exertionele vermoeidheid, niet-verfrissende slaap, algemene zwakte, geheugen- of concentratie-stoornissen, spier-pijn, gewricht-pijn, hoofdpijn, koorts, pijnlijke keel en gevoelige lymfe-klieren) hebben en ten minste zeven van deze symptomen moesten ≥ 6 maanden aanhouden en nu of in het verleden als matig tot ernstig worden beoordeeld.

Controle-groep verdeling op basis van sedentaire leven-stijl

Voor de controle-individuen was toewijzing tot de controle-groepen gebaseerd op sedentaire leven-stijl geregistreerd d.m.v. lichamelijke aktiviteit. Fysieke aktiviteit in energie-verbruik was werd afgeleid uit de ‘Paffenbarger Physical Activity Questionnaire’ [PPAQ; zelf-gerapporteerde lichamelijke aktiviteit] en het compendium voor energie-verbruik voor lichamelijke aktiviteiten [een klassificatie specifiek voor fysieke aktiviteit op basis van energie-verbruik, intensiteiten uitgedrukt t.o.v. een standaard MET – metabool equivalent voor een taak – bij rust]. Sedentaire status werd gedefinieerd als een gemiddeld energie-verbruik van ≤ 1500 kcal/week, terwijl niet-sedentaire status werd gezien als een verbruik van ≥ 2200 kcal/week.

Procedures

[Beschrijving screening bij de MIAEPO en MARCH studies.]

Bloed-volume test

De ‘dual tag’ test is de gouden standaard methode voor bepaling van bloed-volumes. […] De procedure omvatte het labelen met 51Cr van rode bloedcellen om RBCV te meten en het labelen met 125I van serum-albumine om PV te meten. [Volumes werden berekend uit de toegdiende dosis en de concentratie radio-aktiviteit gemeten in het bloed.]. TBV werd berekend door het optellen van RBCV en PV; volumes werden gecorrigeerd voor lichaam-gewicht. Totale lichaam haematocriet werd afgeleid uit de RBCV/TBV verhouding. Het afwijking-percentage van voorspelde PV-, RBCV- en TBV-waarden werd afgeleid van de ideale lichaam-gewicht en bloed-volume gegevens gecontroleerd voor leeftijd, geslacht, gewicht en lengte.

Bloeddruk in rust in zit en ruglig

In zit: elke 3 min […] In ruglig: net voor het echocardiografisch onderzoek. SVR (systemische vasculaire resistentie) werd afgeleid uit de verhouding MAP (gemiddelde arteriële druk)/CO.

Hart-funktie en -struktuur

Twee-dimensionele en M-mode [eenvoudige één-dimensionele grafische weergave van de beweging van het hart in funktie van de tijd] echocardiogrammen. Metingen van hart-funktie omvatten: ESV en EDV (eind-systolische & eind-diastolische volumes), SV, SI (stroke-index), EF (ejectie-fractie [geeft aan hoe goed het hart pompt]), HR (hartslag), CO en CI (hart-index). Hart-samentrekbaarheid geregistreerd via Vcfc (‘velocity of circumferential shortening corrected by HR’). […] Strukturele metingen omvatten LVLd & LVLs (lengte van het LV bij diastole en systole), LVIDd & LVIDs [inwendige diameter van het LV – bij diastole en systole], dikte van de hart-wand bij diastole [LVPWTd (LV ‘posterior wall thickness’ – dikte achterste wand – bij diastole) & IVSWTd (‘interventricular septalwall thickness’ – dikte van de scheidingwand tussen de ventrikels)] en LVMI (LV massa index) […].

Aërobe capaciteit

[MIAEPO studie] Graduele inspanning test op een fiets-ergometer […].

Statistische analyses

[…]

RESULTATEN

Kenmerken van de deelnemers

[…]

Groep-klassificaties

[…]

Hart-funktie, SVR en BP

[…] Geen groep-verschillen qua bloeddruk in zit of in ruglig. Een trend naar significante groep-verschillen in SVR (P = 0.10) was te wijten aan meer SVR-verhoging bij de individuen met ernstige CVS dan controles (P < 0.04). Daarnaast toonden de analyses een significant verschil in CI tussen de groepen (P < 0.03). Allebei de groepen met ernstige en niet-ernstige CVS hadden een meer verminderde CI-waarde dan de controle-groepen (P < 0.04). De lagere CI in de CVS-groepen was niet te wijten aan verschillen qua hartslag tussen de groepen. Een significant groep-verschil qua SI tussen de groepen (P < 0.03) was te wijten aan een lagere SI in de groep met ernstige CVS dan beide controle-groepen (P < 0.03). In tegenstelling daarmee verschilde de groep met ernstige CVS en controle-groepen qua SI, maar een inspectie van de groep-gemiddelden suggereerde dat de gedaalde CI bij de individuen met ernstige CVS te wijten was aan een combinatie van lagere SI en hartslag. Gelijkaardige bevindingen werden geobserveerd voor groep-verschillen qua EDV, waarbij de groep met ernstige CVS de neiging tot een lagere EDV had dan alle andere groepen (P = 0.065). Er werden geen verschillen gevonden qua ESV.

