M.E.(cvs)-wetenschap

januari 24, 2010

Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 5:23 pm
Tags: , , , , , ,

In de jaren ’80 wierp Dr. Les Simpson (een gepensioneerd medisch researcher uit Nieuw-Zeeland) zich n.a.v. de ‘Tapanui Flu’ (een M.E.(cvs) epidemie) op de (haemo)rheologie, de studie van de bloed-doorstroming, van deze aandoening. De slechte doorbloeding bij M.E.(cvs) zou kunnen worden veroorzaakt door problemen met de capillaire vaatjes en/of de vorm van de of rode bloed-cellen (erythrocyten)… Hij gelooft dat bloed-viscositeit en verminderde hoeveelheden capillair bloed de aandoening significant beïnvloeden. Terwijl vorm-veranderingen van rode bloed-cellen (erythtrocyten) ook bij gezonde mensen voorkomen, zegt Simpson dat het aandeel van de verschillende types rode bloed-cellen, alsook een lager capillaire diameter in subsets van patiënten een grote rol kunnen spelen bij het ondermijnen van behoorlijke bloed-verdeling. Hij publiceerde enkele artikels en suggereerde een behandeling maar zijn werk werd niet echt opgepikt door de internationale gemeenschap van M.E.(cvs)-researchers/-klinici. Wellicht wilden de onderzoekers van het artikel hieronder dit daarom nog es her-bekijken. Ze kwamen tot andere bevindingen (wellicht omdat Simpson’s vaststellingen werden gedaan in de acute fase van de ziekte) maar gelukkig combineerden ze dit met het verder exploreren van (ook eerdere meldingen over dysfunktie van) de NK-cellen bij een (jammer genoeg) kleine groep patiënten… De immunologische stoornissen (bij neutrofielen en vooral NK-cellen) bevestigen/verbreden eerder onderzoek en vergen duidelijk verdere research!

De ‘Respiratory burst’ (of ‘oxidative burst’) is de snelle afgifte van ROS, reaktieve zuurstof molekulen (superoxide-radikalen en waterstof-peroxide), door bepaalde types cellen. Gewoonlijk wordt de release van chemische stoffen door immuun-cellen (bv. neutrofielen en monocyten) bedoeld, die in contact komen met binnendringende bakterieën of schimmels. ‘Respiratory burst’ speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem. Het is een cruciale reaktie in fagocyten (cel-‘opruimers’ of -‘opeters’ om de opgenomen ziekte-verwekkers af te breken. Ons aangeboren immuun-systeem verhoogt het zuurstof-verbruik van fagocyten door het enzyme NADPH-oxidase dat superoxide aanmaakt, dat tesamen met andere molekulen ‘vrije radikalen’ produceert die sterk anti-microbieel zijn maar ook schade aan het omringend weefsel en apoptose (‘geprogrammeerde cel-dood’) kunnen veroorzaken in andere immuun-cellen.

Menselijke NK (Natural Killer) -cellen kunnen worden onderverdeeld in een CD56(dim) subset en een CD56(bright) subset volgens funktionele en fenotypische verschillen. Kleuring van PMBCs met fluorescent-gemerkte antilichamen tegen CD16 en CD56 (celwand-antigenen) levert na scheiding d.m.v. FACS (fluorescentie-geaktiveerde cel-sortering) ongeveer 1 à 2% CD56bright en CD16 op; deze vertonen geen directe cytotoxiciteit maar hebben een hoog cytokine-produktie vermogen (vooral IFN-γ) en hebben dus een immuun-regulerende rol. In perifeer bloed domineren CD56(dim) NK-cellen, terwijl in lymfe-klieren CD56(bright) NK-cellen meer voorkomen.

Journal of Translational Medicine 2010, 8:1 [pre-publicatie]

Immune and hemorheological changes in Chronic Fatigue Syndrome

Ekua W Brenu1,2 Donald R Staines1,3, Oguz K Baskurt4, Kevin J Ashton2, Sandra B Ramos2, Rhys M Christy2, Sonya M Marshall-Gradisnik1,2

1 Faculty of Health Science and Medicine, Population Health and Neuroimmunology Unit, Bond University, Robina, Queensland, Australia

2 Faculty of Health Science and Medicine, Bond University, Robina, Queensland, Australia

3 Queensland Health, Gold Coast Population Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia

4 Department of Physiology, Akdeniz University Faculty of Medicine, Antalya, Turkey

Samenvatting

Achtergrond Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een multifactoriële aandoening die verscheidene fysiologische systemen treft, inclusief immuun- en neurologische systemen. Het immuunsysteem werd aanzienlijk onderzocht bij CVS, met dubbelzinnige resultaten echter. Er is weinig geweten over de rol of neutrofielen en ‘natural killer’ (NK) fenotypes in het patho-mechanisme van deze aandoening. Daarenboven werd de rol van erythrocyten-rheologische kenmerken bij CVS niet volledig opgehelderd. De doelstelling van deze huidige studie was gebreken in lymfocyten-funktie en erythrocyten-rheologie bij CVS-patiënten te bepalen.

Methodes Flow-cytometrische metingen werden uitgevoerd om de neutrofiel-funktie, aantallen lymfocyten, NK-fenotypes (CD56dimCD16+ en CD56brightCD16) en NK cytotoxische aktiviteit te onderzoeken. Erythrocyten-aggregatie [samen-klontering], -vervormbaarheid en fibrinogen [proteïne dat een belangrijke rol speelt bij de coagulatie (= bloedstolling)] -waarden werden ook bepaald.

Resultaten CVS-patiënten (n = 10) hadden significant gedaalde neutrofiel ‘respiratory burst’, NK cytotoxische aktiviteit en CD56brightCD16 NK-fenotypes in vergelijking met gezonde controles (n = 10). Haemo-rheologische kenmerken, aggregatie, vervormbaarheid en fibrinogeen, lymfocyten-aantallen en CD56dimCD16+ NK-cellen waren echter gelijkaardig in beide groepen.

Besluit Immuun-dysfunktie kan een belangrijke bijdragende factor tot het mechanisme van CVS zijn, zoals aangegeven door de gedaalde neutrofiel ‘respiratory burst’, NK-cel aktiviteit en NK-fenotypes. Immuun-cel funktie en fenotypes zijn dus mogelijke diagnostische merkers voor CVS.

Achtergrond

[…]

Tot op heden blijven de exacte mechanismen van CVS ongrijpbaar; immuniteit-gebreken, in het bijzonder lymfocyten- funktie en -aantal, werden echter opgemerkt als een mogelijke factor. Belangrijk is dat consistente dalingen qua NK cytotoxische aktiviteit werden geobserveerd bij verschillende populaties CVS-patiënten [bv. Klimas N, Salvato F, Morgain R, Fletcher MA: Immunologic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Microbiol 1990, 28:1403-1410 /// Ojo-Amaise EA, Conley EJ, Peters JB: Decreased natural killer cell activity is associated with severity of Chronic Fatigue Syndrome. Clin Infect Dis 1994, 18 (Suppl 1):157-159 /// Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA: Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol 2005, 142:505-511]. Enkele studies suggereerden dat bij deze dalingen qua NK-funktie lage waarden aan granzymen, perforine-proteïnen [Perforine proteïne dat een gaatje boort in het membraan van te vernietigen cellen – wordt samen met granzymen – enzyme in de granulen van NK-cellen en cytotoxische T-cellen, in het bijzonder granzyme-B, afgegeven en vergemakkelijkt de passage van deze molekulen door het membraan van de doelwit-cel, om dan de apoptotische mechanismen van de caspasen te aktiveren; zie ook ‘CVS: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties] en verminderingen qua expressie van het granzyme-gen GZMA kunnen betrokken zijn. Hoewel NK-subsets in zeker mate werden onderzocht bij CVS [bv. Robertson MJ, Schacterle RS, Mackin GA, Wilson SN, Bloomingdale, Ritz J, Komaroff AL: Lymphocyte-subset differences in patients with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and major depression. Clin Exp Immunol 2005, 141:326-332], hebben deze bevindingen niet noodzakelijk de rol van CD56brightCD16negative (neg) NK en CD56dimCD16postive (pos) NK-fenotypes bij CVS opgehelderd. NK-cellen en hun subsets zijn belangrijk bij immuun-regulering en pathogeen-lyse. CD56brightCD16negative NK-cellen secreteren bij voorkeur hoge waarden cytokinen en hebben beperkte cytotoxische funktie terwijl CD56dimCD16postive NK-cellen hoofdzakelijk cytotoxisch zijn. Bovendien hebben fagocyten zoals neutrofielen weinig aandacht gekregen, slechts één enkele studie heeft blootgelegd dat neutrofielen bij CVS meer vatbaar zijn voor apoptose, dit werd benadrukt door het voorkomen van grote hoeveelheden TGF-β1 [Kennedy G, Spence V, Underwood C, Belch JJF: Increased neutrophil apoptosis in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol 2004, 57:891-893; zie ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’].

De multifactoriële en heterogene aard van CVS suggereert wijzigingen in andere bloed-indicatoren, zoals erythrocyten. Sommige CVS-patiënten vertonen veranderingen qua bloeddoorstroming, erythrocyten-rheologie en erythrocyten-morfologie [bv. Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH: Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin Physiol Funct Imaging 2006, 26:83-86]. Abnormaal gevormde erythrocyten kunnen voorkomen als non-discocytisch [die niet de normale biconcave vorm hebben], stomatocytisch [stomatocyten = afwijkende rode bloed-cellen met een ovale, i.p.v. ronde, opheldering in het centrum] of beker-vormig [Simpson LO, Shand BI, Olds RJ: Blood-rheology and Myalgic Encephalomyelitis: a pilot-study. Pathol 1986, 18:190-192]. Daarnaast werden ook dalingen in erythrocyt-breedte en -massa, en veranderingen qua bloedplaatjes-aggregatie gedetekteerd bij sommige CVS-patiënten.

Plasma-proteïnen zoals fibrinogeen die de erythrocyten-rheologie beïnvloeden, zijn verhoogd bij sommige CVS-gevallen, en dit zou kunnen gerelateerd zijn met verstoorde coagulatie [Simpson LO, O’Neill DJ: Red blood-cell shape, symptoms and reportedly helpful treatments in Americans with Chronic Disorders. J Orthomol Med 2001, 16:157-165] Een verband tussen erythrocyten-aggregatie en fibrinogeen-waarden bij CVS is echter heden niet gekend. Wijzigingen qua erythrocyten-rheologie kunnen aanwezig zijn bij CVS. Deze observaties suggereren, hoewel ze wijzen op indirecte veranderingen in vervorming en aggregatie, de nood aan verder onderzoek om de mogelijke link tussen immuun-funktie en rheologie bij CVS te bevestigen.

De doelstelling van deze studie was dus immuun-funktie en rheologische eigenschappen van perifeer bloed cellen te bekijken. Deze studie onderzocht NK-abnormaliteiten bij CVS om deze van andere studies te bevestigen. NK-fenotypes, NK cytotoxische aktiviteit, neutrofiel-funktie, lymphocyt-aantallen, fibrinogeen-waarden en erythrocyt-rheologie werden gemeten bij CVS-patiënten. De CVS-data werden vergeleken met een voor leeftijd en geslacht gematchte groep gezonde vrijwilligers.

