M.E.(cvs)-wetenschap

juni 21, 2014

‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 7:08 am
Tags: , , , , ,

Eerder gaven we op deze paginas (‘CVS en het Centraal Zenuwstelsel’) een overzicht mee van bewijs dat aantoont waarom M.E.(cvs) research zou moeten focussen op het centraal zenuwstelsel. Daarin postuleerden de Japanese en Chinese onderzoekers o.a. dat de zenuwcel-stimulerende ‘Brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF) mogelijks een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van CVS. Ze gingen daar (vnl. met dier-proeven) mee aan de slag (referentie in de tekst hieronder).

BDNF is de meest voorkomende neurotrofische factor in het centraal zenuwstelsel. Het reguleert de groei van zenuw-axonen, neuron-differentiate, -proliferatie en overleving. Het speelt een hoofdrol bij neuroplasticiteit (de capaciteit van de hersenen om zich aan te passen aan nieuwe omstandigheden) en neurale regeneratie over gans het lichaam. BDNF beschermt ook tegen schade die ontstaat bij zuurstof-tekort.

Hier volgt een rapport van een piloot-studie naar BDNF bij CVS-individuen, in vergelijking met M.S.-patiënten en gezonde controles. De resultaten geven aan dat bij CVS, net zoals bij MS de concentraties BDNF in een type witte bloedcellen in het perifeer bloed merkelijk lager zijn. Deze vondst is dus niet specifiek voor CVS (geen unieke merker) maar ondersteunt wel andere bevindingen over een centrale problematiek (slechtere neuroplasticiteit) bij CVS – M.E.(cvs) ? – en beklemtoont de ernst van de aandoening.

Er zijn ook studies (bij dieren én mensen) die aangeven dat BDNF gevoelig blijkt voor inspanning, dat BDNF toeneemt na een door inspanning geïnduceerde toestand van vermoeidheid en dat inspanning het niveau van BDNF in het centraal zenuwstelsel doet stijgen. Bij MS verhoogden basale niveaus na een “inspanning-interventie” (oefen-therapie?) maar keerden na een tijd terug naar de begin-waarde. BDNF-waarden verminderden (ook bij controles) kort na acute inspanning (tegenstrijdig…?) “verminderde dagelijkse aktiviteit zou geassocieerd kunnen zijn met gedaalde BDNF-expressie, en apoptose in de hippocamus en hersen-atrofie”. De vraag kan dan o.i. gesteld worden of vermoeidheid het gevolg is van een lage BDNF-concentratie, of omgekeerd: een laag BDNF van te weinig inspanning?). En ook: wat gebeurt er bij M.E.(cvs)-patiënten bij inspanning?

Nijs et al. beweren dan weer dat het aanpakken van (o.a.) neurotrofische factoren,“bv. het verminderen van BDNF” (dat zoals hier blijkt al laag is), een beloftevolle manier zou zijn om de hyperexciteerbaarheid te verminderen van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met centrale sensitisatie pijn. (Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014) De afgifte van BDNF doen stijgen (bv. via inspanning) zou dus wel eens niet altijd heilzaam kunnen zijn…

Er zijn dus nog veel vragen te beantwoorden!

Mogelijke therapeutica? Naast het in de bespreking vernoemde resveratrol (een natuurlijk flavonoïde), zouden ook curcumine (specerij met anti-oxidante werking) en epigallocatechine-gallaat (stof uit groene thee met sterke anti-oxidante eigenschappen) krachtige stimulators voor de aanmaak van zijn. Omega-3 vrije vetzuren (EPA & DHA) zouden tevens BDNF-expressie bevorderen. En dan is er nog het supplement Noopept – een molekule met vermeende nootropische (waarvan wordt beweerd dat ze de mentale funkties – cognitie, geheugen, intelligentie, motivatie, aandacht en concentratie – verbeteren) en neuroprotectieve eigenschappen – dat de expressie van BDNF én NGF (‘nerve growth factor’) zou doen stijgen in de hippocampus van ratten…

————————-

J Neurol Neurophysiol. (2014) S12: S2-013

Brain derived neurotrophic factor is decreased in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis

Matthew Sorenson (1), Leonard Jason (2), Jonna Peterson (3), Joshua Herrington (4) & Herbert Mathews (5)

1 School of Nursing, De Paul University, Chicago, USA

2 Department of Psychology, De Paul University, Chicago, USA

3 Rush University, Chicago, USA

4 Florida International University, Florida, USA

5 Loyola University Chicago, Chicago, USA

Samenvatting

Doelstelling: Deze studie onderzocht de waarden van een belangrijke regulator van neuronale overleving, ‘brain derived neurotrophic factor’ (BDNF), in 2 populaties: individuen met Multipele Sclerose en Chronische Vermoeidheid Syndroom. BDNF is een proteïne dat betrokken is bij het handhaven en de rijping van perifere en centrale neuronen. Bij patiënten met Multipele Sclerose is de expressie van BDNF dikwijls gedaald en er wordt gedacht dat dit de gebrekkige herstel-mechanismen weerspiegelt. Als een eerste exploratie, onderzochten we de produktie van BDNF door perifeer bloed mononucleaire cellen in 3 groepen: patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS; n = 15), patiënten met Multipele Sclerose (MS; n = 57) en een aantal vermoedelijk gezonde controles (n = 37).

Methodes: Mononucleaire cellen werden uit perifeer bloed geïsoleerd en voor 48 h in cultuur gebracht. De aanmaak van BDNF werd geëvalueerd in cellen gestimuleerd met fytohaemagglutinine [PHA; een mitogeen, induceert cel-deling] en forbol-12-myristaat-13-acetaat [PMA; een krachtige promotor van de cel-deling] en in ongestimuleerde cellen. De BDNF-waarden werden bepaald d.m.v. een commercieel beschikbare ELISA-test [‘enzyme-linked immunosorbent assay’, courante immunologische techniek om antilichamen of antigenen te meten] (gevoeligheid: 62,5-4.000 pg/ml).