Verdere analyses toonden dat, in vergelijking met de controle-groepen, de CVS-groepen meer verminderde hart-samentrekbaarheid hadden (Vcfc; P < 0.001). In tegenstelling daarmee werden geen groep-verschillen gevonden qua ‘cardiac compliance’ [zgn. E/A-verhouding; diagnostische parameter afgeleid van de instroom door de mitralis-klep]. Wanneer analyses werden gecontroleerd voor hart-samentrekbaarheid, bleven de groep-verschillen voor hart-volume waarden (CI, SI & EDV) significant (P < 0.04). Het verminderde hart-volume, wat duidelijker was bij de individuen met ernstige CVS dan met niet-ernstige CVS, bleek dus geen gevolg van een onderdrukking van de samentrekbaarheid.

Hart-struktuur

Er werden geen groep-verschillen qua LVL gevonden, hoewel de groep met ernstige CVS een neiging tot kortere LVLd had dan de controle-groepen (P = 0.09). Beide CVS-groepen en de sedentaire controle-individuen hadden significant kortere LVIDd en LVID dan de niet-sedentaire controle-individuen (P < 0.001 en P < 0.002 respectievelijk). In tegenstelling daarmee werd een grotere dikte van de hart-wand geobserveerd bij de CVS-groepen (IVSWTd: P < 0.001; LVPWTd: P < 0.002]; specifiek: beide CVS-groepen hadden significant grotere IVSWTd en LVPWTd dan de niet-sedentaire controle-individuen (P < 0.02). […]

Bloed-volume en hart-funktie verschillen

Wat betreft de bloed-volume metingen van de CVS-groepen en de sedentaire controles: analyses gaven significante groep-verschillen aan voor percentage verschil van het ideaal bloed-volume voor TBV, PV en RBCV (P < 0.001, P < 0.001 en P <0 .002 respectievelijk]. Voor elke bloed-volume meting, waren de tekorten voor de groep met ernstige CVS groter dan voor de groep met niet-ernstige CVS, die op zijn beurt grotere tekorten had dan de sedentaire controle-groep (P < 0.05). […] Van de CVS-individuen met een TBV-tekort ≥ 8% onder ideale waarden, was het gemiddelde ± S.D. percentage deficiet in TBV, PV en RBCV: -15,4 ± 4,0% (-8,9 tot -25,6%), -13,2 ± 5,0% (-6,9 tot -29,3%) en -19,1 ± 6,3% (-7,2 tot -36,5%) respectievelijk.

Van de hart-volume (CI, SI en EDV) en samentrekbaarheid (Vcfc) variabelen die verschilden tussen CVS- en sedentaire controle-groepen, wezen de drie groep-vergelijkingen op een grotere afname qua hart-funktie bij de indviduen met ernstige CVS dan de andere groepen […]. Na correctie voor het percentage verschil van ideaal TBV, wezen analyses er op dat deze groep-verschillen niet langer significant waren voor CI, SI en EDV […], terwijl de individuen met ernstige CVS minder samentrekbaarheid dan de controles bleven hebben (P < 0.02). Regressie-analyses gaven aan dat met name de TBV-tekorten respectievelijk 73,2; 91,7; 94,0 en 26,6% van de groep-verschillen qua CI, SI, EDV en Vcfc verklaarden. De TBV-tekorten waren dus substantieel verantwoordelijk voor de groep-verschillen qua hart-volume metingen.

BESPREKING

De belangrijkste bevindingen van dit onderzoek waren dat, ten opzichte van gezonde, niet-CVS individuen, patiënten met CVS en in het bijzonder deze geklassificeerd met ernstige CVS (i) een lagere CI hadden (wat vroegere rapporten repliceerde) als gevolg van een afname in SI van ca. 10,2%, (ii) een cardiale contractiliteit deficiet hadden van ca. 25,1% en (iii) een TBV tekort van ca. 15,4%. Toen voor hart-samentrekbaarheid werd gecontroleerd, wees het ontbreken van een significante correctie van de hart-volume metingen (CI, SI en EDV) er op dat deze CVS funktionele verschillen waarschijnlijk niet waren gerelateerd aan de samentrekbaarheid. Ook de vaststelling dat de sedentaire controle-individuen geen vermindering van het hart-volume hebben, suggereert dat de lagere waarden voor hart-volume bij de CFS-individuen wellicht niet was te wijten aan deconditionering. Deze conclusie wordt ondersteund door de waarneming dat de CVS-groepen een vergelijkbaar tekort qua aërobe capaciteit hadden vergeleken met de sedentaire controle-groep. Bovendien correleerde het deficiet qua aërobe capaciteit niet significant met de vermindering van het hart-volume bij deze individuen. De waargenomen groep-verschillen voor indices van het hart-volume werden opgeheven door te corrigeren voor de TBV-tekorten; het TBV-tekort was verantwoordelijk voor 91-94% van de groep-verschillen qua hart-volume. Daarom is het waarschijnlijk dat de afname in hart-volume bij CVS-individuen secundair is aan een hypovolemische toestand, eerder dan dat het te wijten is aan een primaire cardiale funktionele abnormaliteit. Echter, zonder het bewijs dat bloed-volume behandeling een oplossing zou bieden voor de cardiale abnormaliteiten, kan een dergelijke conclusie niet met zekerheid worden gemaakt.

