M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 22, 2010

Genetica & epigenetica van vermoeidheid

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 5:26 am
Tags: , , ,

In tijden van snelle rapportering van wetenschappelijke resultaten en het hypen van bepaalde hypothesen (ook door wetenschappers zelf, maar vooral door – soms minder goed geïnformeerde – patiënten) is het goed nu en dan es terug te kijken en de dingen op een rijtje te zetten…

Hieronder wordt een overzicht van en duiding op de genetische studies aangaande M.E.(cvs) gegeven. Sommige van de besproken studies werden weergegeven in onze categorie ‘Genetica’ en deze review kan voor nuancering en aanvulling zorgen.

————————-

PM & R: the Journal of Injury, Function and Rehabilitation Vol. 2, #5, pp 456-465 (Mei 2010)

The Genetics and Epigenetics of Fatigue

Hege Landmark-Hoyvik MSc, Kristin V. Reinertsen MD, Jon H. Loge MD, PhD, Vessela N. Kristensen PhD, Vanessa Dumeaux PharmD, PhD, Sophie D. Fossa MD, PhD, Anne-Lise Borresen-Dale PhD and Hege Edvardsen PhD

(Universiteiten van Oslo en Tromso, Noorwegen)

Samenvatting

Vermoeidheid is een veel voorkomend symptoom en omvat zowel fysieke als mentale componenten. Het kan gepaard gaan met verscheidene syndromen en ziekten maar in veel gevallen is het niet geassocieerd met andere co-morbide aandoeningen. De meeste mensen ervaren acute vermoeidheid in relatie tot verschillende stressoren. Acute vermoeidheid vermindert meestal als het effekt van de uitlokkende factor verminderd is en een normale homeostatische balans wordt hersteld. Vermoeidheid die gedurende 6 maanden of meer aanhoudt, wordt aangeduid als chronische vermoeidheid. Chronische vermoeidheid (CV) in combinatie met een minimum van 4 van de 8 symptomen en de afwezigheid van ziekten die symptomen zouden kunnen verklaren, vormen de definitie voor Chronische Vermoeidheid Syndroom. In weerwil van de prevalentie, wordt de biologie van vermoeidheid relatief slecht begrepen en biologische merkers werden nog niet geïdentificeerd. Deze literatuur-‘search’ werd uitgevoerd in PubMed om onderzoek te identificeren aangaande de genetica en epigenetica van vermoeidheid. Publicaties werden opgenomen indien vermoeidheid een belangrijk onderwerp was en het onderwerp gecombineerd was met genetische en/of epigenetische metingen bij volwassen mensen. Een totaal van 40 publicaties werden geïdentificeerd. Hoewel een veranderde funktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, het serotonine-systeem en associaties met infektueuze agentia werden geïdentificeerd, is de zoektocht naar genetische of epigenetische merkers van vermoeidheid, hetzij in het kader van CV of Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), relatief onproduktief gebleken of, in het geval van de epigenetica, niet bestaand. Hoewel verschillende studies, zowel hypothese-testende en hypothese-genererende, werden uitgevoerd om te zoeken naar biomerkers, hadden ze meestal onvoldoende statistische ‘power’, beperkt door de heterogeniteit van het fenotype of gelimiteerd door een on-systematisch studie-ontwerp. Om de hypothese te kunnen bevestigen dat het risico op of het niveau van vermoeidheid wordt beïnvloed door de genetische of epigenetische achtergrond van een individu, moeten studies gebaseerd zijn op meer omvangrijke steekproeven met een duidelijker omschreven fenotype. Studies moeten niet alleen focussen op de invloed van een enkel aspekt, zoals dat van ‘single nucleotide’ polymorfismen [SNPs; variaties in een DNA-sequentie die voorkomt wanneer één enkel nucleotide (A, T, C of G) in een genoom verschilt] of differentiële gen-expressie op het ziekte-risico of -status, maar ook op de biologie van het systeem achter de ziekte in combinatie met informatie over milieu-invloeden en validatie van bevindingen in funktionele studies.

ACHTERGROND

Vermoeidheid is een veel voorkomend symptoom waarvan de beschrijvingen moeheid, zwakte, gebrek aan energie en het onvermogen om zich te concentreren omvatten. Vermoeidheid wordt in verband gebracht met een verscheidenheid aan syndromen en aandoeningen, en kan ook idiopathisch [onbekende oorzaak] zijn. Vermoeidheid kan worden opgevat als een finaal gemeenschappelijk eindpunt voor psychologische en biologische processen. Vermoeidheid is dus zowel heterogeen (voorkomend in verschillende omstandigheden) en multi-factorieel. Dit impliceert dat meer dan 1 mechanisme een rol kan spelen bij zijn expressie in een individu.

De meeste mensen hebben al vermoeidheid ervaren in relatie tot inspanning, infektie, verergering van systemische ziekten of in verband met psychische of sociale stressoren. In feite komt vermoeidheid zo vaak voor dat de prevalentie tot de top 3 van klachten in de meeste symptoom-prevalentie studies behoort. Voor de meerderheid van de individuen zal vermoeidheid niet aanhouden op een hoog niveau maar geleidelijk aan afnemen naarmate de uitlokkende factor afzwakt en een normaal evenwicht wordt hersteld. Deze zogenaamde acute vermoeidheid wordt door de meeste mensen typisch ervaren in verband met virale infekties of tijdens, bv., bestraling-therapie. Acute vermoeidheid werd in verband gebracht met de inflammatoire respons en pro-inflammatoire cytokinen zijn betrokken als belangrijke mediatoren van de respons (van de lokale immunologische aanval tot het hele organisme), met inbegrip van het effekt op immunologisch competente cellen [waarbij een antigeen het antilichaam-vormend apparaat heeft gestimuleerd en dus een immuun-respons kan opwekken] en orgaan-systemen, zoals het centraal zenuwstelsel en de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as.

Bij sommige mensen houdt vermoeidheid echter aan vanwege een continue ziekte-aktiviteit (bv. vermoeidheid ervaren door patiënten met vergevorderde kanker) of als een ‘medisch onverklaard’ symptoom waar er geen duidelijke ziekte-aktiviteit is (met inbegrip van psychiatrische stoornissen). Dit type, chronische vermoeidheid (CV) wordt volgens afspraak gedefinieerd als vermoeidheid boven een bepaald niveau dat 6 maanden of meer duurt. Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) wordt gekenmerkt door CV en ten minste 4 van de 8 andere symptomen zoals cognitieve dysfunktie of aanhoudende spier-/gewricht-pijn, volgens de Amerikaanse ‘Centres for Disease Control and Prevention’ (CDC) of Fukuda definitie. De CDC definitie werd in de eerste plaats gelanceerd om criteria te standaardiseren en onderzoek naar CVS te versterken. Hoewel CV relatief prevalent is, bijvoorbeeld gemeld door 11% van de Noorse bevolking, wordt CVS bij minder dan 0,5% van de bevolking gevonden.

CVS of CVS-achtige aandoeningen werden reeds gezien decennia voor de CDC definitie werd gelanceerd in 1994 maar CVS wordt nog steeds niet geaccepteerd als een diagnostische entiteit binnen de officiële diagnostische systemen zoals de ‘International Classification of Diseases’, 10e herziening. Het labelen van de aandoening varieerde tijdens de medische geschiedenis, deels als gevolg van de dominante opinie van ziekten in bepaalde perioden. Op dit moment bestaan verschillende definities maar de CDC definitie is het criterium voor de definitie in de meeste publicaties sedert 1994.

Inspanningen om oorzaken of mechanismen van CV of CVS te identificeren, bleken relatief onsuccesvol en bevindingen bleken vaak moeilijk te repliceren omwille van methodologische kwesties zoals selektie-bias, het ontbreken van biologische merkers en grote verschillen in het fenotype. Veranderd funktioneren in de HPA-as en het serotonine-systeem, en associaties met infektueuze agentia werden aangetoond. CV en CVS moet worden beschouwd als complexe aandoeningen van waarschijnlijk multi-factoriële etiologie en waarbij mogelijks meerdere mechanismen betrokken zijn. In de kliniek hebben inspanningen om eventuele pathologie te detekteren via laboratorium-onderzoeken tot nu toe weinig opgeleverd. Het huidig begrip van CVS weerspiegelt een diversiteit aan etiologieën door te wijzen op voorbestemmende, triggerende en onderhoudende factoren.

De snelle ontwikkeling van de molekulaire biologie de afgelopen decennia heeft ook invloed gehad op het onderzoek naar vermoeidheid. Dit overzicht is gericht op genetisch en epigenetisch onderzoek uitgevoerd om het klinisch fenotype van CV en CVS te begrijpen. Studies op het gebied van de genetica hebben tot doel om de impact te ontcijferen van variatie in de DNA-struktuur die of kan worden overgeërfd – en dus ook worden teruggevonden in het DNA van geslachtscellen (‘germline’; d.w.z. overgeërfd door individuen) – of die ontstaat tijdens de levensduur van een individu (dw.z. somatische mutaties, overgeërfd door cellen). Kern eindpunten op het gebied van genetica zijn: 1) ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs), variaties in de DNA-struktuur van een enkel base-paar die worden gevonden bij 1% of meer van de bevolking en 2) ‘copy-number’ variaties [CNV; het ontbreken of het te veel aanwezig zijn van bepaalde DNA-fragmenten op een chromosoom; spelen een belangrijke rol in de genetische variatie tussen individuen], DNA-segmenten die verschillen in kopie-aantal tussen genomen van verschillende individuen, variërend van één kilobase tot meerdere megabasen groot. Het domein van de epigenetica bestudeert de regulering van gen- of chromosoom-funktie, veroorzaakt door andere mechanismen dan veranderingen in het DNA en bevat chromatine-her-modelering [chromatine = complex van DNA en eiwitten in de celkern], histoon-modificatie [histoon-proteïnen = kleine eiwitten met een hoog aantal positief geladen aminozuren die aan negatief geladen DNA binden], en DNA-methylering en -acetylering [binding met een methyl-/acetyl-groep; kan genen onderdrukken of aktiveren]. Downstream-produkten zoals RNA-transcripten en eiwitten worden beïnvloed door zowel genetische én epigenetische achtergrond van een individu.