Materialen en methodes

Deelnemers

[…] De CVS-groep bestond uit 10 CVS-patiënten […] gekozen na het invullen van een vragenlijst op basis van de CDC 1994 CVS definitie; de duur van CVS was meer dan 5 jaar. […]

Lymfocyten-test

[…] d.m.v. fluorochroom-geonjugeerde monoklonale antilichamen […] fluorescentie-geaktiveerde cel-sorterining (FACS) […] lymfocyten-subsets CD3+/CD19 (B-cellen), CD3+ (T-cellen), CD3+/CD4+ (T-helper cellen), CD3+/CD8+ (T-cytotoxische cellen, T-suppressor), CD3-/CD16+/CD56+ (Natural Killer cellen).

Bepaling van NK-lymfocyten aktiviteit

[…] NK-cellen gelabeld met PKH-26 [fluorescente cel-membraan merker] […] K562 cell-lijn [leukemie-cellen die makkelijk worden gedood door NK-cellen] als doelwit-cellen […] Apoptose werd gemeten via flow-cytometrie, [biotechnologische techniek om cel-populaties aan te tonen] d.m.v. annexine [zie ook ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’] -antilichamen […].

Kwantificering van NK-fenotypes

[…] d.m.v. CD16 flow-cytometrie [zie inleiding].

Neutrofiel funktie test

[…] fagocyten-aktiviteit en ‘ respiratory burst’ gebruikmakend van de Phagotest en Phagoburst kit […] bepalen van fagocytose: incubatie van bloed-stalen met fluorochroom [fluorescerende kleurstof of stof die na omzetting resulteert in fluorescentie] -gemerkte geopsoniseerde [opsoniseren = het oppervlak van pathogenen bedekken met proteïnen, antilichamen/complement, zodat ze makkelijker kunnen opgenomen worden door fagocyten] E. coli [Escherichia coli, een bakterie die overvloedig aanwezig is in de darm] […]. Intracellulaire oxidatie met forbol 12-myristaat 13-acetaat [PMA; een krachtig promotor van de cel-deling], Dihydrohodamine [DHR; een fluorochroom] […] indicator voor neutrofiel ‘respiratory burst’ […].

Meting van of erythrocyt-aggregatie en fibrinogeen-concentratie

Erythrocyten-aggregatie d.m.v. aggregometer [toestel dat de samenklontering meet d.m.v. de verandering in elektrische ‘weerstand’ of licht-verstrooiing] […] twee metingen […] stilstaand (M0) en bij lage beweging (M1) […]. Fibrinogeen-bepaling […] plasma […].

Meting van de erythrocyten-vervormbaarheid

Bloed-stalen […] RheoScan-D ektacytometer […] binnen 6 uur na afname […]. [Laser-licht dat wordt verstrooid door erythrocyten onderworpen aan een zekere beweging, kan worden geanalyseerd om informatie te verkrijgen betreffende de veranderingen van cel-vorm tijdens het verschuiven in een vloeistof.]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Verdeling van leukocyten-subsets

Het totaal aantal of circulerende leukocyten bij CVS-patiënten en controles was vergelijkbaar. Er was geen statistisch verschil qua percentages voor B (CD3-/CD19+), T (CD3+/CD19-), CD4+T (CD3+/Cd4+), CD8+T (CD3+/CD8+) and NK (CD3-/CD56+/CD16+) -lymfocyten. Ook het totaal aantal circulerende monocyten en granulocyten verschilde niet tussen de groepen.

Veranderde verdeling van NK-fenotypes

Het totaal aantal of NK-fenotypes, meer bepaald CD56brightCD16 en CD56dimCD16+ NK-cellen, werd bepaald d.m.v. flow-cytometrie. CD56brightCD16 NK-lymfocyten waren significant verminderd (P<0.05) bij CVS-patiënten (4% ± 0,5) vergeleken met controles (10% ± 2,1). CD56dimCD16+ verschilde statistisch niet […].

Gedaalde NK cytotoxische aktiviteit

NK cytotoxische aktiviteit werd gemeten via het bepalen van het vermogen van NK-lymfocyten […] om apoptose te induceren in K562-cellen. Het percentage lyse voor de gezonde indviduen en de CVS-patiënten was significant verschillend. NK cytotoxische aktiviteit was significant lager bij CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles (13,6% ± 5,1 en 34,3% ± 6.6, respectievelijk, P<0.05). […]

Gestoorde neutrofiel-funktie

Fagocytose door neutrofielen werd gemeten via flow-cytometrie gebruikmakend van de Phagotest kit, waar neutrofielen na fagocytose van FITC-gemerkte E. coli FITC-positief zijn. […] Fagocytose van E. coli was niet significant verschillend tussen CVS-patiënten (1.507 units ± 54) en gezonde individuen (1.471AU ± 85). Intracellulaire oxidatie, d.i. het vermogen van de neutrofielen om ‘reactive oxygen species’ te produceren na opname van E. coli, werd vastgesteld gebruikmakend van de Phagoburst kit. Bij de gezonde individuen […] is er een significant hogere hoeveelheid neutrofielen met intracellulaire oxidatie voor E. coli, terwijl bij de CVS-patiënten significant minder neutrofielen positief waren voor ‘oxidative burst’ na fagocytose van E. coli (P<0.05).

Erythrocyten-aggregatie en -vervormbaarheid

Erythrocyten-aggregatie op het einde van suspensie in autoloog plasma was niet significant verschillend bij M0 (stilstaand) én M1 (bij lage beweging). […] Hoewel plasma fibrinogeen-waarden uitgesproken hoger waren bij CVS-patiënten (3,59±0,38) vergeleken met gezonde individuen (2,95±1,11), bleek dit niet statistisch verschillend. Zo was er ook geen significante verandering qua vervormbaarheid tussen de groepen. […]

Bespreking

Het hoofddoel van deze studie was de immunologische en rheologische karakteristieken van vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen zoals Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te bepalen. Dit is de eerste studie die significant veranderingen in NK-fenotypes bij CVS bevestigd, in het bijzonder dalingen qua CD56brightCD16 NK-cellen. Vergelijkbaar met ander bevindingen was NK cytotoxische aktiviteit ook verminderd. Deze studie heeft voor de eerste keer significante dalingen in neutrofiel ‘respiratory burst’ bij CVS-patiënten aangetoond. Het blijkt echter uit deze bevindingen dat CVS-patiënten normale aantallen lymfocyten en normale erythrocyt-rheologie, in het bijzonder aggregatie en vervormbaarheid, hebben; wat er misschien op wijst dat de symptomatologie van CVS geen afwijkingen qua erythrocyt-aktiviteit meebrengt. CVS kan mogelijks immuun-dysfunktie impliceren, waarbij de defekten lymfocyt-aktiviteiten en ander verwante immuun-molekulen kunnen aantasten.

NK-fenotypes bleken differentieel tot expressie te komen, zonder consistent subtype dat zou kunnen gewijzigd zijn qua expressie bij CVS [eerdere studies door verscheidene onderzoek-groepen]. Onze gegevens toonden significante dalingen qua CD56brightCD16 NK-cellen bij CVS-patiënten; dit kan gerelateerd zijn aan gestoorde chemotaxis [beweging van cellen als reaktie op een chemische prikkel]. CD56brightCD16 NK-cellen brengen bij voorkeur de chemokine-receptor 7 (CCR7) en hogere waarden van chemokine-receptor (CXCR) 3 tot expressie, in respons op chemokinen CCL19, CCL21 en CXCL10, CXCL11 respectievelijk [zie ook: ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS’; chemokinen = chemotactische cytokinen; sommige chemokine-receptoren kunnen aan diverse pathogenen binden]. Deze chemokinen worden afgegeven door pathogenen en secundaire lymfoïde organen [lymfe-klieren/-knopen, milt, enz.; waar proliferatie en differentiatie plaatsvindt – primaire: waar de vorming van T- (thymus) en B-lymfocyten (beenmerg) uit stamcellen plaatsvindt], en laten de verplaatsing toe van CD56brightCD16 NK-cellen naar de epithelia, periferie en andere lymfoïde organen tijdens een inflammatoire respons. Verstoorde chemokine-receptoren kunnen dus mogelijks de migratie van deze subsets van NK-cellen aantasten. Data van gen-expressie studies bij CVS hebben gewezen op differentiële expressie van de chemokine-receptor CXCR4 [Kerr JR, Petty R, Burke B, Gough J, Fear D, Sinclair LI, Mattey Dl, Richards SC, Montgomery J, Baldwin DA, Kellam P, Harrison TJ, Griffin GE, Main J, Enlander D, Nutt DJ, Holgate ST: Gene expression subtypes in patients with Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis. J Infect Dis 2008, 197:1171-1184 * zie ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS’], waarvan het proteïne CXCR4 tot expressie komt op beide subtypes van rustende NK-cellen. Aangezien geen significante veranderingen werden gezien qua aantal CD56dimCD16+ NK-cellen tussen de groepen, is het aannemelijk dat een slechte chemokine-receptor funktie de CD56brightCD16 NK-cel migratie naar de periferie beïnvloedt. Interessant is dat geaktiveerde CD56brightCD16 NK-cellen ook de chemokinen CXCL8, CCL4, CCL5 en CCL22 produceren. CXCL8 is vereist voor de migratie en recrutering van CD56dimCD16+ NK-cellen. Veranderingen in hun expressie kunnen de recrutering van CD56brightCD16 NK-cellen beïnvloeden en de immuun-respons op pathogenen beperken met mogelijke stoornissen bij aktivatie van andere immuun-cellen tot gevolg.

NK-cellen zijn verantwoordelijk voor de produktie van de cytokinen interferon (IFN)-γ (NK-cellen zijn de voornaamste producenten), tumor necrose factor (TNF)-α, granulocyt macrofaag kolonie-stimulerende factor [GM-CSF; cytokine dat als een groeifactor voor witte bloed-cellen fungeert, stimuleert stamcellen tot vorming van granulocyten/monocyten], interleukine (IL)-10, IL-8 en IL-13; nodig voor de aktivatie en rijping van of macrofagen, dendritische cellen en T-cellen, en immunosuppressie. Afgifte van IFN-γ aktiveert het Fas-ligand cytotoxische mechanisme [Fas = trans-membraan proteïne van de TNF-familie, binding van het Fas-ligand met zijn receptor induceert apoptose; belangrijk bij de regulering van het immuunsysteem en de progressie van kanker] op NK-cellen dat een cascade van caspasen [eiwit-afbrekende enzymen, die een essentiële rol vervullen bij de apoptose] in gang zet die de doelwit-cellen effektief lyseren. TNF-α, eens geproduceerd door CD56brightCD16 NK-cellen, kan ofwel direct binden op TNF-α receptoren op de geïnfekteerde cel en apoptose van de doelwit-cel induceren, of TNF-gerelateerde apoptose-inducerend ligand [TRAIL; behoort tot de TNF-familie van cytokinen, induceert apoptose via dood-receptoren bij een brede waaier tumoren] initiëren op NK-cellen om zo caspase te aktiveren en cytotoxische aktiviteit te induceren. CD56brightCD16 NK-cellen zijn daarom belangrijk voor NK cytotoxische aktiviteit en er bestaat een correlatie tussen deze subtypes NK-cellen en NK cytotoxische aktiviteit.