Resultaten: De CVS- en MS-groepen vertoonden bijna identieke BDNF-concentraties, waarden die 25 percent waren van die van de groep gezonde controles. Voor de ongestimuleerde cellen waren de BDNF-waarden 404,71 pg/ml voor de CVS-groep, 573,33 pg/ml voor de MS-groep en 1.114,15 pg/ml voor de controle-groep. Voor de gestimuleerde cellen waren de BDNF-waarden 442,55 pg/ml voor de CVS-groep, 367,33 pg/ml voor de MS-groep en 1.432,24 pg/ml voor de controle-groep.

Besluit: De verminderde aanmaak van BDNF bij de MS-patiënten is consistent met de literatuur. De gedaalde produktie bij CVS was echter onverwacht en een nieuwe bevinding. Dit zou een weerspiegeling kunnen zijn van een gereduceerde capaciteit om neuronale struktuur en funkie te handhaven bij mensen met CVS. Er zijn studies zijn vereist om te beoordelen of er neuronale schaden is bij CVS.

Inleiding

[…]. Hoewel veel studies hebben geprobeerd de rol van het immuunsysteem bij CVS op te helderen, is er nog weinig consensus over de precieze aard van de immunologische dysfunktie. Er werden immuniteit-abnormaliteiten zoals een laag aantal of dysfunktie van de ‘Natural Killer’ (NK) cellen, samen met een onevenwicht qua type-I en type-II immuun-responsen, gesuggereerd maar er is echter nog flink wat heterogeniteit. Voor verdere research zou het werk dat werd gedaan bij Multipele Sclerose, een neurologische aandoening waarbij vermoeidheid het meest courante symptoom is en die enige etiologische gelijkenis met CVS zou kunnen vertonen, aanwijzingen kunnen bieden. [Merk op: post-exertionele malaise, voorkomend bij M.E.(cvs), is iets anders dan ‘vermoeidheid’…]

Multipele Sclerose is een chronische, degeneratieve neurologische aandoening die voortkomt uit de progressieve vernietiging van de myeline-schede [myeline = substantie die de opbouw vergemakkelijkt van aktie-potentialen (prikkels), betrokken bij transmissie van zenuw-impulsen], wat resulteert in een verlies van zenuw-verspreiding. De vernietiging van myeline gebeurt ten gevolge een auto-immuun proces waarbij immunieteit-componenten de myeline in het centraal zenuwstelsel aanvallen. Er wordt gedacht dat de initiatie en de bestendiging van dit ziekteverwekkend proces wordt gemedieerd door verstoringen in de aanmaak van bepaalde cytokinen. Belangrijk om op te merken is dat het meest courante symptoom voorkomend bij MS, vermoeidheid is: een uitgesproken gevoel van moeheid die alles-overheersende effekten heeft op de leven-kwaliteit en funktionele capaciteiten. […]. De oorzakelijke mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid bij MS blijven onduidelijk.

[…]

Er zijn bewijzen gevonden waaruit nauwe verbanden tussen MS en CVS blijken in termen van potentiële immunologische mechanismen en symptoom-clusters. Andere bevindingen hebben de aanwezigheid van kleine witte-stof hyper-intensiteiten aangetoond in de frontale kwabben van een subgroep van patiënten met CVS [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee H, Tiersky LA et al. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171: 3-7]. De aanwezigheid van dergelijke letsels impliceert de mogelijke aanwezigheid van immunologische afwijkingen in het centraal zenuwstelsel van patiënten met CVS, misschien vergelijkbaar met die bij MS. Om de mogelijkheid van gedeelde pathogene merkers te onderzoeken onderzocht deze studie ‘Brain Derived Neurotrophic Factor’ bij mensen met MS en CVS.

BDNF is een veelzijdig proteïne dat wordt geklassificeerd als een lid van de neurotrofine-familie van groei-factoren en overal in het centraal zenuwstelsel (CZS) wordt gevonden. Het speelt een belangrijke rol bij de vorming van het zich ontwikkelende zenuwstelsel en draagt bij aan neurale plasticiteit. Expressie van het BDNF-proteïne bleek geassocieerd met neurale regeneratie in het lichaam; het wordt inderdaad meestal gevonden waar bezenuwingen aanwezig zijn. Een studie bij ratten vond bewijsmateriaal voor wijdverspreide immuun-aktivatie van BDNF mRNA transcriptie in het CZS […].

BDNF wordt ook geproduceerd door cellen van het immuunsysteem. Het wordt gesecreteerd door Th1- en Th2-lymfocyten en macrofagen en helpt bij de groei van cellen die kunnen zijn beschadigd zijn door lichamelijk letsel of neurotrope pathogenen. Het is geweten dat hoge niveaus aan circulerende cytokinen in het bloed, zoals bij sommige patiënten met MS, de circulerende niveaus van BNDF beïnvloeden. […]