De introduktie van moderne molekulaire biologie in het onderzoek naar vermoeidheid kan worden beschouwd als onderdeel van de ‘natuurlijke verspreiding’ van de meest recente onderzoek-methodes in de geneeskunde en biologie naar een verscheidenheid van domeinen. Toch ontbreekt de kennis wat betreft het oorzakelijk verband, pathofysiologie en diagnostiek, met inbegrip van biologische merkers en eventuele subgroepen, alsook de noodzaak van geneesmiddelen, wat de uitbreiding van de molekulaire biologie naar het onderzoek betreffende vermoeidheid en CVS ondersteunt. Tegen deze achtergrond hebben we een literatuur-review over genetische en epigenetische aspekten van vermoeidheid uitgevoerd om het volgende te bepalen: Welke populaties werden bestudeerd? Welke molekulaire eindpunten werden onderzocht en wat zijn de belangrijkste bevindingen?

MATERIALEN EN METHODES

[…]

RESULTATEN

40 artikels voldeden aan de studie-criteria. Deze werden gecategoriseerd op basis van het feit of de studie hoofdzakelijk hypothese-gedreven (n = 15) of hypothese-genererend (n = 13) was, of het doel van de studie het ontwikkelen en testen van bio-informatische modellen ‘zonder nieuwe experimentele studies te betrekken) was (n = 12).

CVS was het klinisch fenotype dat werd onderzocht in het merendeel van de artikels (n = 33). Vijftien van deze artikels werden geïdentificeerd als gebaseerd op gegevens verkregen in de ‘Wichita studie’, die de meerderheid vormen van deze gecategoriseerd als bio-informatica studies. De ‘Wichita studie’ is een samenwerking-verband over vermoeidheid bij patiënten met CVS, en van medisch en psychiatrisch onverklaarde vermoeidheid geïdentificeerd uit de algemene bevolking van Wichita, Kansas.

Ook opgenomen waren artikels die CV exploreren 1) bij patiënten na geverifieerde infektie (n = 2), 2) tijdens de behandeling voor hepatitis-C (n = 1), 3) bij Multipele Sclerose (n = 1) en 4) in hypothyroïde individuen (n = 1). Verder beoordeelden 3 artikels vermoeidheid bij overlevenden van kanker. In de studies betreffende CVS is de definitie van de gevallen vooral gebaseerd op het vervullen van de CDC-criteria (n = 32). 22 studies meldden dat de CDC-criteria werden voldaan zonder verdere details over het verzamelen van gegevens en de staalname. Tien studies rapporteerden over evaluaties ter aanvulling op het voldoen aan de CDC-criteria, met inbegrip van verschillende patiënt-gerapporteerde uitkomsten en medische en/of psychologische bepalingen. De meerderheid van deze studies werd uitgevoerd op Wichita materiaal. Voor deze studies werd een uitgebreide presentatie van alle evaluaties gepresenteerd in een apart artikel [zie ook ‘Genen-studies bij CVS door het CDC]. In de artikels die niet CVS als klinische fenotype onderzoeken, gebruikte 1 studie de CDC-criteria [Gow JW, Hagan S, Herzyk P, Cannon C, Behan PO, Chaudhuri A. A gene-signature for post-infectious Chronic Fatigue Syndrome. BMC Med Genom (2009) 2:38; zie ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS]. In de andere werd vermoeidheid beoordeeld via verschillende patient-gerapporteerde uitkomsten.

Geval-controle studies waren het meest gebruikte ontwerp (n = 29, waarvan 1 tweeling-studie). Het aantal gevallen en controles in deze studies varieerde van 1 tot 248.

De biologische systemen beschouwd in de hypothese-gedreven studies waren het immuunsysteem (n = 9, voornamelijk gericht op het aangeboren immuunsysteem in tegenstelling tot het adaptieve immuunsysteem), de HPA-as (n = 3) , het serotonine-systeem (n = 4) en het schildklier-systeem (n = 1). Twee studies werden zowel geteld bij het immuunsysteem en het serotonine-systeem. Bij de hypothese-gedreven studies, onderzochten de auteurs de associatie tussen een enkelvoudige of een handvol SNPs in een beperkt aantal genen, en het klinisch fenotype. […] Slechts in 3 van de hypothese-gedreven studies werden de genetische bevindingen gekoppeld aan gelijktijdige biochemische metingen van het respectievelijk gen-produkt [van der Deure WM, Appelhof BC, Peeters RP, et al. Polymorphisms in the brain-specific thyroid hormone transporter OATP1C1 are associated with fatigue and depression in hypothyroid patients. Clin Endocrinol (Oxf) (2008) 69:804-811 /// Torpy DJ, Bachmann AW, Gartside M et al. Association between Chronic Fatigue Syndrome and the corticosteroid-binding globulin gene ALA SER224 polymorphism. Endocr Res 2004;30:417-429 /// Ortega-Hernandez OD, Cuccia M, Bozzini S et al. Auto-antibodies, polymorphisms in the serotonin-pathway and human leukocyte antigen class II alleles in Chronic Fatigue Syndrome: Are they associated with age at onset and specific symptoms? Ann N Y Acad Sci (2009) 1173:589-599]. In 2 bijkomende studies was een deel van de individuen eerder onderzocht met betrekking tot het biochemisch substraat [bij CVS: Sorensen B, Jones JF, Vernon SD, Rajeevan MS. Transcriptional control of complement-activation in an exercise-model of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med (2009)15:34-42, zie ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS]. Een studie vergeleek mRNA-expressie van tumor necrose factor (TNF), interferon (IFN)-γ en interleukine (IL)-10 in de bloedcellen van Multipele Sclerose patiënten, met en zonder vermoeidheid, mat serum catecholamine-waarden, maar er werden geen metingen van de cytokinen beschreven.

Meerder van de artikels die focusten op het immuunsysteem onderzochten SNPs in het TNF-gen, de IL-genen en de menselijk leukocyt antigen [HLA; human leucocyt antigen] genen, en rapporteerden positieve associaties met vermoeidheid […]. IL-6 en IL-1β werden bestudeerd in relatie tot vermoeidheid tijdens en na de behandeling van kanker en de resultaten geven aan dat polymorfismen in IL-1β een potentiële risico-factor voor aanhoudende vermoeidheid kunnen zijn bij borstkanker-overlevers.

IFN-γ werd onderzocht, zowel op genetisch als op transcriptie-niveau. Eén van de studies rapporteerde een associatie tussen een SNP in IFN-γ in intron 1 en CVS. Een verminderde niveau van de IFN-γ (geproduceerd door het genotype homozygoot voor de variant A-allel op positie +874) werd gevonden bij CVS-patiënten vergeleken met controles [Carlo-Stella N, Badulli C, De Silvestri A et al. A first study of cytokine genomic polymorphisms in CFS: Positive association of TNF-857 and IFNgamma 874 rare alleles. Clin Exp Rheumatol (2006) 24:179-182]. De studie van Flachenecker et al., die focuste op de associatie van cytokine transcriptie-niveau met vermoeidheid bij Multipele Sclerose patiënten, vond echter geen associatie met IFN-γ expressie.

Studies aangaande het HLA-complex rapporteerden een associatie tussen leeftijd bij het begin van CVS en het HLA-allel DRB1*03 in combinatie met een promotor-polymorfisme in het HTR2A [5-hydroxy-tryptamine (serotonine) receptor 2A] -gen. Bij een andere studie werd een verhoogde frequentie van het HLA-allel DQA1*01 gevonden bij CVS-patiënten in vergelijking met controles [Smith J, Fritz EL, Kerr JR et al. Association of Chronic Fatigue Syndrome with human leucocyte antigen class II alleles. J Clin Pathol (2005) 58:860-863]. Verscheidene van de gen-expressie studies toonden aan dat genen betrokken bij het immuunsysteem differentieel tot expressie kwamen in perifere bloedcellen van CVS-patiënten en controles [Aspler AL, Bolshin C, Vernon SD, Broderick G. Evidence of inflammatory immune-signaling in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot study of gene-expression in peripheral blood. Behav Brain Funct (2008) 4:44, zie ‘Bewijs voor inflammatoire immuun-signalisering bij CVS’ /// Saiki T, Kawai T, Morita K et al. Identification of marker-genes for differential diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med (2008) 14:599-607 /// Kerr et al. (zie eerder) /// Whistler T, Jones JF, Unger ER, Vernon SD. Exercise-responsive genes measured in peripheral blood of women with Chronic Fatigue Syndrome and matched control subjects. BMC Physiol (2005) 5:5, zie Inspanning-responsieve genen bij CVS /// Vernon SD, Unger ER, Dimulescu IM, Rajeevan M, Reeves WC. Utility of the blood for gene-expression profiling and biomarker discovery in Chronic Fatigue Syndrome. Dis Markers (2002) 18:193-199], alsook bij chronisch vermoeide borstkanker-overlevers en controles.

Twee van de 3 studies die zich concentreerden op de HPA-as toonden dat genetische variatie in NR3C1 verbonden is met CVS, al moet hierbij worden opgemerkt dat deze artikels zijn beide gebaseerd op het Wichita materiaal [zie eerder].

[…]

Eén artikel onderzocht de invloed van de schildklier-werking op vermoeidheid. Dit artikel identificeerde 2 SNPs in het ATP1C1-gen geassocieerd met symptomen van vermoeidheid en depressie [Polymorfismen in de hersen-specifieke thyroid hormoon transporter OATP1C1 bleken geassocieerd met vermoeidheid en depressie in hypothyroïde patiënten.]. Een bio-informatica studie gebaseerd op de Wichita data-set suggereert echter een immuun-gemedieerd verlies van de schildklier-werking, als onderdeel van de pathogenese van CVS [Fuite J, Vernon SD, Broderick G. Neuro-endocrine and immune network re-modeling in CFS: an exploratory analysis. Genomics (2008) 92(6), 393-399].

