M.E.(cvs)-wetenschap

juni 29, 2008

Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 3:51 pm
Tags: , , ,

Onlangs verscheen in het wetenschappelijk tijdschrift ‘Journal of Muscle Research and Cell Motility’ een mijns inziens zeer interessant ‘review-artikel van de onderzoeksgroep van Stefania Fulle van de Universita ‘G. d’Annunzio’ in Chieti-Pescara, Italië. Een groep die al enkele jaren buiten de ‘spotlights’ werkt maar nu-en-dan veelbelovende visies etaleert. We geven hiervan de meest relevante stukken door om dan in een later stadium eventueel in te pikken met verwante ideëen en gegevens, en mogelijke onderzoekspistes en therapieën.

De tekst zal voor sommigen nogal moeilijk overkomen maar vulgariseren, vereenvoudigen zou de ideëen tekort doen. We proberen hier en daar een term uit te leggen […] maar kan hier moeilijk volledige cursussen fysiologie, biochemie, histologie, pathologie gaan doceren. Het moet ook (vooral) interessant blijven voor de dames en heren onderzoekers en artsen die hopelijk ooit voor een oplossing van het probleem kunnen zorgen. Laat ons hopen dat ze dit ook aandacht zullen schenken en na lezing hun paardekleppen afgooien en bevindingen van mede-onderzoekers werkzaam op ander terreinen dan het hunne gaan samenvoegen en zich zo laten kruis-bestuiven! Patiënten kunnen dit gebruiken om wetenschappers te overtuigen waar nodig…

Voor meer uitleg, referenties, enz. kan men de gebruikelijke wegen bewandelen.

Lees ook: Fulle et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radic Biol Med. (2000) 29: 1252-9.

————————-

J Muscle Res Cell Motil. (2007) 28: 355-62

Specific correlations between muscle oxidative stress and Chronic Fatigue Syndrome: a working hypothesis

Stefania Fulle, Tiziana Pietrangelo, Rosa Mancinelli, Raoul Saggini, Giorgio Fanò

De definitie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom

[Dit zal iedereen ondertussen wel al bekend zijn. Fulle en collegas beklemtonen hierbij nog eens twee belangrijke zaken: nl. dat elke aktieve medische conditie die een verklaring geeft voor de aanwezigheid van de gekende symptomen de diagnose van CVS uitsluit (Fukuda et al. 1994; Reeves et al. 2003); en dat er tot op heden geen enkele specifieke diagnostische test met voldoende gevoeligheid en specificiteit beschikbaar is.]

CVS is een ziekte met fysische oorsprong

Niettegenstaande sommige researchers CVS beschouwen als een psychologische i.p.v. een fysische ziekte (Sakudo et al. 2006), suggereren verscheidene studies een organische oorzaak. Verhoogde waarden van bio-aktief ‘transforming growth factor-beta’ werden vastgesteld in sera van patiënten met chronische moeheid (Bennett et al. 1997) en vele CVS-patiënten hebben atypische lymfocyten en immuun-complexen in hun bloedsomloop (Bates et al. 1995), alsook verhoogde concentraties aan C-reaktief proteïne [een inflammatie-merker] en b-2 microglobuline [een eiwit dat normaal voorkomt op het oppervlak van verschillende cellen in het lichaam, verhoogde serumspiegels komen voor bij ontstekingsziekten] (Buchwald et al. 1997). De aanwezigheid van andere immunologisch significante factoren (Linde et al. 1992; Hanson et al. 2001), wijzen impliciet op significante immuun-stoornissen bij CVS-patiënten. Bovendien zijn specifieke neurologische veranderingen evident: o.a. letsels in de witte hersenstof in het centraal zenuwstelsel (Lange et al. 1999), cerebrale hypo-perfusie [slechte doorbloeding] en significante reductie in globaal volume van de grijze hersenstof, vergeleken met ‘gematchte’ controles (de Lange et al. 2005). Andere bevindingen die betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel ondersteunen omvatten vestibulaire [met betrekking tot het evenwichtsorgaan] dysfunktie en gang-abnormaliteiten (Saggini et al. 1998). Centrale aktivatie is verminderd bij CVS-patiënten, wat een mogelijke oorzaak van fysiologisch gedefinieerde veranderingen, zoals variaties in corticospinale [vezels belangrijk voor de fijnregulatie van loopbewegingen] exciteerbaarheid en neurotransmitter-concentraties (Schillings et al. 2004), presenteert.

Consistent met deze bevindingen, is de hersen-aktiviteit van CVS-patiënten veranderd tijdens vrijwillige bewegings-akties (isometrische handgrip-contracties bij 50% maximale vrijwillige samenstrekkingsgraad), vergeleken met gezonde individuen, in het bijzonder wanneer die bewegings-aktiviteiten tot vermoeidheid leiden (Siemionov et al. 2004). De meest opvallende symptomen omvatten afmattende vermoeidheid, spierpijn en spierzwakte, die wijzen op neuromusculaire dysfunktie. Serum-acylcarnitine tekorten in CVS-patiënten (Kuratsune et al. 1994) induceren mogelijks een vermindering van het oxidatief metabolisme (Wong et al. 1992) en hogere waarden aan lactaat in het plasma. Bovendien zijn, serum creatine-kinase [creatinefosfaat is een energierijke verbinding waaruit ATP gevormd kan worden m.b.v. het enzym creatine(fosfo)kinase] waarden soms licht gestegen (Archard et al. 1988). Deze metabole defekten kunnen bijdragen tot het verminderd fysisch uithoudingsvermogen van CVS-patiënten. Tijdens dynamische oefeningen, vertonen individuen met CVS gelijkaardige metabole patronen in de skelet-spieren als controle-individuen maar ze raken veel sneller uitgeput (in de aanwezigehid van gereduceerde ATP-concentraties in het sarcoplasma [vloeistof die de myofibrillen van dwarsgestreepte spiervezels omgeeft]). Deze gegevens impliceren defekten in het oxidatief metabolisme, resulterend in een versnelde glycolyse in de werkende skelet-spieren. McCully en collegas (McCully et al. 1996) kwamen tot een zelfde conclusie in een 31P magnetische resonantie spectroscopie studie bedoeld om te bepalen of CVS wordt gekarakteriseerd door abnormaliteiten in het oxidatief spier-metabolisme. Nochtans, de vermindering in de oxidatieve capaciteit van spier-vezels van CVS-individuen is mogelijks het gevolg, tenminste gedeeltelijk, van verminderde zuurstof-toelevering. Deze theorie wordt ondersteund door de abnormale autonome controle van de doorbloeding in patiënten. In feite is het bereiken van the ‘age-predicted target’ hartslag een beperkende factor voor het bereiken van de maximale inspanning, mogelijks te wijten aan autonome stoornissen (De Becker et al. 2000). Spieren van CVS-patiënten vertonen niet-specifieke histologische abnormaliteiten (Edwards et al. 1993) en, occasioneel, veranderingen in de verhoudingen van spier-vezel type en grootte (Lane et al. 1998).

Besluit: niettegenstaande het moeilijk is om onderscheid te maken tussen de initiële factoren die CVS triggeren en andere pathogenitische factoren die het onderhouden, is er significant bewijsmateriaal dat de ziekte verbonden is met verscheidene veranderingen in verschillende weefsels en organen.

De pathofysiologie van CVS moet nog worden verduidelijkt en het huidig tekort aan biologisch plausibele mechanismen voor de pathologie belemmert de ontwikkeling van effektieve medische strategieën. Meerdere etiopathogenitische hypothesen worden voorgesteld, te beginnen vanaf 1988 toen Holmes et al. dit syndroom beschreven. CVS wordt waarschijnlijk niet veroorzaakt door persisterende infekties, hoewel een aantal infektueuze agentia geassocieerd zijn met de aandoening. Naar CVS wordt ook gerefereerd als Chronische Vermoeidheid en Immuun Dysfunktie Syndroom (CFIDS) (Gerrity et al. 2004) of Chronisch Epstein-Barr Virus (CEBV) (Katz 2002). Coxsackie, Rubella en Varicella virussen zijn sporadisch geïmpliceerd in enkele goed-gedocumenteerde gevallen van CVS (Koelle et al. 2002). Er blijkt echter niet één specifiek virus geassocieerd met dit syndroom en daarom is het mogelijk dat CVS wordt getriggerd door een aantal virussen. In andere gevallen schijnen bakteriële of parasitaire infekties de vermoeidheids-respons op te roepen, wat leidt tot de overkoepelende theorie van post-infektueus vermoeidheids syndroom (Nicolson et al. 2003). Enterovirussen zijn goed-gekende veroorzakers van acute respiratoire en gastro-intestinale infekties met tropisme voor het centraal zenuwstelsel, de spieren en het hart. In vitro experimenten en dier-modellen stellen duidelijk een toestand van chronische persistentie vast door de vorming van dubbel-strengig RNA, analoog met de bevindingen in spier-biopten van patiënten met CVS. Dit bewijsmateriaal ondersteunt een geloofwaardige rol voor enterovirussen in de etiologie van deze pathologie (Chia 2005). Hierdoor wordt een immuun-stoornis gemedieerd door de centrale, autonome en/of perifere zenuwstselsels geuggereerd, overeenkomstig met rapporten over overmatige cytokine-release (Quan and Herkenham 2002). Bovendien is er een indicatie van gereduceerd perforine [eiwit dat een rol speelt in het immuunsysteem, boort een gaatje in het celmembraan van zieke cellen waardoor deze kunnen worden vernietigd] -waarden in de cytotoxische T-cellen [subgroep witte bloedcellen, hebben op antistoffen gelijkende eiwitten in hun celmembraan waarmee ze geïnfekteerde cellen kunnen vernietigen] van CVS-individuen, wat een T-cel geassocieerd cytotoxisch tekort in CVS suggereert. Aangezien perforine betrokken is bij de homeostase van het immuunsysteem, is een tekort hieraan een belangrijke factor de pathogenese van CVS (Maher et al. 2005). Bovendien wijzen de huidige gegevens erop dat individuen met CVS veranderingen in de immuun-respons vertonen die buiten de normale grenzen vallen. Er is momenteel geen definitief bewijs of deze immuun-abnormaliteiten oorzaak of gevolg van de ziekte zijn.