Onderzoekers hebben hun aandacht gericht op de potentieel therapeutische en diagnostische toepassingen van BDNF; soms met tegenstrijdige resultaten. In een studie gericht op neurale plasticiteit in een model met volwassen muizen bleken de lage niveaus van BDNF geassocieerd met ontwikkeling van depressie. Een cohort-studie naar de genetische component van BDNF rapporteerde bevindingen die aangaven dat er geen belangrijke invloed op de ontwikkeling van depressie was [bij mensen]. Gegevens van een studie die neurale letsels bij patiënten met MS onderzocht, melde dat de concentratie van BDNF immuno-positieve cellen positief gecorreleerd was met de demyeliniserende aktiviteit in de beschadigde plaatsen in het centraal zenuwstelsel. BDNF bleek gevoelig voor inspanning, zowel bij dieren [muizen] als bij mensen [MS-patiënten]. Tot dusver werd er weinig onderzoek gedaan naar de rol van BDNF bij CVS. Een literatuur-onderzoek leverde slechts één studie [Chen R, Moriya J, Yamakawa J, Takahashi T, Li Q et al. Brain atrophy in a murine model of Chronic Fatigue Syndrome and beneficial effect of Hochu-ekki-to (TJ-41). Neurochem Res (2008) 33: 1759-1767: (bij muizen) “verminderde dagelijkse aktiviteit zou geassocieerd kunnen zijn met gedaalde BDNF-expressie en apoptose in de hippocamus, en hersen-atrofie”; zie ook onze inleiding] op die een toename van BDNF vaststelde na een door inspanning geïnduceerde toestand van vermoeidheid bij muizen. Tot dusver is er geen enkele klinische standaard of diagnostisch hulpmiddel beschikbaar voor deze slopende ziekte. Gezien de mogelijke gedeelde immunologische mechanismen tussen MS en CVS, werd in de studie getracht BDNF-waarden bij deze ziekten te bepalen in vergelijking met controles.

Methode

[…] De deelnemers met CVS werden gerecruteerd uit een lijst met individuen die voordien hadden deelgenomen aan een epidemiologische studie over CVS. Ze voldeden aan de criteria voor CVS [de ref. lijkt vergeten dus is niet duidelijk welke; maar gezien het feit dat Prof. Jason mede-auteur is, gaat ’t wellicht om die van Fukuda of de Canadese] en kregen de diagnose via een arts. […]

De medische onderzoeken omvatten algemene neurologische en lichamelijke beoordelingen, alsook een meer diepgaande evaluatie van hun medische en neurologische voorgeschiedenis. […] Dit ter uitsluiting van samen-voorkomende medische aandoeningen. […] Informatie over het gebruik van voorgeschreven medicatie en onwettige drugs werd opgetekend alsook een geschiedenis van de CVS-symptomen. Laboratorium-testen […].

[MS]

[controle-groep] geen voorgeschiedenis van significante ziekte of letsel. […]

Afname van perifeer bloed

[…]

Analyse van de gegevens

[…]

Resultaten

Analyse van de effekten

[…]. Er waren significante aandoening- […] en interaktie- […] effekten. Voor de gestimuleerde conditie was de controle-groep significant hoger dan de CVS- (p < .001) en MS- (p < .001) groepen; er was echter geen significant verschil tussen de CVS- en MS-groep [p = .69].

BDNF-produktie door ongestimuleerde PBMCs

De gemiddelde waarde BDNF geproduceerd door PBMCs in cel-cultuur (48 h, ongestimuleerd) van individuen met CVS was 404,71 pg/ml (SD = 313,02). De waarde voor individuen met MS was lichtjes hoger met een gemiddelde van 573,33 pg/ml (SD = 405,81). Deze gemiddelde waarden waren 25 percent van de BDNF aangemaakt door controle-individuen (1114,15 pg/ml, SD = 808,66). De waarden van de controle-groep waren significant hoger dan die bij de CVS- (p < .001) en MS- (p < .001) grepen; er was echter geen significant verschil tussen de CVS- en de MS-groep (p = .31).

BDNF-produktie door gestimuleerde PBMCs

De gemiddelde BDNF-waarde geproduceerd door PBMCs in cel-cultuur (48 h) en gestimuleerd met PMA/PHA was bij CVS 442,55 pg/ml (SD = 323,39), wat lichtjes meer was wat constitutief werd aangemaakt. Bij MS was de gemiddelde waarde aan BDNF 367,33 pg/ml (SD = 241,87), wat significant minder was dan wat constitutief werd aangemaakt (p < .001). Gestimuleerde PBMCs van de controle-groep produceerde een significant hogere gemiddelde waarde BDNF (1432,24 pg/ml, SD = 1054,99) dan de ongestimuleerde (p < .001). In de CVS-groep waren er geen significante verschillen tussen de gestimuleerde en constitutieve condities (p = .62).

Bespreking

De resultaten tonen aan dat PBMCs van patiënten met CVS of MS gelijkaardige waarden qua BDNF produceren en dat deze significant lager ligger dan die van gezonde controle-individuen. Er werden lagere BDNF-waarden gevonden bij andere groepen MS-patiënten. Deze studie is echter de eerste waar vergelijkbare lagere waarden werden gevonden bij patiënten met CVS.

Bij mensen met MS bleek vermoeidheid geassocieerd met hersen-letsel. Metingen van hersen-letsels (‘lading’) zijn gecorreleerd zijn met vermoeidheid-scores, vooral bij letsels gevonden in de frontale en pariëtale gebieden van de hersenen. Interessant is dat deze gebieden ook letsels bleken te vertonen in bepaalde individuen met CVS [zie Lange et al. hierboven] en dat die hersen-gebieden geassocieerd zijn met cognitieve funktie. Patiënten met MS en CVS delen niet enkel vermoeidheid als toonaangevend symptoom, er zijn vaak cognitieve stoornissen geassocieerd met beide aandoeningen.

[…]

In een muizen-model voor CVS werd gevonden dat verminderde expressie van BDNF in het centraal zenuwstelsel geassocieerd was met apoptose in de hippocampus en hersen-atrofie. Deze dalingen waren gelijktijdig met de afname van de dagelijkse aktiviteit en gewicht-verlies. Een intrigerende bevinding dook op een uit een onderzoek gebruikmakend van een muizen-model voor MS (experimentele auto-immune encefalomyelitis; EAE), waar inspanning het niveau van BDNF in het centraal zenuwstelsel bleek te doen stijgen samen met een vermindering van de ziekte-graad. Het is dan duidelijk dat er verbanden zijn tussen de expressie van BDNF en inspanning. In een menselijke populatie werden verlaagde basale niveaus van BDNF gevonden bij MS in vergelijking met controles. In week vier na een inspanning-interventie verhoogden deze niveaus maar keerden terug naar de begin-waarde 4 weken later. Een acute inspanning-interventie verminderde BDNF-waarden bij controles én MS-patiënten tijdens een periode van 3 uur na inspanning.