De 13 hypothese-genererende studies vergeleken de resultaten van de analyse van de expressie van het gehele genoom met behulp van RNA geïsoleerd uit vol-bloed of leukocyt-populaties van patiënten (CVS – 10 artikels, post-infektueuze vermoeidheid – 2 artikelen en CV bij borstkanker-overlevers en controles. Het doel van deze studies was sets te verkrijgen van differentieel tot expressie komende genen tussen de vergeleken groepen, voornamelijk met behulp van een totaal genoom ‘array’ en mogelijks de getroffen mechanismen bloot te leggen. Tot op zekere hoogte ondersteunen deze studies het belang van genen en mechanismen onderzocht bij hypothese-gedreven onderzoek: het immuunsysteem bleek één van de bevestigde belangrijke biologische systemen. Tevens linken 9 van de hypothese-genererende studies (bv. micro-array onderzoek met behulp van totaal genoom ‘array’s) verschillen qua gen-expressie gerelateerd aan het immuunsysteem met vermoeidheid.

Zoals kan worden verwacht bij totaal genoom mRNA-expressie analyse, overlappen de lijsten van de geïdentificeerde, differentieel tot expressie komende genen niet noodzakelijkerwijs. 15 van de 16 genen die differentieel tot expressie bleken te komen tussen CVS-patiënten en controles in het artikel van Kaushik et al. [Gene-expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol (2005) 58:826-832], werden echter ook geïdentificeerd door Kerr et al. [Gene-expression subtypes in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Infect Dis (2008) 197:1171-1184 /// Seven genomic subtypes of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: A detailed analysis of gene-networks and clinical phenotypes. J Clin Pathol (2008) 61:730-739]. De aktiviteit van genen betrokken bij ionkanaal-aktiviteit wordt als verschillend herkend tussen CVS-gevallen en controles in verscheidene studies [o.a. Fang H, Xie Q, Boneva R, Fostel J, Perkins R, Tong W. Gene-expression profile exploration of a large dataset on Chronic Fatigue Syndrome. Pharmacogenomics (2006) 7:429-440], wat wijst op een mogelijke storing in het ionkanaal-systeem. Differentieel tot expressie komende genen in het apoptotisch systeem zijn een ander courante bevinding bij gen-expressie studies over CVS.

De 12 bio-informatica studies maken gebruik van diverse statistische benaderingen om de Wichita gegevens te verkennen, hetzij om te zoeken naar verschillen tussen CVS en controles, of om de heterogeniteit binnen de CVS-stalen te ontrafelen. Een zoektocht naar genen die differentieel tot expressie komen tussen CVS en controles werd ondernomen in 2 van de artikels en de resulterende genen bleken betrokken te zijn bij mechanismen zoals het endocrien systeem, bindweefsel, oxidatieve stress en ion-transport, met immuun-funktie als enig gemeenschappelijk mechanisme geïdentificeerd in beide studies [Presson AP, Sobel EM, Papp JC, et al. Integrated weighted gene co-expression network analysis with an application to Chronic Fatigue Syndrome. BMC Syst Biol (2008) 2:95 /// Broderick G, Craddock RC, Whistler T, Taylor R, Klimas N, Unger ER. Identifying illness-parameters in fatiguing syndromes using classical projection methods. Pharmacogenomics (2006) 7 (3), 407-419]. Een ander onderzoek dat zocht naar verschillen in biologische processen identificeerde nog een ander mechanisme, namelijk dat van proteïne aminozuur ADP-ribosylering [De biologische funktie van ADP-ribosylering is gerelateerd met DNA-herstel, apoptose en ziekte-respons. Een hypothese stelt dat oxidanten en vrije radikalen DNA beschadigen, oxidatieve stress zou via het ADP-ribosylering mechanisme DNA-herstel kunnen initiëren.] dat verschilde tussen CVS en controles. Een geïntegreerde analyse van proteomica-gegevens, gen-expressie en SNP-data identificeerde verschillende chromosomale gebieden als potentiële merker-gebieden voor CVS; bv. 17q21-23 (waar het ACE-gen [angiotensine I converterend enzyme; onderdeel van het renine-angiotensine systeem (RAS), dat het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie medieert] ligt) en 5q31.3 (dat het NR3C1 gen [zie ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS] omvat) [Bhattacharjee M, Botting CH, Sillanpaa MJ. Bayesian biomarker identification based on marker-expression proteomics data. Genomics (2008) 92:384-392]. Meerdere SNPs in het NR3C1 gen bleken in een parallel onderzoek geassocieerd met het risico op het ontwikkelen van CVS, wat bevestigt dat dit gen een rol zouden kunnen spelen bij de ontwikkeling van CVS [Lee E, Cho S, Kim K, Park T. An integrated approach to infer causal associations among gene-expression, genotype variation and disease. Genomics (2009) 94:269-277]. Meerdere van de artikelen hebben de heterogeniteit van CVS bekeken door het analyseren van verschillen in gen-expressie binnen de CVS-stalen. Eén studie toonde dat gen-expressie de CVS-patiënten kon onderscheiden op basis van het ontstaan van de ziekte (geleidelijk of plots). [Whistler T, Unger ER, Nisenbaum R, Vernon SD. Integration of gene-expression, clinical and epidemiologic data to characterize Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2003) 1:10] Een andere studie verdeelde de CVS-individuen in 5 of 6 klassen op basis van de gen-expressie, waarbij de onderscheidene genen betrokken waren bij immuun-funktie, transcriptie, ubiquitinatie [merken van eiwitten met ubiquitine-molekulen zodat ze afgebroken worden] en signaal-transductie [Carmel L, Efroni S, White PD, Aslakson E, Vollmer-Conna U, Rajeevan MS. Gene-expression profile of empirically delineated classes of unexplained chronic fatigue. Pharmacogenomics (2006) 7:375-386]. Een zoektocht naar biomerkers die CVS-individuen kon onderscheiden qua vermoeidheid-ernst en begeleidende symptomen, identificeerde chemokine-receptor en androgen genen, genen die coderen voor P450-cyclus proteïnen, evenals genen die betrokken zijn bij intracellulaire signalisering [Fostel J, Boneva R, Lloyd A. Exploration of the gene-expression correlates of chronic unexplained fatigue using factor-analysis. Pharmacogenomics (2006) 7:441-454]. Er werden geen directe studies naar de epigenetische bijdrage aan vermoeidheid geïdentificeerd.

BESPREKING

Een belangrijke bevinding van deze ‘review’ is dat er een grote heterogeniteit is binnen genetische studies betreffende vermoeidheid in termen van het staal-grootte, staal-beschrijving en bevindingen. Het fenotype, hoe moeilijk het ook te definiëren valt, is verder onderworpen aan uitgebreide variatie door de opname van 8 artikels over vermoeide populaties die lijden aan andere aandoeningen dan CVS. Wat betreft CVS: de complexiteit is opvallender dan de uniformiteit in termen van de getroffen biologische systemen en genetische afwijkingen, hoewel sommige systemen – zoals het immuunsysteem en de HPA-as – betrokken bleken in meer dan 1 studie. Twee studies bij muizen die werden uitgesloten (alleen menselijke studies werden onderzocht) versterken de hypothese dat immuun-dysfunktie geassocieerd is met vermoeidheid. Muizen met de RAG2-gen [gen coderend voor een eiwit dat betrokken is bij B- en T-cel ontwikkeling] ‘knock-out’ [gen uitgeschakeld], resulterend in de afwezigheid van T-en B-cellen, vertonen gedragingen die worden geïnterpreteerd als aanhoudende moeheid. IL-10 deficiënte muizen vertoonden verhoogde mate van vermoeidheid en motorische gebreken na perifere immuun-stimulatie [met LPS], wat wijst op een beschermend effect van IL-10. Nochtans kunnen, naar onze mening, de bevindingen uit de beoordeelde studies niet worden beschouwd als overtuigend omwille van een gebrek aan bevestigende bevindingen, het beperkt aantal studies en het relatief kleine aantal proefpersonen tot dusver bestudeerd.

De grootte van de stalen werden beoordeeld als relatief klein omdat het aantal gevallen varieerde tussen 1 en 248. De grootste stalen-sets werden gevonden in de studies gegroepeerd als hypothese-gedreven, terwijl de kleinste stalen-sets werden gevonden onder de hypothese-genererende studies. Bij 33 studies was het fenotype CVS en bij de meeste van deze studies was de beschrijving van het fenotype beperkt tot de vaststelling dat de stalen werden verkregen bij patiënten die voldeden aan de CDC-criteria. Men kan zich afvragen of dit een adequate beschrijving is, omdat gegevens over de wijze waarop deze conclusie werd bereikt grotendeels ontbrak en andere factoren – zoals begin en duur van de aandoening, co-morbiditeiten en andere klinische variabelen – niet werden beschreven. Dit zou kunnen impliceren dat de studies worden uitgevoerd op heterogene groepen, waardoor de kans op consistente bevindingen vermindert. Wat betreft het zogenaamde Wichita materiaal, was het verzamelen van gegevens uitgebreid en werden deze gerapporteerd in een apart artikel. Niettemin: voor deze en andere studies met dezelfde data-set in aparte artikels ontbrak vaak de verwijzing naar het originele artikel met informatie over de stalen en gebruikte procedures voor het verzamelen ervan.