Meer recent werd een genetische component in de ontwikkeling van CVS voorgesteld. Een aantal studies tonen een mogelijke associatie tussen humaan leukocyt antigeen (HLA) klasse II [komen vooral voor op antigeen-presenterende cellen, met name op monocyten/ macrofagen en B-lymfocyten; zijn de voornaamste doelwitstrukturen bij de afstotingsreakties en spelen een belangrijke rol in de immuunrespons] en chronische vermoeidheid immuun-dysfunktie. Smith et al. (2005) rapporteerden dat CVS mogelijks gelinkt is met het HLA-DQA1 gen, alhoewel een rol voor andere klasse II allelen niet kan worden uitgesloten. Om de gen-markers voor post-exertionele vermoeidheid voorkomend bij CVS te identificeren, onderzochten Whistler en collegas de gen-expressie-profielen in perifeer bloed van vrouwen met CVS en overéénkomstige controles voor en na oefening. De expressie van inspanning-responsieve genen verschilde tussen CVS-patiënten en controles, vooral deze die tussenkomen in chromatine- en nucleosoom-opbouw, cytoplasmitische vesikels, membraan-transport, ion-transport, ion-kanaal-aktiviteit en G-proteïne gekoppelde receptor ontologie (Whistler et al. 2005). De ‘U.S. Centres for Disease Control and Prevention’ in Atlanta, Georgia kondigden in een editoriaal in ‘Science’ (Kaiser 2006) aan: “CVS is een pathologie die een biologische en, waarschijnlijk, genetische basis heeft. Deze beweringen hebben enorme media-aandacht getrokken. Nochtans, zoals de meeste aspekten van CVS, blijven deze studie en bevindingen controversieel. Sommige wetenschappers vinden dat het CDC het verband tussen het syndroom en genetische mutaties overdrijft. Niettegenstaande de expressie-patronen van meerdere genen in het perifeer bloed van patiënten met CVS werden bestudeerd gebruik makend van PCR, blijven de precieze genen en metabole mechanismen die betrokken zijn nog ongekend. Het is belangrijk er zeker van te zijn dat zo’n gen specifiek is voor CVS, en niet voorkomt bij andere ziekten en infekties.”. Details van deze studies zijn beschikbaar via het tijdschrift ‘Pharmacogenomics’ (Vol 7 2006).

Het is duidelijk: CVS kan niet worden begrepen op basis van enkelvoudige metingen van genetische, immuun-, endocriene, cardiovasculaire dysfunkties of ontregeling van het autonoom zenuwstelsel (Prins et al. 2006). Het blijft een afmattende ziekte met onzekere etiologie die gekenmerkt wordt door onverklaarde, ernstige vermoeidheid geassocieerd met een aantal typische symptomen. Een nieuw multi-factorieel model voor de etiologie van de ziekte, dat nog niet geanalyseerde aspekten omvat, is vereist.

De rol van oxidatieve stress in CVS

Oxidatieve stress is een nieuw research-onderwerp en dit dank zij recente bevindingen dat het bijdraagt tot de pathologie en klinische symptomen van CVS (Fulle et al. 2000; Steinberg et al. 2005; Fulle et al. 2003; Pall and Satterlee 2001).

Theoretisch: oxidatieve stress wordt veroorzaakt door een stijging in de produktie van reaktieve zuurstof (‘reactive oxygen species’, ROS), waarvan mitochondriale dysfunktie als belangrijkste bron wordt gezien. Aan de andere kant, wordt de aandoening misschien geïnduceerd door een daling van de efficiëntie van anti-oxidant enzyme-systemen. In de meeste gevallen zijn beide betrokken (Sen 2001). Verschillende studies hebben beide mogelijkheden onderzocht (voornamelijk de eerste) door te proberen merkers van oxidatieve stress en beschermende anti-oxidant systemen in vitro en in vivo (Steinberg et al. 2005; Vecchiet et al. 1996) te identificeren. Experimenten ontworpen om malondialdehyde, methemoglobine, gemiddeld erythrocyt-volume en 2,3-diphosphoglyceraat te meten in sera van 33 patiënten met de diagnose CVS, openbaarde een stijging in al deze parameters, vergeleken met 27 controles gematcht voor leeftijd en geslacht. Interessante gegevens werden bekomen door de analyse van de lipiden-peroxidatie in het plasma van CVS-patiënten, een aangewezen doelwit om de schade, veroorzaakt door accumulatie van ROS, vast te stellen. Keenoy en collegas toonden aan dat patiënten met deze pathologyie verhoogde LDL en VLDL hebben, en gevoelig zijn voor koper-geïnduceerde peroxidatie, die gerelateerd is met lagere concentraties aan of serum-transferrine en andere niet-geïdentifieerde pro-oxiderende effekten bij of CVS (Manuel y Keenoy et al. 2001). Onlangs publiceerden Kennedy et al. (2005) resultaten verkregen uit een groot aantal CVS-patiënten onderverdeeld in twee groepen (met en zonder vooraf geïdentifieerd cardiovasculair risico). Beide groepen vertoonden significant verhoogde concentraties aan isoprostanen en geoxideerde lage-densiteit lipoproteïnen, wijzend op lipiden-peroxidatie veroorzaakt door accumulatie van ROS. Bovendien correleerden CVS-symptomen met isoprostaan-waarden in patiënten met een laag cardiovasculair risico. Dit is het eerste rapport over gestegen waarden van de gouden-standaard meting van oxidatieve stress in vivo en zijn verband met CVS symptomen.

Proteïn-carbonyl concentraties, een maat voor proteïne-oxidatie, waren significant verhoogd in de sera of CVS-patiënten, vergeleken met controles (Smirnova and Pall 2003). Besluit: de gestegen proteïne-carbonyl waarden, verandering in lipiden-peroxidatie in sera van CVS-individuen en de algemene afwezigheid van tegenstrijdige gegevens ondersteunen de eerdere meldingen dat oxidatieve stress geassocieerd is met dit syndroom.

Oxidatieve schade in de spier

Spier-zwakte en pijn zijn de primaire symptomen van CVS, suggererend dat spieren het voornaamste doelwit van eventuele oxidatieve stress zijn (Fig. 2). De sarcolemmale en sarcoplasmitische membranen vertonen duidelijk tekenen van oxidatieve schade veroorzaakt door een stijging van de produktie van ROS in afwezigheid van de mogelijkheid dat de anti-oxidante enzyme-systemen dit gebeuren tegenwerken (Fulle et al. 2000; Steinberg et al. 2005; Fulle et al. 2003). De mitochondriale respiratoire keten is de voornaamste plaats van ROS-produktie in de spiercellen. Elektronen geproduceerd bij het metaboliseren van glucose en vetzuren gaan door de elektronen-transport-keten en leiden tot de vorming van ATP. Mitochondriale spier-dysfunktie is mogelijks betrokken bij het ontstaan van de CVS pathologie. In de vroege jaren ‘90, toonden Kuratsune en zijn team (Kuratsune et al. 1994) aan dat de lage acylcarnitine-waarden in het serum van CVS-patiënten gerelateerd is met de verminderde energie-produktie door spier-mitochondria. Pall (2000), gevolgd door meerdere andere auteurs (Nijs et al. 2005), stelde voor dat verhoogd peroxynitriet in CVS-spieren op een directe manier mitochondriale dysfunktie induceert en/of door positieve feedback ten gevolge gestegen cytokine-concentraties.

Verhoogde cytokine-waarden triggeren de produktie van nieuw stifstof-oxide (NO), dat zich verbindt met het superoxide-anion, om het krachtiger oxidant peroxynitrtet te vormen, dat leidt tot mitochondriale dysfunktie in CVS-spieren. In dit geval is een omgekeerde correlatie mogelijk tussen gestegen NO-concentraties in het sarcoplasma – ontstaan door ex novo NO-vorming door stikstof-oxide-synthase (NOS) – en arbeid geproduceerd in spieren van CVS-patiënten. In vitro experimenten uitgevoerd in aanwezigheid van 95% pO2 tonen aan dat NOS-inhibitie en de daaruitvolgende daling in intracellulaire waarden aan NO, op een positieve manier de samentrekbaarheid van de spieren reguleert (Eu et al. 2003). Nochtans is deze observatie inconsistent met de gangbare opinie dat nieuwe aanmaak van NO wordt aangezet gedurende aktiviteit van skelet-spieren. Deze bevinding kan wijzen op een positieve trend in het mechanisme voor kracht-ontwikkeling in trage en snelle skelet-spieren bij zoogdieren (Murrant and Barclay 1995). De resultaten zijn consistent met de positieve aktie van andere reaktieve zuurstof intermediairen op excitatie-contractie (EC) koppeling in onvermoeide skelet-spieren. Interessant is dat wanneer skelet-spieren van amfibieën werden gestimuleerd in vitro in de aanwezigheid van NO-donoren en onverzadigd pO2 – wat de frequentie (2 Hz) vertraagt – vermoeidheid voortijdig optreedt, maar enkel na een voorbijgaande stijging in de eerste samentrekkingen – te wijten aan een stijging in de Ca2+ release door het sarcoplasmatisch reticulum (Belia et al. 1998). Dit resultaat werd bevestigd door Eu et al. (2003). Die groep demonstreerde een significante versterking van de spier-performantie bij lage fysiologische pO2 (1%) en inhibitie bij hogere fysiologische pO2 (20%), direct beïnvloed door nNOS aktiviteit.