Een verminderd aantal CD56brightCD16 NK-cellen werd ook geobserveerd bij patiënten met coronaire hart ziekte, allergische rhinitis en juveniele reumatoïde arthritis, in al deze gevallen was ook de NK cytotoxische aktiviteit gereduceerd. De daling qua cytotoxische aktiviteit werd verklaard door een vermindering van IFN-γ producerende CD56brightCD16 NK-cellen die leidden tot slechte cytotoxische aktivatie. Bijkomende veranderingen in de aanmaak van IFN-γ zijn geassocieerd met herhaalde infekties, produktie van adequate hoeveelheden IFN-γ tijdens initiële infektie zijn cruciaal voor bescherming tegen daaropvolgende infekties. Belangrijk is dat CD56brightCD16 NK-cellen kritiek zijn voor de vroege aangeboren en adaptieve immuun-respons aangezien ze meer proliferatief zijn en immuun-regulerende effekten op andere lymfocyten uitoefenen door de cytokinen en chemokinen die ze afgeven.

Neutrofielen zijn essentiële cellen van het aangeboren immuunsysteem. Ze werken hoofdzakelijk door het opslokken en lyseren van pathogenen via fagocytose en ‘respiratory burst’. Effektieve lyse gebeurt tijdens de ‘respiratory burst’, waar de oxidatie van super-peroxiden door NADPH resulteert in de aanmaak van een cascade van reaktieve zuurstof molekulen, die allen tesamen het pathogeen elimineren. Verminderingen qua neutrofiel-funktie wijzen op verstoorde immuun-funktie bij CVS. Tot hier toe heeft slechts één studie aangetoond dat neutrofielen bij CVS-patiënten zeer apoptotisch zijn, met een verhoogd TGF-β en TNFR1 [Kennedy et al.; zie eerder]. Vertraagde of beperkte apoptose correleert met een stijging qua ‘respiratory burst’; dus kan een situatie waarbij dalingen qua ‘ respiratory burst’ aanhouden mogelijks wijzen op verhogingen qua apoptotische neutrofielen. Dit verlengt mogelijks het leven van bakterieën en andere pathogenen in het lichaam, aangezien ze niet efficiënt worden gelyseerd omwille van de beperkte intracellulaire oxidatieve processen. Afnemende waarden van CD56brightCD16 NK-cellen kunnen de aanmaak beperken van TNFs, cytokinen die vereist zijn voor aktivatie van ‘respiratory burst’ in neutrofielen. TNF-α en GM-CSF, geproduceerd door CD56brightCD16 NK-cellen, zijn belangrijk voor de inductie van super-peroxide en het aldus aanzetten van de neutrofielen tot ‘ respiratory burst’.

Dalingen qua NK cytotoxische aktiviteit werden consistent gerapporteerd in eerder studies. Verminderde NK-aktiviteit kan gecorreleerd zijn met dalingen qua perforine- en granzyme-produktie en wijzigingen in granzyme (GZMA) gen-expressie [Saiki T, Kawai T, Morita K, Ohta M, Saito T, Rokutan K, Ban N: Identification of marker-genes for differential diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med 2008, 14:599-607]. Deze deficiënties in NK-aktiviteit kunnen de virale lading bij CVS doen stijgen. […]. Virussen kunnen mogelijk aspekten van de immuun-respons, zoals cytotoxische aktiviteit, wijzigen en zo hun overleving in bepaalde immuun-cellen bevorderen. NK-cel en neutrofiel-deficiënties bij CVS kunnen gerelateerd zijn met de aanwezigheid van auto-antilichamen. Enkele van deze auto-antilichamen, specifiek voor proteïnen die kunnen interageren met immuun-cellen, werden gedetekteerd in serum-stalen van CVS-patiënten; maar auto-antilichamen specifiek tegen receptoren die tot expressie komen op immuun-cellen of bij cellulaire lytische mechanismen werden echter nog niet gevonden.

Er was geen verandering qua in erythrocyten-vervormbaarheid of -aggregatie, hoewel andere studies wijzigingen qua erythrocyt-vorm bij CVS-patiënten hebben bevestigd, meer bepaald een verhoogd aantal stomatocyten [zie eerder] of lepotocyten [abnormaal dunne of afgeplatte rode bloed-cellen met weinig kleur]. Er bleek ook geen statistische significantie tussen de twee groepen. Wellicht komt dit door de heterogeniteit van CVS. Niettemin zijn observeerbare rheologische veranderingen misschien wel geassocieerd met de acute fase van CVS terwijl ze afwezig zijn tijdens de chronische stadia van de aandoening. Alle CVS-patiënten in deze studie zaten in de chronische fase. Erythrocyten-vervormbaarheid en -aggregatie zijn dus wellicht geen duidelijke merkers voor CVS.

Gezien de schaarste aan CD56brightCD16 NK-cellen bij CVS-patiënten in deze studie en hun rol bij immuun-regulering en -aktivatie, zouden gedaalde aantallen CD56brightCD16 NK-cellen belangrijk kunnen zijn bij het pathomechanisme van CVS, een aandoening waarvan werd aangetoond dat ze wordt gekenmerkt door verminderingen qua NK cytotoxische aktiviteit. Hoewel wijzigingen in NK-cel merkers eerden werden gerapporteerd, werd een mechanisme die aan de basis ligt van afnemende NK-cel merkers en fenotypes nog niet gevonden. Dergelijk mechanisme kan ook veranderingen op genomisch niveau impliceren die resulteren in deficiënte cytokine- en chemokine-receptor expressie. Bijvoorbeeld: er werden wijzigingen in RNA expressie-niveaus van CD56brightCD16 NK-cel receptoren aangetoond bij patiënten met Autisme Spectrum Stoornis, waar cytotoxische activiteit en NK-cel aantallen ook waren gedaald als NK-cellen werden gestimuleerd d.m.v. een pathogeen. Blootstelling aan pathogenen in aanwezigheid van differentiële expressie van bepaalde NK cytokine- en chemokine-receptor genen kan een afname qua CD56brightCD16 NK-cellen en NK cytotoxiciteit bij CVS triggeren.

De heterogeniteit en multifactoriële aard van CVS suggereert echter variaties in molekulaire wijzigingen en cellulaire mechanismen bij patiënten. Bepaalde cytokinen verhogen het cytotoxisch vermogen (IL-2) en de IFN-γ produktie (IL-12 en IL-18) van CD56brightCD16 NK-cellen, daarom zou een mogelijk mechanisme dat de aanmaak van deze cytokinen beperkt, de rol van CD56brightCD16 NK-cellen tijdens invasie van en lyse pathogenen ten nadele kunnen veranderen. Hoge waarden TFG-β veroorzaken ook een stijging qua neutrofiel-apoptose en dit gebeurt bij sommige gevallen met CVS. Ten slotte zouden virus-specifieke infekties nodig kunnen zijn voor NK-deficiënties bij CVS, gezien het feit dat het Humaan Immunodeficiëntie Virus type 1 Viraal Proteïne R (HIV-1 Vpr) TGF-β upreguleert en de produktie van IL-12 door macrofagen doet dalen, met een afname qua cytotoxische aktiviteit en IFN-γ tot gevolg. Deze mechanismen zouden aanwezig kunnen zijn bij CVS en deficiënties impliceren in het vermogen van andere leukocyten – meer bepaald macrofagen en dendritische cellen – om de NK-cellen te aktiveren.

Besluit

De informatie voorgesteld in deze studie bevestigt een significante vermindering qua immuun-funktie bij CVS, specifiek wat betreft CD56brightCD16 NK-cel aantallen, NK-cytotoxiciteit en neutrofielen ‘respiratory burst’. Dit is de eerste studie die gelijktijdig aangeboren immuun-funktie, fagocytose en cytotoxische aktiviteit bij CVS beoordeelt. De in deze studie geobserveerde defekten in aangeboren immuun-funktie suggereren mogelijks een gewijzigde adaptieve immuun-respons bij CVS en dit zou van belang kunnen zijn voor het begrijpen van het pathomechanisme van CVS. Verdere studies zijn echter vereist om cytokine- en chemokine-expressie bij CVS-patiënten te bepalen. Neutrofiel-apoptose in relatie tot ‘respiratory burst’, cytotoxische aktiviteit in CD8 T-cellen, perforine- en granzyme-produktie, en CD4+T-cel cytokine-secretie bij CVS-patiënten zijn mogelijke onderwerpen voor toekomstig onderzoek. Deze studies zullen een uitgebreide analyse van de de globale immuun-funktie bij CVS-patiënten toelaten.

januari 15, 2010

Noden van mensen met M.E.(cvs)

Filed under: M.E. - algemeen — mewetenschap @ 6:51 am
Tags: , ,

Het onderstaande is GEEN horror-verhaal maar een wetenschappelijk artikel! Natuurlijk weten patiënten maar al te goed dat deze opsomming van onze verzuchtingen, verwachtingen en noden maar al te reëel is. We geven het hier mee om artsen e.a. hulpverleners§mantelzorgers)  er nog es aan te herinneren en hen richtingen aan te wijzen…

Dit werkstuk kan ook een handleiding zijn bij steungroepen die een buddy-dienst willen organiseren…

BMC Public Health.;9(1):458. [ahead of print 2009] www.biomedcentral.com

The self-expressed needs of people with Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis: A systematic review

Maria de Lourdes Drachler1, Jose Carlos de Carvalho Leite1, Lee Hooper2, Chia Swee Hong1, Derek Pheby3, Luis Nacul4, Eliana Lacerda4, Peter Campion5, Anne Killett1, Maggie McArthur1 and Fiona Poland1

1 School of Allied Health Professions, University of East Anglia, Norwich, NR4 7TJ, UK

2 School of Medicine, Health Policy and Practice, University of East Anglia, Norwich, NR4 7TJ, UK

3 Plaishetts House, Hadspen, Castle Carey, BA7 7LR, UK

4 London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel Street, London, WC1E 7HT, UK

5 Hull and East Yorkshire Medical Research and Teaching Centre, Castle Hill Hospital, Castle Road, Cottingham, HU16 5JQ, UK

Samenvatting

ACHTERGROND: We probeerden de noden voor ondersteuning bij het omgaan met ziekte en het behouden van sociale integratie, geuit door mensen met Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.), systematisch te bespreken.

