M.E.(cvs)-wetenschap

juni 27, 2011

Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS & FM

De research-groep rond het echtpaar Light leverde bewijs (zie eerder op deze paginas: ‘Bewijs voor erfelijke voorbestemming tot CVS’) voor een erfelijke bijdrage aan de voorbestemming tot Chronische Vermoeidheid Syndroom. Aanwijzingen i.v.m. welke genen zouden kunnen betrokken zijn gaven ze daar niet maar ze bouwen in onderstaand artikel gestaag verder op wat ze daaromtrent al vonden aangaande cytokinen (‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS’) en adrenerge receptoren (‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’). Ze proberen op dit vlak ook verschillen te ontdekken tussen CVS en fibromyalgie…

————————-

J Intern Med. May 2011 [pre-print]

Gene expression alterations at baseline and following moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome

Light AR, Bateman L, Jo D, Hughen RW, Vanhaitsma TA, White AT, Light KC

Department of Anaesthesiology, University of Utah, Salt Lake City, UT

The Brain Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT Department of Neurobiology and Anatomy, University of Utah, Salt Lake City, UT

Department of Exercise and Sport Science, University of Utah, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Doelstellingen: Verschillen bepalen qua mRNA-expressie van genen betrokken bij de signalisering en modulering van sensorische vermoeidheid, en spier-pijn bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Fibromyalgie Syndroom (FM) bij baseline en na matige inspanning.

Ontwerp: 48 patiënten met enkel-CVS of CVS met co-morbide FM [CDC-criteria – 96% voldeed ook aan de Canadese klinische criteria; 69% voldeed ook aan de criteria voor FM; 33 vrouwen en 15 mannen], 18 patiënten met FM [‘American College of Rheumatology’ criteria] die niet voldeden aan de criteria voor CVS en 49 gezonde controles ondergingen een matige inspanning (25 minuten à 70% van de maximum leeftijd-voorspelde hartslag). Visueel-analoge metingen van vermoeidheid en pijn werden vóór, tijdens en na inspanning afgenomen. Er werden bloed-stalen genomen vóór, en 0.5, 8, 24 en 48 uur na inspanning. Er werden onmiddellijk leukocyten geïsoleerd uit het bloed, gecodeerd voor blinde verwerking en analyses, en snel diepgevroren. Gebruikmakend van ‘real-time’, kwantitatieve PCR werd de hoeveelheid mRNA voor 13 genen (t.o.v. controle-genen) betrokken bij sensorische, adrenerge en immuun-funkties vergeleken tussen de groepen bij ‘baseline’ en na inspanning. Veranderingen qua hoeveelheid mRNA werden gecorreleerd met gedrag-metingen en funktionele klinische bepalingen.

Resultaten: Er traden geen wijzigingen qua gen-expressie op na inspanning bij de controles. Bij 71% van de CVS-patiënten verhoogde matige inspanning de transcriptie van de meeste sensorische en adrenerge receptoren en die van één cytokine-genen voor 48 uur. Deze verhogingen na inspanning correleerden met metingen van vermoeidheid en pijn. In tegenstelling daarmee, bleek voor de andere 29% van de CVS-patiënten, de transcriptie van de adrenerge a-2A receptor gedaald op alle tijdstippen na inspanning; andere genen waren niet veranderd. Een geschiedenis van orthostatische intolerantie was significant couranter bij de subgroep met afgenomen α-2A. Patiënten met enkel FM vertoonden geen veranderingen qua gen-expressie na inspanning maar hun ‘baseline’ mRNA, vóór inspanning, was voor twee sensorische ion-kanalen en één cytokine significant hoger dan controles.

Besluiten: Er kunnen ten minste twee subgroepen CVS-patiënten worden geïdentificeerd d.m.v. gen-expressie wijzigingen na inspanning. De grotere subgroep vertoonde verhogingen qua mRNA voor sensorische en adrenerge receptoren, en een cytokine. De kleinere subgroep bevatte de meeste van de CVS-patiënten met orthostatische intolerantie, vertoonde geen verhogingen na inspanning voor om ’t even welk gen en werd gedefinieerd door stijgingen qua mRNA voor α-2A. Patiënten met enkel FM kunnen worden geïdentificeerd via ‘baseline’ verhogingen van 3 genen. Stijgingen, na inspanning, voor 4 genen voldoen aan gepubliceerde criteria als objectieve biomerker voor CVS en zouden bruikbaar kunnen zijn bij het begeleiden van behandeling-selektie voor verschillende subgroepen.

*************************

Daar we (nog) niet kunnen beschikken over het volledige artikel, volgen hieronder enkele hoogtepunten en commentaren uit dit veelbelovend en belangrijk werk, meegegeven door Kim McCleary, voorzitster van de ‘CFIDS Association of America’ (dat overigens deze studie financierde, samen met de ‘National Institutes of Health’ en de ‘American Fibromyalgia Syndrome Association’). De conclusie van de auteurs is datstijgingen, na inspanning, van 4 genen voldoen aan gepubliceerde criteria voor een objectieve biomerker voor CVS en dit zou bruikbaar kunnen zijn bij het helpen selekteren van een behandeling voor verschillende subgroepen”.

Bron: Association News, Journal Highlights, Research News – research1st.com

[…] De auteurs gaven een gedetailleerde beschrijving van het medicijn-gebruik door elke groep en evalueerden hoe bepaalde medicatie, in het bijzonder antidepressiva en anti-epileptica, de gerapporteerde resultaten beïnvloedde. Alle deelnemers ondergingen bepalingen van mentale & lichamelijke vermoeidheid en pijn-ernst, gebruikmakend van gevalideerde metingen, bij ‘baseline’ en tijdens/na inspanning. De ernst van de aandoening werd bij 45 van de 48 CVS-patiënten ook beoordeeld door Dr. Bateman op een schaal van 1 tot 4 (1 = “aan huis of aan bed gebonden met minimale aktiviteit-tolerantie” – 4 = “in staat tot deeltijdse school-/werk-/andere aktiviteiten gedurende 10 tot 30 uur/week maar ‘zonder overschot’.”): 9% vielen onder graad 1 (meest ernstig), 33% onder graad 2, 45% onder graad 3 en 13% onder graad (minst ernstig).

[…] De onderzoekers dachten eerst dat de aan- of afwezigheid van FM betekenisvolle subgroep-gegevens zou opleveren maar dit bleek niet het geval. De groep met enkel FM vertoonde echter kenmerkende resultaten in vergelijking met de CVS/CVS+FM en de controles.