Een aantal onderzoekers hebben zich gericht op de vraag of CVS geassocieerd is met een gebrekkig oxidatief metabolisme van de skelet-spieren. Het is moeilijk om dit vast te stellen omwille van de tegenstrijdige resultaten en meldingen over verschillende methodes en patiënten-populaties. Een aantal rapporten tonen een verlaagde maximale zuurstof-consumptie en/of -afgifte (McCully et al. 1996), en/of abnormaliteiten in het spier-metabolisme (Belia et al. 1998; McCully et al. 2004), in tegenstelling tot anderen (Gibson et al. 1993). Een bijkomende mogelijkheid is dat een abnormale funktie van het autonoom zenuwstelsel leidt tot een gereduceerde doorbloeding van aktieve spieren, wat resulteert in verminderde O2 afgifte en/of gebruik door de spieren, wat op zijn beurt de mitochondriale capaciteit en ispanningsperformantie onderdrukt (Sargent et al 2002).

Als besluit: ondanks de vele twijfels wat betreft de aanwezigheid van ultrastrukturele mitochondriale abnormaliteiten bij CVS-patiënen (Plioplys and Plioplys 1995), suggereren meerdere vormen van bewijs dat aspekten van mitochondriale veranderingen vastgesteld in de spieren (Vecchiet et al. 1996) niet gerelateerd zijn met een tekort in energie-produktie. Nochtans kan een contractie-deficiet of wijziging van de aanvang van vermoeidheid in skelet-spieren voortkomen uit een energetisch tekort te wijten aan mitochondriale aktiviteit, naast verschillende andere factoren, waarvan sommige aanwezig zijn in dezelfde spieren.

Ons team toonde eerder specifieke oxidatieve veranderingen aan in de vastus lateralis spier van CVS-patiënten, zowel door een verhoogd niveau van merkers voor oxidatieve schade (8OH-dG, MDA) en membraan-fluïditeit, en een onevenwicht in het oxidant/anti-oxidant systeem (Fulle et al. 2003). Deze bevindingen zijn in overeenstemming met de hypothese dat een stoornis in de mitochondriale aktiviteit aan de basis ligt van een stijging van de ROS-produktie die leidt tot spier-vermoeidheid, gelijkaardig als bij to normaal ouder-worden (Mecocci et al. 1999). Deze theorie wordt ondersteund door een magnesium-tekort in CVS-spieren, een mogelijke bijkomende oorzaak van oxidatieve stress (Manuel y Keenoy et al. 2000).

Perspektieven

De beschikbare gegevens impliceren een onevenwicht in de redox-status in sommige CVS spieren. Als dit interfereert met het samentrekkingsmechanisme van skelet-spieren, dan zouden ten minste drie verschillende niveaus van struktuur-/funktie-veranderingen kunnen gerelateerd zijn met persistente aanwezigheid van ROS:

* E-C coupling (Sarcoplasmatisch reticulum)

* Krachtontwikkeling (Vezels en filamenten)

* Herstel-mechanisme (Satelliet-cellen).

Afgifte van Ca2+ door het sarcoplasmatisch reticulum cisternae gemedieerd door ryanodine-receptor (RyR) afgifte-kanalen is essentieel voor spier-samentrekking. RyR kanalen in skelet-spieren worden gereguleerd door membraan-potentialen en vereisen geen inlaat van Ca2+. In plaats daarvan is Ca2+ afgifte nodig om de hartspier aan te zetten tot samentrekken. Endogene redox-molekulen gevormd via verscheidene mechanismen die S-nitrosylatie of S-glutathionisering [chemische reakties aangaande de zwavel-molekulen] van meerdere RyR-cysteines induceren, kunnen receptor-funktie veranderen (Hidalgo et al. 2005). Die modifikaties kunnen aktivatie en inhibitie zijn, en zijn afhankelijk van de concentratie aan sulfhydryl-veranderende stoffen aanwezig in de spier, de duur van de de blootstelling aan deze agentia en de aard van de chemische reaktie met sulfhydryl-groepen (Pessah et al. 2002). In het bijzonder: in skelet-spieren is de oxidatie-status van thiolen in de RyR1 kanalen (de RyR-isoform is hoofdzakelijk in dit weefsel actief) direct gecorreleerd met de funktionele status van de kanalen. Oxidatie van ca. 10 van deze thiolen had weinig effekt op de kanaal-aktiviteit, terwijl een meer uitgebreide oxidatie (resulterend in 13 overblijvende vrije thiolen per subunit) de kanalen onomkeerbaar inaktiveerde en zo de openingsstatus reduceerde (Sun et al. 2001). In vitro studies uitgevoerd met sarcoplasmatische membranen van CVS-spieren geven aan dat bij RyR-van pathologische spieren een verminderde capaciteit bestaat om in de open status te blijven. Deze bevinding werd bevestigd in experimenten waarbij caffeïne (een alkaloïd dat het openen van SR Ca2+ kanalen stimuleert) niet in staat was de volledige Ca2+ afgifte door RyR te aktiveren (Fulle et al. 2003).

Vergeleken met gezonde sedentaire mensen, vertonen CVS-patiënten een significant verminderde inspanningscapaciteit, vergelijkbaar met die waargenomen in een oudere populatie (CVS = oude spier in een jong lichaam). Ouder worden is een complex proces dat gewoonlijk gepaard gaat met een vermindering van massa, kracht en contractie-snelheid (sarcopenie) van de spieren. Dit proces is het resultaat van meerdere cellulaire veranderingen, zoals reductie van het aantal of bewegings-units, modifikatie van de vezel-type samenstelling, verminderde synthese van of myofibrilaire componenten, atrofie te wijten aan onbruik en accumulatie van bindweefsel. Sarcopenie [afname van spier-massa] wordt mogelijks getriggerd door ROS die zich hebben opgestapeld gedurend het leven van een individu.

Initiële in vivo gegevens over de samentrekkingseigenschappen van spieren van CVS-patiënten openbaarden geen consistente verbanden tussen symptomen en veranderingen in voorkomen van een bepaald vezel-type, vezel-grootte, degeneratieve of regeneratieve eigenschappen. Bovendien waren de samentrekkingseigenschappen van de quadriceps (maximale isometrische kracht, krachtontwikkelingsmechanisme en relaxatie) – bestudeerd gebuik makend van door symptomen beperkte oefen-testen – niet significant veranderd in vergelijking met normale controles (Edwards et al. 1993). Gegevens van andere experimenten uitgevoerd op naald-biopten van de quadriceps in een grotere CVS-populatie (n = 105) zijn gedeeltelijk inconsistent met dit besluit (Lane et al. 1998). De auteurs onderzochten de aantallen type 1 en type 2 spiervezels en de graad van spiervezel-atrofie in patiënten met CVS om de omvang te bepalen van de abnormaliteiten te wijten aan inaktiviteit (inaktiviteit wordt verwacht te resulteren in een verschuiving naar een overwegen van type 2 vezels en vezel-atrofie). Er waren geen evidente veranderingen, zelfs wanneer patiënten met een abnormale lactaat-respons een significant lager aandeel aan mitochondria-rijke type 1 spier-vezels hadden. Jammer genoeg zijn geen resultaten uit spier-biopten van CVS-patiënten beschikbaar die de mechanismen van kracht-ontwikkeling verduidelijken. Door het ontbreken van directe mechanische metingen in experimenten met enkelvoudige vezels, moet schade aan filamenten betrokken bij het samentrekkingsmechanisme, veroorzaakt door by accumulatie van vrije radikalen, nog worden bevestigd.

Gedurende het volwassen leven ondergaan skelet-spier-vezels drastische strukturele en funktionele veranderingen en, als een gevolg daarvan, aktiveren skelet-spieren indien nodig een herstel-mechanisme, gebaseerd op de rekrutering van satelliet-cellen. Deze cellen zijn gewoonlijk verbonden met een myogeen fenotype en bevinden zich in een sluimer-toestand tussen de basale lamina en het plasma-membraan van spiervezels. Satelliet-cellen verantwoordelijk voor pre- en post-natale spiergroei zijn in staat tot én proliferatie én differentiatie om skelet-spier-vezels te herstellen na beschadiging of andere dergelijke stimuli (Zammit et al. 2002). Onze recente observaties tonen dat de schade, veroorzaakt door ROS-produktie en -accumulatie tijdens het leven van een spier, ook sluimerende satelliet-cellen, die hun leven doorbrengen in nabij anatomisch en funktioneel contact met volwassen vezels, aantast. Deze status, die kan worden afgeleid van een daling in de anti-oxidatieve capaciteit van deze cellen tijdens het verouderen, kan de mogelijkheid van verouderende satelliet-cellen om spier-herstel te bewerkstelligen negatief beïnvloeden (Fulle et al. 2005). Behalve een reeds geciteerd artikel, meer dan 10 jaar geleden gepubliceerd (Edwards et al. 1993), dat onthult dat er geen veranderingen zijn in de regeneratieve capaciteit van spieren bij CVS-patiënten, zijn geen gegevens beschikbaar en, in het algemeen, werden geen experimenten uitgevoerd op satelliet-cellen afkomstig van CVS-spieren. In onze opinie is er een beduidende mogelijkheid dat oxidatieve stress satelliet-cellen aantast en dat deze toestand het funktioneel deficiet van deze patiënten verhoogt (Fig. 3).