De afname in hart-volume bij CVS-patiënten was van een relatief matige grootte-orde en CI-waarden bleven binnen het bereik voor deze patiënten. Niettemin zou een funktioneel tekort van de waargenomen grootte fysiologische relevantie kunnen hebben bij fysieke en mentale uitdagingen. Er zijn tal van studies waaruit blijkt dat tijdens head-up tilt [HUT; de onderzoek-tafel wordt rechtop gekanteld tot een vertikale hoek van 60°-80°: een diagnostisch instrument dat routine-matig wordt gebruikt in cardiovasculaire laboratoria om de fysiologische responsen bij rechtop staan te onderzoeken] CVS-patiënten haemodynamische stoornissen vertonen ten opzichte van hun niet-CVS tegenhangers, vaak weerspiegeld door overmatige tachycardie en de gevoeligheid voor bloeddruk-val, evenals pre-syncopale en syncopale gebeurtenissen. Er dient echter te worden opgemerkt dat bij de huidige studie de vermindering van hart-volume geen duidelijke verschillen toonde qua aërobe capaciteit bij CVS-patiënten ten opzichte van niet-CVS sedentaire controles. […]

Hoewel geen groep-verschillen qua hart-massa werden waargenomen, hadden de CVS- en sedentaire controle-groepen een kleinere LV-omvang dan de niet-sedentaire controle-groep; deze bevinding lijkt de vorige suggestie van ‘klein hart syndroom’ bij CVS te ondersteunen. Dat de huidige vaststelling voorkwam bij de sedentaire groepen suggereert een gemeenschappelijke etiologie. De aangetoonde koppeling tussen deconditionering en cardiale atrofie, inclusief verdunning van de hartspier-wand, ondersteunt deze mogelijkheid. Deze interpretatie zou niet geldig kunnen zijn omdat slechtere aërobe capaciteit niet significant geassocieerd was met een kleiner LV bij deze studie-deelnemers. In tegenstelling daarmee hebben de bevindingen omtrent de dikte van de cardiale wand gewezen op verschillen qua CVS-status: de dikte van de cardiale wand was groter bij CVS in vergelijking met de controle-groepen. Hoewel de bloeddruk in rust niet verhoogd was bij de CVS-individuen, was er een trend naar groter SVR in de individuen met ernstige CVS, wat een rol kan hebben gespeeld bij het stimuleren van de waargenomen hartwand-verdikking. Als alternatief, gezien het feit dat CVS-aanvang vaak gelinkt is met een recente infektie en CVS-patiënten de neiging hebben tot verhoogde prevalentie van bakteriële en/of virale infekties, kan een mogelijke bron van de wand-dikte verschillen infektie zijn. HHV-6 (humaan herpes-virus 6), PVB19 (humaan parvovirus B19) en combinaties van PVB19/HHV-6 worden vaak gevonden in hart-biopten van patiënten met virale myocarditis. Bovendien sugereren sommige aanwijzingen dat deze virussen vermoeidheid-syndromen bij niet-CVS en CVS-patiënten kunnen uitlokken en in stand houden. Wij zijn echter niet op de hoogte van enige gerapporteerde gevallen van virale myocarditis bij CVS-patiënten.

De huidige bevindingen van een RBCV-tekort bij CVS zijn vergelijkbaar met een eerdere studie van zwaar getroffen CVS-patiënten [zie Streeten & Bell]. De huidige resultaten breiden dit tekort echter uit tot niet-ernstig getroffen CVS-patiënten. Bovendien hadden de CVS-individuen in de huidige studie ook een PBV-tekort. Met name ca. twee derde van de ernstige CVS-groep had een lager-dan-normale TBV, een prevalentie 2-maal hoger dan die van niet-ernstige CVS-patiënten. Bovendien was de omvang van het TBV-tekort vrij substantieel (tot 6 SD lager dan normaal bij sommige individuen). Hoewel een aantal van vloeistof-volume regulerende factoren een onafhankelijke PV-afname kunnen induceren, komt het vaak voor dat een primaire verlaging van het RBCV resulteert in een PV-vermindering. Een RBCV-deficiëntie suggereert de aanwezigheid van een geassocieerde anemische aandoening maar de CDC diagnostische criteria bepalen echter dat de aanwezigheid van anemie een uitsluiting-factor is voor een CVS-diagnose. De CVS-groep in de huidige studie vertoonde geen bloed-chemische afwijkingen die een dergelijke diagnose zou rechtvaardigen. De verhoogde prevalentie van een lage RBCV suggereert dus dat de CVS-individuen een type bloedarmoede zouden kunnen hebben die onopgemerkt blijft via standaard haematologische evaluaties. Normochrome [rbc hebben een normale concentratie haemoglobine per cel (MCHC)] normocytische [rbc hebben een normaal volume (MCV)] anemie is een dergelijke aandoening die wordt gedefinieerd door een lage RBCV, ondanks de aanwezigheid van normale waarden qua haematocriet, haemoglobine en serum-ferritine, en aantal, grootte en vorm van de rode bloedcellen. Dit type anemie is courant bij chronische systemische aandoeningen, zoals hart-ziekten, nier-falen, endocriene insufficiëntie, lever-aandoeningen, gastro-intestinale malabsorptie, reumatologische aandoeningen, chronische infekties en kanker, aandoeningen die een CVS-diagnose uitsluiten. CVS kan zo dus een andere chronische aandoening zijn die resulteert in hypo-proliferatieve bloedarmoede [beenmerg maakt niet genoeg rode bloedcellen]. Onderzoek suggereert dat normochrome normocytische anemie kan ontstaan door een chronisch inflammatoir proces dat interfereert met de produktie of signalering van nier-erythropoëtine en door inhibitie van de produktie van rode bloedcellen in het beenmerg. Hoewel de hypothese bestaat van een chronische inflammatoire aandoening die CVS begeleidt, zijn dergelijke bevindingen inconsistent en nog niet bevestigd.

