M.E.(cvs)-wetenschap

januari 25, 2018

Pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie bij CVS?

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 12:26 pm
Tags: , , , , , , ,

In het artikel ‘Metabolic profiling indicates impaired pyruvate-dehydrogenase function in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome’ (zie ‘Verstoorde werking van pyruvaat-dehydrogenase bij M.E.(cvs)’) rapporteerden de Noorse Ritixumab-onderzoekers Øystein Fluge & Olav Mella over een funktionele verstoring van het enzyme pyruvaat-dehydrogenase (PDH) op basis van biochemische veranderingen in het bloed van M.E.(cvs)-patiënten. Hun resultaten sluiten aan bij (gepubliceerd) werk van andere metabolisme-researchers.

Een Noorse arts/professor van de afdeling Medische Biochemie van het Universitair Ziekenhuis van Oslo, goed op de hoogte in zake de biochemische diagnose van pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie, publiceerde een commentaar/kritiek daarop in een landelijk tijdschrift (enkel in het Noors).

Fluge & Mella hebben het eerder over een PDH-inhibitie (suppressie/onderdrukking). Dit kan misschien een gevolg zijn van een andere dysfunktie in het energie-metabolisme. Nu wordt er geargumenteerd dat er geen deficiëntie is. Spreekt men hier over twee verschillende dingen? Het is bij wetenschappelijk onderzoek ook van belang kritiek in acht te nemen en daarom geven wij dit mee. Bij verder onderzoek kan zeker rekening worden gehouden met de aanbevelingen.

De auteur gaf als belangen-conflict aan dat hij een vergoeding heeft ontvangen voor een lezing op een professioneel forum van psychiaters, ondersteund door het farmaceutisch bedrijf Lundbeck.

————————-

Tidsskr Nor Laegeforen. (2017) 137: 23-24

Tenuous link between Chronic Fatigue Syndrome and pyruvate dehydrogenase deficiency

Yngve Thomas Bliksrud

In een studie van het energie-metabolisme bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom concludeerden onderzoekers verminderde pyruvaat-dehydrogenase aktiviteit bij patiënten, maar de metingen passen niet bij de veranderingen die we zien bij patiënten met primaire genetische pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie.

In een studie gepubliceerd in december 2016 werd een gewijzigd patroon van aminozuren in plasma gevonden bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom. Bovendien werd veranderde gen-expressie gedetekteerd in witte bloedcellen en veranderde de energie-produktie in spiercellen [zie link in onze inleiding]. De auteurs interpreteren de resultaten als expressie van funktionele remming van het enzyme pyruvaat-dehydrogenase, en ze suggereren een ontregeling van dit enzyme-complex als mogelijke belangrijke factor in de pathogenese van het Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Het onderzoek kreeg uitgebreide aandacht in de [Noorse] media en de link met pyruvaat-dehydrogenase werd openbaar gemaakt zonder voorbehoud. In ons laboratorium ontvingen we stalen voor de metabole screening van patiënten met mogelijk vermoeidheid-syndroom. Op basis van mijn ervaring met biochemische diagnose van pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie, wil ik wijzen op gebreken in de studie die moeten aansporen tot een aanzienlijk grotere mate van voorzichtigheid omtrent de conclusies.

Kritiek op methode en interpretatie

In het onderzoek werden aminozuur-concentraties in plasma van 200 patiënten en 102 gezonde controle-personen onderzocht. De onderzoekers vonden significante verschillen tussen de twee groepen maar de betekenis is onduidelijk omdat ze zich niet hebben gebaseerd op de gevestigde diagnose van pyruvate-dehydrogenase deficiëntie en omdat de stalen niet op een gestandaardiseerde manier zijn genomen.

AMINOZUREN-PATROON VOLDOET NIET AAN WAT WIJ ZIEN BIJ PATIËNTEN MET PRIMAIRE PYRUVAAT-DEHYDROGENASE DEFICIËNTIE

Pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie verhoogt de concentratie van pyruvaat in bijvoorbeeld spier- en zenuwcellen. Pyruvaat wordt omgezet in lactaat en het aminozuur alanine. Alanine is het enige aminozuur dat naar verwachting buiten het referentie-gebied valt in plasma en cerbrospinaal vocht bij primaire pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie (één tot twee keer de bovengrens van referentie). Het onderzoek meldde echter een neiging tot lagere alanine-spiegels bij de patiënten. Het is verrassend dat deze opvallende discrepantie niet in het artikel wordt genoemd.