Besluiten

In conclusie: echte vooruitgang bij het vaststellen dat de etiopathogenese van CVS een ROS-afhankelijk proces is, zal alleen mogelijk zijn als er een definitief bewijs wordt gevonden dat een overmaat aan vrije radikalen in CVS-spieren (niet in evenwicht gehouden door een adequate verhoging in aktiviteit van het endogeen opruim-systeem) direct gecorreleerd is met veranderingen in kritische factoren zoals E-C koppeling, kracht-ontwikkeling en het satelliet-cel herstel-mechanisme.

juni 28, 2008

Dubbele fietstest

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 1:20 pm
Tags: , , ,

De groep rond Prof. Van Ness (the University of the Pacific Fatigue Lab) 2 artikels over studies die de legale (vergelijkbaar met situatie hier ten lande) en wetenschappelijke basis onderzoeken over hoe een ‘test-hertest’ protocol voor een fiets-ergometrie-test medisch aanvaardbaar bewijs zou kunnen leveren over de invaliditeit van ME/CVS-patiënten. Men vond extreme post-exertionele abnormaliteiten bij ME/CVS-patiënten versus normale controles, niet bij een eerste test maar bij een latere tweede.

Het gaat hier echter slechts over een kleine groep patiënten dus verregaande conclusies kan men nog niet trekken. Bevestiging bij grotere groepen is noodzakelijk. In Europa zijn een aantal groepen bezig met gelijkaardige studies. Hopelijk verschijnen hun publikaties als ze klaar zijn in een meer gerespecteerd tijdschrift dan de ‘Journal of Chronic Fatigue Syndrome’. Dit is namelijk niet opgenomen in ‘Pubmed’ van ‘the U.S. National Library of Medicine and the National Institutes of Health’. [Ondertussen heeft de uitgever beslist JCFS niet langer te publiceren.] Dergelijke publikaties worden lager geklasseerd en hebben veel minder aanzien zodat de wetenschappelijke gemeenschap er geen aandacht aan schenkt. Aldus nemen de instanties die het beleid daarond vormgeven ze ook helemaal niet niet ernstig. Laten we de ME/CVS-onderzoekers aansporen hoog te mikken!

JCFS, Vol 14, No. 2, 2007, pp. 61-75

Legale en Wetenschappelijke Overwegingen bij de Inspanning Stress Test

Ciccolella M, Stevens SR, Snell CR, VanNess JM

Om in aanmerking te komen voor een invaliditeitsuitkering moet een eiser een ernstige, medisch aantoonbare stoornisdie de het werken onmogelijk maakt kunnen documenteren. De enkelvoudige fiets-ergometrie-test wordt momenteel gebruikt om objectief vast te stellen of een eiser “substatieel, winstgevend werk” kan uitvoeren en is een belangrijke bepalende factor voor het toekennen of afwijzen van een uitkering.

Een ‘review’ van jurisprudentie geeft aan dat er problemen zijn geassocieerd met een ‘enkele test’ protocol die zou kunnen worden verholpen met een ‘test-retest’ protocol. De resultaten van een preliminaire studie die gebruik maakt van deze benadering geven aan dat het test-retest protocol de problemen inherent aan een enkele test adresseren en daarom een beoordeling van CVS-gerelateerde invaliditeit verstrekken, consistent met medische en legale overwegingen.

JCFS, Vol 14, No. 2, 2007, pp. 77-85

Verminderde Cardiopulmonaire Capaciteit tijdens Post-exertionele Malaise

VanNess JM, Snell CR, Stevens SR

Verminderde funktionele capaciteit en post-exertionele malaise volgend op fysische aktiviteit zijn kenmerkende symptomen van Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Dat deze symptomen dikwijls vertraagd optreden kan de dubbelzinnige resultaten, die gezien worden bij klinische cardiopulmonaire oefen-testen bij CVS-patiënten, verklaren.

De reproduceerbaarheid van de VO2max bij gezonde individuen is goed gedocumenteerd. Dit is echter niet het geval bij CVS door de ‘vertraagd herstel’ symptomen.

Doel: Vergelijken van resultaten van herhaalde oefen-testen als indicatoren van post-exertionele malaise bij CVS.

Methods: Piek zuurstof-consumptie (VO2 piek), percentage van voorspelde piek hartslag (HR%) en VO2 bij anaërobe drempel (AT), werden vergeleken onder zes CVS-patiënten en zes controle-individuen voor twee maximale oefen-testen met 24 uur verschil.

Results: Multivariate analyse toonde geen significante verschillen tussen controle en CVS, respectievelijk, voor test 1: VO2 piek (28.4 ± 7.2 ml/ kg/min; 26.2 ± 4.9 ml/kg/min), AT (17.5 ± 4.8 ml/kg/min; 15.0 ± 4.9 ml/ kg/min) of HR% (87.0 ± 25.4%; 94.8 ± 8.8%). Nochtans, voor test 2 bereikten de CVS-patiënten significant lagere waarden voor piek VO2 (28.9 ± 8.0 ml/kg/min; 20.5 ± 1.8 ml/kg/min, p = 0.031) en AT (18.0 ± 5.2 ml/kg/min; 11.0 ± 3.4 ml/kg/min, p = 0.021). HR% was niet significant verschillend (97.6 ± 27.2%; 87.8 ± 9.3%, p = 0.07).

Een follow-up klassificatie-analyse differentieerde CVS-patiënten van controles met een globale accuraatheid van 92%.

Besluit: Bij afwezigheid van een tweede oefen-test, lijkt het ontbreken van enige significante verschillen voor de eerste test te suggesreren dat er geen funktionele stoornis is bij CVS-patiënten. Nochtans, wijzen de resultaten van de tweede test op de aanwezigheid van een CVS-gerelateerde post-exertionele malaise.

Er zou dan kunnen worden geconcludeerd dat een enkele oefen-test niet volstaat om een funktionele stoornis in CVS-patiënten aan te tonen. Een tweede test zou nodig kunnen zijn om de atypische herstel-respons en aanhoudende malaise uniek voor CVS te documenteren.

In haar informele samenvatting van de IACFS/ME-conferentie 2009 meldde Kim McCleary van de ‘CFIDS Association of America’ in maart 2009 dat Dr. VanNess daar rapporteerde dat enkel bij een subgroep van CVS-patiënten de eerdere resultaten kon worden gereproduceerd. Een beetje teleurstellend gezien bovenvermelde piloot-studie (slechts enkele patiënten) toonde dat alle CVS-individuen dramatisch verschillend presteerden op de eerst dag vergeleken met de test-resultaten een dag na de initiële test. Het zou kunnen dat de test nog bruikbaar is bij het vaststellen van werk-onbekwaamheid maar er lijken vooralsnog beter geen aanbevelingen aan vastgekoppeld te worden. Wachten op publikaties en resultaten van andere groepen…

Dr VanNess reageerde zij hierover het volgende (persoonlijke communicatie): “Onze test-retest bevindingen leveren bewijs voor post-exertionele dysfunktie bij CVS-patiënten … We gebruiken dit om deze te helpen bij het verkrijgen van bewijs van invaliditeit voor verzekeringsmaatschappijen – en het ziet er naar uit dat dit werkt! De resultaten die we voorstelden op de IACFS/ME-conferentie waren enkel deze betreffende metabole dysfunktie – die we vonden bij ca. 50% van de patiënten – wat we niet toonden, waren de ademhalings-, cardiovasculaire, endocrinologische of cognitieve gegevens… Sommige van deze bevindingen zijn eerder dramatisch en vrij signficant gezien de vergelijkingen met controle-indivduen. De gegevens die Dr. Snell [van dezelfde onderzoeksgroep] presenteerde suggereren dat de immuun-aktivatie, die men ziet bij CVS-patiënten, secundair zou kunnen zijn aan niet-specifieke stress – ze wijzen er dus enkel op dat CVS-patiënten stress-gerelateerde immunologische aktivatie ervaren, die niet noodzakelijk verbonden is met een CVS immuun-respons. Ons lab beschikt niet over onderzoeksfondsen – we moeten dus verder met de hulp van studenten en vrijwilligers – maar we hopen onze bevindingen snel te kunnen publiceren.”

CVS: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 12:56 pm
Tags: , , ,

Wat volgt is een overzichtsartikel (geen origineel onderzoek maar een samenvatting van eerdere research door anderen) door Nancy Klimas, een amerikaanse immunologe en gerenommeerd CVS-specialist. Het stuk geeft aan waar volgens haar het voorbije jaar het meest vooruitgang naar de oorzaak van de aandoening is geboekt.

Bij intelligente lezing zal men begrijpen dat de ernst van een voorafgaande infektie voorspellend is voor langdurige vermoeidheid: “De ernst van de acute ziekte, eerder dan de ziekte-verwekker, is de kritieke determinant.” EBV is het best bestudeerd (expressie van genen en abnormaliteiten van de mitochondriale funktie) maar het is duidelijk dat NIET één enkel organisme voor de aandoening verantwoordelijk kan worden gesteld. Dé oorzaak van de ziekte ligt m.i. verder, nl. op subcellulair niveau. Ik denk dan ook niet dat het zo belangrijk is onderzoek te voeren naar/ opsporen van één of andere infektie in het bijzonder maar beter zich toe te spitsen op subcellulaire partikels en boodschapper-molekulen bij speciefieke cel-populaties en genetica/ expressie.

Het mag ook weer duidelijk zijn dat er verschillende subgroepen zijn onder CVS-patiënten (waarbij m.i. ‘echte’ M.E., Myalgische Encefalomyelitis, een subgroep is van CVS). Om consistente informatie uit onderzoek te krijgen is het dus noodzakelijk deze subgroepen beter te definiëren: een echte ‘merker’ bestaat tot op heden nog niet (is de consensus binnen de wetenschappelijke gemeenschap). Dure, niet-erkende testen hebben dus geen nut (tenzij ze door onderzoeksgroepen gratis worden aangeboden in het kader van deftig wetenschappelijk onderzoek).