Het vinden van verminderd BDNF bij personen met MS is niet onverwacht […]. De daling van het perifeer BDNF zou omkeerbaar kunnen zijn via toediening van therapeutische middelen bij personen met MS [glatiramer-acetaat (Copaxone; synthetische polymeren van 4 aminozuren aanwezig in myeline), interferon-beta]. De directe toediening van cellen met over-expressie qua BDNF in het centraal zenuwstelsel bij EAE-muizen bleek te leiden tot een minder ernstige vorm van EAE. De verhoogde niveaus van BDNF zouden dan een neuroprotectief effekt kunnen hebben en cellulaire apoptose kunnen voorkomen. Op zijn beurt zou BDNF de afgifte van andere immuun-proteïnen in de periferie kunnen mediëren. Werk bij muizen toonde aan dat de aanwezigheid van CZS-letsels kan resulteren in een afname van de expressie van BDNF, wat leidt tot een vermindering van herstellende mechanismen. Een gelijkaardige bevinding werd aangetoond bij mensen met MS, waar verminderde BDNF-secretie in de hersenen geassocieerd bleek met een toename van de ziekte-duur.

Ander werk vond een relatieve toename van BDNF-concentraties bij MS-patiënten vergeleken met controles en patiënten met andere neurologische ziekten gevonden. Het is ook mogelijk dat de specifieke isoform [verschillende vorm van een proteïne] van BDNF kan variëren, waarbij met MS-patiënten lagere waarden aan ‘matuur’ BDNF in serum zouden vertonen.

Gezien de toenemende hoeveelheid literatuur die verstoring van immunologische mechanismen aantoont bij individuen met CVS, is het belangrijk om andere potentiële ziekte-correlaten te onderzoeken. In een muizen-model [inspuiting met Brucella antigen] voor CVS werd gevonden dat een polyfenolische aktivator (resveratrol [een natuurlijk flavonoïde met vermeende anti-oxidante, anti-kanker, anti-inflammatoire, bloedsuiker-verlagende effekten; versterkt ook mitochondriale biogenese via verhoging van de transcriptionele co-aktivator sirtuine-1 – zie ook ‘Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie]) de grootte van de hippocampus deed toenemen en het dagelijks lopen verbeterde. De bevindingen van deze en van de huidige studie leveren bewijsmateriaal voor een rol van BDNF bij de pathogenese van CVS.

Beperkingen

Als een eerste piloot-studie was de grootte van de CVS-groep relatief klein. Het zal nuttig blijken voor toekomstige studies de aanwezigheid van neurotrofinen in een groter staal te onderzoeken. Ook omwille van het feit dat dit een piloot-studie was, lag de focus op BDNF en andere neurotrofinen werden niet geëvalueerd. Het onderzoeken van de aanwezigheid van andere dergelijke proteïnen zou bijkomend bewijsmateriaal met betrekking tot het ziekte-proces kunnen verstrekken.

Besluit

De verminderde produktie van BDNF bij MS-patiënten stemt overéén met de literatuur. De verminderde aanmaak bij mensen met CVS was onverwacht en een nieuwe bevinding. Deze bevinding zou een verminderde capaciteit om de neuronale struktuur en funktie bij patiënten met CVS te handhaven kunnen weerspiegelen. Toekomstige studies zijn nodig om neuronale schade bij mensen met CVS te evalueren.

juni 6, 2014

Verminderde basale ganglia aktivatie bij CVS: verband met vermoeidheid

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 5:57 am
Tags: , , , , , , ,

Reeds in 2000 stelden 2 gerenommeerde M.E.-onderzoekers (neurologen Prof. Peter Behan en Dr Abhijit Chaudhuri van de Universiteit van Glasgow) voor dat centrale vermoeidheid kan optreden door een “falen van de integratie van de limbische input (emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…) en de motorische funkties in de basale ganglia”. In hun artikel (referentie hieronder) schreven ze: “Ontregeling van de normale processen in de basale ganglia vertraagt niet enkel de initiatie maar verhindert ook het vlot uitvoeren van een uitgebreide taak, een kenmerk dat typisch is voor centrale vermoeidheid.” en verder: “De basale ganglia zijn bijzonderlijk kwetsbaar voor meerdere neuro-degeneratieve processen, letstel door zuurstof-tekort, directe invasie van virussen en pro-inflammatoire cytokinen.”. Ze postuleerden de hypothese dat “een falen van de niet-motorische funkties van de basale ganglia relevant” zou kunnen zijn “bij de genese van symptomen van centrale vermoeidheid”.

De basale ganglia (kernen of knooppunten) zijn hersen-strukturen die betrokken zijn bij de controle van bewegingen. Ze helpen de beweging-opdrachten van de hersenschors versterken, afremmen of bijsturen; bepaalde bewegingen gaan makkelijker verlopen terwijl andere (soms ongewenste) onderdrukt worden. De basale ganglia zijn ook betrokken bij verstandelijke/cognitieve en emotionele funkties. De basale ganglia bestaan uit de nucleus caudatus (staart-kern), het putamen (schil) en de globus pallidus (bleke kern). De nucleus subthalamicus (kern van Luys) en de substantia nigra (zwarte kern) worden ook soms tot de basale kernen gerekend (dit is echter niet algemeen aanvaard).