VERKEERDE NORMALISATIE VOOR TESTEN KAN HET VERSCHIL TUSSEN DE GROEPEN VERKLAREN

Een vasten-test wordt sterk aanbevolen bij het bepalen van de plasma-concentratie van aminozuren, omdat de niveaus aanzienlijk variëren met het dieet en ook gedurende de dag tot 10-15%. In de studie worden niet-nuchtere aminozuur-patronen met kleine afwijkingen vergeleken. Het is heel vreemd dat de auteurs geen grotere bedenkingen hebben bij dieet als een verstorende factor wanneer ze zelf hebben aangetoond dat het dieet alleen de groep aminozuren beïnvloedt die argumenteren voor verstoord pyruvaat-dehydrogenase. De studie toonde significante verschillen tussen nuchtere en niet-nuchtere patiënten. De nuchtere patiënten werden daarom uitgesloten van verdere statistische analyse. De auteurs moeten ook duidelijker maken dat een mogelijke verborgen vertekening tussen de patiënten-groep en de controle-groep met betrekking tot voeding en staalname een alternatieve verklaring kan zijn voor de gevonden verschillen. Systematische verschillen in voeding tussen de groepen zijn niet ondenkbaar. […]

WAT MET DE PYRUVAAT/LACTAAT-RATIO EN EEN DIRECTE METING VAN DE PYRUVAAT-DEHYDROGENASE AKTIVITEIT?

De pyruvaat/lactaat-verhouding in het plasma kan patiënten met pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie van andere patiënten met hyperlactacidemie [verhoogd lactaat in het bloed] onderscheiden. Deze ratio heeft daarom een centrale plaats in de biochemische diagnostiek van pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie. In het onderzoek werd de pyruvaat/lactaat-verhouding niet bepaald. Dat is jammer: de verhouding had een belangrijke aanwijzing kunnen geven voor, mogelijk tegen, pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie. Een directe bepaling van de enzyme-aktiviteit in de cellen is ook de sleutel bij de routine-matige diagnostiek van pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie. Het is vreemd dat dit in de studie niet is gedaan in spiercellen die groeien in de aanwezigheid van serum van de patiënt.

SPECIFIEKE LINK MET CHRONISCHE VERMOEIDHEID SYDROOM VEREIST MEERDERE CONTROLE-GROEPEN

In de studie heeft de patiënten-groep een ander expressie-patroon dan de controle-groep met betrekking tot genen geassocieerd met het pyruvaat-dehydrogenase complex. Dit is een interessant resultaat maar de studie biedt geen basis voor het interpreteren van het verschil als specifiek voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Volgens de consensus-criteria hebben patiënten een “aanzienlijk verminderd aktiviteiten-niveau” gehad gedurende minimaal zes maanden. Het is bekend dat de expressie van genen geassocieerd met het volledige metabolisme (inclusief pyruvaat-dehydrogenase complex) verandert bij immobilisatie. Spieren groeien en verdwijnen naar gelang het aktiviteit-niveau, daarom zijn er in deze studie verschillende expressie-patronen te verwachten. Vooraleer het expressie-patroon specifiek kan worden gekoppeld aan het Chronische Vermoeidheid Syndroom, moet het niet alleen worden vergeleken met gezonde mensen maar met andere patiënten-groepen die een overeenkomstig verminderd aktiviteiten-niveau ervaren, zoals een beroerte, fracturen, nier-falen of ernstige depressie. In het onderzoek werd ook aangetoond dat in spiercellen in vitro het energie-metabolisme kan veranderen in de aanwezigheid van serum van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom. Het is interessant dat dit experimenteel kan worden aangetoond maar evenmin kan deze waarneming specifiek worden gekoppeld aan het Chronische Vermoeidheid Syndroom. Nogmaals: meer controle-groepen van patiënten met verminderde aktiviteiten-niveaus zijn om andere redenen nodig. De studie laat bijvoorbeeld een verminderde produktie van hoge-energie fosfaten (ATP) in vitro zien. In een muizen-model waarin spiercellen worden gekweekt in aanwezigheid van serum van individuen met spier-atrofie en chronisch nierfalen, neemt de ATP-produktie ook af.

CHRONISCHE VERMOEIDHEID IS NIET TYPISCH VOOR PRIMAIRE GENETISCHE PYRUVAAT-DEHYDROGENASE DEFICIËNTIE

De auteurs suggereren dat pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie een sleutel is in de pathofysiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom. Chronische vermoeidheid is geen typisch symptoom bij patiënten met primaire genetische pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie, noch ernstig noch mild. Het vereist een opmerking maar wordt met geen woord vermeld.