Zoals professor Benjamin H. Natelson onlangs liet optekenen: “What’s needed is less talk and more federally financed, peer-reviewed research.” (met de nadruk op financiering, niet door bedrijven, maar door de maatschappij; en op ‘peer-review’). Het mag duidelijk zijn dat in de lage landen ’t biomedisch onderzoek naar ME(CVS) op deze manier nog niet ver staat…

Het is niet de bedoeling hier alle termen uit te leggen en/of een basis-cursus immunologie te geven. Vragen, commentaar, referenties, enz. via de gebruikelijke wegen…

Current Rheumatology Reports 2007; Vol. 9, #6, pp 482-487

Chronische Vermoeidheid Syndroom: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties

Nancy G. Klimas, MD en Anne O’Brien Koneru, MSN

Nancy G. Klimas, M.D. Professor in de Geneeskunde, Fysiologie en de Microbiologie/Immunologie, is directeur van het Laboratorium voor Klinische Immunologie van de ‘Miller School of Medicine’. Zij is ook de directeur van de Kliniek voor Allergie en van de Immunologie-Kliniek. Dr. Klimas is Directeur van Onderzoek voor het Klinische Onderzoek van AIDS/HIV aan het Medisch Centrum voor Veteranen-zaken te Miami. Als leidinggevende op het gebied van CVS-onderzoek, is Dr. Klimas de huidige Voorzitter van de Internationale CVS Associatie. Dr. Klimas is de belangrijkste onderzoeker van het NIH Centrum voor Multidisciplinaire Studies naar de Pathofysiologie van CVS bij de Universiteit van Miami. Dr. Klimas is benoemd bij het CVS Coördinatie Comité.

Inleiding

Het Chronische Vermoeidheid Syndroom is een ziekte die wordt gekenmerkt door onverklaarde moeheid die 6 maanden of meer duurt. De aandoening verbetert niet met rust en gaat gepaard met minstens vier van acht kenmerkende zoals een pijnlijke keel, pijnlijke lymfadenopathie, verslechterd geheugen of concentratie, spierpijn, gewrichtspijn, niet-verkwikkende slaap, post-exertionele malaise en hoofdpijnen [1]. Een diagnose van CVS wordt gesteld door alle andere aandoeningen die gelijkaardige symptomen zouden veroorzaken uit te sluiten. De studie en het klinisch management van CVS worden gecompliceerd door het gebrek aan aanvaardde biomerkers of pathogenomische tekens voor de ziekte.

CVS wordt gekenmerkt door een multifactoriële pathogenese. Endocriene, neuro-endocriene, psycho-sociale en immunologische factoren bemiddelen de fysiologische reaktie op CVS en het verloop van de ziekte. Hoewel tot op heden geen consensus betreffende de pathofysiologie en de etiologie van CVS werd bereikt, ondersteunt een grote hoeveelheid research een verband tussen immuun-dysregulatie en CVS.

Een aantal symptomen van CVS zijn verbonden met ontstekingsprocessen (bv. lymfadenopathie, pijnlijke keel, spierpijn, gewrichtspijn), wat vele onderzoekers ertoe heeft gebracht om te stellen dat immuun-dysfunktie de ziekte veroorzaakt. Er werd gevonden dat CVS is geassocieerd met verhoogde immuun-aktivering en inflammatoire cytokine-niveaus, met subgroepen die virale reaktivering en verminderde cytotoxiciteit, wijzigingen in lymfocyten-funktie, aktivering en subgroep-distributies verttonen [2,3,4,5]. Bovendien heeft ons uitgebreid inzicht van de genomica van CVS het bewijsmateriaal versterkt dat de ziekte wortelt in een biologische pathogenese die cellulaire dysfunktie en interaktie tussen de fysiologische stress-respons en inflammatie impliceert. De vooruitgang in genetisch onderzoek heeft nieuwe wegen voor toekomstige studies van immuun-modulerende therapieën verstrekt.

Immuun-Aktivatie

Chronische immuun-aktivatie wordt al lang als een component van CVS gezien. In patiënten met CVS, lijken T-lymfocyten chronisch geaktiveerd te zijn. CD8-cellen in CVS-patiënten vertonen een verhoging in aktivatie-merkers (CD38, HLA-DR) en een vermindering in CD8 suppressor cellen. CD26-waarden, een ecto-enzyme waarvan geweten is dat het verhoogt bij cell-ak, zijn ook verhoogd in patiënten met CVS. CD26 is geassocieerd met adenosine-deaminase op T-cellen en speelt een kritieke rol in de immuun-respons. Abnormale expressie wordt ook gewoonlijk vastgesteld bij auto-immuun-ziekten, HIV-gerelateerde ziekte en kanker. Vergeleken met controles, vertonen CVS-patiënten ook significant verhoogde waarden van CD26+ lymphocyten [4].

Het evenwicht tussen de cel-gemedieerde of T-helper (Th) 1 immuun-respons en de humorale of Th2 immuun-respons is gestoord in CVS. Th1 funktioneert hoofdzakelijk door vernietiging van geïnfekteerde cellen, terwijl Th2 werkt door antilichaam-produktie. Verhoogde antilichaam-produktie draagt bij tot verhoging in immuun-complexen, verhoogde produktie van antinucleair antilichaam en het verhoogd voorkomen van allergieën bij CVS-patiënten [4]. Sommige researchers stellen dat als infekties kunnen leiden tot een afwijkende verschuiving en een Th2 dominante respons, dat dan misschien vaccins dezelfde reaktie kunnen veroorzaken, omdat immunisaties ontwikkeld worden om een persistente immuniteit tegen antigenen te induceren. Niettegenstaande verdere onderzoeken nodig zijn, geeft een recente studie bewijs dat vaccins niet leiden tot CVS-symptomen [6].

Funktionele Immuun-Defekten

Essentiële vrije vetzuren, zink-concentraties, T-cellen en inflammatie

In een serie of artikels [7-9] warden cellulaire concentraties aan verschillende mineralen en vetzuren gecorreleerd met immune-dysfunktie. De auteurs [7] documenteerden significant lagere serum-zink-concentraties in patiënten met CVS vergeleken met controles en vonden bewijs dat lage concentraties serum-zink gerelateerd zijn met verhoogde tekenen van inflammatie en defekten in de vroege T-cel aktivatie mechanismen. De resultaten van deze studie toonden een negatieve correlatie aan tussen serum-zink, de ernst van de CVS-symptomen en de subjectieve ervaring van infektie. Serum-zink was ook negatief gecorreleerd met verhogingen in de a2 eiwit-fractie. Concentraties aan serum-zink correleerden positief met vermindering van de expressie van een T-cel aktivatie-merker (CD69) op CD3 en CD8 T-cellen. Zink is een sterk anti-oxidant en de verlaagde concentraties bij CVS ondersteunen de bevindingen dat de ziekte gepaard gaat met een verhoogde oxidatieve stress [7].

Ze documenteerden ook een significante positieve relatie tussen verlaagde serum-zink-concentraties, de omega-3/omega-6 ratio en verlaagde mitogen-gestimuleerde CD69 expressie op CD3+, CD3+CD4+ en CD3+CD8+ T-cellen (indicatief voor een abnormale vroege T-cel aktivatie). Omega-3/omega-6 en eicosapentaeenzuur(EPA)/arachidonzuur ratios waren significant gereduceerd in patiënten met CVS, met een significante verhoging in omega-6 waarden. Verlaagde waarden van omega-3 of verhoogde waarden van omega-6 dragen bij tot inflammatie en mogelijks tot de CVS-symptomen [8].

In een latere studie van dezelfde groep [9] vond men in CVS-patiënten een immunoglobulin (Ig) M-gerelateerde immuun-respons gericht tegen verstoorde componenten van de lipiden-membranen, neven-produkten van lipiden-membranen elements, neven-produkten van lipiden-peroxidatie, S-farnesyl-L-cysteine en door stikstof-oxide gemodificeerde aminozuren. Deze neo-epitopen worden normaal niet gedetekteerd door het immuunsysteem maar lijken immunogeen te worden na oxidatieve en nitrosatieve schade. Deze studie vond een significante positieve correlatie tussen serum IgM-waarden gericht tegen vetzuren en de ernst van de ziekte [9].

De rol van lange-keten poly-onverzadigde vetzuren (PUFA) biosynthese in de pathofysiologie van CVS is een belangrijk onderzoeksdomein. Een groot deel van bewijs verbindt CVS met een een persistente virale infektie. Bijkomend bewijs suggereert dat een dergelijke infektie een rol kan spelen in het ongunstig veranderen van de struktuur en het funktioneren van het cel-membraan, en produktie van eicosanoiden door de biosynthese van PUFAs te beïnvloeden. In het licht van deze bevindingen, zou behandeling met lange-keten PUFAs een toekomstige belofte kunnen inhouden [10].

Oestrogeen en immuun-modulatie

Grans en medewerkers [11] toonden verlaagde gehaltes aan oestrogeen-receptor B mRNA aan in een groep patiënten met CVS. Oestrogen is een belangrijk steroïdhormoon dat een kritieke fysiologische rol speelt in verschillende processen inclusief sexuele ontwikkeling en de reproduktieve cyclus. Het voorkomen van CVS wordt twee tot vier keer hoger geschat bij vrouwen. Van een aantal auto-immuun-ziekten (bv. Reumatoïde Arthritis en Multiple Sclerose) die ook meer bij vrouwen voorkomen wordt aangenomen dat ze hormoon-gerelateerde pathogenese hebben. Oestrogen is een potentiële immuun-modulator die werkt door binding met de twee oestrogeen-receptoren, ERa en ERß. Deze twee receptoren hebben unieke en overlappende rollen. Grans en medewerkers [11] vonden dat onder een studie-groep van 30 patiënten met CVS lagere waarden van ERß mRNA voorkwamen bij patiënten die korter ziek waren. Deze resultaten moeten als preliminair worden beschouwd gezien het kleine aantal patiënten in deze studie. Niettemin zijn de rol van ERß wt eiwit-gehaltes en cellulaire effekten interessante kandidaten voor verdere studie.