Er werd alle individuen gevraagd zich te onthouden van inspanning-aktiviteit (bestaande uit meer dan 5 min wandelen) gedurende 2 dagen vóór en 2 dagen na het studie-bezoek. De [inspanning-]test gebeurde ‘s morgens tussen 8:00 en 9:30. Bloed werd afgenomen op 5 tijdstippen: onmiddellijk vóór de test en 30 min, 8 uur, 24 uur en 48 uur na de inspanning. Vermoeidheid en pijn-symptomen werden vóór, halverwege en onmiddellijk na de test, en bij elke bloed-afname (op een schaal van 0 tot 100, waarbij 100 het hoogste niveau qua vermoeidheid of pijn was). Op basis van piloot-studies en andere CVS-gerelateerde inspanning-studies werd een fiets-ergometer gebruikt waarbij het gebruik van armen én benen vereist was, om 25 min van volgehouden matige inspanning te simuleren (omdat dit het meest lijkt “op de natuurlijke inspanning waarvan werd gerapporteerd dat het de CVS-symptomen verergert” […]. De meerderheid van de CVS- en FM-patiënten bleek in staat de test te vervolledigen en 70% van de maximale hartslag te bereiken. “Het zeer matig inspanning-niveau gedurende 25 min veroorzaakte bij alle CVS- en FM patiënten post-exertionele malaise die 48 uur aanhoudt, maar niet bij de controles.”

Gen-expressie Resultaten

Via ‘real-time’ kwantitatieve PCR werden veranderingen in boodschapper-RNA (mRNA) gen-expressie gemeten voor elk individu op de 5 tijdstippen. […] Kandidaat-genen werden geselekteerd op basis van voorafgaande studies die hun directe betrokkenheid bij het signaliseren van vermoeidheid door skelet-spieren aantoonden. Deze genen behoorden tot 3 categorieën: sensorische (behorend tot het sensorisch zenuw-netwerk), adrenerge (behorend tot het sympathisch zenuwstelsel en afgifte van epinefrine) en immune.

Er waren geen verschillen bij ‘baseline’ tussen de CVS/CVS+FM groep en de controles. De groep met enkel-FM vertoonde meerdere verschillen bij ‘baseline’. “Ze hadden significant hogere hoeveelheden mRNA voor de sensorische receptoren P2X4 en TRPV1, en voor het cytokine IL10.” Op basis van eerder werk van het team, bij muizen, hypothiseerden ze dat deze merkers een verhoogd signaal voor spier-metabolieten vertegenwoordigen, dat zou kunnen leiden tot wijdverspreide stijgingen qua spier-pijn en secundaire hyper-algesie in de huid over gans het lichaam. De researchers waren verrast dat deze waarden niet veranderden tijdens de inspanning bij deze groep; dit was een nieuwe bevinding.

Na inspanning vertoonden de CVS-patiënten grotere stijgingen qua mRNA dan controles voor 7 van de target-genen. Er was ook een duidelijk onderscheid voor twee groepen binnen de CVS-groep qua gen-expressie resultaten. 71% van de CVS-patiënten vertoonden stijgingen van de alfa-2A (α-2A) receptor op één of meerdere tijdstippen na inspanning, terwijl bij 29% grote verminderingen van dezelfde receptor bleken. De grotere subgroep vertoonde grote stijgingen van 8 genen maar de kleinere subgroep bleek niet verschillend voor deze genen, vergeleken met de controle-groep. De wijzigingen in de subgroepen bleven aanhouden van onmiddellijk tot 48 na de inspanning, vergeleken met de controles.

Vergeleken met controles vertoonden de ernstiger aangetaste CVS-individuen dramatischer gen-expressie wijzigingen dan degenen die minder ernstig aangetast zijn.

Karakteristieken van 2 CVS Subgroepen

α-2A Verhoging Subgroep (34/48 CVS-individuen): Deze groep vertoont grote gen-expressie stijgingen na inspanning van de volgende genen: P2X4, P2X5, TRPV1, α-2A, β-1, β-2, COMT en IL10. “Interessant is dat de genen die ontregeld bleken bij de huidige studie de meeste van de mechanismen vertegenwoordigen die door anderen gehypothiseerd worden veranderd te zijn bij CVS. Ze omvatten het immuunsystem (IL10 […]), cellulaire energie (P2X4 en TRPV1) en het cardiovasculair systeem (α-2A, β-1, β-2 en COMT).” Het team rapporteert dat geen enkele van deze genen door andere groepen werd gevonden bij meting op één tijdstip […]. “Dit is niet verrassend aangezien de hier gerapporteerde verschillen qua gen-expressie niet werden gezien bij ‘baseline’ maar enkel na blootstelling aan matige inspanning.”

α-2A Vermindering Subgroep (14/48 CVS-individuen): De meerderheid van deze groep (71%) had ook klinische orthostatische intolerantie en “suggereert dat verschillende mechanismen de invaliderende vermoeidheid veroorzaken bij deze subgroep. De grote dalingen qua α-2A weerspiegelen mogelijks een afzonderlijk type ontregeling van het sympathish zenuwstelsel.” De researchers suggereren dat een effekt van deze ontregeling de “ontoereikende doorbloeding naar de werkende spieren en de hersenen”, die door andere onderzoek-teams werd gerapporteerd bij sommige CVS-subgroepen, zou zijn. Ze stellen: “Het verband tussen α-2A afname bij CVS-patiënten & posturale orthostatische tachycardie syndroom, en de graad & type autonome stoornis moet verder worden bestudeerd.”.

De 2 CVS-subgroepen verschilden niet qua vermoeidheid-/pijn-graad vóór, tijdens of na inspanning, qua samen voorkomen met FM, ernst van de aandoening, gebruik van antidepressiva of opioïden. De verdeling van deze kenmerken was gelijkaardig voor beide groepen. De evaluatie van het medicijn-gebruik van de 2 subgroepen toonde dat een trend tot een mindere toename na inspanning wat betreft de geselekteerde genen bij die CVS-patiënten die anti-epileptica namen, vergeleken met zij die geen medicijnen namen. “Deze bevindingen suggereren dat anti-epileptica de gen-expressie stijgingen na inspanning bij sommige CVS-patiënten zouden kunnen reduceren maar ze wijzen er ook op dat het stoppen van deze medicijnen voorafgaandelijk aan het testen niet cruciaal is bij pogingen hun responsen te onderscheiden van die van gezonde individuen.” Deze bevinding heeft belangrijke implicaties naar behandeling toe.