Pragmatische beoordelingen gevraagd

Onderzoek naar metabole mechanismen voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom is interessant, en het grote werk van Fluge en collega’s kan hypotheses genereren die verder onderzoek waard zijn. De auteurs komen echter al heel vroeg vast te zitten bij de opvallende pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie als onderdeel van de pathofysiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom. Momenteel is het verband tussen bewezen aminozuur-veranderingen en pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie te zwak, en de verandering in gen-expressie en energie-metabolisme is te onspecifiek voor een dergelijke harde conclusie.

————————-

De endocrinoloog Emeritus Professor Frank Comhaire (Universitair Ziekenhuis, Gent) staat bekend als specialist op het vlak van de behandeling van mannelijke infertiliteit en ondernemer (het op de markt brengen van testen en complementaire behandelingen). De voorbije jaren ontwikkelde hij ook een interesse voor M.E.(cvs)…

In een artikel getiteld ‘Chronic Fatigue Syndrome (CFS) or “systemic immune disorder” (SID)? (Internal Medicine 2016, 6: 225) rapporteerde hij dat er bewijs voor het feit dat “CVS te wijten” is “aan een systemische immuun-stoornis waarbij oxidatieve, immunologische en epigenetische mechanismen de aktiviteit van pyruvaat-dehydrogenase kinase (PDHK) kunnen verhogen en de pyruvaat-dehydrogenase aktiviteit inhiberen”. Op basis daarvan liet hij een ‘nutriceutical’ (voeding-supplement) testen dat bepaalde organische zuren van algen, vitamine-B1, alfa-liponzuur, acetyl-L-carnitine en oxidoreductase-ubiquinon Q10 bevat. Bij publicatie van een kleine piloot-studie (n = 10; patiënten gediagnosticeerd in Belgische CVS-referentie-centra (!???!)) (‘A Novel Nutriceutical Treatment of Myalgic Encephalitis/Chronic FatigueSyndrome (ME/CFS): “What it is and what it is not”; Internal Medicine 2017, 7:5) bleken er evenveel responders als niet-responders te zijn. Deze laatsten bleken uiteindelijk (na verdere diepgaande screening) aan een andere aandoening dan M.E.(cvs) te leiden. Op het moment van het verschijnen van het artikel was een patent hangende…

Er werd verder meegegeven dat een mogelijke diagnostische methode voor de detektie van deficiënte enzymatische aktiviteit van PDH is: het meten van de concentraties van pyruvaat en acetyl-coenzyme-A in monocyten. “Dit vergt geavanceerde laboratoriumtechnologie”…

Merk op: het tijdschrift Internal Medicine (met slechts een beperkte impact en niet opgenomen in PubMed of Web Of Science) is niet het gerenommeerde Journal of Internal Medicine of het befaamde Annals of Internal Medicine…

Advertenties

januari 12, 2018

Verhoogd BNP bij CVS – verband met cardiale dysfunktie

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 12:18 pm
Tags: , , ,

BNP (‘brain natriuretic peptide) is een proteïne dat wordt gesekreteerd door de hart-ventrikels (aangemaakt in specifieke cellen van de hartspier), vooral wanneer sprake is van overbelasting van het hart (bv. bij hart-falen, verhoogde weerstand van bloedvaten). BNP corrigeert verhoogde bloeddruk en te veel vocht in de bloedvaten (uitscheiding van water en zout).

Onderstaande studie, geleid door Prof. Julia Newton, geeft aan dat het meten van BNP een middel zou kunnen zijn om CVS-patiënten te identificeren die hart-problemen hebben.

Lees ook ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’…

————————-

Open Heart Vol 4, #2. e000697 (2017)

Elevated brain natriuretic peptide levels in Chronic Fatigue Syndrome associate with cardiac dysfunction: a case control study

Cara Tomas (1), Andreas Finkelmeyer (1,2), Tim Hodgson (2), Laura MacLachlan (1), Guy A MacGowan (1,3), Andrew M Blamire (1,2), Julia L Newton (1,4,*)

(1) Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(2) Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(3) Cardiology, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(4) CRESTA, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

Samenvatting

Doelstellingen Het verkennen van de waarden van het ‘brain natriuretic peptide’ (BNP) en onderzoeken hoe deze verband houden met cardiale abnormaliteiten bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS).