De primaire beperking van deze studie was de cross-sektionele aard, waarbij een bepaling van causale verbanden niet mogelijk is. Er zijn echter geen eerdere studies bij mannen en vrouwen met CVS waarbij, met behulp van ‘state-of-the-art’ methodes, hart-struktuur en -funktie werden geëvalueerd in het kader van bloed-volume, waarbij wordt gecontroleerd voor CVS ziekte-ernst en sedentaire levensstijl. De proef-personen werden met name rigoureus onderverdeeld volgens de huidige internationale CVS-criteria en werden zorgvuldig geëvalueerd en uitgesloten voor verstorende variabelen, zoals medicijn-gebruik, en co-morbide systemische en psychiatrische aandoeningen. Vandaar dat de individuen niet opzettelijk werden gerecruteerd met overheersende autonome en cardiovasculaire symptomen. Inderdaad: de prevalentie van dergelijke symptomen bij de CVS-groep bij aanvang van de studie was vergelijkbaar met die gerapporteerd bij andere CVS-studies. Ondanks strenge matching-procedures, die met succes voor talrijke factoren controleerden, was de CVS-groep ouder en hoger opgeleid dan de controle-individuen, waardoor statistische correctie nodig bleek. De klassificatie van de ziekte-ernst was een sterkte bij de studie en, zoals verwacht, leverde dit een groep op van zwaar getroffen individuen die een grotere prevalentie van CVS-gerelateerde symptomen vertoonden dan hun niet-ernstige CVS tegenhangers. Bovendien was een andere sterkte de controle voor sedentaire leven-stijl. Er werd verondersteld dat de CVS studie-deelnemers sedentair waren en dat de sedentaire controle-groep een geschikte vergelijking zou bieden. Zelf-gerapporteerde fysieke aktiviteit werd echter niet geconstateerd bij de CVS-individuen. Een gerelateerde studie-beperking was dat de duur van een sedentaire leven-stijl niet bekend was voor de sedentaire controle-onderwerpen. Het blijft dus mogelijk dat mensen met CVS langer lichamelijk inaktief waren en daardoor dat de waargenomen verschillen qua CVS-status kunnen te wijten zijn aan een gerelateerd proces. Ondanks deze tekortkomingen, suggereert het ontbreken van een verschil in aërobe capaciteit tussen de CVS-groepen en de sedentaire controle-groep dat ze goed waren gematcht voor deze factor.

Tot besluit: de huidige bevindingen suggereren dat de waargenomen afname van hart-volume bij CVS een gevolg kan zijn van een co-morbide hypovolemische aandoening, secundair aan normochrome normocytische bloedarmoede. Gezien deze bevindingen, is het verstandig om, in een klinische setting, een rechtstreeks onderzoek van bloed-volume status bij CVS-patiënten uit te voeren en behandeling te overwegen voor mensen met abnormale waarden. Een bloed-volume tekort kan een negatieve invloed hebben op de zuurstof-bevoorrading en toevoer van voeding-stoffen, haemodynamische regulering aantasten en bijdragen tot de verergering van vermoeidheid en andere CVS-symptomatologie. Toekomstig onderzoek moet rekening houden met de patho-etiologische basis van hypovolemie bij CVS en de mate waarin deze aandoening een impact kan hebben op het fysiologisch funktioneren en andere aspecten van klinische betekenis.

november 1, 2010

Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 7:42 am
Tags: , , , , , ,

Dr. Ruud Vermeulen (gynecoloog en inspanning-fysioloog) is medisch directeur van het ‘CVS Centrum Amsterdam’. Prof. Visser is cardioloog bij hetzelfde centrum en internist dr. Kurk was degene die aldaar onderzoek voerde naar acetylcarnitine. Samen met enkele academici onderzocht hij de werking van enzyme-complexen (2 van de 5 in totaal, die de omzetting van voedingstoffen naar het energie-molekule ATP bewerkstelligen) in de mitochondrieën bij 2 opéénvolgende inspanning-testen.

Het mitochondriaal proces waarbij energie-rijke elektronen hun energie afgeven in een serie redox-reakties werd reeds behandeld in ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte. Over het belang van het uitvoeren van twee opéénvolgende inspanning-testen kan de lezer zich informeren in Dubbele fietstest en Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS. Ook hier wordt nogmaals bevestigd dat de inspanning-capaciteit bij CVS lager ligt dan die van sedentaire controles en dat deze nog afneemt bij een tweede inspanning-test.