Biomerker Potentieel

Het team meldt dat zijn analyse van de gen-expressie data het potentieel heeft 2 biomerkers op te leveren – één voor de grotere subgroep van CVS-patiënten en een andere voor FM. “Voor de (grotere CVS subgroep) zou een combinatie van PX4, α-2A, β-2 en IL10 op alle tijdstippen na matige inspanning …kunnen worden beschouwd als een zeer goed tot excellent diagnostisch instrument op basis van gepubliceerde biomerker-criteria. De betrouwbaarheid van de diagnostische waarde van gedaald α-2A bij de kleinere subgroep bleek niet accuraat te kunnen worden berekend omdat het aantal patiënten in deze subgroep te klein was. Voor FM zou het gebruiken van P2X4, TRPRV1 en IL10 minder ideaal zijn maar zou toch nog de meerderheid van FM-patiënten identificeren. Het substantieel voordeel van deze test is dat deze verschillen duidelijk waren bij ‘baseline’ en één enkele bloedafname zou dus volstaan, zonder inspanning-test”.

Andere Observaties

* Deze studie bevestigt eerdere bevindingen van de Light’s, dat “matige inspanning door CVS-patiënten leidt tot toegenomen expressie van bepaalde sensorische ion-kanalen, adrenerge en immuun-genen, wat niet voorkomt bij gezonde individuen”.

* Inspanning veroorzaakte significante verhogingen van alle vermoeidheid- en pijn-metingen op alle tijdstippen tijdens en na inspanning bij de CVS/CVS+FM groep. De FM-groep rapporteerde toegenomen pijn en lichamelijke op alle tijdstippen maar mentale vermoeidheid bleek niet toegenomen tijdens en onmiddellijk na inspanning. De controle-groep melde niet meer pijn of mentale vermoeidheid, op geen enkele tijdstip; fysieke vermoeidheid bleek enkel toegenomen in het midden van de inspanning.

* Het team was in staat sterke correlaties tussen vermoeidheid- & pijn-graad en gen-expressie voor P2X4, TRPV1, α-2A, β-2 en IL10 aan te tonen.

* De target-genen die werden gemeten in deze studie werden niet geselekteerd om te proberen de oorzaak van CVS of FM te bepalen, maar de auteurs merken op dat de gen-expressie wijzigingen zouden kunnen worden veroorzaakt door virale infekties. “…de toename qua IL10 die we observeerden bij ‘baseline’ bij FM-patiënten en bij CVS na inspanning lijkt meer op een verhoogde Th2 [immuun-] respons, die mogelijks tot grotere vatbaarheid voor virale infekties en tumoren zou kunnen leiden.”

* De Light’s (en medewerkers) hebben ook naar andere patient-groepen gekeken wat betreft enkele van diezelfde merkers. Ze hebben een ander manuscript ter publicatie ingediend dat toont dat de in deze studie gemelde gen-merkers niet op dezelfde manier verhoogd zijn bij patiënten met Multipele Sclerose. […]

* Ze hebben ook gekeken naar de mogelijke overlapping met depressie. “De observaties van deze studie betreffende de subset controles die werden getest terwijl ze antidepressiva namen, voorgeschreven voor milde klinische depressie, suggereert dat deze genen niet gestegen zijn bij medicatie-responsieve depressie; we onderzoeken patiënten met matige tot ernstige medicatie-weerspannige depressie om deze voorlopige bevinding te versterken.”

[…]

Dit werk heeft een enorm potentieel voor het verbeteren van de diagnose-stelling én de zorg voor CVS- en FM-patiënten. De geïdentificeerde CVS-subgroepen kunnen helpen bij het begeleiden van behandeling en de mogelijkheid dat anti-epileptica (zoals gabapentine of pregabaline) het invaliderend kenmerk van de post-exertionele terugval zouden kunnen dempen, is veelbelovend. Deze studie draagt ook sterk bewijsmateriaal bij aan de groeiende literatuur aangaande de zeer reëele aard van diezelfde post-exertionele terugval; wat nuttig kan zijn , niet enkel om toekomstige research de richting te wijzen maar ook voor juridische zaken zoals het documenteren van werkonbekwaamheid. Het toont het nut aan van het bekijken van biologische veranderingen die voorkomen ten gevolge het belangrijkste kenmerk, de post-exertionele terugval. Het door de Light’s gemelde preliminair werk betreffende het vergelijken van deze bevindingen met andere ziekte-toestanden, helpt het nut van deze merkers vaststellen met betrekking tot het differentiëren van CVS, niet enkel van gezonde individuen maar van andere patient-groepen die invaliderende vermoeidheid ondervinden.

Zoals bij alle research zullen deze bevindingen moeten worden gerepliceerd door een andere research-groep bij een andere groep van CVS (en FM) -patiënten. Het feit dat dit werk eerdere gelijkaardige observaties uitbreidt, biedt hoop dat deze bevindingen die test zullen doorstaan.

juni 16, 2011

Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek,Immunologie — mewetenschap @ 2:25 pm
Tags: , , , , ,

Dat internationale samenwerking tussen onderzoekers mogelijk is, bewijzen hier Nancy Klimas (Miami, V.S.) en Don Staines (Queensland, Australië) die hun respectievelijke gegevens omtrent Vaso-aktief Intestinaal Peptide (o.a. ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?’ en elders op deze paginas) & NK-cellen (bv. ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’; ‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?’) samenleggen en proberen te linken. Dit leidt tot de aanwijzing van molekulen die mogelijks als diagnostische merker voor M.E.(cvs) kunnen dienen…

————————-

Journal of Translational Medicine Vol. 9, Suppl. 1, Page 81 (mei 2011)

Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Ekua W Brenu1,2, Mieke L van Driel1,2, Don R Staines1,3, Kevin J Ashton2, Sandra B Ramos2, James Keane2, Nancy G Klimas4, Sonya M Marshall-Gradisnik1,2*

1 Population Health and Neuroimmunology Unit, Faculty of Health Science and Medicine, Bond University, Robina, Queensland, Australia

2 Faculty of Health Science and Medicine, Bond University, Robina, Queensland, Australia

3 Queensland Health, Gold Coast Public Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia

4 Miami Veterans Affairs Medical Centre, Miami, FL, USA

Samenvatting

Achtergrond Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) wordt gekenmerkt door ernstige langdurige vermoeidheid en verminderingen qua in cognitie en andere fysiologische funkties, resulterend in ernstig verlies aan leven-kwaliteit, moeilijk klinisch management en hoge kosten aan de gezondheidszorg. Er is nog geen bewezen pathomechanisme die deze aandoening kan verklaren. Studies hebben abnormaliteiten qua immuun-funktie geïdentificeerd maar deze gegevens zijn inconsistent. We onderzochten het profiel van immuun-funktie merkers (inclusief nieuwe merkers) bij CVS/M.E.-patiënten.