Methodes Er werden cardiale magnetische resonantie onderzoeken uitgevoerd m.b.v. een 3T Philips Intera Achieva scanner bij deelnemers met CVS (Fukuda) en een groep sedentaire controles die was gematcht voor leeftijd en geslacht. Het BNP in het plasma werd ook gemeten via een enzyme-immuno-assay bij 42 CVS-patiënten en 10 controles.

Resultaten De BNP-waarden waren significant hoger in de CVS-groep vergeleken met de gematchte controles (P = 0.013). Wanneer we de hart-volumes (eind-diastolisch & eind-systolisch) tussen deze met een hoog BNP (> 400 pg/ml) en een laag BNP (< 400 pg/ml) vergeleken, bleken er significant lagere hart-volumes bij een hoger BNP bij zowel eind-systolische en eind-diastolische volumes (P = 0.05). Er waren geen verbanden tussen vermoeidheid-graad, ziekte-duur en BNP-waarden (P = 0.2), wat suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat onze bevindingen gerelateerd zijn met deconditionering.

Besluit Deze studie bevestigt een associatie tussen gedaalde hart-volumes en BNP bij CVS. Het ontbreken van een verband met ziekte-duur suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. Er zijn verdere studies nodig ter verkenning van de bruikbaarheid van BNP als stratificatie-paradigma bij CVS dat gerichte behandelingen kan aangeven.

Inleiding

Studies uitgevoerd gebruikmakend van een waaier aan beoordeling-technieken hebben aangetoond dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geassocieerd is met abnormaliteiten qua hart-funktie. Echocardiografische en impedantie-studies bevestigden verstoorde cardiale contractiliteit [Peckerman A et al. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2003) 326: 55-60 /// LaManca JJ, Peckerman A et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol (1999) 19: 111-20] en gereduceerde linker ventriculaire funktie. [Newton JL et al. Reduced cardiac volumes in Chronic Fatigue Syndrome associate with plasma volume but not length of disease: a cohort study. Open Heart (2016) e000381] Strukturele cardiale magnetische resonantie (MR) toonde lagere eind-diastolische afmetingen en cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd], en MR spectroscopie detekteerde een verstoorde cardiale bio-energetische funktie [Hollingsworth KG et al. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2010) 40: 608-15 /// Hollingsworth KG et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. J Intern Med (2012) 271: 264-70] met bevindingen die suggestief zijn voor een sub-klinische cardiomyopathie bij ca. een derde van de CVS-groep. De ernst van deze cardiale abnormaliteiten lijkt ook verband te houden met symptoom-ernst maar lijkt niet secundair aan deconditionering. Dit heeft geleid tot de suggestie dat CVS een klein-hart syndroom is [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and “small heart”. J Cardiol (2009) 54: 29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33] met MR-bevindingen die, bij sommige CVS-patiënten, consistent zijn met het beeld van hart-falen.

Het ‘brain natriuretic peptide’ (BNP) is een polypeptide van 32 aminozuren dat wordt gesekreteerd door de hart-ventrikels in respons op overmatige uitrekking van de hart-spier cellen. BNP bleek een nuttig screening- en prognostisch instrument bij patiënten met hart-falen en is typisch verhoogd bij patiënten met linker ventriculaire dysfunktie, met of zonder symptomen.

De fysiologische werking van BNP omvat vermindering qua systemische vasculaire resistentie [weerstand van de bloedvaten] en centrale veneuze druk, alsook een toename van de natriurese [uitscheiding van zouten (natrium) via de urine]. Het netto effekt is een daling van de bloeddruk door de daling van de systemische vasculaire resistentie en dus de ‘after-load’ [de druk waar het hart tegenin moet pompen]. Bijkomend resulteren de werkingen van BNP in een daling van de cardiale output omwille van een globale daling van de centrale veneuze druk en ‘pre-load’ [uitrekking van de hart-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] ten gevolge een daling van het bloed-volume dat volgt op natriurese en diurese [diurese = aanmaak van urine]. De bruikbaarheid van BNP als diagnostische en prognostische stratificatie-factor bij patiënten met hart-falen werd uitgebreid bestudeerd.

Het doel van deze studie was daarom het meten van BNP-waarden bij patiënten met CVS in vergelijking met controles en bepalen of BNP-waarden geassocieerd zijn met verstoorde cardiale funktie.

Methodes

Individuen

[..] De individuen dienden o.a. normale nier-funktie bloed-testen en een normale BMI te hebben. […] Fukuda diagnose van CVS, uitsluiting indien positief voor een majeure depressie episode (‘Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders’. De vermoeidheid werd beoordeeld via de ‘Fatigue Impact Scale’.