Een groot deel (15 van 40 – 37,5%) van de opgenomen studies was gebaseerd op een beperkt aantal gevallen uit de Wichita studie (n = 55). Van 33 studies over CVS, gebruikten 15 Wichita-materiaal. De andere 17 (één set verscheen twee keer) [Kerr et al. – zie eerder] studies over CVS omvatten in het totaal 786 proef-personen, wat betekent dat 841 proef-personen die aan de CDC-criteria voldeden tot dusver werden bestudeerd. Vijftien artikels op basis van hetzelfde materiaal van 55 proef-personen roepen een methodologische vraag op: hoeveel analyses kunnen worden uitgevoerd op dezelfde data-set zonder het risico op een percentage vals-positieven buiten een aanvaardbaar niveau? Hoewel ‘high-throughput’ [hoge verwerkingsgraad] genomische analyses het potentieel hebben om de complexe biologie achter vermoeidheid te ontrafelen, zijn de methodes onderworpen aan mogelijke problemen die het gevolg zijn van het aantal kandidaat-biomerkers of voorspellers (bv. gen-transcripten, SNPs) die aanzienlijk groter zijn dan het aantal gevallen. Dit probleem vergroot verder door gebruik te maken van dezelfde data-set om meerdere verschillende bio-informatische of statistische modellen te testen, waarbij de resultaten onafhankelijk van elkaar geëvalueerd worden. Bij ‘high-throughput’ molekulaire analyse kan een model niet uitsluitend worden beoordeeld op het feit dat het past bij de gegevens gebruikt om het te ontwikkelen, omdat het aantal variabelen veel groter is dan het aantal stalen; dit verhoogt het risico op valse ontdekkingen. Dit werpt de vraag op wat voor soort validatie moet worden geëist. Interne validatie is geschikt voor de initiële studies waarin een genomisch profiel wordt ontwikkeld. Dergelijke studies zijn vaak gebaseerd op monsters uit 1 instelling en waarbij de micro-array test wordt uitgevoerd in 1 laboratorium. Bijgevolg zouden de gegevens niet het volledige scala kunnen weerspiegelen van de variabiliteit in prognostische invloeden en weefsel-behandeling. Idealiter zou externe validatie op een onafhankelijke data-set moeten worden uitgevoerd. Het aantal artikels gepubliceerd over een data-set afgeleid van hetzelfde materiaal is daarom van belang, omdat de kans op het rapporteren van vals-positieve resultaten zodoende verhoogt en de samenhang tussen de resultaten minder waardevol is gezien de beperkte context van 1 data-set.

Onze zoektocht identificeerde geen studies die de directe invloed van epigenetische variatie zoals methylatie-niveau of de mate van histoon-modificatie op de risicos of het niveau van CV of CVS analyseerde. Het is waar dat het gen-expressie niveau niet alleen wordt beïnvloed door milieu-invloeden en de genetische achtergrond van een individu, maar ook door de epigenetische toestand. Als zodanig kunnen de gen-expressie studies worden beschouwd als pseudo-epigenetisch, hoewel er nog een beperkt potentieel is om een epigenetische bijdrage te ontcijferen.

De bekeken studies kunnen niet worden beschouwd als een compleet overzicht omdat de literatuur-‘search’ werd beperkt tot 1 database. Een handmatige ‘search’ werd niet uitgevoerd en de combinatie van zoek-termen was niet volledig gevalideerd. Hoewel een standaard methode werd toegepast voor het verzamelen van gegevens, kunnen we de mogelijkheid niet uitsluiten dat we enkele relevante studies hebben gemist.

BESLUIT

Om de hypothese te bevestigen dat het risico en de mate van vermoeidheid worden beïnvloed door de genetische of epigenetische achtergrond van een individu, kunnen toekomstige studies putten uit de ervaring van kanker-onderzoek. De trend in dit onderzoek-gebied is inter-groep studies uit te voeren bij voldoende grote groepen die niet alleen gericht zijn op de invloed van een enkel aspect, zoals SNPs of differentiële gen-expressie op het ziekte-risico of de ziekte-status, maar ook op de biologie achter de ziekte in combinatie met informatie over omgeving-invloeden. Validatie van de bevindingen in molekulaire studies om het mechanisme te onderzoeken op een bepaalde associatie is ook nodig. Deze verschuiving, hoewel uitdagend, is (naar onze mening) nodig op het onderzoek-domein van vermoeidheid om onze kennis van een symptoom met aanzienlijke kosten verder uit te breiden, zowel voor de getroffenen als voor de samenleving.

Advertenties

oktober 11, 2010

Biochemische & vasculaire aspecten van CVS bij kinderen

Filed under: Celbiologie,Fysiologie — mewetenschap @ 5:50 am
Tags: , , , , , , ,

Uit deze studie bij kinderen (7-14 jaar) met M.E.(cvs), gesponsord door ‘ME Research UK’ en de ‘Young ME Sufferers (Tymes) Trust’ blijkt duidelijk dat M.E.(cvs) geen mentale aandoening maar een lichamelijke ziekte is – zoals één van de auteurs, Professor Jill Belch, stelt. Er werden veranderingen in het bloed vastgesteld die chronische inflammatie suggereren. Dr Neil Abbot van ‘ME Research UK’: “Hoewel de oorzaak van M.E. onbekend is, weten we dat de helft alle patiënten zegt dat hun ziekte begint met een infektie. De studie geeft ongetwijfeld meer wetenschappelijk gewicht  aan het bestaan van deze aandoening die velen jammer genoeg niet willen aanvaarden ondanks de ernst ervan.”.

De onderzoeksgroep van de Universiteit van Dundee publiceerde al gelijkaardige resultaten bij volwassen M.E.(cvs)-patiënten, en die werden hier voorheen reeds weergegeven. Voor de terminologie (arteriële golf reflektie, puls-golf, AIx) en achtergrond over arteriële stijfheid verwijzen we naarArteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’.

————————-

Arch Pediatr Adolesc Med. (2010) 164: 817-823

Biochemical and Vascular Aspects of Paediatric Chronic Fatigue Syndrome

Gwen Kennedy, PhD; Faisel Khan, PhD; Alexander Hill, PhD; Christine Underwood, MBBS; Jill J. F. Belch, MD

Onderzoek-eenheid voor Vasculaire en Inflammatoire Ziekten, Instituut voor Cardiovasculaire Research, Centrum voor Cardiovasculaire en Long Biologie, Afdeling Medische Wetenschappen, ‘Ninewells Hospital & Medical School’, Dundee, Schotland

Doelstelling Evalueren van de biochemische en vasculaire aspecten van paediatrische Chronisch Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (M.E./CVS).

Deelnemers 25 kinderen met M.E./CVS en 23 gezonde kinderen gerecruteerd van over gans het Verenigd Koninkrijk.

Interventies De deelnemers ondergingen een volledig klinisch onderzoek om een diagnose van M.E./CVS vast te stellen en werden gevraagd hun M.E./CVS-symptomen te beschrijven en te scoren. Biochemische merkers werden gemeten. Arteriële golf reflektie werd bepaald om systemische arteriële stijfheid vast te stellen.

Belangrijkste Uitkomst Metingen Merkers voor oxidatieve stress en vrije radikalen, C-reactief proteïne niveau, apoptose van witte bloedcellen en arteriële golf reflektie.

Resultaten [Zie hieronder voor alle exacte waarden] De kinderen met M.E./CVS hadden verhoogde oxidatieve stress vergeleken met controle-individuen en verhoogde witte bloedcellen apoptose. De arteriële stijfheid variabelen verschilden niet significant tussen de groepen; de afgeleide variabelen correleerden echter significant met totale en lage-densiteit lipoproteïnen cholesterol bij de patiënten met M.E./CVS maar niet bij controles.

Besluiten Biomedische anomalieën die worden gezien bij volwassenen met M.E./CVS – verhoogde oxidatieve stress en verhoogde apoptose van witte bloedcellen – worden ook geobserveerd bij kinderen met klinisch gediagnostiseerde M.E./CVS vergeleken met gematchte controles. Anders dan bij hun volwassen tegenhangers bleef de arteriële stijfheid echter binnen de referentie-waarden bij deze paediatrische patiënten.

[…]

Het wordt algemeen erkend dat M.E./CVS ook kinderen en adolescenten treft, hoewel hun prognose wordt geacht beter te zijn dan die voor volwassenen met deze diagnosis. Schattingen van het aantal aangetaste personen variëren afhankelijk van de gebruikte methodes en de opgenomen populaties […] maar een ‘community-based’ studie in de Verenigde Staten [Jordan KM, Jason LA, Mears CJ et al. Prevalence of paediatric Chronic Fatigue Syndrome in a community-based sample. JCFS (2006) 13(2/3):75-77] vond een globale prevalentie van 60 gevallen per 100.000 (0,06%), overeenkomstig met andere ramingen. Studies concludeerden dat M.E./CVS een aanzienlijk probleem is bij jongeren maar toch blijft het onduidelijk of de ziekte waargenomen bij kinderen en adolescenten dezelfde is als bij volwassenen in termen van ziekte-mechanisme en manifestaties; er bestaat hieromtrent weinig onderzoek.

We meldden significante verschillen tussen volwassenen met M.E./CVS en gematchte controle-individuen qua vroege dood van witte bloedcellen (WBC) (neutrofielen-apoptose) [zie ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’] en verhoogde cardiovasculaire risico-merkers (lipiden, merkers voor oxidatieve stress en inflammatoir C-reaktief proteïne) [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJF. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589.; zie ook:Oxidatieve stress’]. Apoptose speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling en het handhaven van de gezondheid door het elimineren van ongezonde cellen, oude cellen en onnodige cellen; versnelde apoptose van neutrofielen (die worden gerecruteerd naar de plaats van het letsel binnen minuten na het trauma en het hoofd-kenmerk van acute inflammatie) wordt waargenomen bij patiënten met infektie. Oxidatieve stress beschrijft cel-schade veroorzaakt door een overvloed van oxidanten, met inbegrip van reaktieve zuurstof molekulen [ROS] (bv. zuurstof-ionen, vrije radikalen en peroxide), die met andere molekulen in de cellen kunnen interageren en oxidatieve schade aan proteïnen, membranen en genen kunnen veroorzaken. We rapporteerden ook dat andere onafhankelijke determinanten voor cardiovasculair risico en uitkomst, zoals arteriële golf reflektie, significant zijn gestegen bij mensen met M.E./CVS en gerelateerd zijn met het inflammatie-niveau. [zie Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’] De augmentatie-index (AIx) is een meting voor arteriële slagaderlijke golf reflektie en wordt bepaald door de snelheid waarmee de golf zich verplaatst, de amplitude van de weerspiegelde golven en de elastische eigenschappen van de aorta. Er werd aangetoond dat deze een belangrijke determinant van cardiovasculair risico en uitkomst is en een onafhankelijke merker voor de ernst van coronaire obstructie. Daarnaast is de AIx een significante voorspeller van belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met vaststaande kransslagader-ziekte. Uit deze bevindingen hebben we voorlopig geconcludeerd dat, bij volwassenen, M.E./CVS een chronische inflammatoire aandoening zou kunnen zijn, resulterend in een significant risico op toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen.