Methodes De studie omvatte 95 CVS/M.E.-patiënten [25-65 jaar; CDC 1994 definitie] en 50 gezonde controles. Alle deelnemers werden beoordeeld op ‘natural killer’ (NK) en CD8+T-cel cytotoxische aktiviteiten, Th1 en Th2 cytokine-profiel van CD4+T-cellen, expressie van vasoaktief intestinaal peptide receptor 2 (VPACR2), niveaus van de NK-fenotypes (CD56bright en CD56dim) [voor meer uitleg zie ‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?], en regulerende T-cellen die de FoxP3 transcriptie-factor tot expressie brengen. [‘forkhead box P3’, een proteïne dat betrokken immuun-responsen; lijkt te werken als een belangrijke regulator bij de ontwikkeling en werking van regulerende T-cellen (Tregs)] [bloedafname tussen 9 en 11 ’s morgens]

Resultaten Vergeleken met gezonde individuen, vertoonden CVS/M.E.-patiënten significante stijgingen qua IL-10 [anti-inflammatoir cytokine], IFN-gamma, TNF-alfa, CD4+CD25+ T-cellen [regulerende T-cellen; dragers van de CD4 (glycoproteïne op het oppervlak van o.a. T-helper cellen) en CD25 (IL-2 receptor α-keten) antigenen], FoxP3 en VPACR2-expressie. De cytotoxische aktiviteit van NK- en CD8+T-cellen, en NK-fenotypes, in het bijzonder the CD56bright NK-cellen, waren significant verhoogd bij CVS/M.E.-patiënten. Daarnaast waren granzyme-A en granzyme-K expressie gereduceerd terwijl expressie-niveaus van perforine significant verhoogd waren bij de CVS/M.E.-populatie in vergelijking met de controle-populatie. [Granzymen zijn enzymen die cellen doden door apoptose (geprogrammeerde cel-dood) te veroorzaken; ze komen voor in de granulen van NK-cellen en cytotoxische T-cellen; de varianten zijn A, B, H, K en M. Bij het aanvallen van cellen door cytotoxische T-cellen en NK-cellen komt ook het enzyme perforine vrij; dat maakt porieën in het celmembraan.] Deze data suggereren significante ontregeling van het immuunsysteem bij CVS/M.E.-patiënten.

Besluiten Onze studie vond immunologische abnormaliteiten die kunnen dienen als biomerkers bij CVS/M.E.-patiënten en ze hebben een potentieel om als diagnostisch instrument toegepast te worden.

Methodes

[…]

Resultaten

[…]

Lymfocyt Cytotoxische Aktiviteit

NK en CD8+T (n = 71) cytotoxische aktiviteit (vermogen van NK en CD8+T cellen om, respectievelijk, K562- en P815-cellen te lyseren) was significant verminderd (p < 0.05) bij de CVS/M.E.-patiënten vergeleken met de controle-individuen. Granzyme-A expressie was significant gedaald in NK- én CD8+T-cellen bij de CVS/M.E.-populatie. IFN-γ en granzyme-K waren echter enkel bij de NK-cellen van de CVS/M.E.-groep verminderd.

Gewijzigde NK-profielen bij CVS/M.E.

Bij deze studie werden NK-fenotypes geclassificeerd als CD56brightCD16- of CD56dimCD16+ NK-cellen. Het aantal CD56brightCD16- NK-cellen was significant lager (p < 0.001) bij de CVS/M.E.-patiënten vergeleken met de controle-individuen. De CD56dimCD16+ NK-cellen bleven echter onveranderd bij alle groepen.

Profiel van CD4+T-cellen Cytokinen en VPACR2 bij CVS/M.E.

Na 72 uur cultuur waren de Th1 en Th2 cytokine-secreties aanzienlijk verschillend tussen de groepen; Th17 cytokine IL-17A bleeft echter ongewijzigd. De IL-10, IFN-γ en TNF-α produktie was echter significant verhoogd bij de CVS/M.E.-groep vergeleken met de controle-groep. De cytokinen IL-2 en IL-6 waren gestegen bij de CVS/M.E.-populatie maar waren niet statistisch verschillend tussen de groepen. IL-17A was ook niet significant verschillend. FoxP3 secretie door Tregs was significant hoger bij de CVS/M.E.-groep vergeleken met gezonde deelnemers. Het aantal Treg-cellen was ook verhoogd in de CVS/M.E.-populatie (0,77 ± 0,10 vs. 0,24 ± 0,02). Expressie van VPACR2 op lymfocyten was significant hoger bij de CVS/M.E.-patiënten.

Achtergrond

[…]

Studies hebben een link gesuggereerd tussen infekties, neurologische & neuro-immune dysfunkties en een klinisch beeld van CVS/M.E. Het immuunsysteem werd op allerlei manieren onderzocht bij patiënten met CVS/M.E. maar de resultaten daarvan zijn inconsistent, met verschillen qua aantallen lymfocyt-cellen en cytokine-verdeling. Niettemin kunnen bevindingen aangaande immunoglobulinen, complement-merkers en aktivatie-molekulen een onderliggende aantasting van de immuun-funktie aantonen. Verminderde funktie van lymfocyten, in het bijzonder ‘Natural Killer’ (NK) cel cytotoxische aktiviteit lijkt een consistent gegeven bij CVS/M.E.-patiënten vergeleken met gezonde controles [zie o.a.: ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’, ‘‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?]. De funktionele capaciteit van andere immuun-cellen, zoals T-cellen, en de bijdrage van andere molekulen tot het pathofysiologische mechanisme van CVS/M.E., moet nog worden bepaald. In het bijzonder de rol van subsets CD4+T- en de CD8+T-cel populaties [helper & cytotoxische T-cellen] werd nog niet volledig bestudeerd. Belangrijk is dat gegevens betreffende cytokine-verdeling bij CVS/M.E.-patiënten wijzen in de richting van een toename qua pro-inflammatoire cytokinen, suggestief voor de aanwezigheid van een onderliggende virale invloed bij deze patiënten [Broderick G, Fuite J, Kreitz A, Vernon SD, Klimas N, Fletcher MA: A formal analysis of cytokine-networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2010) 7 :1209-17 (geeft het belang aan van de cytokinen IL-2, IFN-γ en TNF-α bij CVS)] en dit kan nadelig zijn voor de immune inflammatoire processen.