METHODES: We voerden een systematische review uit van primaire research en persoonlijke (‘eigen’) verhalen die de behoeften van mensen met CVS/M.E uitdrukken. Gestruktureerde opzoekingen werden gedaan in Medline, AMED, CINAHL, EMBASE, ASSIA, CENTRAL en andere gezondheid-, sociale en wet- databanken van bij de aanvang tot november 2007. Study-inclusie, data-extractie en risico op bevooroordeling werden onafhankelijk en in duplo bepaald. De uitgedrukte noden werden opgelijst en een conceptueel kader ontwikkeld.

RESULTATEN: 32 kwantitatieve en kwalitatieve studies, inclusief de opinies van meer dan 2.500 mensen met CVS/M.E. met hoofdzakelijk milde of ernstige ziekte-symptomen voldeden aan de inclusie-criteria. De volgende belangrijke noden kwamen naar boven: 1) De behoefte om symptomen te duiden en een diagnose te krijgen, 2) de vraag naar respect en empathie van dienstverleners, 3) naar positieve attitudes en ondersteuning door familie en vrienden, 4) naar informatie over CVS/M.E., 5) de wens om meningen en prioriteiten aan te passen, 6) de nood om strategieën te ontwikkelen om verergeringen en aktiviteit-beperkingen te beheersen, en 7) om strategieën te ontwikkelen om sociale participatie te behouden/herwinnen.

BESLUITEN: Hoewel de studies heterogeen waren, was er consistent bewijs dat substantiële ondersteuning nodig is om levens her op te bouwen. Ondersteuning verwerven, hangt – allerbelangrijkst – af van bekwaamheid van zorgverleners in de gezondheid- en sociale zorg, collegas, vrienden en verwanten, en degenen die educatieve en recreatieve diensten aanbieden, om deze behoeften te begrijpen en er op te reageren.

Resultaten

[…]

Behoeften uitgedrukt door mensen met CVS/M.E.

Er werd een conceptueel kader voor de noden uitgedrukt door mensen met CVS/M.E. uitgewerkt op basis van de 32 opgenomen studies. Dit kader wijst aan hoe deze uitgedrukte noden betreffende het beheersen van de ziekte en deelnemen aan het sociaal leven, georganiseerd kan zijn:

a) Begrijpen van de ziekte, het verkrijgen van een diagnose en het aanpassen van perspektieven.

b) Omgaan met de ziekte: het beoordelen van behoeften, het ontwikkelen van strategieën om behoeften aan te pakken.

De nood om de ziekte te begrijpen, een diagnose te krijgen en vooruitzichten aan te passen

Deze werden uitgedrukt als zijnde belangrijke behoeften gedurende het verloop van de ziekte maar in het bijzonder tijdens de eerste jaren als mensen met CVS/M.E. voor het eerst belangrijke veranderingen in hun leven tegenkomen. In deze context verwijst het bijsturen van perspektieven naar het vinden van wegen om zich aan te passen en het helpen van hun naasten en gezondheid-werkers bij het aanpassen van hun perspektieven opdat deze zouden gaan gelijk lopen of complementair worden.

Dit omvatte vier essentiële behoeften:

1) De nood om de symptomen te begrijpen en een diagnose te verkrijgen

Het begrijpen van CVS/M.E.-symptomen en het verwerven van een diagnose waren cruciaal aangezien velen de ziekte niet onmiddellijk herkenden bij zichzelf en hun symptomen niet werden begrepen door gezondheid-werkers, familie of vrienden. “Zoveel delen van mijn lichaam funktioneerden slecht” maar ik had “geen idee wat mis was” wat zeer angstaanjagend was.

Het niet hebben van een diagnose bleek een uitdaging voor relaties met vrienden, collegas en verwanten. Mensen hadden het moeilijk met beslissingen betreffende wie, hoeveel en welke, informatie moest krijgen over hun gezondheid, het selekteren van symptomen die een blijkbaar grotere legitimiteit hebben. Ze maakten zich zorgen dat het ongeloofwaardig zou overkomen om vermoeidheid de schuld te geven vooraleer een diagnose werd gesteld. Dit gevoel van te leven met een geheimzinnige ziekte, met een gebrek aan legitimiteit, compromiteerde verder hun deelname op verschillende vlakken, bv. familie, werk, vrije-tijd, gezondheid- en sociale zorg.

Hoewel een diagnose als cruciaal werd ervaren, kon de zoektocht naar een diagnose bij volwassenen en jonge mensen lang duren – voor sommigen meer dan tien jaar consulteren van gezondheid-werkers zonder ernstig te worden genomen; of nam het lange reizen in beslag – “ca. 1.500 km om tot bij een arts te komen die een diagnose kon stellen”. Sommigen rapporteerden dat artsen niet lijken te geloven in het bestaan van CVS/M.E. Om “in het reine te komen met de geheimzinnige ziekte en een diagnose te krijgen” “was al moeilijk” en maakte hen nog zieker, angstig, boos en eenzaam, van alle steun beroofd.

Een diagnose gaf een naam aan hun aandoening, opende een poort om behoeften te communiceren, toegang te krijgen tot dienstverlening en te leren over hun ziekte. Eens de diagnose was bevestigd, ervaarden sommigen een geweldig gevoel van opluchting, zelfs al wisten ze toen niet wat de diagnose betekende. Hoewel belangrijk werd de diagnose ook gezien als problemen meebrengend: “leren dat er geen verklaring is voor een angstaanjagende aandoening is psychologisch en sociaal verwoestend”.

2) De nood aan erkenning van behoeften, respect en empathie van dienstverleners

Erkenning van de geuite behoeften door dienstverleners werd als cruciaal ervaren om perspektieven aan te passen en de zorg te krijgen noodzakelijk om alles aan te kunnen en controle te krijgen over hun levens. Mensen met CVS/M.E. benadrukten de nood aan erkenning over het feit dat CVS/M.E. een invaliderende ziekte met vele facetten is. Velen meldden dat leven met CVS/M.E. bijzonder hard was als artsen niet in de ziekte geloofden, als CVS/M.E. werd verondersteld een psychologische ziekte te zijn, de waaier aan symptomen en hun impact niet ten volle werden aangenomen en/of werden toegeschreven aan depressie, psychosomatische aandoeningen of simulatie. In dergelijke situaties ervaarden ze te worden beschouwd als ‘hypochonders’, ‘simulanten’ of ‘onruststokers’.

Ongeloof en gebrek aan empathie door gezondheid-werkers doken op als gemeenschappelijke ervaringen en hield de bedreiging in dat men slechts psychologische behandeling kreeg of dat hun noden niet als legitiem werden erkend. Dit bleek verder de toegang tot gezondheid- en sociale zorg te compromiteren, en leidde frequent tot een cyclus van chaos. Velen rapporteerden het kabinet van een arts in tranen te hebben verlaten, wetende dat ze ernstig ziek waren, maar niet in staat anderen te overtuigen over de legitimiteit van hun ziekte. Zelfs in gevallen van ernstige pijn of invaliditeit, werd mensen verteld dat er niets met hen verkeerd was: “…en als ik niet kon stappen, was het psychologisch”. Anderen werd verteld dat herstel een zaak was van opstaan en zichzelf bijeen te rapen. “Als ik u zeg dat mij werd vertel ‘Doe wat make-up op, laat je haar doen en je zal je een stuk beter voelen’… Ik vond dat heel erg beledigend!”.. Mensen met CVS/M.E. voelden dat de strijd die ze moesten aangaan om ondersteuning te krijgen, hun levens veel moeilijker maakte: “Ik denk dat de toestand van mensen met M.E., de moeilijkheden die er bij komen door de strijd met het uitkering-systeem en het gezondheid-instituut”…“voor de patient is dit proces [het claimen van uitkeringen omwille van langdurige invaliditeit] vernederend, uitputtend en soms resulteert het in een langere en meer ernstige periode van invaliditeit”.

De behoefte om te worden behandeld als een volwaardig persoon met een lichaam, geest en ziel was een andere dikwijls onvervulde nood. Het gebrek aan erkenning van deze nood was bijzonder ernstig voor de erg zieken, terwijl de aandoening hun vermogen om te communiceren inperkte en de controle nam van het omgaan met hun ziekte. Mensen rapporteerden te worden “behandeld als een niet-persoon”. Een vrouw, bedlegerig gedurende 25 jaar met een hypergevoeligheid voor verscheidene stimuli, werd niet erkend als rationeel of bewust: “Een arts schreeuwde aan de telefoon ‘Je vrouw vegeteert’ terwijl mijn man naast me zat. Het was helemaal niet waar… Maar aan de buitenkant kon ik zijn overgekomen als een ‘broccoli-hoofd’. Ik was bijna volledig opgesloten.”.

Gebrek aan respect voor, of geloof in, de mensen hun zelf-expressie van gezondheid-behoeften was een belangrijk probleem voor degenen die ernstig waren aangetast, benadeeld of behorend tot minderheid-groepen. Een vrouw, bv., met verschrikkelijke abdominale pijn werd niet als een medisch spoedgeval – dat legitiem beroep kan doen op beschikbare middelen – beschouwd: “Waarom moest ik als mijn eigen medische woordvoerder fungeren? Wat als ik te zwak was geweest om te spreken? Wat als ik geïntimideerd was geweest door het ziekenhuis omdat ik minder goed opgeleid was geweest, of arm, of zwart in een zee van niet-zwarten met een hogere authoriteit, of het Engels niet machtig was geweest? Wie zou dan mijn pleitbezorger zijn geweest?” Dit gebrek aan controle tastte het zoeken naar gezondheid-hulp aan. Iemand liet ooit optekenen: “Ik verzette me om naar het ziekenhuis te gaan, dacht zelfs dat het me duidelijk was dat iets vreselijk mis was. Elke interaktie en procedure in een ziekenhuis zit vol terreur: zal dit het laatste zetje over de rand van ‘post-exertionele malaise’ zijn?”.

Hoewel de meeste gemelde ervaringen binnen de gezondheid- en sociale diensten negatief waren, beschreven sommige mensen voorbeelden van een goede praktijk. Gezondheid-werkers brachten boodschappen van empathie, aanmoediging en persoonlijke betrokkenheid over: door het geven van informatie en feedback, door het tentoonspreiden van expertise betreffende CVS/M.E. of een waarachtige interesse om er over te leren; door te luisteren en door het bespreken van beschikbare behandelingen, door de client aan te moedigen vragen te stellen, niet in stilte te lijden en anderen, zoals leraars, te helpen deze ziekte te begrijpen en door te informeren waar en hoe geschikte zorg te vinden. Klinisch psychologen en andere gezondheid-werkers werden gewaardeerd bij het verlenen van psychologische ondersteuning bij het omgaan met deze leven-verstorende aandoening en het stigma verbonden met CVS/M.E.: “De klinisch psycholoog die me hielp weer mezelf te vertrouwen begin.”. Ook belangrijk was sympathie tonen voor de situatie van de client: “[de arts] zat neer en keek naar me met zo’n mededogen en empathie – Ik had hem kunnen omhelzen”.