Dr Andrew Miller, professor psychiatrie aan de ‘Emory University School of Medicine’ onderzocht de basale ganglia (strukturen diep in het brein die dus verantwoordelijk zijn voor de controle van de bewegingen maar ook van de responsen op beloningen alsook cognitieve funkties) bij CVS-patiënten omdat ze een belangrijk doelwit zijn voor inflammatie in de hersenen. Onderstaande studie (gefinancierd door het CDC) laat zien dat er bij CVS een verband is met veranderingen in de hersenen waarbij circuits betrokken zijn die de motor(beweging)-aktiviteit en motivatie reguleren. Er is minder aktivatie van de basale ganglia bij CVS en dit is gelinkt met de ernst van de vermoeidheid. Dit lijkt de hypothese van Behan & Chaudhuri te ondersteunen…

————————-

PLoS ONE 9(5): e98156 (2014)

Decreased Basal Ganglia Activation in Subjects with Chronic Fatigue Syndrome: Association with Symptoms of Fatigue

Andrew H. Miller (1), James F. Jones (2), Daniel F. Drake (1), Hao Tian (2), Elizabeth R. Unger (2), Giuseppe Pagnoni (3)

1 Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia, USA

2 Chronic Viral Diseases Branch, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA

3 Department of Neuroscience, Biomedical, Metabolic Sciences, Universita` Degli Studi Di Modena E Reggio Emilia, Modena, Italy

Samenvatting

Een gereduceerde funktie van de basale ganglia bleek geassocieerd met vermoeidheid bij neurologische aandoeningen, alsook bij patiënten blootgesteld aan chronische immune stimulatie. Patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) vertonen symptomen die suggestief zijn voor een verminderde werking van de basale ganglia, inclusief psychomotorische vertraging, die op z’n beurt gecorreleerd was met vermoeidheid. Daarnaast bleken CVS-patiënten verhoogde merkers voor immuun-aktivatie te vertonen.

Om op een directe manier de hypothese van een verminderde werking van de basale ganglia bij CVS te testen, gebruikten we funktionele magnetische resonantie beeldvorming om neurale aktivatie te onderzoeken in de basale ganglia na een taak waarbij een beloning wordt verwerkt (gokken voor geld) in een gemeenschap-staal bestaande uit 59 mannelijke en vrouwelijke indivduen, inclusief 18 patiënten met de diagnose van CVS volgens de 1994 CDC criteria en 41 niet-vermoeide gezonde controles. Voor elke individu werd het gemiddelde effekt bij winst t.o.v. verlies tijdens de gok-taak bekeken in de gebieden die van belang zijn voor de nucleus caudatus, putamen en globus pallidus via groep-vergelijkingen en correlationele analyses.

Vergeleken met niet-vermoeide controles, vertoonden patiënten met CVS significant verminderde aktivatie in de rechter caudatus (p = 0.01) en rechter globus pallidus (p = 0.02). Gedaalde aktivatie in de rechter globus pallidus was significant gecorreleerd met verhoogde mentale vermoeidheid (p = 0.001), algemene vermoeidheid (p = 0.01) en verminderde aktiviteit (p = 0.02) gemeten via de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’. Dergelijke verbanden werden niet gevonden bij controle-individuen.

Deze gegevens suggereren dat vermoeidheid-symptomen bij CVS-individuen geassocieerd zijn met gereduceerde responsiviteit van de basale ganglia, waarbij mogelijks de disruptie van projecties van de globus pallidus naar thalamische en corticale netwerken betrokken zijn.

Inleiding

Er is steeds meer interesse voor de neurale factoren verantwoordelijk voor vermoeidheid en andere symptomen die individuen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) ondervinden. CVS heeft verwoestende effekten op het sociaal & professioneel funktioneren en gedrag, wat leidt tot significante persoonlijke en publieke gezondheid-kosten. Een mogelijke focus voor de neurocircuits voor vermoeidheid bij CVS zijn de basale ganglia. Deze spelen een fundamentele rol in de regulering van motor-aktiviteit en motivatie, en bleken geïmpliceerd als een belangrijk hersen-systeem dat geassocieerd is met vermoeidheid [Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci (2000) 179: 34-42; zie onze inleiding]. Vermoeidheid komt bv. courant voor bij patiënten met neurologische aandoeningen waarbij de basale ganglia betrokken zijn (Parkinson’s & Multipele Sclerose) alsook bij humaan immunodeficiëntie virus (HIV), waar geïnfekteerde patiënten vroege cognitieve/motor stoornissen vertonen [bv. Chaudhuri A, Behan PO Fatigue in neurological disorders. Lancet (2004) 363: 978-988]. Daarnaast bleken letsels van de basale ganglia geassocieerd met uitgesproken vermoeidheid en psychomotorische vertraging. Neurocognitieve testen bij CVS-patiënten hebben ook specifieke stoornissen onthuld die compatibel zijn met dysfunktie van de basale ganglia, inclusief motorische vertraging die correleerde met vermoeidheid-graad. Daarnaast bleken CVS-patiënten verhoogde choline-concentraties in de basale ganglia (aangetoond via magnetische resonantie spectroscopie) te vertonen, wat mogelijk bewijs is voor verhoogde inflammatie (gliale aktivatie) en/of ischemie [Chaudhuri A, Behan PO. In vivo magnetic resonance spectroscopy in Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids (2004) 71: 181-183; zie ‘Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS]. Op te merken valt: er werden gestegen inflammatie-merkers in het perifeer bloed gerapporteerd bij CVS-individuen en chronische vermoeidheid is dikwijls het gevolg van virale infekties. Interessant is dat de toediening van inflammatoire stimuli de funktie van de basale ganglia bleken te veranderen in associatie met vermoeidheid. Inderdaad: gebruikmakend van funktionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) bleek dat chronische toediening van het anti-viraal en inflammatoir cytokine interferon-alfa de neurale respons van de basale ganglia op een hedonistische [genotzuchtige] beloning taak te reduceren, en de gewijzigde neurale aktiviteit was sterk gecorreleerd met vermoeidheid [Capuron L, Pagnoni G, Drake DF, Woolwine BJ, Spivey JR et al. Dopaminergic mechanisms of reduced basal ganglia responses to hedonic reward during interferon-alpha administration. Arch Gen Psychiatry (2012) 69: 1044-1053]. Er werden gelijkaardige resultaten gevonden na acute toediening van endotoxine aan gezonde vrijwilligers, waar de basale ganglia respons op hedonistische beloning verminderd bleek. Samen suggereren deze gegevens dat inflammatoire stimuli zoals virussen, cytokinen en cytokine-inductoren vermoeidheid kunnen veroorzaken via veranderingen qua funktie van de basale ganglia.