Inflammatoire cytokines

Het sub-optimaal funktioneren van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as in CVS is goed gedocumenteerd [12,13]. Het minder funktioneren van de HPA-as kan leiden tot een overdreven stress-respons en een daaropvolgende bovenmatige afgifte van pro-inflammatoire cytokines. Langdurige stress verhoogt het gehalte aan glucocorticoiden en catecholamines, die na verloop van tijd de immuun-funktie onderdrukken.

Een recente studie onderzocht mogelijke immunologische veranderingen in ernstig vermoeide adolescente meisjes met symptomen gelijkaardig aan die van patiënten met CVS en met een symptoom-constellatie van ‘sickness-behaviour’ [‘griep-gevoel’: lusteloosheid, apathie, enz.] [14]. De immunologische veranderingen die werden onderzocht waren de concenraties aan mitogeen-geïnduceerde T-cel proliferatie en produktie van T-cel mitogeen- of lipopolysaccharide (LPS)- geïnduceerde pro- en anti-inflammatoire cytokinen. Onder de drie bestudeerde groepen (ernstig vermoeide adolescente meisjes, CVS-patiënten en niet-vermoeide individuen), rapporteerden de ernstig vermoeide deelnemers meer depressie, onrust, vermoeidheid, verminderde slaap-kwaliteit, lichamelijke en CVS-gerelateerde symptomen. Seizoensvariaties in cytokine en leukocyten-subgroep werden gezien bij de ernstige vermoeide individuen. Geen immunologische verschillen werden gezien tussen niet-vermoeide en vermoeide individuen. Niettemin vertoonden CVS-patiënten een specifiek immuun-profiel vergeleken met ernstige vermoeide en niet-vermoeide individuen. Deze patiënten vertoonden een verhoging van anti-inflammatoire cytokines (interleukine [IL]-10, verlaagde interferon (IFN)-γ/IL-10 ratio) en vermindering van pro-inflammatoire cytokines (IL-6, tumor necrosis factor-a).

Virale reaktivatie

Enkele van de meest robuste data die de link tussen immuune-deregulatie en CVS exploreren, werd verzameld door het onderzoeken van post-infektueuze toestanden. Sinds de ziekte eerst werd beschreven, zijn researchers geïnteresseerd in de mogelijke rol van gereaktiveerde virussen, in het bijzonder na de ontdekking van humaan herpes virus (HHV)-6 in een bloedstaal van een CVS-patient [15]. CVS heft dikwijls een acute post-virale aanvang en twee longitudinale studies zagen post-infektueuze chronische vermoeidheid na Epstein-Barr virus (EBV) infektie [5,16].

In een recent studie, toonden Hickie en medewerkers [5] dat CVS een redelijk veel voorkomend gevolg is verschillende types van virale and niet-virale infekties, waaronder EBV, Q-koorts en Ross River virus. De onderzoekers voerden een prospektieve observationele studie uit in een landelijk gehucht in Australië, deze bevestigde de aanwezigheid van een post-infektueus vermoeidheid sydroom verbonden met deze drie infekties. In een groep van 253 patiënten, ervaarden 12% een post-infektueuze vermoeidheid die aanwezig was 6 maanden na de acute infektie. De beste voorspeller voor langdurige vermoeidheid was de ernst van de acute infektie. Voorafgaande stemmingsstoornissen en andere mogelijke psychiatrische risico’s voorspelden het risico op langdurige vermoeidheid niet. Dit werk bevestigt de eerdere bevindingen dat de ernst van de acute ziekte, eerder dan de ziekte-verwekker, de kritieke determinant van het post-infektueus vermoeidheid sydroom bleek te zijn [16].

Chapenko en medewerkers [17] vonden recent een significant hoger voorkomen van persisterende/latente HHV-6 infekties en samen-voorkomende HHV-6 / HHV-7 infekties onder patiënten met CVS. De studie vergeleek waarden en karakteristieken van virale infektie gebruikmakend van ‘nested polymerase chain reaction’, restrictie-endonuclease analyse en flow-cytometrie [biotechnologische technieken om DNA, mutaties en cel-populaties aan te tonen] in 17 patiënten met CVS, 12 patiënten met onverklaarde chronische vermoeidheid en 20 gezonde controles. Researchers vonden aktieve HHV-6 en samen-voorkomende HHV-6 / HHV-7 infekties enkel bij CVS-patiënten, en deze infekties waren aanwezig bij 40% van degenen die werden getest. Voortgaand op deze bevindingen, concludeerden de researchers dat HHV-6 en HHV-7 mogelijks betrokken zijn in de pathogenese van of CVS en dat reaktivatie van beide virussen veranderingen kan veroorzaken in circulerende lymfocyten en de status van chronische immuun-aktivatie [17].

Petersen en medewerkers [18] publiceerden onlangs prevalentie-cijfers voor vermoeidheid na EBV-infektie. Hun studie vond een directe link tussen EBV-infektie en vermoeidheid, maar ook dat de mediane duur van de vermoeidheid 8 weeken was en de meerderheid van de patiënten herstelden binnen 1 jaar. Alleen één op de 10 bestudeerde patiënten had een bijkomende vermoeidheid. Gebaseerd op deze bevindingen, concludeerden de auteurs dat acute vermoeidheid na EBV-infektie en CVS mogelijks enkele risico-factoren delen maar meest waarschijnlijk hebben ze niet dezelfde etiologie [18].

Enterovirale infekties kunnen acute ademhalings- en gastro-intestinale infekties veroorzaken met tropisme voor het hart, spieren en het centraal zenuwstelsel. Enterovirussen werden geëvaluaeerd in verscheidene studies, met vroege gegevens van de onderzoeksgroep van Prof. Gow [19] die initieel spier-infektie suggereerden; niettemin heeft dezelfde groep bij latere studies geen verhoogde waarden kunnen vinden dan die in controles. Maes [20] vond verhoogde serum-waarden aan IgA en IgM tegen de LPS van gram-negatieve Enterobacteria in een groep CVS-patiënten, wat verhoogde darm-permeabiliteit en een anti-LPS immuun-respons aangeeft. Researchers merkten op dat de intestinale barrière zou kunnen zijn verzwakt door factoren waarvan is aangetoond dat ze CVS triggeren: psychologische stress, zware inspanning, allergieën, operaties en trauma. Diezelfde factoren kunnen mogelijks inflammatie, immuun-aktivatie en oxidatieve stress induceren. Inflammatie kan dan de permeabiliteit van de gastro-intestinale barrière vermeerderen en ze suggereerden dat dit tot auto-immuniteit of verhoogde inflammatie zou kunnen leiden bij patënten met een bestaand vermoeidheid-syndroom. Gebaseerd op deze bevindingen, suggereerden de auteurs dat patiënten met CVS en andere vormen van chronische vermoeidheid zouden moeten worden onderzocht naar de aanwezigheid van verhoogde darm-permeabiliteit door de IgA/IgM tegen de LPS van gram-negatieve bakterieën te meten. De auteurs beveelden ook sommige anti-oxidantia aan om patiënten met vermeerderde darm-permeabiliteit te behandelen[20].

Een recente studie evalueerde de aanwezigheid van chronische enterovirus-infekties in patiënten met CVS die chronische gastro-intestinale klachten hebben [21]. In die studie nam men maag-biopten bij 165 patiënten met CVS; 82% testten positief voor de aanwezigheid van of viraal kapsel eiwit 1 in pariëtale cellen, tegenover bij 20% van de controles. Bovendien werden enterovirus RNA en niet-cytopathische virussen ook gedetekteerd in een subgroep van geteste personen. Voortgaand op deze resultaten, concludeerden de onderzoekers dat een significante groep van CVS-patiënten mogelijks een chronische, niet-cytolytische, mogelijks verspreide enterovirale infektie hebben, die zou kunnen worden gediagnosticeerd door middel van een maag-biopt. De onderzoekers merkten een tropisme met hersenen en spieren op en suggereerden dat de neuro-inflammatie die wordt gezien in beeldvormingsstudies bij een subgroep van CVS-patiënten zou kunnen resulteren uit enterovirale infektie.

Genomica en Proteomica

Gen-expressie gegevens uit ‘micro-array’ onderzoek is een zeer produktief hulpmiddel geworden bij het beter begrijpen van CVS-research. Een aantal research-studies ondersteund door het amerikaanse ‘Centres for Disease Control and Prevention’ heft geleid tot een serie van 14 artikels gepubliceerd in een daartoe gewijd nummer van ‘Pharmacogenomics’ in april 2006. Deze publikaties waren het resultaat van een multidisciplinaire onderneming door een internationaal kader van 20 molekulair-biologen, epidemiologen, wiskundigen, ingenieurs en andere wetenschappers, die onafhankelijk genomische, laboratorium- en klinische gegevens, afkomstig van 227 studie-deelnemers, analyseerden. Tijdens een 2 dagen durend hospital-verblijf, ondergingen de studie-deelnemers een uitgebreide batterij testen, waaronder metingen van de cognitieve funkties, slaap-fysiologie, funktie van het autonoom zenuwstelsel, bloed-analyses en de sequentie-bepaling en expressie van meer dan 20.000 genen. Mitochondriale en ion-kanaal regulerende genen bleken ontregeld. Micro-array gegevens toonden ook een aanzwengeling van pro-inflammatoire cytokine-mechanismen aan en subgroep-analyses verbonden verschillende patronen van endocriene, immune en metabole ontregeling die maar liefst zes subroepen van CVS blootlegden. Hoewel de onderzoekers geen definitieve genetische merker konden identifiëren, waren ze toch in staat om met behulp van 28 ‘single nucleotide polymorphisms’ [verschillen in DNA-sequentie] met 76% accuraatheid te voorspellen of een individu al dan niet CVS had.