3) De nood aan positieve attitudes en ondersteuning door familie en vrienden

Ondersteuning en begrip van familie en vrienden werd als vitaal beschouwd, en gebrek aan sociale ondersteuning werd geïdentificeerd als een bestendigende factor voor de ernst van de vermoeidheid en funktionele stoornissen. Sociale isolatie wordt echter dikwijls geassocieerd met CVS/M.E. Een jonge persoon verklaarde: “Het slechtste was geen vrienden te hebben; het is belangrijk ondersteuning te hebben van mensen die je graag hebben en je vertrouwen geven.”. De attitudes van naasten waren cruciaal voor jonge mensen: “Ik denk dat het meest nuttige van alles is als mensen niet (ver)oordelen.”; en voor volwassen: “Mijn echtgenoot is een toren van kracht geweest en hij begrijpt, hij betwijfelde nooit, hij zij nooit…je zal je snel beter voelen. Hij begrijpt en is heel ondersteunend geweest.”.

Hoewel van gezondheid-werkers wordt verwacht positieve attitudes van familie en vrienden te vergemakkelijken, veroorzaakten sommige artsen dat anderen symptomen gingen afwijzen, wat leidde tot een gebrek aan ondersteuning door de familie: “Toen mijn echtgenoot thuiskwam van zijn werk, zei hij altijd: ‘Waarom slaap je de hele tijd? De dokter zegt dat er niets aan de hand is…’.” Het ongeloof van naasten gaf hen het gevoel dat ze beroofd waren van alle steun, gefrustreerd en angstig.

4) Nood aan informatie betreffende CVS/M.E.

Voor én na het stellen van een diagnose van CVS/M.E. diagnose bleek informatie over de aandoening allerbelangrijkst om mensen toe te laten de controle over hun levens terug te winnen. Sommigen meldden dat medische kennis die werden verkregen via zoektochten van vrienden en emotionele ondersteuning hen hielp de cyclus van sociale terugtrekking en afkeuring te doorbreken, terwijl anderen artsen hun eigen diagnose aanboden. Discussies met, en feedback van, artsen tijdens de diagnose hielp mensen hun ziekte te begrijpen en er mee om te gaan.

Niettegenstaande de diagnose toegang gaf tot formele ondersteuning-diensten, was het dikwijls moeilijk om toegankelijke diensten te vinden met up-to-date kennis over CVS/M.E. en waar professionals medeleven toonden. Kennis over CVS/M.E., naast ondersteuning van naasten, support en empathie van gezondheid-werkers, gaf mensen de kracht om de zorg te vragen die ze nodig hadden. Gezondheid-werkers brachten nuttige info over als ze luisterden en de beschikbare behandelingen bespraken, en door informatie te geven over waar en hoe adequate zorg te vinden.

Voor velen was informatie over, en hulp bij, financiële ondersteuning even belangrijk. Deze behoeft werd levendig uitgedrukt, aangezien voor velen “hun financieën ernstig onder druk stonden” door de verminderde job-mogelijkheden voor henzelf of voor degenen uit hun familie die voor hen zorgden, en door de bijkomende kosten voor ondersteuning. Financiële beperkingen beperkten op hun beurt de participatie aan het sociaal leven (aangezien vele sociale aktiviteiten duur zijn). Terwijl mensen met CVS/M.E. zich dikwijls gedwongen voelden zich op te geven voor een invaliditeit-uitkering, bleken ze niet altijd in staat aan te tonen dat ze in aanmerking kwamen.

M.E. steun-groepen en verenigingen werden vermeld als waardevolle bronnen van informatie en contact met andere mensen met CVS/M.E., om te helpen de “vreemde, invaliderende maar onvoorspelbare aard van de aandoening” te vatten. Sommigen hadden echter gekozen niet deel te nemen in steun-groepen aangezien de energie niet konden opbrengen of omdat “zichzelf en andere mensen met CVS/M.E. allereerst identificeren als mensen lijdend aan een ziekte” nadelig zou zijn voor hun positief denken.

De nood met de ziekte om te gaan, hun eigen behoeften in te schatten en strategieën te ontwikkelen om te verzekeren dat hun noden werden aangepakt

Veel mensen vonden dat om controle te krijgen over hun levens en hun welzijn te herwinnen binnen de grenzen van aanhoudende CVS/M.E., ze hun opinies en prioriteiten moesten aanpassen om strategieën te ontwikkelen om te kunnen omgaan met de stoornissen en aktiviteit-beperkingen, en manieren moesten vinden om hun sociale participatie te herwinnen.

5) De nood om opinies en prioriteiten aan te passen

Benaderingen op stoornissen te beheersen varieerden van wanhopig bijna om het even wat proberen, inclusief farmaceutica, complementaire geneeskunde en diëten, tot, bij sommige jongere mensen, de CVS/M.E. zijn natuurlijk beloop laten. Om in het reine te komen met hun ziekte en naar welzijn toe te werken, wezen velen er op dat ze moesten leren hun gehele zelf – als fysiek, emotioneel en spiritueel wezen – te onderkennen en adresseren, aangezien geen enkel type behandeling alle antwoorden kon verstrekken. “Geen enkele hoeveelheid kennis kan iemand helpen de nodige innerlijke aanpassingen te maken; dat heeft met attitude te maken.”. Veranderingen riepen aanpassingen op qua zelf-waardering en attitudes, verhogen van het bewustzijn van beperkingen, verminderen van de focus op verwezenlijkingen (zoals school-prestaties), her-focussen en her-prioritiseren van relaties en gezondheid. Deze aanvaarding werd dikwijls als zeer moeilijk omschreven: “Het is een harde dobber geweest om mentaal te aanvaarden wat ik had.”.

Aanvaarden van en leren omgaan met beperkingen, en levens veranderen, kunnen grote uitdagingen betekenen. Dit bleek sterk te variëren tussen individuen en in verschillende perioden van de aandoening. Ontregeling ging van in staat zijn aktiviteiten van het dagelijks leven, tewerkstelling, opleiding en communicatie aan te houden enkel ten koste van veel inspanning en compromis qua participatie-aktiviteiten, tot katastrofische beperkingen, wanneer mensen in een rolstoel belanden, of aan bed/huis gebonden. Een man rapporteerde dat “…voor iemand die gans mijn leven een zelf-voorzienend, belasting-betalend, zeer gemotiveerd individu is geweest, die nu invaliditeit moet aanvaarden (wat ook een vernedering is, aangezien ik niet het gevoel heb dit te verdienen) was het een grote uitdaging”. Een relaas uit de eerste hand meldt: “Ik kon niet lezen, spreken, luisteren, kijken, bezoeken of opstaan uit rug-lig. Ik moest de ganse tijd een licht-blokkerend masker over mijn ogen dragen in een verduisterde kamer. Verplegenden moesten me voeden. Ze moesten fluisteren als ze met me wilden spreken.” Dergelijke beperkingen waren nauw verbonden met restricties aangaande participatie in relaties en persoonlijke expressie. Dit werd als beangstigend ervaren, aangezien het welzijn afhangt van verzorgers om hun noden te identificeren en respecteren.

Het aanvaarden van hulp en materiaal, zoals een vaatwasser of een wandelstok, of het aannemen van een schoonma(a)k(st)er kon ook een uitdaging vormen. Aangezien hulpmiddelen en de hulp van anderen kon worden gezien als een merkteken voor invaliditeit, zouden ze er zich problemen kunnen stellen wat betreft zelf-beeld en gevoel van onafhankelijkheid niettegenstaande ze praktisch nut hebben. “Ik vond het moeilijk aan mezelf toe te geven dat ik hulp nodig had en nog moeilijker om er naar te vragen.”. Dezelfde vrouw beschreef hoe ze een opvouwbare wandelstok in een tas verstopte “omdat mijn trots zo groot was dat ik wanhopig probeerde hem niet te gebruiken”.

Het aanvaarden van psychologische ondersteuning bleek sommige mensen te helpen omgaan met de stressvolle ervaring van het leven met CVS/M.E., anderen dachten dat het aanvaarden van psychotherapie echter impliceerde dat ze een psychologisch probleem i.p.v. een fysieke ziekte zouden hebben.

6) De nood strategieën te ontwikkelen om de stoornissen en aktiviteit-beperkingen te beheersen

Veel mensen met CVS/M.E. vonden dat de zoektocht hoe hun beperkte energie het best te gebruiken een voortdurende evenwicht-oefening was: “het geheim van ‘coping’ is te aanvaarden dat het on-evenwicht bestaat, de beschikbare hoeveelheid energie af te wegen en een keuze te maken hoe deze het best aan te wenden “. Eén studie benadrukte “als de energie ernstig beperkt is, is er weinig tijd over voor anderen en praktisch geen voor mensen buiten de familie”. Deze prioritisering kan toegang tot vormen van ondersteuning, zoals CVS/M.E. zelf-hulp groepen, beletten.

Bij momenten bleek dat “zelfs rechtop zitten in bed te moeilijk kon worden” en een kleine stijging in fysieke of mentale aktiviteit kon herval “met wraak” veroorzaken. Rust en reduceren van aktiviteit kon de symptomen verlichten maar werd als een uitdaging en moeilijk bereikbaar ervaren, en dikwijls bracht het dikwijls slechts tijdelijke verlichting. Geplande rust-perioden waren voor velen belangrijk; zo ook voor deze jonge persoon: “Soms voel ik niet dat ik moet rusten maar rust ik toch omdat als ik in het verleden, als ik niet de nood voelde te rusten maar dan de volgende dag rustte, ik heel erg moe was en het langer duurde voor het iets opleverde.”.

Het vinden van zinvolle bezigheid binnen de grenzen van de ziekte was belangrijk. “Ik kon zeker niet iets doen zoals breien. Ik kon me niet concentreren op een patroon…. Uiteindelijk dacht ik: ik ben het beu hier maar te zitten TV-kijken en niets doen, dus begon ik met tapijtwerk.” Er werden aanpassingen gemaakt door routine-matig te beoordelen hoe succesvol hun initiatieven tot ‘coping’ waren, in de context van zelf-kennis en de perspektieven van naasten. Eén persoon met CVS/M.E. meldde te hebben geprobeerd “elke dag iets te doen, anders wandelt [de ziekte] alleen maar over me heen”.

Het evenwicht aktiviteit/rust is belangrijk maar er is voorbereiding en herstel voor nodig, wat het plannen ingewikkeld maakt. Te veel inspanning was “verschrikkelijk, het doet me echt ziek voelen” maar voorzichtige oefeningen om spieren her op te bouwen was nuttig voor enkelen. Voor sommige jonge mensen was het temporiseren van aktiviteiten [pacing] en het geleidelijk vermeerderen van aktiviteit nuttig als het niet verbonden was met prestatie-druk of het negeren van de juiste beoordeling betreffende wanneer te stoppen en rusten. “Doe niet te veel maar stel jezelf doelen. Ik hield er niet van onder druk te worden gezet en haatte de gedachte van elke dag wandelen, maar het werkte.”