Hun conclusie is (in tegenstelling met wat sommige andere onderzoek-groepen vonden) dat er geen probleem is van deze ‘ATP-fabriekjes’ – er werd niets abnormaals gevonden bij het doorlopen via de enzymatische reakties van complex 1 en complex 2 (de belangrijkste en bepalende stappen) naar ATP, het systeem werkt normaal – maar dat er iets schort aan de toevoer van grondstoffen, waarschijnlijk door een verminderd bloedvolume.

De resultaten zijn echter deze van een beperkte groep CVS-patiënten waarvan de aandoening begon na een infektie…

————————-

Journal of Translational Medicine (2010) 8:93

Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity

Ruud CW Vermeulen1, Ruud M Kurk1, Frans C Visser1, Wim Sluiter2 & Hans R Scholte3

1 CFS/ME and Pain Research Centre Amsterdam, Waalstraat 25-31, 1078 BR Amsterdam, The Netherlands

2 Department of Neurology, Erasmus MC University Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands

3 Department of Neuroscience, Erasmus MC University Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands

Samenvatting

Achtergrond Het doel van deze studie was de mogelijkheid te onderzoeken dat een verminderde mitochondriale ATP-synthese musculaire en mentale vermoeidheid veroorzaakt, en een rol speelt bij de pathofysiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS/ME).

Methodes Vrouwelijke patiënten (n=15) en controles (n=15) voerden een cardiopulmonaire inspanning-test (CPET) uit door te fietsen met een continu verhoogde werk-last tot maximale inspanning. De CPET werd 24 h later herhaald. Vóór de testen werd bloed afgenomen voor de isolatie van perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC), die op een speciale manier werden verwerkt om hun oxidatieve fosforylatie te bewaren, welke later werd getest in aanwezigheid van ADP en fosfaat in gepermeabiliseerde cellen […] om de ATP-produktie via Complex I en II te meten. Plasma creatine-kinase (CK) werd bepaald als een vervangende meting voor een gedaalde oxidatieve fosforylatie in de spier, gezien de eerdere bevinding in een groep patiënten met externe oftalmoplegie [verlamming of zwakte van de oogspieren] waar het zuurstof-verbruik door geïsoleeerde spier-mitochondrieën negatief correleerde met plasma CK, 24 h na inspanning.

Resultaten Tijdens beide inspanning-testen bereikten de patiënten de anaërobe drempel en de maximale inspanning bij een veel lager zuurstof-verbruik dan de controles en dit verslechterde bij de tweede test. Dit impliceert een stijging van lactaat – het produkt van anaërobe glycolyse – en een daling van de mitochondriale ATP-produktie bij de patiënten. In het verleden werd dit ook gevonden bij patiënten met defekten in de mitochondriale oxidatieve fosforylatie. De oxidatieve fosforylatie in PBMC bij CVS/ME-patiënten en controles was echter gelijkaardig. Plasma creatine-kinase waarden vóór en 24 h na inspanning waren echter laag bij patiënten en controles, wat suggereert dat de musculaire mitochondriale oxidatieve fosforylatie normaal is.

Besluit De daling qua mitochondriale ATP-synthese bij de CVS/ME-patiënten wordt niet veroorzaakt door een defekt in de enzyme-complexen die de oxidatieve fosforylatie katalyseren, maar door een andere factor.

Achtergrond

[…]

Meerdere groepen onderzoekers veronderstellen dat een defekte oxidatieve fosforylatie en de daaropvolgende produktie van vrije radikalen en oxidatieve stress een belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van CVS/ME [bv. Lane RJM, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neuro Disorders (1998) 8:204-209: “Sommige CVS-patiënten vertonen verstoorde mitochondriale oxidatieve fosforylatie.” /// Barnes PRJ, Taylor DJ, Kemp GJ, Radda GK. Skeletal muscle bio-energetics in the Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry (1993) 56:679-683: “Er werden geen consistente abnormaliteiten qua glycolyse, mitochondriaal metabolisme of pH-regulering geïdentificeerd.” /// Bains W: Treating Chronic Fatigue states as a disease of the regulation of energy-metabolism. Medical Hypotheses (2008) 71:481-488: Ik stel voor dat patiënten met CVS een verminderd vermogen hebben om mitochondriale energie-produktie te verhogen wanneer inspanning dit vereist…” /// enz.]. Een goed aanvaarde manier om ATP-synthese bij verhoogde werk-last te testen, is de cardiopulmonale inspanning-test (CPET). De ATP-synthese wordt indirect gemeten door het bepalen van zuurstof-opname (V’O2) als een maat voor de zuurstof-consumptie (Q’O2) in een inspanning-protocol. Q’O2 kan beperkt zijn wanneer de mitochondrieën onvoldoende aktief zijn of door een beperkt aanbod van zuurstof (bepaald door de longen, zowel ventilatie en perfusie, de hart-pomp, de bloedvaten en de haemoglobine-concentratie in het bloed). Moderne apparatuur en algoritmen suggereerden de uitsluiting van deze laatste oorzaken voor een onvoldoende Q’O2 en ondersteunden de waarschijnlijkheid van inaktiviteit van de mitochondriale oxidatieve fosforylatie. Dit werd ook gesuggereerd door de bevinding van een verminderde anaërobe drempel bij de ME/CVS-patiënten, die wordt bepaald bij CPET. De anaërobe drempel is de snelheid van zuurstof-consumptie wanneer de werk-last waarop het bloed melkzuur begint te accumuleren, is bereikt en is te wijten is aan de ATP-synthese door de anaërobe glycolyse in de spieren. Bij patiënten met defekten in de oxidatieve fosforylatie wordt de anaërobe drempel ook bereikt bij een lagere zuurstof-consumptie dan in de controle-groep.