Deze onderzoekers vonden ook dat patiënten met CVS en controle-patiënten verschillende niveaus aan gen-expressie voor genen aangaande de HPA-as en het sympathisch zenuwstelsel vertoonden. Genen die de fysiologische respons regelen op chemische boodschappers, zoals hormonen die worden afgegeven als onderdeel van een normale stress-respons, waren veranderd in de CVS-groep. Deze gegevens van gen-arrays en single nucleotide polymorfismes zijn consistent met de studies van Jerjes en medewerkers [22] en anderen die een verhoogde gevoeligheid van de HPA-as vaststelden als gevolg van negatieve feedback in CVS, zoals gedemonstreerd gebruikmakend van de prednisolon suppressie test. Abnormale stress-respons in patiënten met CVS en de link tussen de ontregeling van de immuun-funktie en abnormaliteiten in HPA-as aktiviteit werden onderzocht in verscheidene studies. Een andere studie, dit jaar gepubliceerdd door Rajeevan en medewerkers [23] identificeerde sequentie-variaties in het gen coderend voor de glucocorticoid receptor (NR3C1) in patiënten met CVS. NR3C1 is een belangrijke effector van de HPA-as. De studie demonstreerde dat NR3C1 een mogelijke mediator van CVS is en verder onderzoek naar de variaties in dit gebied kunnen ons inzicht over hoe CVS zich manifesteert vergroten [23].

Recente studies die gebruik maken van micro-array technologie hebben gesuggereerd Dat infektieuze agentia mogelijks CVS-symptomen triggeren en onderhouden. Een studie door by Vernon en medewerkers [24] vond bewijs voor mitochondriale dysfunktie in gevallen van of post-infektueuze vermoeidheid veroorzaakt door EBV. De onderzoekers vergeleken individuen met acute mononucleose die post-infektueuze vermoeidheid van langer dan 6 maanden ontwikkelden met HLA-gematchte individuen die genazen binnen 3 maand. De gen-expressie profielen van individuen met een post-infektueuze vermoeidheid van langer dan 6 maand verschilden van die van de controles. Zes genen waarvan is geweten dat ze worden geaktiveerd tijdens EBV-infektie vertoonden een verschillend patroon in de gevallen met post-infektueuze vermoeidheid. Van een aantal van deze genen met een verschillend expressie-patroon is bekend dat ze mitochondriale funkties, inclusief vetzuur-metabolisme en de cel-cyclus, beïnvloeden [24].

Immunologische Ontregeling en Behandel-modaliteiten

Immuun-deregulatie werd beschreven door meerdere groepen, met bewijs voor cellulaire dysfunktie en chronische immuun-aktivatie vermeld in vroege artikels over CVS [25,26]. Studies over de mechanismen van immuun-dysfunktie probeerden doelen voor immuun-therapieën te ontdekken. Research naar behandelingen die zich richten op de humorale immuun-respons en virale ladingen zijn belangrijke onderzoeksgebieden.

‘Natural killer’ cel en cytotoxische T-cel dysfunktie: gebruik van interferon-ß

‘Natural killer’ cellen zijn veelzijdige lymfocyten die – in gezonde individuen – geïnfecteerde cellen kunnen vernietigen. Patiënten met CVS hebben dikwijls gereduceerde ‘natural killer’ cel cytotoxische aktiviteit [27,28,29]. Maher en medewerkers [4] vonden dat the ‘natural killer’ cellen van patiënten met CVS had abnormaal lage concentraties perforine hebben, een stof die ‘natural killer’ cellen gebruiken om geïnfecteerde cellen te penetreren en cytotoxische granzymen te injekteren. Perforine speelt een kritieke rol in immuniteits-bewaking en immunomodulatie; daarom zou een daling in perforine-gehalte een rol kunnen spelen in de pathogenese van CVS. Deze studie was de eerste om cytotoxische T-cellen in CVS te bestuderen. De auteurs bezchrijven een vermindering van perforine- en granzyme-inhoud van de cytotoxische T-cellen net zoals die vastgesteld in ‘natural killer’ cellen. De klinische implikaties zijn consistent met een immuunsystem dat virale reaktivatie zou kunnen toelaten en moet ons ook bezorgd maken over tumor-bewaking.

Sommige researchers hebben voorgesteld dat ‘natural killer’ cel aktiviteit (NKCA) zou kunnen worden gebruikt als een immunologische subgroep-merker in CVS. Siegel en medewerkers [29] vonden dat in vergelijking met CVS-patiënten met normale NKCA, patiënten met lage NKCA meer cognitieve dysfunktie, meer stoornissen gedurende de dag en minder kracht rapporteerden. Deze patiënten scoreden ook lager bij objectieve metingen van de cognitieve funktie in vergelijking met patiënten met normale NKCA. Immunnmodulerende therapieën die de ‘natural killer’ cel en de cytotoxische T-cel funktie in het vizier hebben lijken redelijk [30].

Eén zo’n therapie werd voorgesteld door Kerr en medewerkers [30]. IFN-ß, een gelicenseerde behandeling voor Multiple Sclerose, zou hoop kunnen betekenen voor patiënten met CVS. Tot op heden zijn er echter geen proeven die de werkzaamheid van IFN-ß bij patiënten met CVS hebben getest maar de theoretische ondersteuning voor zo’n proef is overtuigend. Grotendeels zoals bij CVS wordt gedacht dat de pathogenese van vermoeidheid in Multiple Sclerose wordt gemedieerd door cytokinen. Van IFN-ß is geweten dat het de humorale immuun-respons en respons op virale infektie regelt. IFN-ß verhoogt de aktiviteit van ‘natural killer’ cellen en de expressie van humaan leukocyten klasse 1 antigenen terwijl het de expressie van humaan leukocyten klasse 2 antigenen blokkeert. Daarenboven kan het op een selektieve manier de expressioe verhinderen van of verscheidene genen betrokken in genomische studies bij patiënten met CVS. Gebaseerd op gen-expressie gegevens worden studies gepland om CVS-behandeling met IFN-ß te exploreren. Een klinische proef met IFN-ß wordt verwacht te starten in de St. George’s Universiteit in London.

Antivirale behandelingen

Op de ‘International Association of Chronic Fatigue Syndrome’ bijeenkomst in 2007, presenteerden onderzoekers twee fase-1 studies over valganciclovir bij CVS-patiënten met een gedocumenteerde HHV-6 of EBV infektie. Kogelnik en medewerkers [31] vonden bewijs van klinische verbetering in 20 van de 23 individuen met ‘acute onset’ CVS en hoge EBV en/of HHV-6 antilichaam-titers. Lerner en medewerkers [32] presenteerden data van een open-label fase-1 proef die EBV reaktivatie met aangetaste hart-funktie in zwaar-zieke CVS-patiënten ondersteunde. De studie, die een follow-up is op zijn eerder geubliceerde studie over 19 CVS-patiënten met abnormale beweeglijkheid van de hartwand, toonde een gunstige klinische respons voor de meeste van de 60 patiënten na 6 maanden valganciclovir oraal. Beide onderzoekers waarschuwden dat het medicijn een significant risico op beenmerg-onderdrukking en nier-toxiciteit inhoudt en fase-2 placebo-gecontroleerded studies zijn gestart.

In een open-label studie of folinezuur, rapporteerden auteurs een hoge incidentie van chronisch gereaktiveerde EBV-infektie vergezeld met B-cel immuun-deficiëntie in patiënten met CVS. Een beduidende proportie van deze patiënten ervaarden een uitgesproken verbetering van hun symptomen na behandeling met folinezuur [33].

Een retrospectieve studie die de respons van patiënten met CVS op azithromycine bekeek, vond dat 58 van de 99 deelnemers een vermindering in symptoom-ernst rapporteerden [34]. Degene die positief reageerden verbeterden tot een geschat maximum van 80% van hun waarde van voor de ziekte. Deze patiënten die op de behandeling reageerden, hadden lagere concentarties acetylcarnitine in hun plasma. De onderzoekers stellen dat de doeltreffendheid van azithromycine kan worden toebedeeld aan het modulerend effekt op de chronisch geaktiveerde immune glia-cellen in de hersenen of in het geaktivaeerd immuunsysteem van de in patiënten met CVS.

Besluiten

Een overvloed aan beschikbare studies bevestigt dat immuun-ontregeling een primair kenmerk van CVS is. Nieuwe research heeft verder klaarheid gebracht in ons begrip van de genomica van de ziekte, en de rol van virale infektie en reaktivatie in de pathogenese. Vooruitgang op dit gebied zou moeten resulteren in doelgerichte therapieën die ingrijpen op de immuun-funktie, HPA-as regulatie en persistente virale reaktivatie bij CVS-patiënten. Toekomstige research die deze belangrijke gebieden onderzoekt kan leiden tot veelbelovende nieuwe ontdekingen en opties voor het behandelen van CVS.

juni 27, 2008

Zoektocht naar Waarheid: Kritisch Denken

Filed under: Wetenschap - algemeen — mewetenschap @ 11:58 am
Tags: , ,

Gebaseerd op een artikel van Lourdes Salvador (vrijwillger en pleitbezorger voor de erkenning voor MCS) in de ‘American Chronicle MCS America’ (February 1, 2008; http://www.americanchronicle.com/articles/50945)


Als researcher A ja zegt en researcher B zegt nee, is verwarring niet uit de lucht. Voor diegenen die rekenen op wetenschappelijke gegevens kan dit heel frustrerend zijn. In een wereld waar wetenschap vooringenomen is, feiten worden gemanipuleerd, artsen worden misleid, de industrie verkeerd informeert en weinigen kunnen worden vertrouwd, hoe vinden we dan de waarheid?