Om de funktie van de basale ganglia en zijn relatie met CVS-gerelateerde symptomen verder te onderzoeken bij CVS-patiënten, voerden we een fMRI studie uit bij om de respons van de basale ganglia op hedonistische beloning te onderzoeken tijdens een gok-taak waarvan eerder werd aangetoond dat die relevante basale ganglia kernen aktiveert. De correlatie van de vastgestelde graad van neurale aktivatie in relevante basale ganglia kernen met vermoeidheid werd ook bepaald.

Materialen & Methodes

Ethische Verklaring

[…]

Individuen

De deelnemers vertegenwoordigen een subgroep van mensen met CVS uit de ‘Georgia enquête’ (2004-2005) [zie elders op deze paginas – de vraag kan gesteld worden of dit wel over M.E.(cvs) gaat en niet enkel ‘chronisch vermoeiden’… De gehanteerde criteria waren deze (vage, empirische en fel gecontesteerde) van Reeves WC et al. BMC Med (2005) 3: 19] waarbij mensen willekeurig werden opgebeld om ze dan gedetailleerd te interviewen om te zien of ze voldeden aan de criteria voor CVS. […] [Anderzijds was er de klinische evaluatie, lab-testen, klassificatie volgens Fukuda et al. ’94 en een uitgebreide exclusie-procedure.]

Exclusie-criteria voor fMRI

Linkshandigen werden niet opgenomen om de variatie geassocieerd met hersen-struktuur en funktie te minimaliseren. […] Individuen met milde depressieve symptomen werden ook uitgesloten. Alle deelnemers mochten geen psychotrope medicijnen (antidepressiva, antipsychotica, stemming-stabilisatoren of anti-anxiolytica) nemen minstens 4 weken voor de beeldvorming. […]

fMRI Beeldvorming Taak

Een eerder gepubliceerde gok-taak, die als doeltreffend werd bewezen voor het opwekken van specifieke aktivatie van basale ganglia strukturen, werd aangepast voor de studie. De deelnemers moesten raden (via een druk op 1 van de 2 knoppen van de MRI ‘respons-box’) welke van 2 kaarten die met het beeld naar beneden werden aangeboden op een scherm ‘rood’ zou zijn. Na 2 sec werd de kaart omgedraaid en won de deelnemer al dan niet een dollar. Buiten het medeweten van het individu, liet de procedure langzaam aan toe meer te gaan winnen. Dit liet experimentele controle van de taak toe, terwijl de deelnemer toch een realistisch gevoel van gokken kreeg tijdens het spel. […]

fMRI Verwerking & Analyses

[technische uitleg over de fMRI]

Ziekte-beoordeling

Vragenlijsten de avond voor de scan. Vermoeidheid d.m.v. de 20-item ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI). Gezondheid en funktie d.m.v. de ‘Short Form Health Survey’ (SF-36). CVS-symptomen via de ‘CFS Symptom Inventory’. Depression via de ‘Zung Self-rating Depression Scale’ (SDS). [uitleg zie elders op deze paginas]

Statistische Analyse

[…]

Resultaten

Sociodemografische Kenmerken en Klinische Variabelen

18 CVS-patiënten en 41 gezonde controles konden aan de studie deelnemen en voerden de fMRI procedure uit. De individuen waren goed gematcht voor leeftijd, geslacht, ras, opleiding, BMI en medicatie. […]

Neurale Aktiviteit in Respons op de Gok Taak

In het staal als geheel, was er een uitgesproken toename qua neurale aktiviteit bij de winst/verlies-conditie (toegenomen signaal in de basale ganglia strukturen – caudatus, putamen en globus pallidus. Vergelijking van de neurale aktiviteit in de basale ganglia kernen tussen CVS en controles, toonde een significant effekt […]. Dit bleef wanneer er werd gecontroleerd voor aan-/afwezigheid van angst-stoornissen of voor medicatie (samen met leeftijd, ras, geslacht en BMI). Daarnaast was de neurale aktiviteit in de basale ganglia kernen van CVS-individuen alleen niet significant gerelateerd met aan-/afwezigheid van een angst-stoornis of met medicatie (pijnstillers, slaap-middelen, supplementen of anti-inflammatoire, hormonale, gastro-intestinale, anti-allergische en cardiovasculaire middelen) […]. Statistische analyses toonden dat CVS-individuen significant gereduceerde aktivatie voor winst/verlies-proeven vertoonden (vergeleken met controles) in de rechter caudatus […] en rechter globus pallidus […]. Zo ook voor de bilaterale nucleus caudatus […] en bilaterale globus pallidus, maar deze verschillen bereikten geen significantie wanneer enkel de linker kant werd beschouwd (gegevens niet getoond).