In deze studie vergeleken we de CPET met een directe test voor de oxidatieve fosforylatie in perifere mononucleaire cellen (PBMC) in een poging om een afwijking van dit proces bij de patiënten te bewijzen. Na 24 h werden deze testen herhaald.

Methodes

Patiënten die de ‘ME/CVS Kliniek Amsterdam’ consulteerden en gezonde sedentaire controles werden uitgenodigd voor de studie. Alle patiënten voldeden aan de criteria van Fukuda et al. voor ME/CVS en de aanvang van hun meldden na een infektie-ziekte. […]. Contra-indicaties voor de CPET waren voornamelijk hartziekten, hoge bloeddruk of het onvermogen om de oefening uit te voeren zoals bij artrose van de knie. Medicatie werd stopgezet te worden 2 weken voor de eerste test. […] De CPET werd herhaald na 24 uur De ‘Respiratory Echange Rate’ (RER) [verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2] werd gebruikt voor de validatie van de herhaalde CPET.

Het inspanning-ECG van de proefpersonen werd geanalyseerd. De anaërobe drempel werd bepaald door de ‘V-slope’ methode. [Visuele manier om de AT te bepalen via een V’CO2 versus V’O2 grafiek; dus niet via de bepaling van lactaat.] De deelnemers vulden vragenlijsten in, onder andere over aanvullende symptomen van ME/CVS (‘CDC Symptom Inventory – Nederlandse versie). Het criterium voor de vermoeidheid vereiste dat ten minste 4 ME/CVS-symptomen ≥ 7,5 moesten bedragen.

[…]

ATP-synthese bepaling in PBMC

[…] Bepaling ATP-produktie via complex I of II [Oxidatieve fosforylatie zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie. Het Ox-Fos systeem omvat meer dan 100 proteïnen, geordend in 5 enzym-complexen (I t/m V) gelokaliseerd in het mitochondriaal binnenste membraan: Complex I: NADH/ubiquinon oxidoreductase – krijgt elektronen van NADH en geeft deze door aan co-enzyme Q10 (ubiquinon); elektronen worden verder doorgegeven aan Complex II: succinaat-degydregenase, Complex III: ubiquinol/ferrocytochroom c oxidoreductase en Complex IV: cytochroom-c oxidase – ze reageren met zuurstof en vormen water; en Compex V: proton-transporterend ATPase gebruikt de protonen om ATP te vormen.]

[…] Citraat-synthase aktiviteit […]. [CS is het bepalend enzyme in de eerste stap van de citroenzuur- of Krebs-cyclus en bevindt zich in de mitochondriale matrix; het wordt courant gebruikt als een kwantitatieve enzyme-merker om te kijken of de mitochondrieën intact zijn.]

[…] Plasma creatine-kinase (CK) wordt meestal beschouwd als een merker voor niet-specifieke spier-schade. De aktiviteit van CK werd in het plasma gemeten als een vervangende meting voor een verlaagde oxidatieve fosforylatie in skelet-spieren. De rationale hiervoor kwam uit vroeger werk door Driessen-Kletter et al.: in een groep van zeven patiënten met chronische externe oftalmoplegie werd een hoge negatieve correlatie van (P = 0,0002) gevonden tussen plasma-CK 24 uur na inspanning en de aktiviteit van de oxidatieve fosforylatie via reductie van complexe I. […]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Patiënten

[…] Bij de screening voldeden 8 van de 23 patiënten aan de uitsluiting-criteria voor de studie. Bij de overige patiënten waren de resultaten van de mannelijke deelnemers significant verschillend van die van de vrouwelijke. Het gering aantal mannelijke patiënten liet een aparte statistische analyse niet toe, dus werden enkel de gegevens van de 15 vrouwelijke deelnemers gerapporteerd in deze studie, samen met die van 15 vrouwelijke gezonde controles. […]