De hoofd-doelstelling van deze studie was daarom om een groep van kinderen met een goed gedefinieerde M.E./CVS, bij wie de mogelijkheid op langdurige gezondheid-problemen bestaat, te onderzoeken op de aanwezigheid van vroege afwijkingen in het cellulair gedrag met betrekking tot cardiovasculaire risicos, die reeds waargenomen bij volwassenen met de ziekte. Daarnaast wilden we bepalen of de verandering qua arteriële golf reflektie gevonden bij volwassenen met M.E./CVS ook wordt gezien bij kinderen met de ziekte.

METHODES

[…]

RESULTATEN

Vijfentwintig kinderen met M.E./CVS en 23 controles gematcht voor geslacht, leeftijd en puberteit-status namen deel aan het onderzoek. […] Hartslag was significant hoger in de M.E./CVS-groep dan bij de controle-groep (p = .001). Er waren geen grote verschillen qua bloeddruk tussen liggende en staande houding voor beide groepen, hoewel de M.E./CVS-groep een bijna significante, lagere systolische bloeddruk bij ruglig vertoonde (p =. 056).

Het belangrijkste diagnostisch criterium, uitputtende vermoeidheid van meer dan 3 maanden, werd door 13 van 25 kinderen (52%) beschreven als ernstig hun leven beïnvloedend en door 12 (48%) als matig. Met betrekking tot de symptomen van de CDC’s mineure criteria (1994), werd post-exertionele malaise gemeld een matig of ernstig effekt te hebben op het dagelijkse leven door 19 van 25 kinderen (76%); […].

Zeventien van de 25 kinderen (68%) zeiden dat hun ziekte zich snel had ontwikkeld, dat wil zeggen, binnen dagen of weken; en 22 kinderen (88%) rapporteerden dat de ziekte een infekueueze start had gekend. Kinderen met M.E./CVS waren reeds 6 maanden tot 10 jaar ziek; de mediane ziekte-duur was 3 jaar. De mediane leeftijd van de groep bij de start van de ziekte was 12 jaar. Twaalf kinderen waren al gedurende 3 jaar of langer ziek en 13 waren minder dan 3 jaar ziek. Bij het opsplitsen van de groep in 2 op basis van de ziekte-duur (≤ 3 jaar of ≥ 4 jaar), waren er geen significante verschillen voor de bloed-variabelen of arteriële golf reflektie metingen (p > .05). De patiënten werden dan ook behandeld als één groep en vergeleken met hun gematchte controle-groep. Slechts 1 kind met CVS ging voltijds naar school en 12 kregen deeltijds onderwijs (1-8 uur/week).

Er waren geen significante verschillen tussen de groepen voor om het even welke bloedcel-telling. Hoewel de lipiden- en inflammatoire merkers niet verschilden tussen groepen, waren de merkers voor oxidatieve stress beduidend verhoogd. De niveaus van 8 iso-prostaglandine F2α-isoprostaan waren significant hoger in de M.E./CVS-groep (252,30 versus 215,60 pg/ml, p = .007) en de plasma-waarden voor vitamine-E en vitamine-C waren significant verminderd (gemiddelde [SD] 8,72 [2,39] versus 10,94 [3,46] μg/ml, p = .01 en 0,84 [0,26] versus 1,15 [0,28] mg/dl, p < .001, respectievelijk). Gemiddelde waarden voor geoxideerd LDL, myeloperoxidase [enzyme dat de reaktie van waterstofperoxide met chloor-ionen katalyseert; mechanisme bij neutrofielen om ROS te elimineren bij de zgn. ‘respiratory burst’] en C-reaktief proteïne waren hoger, en gemiddelde waarden van hoge-densiteit lipoproteïnen en glutathion waren lager bij de M.E./CVS, hoewel deze verschillen geen statistische significantie bereikten.

Er was een significant hoger percentage apoptotische neutrofielen in de M.E./CVS-groep dan in de controle-groep (53,7% vs 35,7%, p = .005). Bovendien vertoonden lymfocyten van patiënten met M.E./CVS significant hogere niveaus van apoptose en een verminderde percentage levensvatbare gezonde WBC. Toch werden geen verschillen gevonden tussen de 2 groepen qua tumor necrosis factor receptor 1 en CD95 (Fas) [Fas = trans-membraan proteïne van de TNF-familie, binding van het Fas-ligand met zijn receptor induceert apoptose] of in de intrinsieke apoptotische merkers (Bcl-2 [onderdrukt apoptose in allerlei cellen; remt caspase-aktiviteit] of caspase-1 [apoptotisch enzyme; bleek ge-upreguleerd bij CVS]).

[…] Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen wat betreft brachiale [aan de boven-arm] en centrale [in de aorta] bloeddruk, AIx en gereflecteerde golf. Er was een trend voor een grotere AIx (genormaliseerd voor een hartslag van 75 bpm) in de M.E./CVS-groep (p = .09). In de M.E./CVS-groep correleerde AIx (genormaliseerd voor een hartslag van 75 slagen per minuut) significant met de totale (p = .02) en LDL- (p = .004) cholesterol. De gereflecteerde golf was negatief gecorreleerd met de totale (p = .03) en LDL- (p = .02) cholesterol, hetgeen duidt op een grotere puls-golf snelheid met toenemende totaal en LDL-cholesterol.

COMMENTAAR

Deze studie toont dat de biomedische anomalieën die worden gezien bij volwassenen met M.E./CVS – verhoogde oxidatieve stress en hogere waarden qua WBC apoptoseook worden waargenomen bij een groep kinderen met klinisch gediagnostiseerde M.E./CVS vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte controles. Wat betreft oxidatieve stress vertoonde de paediatrische M.E./CVS groep significant verhoogde waarden voor F2-isoprostanen met verminderde anti-oxidante plasma-waarden voor vitamine-C en vitamine-E. Dit is een belangrijke bevinding gezien de gevoeligheid en betrouwbaarheid van isoprostanen als indicatoren voor oxidatieve stress en hun associatie met ander metingen voor lipiden-peroxidatie in vivo. F2-isoprostanen zijn een groep prostaglandine-F2α isomeren beschreven als produkten van […] oxidatieve modificaties van arachidonzuur [voorloper van prostaglandinen (mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties)] of circulerende LDL-partikels die het resultaat zijn van een aanval door vrije radikalen op celmembraan-fosfolipiden. Bij deze studie maten we plasma-waarden van 8-iso-prostaglandine-F2α-isoprostaan omdat dit het meest voorkomende van de familie isoprostanen is, met plasma-waarden die deze van in vivo weerspiegelen. Isoprostanen zijn niet alleen een afspiegeling van oxidatieve stress in geïntegreerde systemen maar ze hebben ook sterke biologische effekten geassocieerd met de peroxidatie van membraan-lipiden, verhoogde cel-doorlaatbaarheid en een daaropvolgende stijging van intracellulair calcium. Ze bleken ook enorm bloedvat-vernauwend en zijn betrokken bij endotheliale letsels. Het is niet duidelijk of deze verhoogde oxidatieve stress secundair is aan voeding-tekorten qua anti-oxidantia of aan aanhoudende chronische WBC-stimulatie en afgifte van vrije radikalen. We geloven dat dit laatste mechanisme betrokken zou kunnen zijn, gezien de gestegen WBC-apoptose die werd geobserveerd maar verdere studies, inclusief voeding-bepalingen, zijn vereist. Ongeacht het mechanisme wordt overmatige oxidatieve stress gezien bij deze patiënten-groep.

Overmatige generatie van vrije radikalen bij patiënten met M.E./CVS waarbij de oxidatie van lipiden en proteïnen is betrokken, zou kunnen voortkomen uit verscheidene gewijzigde biologische processen. Bijvoorbeeld: spieren bij inspanning zijn de belangrijkste uitlokkers van overmatige produktie van vrije radikalen en recente cijfers toonden correlaties tussen de verschillende bloed-merkers voor oxidatieve schade bij patiënten met M.E./CVS [Vecchiet J, Cipollone F, Falasca K et al. Relationship between musculoskeletal symptoms and blood-markers of oxidative stress in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neurosci Lett (2003) 335(3):151-154; zie ook: ‘Oxidatieve stress] en spierpijn-drempels en vermoeidheid. In een recent pilot-onderzoek bij patiënten met M.E./CVS en gematchte controles, vonden we voor beide groepen dat F2-isoprostaan waarden onmiddellijk na een gestandaardiseerde sub-maximale inspanning-test waren verhoogd en terugkeren naar hun respectievelijke baseline-niveau 24 uur later maar patiënten met M.E./CVS hadden significant hogere F2-isoprostaan waarden dan controles op alle tijdstippen. [zie ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning] Deze bevinding kan belangrijke implicaties hebben voor cardiovasculair risico op langere termijn. Er is bewijs voor virale persistentie in spierweefsel in ten minste sommige mensen met M.E./CVS en ook voor oxidatieve schade aan DNA en lipiden [Fulle S, Mecocci P, Fanò G et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol. Med. 29 (2000): 1252-1259] in spier-biopten van patiënten met CVS, in overeenstemming met metabole afwijkingen aan de mitochondrieën en fosfolipiden.