Het is algemeen bekend dat neuropeptiden de immuniteit reguleren. Relevant hierbij zijn vaso-aktieve neuropeptiden (VN), specifiek: vaso-aktief intestinaal peptide (VIP) en hypofyse adenylaat-cyclase aktiverend polypeptide (PACAP). Zij reguleren en onderdrukken pro-inflammatoire immuun-processen […] [Gomariz RP, Juarranz Y, Abad C, Arranz A, Leceta J, Martinez C. VIP-PACAP system in immunity: new insights for multi-target therapy. Ann N Y Acad Sci (2006) 1070:51-74]. Hun rol bij CVS/M.E. blijft onbekend hoewel er suggesties zijn dat ze betrokken zouden kunnen zijn bij CD4+T-cel gerelateerde aktiviteiten zoals cytokine-secretie en FoxP3-expressie [Staines DR: Is Chronic Fatigue Syndrome an auto-immune disorder of endogenous neuropeptides, exogenous infection and molecular mimicry? Med Hypotheses (2004) 62: 646-652].

Aantallen immuun-cellen zijn niet noodzakelijk een aanwijzing voor ziekte-toestanden: er werd reeds gesteld dat ze inconsistent bleken bij CVS/M.E. De funktionele capaciteit van deze cellen tijdens ziekte-progressie kan echter leiden tot een beter begrip van het mechanisme dat geassocieerd is met onverklaarde aandoeningen zoals CVS/M.E. Anderzijds zou dit kunnen helpen bij het identificeren van specifieke immune parameters die kunnen worden gebruikt als diagnostische merkers. Deze studie hier exploreert zodoende immunologische abnormaliteiten die zouden kunnen dienen als biomerkers voor de diagnose van CVS/M.E. Daarenboven is dit de eerste studie die de rol van VN, VIP & PACAP en FoxP3 onderzoekt.

Bespreking

Dit is de eerste studie die significant hogere waarden van VPACR2-receptoren, CD4+CD25+Tregs en FoxP3+Treg expressie bij CVS/M.E.-patiënten aantoont in vergelijking met gezonde controles. Daarenboven hadden CVS/M.E.-patiënten significant hogere waarden van het anti-inflammatoir cytokine IL-10 en pro-inflammatoire cytokinen IFN-gamma en TNF-alfa. Dit profiel weerspiegelt een significante en belangrijke immunologische ontregeling die de klinische symptomen , bv. het voortdurend ziekte-gevoel dat CVS/M.E.-patiënten ervaren, zou kunnen verklaren.

Dit is de eerste studie die een grondig onderzoek levert van het CD4+T-cel profiel bij CVS/M.E.-patiënten, via de beoordeling van cytokine-secretie en niveaus van regulerende proteïnen; in het bijzonder VPACR2-receptoren en FoxP3-expressie. Cytokinen zijn oplosbare proteïnen met anti-inflammatoire of pro-inflammatoire effekten. Er werden dubbelzinnige cytokine-expressie patronen bij CVS/M.E.-patiënten gerapporteerd zonder definitieve identificatie aangaande welke cytokinen specifiek gelinkt zouden kunnen zijn met CVS/M.E. Mogelijke verklaringen voor de inconsistenties qua cytokine-verdelingen bij eerdere studies zijn de heterogene aard van de aandoening en verschillen qua gebruikte analytische methodes. Er werden echter nieuwere en meer gevoelige bepalingen ontwikkeld sinds de tegenstrijdige resultaten werden gerapporteerd. Er werd gesuggereerd dat het onderliggend mechanisme van CVS/M.E.een verschuiving qua cytokine-produktie, leidend tot een overheersend Th1 of Th2 cytokine-profiel, zou kunnen omvatten [zie bv. Cytokinen bij CVS ‘s nachts]. Bij het adaptieve immuunsysteem zijn CD4+T-cel subsets, Th1, Th2, Th17 en regulerende T-cellen (Tregs) de belangrijkste regulatoren van de cytokine-secretie en de inflammatoire immuun-respons. Er werd hier een bimodale Th1/Th2-respons geobserveerd. Een overheersende Th1 en Th17 immuun-respons werd gelinkt aan de ontwikkeling of aanwezigheid van een auto-immune ziekte, terwijl verhogingen qua Th2-cytokinen de aanwezigheid suggereren van andere systemische aandoeningen. Th1-cellen secreteren de cytokinen IFN-gamma en IL-2, terwijl Th2-cellen de cytokinen IL-4 en IL-10 secreteren, en Th17 secreteren pro-inflammatoir IL-17a, IL-17f en IL-22. Gegevens betreffende cytokine-netwerken bij CVS/M.E. tonen een overheersend Th2/anti-inflammatoir profiel met een verzwakt Th1-profiel [zie Broderick et al. hierboven].

Deze studie ondersteunt de aanwezigheid van een mogelijk onevenwicht in Th1/Th2 respons bij CVS/M.E. gekenmerkt door een significante stijging van IL-10 samen met significante verhogingen van IFN-gamma en TNF-alfa. Dergelijke stijgingen van IL-10 zijn suggestief voor een aanhoudende chronische infektueuze toestand en zou geassocieerd kunnen zijn met een demping van de NK- en CD8+T-cel immuun-respons. Anderen hebben getoond dat IL-10RA [alfa subunit van de interleukin 10 receptor] differentieel tot expressie komt bij CVS/M.E.-patiënten, wat een mogelijks gecompromitteerde funktie van IL-10 of zijn receptor aangeeft [Kaushik N, Fear D, Richards SC, McDermott CR, Nuwaysir EF, Kellam P, Harrison TJ, Wilkinson RJ, Tyrrell DA, Holgate ST, Kerr JR. Gene expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol (2005) 58: 826-832 /// Kerr JR: Gene profiling of patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Curr Rheumatol Rep (2008) 10 :482-491]. Niettemin wijzen verhoogde waarden qua IL-10, IFN-gamma en TNF-alfa op de aanwezigheid van een schimmel-, bakteriële of virale infektie. […]. Dergelijke veranderingen [stijgingen van IL-10, IFN-gamma en TNF-alfa] zouden ook een toename van de virale lading en het voorkomen van griep-achtige symptomen kunnen suggereren. Een verhoging van IL-10 zou ook kunnen bijdragen tot verminderde cytotoxische aktiviteit die wordt geobserveerd bij de NK- en CD8+T-cellen. De toename qua pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-alfa, zou ook de aanwezigheid kunnen weerspiegelen van een ontstoken darm of prikkelbare darm syndroom bij sommige CVS/M.E.-patiënten. Inflammatie in de darm kan het centraal zenuwstelsel wijzigen [Lakhan SE, Kirchgessner A: Gut inflammation in Chronic Fatigue Syndrome. Nutr Metab (2010), 7: 79] en verscheidene fysiologische mechanismen, inclusief neuropeptiden, beïnvloeden.