CPET1 en CPET2

De V’O2 max [aërobe capaciteit om zuurstof te transporteren en gebruiken tijdens inspanning; weerspiegeld de lichamelijke fitheid] van de CPET1 en CPET2 in de controle-groep waren nauw verwant. […] Bij rust waren de ‘Forced Vital Capacity’ [FVC; het volume lucht, uitgedrukt in liter, dat krachtig kan worden uitgeblazen na volledige inademing], het ‘Forced Expiratory Volume’ [FEV1; uitgeademd volume tijdens de eerste seconde], de hartslag, het zuurstof-verbruik en de CO2-productie niet verschillend tussen de patiënten- en controle-groep. Bij de anaërobe drempel bleken de twee groepen verschillend qua arbeid (58,6 ± 24,2 W bij patiënten versus 82,9 ± 29,1 W; P = 0,019), zuurstof-opname (12,8 ± 3,0 ml/kg versus 16,7 ± 4,0 ml/kg; P = 0,006) en het ventilatoir equivalent voor CO2 [hoeveelheid lucht die uitgeademd moet worden om een bepaalde hoeveelheid CO2 kwijt te raken] (29,3 ± 2,3 versus 26,9 ± 1,5 in de controlegroep; P = 0,002). Bij maximale arbeid waren vergelijkbare verschillen te zien: arbeid (132 ± 30 W versus 188 ± 46 W, P = 0,001), zuurstof-puls [zuurstof-opname per hartslag] (9,19 ± 2,18 ml/hartslag versus 12,43 ± 5,25; P = 0,036) en zuurstof-opname (22,3 ± 5,7 ml/kg versus 31,2 ± 7,0; P = 0,001). De resultaten van de tweede test vertoonden dezelfde verschillen tussen de patiënten en controles. De arbeid, zuurstof-puls en zuurstof-opname bij de anaërobe drempel en bij maximale inspanning bij de eerste en de tweede test waren nauw gecorreleerd (P < 0,001). De zuurstof-puls bij rust in de eerste test correleerde met zuurstof-opname bij maximale arbeid in de eerste test (P < 0,001) en in de tweede proef (P < 0,001). De resultaten van de CPET1 en CPET2 vertoonden significante correlaties voor alle metingen bij de 2 testen (P < 0,001).

De verschillen tussen de CPET2 en CPET1. De FVC, de FEV1 en de resultaten hartslag in rust, zuurstof-verbruik en de CO2-productie veranderden niet in de patiënten- en controle-groep. Bij de anaërobe drempel presteerden de groep patiënten slechter en de controles verbeterden. De arbeid bedroeg 4,40 ± 9,66 W minder in de patiënten-groep en 7,67 ± 19.50 W hoger in de controle-groep (P = 0,002). Dergelijke verschillen werden ook gevonden voor de zuurstof-puls (-0,67 ± 0,93 ml/hartslag versus 0,25 ± 1,09; P = 0,014) en zuurstof-opname (-0,87 ± 1,07 ml/kg versus 1,07 ± 2,63; P = 0,001). Vergelijkbare veranderingen werden gevonden bij maximale arbeid. De arbeid was 6,33 ± 11,5 W minder in de patiënten-groep en 11,1 ± 18,3 W hoger in de controle-groep (p <0,001). En de veranderingen qua zuurstof-opname waren vergelijkbaar (-1,33 ± 1,68 ml/kg versus 0,73 ± 1,39; P <0,001). De verbetering van de prestatie van de controles is waarschijnlijk te wijten aan het training-effekt. In de groep patiënten is de prestatie het resultaat van een soortgelijk effekt dat wordt tegengewerkt door het effekt van de post-exertionele malaise.

ATP-synthese in PBMC

[…] De cellen werden geïsoleerd vóór de inspanning-testen. De hoeveelheid mitochondrieën in PBMC werd geraamd via de bepaling van citraat-synthase en die aktiviteit was niet verschillend tussen de vier groepen (patiënten en controles bij CEPT1 en 2).

De ATP-synthese bepaald via de vermindering van complex I, uitgedrukt op basis van proteïne was vergelijkbaar in de groepen; ook wanneer ATP-synthese werd uitgedrukt op basis van citraat-synthase. Hetzelfde werd gevonden voor ATP-synthese via complexe II.

In de huidige studie was plasma-CK laag en niet verhoogd vóór en 24 uur na inspanning in de patiënten-groep, en niet verschillend van de controle-groep, wat suggereert dat er geen spier-schade en geen grote intrinsieke afwijkingen van oxidatieve fosforylatie in de spieren bij CVS/ME-patiënten was.

Bespreking

In rust toonden de cardiopulmonale inspanning-test 1 en 2 geen verschil tussen patiënten en controles. Bij toenemende arbeid bleken de verschillen duidelijk. De lagere V’O2 bij de anaërobe drempel wees er op dat het verschil qua V’O2 bij maximale arbeid niet te wijten was aan een verminderde bereidheid in de ME/CVS-groep om te presteren.

Het FEV1 en de FVC waren niet verschillend maar het hoger ventilatoire equivalent voor CO2 bij de anaërobe drempel wees op de mogelijkheid van een ventilatie/perfusie wanverhouding in de patiënten-groep. De reproduceerbaarheid van de CPET was hoog: zij die relatief slecht presteerden bij de eerste test, bleken een laag gerangschikt bij de tweede proef. Er waren [op dat vlak] significante verschillen tussen de patiënten en controles. Gebaseerd op de zuurstof-opname test, presteerden de patiënten niet alleen slechter dan de controles bij de eerste test maar het herstel na 24 uur was tevens nog niet voltooid is in deze groep. Dit duidt op een verminderd herstel [Paul L, Wood L, Behan W et al.. Demonstration of delayed recovery from fatigueing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Neurology (1999) 6: 63-69; zie ‘Vertraagd herstel na Inspanning bij CVS], zoals verwoord in het criterium ‘post-exertionele malaise’ van de CDC Symptoom-score.