7) De nood strategieën te ontwikkelen om sociale participatie te behouden/herwinnen

Verslechteringen en aktiviteit-beperkingen tastten de mogelijkheid van mensen aan om vroegere rollen te behouden: “Je gaat door een rouw-proces; een ganse leven-stijl sterft.”. Verlies van meerdere aspekten van sociale participatie leek zo pijnlijk dat sommige mensen enorme inspanningen leverden om hun informeel sociaal leven, werk en educatieve rollen te behouden. Vrije tijd was een belangrijke behoefte, dikwijls opgeofferd om te kunnen deelnemen in tewerkstelling en onderwijs, of als een direct gevolg verslechteringen, economische nadelen en sociale isolatie. Aangezien relaties met vrienden, familie en werk veranderden, betekende het omgaan met de scheiding van een vorig leven dat men die relaties die het meest ondersteuning boden, moest her-beoordelen en prioritiseren.

Buiten de familie was opleiding de belangrijkste focus van sociale participatie voor veel jonge mensen. Door zelden naar school te gaan, rapporteerden sommigen hun connectie met vrienden en leraars te hebben verloren. Thuis-onderwijs, een courant alternatief, liet een flexibel schema toe van leren binnen de grenzen van hun aandoening maar verminderde sociale participatie in een belangrijk stadium van sociale ontwikkeling. Hoewel intensief werk vereist door school-aktiviteiten de gezondheid van sommige kinderen verergerde, konden anderen dit effekt negeren, ten minste op korte termijn: “Ik mag dan al denken dat ik naar school ga, dus ik kan net zo goed proberen me goed te voelen.”. Voor andere jonge mensen betekende school dat hun behoeften niet werden erkend, te worden gediscrimineerd en gepest door gelijken of onderwijzend personeel die de complexiteit van hun ziekte niet begrepen, hen als simulanten of lui beschouwden. School voor kinderen en jobs voor volwassenen, betekenden ‘normaal’ leven: een betekenisvolle aktiviteit, een gelegenheid voor sociale interaktie, een gevoel van voldoening, eigenwaarde en sociale erkenning, inkomen en sociale zekerheid.

Behoeften voortkomend uit werk en opleiding waren echter substantieel en stelden moeilijke keuzes. Werk temporiseren, door te rusten wanneer men vermoeid is, betekende dikwijls werk meenemen naar huis om het afgewerkt te krijgen. Er moesten stresserende beslissingen worden gemaakt betreffende het openbaren van de ziekte: sommigen gingen hun ziekte verstoppen omdat men stigmatisering verwachtte. In een ondersteunende omgeving leek een voorzichtig onthullen echter bevorderlijk: “Ze waren zeer goed voor mij en arrangeerden een kamer met een bed…dus ik deed dutjes tussen lezingen; dat was de enige manier waarop ik door de dag kon geraken.”.

In afwezigheid van adequate sociale ondersteuning veroorzaakte de inspanning om tewerkstelling te behouden stress, compromiteerde ze familie-rollen en vrije-tijd besteding of verergerde de ziekte. Er moesten daarom beslissingen worden genomen betreffende wie over de ziekte te vertellen, de mate van de onthulling en in welke mate aktiviteiten te beperken. Anderen, ernstig aangetast door stoornissen, werden ontslagen als men vernam over hun ziekte of konden de werk-vereisten niet aan – sommigen “stortten wenend in…zoals ze beschreven wat ze hadden moeten opgeven… Voor velen betekende dat hun jobs.”. De gevolgen omvatten inkomsten-verlies en radikale veranderingen qua leven-stijl, zoals verhuizing door verminderde inkomsten. Anderen verloren toegang tot aanbevolen behandelingen die ze niet langer konden betalen.

Bespreking en Besluit

Het exploreren van de gemeenschappelijke punten en het verband tussen de in de bestudeerde artikels aangehaalde themas, heeft meerdere intergerelateerde aspekten van de behoeften van mensen met CVS/M.E. omtrent het herwinnen van welzijn en controle over hun levens benadrukt – de ziekte begrijpen, perspektieven aanpassen, omgaan met de ziekte, noden inschatten en strategieën ontwikkelen voor sociale integratie en controle. Deze review heeft ook aangetoond dat vele psychologische en fysieke aanspraken kunnen worden gemaakt op mensen met CVS/M.E. en dat aan belangrijke noden niet kan worden voldaan omwille van de slechte erkenning van CVS/M.E. als ziekte of van de impact ervan. De review heeft getoond dat het gebrek aan erkenning van de noden en de povere ondersteuning door gezondheid- en sociale diensten de socio-economische status, de aktiviteiten van het dagelijks leven, het deelnemen aan het sociaal leven en de persoonlijke ontwikkeling verder in het gedrang brengt, waardoor de impact van de ziekte op hun leven verder verslechterd.

januari 4, 2010

Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 6:29 am
Tags: , , , , ,

Vele experten op gebied van M.E.(cvs) schuiven een ‘centrale’ oorzaak voor de aandoening naar voor. Patiënten geven dikwijls de voorkeur aan een ‘perifere’ oorzaak. Sommigen denken dat een oorzaak die in de hersenen (centraal of cerebraal) ligt, het biopsychosociale model of psychiatrische benaderingen impliceert. Wellicht zijn voor de kardinale symptomen (bv. vermoeidheid) centrale maar óók perifere verklaringen aan te wijzen… Dat werd op deze paginas al eerder aangegeven (zie bv. het werk van de groep van Stefania Fulle – ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS’; maar ook anderen). Het artikel dat volgt duidt ook op de interaktie tussen een onderdeel van het zenuwstelsel én perifere problematiek; en sluit aan bij het werk van Alan Light (zie bv. ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’ en Spier-metaboreceptoren’).

Prof. Jo Nijs lijkt in zijn publicaties en bij zijn benaderingen op therapeutisch vlak te argumenteren voor meer beweging. Of hij voorbijgaat aan de klachten van patiënten bij inspanning en aan het hoofd-symptoom (post-exertionele malaise) laten we in het midden maar wij onthouden zijn stelling (te kennen gegeven op een bijeenkomst van een patiënten-groep) dat beweging/inspanning zonder de symptomen aan te wakkeren enkel zou mogelijk zou worden indien een therapeuticum de organische problemen voorafgaandelijk aanpakt. Ook dit schijnt in onderstaand artikel te worden bevestigd. Zijn er middelen (naast inspanning) die de expressie van proton-transporter proteïnen in spieren en/of zuur-uitscheiding kunnen bevorderen?

Julia L. Newton is ‘Clinical Professor of Ageing and Medicine’ aan de ‘School of Clinical Medical Sciences of Newcastle University in Newcastle upon Tyne, England’. Ze is ‘Director of MD Studies’ aan de Faculteit Medische Wetenschappen en lid van de ‘Pharmacogenomics & Complex Disease Genetics Research Group’. Haar research-publicaties handelen hoofdzakelijk over het autonoom zenuwstelsel en de relatie met ziekte (in het bijzonder primaire biliaire cirrhose). Haar huidige interesse focust echter op hoe vermoeidheid zich ontwikkelt en ze heeft ‘postural orthostatic tachycardia syndrome’ (POTS) als een mogelijke oorzaak voor Chronische Vermoeidheid Syndroom voorgesteld. Ze probeert de link te vinden tussen autonome dysfunktie en spier-moeheid, abnormale spier-pH en proton-efflux.

————————-

Journal of Internal Medicine (2010) 267: 394-401

Abnormalities in pH Handling by Peripheral Muscle and Potential Regulation by the Autonomic Nervous System in Chronic Fatigue Syndrome

David EJ Jones MD PhD1, Kieren G Hollingsworth MD PhD2, Roy Taylor MD2, Andrew M Blamire PhD2, Julia L Newton MD PhD1,3

1 Institute of Cellular Medicine

2 Newcastle Magnetic Resonance Centre

3 Institute for Ageing and Health, Newcastle University, UK

Samenvatting

Doelstellingen: Onderzoek van zuur-verwerking in spieren na inspanning bij Chronische Vermoeidheid Syndroom en de relatie met autonome dysfunktie. [Het autonoom zenuwstelsel (AZS) is het deel van het perifeer zenuwstelsel dat (onbewust) autonome funkties (organen en homeostase) controleert: hartslag/bloeddruk, spijsvertering, ademhaling, speeksel-produktie, transpiratie, diameter van de pupillen, urine-produktie, sexuele opwinding,… Het bestaat uit twee sub-systemen: het parasympathisch en het sympathisch zenuwstelsel.]

Individuen & Interventies: CVS/M.E. (n=16) en voor leeftijd/geslacht gematchte normale controles (n=8) ondergingen fosfor magnetische resonantie spectroscopie (MRS) [voor het meten van metabolieten die slechts in een lage concentratie in weefsel voorkomen; niet-invasief en onschadelijk] om het reguleren van de pH [zuurtegraad] tijdens inspanning te evalueren. Individuen voerden plantaire flexie [strekken van de voet] uit vastgesteld op 35% van de ‘Maximum Voluntary Contraction’ [maximale vrijwillige contractie, MVC; de maximale kracht die een persoon vrijwillig kan leveren]. Hartslag-variabiliteit [Wetenschappelijk aanvaarde maat voor het funktioneren van het autonoom zenuwstelsel; geeft aan hoe groot het tijd-interval tussen de verschillende hartslagen is. Een grotere variatie in de tijdsintervallen tussen de hartslagen betekent dat het reguleringsvermogen van het autonoom zenuwstelsel en de vitaliteit groter is.] werden gemeten tijdens 10 minuten rust in rug-lig d.m.v. digitale foto-plethysmografie [meting van perifere doorbloeding aan vingertop, arm of been of volume van een orgaan m.b.v. infrarood licht] als maatstaf voor autonome funktie.

Resultaten: Vergeleken met normale controles, vertoonde de CVS/M.E.-groep significante onderdrukking van proton-efflux [uitstroom van H+; hoe hoger de concentratie protonen, hoe ‘zuurder’ het milieu – lagere zuurtegraad (pH)] onmiddellijk na inspanning (CVS: 1.1 ± 0.5 mM/min v normaal: 3.6 ± 1.5 mM/min, p<0.001) én maximaal (CVS: 2.7 ± 3.4 mM/min v controle: 3.8 ± 1.6 mM/min, p<0.05). Bovendien was de tijd om maximum proton-efflux te bereiken significant verlengd bij patiënten (CVS: 25.6 ± 36.1s v normaal: 3.8 ± 5.2 s, p<0.05). Bij de controles vertoonde de maximum proton-efflux een sterke omgekeerde correlatie met nadir [laagste] spier-pH na inspanning. In tegenstelling daarmee ging bij CVS-patiënten deze significante normale relatie verloren. Bij normale individuen was de maximum proton-efflux na inspanning gecorreleerd met de totale hartslag-variabiliteit; dit verband ging verloren bij CVS/ME-patiënten.

Besluit: Patiënten met CVS/M.E. vertonen abnormaliteiten bij het herstel van intramusculaire pH na gestandardiseerde inspanning en dit is in zekere mate gerelateerd met autonome dysfunktie. Deze studie identificeert een nieuwe biologische abnormaliteit bij patiënten met CVS/M.E. […].