Correlationele Analyses tussen Symptomen en Basale Ganglia Aktivatie

Bij CVS-individuen werden sterke correlaties gevonden tussen verminderde uitgelokte aktiviteit in de rechter globus pallidus en vermoeidheid-symptomen (de hoogste correlaties voor mentale vermoeidheid, algemene vermoeidheid en verminderde aktiviteit. Er werden gelijkaardige significante verbanden gezien voor lichamelijke vermoeidheid maar niet voor verminderde motivatie. [(!) Het “gebrek-aan-motivatie” stereotype dat door de aanhangers van de psychologische school dikwijls wordt gebruikt, blijkt dus NIET op te gaan. M.a.w.: een gedragmatige oorzaak werd door de bevindingen dus niet ondersteund.]Er werden geen significante correlaties gevonden tussen vermoeidheid-symptomen en de rechter nucleus caudatus bij CVS-indivduen. Daarnaast waren er geen significante correlaties bij controle-individuen tussen basale ganglia aktivatie en vermoeidheid-symptomen. […]

Bespreking

CVS-individuen vertoonden verminderde neurale aktivatie bij een beloning-taak in de caudatus en globus pallidus, die op zijn beurt gecorreleerd was met symptomen van vermoeidheid. Deze gegevens suggereren dat basale ganglia circuits, met name die waarbij de globus pallidus betrokken is, geassocieerd zijn met de expressie van vermoeidheid bij CVS-individuen. Daarnaast suggereren de gegevens dat vermoeidheid-neurocircuits bij CVS-patiënten een gelijkaardige basis zouden kunnen delen in de basale ganglia zoals deze waargenomen bij andere neurologische stoornissen en gevallen van basale ganglia letstels, alsook in het kader van immuun-aktivatie.

De geobserveerde vermindering qua respons van de globus pallidus op de gok-taak die correleerde met de vermoeidheid-symptomen bij CVS-patiënten is consistent met eerdere studies over dit gebied van de basale ganglia. Het binnenste deel (‘pars interna’) van de globus pallidus (GPi), samen met het ‘pars reticulata’ [bevat minder neuronen dan het ‘pars compacta’] van de substantia nigra, zijn de belangrijkste basale ganglia uitgangen naar de thalamus en ontvangen significante dopaminerge projecties van de substantia nigra, alsook inhiberende GABA-input van het striatum [subcorticale brein-struktuur; geeft de belangrijkste input aan de basale ganglia]. Een verlies van de dopaminerge input van het striatum (wat Parkinson’s karakteriseert), leidt tot hyper-aktiviteit van de GPi en de sub-thalamische kern (STN), een observatie die er toe heeft geleid dat beide kernen (nuclei) een doelwit werden voor ‘deep-brain’ stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling, waarbij een elektrode in bepaalde hersengedeelten wordt ingebracht die, d.m.v. het doorgeven van impulsen van een stimulator (hersen-pacemaker), dat hersengedeelte stillegt] voor de behandeling van Parkinson’s. DBS bij Parkinson’s werkt voornamelijk via het doen dalen van de abnormaal hoge neurale transmissie in de GPi of STN. Een mogelijke bijwerking van DBS bij Parkinson’s is echter het intreden van apathie, waarvan wordt gedacht dat dit het gevolg is van gedaalde responsiviteit van de globus pallidus, een bevinding die overéénomt met onze observatie van verhoogde vermoeidheid in de context van gereduceerde pallidale responsen op beloning-stimuli. Er is ook een consistente hoeveelheid klinische gegevens betreffende cerebrovasculaire beschadigingen waar apathie geassocieerd was met een verstoring van de normale aktiviteit van de GPi en zijn verwante thalamo-frontale en pre-frontale circuits, gekenmerkt door het onvermogen om gedachten of gedrag te initiëren. Ten slotte: studies bij dieren geven een sterke betrokkenheid aan van de globus pallidus bij beloning, motivatie en inspanning [-moeite] gerelateerd keuze-gedrag – allemaal processen die kritiek aangetast bleken bij CVS-patiënten. Wijzigingen in de aktivatie van de globus pallidus zouden zodoende – mogelijks secundair aan verstoringen van de neurotransmitter inputs waar GABA en dopamine bij betrokken zijn – kunnen bijdragen tot de symptomen van vermoeidheid bij patiënten met CVS. Op te merken: we observeerden een significante afname van taak-gerelateerde aktivatie bij CVS-patiënten, vergeleken met controle-individuen, in de rechter nucleus caudatus en de rechter globus pallidus, waar de amplitude van het effekt in de laatste gecorreleerd was met vermoeidheid. De mogelijke oorzaak voor het overwegen van de rechter hersen-hemisfeer bij de bevindingen is een kwestie van speculatie. Er werden eerder kleine hemisferische asymmetrieën bij morfometrische metingen van de basale ganglia gemeld bij gezonde individuen, alsook bij patiënten met ADHD, waar een dysfunktie van het circuit in het rechter pre-frontale striatium werd voorgesteld aan te basis te liggen van de aandacht-tekorten. Misschien relevanter voor onze huidige bevindingen was een gelijkaardig rechter-hemisfeer bias-effekt dat werd gezien bij een PET-studie met een radio-isotoop van de dopamine-voorloper L-DOPA bij patiënten met Parkinson’s: daar was een verstoorde dopamine-uptake in de rechter nucleus caudatus significant gecorreleerd met de graad van de cognitieve stoornis. Ten slotte: een studie van de verdeling van neurotransmitters in menselijke hersenen post-mortem vond dat bij individuen met lagere hoeveelheden totaal dopamine, de dopamine neigde zich te concentreren in het linker putamen en globus pallidus, vergeleken met hun rechts-handige tegenhangers. Hoewel de precieze rol en betekenis van hemisferische verschillen wat betreft de werking van de basale ganglia nog dient te worden verduidelijkt d.m.v. van grotere en meer gerichte studies, ondersteunt deze laatste bevinding de hypothese van een algemeen minder goed werkend dopaminerg systeem bij CVS dat de rechter basale ganglia strukturen blootstelt aan een grotere kwetsbaarheid.