Een beperkte mitochondriale ATP-synthese was de werk-hypothese voor dit onderzoek. Dit is waarschijnlijk niet waar, aangezien de energie-produktie ook beperkt kan zijn door andere mechanismen. De inspanning-testen met een toenmende werk-last suggereerden de mogelijkheid dat de mitochondriale ATP-synthese was afgenomen omdat de anaërobe drempel bereikt werd. Dan waren de mitochondrieën niet meer in staat om voldoende ATP produceren om de inspanning vol te houden en de anaërobe glycolyse in de spieren moest de extra benodigde ATP produceren, wat wordt weerspiegeld door de lactaat-produktie. Dit is ook het geval bij patiënten met defekten in de oxidatieve fosforylatie. Perifeer bloed mononucleaire cellen worden vaak gebruikt om de gen-expressie bij CVS/ME te beoordelen [zie categorie ‘Genetica] en de expressies van de verschillende genen die betrokken zijn bij mitochondriale proteïne-synthese, energie-metabolisme en de vrije radikalen stofwisseling bleken te zijn veranderd. De resultaten van de huidige studie ondersteunen een fysiologisch effekt van deze veranderingen niet en toonden aan dat de oxidatieve fosforylatie in PBMC van ME/CVS-patiënten volledig normaal is. En het is waarschijnlijk dat ook hun spier-mitochondriën normaal zijn, aangezien 24 uur na de zware inspanning CK niet naar het bloed lekte, zoals het geval is bij patiënten met een defekte oxidatieve fosforylatie.

Een publikatie [Myhill et al.] beweerde een defekte oxidatieve fosforylatie te hebben gevonden in neutrofielen van ME/CVS-patiënten maar de flux door dit proces werd niet gemeten [Flux = doorstroming van het ene naar het andere mitochondriale enzyme-complex; ‘flux-balance analysis’ (FBA) bepaalt de maximale ATP-produktie in mitochondrieën. Er wordt bekeken hoeveel ATP wordt geproduceerd uit glucose, lactaat, enz. FBA kan het metabool gedrag bepalen te wijten aan genetische defekten (bv. mutaties in de TCA-cyclus.]. Deze onderzoekers voerden een zogeheten ‘ATP-profiel’ test uit en bepaalden ATP onder vijf verschillende omstandigheden, en de som van deze bleek abnormaal zijn bij 70 van 71 patiënten. Eén van ons (WS) was betrokken bij een onderzoek dat duidelijk toonde dat neutrofielen oxidatieve fosforylatie niet katalyseren en de resterende complexen van de respiratoire keten behouden het mitochondriale membraan-potentiaal. Hun mitochondrieën zijn alleen aktief bij apoptose.

Overéénkomstig het huidig werk, ontdekten Mathew et al. [zie Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’ & ‘Verhoogd ventriculair lactaat & mentale vermoeidheid bij CVS] d.m.v. proton magnetische resonantie spectroscopie beeldvorming dat ventriculair cerebrospinaal lactaat 3,5-voudig was verhoogd bij ME/CVS-patiënten. McCully en Natelson [Impaired oxygen-delivery to muscle in Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Science (1999) 97:603-608] toonden aan, d.m.v. gecombineerde nabij-infrarood spectroscopie en 31P magnetische resonantie spectroscopie, dat tijdens de inspanning de zuurstof-toelevering aan skelet-spieren werd vertraagd. Neary et al. [Pre-frontal cortex oxygenation during incremental exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol Funct Imaging (2008) 28: 364-372; zie ‘Verminderde zuurstof-voorziening in de hersenen tijdens inspanning] stelden, d.m.v. nabij-infrarood spectrometrie, vast dat de zuurstof-voorziening van de prefrontale hersen-kwab was afgenomen bij zich inspannende patiënten, tot 67% van die in de controle-groep; wat de resultaten van een studie door Streeten en Bell [Circulating blood volume in Chronic Fatigue Syndrome. JCFS (1998) 4: 3-11] en Hurwitz et al. [Chronic Fatigue Syndrome: Illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clinical Science 2010, 118:125-135] bevestigt en in lijn is met een verlaagd bloed-volume bij CVS-patiënten.

Besluiten

De daling van de mitochondriale ATP-produktie bij stijgende werk-last, gedetekteerd door de CPET-testen bij de huidige, goed gekarakteriseerde, hoewel kleine groep ME/CVS-patiënten, is een secundair fenomeen. Dit werd aangetoond door de normaliteit van de oxidatieve fosforylatie in perifeer bloed mononucleaire cellen. De keten van mechanismen die (externe) pulmonale met (interne) cellulaire ademhaling koppelen, vertoonde geen abnormale verschillen in deze studie tussen CVS-patiënten en gezonde controles op het niveau van de longen, het hart en de bloedsomloop. Twee mogelijke verklaringen voor de onvoldoende energie-produktie bij CVS bleven over: een lagere transport-capaciteit voor zuurstof zoals bij bloedarmoede of een mitochondriale insufficiëntie. We toonden aan dat de mitochondriale ATP-produktie geen defekt vertoont. Dan moet de conclusie zijn dat de transport-capaciteit voor zuurstof beperkt is bij CVS-patiënten.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.