[…] De controles voldeden aan dezelfde inclusie-/exclusie-criteria als de CVS-deelnemers, en ze waren sedentair […].

Meting van ‘brain natriuretic peptide’ (BNP)

[…] Enzyme-Immuno-Assay […]

We beschouwden een BNP-waarde van > 400 pg/ml al zijnde consistent met matige tot ernstige hart-ziekte (vooraf gedefinieerd).

Cardiale MR

[…] Cardiale MR cine beeldvorming [MRI-sequenties worden gesynchroniseerd en zo worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] ter beoordeling van cardiale morfologie, en systolische en diastolische funktie. […].

Statistical analysis

[…] Statistische significantie P < 0.05.

Resultaten

Cardiale MR en BNP-metingen bij 42 patiënten met CVS en 10 sedentaire controles (gematcht voor leeftijd en geslacht). De ziekte-duur van de CVS-patiënten was gemiddeld 13,8 jaar (SD 9,8). […]

De BNP-waarden waren significant hoger in de CVS-groep vergeleken met de gematchte controles. [P = 0.013] Wanneer we de hart-volumes (eind-diastolisch en eind-systolisch) vergeleken tussen degenen met hoge BNP (> 400 pg/ml) en lage BNP (< 400 pg/ml) -waarden, waren er significant lagere cardiale volumes bij deze met hogere BNP-waarden bij zowel eind-systolische als eind-diastolische volumes.

Er waren geen verschillen qua leeftijd, vermoeidheid-graad of ziekte-duur tussen de 2 groepen. Er waren geen verbanden tussen vermoeidheid-graad, ziekte-duur en BNP-waarden (P = 0.2).

Bespreking

Studies bij een waaier aan aandoeningen hebben bevestigd dat BNP de prognose kan voorspellen en personen met hart-falen kan detekteren. Deze studie heeft aangetoond dat bij patiënten met CVS, een groep waarbij eerder veel sub-klinische cardiale abnormaliteiten werden getoond het BNP verhoogd is. Studies hebben ook geconcludeerd dat mensen met CVS verminderde hart-volumes hebben, waarvan de graad geassocieerd is met het plasma-volume. In de huidige studie bleken hogere BNP-waarden ook geassocieerd met kleinere hart-volumes. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur en BNP-waarden suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat onze bevindingen een gevolg zijn van deconditionering.

Het verband dat werd gevonden in deze studie is interessant. Het is mogelijk dat de kleinere hart-volumes die worden gezien bij CVS de verhoogde BNP-waarden veroorzaken. Dit is echter contra-intuïtief en BNP is gewoonlijk een teken van belasting/uitrekking van de ventriculaire hart-wand en volume-‘overload’. In onze studie is de BNP hoger in de groep met kleinere hart-volumes. Een andere verklaring is dat de hogere BNP-waarden diurese (of natriurese) veroorzaken en dat dit de plasma/bloed-volumes vermindert en leidt tot de kleinere hart-volumes. Studies door ons team en anderen hebben lagere plasma-volumes bij CVS aangetoond en studies bij patiënten met orthostatische hypotensie hebben hoge BNP-waarden bij sommige patiënten gerapporteerd [Krishnan B et al. Orthostatic hypotension of unknown cause: unanticipated association with elevated circulating N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP). Heart Rhythm (2015) 12: 1287-94], en er werd gesuggereerd dat deze mogelijks oorzakelijk zijn.

We geloven dat meting van het BNP een instrument kan zijn om de 1/3 van de CVS-patiënten te identificeren die in eerdere studies een verstoorde bio-energetische funktie bleken te vertonen. Op die manier kunnen CVS-patiënten mogelijks worden gestratificeerd voor meer gepaste interventies en kan dit research faciliteren die de eigen karakteristieken van een cardiaal fenotype binnen de globale CVS-groep identificeert. We geloven dat deze soort van stratificatie-benadering om specifieke fenotypes te identificeren en doelgerichte interventies te faciliteren, een belangrijpe stap is naar het begrijpen van de heterogene aard van CVS.

Deze studie bevestigt een associatie tussen verminderde hart-volumes en BNP bij CVS. Het ontbreken van een verband met ziekte-duur suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. Verdere studies zijn vereist om het nut bij CVS te verkennen van BNP als stratificatie-paradigma dat doelgerichte behandelingen aanwijst.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.