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom is een belangrijk klinisch probleem dat een substantieel aantal, hoofdzakelijk jonge, individuen treft in hun levenskwaliteit en sociale funktie. Tot op heden is er weinig vooruitgang geboekt wat betreft het identificeren van etiologische processen bij CVS/M.E. […] Er is ook een tendens tot het inroepen van psychologische verklaringen voor de origine van vermoeidheid bij CVS/M.E.-patiënten. Dit psychologisch model is tegenstrijdig met de perceptie van de patiënten betreffende de aard van hun problemen, die sterk verbonden zijn met moeilijkheden qua vertaling van hun intentie om fysieke aktiviteit te ondernemen naar het vermogen om deze aktiviteit uit te voeren. De perceptie van vele patiënten is dat hun aandoening een ‘perifere’ oorzaak heeft i.p.v. de ‘centrale’ die naar voor wordt geschoven door een meerderheid van de experten op dit gebied. De consequentie van deze effekten frustreert de CVS/M.E.-patiënten beperkt therapeutische vooruitgang.

Het sterkste bewijsmateriaal voor organische dysfunktie bij CVS/M.E. houdt verband met stoornissen in de funktie van het autonoom zenuwstelsel. [Rowe PC & Calkins H. Neurally mediated hypotension and Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med 1998; 105:15S-21S /// Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci 1999; 317:117-23 /// Schondorf R, Benoit J, Wein T, Phaneuf D. Orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. J Aut Nerv Sys 1999; 75:192-201 *** De meeste studies aangaande O.I.,NMH of POTS betreffen metingen van de prevalentie. Het blijkt veelal om een súb-populatie te gaan.] Studies betreffende autonome dysfunktie bij CVS/M.E. werden beperkt door de inherente restricties qua experimentele modaliteiten. Een recente studie uitgevoerd door onze groep, gebruikmakend van het uitgebreide scoring-instrument voor autonome symptomen -de ‘Composite Autonomic Symptom Scale’ (COMPASS), heeft een duidelijke associatie geïdentificeerd met autonome dysfunktie gerelateerde symptomen bij CVS/M.E., met een bijzonder sterke link met symptomen die suggestief zijn voor vasomotor instabiliteit [onevenwicht qua omvang van bloedvaten; leidt tot perifere vasodilatatie (bv. blozen) en toename van de hart-frequentie]. [Newton JL. Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of Autonomic Dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM 2007; 100;519-26] Deze bevinding wordt ondersteund door de gegevens betreffende objectieve beoordeling van de vasomotor autonome funktie bij CVS/M.E. [referentie-lijst beschikbaar voor geïnteresseerden] Hoewel er een verband lijkt te bestaan tussen autonome dysfunktie en vermoeidheid bij CVS/M.E., is momenteel het onderliggend mechanisme onduidelijk.

De perceptie van vermoeidheid is niet altijd abnormaal. Het is zinvol dat een dergelijke gewaarwording voorkomt na significante inspanning. Centrale verstoring van de initiatie van fysieke aktiviteit werd gemeld bij patiënten waarbij perifere vermoeidheid werd geïnduceerd. [Amann M & Dempsey JA. Locomotor muscle-fatigue modifies central motor drive in healthy humans and imposes limitation to exercise-performance. J Physiol 2008; 586:161-173] Dit suggereert dat de mogelijke aanwezigheid van een feedback-signaal van vermoeide perifere spieren naar het centraal zenuwstelsel de initiatie kan verhinderen van verdere inspanning die schadelijk kan zijn voor het individu. Daardoor zou pathologische vermoeidheid een gevolg kunnen zijn van ongepaste of overmatige signaal-feedback, met als effekt het betrekkelijk vroeg in het vermoeidheid-proces afsluiten van de initiatie van inspanning, leidend tot ongepaste perceptie van vermoeidheid. Het begrijpen van de metabole basis voor vermoeidheid in spieren werd mogelijk door in vivo studies op inspannende spieren. De rol van acidose [abnormaal zure toestand (lage pH) van het bloed of een orgaan] in de spier werd als bijzonder belangrijk geïdentificeerd bij met vermoeidheid geassocieerde ziekten [Hollingsworth KG, Newton JL, Taylor R, McDonald C, Palmer J, Blamire A, Jones DEJ. Pilot-study of peripheral muscle-function in Primary Biliary Cirrhosis: Potential implications for fatigue pathogenesis. CGH 2008; 6:1041-8] en CVS/M.E. [Paul L, Wood L, Behan WMH, Maclaren WM. Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Neurol 1999; 6:63-69]. Herstel na inspanning-geïnduceerde vermoeidheid is geassocieerd met aktivatie van transporter-mechanismen die in staat zijn intracellulaire acidose te reduceren. [Juel C. Muscle pH regulation: role of training. Acta Physiol. Scand. 1998; 162: 359-366] Kritiek bij deze, zijn aktieve transporters zoals de natrium/proton anti-porter [membraan-proteïne dat de uitwisseling van H+ voor Na+ katalyseert en zo een overmaat aan protonen exporteert opdat de zuurtegraad fysiologisch blijft], monocarboxylaat transporters [katalyseren het aan protonen gelinkt transport van metabool belangrijke monocarboxylaten zoals lactaat, pyruvaat en keton-lichamen; transport van melkzuur doorheen het plasma-membraan is fundamenteel voor het metabolisme en pH-regulering van cellen] (in staat om lactaat en protonen te co-transporteren) en de chloride/bicarbonaat transporter [speelt een belangrijke rol bij intracellulaire pH-homeostase]. Aktieve proton-excretie na vermoeidheid-inducerende inspanning is geassocieerd met opheffing van die vermoeidheid en de perceptie van de mogelijkheid zich terug te kunnen inspannen. [Mainwood GW & Alward M. Evidence of extra-cellular mechanism for the action of H+ on recovery of muscles following fatigue. Can J Physiol Pharmacol 1982; 60:1720-1724]

In deze studie testen we de hypothese dat inspanning-geïnduceerde zuur-verwerking gewijzigd is bij CVS/M.E., wat leidt tot een perceptie van vermoeidheid die niet in verhouding staat tot de geleverde inspanning. Bovendien hebben we ook de mogelijkheid onderzocht dat autonome dysfunktie zou kunnen bijdragen tot de abnormale proton-homeostase in spieren.

Individuen en Methodes

Indviduen

Patiënten met CVS/M.E. (n=16) werden gerecruteerd via de lokale ‘CFS/M.E. Clinical Service’. Allen voldeden aan de ‘Fukuda clinical diagnostic criteria’ voor CVS. Een vergelijking-groep, bestaande uit voor leeftijd en sexe gematchte gezonde sedentaire controles uit de plaatstelijke bevolking (n=8), werden ook beoordeeld. Sedentair betekende het uitvoeren van een sedentaire job en minder dan 3 uur per week fysieke aktiviteit. Individuen werden uitgesloten als ze mogelijke secundaire oorzaken voor vermoeidheid, zoals diabetes mellitus of hypothyroidisme, hadden of medicatie namen die tot vermoeidheid kan leiden of interfereert met spier-funktie. […] De individuen onthielden zich van caffeïne of stevige inspanning de morgen van het experiment. […]

Assessment of Severity of Fatigue

Om vermoeidheid te kwantificeren vulden alle deelnemers de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS) in. […]

MRS

[…] 31P [fosfor-isotoop] […]. Een voor dit doel geconstrueerd inspanning-apparaat werd ontwikkeld voor gebruik binnenin de MRI-scanner. Dit toestel liet een gecontroleerde plantaire flexie toe met een hoek tussen 0° (voet vertikaal) en 30° om de soleus [‘schol-spier’ aan de achterzijde van het scheenbeen en kuitbeen; funktie: strekken van de voet in het enkel-gewricht (plantaire flexie)] en gastrocnemius [kuit-spier; funktie: buigen van het onderbeen in het knie-gewricht en het strekken van de voet in het enkel-gewricht] spieren te belasten terwijl de patient zich in rug-lig bevindt: riempjes voorkomen dat andere spier-groepen (bv. quadriceps) worden gebruikt. De individuen voerden een inspanning-protocol uit bestaande uit 3 minuten rust, 3 minuten strekken van de voet à 0,5 Hz en 3 minuten rust om herstel tot evenwicht te meten. De inspanning hield een vaste belasting in van 35% van de ‘Maximum Voluntary Contraction’ (voorafgaandelijk aan de spectroscopie bepaald) om het anaëroob metabolisme in gang te zetten en evaluatie van pH-verwerking toe te laten. Fosfor-spectra werden verzameld met 10s intervallen gedurende de inspanning […]. De wijzigingen in PCr [fosfocreatine; energie-voorraad in skelet-spieren] en anorganisch fosfaat werden gebruikt om parameters van het oxidatief metabolisme te berekenen […]. De chemische verschuiving […] anorganisch fosfaat – fosfocreatine is afhankelijk van de spier-pH […]. De pH wordt onderzocht op 3 belangrijke momenten: (a) de ‘baseline’ spier-pH, die metabole onevenwichten bij rust kan aantonen (bv. bij ernstige mitochondriale myopathieën), (b) de pH onmiddellijk na inspanning, die de graad weerspiegelt waarmee tijdens inspanning anaërobe mechanismen werden geaktiveerd, en (c) de minimum pH na inspanning (de zgn. ‘nadir pH’), die de maximum belasting van zuur-opruiming opgelegd door het anaëroob metabolisme en de her-synthese van fosfocreatine aangeeft. Daarnaast werd de tijd tot pH-herstel vastgesteld door de tijd te meten tussen het beëindigen van de inspanning en het tijdstip waarop de pH terugkeerde naar […] zijn waarde van voor de inspanning. […]

[…]

Beoordeling van het autonoom zenuwstelsel

[…] Dit werd bij alle individuen uitgevoerd op hetzelfde tijdstip in een kamer met consistente omgeving-temperatuur. Individuen rustten in rug-lig gedurende 10 minuten terwijl hartslag en bloeddruk werden gevolgd d.m.v. continue ‘beat-to-beat’ digitale foto-plethysmografie. Hartslag-variabiliteit (HRV) werd afgeleid gebruikmakend van spectrum-analyse om te komen tot totale hartslag-variabiliteit (totale HRV), lage frequentie HRV (LF; hoofdzakelijk sympathisch), hoge frequentie HRV (HF; hoofdzakelijk parasympathisch) en zeer lage frequentie HRV (VLF).

Resultaten

De CVS/ME-patiënten waren aanzienlijk meer vermoeid dan normale controles ([…] p<0.0001). […] ‘Maximum voluntary contraction’ en spier-volume waren gelijkaardig bij CVS/M.E.-patiënten en normale controles […]. Alle individuen waren in staat om volledig aan de vereisten van het protocol te voldoen en de PCr-concentraties voldoende uit te putten om de proton-efflux te berekenen zelfs bij kleine pH-wijzigingen.