Wat betreft apoptose, toonden we aan dat neutrofielen en lymfocyten van paediatrische patiënten met M.E./CVS beduidend minder levensvatbaar zijn vergeleken met die van gezonde kinderen; beide types WBC vertoonden een verhoogd percentage cellen die apoptose doormaken. De kenmerken die apoptose bepalen zijn complex en de waargenomen hoeveelheid apoptose kan een gevolg zijn van enkel- of meervoudige factoren, met inbegrip van een aanhoudende of reaktiverende virale infektie, of een toxische toestand, het herprogrammeren van apoptotische mechanismen door een infektueus of giftig agens, of snellere neutrofielen- en lymfocyten-turnover secundair aan een abnormale gastheer-reaktie op schadelijke stimuli.

De verhoogde hartslag in de M.E./CVS-groep vergeleken met gematchte controles komt overéén met de bevindingen van andere onderzoekers, net als de suggestie dat de bloeddruk lager zou kunnen zijn bij kinderen met M.E./CVS. Deze verhoogde hartslag in rust kan een gevolg zijn van een verminderde fysieke conditie en de verlaagde bloeddruk zou secundair kunnen zijn aan de verminderde vasculaire tonus die werd gemeld.

Wij vonden een borderline tendens voor verhoogde arteriële stijfheid (AIx) bij patiënten met M.E./CVS, hoewel dit geen statistische significantie bereikte. Deze bevinding contrasteert met die van een vorige studie bij volwassenen waarbij de AIx significant was verhoogd bij patiënten met M.E./CVS; de ziekte-duur was echter veel korter bij de kinderen in de huidige studie (gemiddeld 3,7 versus 9,2 jaar in de volwassenen-studie) en deze veranderingen zouden kunnen worden verwacht hoger te worden met stijgende ziekte-duur. Het is ook mogelijk, gezien de subtielere veranderingen qua waargenomen arteriële stijfheid, dat de statistische ‘power’ van deze studie (gebaseerd op een volwassen populatie) te laag was om significante veranderingen adequaat vast te stellen. We vonden echter ook associaties voor AIx, totaal cholesterol en LDL-cholesterol, en voor ‘reflected wave’, totaal cholesterol en LDL-cholesterol, wat er op wijst dat zelfs in dit vrij vroege stadium qua ziekte-duur er zich een clustering aftekent van merkers indicatief voor toekomstig cardiovasculair risico. Metingen voor arteriële golf-reflektie zijn nuttige merkers voor cardiovasculair risico bij gezonde individuen en bij patiënten met cardiovasculaire ziekte en onafhankelijk geassocieerd met ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen.

Bij gelijkaardig research-studies door onze eenheid, onderzochten 2 van ons cardiovasculaire risico-factoren bij gezonde kinderen en adolescenten (11-14 jaar) en toonde aan dat een clustering van cardiovasculaire risicofactoren reeds bestond bij sommige van deze kinderen ondanks hun leeftijd. Daarnaast onderzochten we oxidatieve stress bij patiënten in de leeftijd 9-22 jaar met type 1 diabetes mellitus en vonden een toename qua vrije radikalen en verminderde vitamine-C en vitamine-E waarden in het plasma, vergeleken met controles. Deze studies onderlijnden het belang van het monitoren van indexen voor vasculaire dysfunktie en oxidatieve stress bij mensen van de leeftijd 9-22 jaar, gezien de associatie tussen deze merkers en een verhoogd risico op hart- en vaat-ziekten.

Wij toonden, naar ons weten, voor het eerst aan dat oxidatieve stress (lagere anti-oxidante waarden en verhoogde isoprostaan-niveaus in het plasma) en verhoogde WBC-apoptose voorkomen bij kinderen met M.E./CVS. We geloven dat de gegevens die hier worden voorgesteld consistent zijn met de bevinding dat vele patiënten met M.E./CVS een onderliggende opspoorbare abnormaliteit vertonen qua gedrag van hun immuun-cellen, verenigbaar met een geaktiveerd inflammatoir proces. De gegevens zijn ook consistent met een reaktivatie of persistente virale infektie die WBC-apoptose triggert, met een verhoogde produktie van vrije radikalen ten gevolge de daaropvolgende neutrofielen ‘respiratory burst’. [de snelle afgifte van ROS (superoxide radikalen en waterstof- hperoxide) – zie ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS] […] Oxidatieve stress zal de vasculatuur op een tijd-afhankelijke manier beïnvloeden; de gegevens die significant verhoogde arteriële stijfheid bij volwassenen en een minder significante verhoging bij kinderen vertonen, zijn verenigbaar met deze suggestie/veronderstelling. Bij volwassenen is er vaak verhoogde arteriële stijfheid wanneer verhoogde oxidatieve stress wordt gedetekteerd; bij deze jongere leeftijd-groep heeft het echter nog niet een niveau bereikt waarop het de vasculatuur schijnt te compromitteren.

oktober 1, 2010

Post-exertionele malaise – een overzicht

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 2:20 pm
Tags: , , ,

Hieronder een compilatie van enkele stukken over Post-Exertionele Malaise (PEM) van de hand van Jennifer M. Spotila (lid van de bestuursraad van) en gepubliceerd door de ‘CFIDS Association of America’ (www.cfids.org; augustus 2010). Een aantal dingen zijn recapitulaties van zaken (objectief bewijs voor PEM) die hier reeds aan bod kwamen maar de synthese kan voor sommigen verduidelijking bieden…

Post-Exertionele Malaise ontraadseld

Een bevraging van meer dan 1.000 patiënten uitgevoerd door de ‘CFIDS Association of America’ in 2009 toonde dat post-exertionele malaise (PEM) één van de meest courante en meest ernstige symptomen is die worden gemeld door individuen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). We bekijken hier de definitie van PEM en hoe CVS-patiënten het ervaren. PEM wordt ook soms omschreven als post-exertionele relaps [hervallen] en post-exertionele vermoeidheid.

Hoe wordt post-exertionele malaise gedefinieerd?

De standaard medische woordenboeken definiëren malaise als ‘een gevoel van algemeen ongemak of onbehagen, een gevoel van uit-zijn-doen te zijn.”. Deze ‘minzame’ omschrijving heeft weinig uitstaans met de ernst van PEM bij CVS. Het is niet duidelijk wie eerst de term opwierp of op CVS toepaste. De vroege definities van de ziekte gebruiken de uitdrukking niet maar zij beschrijven iets dat er op lijkt.

De Holmes criteria voor CVS uit 1988 namen het symptoom op van “aanhoudende (24 uur of langer) veralgemeende vermoeidheid een inspanning die makkelijk getolereerd zou zijn geweest in de toestand van voor de ziekte”. De Oxford criteria uit 1991 zeiden slechts dat de vermoeidheid en spierpijn “buiten verhouding tot de inspanning” moet staan. Noch de Holmes, noch de Oxford citeria vereisen PEM voor de diagnose van CVS. De Fukuda criteria uit 1994 waren de eerste die expliciet het symptoom “post-exertionele malaise die langer dan 24 uur duurt” opnam maar het was nog steeds niet nodig om een diagnose van CVS te stellen.

De Canadese Consensus Definitie uit 2003 was de eerste om PEM in detail te definiëren en de eerste om PEM voor de diagnose van ME/CVS te vereisen: Post-Exertionele Malaise en/of Vermoeidheid: Er is een ongepast verlies van fysiek en geestelijk uithouding-vermogen, snelle spier- en cognitieve vermoeibaarheid, post-exertionele malaise en/of moeheid en/of pijn en een tendens tot verergering van andere bijbehorende symptomen binnen de symptoom-cluster van de patient. Er is een pathologisch langzame herstel-periode – gewoonlijk 24 uren of langer.

Hoe voelt post-exertionele malaise?

PEM is niet alleen een gevoel van ernstige vermoeidheid; het is een aanval op het lichaam in zijn geheel. Een arts met CVS zegt: “Mijn PEM voelt als het verergeren van mijn baseline CVS-symptomen – meer vermoeidheid en hoofdpijn, pijnlijker nek/rug, meer problemen bij het concentreren/lezen. Mijn slapeloosheid vermeerdert ook soms tijdelijk en naargelang de slaap slechter wordt, doet mijn keel pijn en voelen mijn lymfe-klieren pijnlijker aan.”. Andrew, een persoon met CVS zegt: “Ik kan me niet genoeg concentreren om TV te kijken. Converseren wordt moeilijk. Om het even welke soort stimulatie voelt als een aanval op mijn zintuigen.”.

Het gebruik van het woord ‘inspanning’ kan de indruk wekken dat PEM door zware of intense aktiviteit wordt teweeggebracht maar dit is niet het geval. Patiente Sue zegt dat “Om het even welk soort inspanning…kan me, een paar later uur later, plots het gevoel bezorgen alsof ik een vreselijke griep heb.”. Sommige patiënten moeten maar proberen een eenvoudige maaltijd klaar te maken of zich aan te kleden en de PEM komt over hen neer. Cognitieve of emotionele inspanning kan ook PEM veroorzaken. Voor Andrew is er zeer weinig nodig op PEM te laten opkomen: “enkele dagen na elkaar te lang aan de computer zitten. Het lijkt alsof niet genoeg bed-tijd en te veel aktiviteit het kan veroorzaken.”.

De hoeveelheid aktiviteit die PEM triggert, verschilt van patient tot patient, of zelfs per patient op verschillende dagen. “De veiligheid-zone varieert.”, zegt een andere arts met CVS. Het is heel gewoon voor de aanvang van PEM om zich voor te doen een dag of meer na de uitlokkende aktiviteit, maar soms kan het meteen inzetten. Een patient kan in staat zijn naar een dokter-afspraak te rijden maar een plots opkomen van PEM kan het onmogelijk maken om naar huis te rijden. Zonder duidelijke en voorspelbare grenzen om verdraagbare aktiviteit-niveaus te definiëren, worden de patiënten gedwongen om met vallen en opstaan te proberen doorgaan.