De wijzigingen in de Th1- én Th2-responsen zou veranderingen qua funktie van de VN-receptor VPACR2, die een belangrijke promoter en stimulator is van anti-inflammatoire cytokinen zoals IL-10, kunnen suggereren.

Het is belangrijk op te merken dat VN, VIP en PACAP nooit eerder werden beoordeeld bij CVS/M.E. Deze belangrijke neuropeptiden verhogen IL-10 gen-expressie […], daarom zouden wijzigingen qua VN – zoals stijgingen van VPACR2 – een toename van IL-10 kunnen suggereren. Verdere suggereeert een verhoging qua TNF-alfa en IFN-gamma een onvermogen van de verhoogde VPACR2 om TNF-alfa en IFN-gamma secretie te onderdrukken, aangezien deze neuropeptiden pro-inflammatoire cytokinen bleken te onderdrukken terwijl ze secretie van anti-inflammatoire cytokinen begunstigen. Daarenboven suggereren verhogingen van VPACR2 mogelijks veranderingen qua cAMP geassocieerd met de inflammatoire immuun-respons bij CVS/M.E. Hoewel we bij onze studie de waarden van cAMP bij CVS/M.E.-patiënten niet bepaalden, staat VIP-binding op zijn receptor, in dit geval VPACR2, bekend de aanwezigheid van FoxP3+ te stimuleren die helpt bij het reguleren van de T-cel respons. Het is daarom consistent dat gestegen VPACR2-waarden zich zullen vertalen naar verhoogde FoxP3-expressie. FoxP3+ Tregs secreteren ook IL-10 die de expressie van FoxP3 in Tregs in stand houdt [Gonzalez-Rey E, Delgado M: Vaso-active intestinal peptide and regulatory T-cell induction: a new mechanism and therapeutic potential for immune homeostasis. Trends Mol Med (2007) 13: 241-251]. De gestegen expressie van IL-10 en de relatief hogere expressie van FoxP3, samen met significante verhogingen qua CD4+CD25+Tregs onderdrukkende aktiviteit, suggereert een behoefte het hoofd te bieden aan een significante pro-inflammatoire respons bij deze patiënten. Hoewel niveaus van virale antigenen niet werd gemeten bij deze studie, zouden deze observaties een geloofwaardige aanwezigheid van virale antigenen, adjuvanten of auto-antilichamen in de perifere circulatie bij CVS/M.E.-patiënten kunnen suggereren [Nancy AL, Shoenfeld Y: Chronic Fatigue Syndrome with auto-antibodies – the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant. Autoimmun Rev (2008) 8: 52-55 /// Buskila D, Atzeni F, Sarzi-Puttini P: Etiology of fibromyalgia: the possible role of infection and vaccination. Autoimmun Rev (2008) 8: 41-43].

NK cytotoxische aktiviteit bij CVS/M.E. kreeg veel aandacht, terwijl slechts één studie CD8+T-cel cytotoxische aktiviteit onderzocht. De meeste studies vonden significante dalingen qua NK-aktiviteit en één studie vond verminderde CD8+T-cel cytotoxische aktiviteit in een CVS/M.E.-populatie vergeleken met een controle-groep. Deze bevindingen werden bevestigd in onze studie. We vonden dat NK cytotoxische aktiviteit en CD56bright NK-fenotypes gedaald zijn bij CVS/M.E.-patiënten [zie ook Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS]. Deze atypische cytotoxische responsen zouden gelinkt kunnen zijn met een aantasting van door granulen gemedieerde cel-dood mechanismen (waarbij apoptotishe mediatoren, perforine en granzymen betrokken zijn).

Perforine vormt porie-achtige strukturen om de toegang van granzymen in de target-cel te vergemakkelijken en granzymen aktiveren meerdere apoptose-mechanismen die het effektief doden van de target-cel verzekeren. Perforine en granzymen bleken [eerdere studie] verminderd in NK- én CD8+T-cellen bij CVS/M.E. [Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA: Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol (2005) 142: 505-511]. In tegenstelling daarmee waren [bij de huidige studie] granzyme-A én granzyme-K significant gereduceerd terwijl perforine-waarden verhoogd waren bij de NK- én CD8+T-celllen van CVS/M.E.-patiënten. Gedaalde cytotoxische aktiviteit zou daarom een belangrijke component kunnen zijn van de immuun-ontregeling die wordt gezien bij CVS/M.E.

Besluiten

Deze resultaten illustreren een ernstig gecompromitteerd immunomodulatie-mechanisme bij CVS/M.E. waarbij pogingen om immuun-homeostase te reguleren of te herstellen verstoord blijken te zijn. Deze bevindingen suggereren dat bepaalde immunologische biomerkers, zoals aangetoond in deze studie, uniek zouden kunnen zijn voor CVS/M.E. Er werden nog geen routinematig beschikbare klinische immunologische merkers geïdentificeerd die CVS/M.E. kenmerken, wat resulteert in een slechte herkenning en management van de patiënten. De immunologische abnormaliteiten die in onze studie worden geïdentificeerd kunnen mogelijks deze leemte als potentiële biomerkers vullen en klinici en patiënten bijstaan bij diagnose en management vandeze ernstig invaliderende aandoening. Deze biomerkers zouden NK-fenotypes, NK-aktiviteit, CD8+T-cel aktiviteit, IL-10, IFN-gamma TNF-alfa, FoxP3 en VPACR2 kunnen omvatten. Deze merkers, die uniek voor CVS/M.E.-patiënten lijken te zijn, zouden kunnen bijdragen om hen te identificeren als een afzonderlijke populatie, wat beter geschikt klinisch management en betere doelgerichte wetenschappelijke onderzoeken naar de onderliggende pathomechanismen van de ziekte toe zou laten.

juni 4, 2011

Bewijs voor erfelijke voorbestemming tot CVS

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 12:50 pm
Tags: , ,

We opperden het hier eerder al: wellicht zal niet één enkel infektueus agens verantwoordelijk blijken voor M.E.(cvs). Patiënten hebben waarschijnlijk een subcellulair mankement (genetisch probleem) die vatbaar maakt voor de ziekte. Onderstaand werk wijst alvast ook in die richting…

————————-

BMC Neurology 2011, 11:62 [Provisoneel]

Evidence for a Heritable Predisposition to Chronic Fatigue Syndrome

Frederick Albright1, Kathleen Light2, Alan Light2, Lucinda Bateman3, Lisa A. Cannon-Albright4,5

1 Pharmacotherapy Outcomes Research Centre, Department of Pharmacotherapy, College of Pharmacy, University of Utah, USA

2 Department of Anaesthesiology, University of Utah, USA

3 Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, UT, USA

4 Division of Genetic Epidemiology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Utah, USA

5 George E. Wahlen Department of Veterans Affairs Medical Centre, Salt Lake City, Utah, USA

Samenvatting

Achtergrond Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) kwam onder de aandacht in de jaren 80 maar onderzoekers vonden toen geen organische oorzaken. Nu, tientallen jaren verder, wordt de etiologie van CVS nog niet begrepen en blijft de rol van een genetische voorbestemmming bij CVS controversieel. Rapporten […] zouden ook onderliggende genetische implicaties in het immuunsysteem van de gastheer kunnen suggereren.