Eén mechanisme dat zou kunnen bijdragen tot de veranderde werking en neurotransmissie in de basale ganglia bij CVS is inflammatie [Felger JC, Miller AH. Cytokine effects on the basal ganglia and dopamine function: the subcortical source of inflammatory malaise. Front Neuroendocrinol (2012) 33: 315-327]. CVS-patiënten bleken een aantal immune veranderingen te vertonen, inclusief de aanwezigheid van verhoogde inflammatoire merkers in het perifeer bloed en verhoogde aanmaal van inflammatoire cytokinen perifeer bloed mononucleaire cellen. Zoals hierboven aangegeven bleken een aantal inflammatoire stimuli – inclusief het inflammatoir cytokine interferon-alfa, en cytokine-inductoren zoals endotoxine en tyfus-vaccinatie – de funktie van de basale ganglia te veranderen en ook te leiden tot symptomen van vermoeidheid met inbegrip van psychomotorische vertraging en verminderde motivatie, allebei fundamentele gedrag-processen die worden gereguleerd door basale ganglia strukturen. Werk bij mensen en primaten suggereert dat enkele van de effekten van inflammatoire stimuli, in het bijzonder interferon-alfa, worden gemedieerd door effekten op dopamine in de basale ganglia. Inderdaad: PET-studies bij mensen hebben verhoogde opname en gedaalde turn-over/afgifte van de dopamine-precursor L-DOPA aangetoond. Er werden gelijkaardige resultaten gevonden bij rhesus-aapjes die interferon-alfa kregen toegediend. Via in vivo microdialyse (sondes ingeplant in de caudatus), bleek de dopamine-afgifte gedaald na 4 weken interferon-alfa, consistent met de gereduceerde neurale aktivatie in basale ganglia kernen die wordt gezien via fMRI bij mensen behandeld met interferon-alfa en CVS-patiënten. Merk op: interferon-alfa is een cytokine waarvan goed geweten is dat het wordt afgegeven tijdens virale infekties, en verhoogde waarden van interferon-alfa in het centraal zenuwstelsel werden geassocieerd met gedragmatige problemen in dier-modellen voor HIV en HIV-patiënten. De aktivatie van inflammatoire mechanismen door virussen of andere pathogenen – alsook bij meerdere aandoeningen met verhoogde inflammatie, inclusief obesitas en psychosociale stress – zouden dus een mechanisme voor de gewijzigde werking van basale ganglia, leidend tot symptomen van vermoeidheid bij patiënten met CVS kunnen vertegenwoordigen. Gezien gegevens die suggereren dat veranderde dopamine-beschikbaarheid een gevolg kan zijn van inflammatoire effekten op de hersenen, suggereren onze bevindingen dat een goede weg voor toekomstige studies kan zijn: onderzoeken of medicijnen die de dopamine-beschikbaarheid in de hersenen verhogen, de symptoom-expressie bij sommige CVS-patiënten (die veranderingen in de basale ganglia en/of verhoogde inflammatie vertonen) kunnen reduceren. [Merk op dat voorgestelde behandeling fysiologisch is, i.p.v. CGT/GOT.]

Deze studie vertoont verscheidene sterke en zwakke punten die moeten worden overwogen bij de interpretatie van de gegevens. Ten eerste: de grootte van de groep CVS-individuen was betrekkelijk klein. Hoewel er veel meer CVS-individuen werden geïdentificeerd via onze initiële strategie, bleven we vasthouden aan de strikte inclusie- en exclusie-criteria om de potentiële invloed van factoren zoals psychotrope medicatie en psychiatrische aandoeningen (zoals depressie) – die allebei diepgaande effekten op beeldvorming-gegevens kunnen hebben – te beperken. Bovendien gebruikten we gevalideerde beoordeling-instrumenten om de mate van pathologie in elk van de domeinen die relevant zijn voor de diagnose van CVS te kwantificeren. Deze poging om een relatief homogeen staal CVS-patiënten te verkrijgen, loopt ook het risico om resultaten op te leveren die niet te veralgemenen zijn naar de ‘typische’ CVS-patient. Daarnaast vertegenwoordigen deze gegevens gemiddelde resultaten van elk van de stalen en het bekijken van de gegevens geeft aan dat er een significante overlap tussen de groepen was. Niet alle personen in onze studie vertoonden dus verminderde neurale aktivatie in de basale ganglia, hoewel alle CVS-indivdien significante vermoeidheid vertoonden. Daarom: hoewel wijzigingen van de werking van de basale ganglia een subgroep CVS-patiënten zouden kenmerken, zijn dergelijke veranderingen niet typisch voor alle CVS-individuen en zijn ze niet verantwoordelijk voor alle gevallen van vermoeidheid [CVS versus M.E.?]. In deze studie werden niet-vermoeide controles gebruikt als de vergelijking-groep, als start-punt voor het onderzoeken van de biologische verbanden met CVS. Deze niet-vermoeide controles vertoonden enkele minder belangrijke medische problemen zoals allergieën, (spier-)pijn, gastro-intestinaal lijden, hoge boeddruk en hypercholesterolemie waar ze medicatie voor kregen, maar zonder verschillen met ons CVS-staal. Niettemin zouden, om na te gaan of de bevindingen specifiek zijn voor CVS, bijkomende studies die personen met CVS vergelijken met personen met meer significante ziekten of chronische vermoeidheid nuttig zijn om te bepalen of onze bevindingen typisch zijn voor CVS-patiënten, of patiënten met vermoeidheid of ziekte in het algemeen. Ten slotte dient te worden opgemerkt dat CVS-patiënten in deze studie niet afkomstig waren uit een staal individuen die hulp zochten in een academische of private kliniek. De hier bestudeerde individuen waren een gemeenschap-staal en ondanks de rigoureuze inclusie- en exclusie-criteria, weerspiegelen ze wellicht bevindingen bij de gemiddelde patient.

Besluiten

CVS-individuen die geen psychotrope medicatie kregen en zonder betekenisvolle psychiatrische ziekte, bleken verminderde aktivatie van basale ganglia strukturen te vertonen die correleerden met vermoeidheid-symptomen. De bevindingen zijn consistent met ziekten waar een aantasting van de basale ganglia gekend is, of consistent met basale ganglia veranderingen die worden gezien na toediening van stimuli die een inflammatoire respons induceren.

Blog op WordPress.com.