Een patient beschrijft: “Het voelt alsof iemand een schakelaar overhaalt en elk gevoel van welbehagen verdwijnt. Ik moet gaan liggen en dan heb ik nog steeds het gevoel dat ik moet gaan liggen! Er is geen verlichting.”. De PEM kan soms slechts duren 24 uur duren maar voor het herstel kunnen dagen, weken of zelfs maanden nodig zijn. Andrew ondervond: “hoe meer ik mijn lichaam op deze manier stresseer, des te langer duurt de verslechtering”. Hij merkt op dat het herstel van PEM enkel een terugkeer naar baseline betekent en “Ik voel me al niet zo goed ruim vóór een inspanning.”.

Er is geen formule voor PEM. De patiënten kunnen niet op een betrouwbare manier voorspellen wat de aktiviteiten zullen brengen en de duur van het herstel correleert niet altijd met het niveau van inspanning die het veroorzaakte. Sue spreekt voor vele patiënten wanneer zij zegt: “PEM is het slechtste deel van CVS voor mij.”.

Post-Exertionele Malaise: Perceptie en Realiteit

Is het echt?

PEM geassocieerd met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) domineert de ziekte-ervaring van de patient maar PEM wordt over het algemeen beschouwd als een zelf-gerapporteerd symptoom omdat er geen klinische test is om het optreden ervan en de ernst makkelijk te meten. Toch zijn onderzoekers in staat geweest om objectief aan te tonen dat PEM een echt fenomeen is door het te induceren d.m.v. inspanning-testen en door het identificeren van verschillen qua fysiologische responsen van mensen met CVS en gezonde controles:

1. Inspanning verlaagt de pijn-drempel bij patiënten met CVS, terwijl het de pijn-drempel bij gezonde sedentaire controles verhoogt. De hoeveelheid kracht op de huid uitgeoefend die pijn veroorzaakte werd objectief gemeten met een instrument en vergeleken. [Whiteside A, Hansen S & Chaudhuri A. Exercise lowers pain-threshold in Chronic Fatigue Syndrome. Pain (2004) 109: 497-499 /// Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M et al. Pain-inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Internal Medicine 2010; zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)].]

2. CVS-patiënten en sedentaire controles herstellen op dezelfde manier van een spier-inspanning. De maximum hoeveelheid kracht uitgeoefend door been-spieren werd objectief gemeten en beide groepen vertoonden hetzelfde patroon van kracht-vermindering tijdens de herhaalde inspanningen. De controles herstelden tot volle kracht binnen 200 minuten en er waren geen verschillen tussen 24 uur na de inspanning en baseline. In tegenstelling daarmee bleek dat CVS-patiënten niet enkel niet herstelden tot op volle kracht maar er werd zelfs een nog verdere vermindering van de kracht waargenomen na 24 uur. [Paul L, Wood L, Behan W et al.. Demonstration of delayed recovery from fatigueing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Neurology (1999) 6: 63-69; zie ‘Vertraagd herstel na Inspanning bij CVS]

3. Cognitieve testen die voor en na inspanning werden uitgevoerd, toonden aan dat CVS-patiënten zowel verhoogde inspanning-perceptie als gebreken qua cognitieve verwerking na inspanning hebben. Verder onderscheidden deze cognitieve gebreken CVS-patiënten van zowel gezonde als depressieve controles. [Blackwood SK, MacHale S, Power M et al. Effects of exercise on cognitive and motor function in Chronic Fatigue Syndrome and depression. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry (1998)  65: 541-546]

De volle effekten van PEM duiken vaak niet direct na de aktiviteit op en sommige onderzoekers hebben de effekten van inspanning onderzocht over een periode van dagen. Gedurende vijf dagen na een maximale inspanning-test, vertoonden CVS-patiënten significant grotere vermoeidheid van langere duur dan controles, hoewel ze geen enkele verandering qua aktiviteit-niveau vertoonden. In een andere studie namen patiënten en controles hun symptomen op gedurende zeven dagen na een maximale inspanning-test. [VanNess J, Stevens S, Bateman L et al. Post-exertional Malaise in Women with Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Women’s Health (2010) 19(2): 239-244, zie ‘Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS] 24 uur na de test waren 20 procent van de controles volledig hersteld en 100 procent was hersteld na twee dagen. Geen enkele van de CVS-patiënten herstelden na 24 uur en slechts 4 procent herstelden in twee dagen. Voor de meerderheid (60 procent) duurde het vijf dagen of meer om te herstellen van de enkelvoudige inspanning. Een vergelijking van CVS-patiënten en controles tijdens vier weken van dagelijkse inspanning wees uit dat de patiënten verhoogde aktiviteit niet meer dan zeven dagen kunnen aanhouden en vaker dan controles inspanning-intolerantie ontwikkelen. [Black C & McCully K Time course of exercise-induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dynamic Medicine (2005) 4: 10]

Enkelvoudige inspanning-testen tonen niet altijd significante verschillen tussen personen met CVS en controles maar het uitvoeren van testen op twee opeenvolgende dagen kan dramatische resultaten opleveren. VanNess et al. van het ‘Fatigue Lab’ van de ‘University of Pacific’ maten de cardiopulmonale funktie bij patiënten en controles met een test/her-test protocol. [VanNess J, Snell C & Stevens S. Diminished Cardiopulmonary Capacity During Post-Exertional Malaise. Journal of Chronic Fatigue Syndrome (2007) 14(2): 77-85, zie ‘Dubbele fietstest] Tijdens de eerste inspanning-test vertoonden de CVS-patiënten en de gezonde controles geen significante verschillen qua cardiopulmonale funktie. Maar wanneer de individuen de inspanning-test de volgende dag herhaalden, kwamen zeer significante verschillen te voorschijn. De zuurstof-consumptie varieerde slechts 3 percent bij de controles tussen de eerste en tweede test wordt. De CVS-patiënten ervaarden dalingen van de zuurstof-consumptie van meer dan 20 percent tijdens de tweede test.

Is het uniek?

Vermoeidheid is een belangrijk en invaliderend symptoom bij vele ziekten, waaronder Multipele Sclerose (MS), lupus en Reumatoïde Arthritis. Vermoeidheid bij lupus werd beschreven als “een extreme vermoeidheid die interfereert met vele aspecten van het dagelijks leven”. MS vermoeidheid of ‘lusteloosheid’ is ernstige vermoeidheid die geen verband houdt met lichamelijke aktiviteit, voorkomt op dagelijkse basis en interfereert met het funktioneren. Beide van deze beschrijvingen zijn vergelijkbaar met hoe CVS-patiënten hun vermoeidheid beschrijven maar het is het effekt van inspanning op deze ziekten die ze echt kan onderscheiden.

Er is een steeds groter wordende hoeveelheid onderzoek waaruit blijkt dat MS-patiënten aërobe training kunnen tolereren en er ook voordeel uit halen. Bijvoorbeeld: tijdens een vier weken durende proef met aërobe inspanning, verbeterden MS-patiënten hun aërobe drempel, verminderde vermoeidheid en slechts 6 procent van de proef-personen ervaarden een verergering van symptomen. De ‘Medical Advisory Board’ van de ‘National Multiple Sclerosis Society’ raadt regelmatige aërobe inspanning, gericht op het vermogen van de persoon, aan als één van de strategieën voor het klinisch management van MS vermoeidheid, zelfs voor de 50-60 procent van de MS-patiënten die zeggen dat vermoeidheid één van hun meest belastende symptomen is. Hetzelfde geldt voor patiënten met lupus en Reumatoïde Arthritis. Er werd aangetoond dat aërobe training bij lupus-patiënten de aërobe capaciteit en de inspanning-tolerantie kan verbeteren, terwijl het ook de ziekte niet verergert. Bij Reumatoïde Arthritis, tonen studies aan dat regelmatige lichaamsbeweging gewicht-pijn help reduceren, mobiliteit van de gewrichten en kracht helpt verhogen, en de stemming helpt verbeteren. Hoewel al deze ziekten rust en pacing vereisen, lijkt inspanning niet hetzelfde verzwarende effekt op de symptomen te hebben zoals het die heeft bij CVS.

In feite kan PEM worden gebruikt om CVS van andere ziekten te onderscheiden. De aanwezigheid en de ernst van PEM waren bij verscheidene symptomen die personen met CVS onderscheiden van mensen met majeure depressie met volledige preciesheid. [Hawk C, Jason L & Torres-Harding S. Differential Diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome and Major Depressive Disorder. International Journal of Behavioural Medicine (2006) 13(3): 244-251; zie ook ‘Veronderstel NIET dat het om depressie gaat…] Bij het test/her-test protocol dat door VanNess et al. wordt gebruikt, is de 20 percent vermindering van de cardiopulmonale funktie bij CVS-patiënten tijdens de tweede test uniek. Variatie van de cardiopulmonale funktie werd gemeten bij mensen met pulmonaire hypotensie [verspreide obstructie en verstopping van de kleinste arterieën in de longen], nier-ziekte in het eind-stadium, hart-problemen en Cystische Fibrose; geen enkele daarvan deze vertoont een variatie qua funktie van meer dan 7 percent. De auteurs besluiten: “Wij geloven dat dit verschil een onderscheidend kenmerk van het syndroom kan zijn en differentiatie toelaat tussen de vermoeidheid die door CVS wordt veroorzaakt en vermoeidheid geassocieerd met andere ziekten.”.

Of objectieve metingen van PEM kunnen worden gebruikt om een CVS-diagnose te bevestigen, valt nog te bezien maar het bewijsmateriaal geeft aan dat PEM het resultaat is van verstoringen in veel lichaam-systemen.

Post-Exertionele Malaise: Oorzaak en Gevolg

Wat is de oorzaak niet?