Methodes We presenteren analyses van familiale clustering van CVS via een gecomputeriseerd stamboomkundig hulpmiddel waarbij genealogische gegevens van meerdere generaties worden gelinkt met medisch-diagnostische data van een groot gezondheidszorg-systeem in Utah [‘University of Utah Health Sciences Hospital’; UUHSH]. We vergelijken paar-gewijze verwantschap bij gevallen met verwachte verwantschap in de bevolking van Utah, en we schatten het risico op CVS voor verwanten in eerste, tweede en derde graad familieleden van CVS-gevallen.

Resultaten We zagen significant toegenomen verwantschap voor CVS-gevallen vergeleken met deze die wordt verwacht in deze populatie. Er werd significant toegenomen verwantschap geobserveerd voor naaste (p < 0.001) én verre verwantschappen (p = 0.010). We zagen ook een significant toegenomen CVS relatief risico bij eerste- (2,70), tweede- (2,34) en derde-graad familieleden (1,93).

Besluiten Deze analyses leveren sterk bewijsmateriaal voor een erfelijke bijdrage aan de voorbestemming tot Chronische Vermoeidheid Syndroom. Er werd een populatie met stambomen met hoog risico op CVS geïdentificeerd, waarvan de studie mogelijks tot een beter begrip kan leiden.

ACHTERGROND

[…]

CVS is een complexe ziekte die niet goed wordt begrepen. Dit geldt voor de genetische oorsprong en omgeving-factoren voor CVS, alsook voor factoren die zouden kunnen bijdragen tot de ernst van de symptomen en de uitkomsten. Ondanks krachtinspanningen om gestandaardiseerde research-criteria te ontwikkelen om de ziekte te definiëren, werd slechts traag vooruitgang geboekt naar CVS-diagnose en behandeling toe, wat gedeeltelijk te wijten is aan de samenloop qua oorsprong, het oorzakelijk verband, gebrek aan een gestandaardiseerde klinische definitie en gebrek aan specifieke biomerkers. […] Variaties qua presentatie (leeftijd bij aanvang, plotse versus graduele aanvang, en co-morbide aandoeningen) vermeerderen verder de heterogeniteit van CVS-patiënten. Er werd voorgesteld dat voorbestemming tot CVS een genetische basis zou kunnen hebben, hoewel omgeving-factoren, virale ziekten, stressvolle leven-gebeurtenissen of traumas ook betrokken zouden kunnen zijn. CVS werd beschreven als een aandoening van de hersenen, het immuunsysteem of het endocrien systeem; studies hebben onderliggende pathofysiologische processen die bij al deze systemen betrokken zijn, gedocumenteerd.

Er zijn talrijke studies die suggereren dat genen een rol kunnen spleen bij de ontwikkeling van CVS of bij de progressie er van. Meerdere tweelingen-studies hebben genetische vs. omgeving-determinanten voor CVS onderzocht. Deze studies hebben hogere overéénstemming aangetoond bij monozygote [‘ééneiïge’] vs. dizygote tweelingen. Een kleine familiale studie (25 CVS-gevallen) toonde een verhoogd relatief risico op CVS bij eerste-graad verwanten van CVS-gevallen vergeleken met controles [Walsh CM, Zainal NZ, Middleton SJ, Paykel ES: A family-history study of Chronic Fatigue Syndrome. Psychiatr Genet (2001) 11: 123-128].

De analyse van een erfelijke bijdrage tot CVS wordt bemoeilijkt door de nieuwte van de diagnose, het gebrek aan specifieke diagnostische criteria of biomerkers, en hoge aantallen co-morbiditeit met andere syndromen. We rapporteren hier het bestaan van een unieke, op de populatie gebaseerde bron met genealogische informatie gelinkt met diagnose-gegevens, die de analyse toelaat van de genetische verbanden bij 811 individuen met de diagnose van CVS sinds 1993. De gecombineerde gegevens werden geanalyseerd om de hypothese van een erfelijke bijdrage tot CVS te onderzoeken.

METHODES

[…]

Relatieve Risicos (RR) bij Verwanten

[…]

Om de RR te bepalen, vergeleken we het aantal CVS-gevallen onder de verwanten van gevallen met het aantal CVS-gevallen onder de verwanten van 5 onafhankelijk geselekteerde sets van [voor geslacht, geboorte-jaar en geboorte-plaats (Utah of niet)] gematche UUHSH-controles . […]

Genealogische Index van Familiale Verwantschap (GIF)

[…] Deze statistische test […] meet de gemiddelde paar-gewijze verwantschap van een set individuen en vergelijkt de meting met de verwachte verwantschap van een set gelijkaardige individuen in deze populatie. In tegenstelling met de RR, die nauwe verwantschappen tussen gevallen onderzoekt, beschouwt de GIF-analyse alle paar-gewijze genetische verwantschappen tussen alle gevallen, en afzonderlijk voor gematchte controles.

De GIF-verwantschap [verwijst naar] de waarschijnlijkheid dat willekeurig geselekteerde homologe genen van de 2 individuen identiek zijn door afstamming van een gemeenschappelijke voorouder. [Indien van twee genen wordt gezegd dat ze homoloog zijn betekent dit ze van hetzelfde voorouderlijke gen afstammen.] Voor ouder/kind is de coëfficiënt 0,50 (1/2), voor broers/zussen of grootouders is de coëfficiënt 0,25 (1/4), voor verwantschap met een oom is de coëfficiënt 0,125 (1/8) enz. […]

[…]

RESULTATEN EN BESPREKING

We identificeerden [aanwezigheid van een CVS-specifieke ICD-9 diagnostische code (780.71) – afkomstig van medische zorg-verleners betrokken bij de zorg van de patient -in het medisch dossier] 941 patiënten met een CVS-diagnose […] van 1993 tot heden waarvan ook genealogische data bestaan. […] Bij 12% van de gevallen was de leeftijd bij diagnose minder dan 20 jaar; bij 28% van de gevallen was de leeftijd bij diagnose meer dan 59 jaar; 653 (69%) waren vrouwen. Omdat CVS geassocieerd is met verscheidene co-morbide aandoeningen met mogelijke genetische verbanden, sloten we 130 CVS-gevallen uit met een diagnose van kanker. Zo bleven 811 CVS-gevallen over voor analyse. [Controles = willekeurig geselekteerde ziekenhuis-patiënten; 20% van alle UUHSH-patiënten met gelinkte genealogie-gegevens]

Relatieve Risicos [RR]

[…] De relatieve risicos voor eerste (RR = 2,70), tweede (RR = 2,34) en derde graad (RR = 1,93) verwanten waren significant verhoogd.