Na inspanning bij 35% ‘maximum voluntary contraction’, werd magnetische resonantie spectroscopie gebruikt om de intramusculaire zuur-verwerking in de herstel-periode na inspanning te onderzoeken. De spier-pH van de controle- en CVS/M.E.-groepen waren niet significant verschillend noch (a) bij ‘baseline’ […], (b) onmiddellijk na inspanning […] of (c) qua minimum waarde gemeten tijdens herstel […]. Terwijl er met verloop van tijd bij alle controles een gemeenschappelijke monotone daling is qua proton-efflux – overeenkomsig met eerder werk [Kemp GJ, Thompson CH, Taylor DJ, Radda GK. Proton-efflux in human skeletal muscle during recovery from exercise. Eur J Appl Physiol. 1997; 76:462-471] – is het tijd-verloop van de efflux bij CVS/M.E.-patiënten niet uniform en is de daling niet monotoon. CVS/M.E.-patiënten vertoonden een significante onderdrukking van de proton-efflux onmiddellijk na inspanning, de tijdsduur nodig om maximum proton-efflux te bereiken was significant verlengd bij CVS/M.E.-patiënten, en de magnitude van maximum proton-efflux was verminderd vergeleken met de controles. Deze bevindingen suggereren een significante verstoring van de proton-excretie in de herstel-fase na inspanning én een verlenging van de kinetiek van dat herstel. In eenvoudige bewoordingen: CVS/M.E.-patiënten herstellen beduidend trager dan normale controles. Zoals eerder werd beschreven bij gezonde controles; vertoont de maximum proton-efflux een sterke omgekeerde correlatie met de laagste pH na inspanning. Dit is een fysiologische respons waarbij de acidose de resulterende stimulatie van proton-efflux regelt op maat van de noodzaak voor dat herstel. Bij CVS/M.E.-patiënten is, in tegenstelling hiermee, dit nauw verband afwezig en wordt er geen relatie gezien tussen stimulus voor pH-herstel (de zuurtegraad) en de mate van dit herstel (zelfs na verwijdering van de extreme waarden, blijkt er geen correlatie).

Bij normale individuen is de tijd nodig voor pH-herstel na inspanning nauw verwant met parameters van het autonoom zenuwtelsel: er is een sterke correlatie tussen totale hartslag-variabiliteit (HRV) en de tijd tot pH-herstel. Dit verband was bijzonder sterk bij zeer lage frequentie (VLF) HRV, hoewel de relatie nog aanwezig was (in een zwakkere vorm) met lage frequentie (LF) en hoge frequentie (HF) HRV. De associatie tussen regulering van het autonoom zenuwstelsel en pH-herstel lijkt afwezig te zijn bij CVS/ME-patiënten; waarbij geen enkele van de autonome parameters correleert met de tijd tot pH-herstel. Er waren geen significante verschillen qua herstel van PCr na inspanning, wat er op wijst dat er geen significant verschil is wat betreft mitochondriale oxidatieve funktie. [Lane et al. toonden wel dat de regeneratie van ATP via mitochondriale oxidatieve processen bij een groep CVS-patiënten verstoord was. Mitochondriale dysfunktie (zie: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’) bleek ook betrokken via meldingen van strukturele abnormaliteiten, herschikkingen van mitochondriaal DNA en een tekort in serum-aceytlcarnitine.]

Bespreking

In deze studie hebben we aangetoond dat patiënten met CVS/M.E. substantiële abnormaliteiten vertonen bij het herstel van de intramusculaire pH na een gestandardiseerde inspanning. Proton-uitstroom uit de spier (kritiek voor het opheffen van acidose) is beduidend lager onmiddellijk na inspanning; bij normale controles is goed bekend dat dit het punt van maximale proton-efflux is. Bij CVS/M.E.-patiënten gebeurt deze onmiddellijke, snelle verwijdering van protonen uit de spier niet. De tijd nodig om een maximum proton-efflux te bereiken, is significant verlengd vergeleken met controle-individuen: die piek proton-efflux is ook beduiden verstoord bij CVS/M.E.-patiënten. Er is een nauw verband tussen de graad van acidose en proton-efflux, wat een goed geregeld proces suggereert: dit werd geobserveerd bij controles in andere studies en de pH-wijzigingen gezien in de controle-groep komen overéén met gelijkaardige studies. [bv. Kemp GJ, Roberts N, Bimson WE, Bakran A, Harris PL, Gilling-Smith GL et al. Mitochondrial function and oxygen-supply in normal and chronically ischaemic muscle: a combined 31P magnetic resonance spectroscopy and near infrared spectroscopy study in vivo. J. Vasc. Surg. 2001; 34:1103-10] Bij CVS/M.E.-patiënten is deze relatie weg. Daarenboven is autonome dysfunktie – in de huidige studie vastgesteld via totale hartslag-variabiliteitgeassocieerd met onregeling van pH-herstel. Er zijn twee manieren waarop autonome dysfunktie zou kunnen leiden tot abnormaliteiten van de spier-funktie. Studies hebben gesuggereerd dat het autonoom zenuwstelsel (in het bijzonder de sympathische tak) een belangrijke rol speelt in de aansporing van transporters die zuur verwijderen in spieren, in het bijzonder de natrium/proton anti-porter. [Syme PD, Brunotte F, Green Y, Aronson JK, Radda GK. The effect of beta 2-adrenoceptor stimulation and blockade of L-type calcium-channels on in vivo Na+/H+ anti-porter activity in rat skeletal muscle. Biochimica et Biophysica Acta 1991; 1093:234-40] Een bijkomend mechanisme dat evaluatie vergt, is het effect dat het autonoom zenuwstelsel heeft op het kaliber van vaten die bloed afleiden van de spier – het is mogelijk dat dit ook een impact kan hebben op het vermogen van de spieren om zuur te verwijderen ‘downstream’.

Eerdere studies bij CVS/M.E.-patiënten waren geconcentreerd op mitochondriale oxidatieve funktie; deze bleek vergelijkbaar [???: zie referenties hierna * De verschillende bevindingen zijn wellicht te wijten aan de heterogeniteit van de populatie en/of het aanwenden van brede selektie-criteria.] met deze vastgesteld bij gematchte controles in een aantal verschillende spieren. [Lane RJM, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neuro Disorders 1998; 8:204-209 : “Sommige CVS-patiënten vertonen verstoorde mitochondriale oxidatieve fosforylatie.” /// Wong R, Lopaschuk G, Zhu G, Walker D, Catellier D, Burton D, Teo K, Collins-Nakai R, Montague T. Skeletal muscle metabolism in the Chronic Fatigue Syndrome: In vivo assessment by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy. Chest 1992; 102:1716-1722: “…defekt van het oxidatieve metabolisme met een versnelde glycolyse tot gevolg…” /// McCully KK, Smith S, Rajaei S, Leigh Jnr JS, Natelson BH. Blood-flow and muscle-metabolism in the Chronic Fatigue Syndrome. Clin. Sci (Lond) 2003; 104:641-647: “Oxidatief metabolisme, gemeten als de mate van PCr-herstel na inspanning, was niet verschillend tussen CVS-patiënten en controles.” /// Barnes PRJ, Taylor DJ, Kemp GJ, Radda GK. Skeletal muscle bio-energetics in the Chronic Fatigue Syndrome. JNNP 1993; 56:679-683: “No consistent abnormalities of glycolysis, mitochondrial metabolism or pH-regulation were identified.”] Onze studie bevestigt dat hetzelfde wordt gezien bij de soleus en gastrocnemius. We menen dat dit de eerste studie is die de mate van proton-efflux bij CVS/M.E. kwantificeert en onze bevindingen suggereren dat deze methodologie potentieel kan worden gebruikt als een eindpunt bij klinische proeven naar doelgerichte interventies bij deze patiënten-groep.

Het ontwerp van deze studie verhindert ons de oorzakelijkheid van de geïdentificeerde relaties te onderzoeken en verdere studies zijn nodig om te oorzaak van de spier-abnormaliteiten vast te stellen en of hun relatie met autonome dysfunktie oorzaak of gevolg is. Een mogelijke verklaring voor onze bevindingen zou kunnen zijn dat de verslechterde proton-efflux na inspanning een deconditionering-fenomeen weerspiegelt van het type dat werd gepostuleerd bij CVS/M.E., hoewel de data betreffende ‘maximum voluntary contraction’ en spier-volume een argument hiertegen zijn. Om het effekt van inaktiviteit te minimaliseren, vergeleken we dan ook onze resultaten van CVS/M.E.-patiënten met die gevonden bij sedentaire controles. Gezien de rol die acidose in spieren speelt bij de perceptie van vermoeidheid, is de associatie waarschijnlijk biologisch betekenisvol voor patiënten; zelfs als is het niet de primaire insult bij de ziekte. Als de proton-efflux abnormaal is bij CVS/M.E. ten gevolge deconditionering, blijft het waarschijnlijk nog van belang bij de klinische expressie van de ziekte en een aannemelijk therapeutisch doelwit.

Gezien de rol die het autonoom zenwustelsel speelt bij regulering van zuur-transporter mechanismen in spieren en de impact op de vasculaire doorstroming rond spieren, is de alternatieve verklaring dat deze fenomenen het mechanisme vertegenwoordigt (of één van de vele mechanismen) waardoor autonome dysfunktie resulteert in een klinische expressie van vermoeidheid.

De mogelijke betekenis van onze bevindingen is dat ze een duidelijke mogelijke benadering naar therapie toe identificeren. Het gebied van op inspanning gebaseerde therapie bij CVS/M.E. is controversieel: met veel meldingen van patiënten die aangeven dat inspanning hen dikwijls slechter doet voelen. Onze bevindingen bieden verder bewijs voor de suggestie dat ongestruktureerde benaderingen op gebied van inspanning die leiden tot verdere ontregeling van de proton-efflux de symptomen ervaren door patiënten op korte termijn doen verergeren. Er zijn echter duidelijke gegevens die suggereren dat inspanning in overeenstemming met de mogelijkheden gepaard kunnen gaan met substantiële veranderingen qua expressie van proton-transporter proteïnen in spieren en verhoogde funktionele zuur-uitscheiding. Alles tesamen suggereren deze observaties dat zorgvuldig gestruktureerde inspanning, idealiter gebruikmakend van bio-feedback en de informatie verkregen uit dynamische studies van het type hier beschreven, mogelijks kan leiden tot normalisatie van de proton-excretie die, postuleren we, geassocieerd kan zijn met verbetering van de symptomen. Deze hypothese is makkelijk te testen en de ontwikkeling van dergelijke regimes zou, indien ze worden gemonitord voor biologische merkers van het zuur-uitscheiding mechanisme, veilig kunnen zijn.

De identificering van organische processen in de periferie bij CVS/M.E.-patiënten is een belangrijke stap naar het begrijpen van de pathofysiologie en het veranderen van gewaarwordingen eigen aan de aard van de ziekte. De waarnemingen kunnen aanleiding geven tot nieuwe therapeutische benaderingen die zullen helpen bij het verlichten van de symptomen die worden ervaren in deze patiënten-groep.

Blog op WordPress.com.