Zoals eerder besproken, is PEM een zelf-gerapporteerd symptoom zonder een klinische test die toelaat makkelijk zijn voorkomen en ernst te meten. Begrijpelijk is dat patiënten PEM niet willen verergeren en velen beperken hun aktiviteit-niveau of vermijden zelfs alle aktiviteit. Dit is een voorspelbare reaktie op PEM maar het patroon leent zich voor theorieën die stellen dat fobieën of deconditionering daadwerkelijk PEM zouden veroorzaken, of zelfs CVS zelf. Deze theorieën worden echter niet ondersteund door research-data.

Kinesiofobie wordt gedefinieerd als “een bovenmatige, irrationele en invaliderende vrees voor lichamelijke beweging en aktiviteit ten gevolge een gevoel van kwetsbaarheid voor pijnlijk letsel”. Één theorie claimt dat de CVS-patiënten aktiviteit of inspanning vermijden als resultaat ten gevolge irrationele angsten. Deze angsten kunnen objectief worden worden gemeten d.m.v. de Tampa Schaal voor Kinesiofobie, die oorspronkelijk werd ontwikkeld en gevalideerd voor gebruik bij patiënten met lage rug-pijn. Onderzoekers hebben de Tampa Schaal voor Kinesiofobie aangepast voor gebruik bij mensen met CVS en sommige individuen met CVS schijnen een hoog niveau aan kinesiofobie te hebben. [zie ook ‘Oefenprogrammas ???]

Als kinesiofobie PEM of CVS veroorzaakt, dan zou men verwachten dat de patiënten met hogere Tampa scores meer geïnvalideerd zijn, lagere inspanning-capaciteit hebben en meer angst geassocieerd met inspanning. Niettegenstaande patiënten met kinesiofobie wel aktiviteit-beperkingen melden, worden de andere hypothesen niet ondersteund door de gegevens. Hoge Tampa scores correleren niet met hogere metingen van invaliditeit, hogere niveaus van inspanning-gerelateerde angst of lagere metingen van inspanning-capaciteit. Zelfs een studie die een cognitief gedrag model voorstelde voor CVS gaf toe: “er werd geen bewijsmateriaal van inspanning-fobie gevonden” bij individuen met CVS. [Gallagher AM, Coldrick AR, Hedge B et al. Is the Chronic Fatigue Syndrome an exercise-phobia? A case-control study. Journal of Psychosomatic Research (2005) 58: 367-373; zie ‘CVS-patiënten hebben GEEN inspanningsfobie]

Lichamelijke deconditionering is het verlies van fitness veroorzaakt door een vermindering van aktiviteit. Per definitie is CVS een ziekte die de fysieke aktiviteit van de patiënt vermindert voor ten minste zes maanden en dus ervaart elk individu met CVS ten minste een beetje deconditionering. Eén voorgestelde verklaring voor CVS is dat het een zelf instandhoudende cyclus van aktiviteit-vermijden is die leidt tot verdere deconditionering, wat op zijn beurt de hoeveelheid aktiviteit vermindert die op een comfortabele manier kan worden getolereerd. De enige manier om deze theorie te testen is CVS-patiënten te vergelijken met sedentaire, gedeconditioneerde controles. Als een slechte fitness CVS doet voortduren, dan zouden patiënten ernstiger deconditionering moeten vertonen dan de controles. Een studie die werd ontworpen om deze hypothesen te testen, toonde echter het tegenovergestelde: er was geen statistisch significant verschil qua lichamelijke fitheid tussen CVS-patiënten en sedentaire controles, gebaseerd op meerdere metingen van inspanning-capaciteit.

Een andere studie gebruikte inspanning-testen op twee opeenvolgende dagen om de prestaties van patiënten en controles te onderzoeken, en vond een scherpe daling qua prestaties bij de CVS-patiënten in de tweede proef, terwijl de controles een dergelijke daling niet vertoonden. [zie VanNess JM et al. eerder] De auteurs verklaarden: “De ernstige vermindering van fysieke aktiviteit die CVS-symptomen vergezelt, resulteert in deconditionering. Alleen bekeken, is de gelijkenis van de resultaten tussen patiënten en controles voor de eerste test in deze studie niet strijdig met een deconditionering-hypothese wat betreft prestaties bij CVS. De daling van de zuurstof-consumptie bij CVS-patiënten op de tweede test lijkt echter te suggereren dat metabole dysfunktie in plaats van een sedentaire levensstijl de oorzaak van verminderde inspanning-capaciteit bij CVS is.”. Deze conclusie onderstreept de noodzaak voor het gebruik van de test/her-test studie-opzet om een nauwkeurig beeld van CVS-verwante klachten te tonen.

Wat kan dan PEM in respons op aktiviteit veroorzaken?

Er wordt nu algemeen aanvaard dat CFS verstoringen van meerdere lichaam-systemen impliceert. Onderzoek naar de fysiologische responsen op inspanning bij CVS-patiënten ondersteunt dit principe, met aangetoonde abnormaliteiten in het centraal zenuwstelsel, cardiovasculair en energie-metabolisme systeem, en het immuunsysteem.

1. Het centraal zenuwstelsel – Wanneer CVS-patiënten en sedentaire controles wordt gevraagd om hun ervaren inspanning-niveau tijdens een inspanning-test te schatten, geven personen met CVS een hoger niveau van inspanning aan dan controles. [Wallman KE, Morton AR, Goodman C et al. Physiological responses during a sub-maximal cycle-test in Chronic Fatigue Syndrome. Medicine & Science in Sports & Exercise (2004) 36(10): 1682-8] Dit geldt zelfs wanneer de hartslag en andere metingen tussen de groepen vergelijkbaar zijn, en suggereert een aantasting van het mechanisme dat bijdraagt tot het inspanning-gevoel. Studies die aantonen dat inspanning de pijn-drempel verlaagt bij CVS-patiënten suggereren ook afwijkingen in de centrale pijn-verwerking. [zie eerder Van Oosterwijck JV et al.]

2. Het cardiovasculair/energie systeem – Studies hebben getoond dat de zuurstof-consumptie piek en de maximum capaciteit voor zuurstof-consumptie lager zijn bij CVS-patiënten dan controles. [Farquhar WB, Hunt BE, Taylor JA et al. Blood-volume and its relation to peak O2 consumption and physical activity in patients with chronic fatigue. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology (2002) 282: H66-H71 /// De Becker P, Roeykens J, Reynders M et al. Exercise Capacity in Chronic Fatigue Syndrome. Archives of Internal Medicine (2000)  160: 3270-3277 /// Jammes Y, Steinberg JG, Mambrini O et al. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. Journal of Internal Medicine (2005) 257: 299-310; zie ‘Oxidatieve stress] Patiënten hebben moeilijkheden om hun voorspelde hartslag-doel te bereiken en hun maximum werk-last bij uitputting is sustantieel lager dan bij controles. Het gemiddeld niveau van de maximale zuurstof-consumptie bij patiënten was gelijkaardig aan dat van patiënten met chronisch hart-falen en andere aandoeningen. Ondezoek heeft ook gesuggereerd dat het spier energie-metabolisme verstoord is, zoals blijkt uit gegevens van hogere lactaat-waarden en andere metingen voor oxidatieve stress.

3. Immuunsysteem – Onderzoek levert bewijs voor associaties tussen metingen van intracellulaire immuun-ontregelingen en inspanning-prestatie bij CVS-patiënten. Een 20 minuten durende fiets-test veroorzaakte verhogingen van de waarden van het immuunsysteem-eiwit C4a bij CVS-patiënten (maar niet bij controles) en de toename was significant gecorreleerd met de ernst van symptoom-opflakkering na inspanning. C4a verhoogt ook bij gezonde atleten maar dan na een zware inspanning, zoals een 2,5 uur durende loop. Een hoge symptoom-opflakkering na inspanning bij CVS-patiënten correleerde met verhoogde waarden van zes immuunsysteem cytokinen; controles noch patiënten met lagere symptoom-opflakkering vertoonden dezelfde cytokine-aktiviteit. [White AT, Light AR, Highen RW et al. Severity of symptom-flare after moderate exercise is linked to cytokine-activity in Chronic Fatigue Syndrome. Psychophysiology (2010) 47(4): 615-24; zie ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS]

Besluit

Sommige CVS-patiënten hebben kinesiofobie en velen zijn waarschijnlijk gedeconditioneerd. Maar geen van beide factoren verklaart de fysiologische reaktie op inspanning van personen met CVS. In tegenstelling daarmee werden meerdere abnormaliteiten ontdekt in de systemen betrokken bij de reaktie van het lichaam op lichamelijke aktiviteit. Wat betekenen deze vele waargenomen abnormaliteiten eigenlijk? Zijn zij (in zijn geheel of gedeeltelijk) de oorzaak van PEM, of slechts de waarneembare gevolgen van ander proces?

Davenport et al. suggereren een integratief conceptueel model waarin “een spectrum van aërobe energie-systeem stoornissen verantwoordelijk kunnen zijn voor de verminderde tolerantie van fysieke aktiviteit”. [Davenport TE, Stevens SR, VanNess JM et al. Conceptual Model for Physical Therapist Management of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Physical Therapy (2010) 90(4)] Elke theorie betreffende de oorzaak van PEM moet rekening houden met de verschillende genetische, cellulaire en systemische afwijkingen die worden geassocieerd met de fysiologische respons op inspanning bij personen met CVS. Het is waarschijnlijk dat onaangepaste reakties in één of meer lichaam-proces leidt tot de verminderde tolerantie van fysieke aktiviteit en een cascade van symptomen geassocieerd met PEM.

Er is geen definitief antwoord gevonden en meer onderzoek is nodig om de basis-oorzaken van PEM te begrijpen. Ondertussen moeten CVS-patiënten zelf zich concentreren op het omgaan met, behandelen of vermijden van PEM. [zie ‘Richtlijnen voor‘Pacing’’ & ‘‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)]

Blog op WordPress.com.