Genealogische Index van Familiale Verwantschap [GIF]

[…] De gemiddelde verwantschap van CVS-gevallen was significant hoger dan verwacht als alle relaties in acht werden genomen (p < 0.001), wat sterk bewijsmateriaal is voor toegenomen familiale clustering (te wijten aan of een gedeelde omgeving, of gedeelde genen, of een combinatie). Wanneer nauwe verwantschappen (genetische afstand < 4 [verwijst naar de genetische afwijking tussen soorten of tussen populaties binnen een soort; een kleinere genetische afstand duidt op een nauwe genetische verwantschap]) werden genegeerd, was de significante toename nog steeds aanwezig (p = 0.010). […] Deze observatie van significant toegenomen verwantschap, die wordt gezien bij bijna alle graden van verwantschap, is een sterke ondersteuning voor een genetische bijdrage tot voorbestemming voor CVS.

BESLUITEN

Het bestaan van een bron die 15 generaties genealogie-data uit Utah combineert met gegevens over medische diagnose van 1993 liet toe de hypothese van een erfelijke bijdrage tot CVS te testen. De in deze studie gebruikte methodes hebben eerder bewijs geleverd voor een erfelijke component voor vele ziekten, o.a. prostaat-kanker, griep-mortaliteit, aneurysma, astma-mortaliteit en diabetes. Studies van Utah hoog-risico stambomen geïdentificeerd in de UPDB [‘Utah Population Database’] hebben geleid tot de ontdekking van meerdere genen die tot kanker voorbestemmen […]. De geanalyseerde UPDB-data vertegenwoordigen een homogene populatie […].

Significant verhoogde risicos bij eerste-graad verwanten worden dikwijls aangeduid als bewijs voor een ‘genetische’ bijdrage tot ziekte. Gezien het feit dat nauwe verwanten hun genen, leven-stijl en omgeving delen, kan een verhoogd eerste-graad risico echter eenvoudig-weg duiden op familiale clustering: het levert geen bewijs voor een genetische bijdrage. Significant toegenomen risico bij tweede- en derde-graad verwanten wijst echter sterk op een genetische bijdrage tot ziekte, gezien de veel lagere waarschijnlijkheid dat deze verwanten gemeenschappelijke risicos en omgevingen delen.

Analyse van CVS in een grote groep uit Utah toont duidelijk bewijs voor significant toegenomen familiale clustering en significant verhoogde risicos voor CVS bij eerste-, tweede- en derde-graad verwanten van CVS-gevallen. De resultaten ondersteunen sterk een genetische bijdrage tot CVS-voorbestemming zoals het tegenwoordig door klinici in Utah wordt gedefinieerd en gediagnostiseerd. Hoewel een genetische voorbestemming tot CVS werd gesuggereerd in de literatuur, is dit de eerste populatie-gebaseerde analyse die deze claim uitgebreid ondersteunt.

Deze studie gebruikte een uniforme, consistente bron voor alle diagnoses en is niet gelimiteerd door bias zoals bij studie-ontwerpen met geselekteerde definiëring van op herinnering gebaseerde gevallen-diagnoses. De meest significante beperking van deze analyse is het enge kader gebruikt om individuen met de diagnose van CVS te identificeren. Dit is het resultaat van de relatief korte periode waarin deze diagnose bestaat en de beperkte periode waarvoor diagnose-gegevens beschikbaar zijn (sinds 1993). Deze effekten beperken onze mogelijkheid gevallen te identificeren die verwant zouden kunnen zijn over verschillende generaties (bv. grootouder/kleinkind of verwantschap met een oom). Hoewel CVS-gevallen uit onze waarneming kunnen zijn weggevallen bij het gebruik van deze bron, werden gevallen op een uniforme wijze behandeld, wat leidt tot conservatieve, maar onbevooroordeelde, schattingen van verwantschap.

We sloten CVS-gevallen met een diagnose van kanker, wat een oorzaak voor CVS-symptomen bij deze gevallen zou geweest kunnen zijn, uit. Andere mogelijke verstorende factoren konden niet worden nagegaan: o.a. andere erfelijke voorbestemmende aandoeningen (bv. depressie), of risico-factoren die familiaal zijn maar niet genetisch (bv. beroep, socio-economische factoren of toegang tot gezondheidszorg).

Deze studie naar CVS-erfelijkheid laat niet toe de mechanismen die leiden tot voorbestemming tot CVS te bepalen. We hebben meerdere stambomen met een significante toename qua CVS-gevallen geïdentificeerd. We stellen voor deze stambomen te bestuderen om het gen/de genen die voorbestemmen tot CVS te identificeren, alsook om mechanismen, en mogelijke omgeving-factoren en triggers beter te begrijpen.

Studies die melding maken van een verband tussen CVS en retrovirussen leverden tegenstrijdige resultaten op. Hoewel associatie van CVS met een infektie-achtig syndroom bij aanvang wordt erkend, en vele microbiële en virale infekties betrokken bleken als mogelijke triggers, was niet één enkel agens geassocieerd bij een groot deel van de gevallen. Er kan worden gehypothiseerd dat een erfelijke voorbestemming tot virus-infektie onze bevindingen én de complexe virus-associaties die werden erkend, verklaart. [M.a.w.: er is niet één enkel virus, niet één enkele bakterie, enz. dé oorzaak van CVS. Er kan wel een erfelijke factor zijn die individuen met CVS vatbaarder maakt voor virussen, bakterieën, enz.]

Het identificeren van CVS voorbestemming-genen en een beter begrip van hoe deze genen gezondheid aantasten zou kunnen toelaten voorbestemde individuen op een vroegere leeftijd te identificeren, profylactische te screenen voor individuen met een risico, standaarden voor gezondheidszorg te verbeteren om het risico op ontwikkeling van CVS te reduceren; en dit alles zou kunnen leiden tot het identificeren van behandelingen of medicijnen die de symptomen kunnen voorkomen of de aanvang ervan vertragen bij degenen met deze invaliderende ziekte.

Blog op WordPress.com.