Als men het heeft over controversiële ziektes, zoals as multipele chemische overgevoeligheid (MCS), fibromyalgie (FM) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), moeten patiënten, artsen en researchers vaardigheden aangaande kritisch denken gebruiken om het kaf van het koren te scheiden, en de feiten en de echte waarheid bloot te leggen.

Deze ‘zoektocht naar waarheid’ kan een lange en frustrerende reis worden waar degenen met banden met de industrie anderen proberen te misleiden, in vele gevallen omwille van hun eigen persoonlijke belangen. Men moet beducht zijn voor financiële banden, verkeerde voorstellingen, onduidelijke informatie en belangenconflicten.

Kritisch denken houdt in: het maken van beslissingen op basis van feiten en degelijke criteria, onderscheid maken tussen feit en opinie; vragen stellen; gedetailleerde observaties stellen; zijn eigen denken analyseren en beoordelen, en veronderstellingen blootleggen om beweringen te stellen gebaseerd op gezonde logica en stevig bewijs.

Attributen van de Kritische Denker

Iemand die:

– Pertinente vragen stelt.

– Verklaringen en argumenten beoordeelt.

– Een eventueel tekort aan begrijpen toegeeft.

– Een zekere nieuwsgierigheid aan de dag legt.

– Er naar verlangt nieuwe oplossingen te vinden.

– Duidelijk een aantal criteria definieert voor het analyseren van ideëen.

– Bereid is ‘geloven’, veronderstellingen en opinies te onderzoeken, en deze af te wegen tegen de feiten.

– Zorgvuldig luistert naar anderen en construktieve feedback kan geven.

– Een beoordeling opschort totdat alle feiten zijn verzameld en overwogen (onbevooroordeeld).

– Zoekt naar bewijsmateriaal die veronderstellingen en ‘geloven’ zou kunnen ondersteunen.

– Opinies aanpast als nieuwe feiten worden aangebracht.

– Zoekt naar objectief bewijs.

– Perceptie van logica onderscheidt.

– Problemen nauwgzet onderzoekt.

Het proces van kritisch denken ontkent blind geloof in wat men leest of wat wordt verteld. Men moet zo’n dingen met een korrel zout nemen en zelf onderzoek voeren om een doordachte opinie, gebaseerd op feiten, te vormen. Argumenten voor de ene of de andere kant leiden dikwijls tot veronderstellingen. Deze moeten worden vermeden, ten voordele van concrete feiten en informatie.

Er zijn veel logische denk-/argumentatie-fouten waarvoor kritische denkers moeten uitkijken. Een logische denk- of argumentatie-fout is een fout in het redeneren. Een tiener, bijvoorbeeld, kan aanbrengen dat het ok is om na middernacht weg te blijven omdat ‘iedereen het doet’. Het feit dat alle anderen lang wegblijven, is irrelevant. Hoe maakt wat iedereen anders doet het ok? Iedereen anders zou wel eens verkeerd kunnen zijn wat betreft laat wegblijven. Voor een bepaalde tiener kunnen er misschien speciale omstandigheden zijn. Verandert het feit dat iedereen laat wegblijft de mogelijkheid van de tiener om vroeg op te staan voor school de volgende morgen? Nee, dat doet het niet en dit is geen degelijk argument om laat weg te blijven.

Courante Denk-/Argumentatie-fouten (‘Drogredenen’) in de Logica

Een ‘ad hominem’ denkfout [argument tegen de persoon] komt voor als iemand’s karakter wordt aangevallen in plaats van te discussiëren over het onderwerp in kwestie. Dit kan voorkomen in een debat over het al dan niet openen van een nieuwe (denk)‘school’(richting). Verdedigers tegen een nieuwe ‘school’ zouden hun tegenstanders persoonlijk kunnen bekritiseren door commentaar te geven op hun waarde, identiteit of intenties in plaats van de echte kwestie aan te pakken – de vraag of er mogelijks nood is aan een nieuwe ‘school’.

Een ‘bandwagon’ denkfout [zich bij een zaak aansluiten omwille van de populariteit ervan] komt voor als er wordt geargumeteerd dat een meerderheid in iets gelooft of een bepaalde aktie verkiest, zodat dat argument/ die aktie wel waar moet zijn. Een voorbeeld zou kunnen zijn dat ‘90% van de mensen eens per week bij McDonald’s eet, dus is eens per week eten bij McDonald’s goed. Al die mensen kunnen niet verkeerd zijn.’ In werkelijkheid is er geen bewijs om dit besluit op te baseren. De vragen die we zouden moeten stellen zijn legio. Wat is de voedingswaarde van het voedsel? Hoeveel calorieën bevat het voedsel? Zijn er wetenschappelijke studies die een voordeel aantonen in verband met eten bij McDonald’s? Wie heeft die studies bekostigd?

Een ‘snob appeal’ denkfout [kwaliteiten die sociale of intellectuele pretensies lijken te substantiëren] komt voor als het argument dat wordt gebruikt in de lijn ligt van ‘Al degenen die op de hoogte zijn, steunen dit.’. Een voorbeeld zou het argument kunnen zijn dat ‘Iedereen die al ’n tijdje betrokken is, weet dat fibromyalgie nooit erkenning zal krijgen in een gerechtszaak.’. Dit impliceert dat iedereen die dit niet gelooft niet tot de ‘in crowd’ behoort en dus verkeerd is en niet te vertrouwen is. Nochtans, ondersteunt dit geenszins de waarheid van de claim, die van nabij moet worden onderzocht.

Een ‘beroep op traditie’ denkfout komt voor wanneer iemand beweert dat iets wel waar of best moet zijn omdat dit de manier is waarop het altijd werd gedaan. In het geval van een nieuw schoolgebouw zou een foutieve claim kunnen zijn: ‘We hebben nooit een nieuwe school nodig gehad, waarom zouden we nu een nieuwe bouwen?’ Wat er in het verleden ook is gedaan, het heeft geen uitstaans met de huidige nood aan een schoolgebouw.

Een ‘genetische’ denkfout komt voor wanneer iemand claimt dat een idee, produkt of persoon niet te vertrouwen moet zijn omwille van zijn/haar raciale, geografische of ethnische oorsprong. Bijvoorbeeld: ‘Dat voedsel is giftig. Het werd gemaakt in China.’. Ook al weten we dat China in het nieuws is geweest omwille van verschillende giftige produkten, dat wil niets zeggen over het voedsel dat nu ter discussie staat. Een kritisch denker zou vragen dat het voedsel onafhankelijk wordt getest vooraleer het als giftig te bestempelen.

Een ‘valse oorzaak’ denkfout stelt een oorzaak/gevolg-verband dat niet bestaat en de basis van bijgeloof is. Bijvoorbeeld: ‘Ik stapte op de spleet in het voetpad op m’n weg naar huis. Toen ik thuiskwam, bleek dat mijn moeder haar rug had gebroken door van de trap te vallen. Omdat ik op die spleet stapte, heeft m’n moeder haar rug gebroken.’.

Er zijn nog veel drogredenen maar deze hierboven zijn al genoeg om aan het denken te gaan over de noodzaak van het kritisch denken, het stellen van vragen en het re-evalueren van onze geloof-systemen. Argumentatie-fouten geven de indruk dat iets/iemand vertrouwenswaardig is terwijl ze onvoldoende bewijs leveren opdat een geïnformeerd besluit kan worden gemaakt.

Geloofwaardigheid van Bewijs(materiaal)

Omdat de meeste informatie ons tweede-hands bereikt: Hoe kunnen we er ons van verzekeren dat het bewijs(materiaal) waar we onze beslissingen op baseren geloofwaardig is? Er zijn vijf criteria van geloofwaardigheid:

– ‘Reputatie’ onderzoekt de geschiedenis van een bron. Een goede reputatie staat voor een meer geloofwaardige bron, terwijl een slechte reputatie staat voor een minder geloofwaardige bron. Reputatie is, natuurlijk, gebaseerd op concrete en verifieerbare feiten, niet op ad hominem beweringen.

‘Vermogen om te Zien’ onderzoekt of een informatie-bron zich in een positie van kennis uit de eerste hand bevindt. Hoe goed iemands reputatie ook is, als ze niet over kennis uit de eerste hand beschikken, is hun geloofwaardigheid niet sterk. Tweede-handse kennis heeft niet dezelfde geloofwaardigheid.

‘Gevestigde Belangen’ onderzoekt of de informatie-bron persoonlijk iets op het spel heeft staan. Als een wetenschapper betaald wordt door een farmaceutisch bedrijf om een studie uit te voeren, dan heeft hij/zij zeker een gevestigd belang (financieel) in de uitkomst van de studie (dat het resultaat van het onderzoek positief is voor het bedrijf). In dit geval is de geloofwaardigheid ernstig aangetast.

‘Expertise’ onderzoekt of een informatie-bron beschikt over de gespecialiseerde kennis en achtergrond die noodzakelijk is om het bewijsmateriaal in kwestie te kunnen interpreteren.

‘Neutraliteit’ onderzoekt of iemand voorbestemd is om een zekere opinie te steunen om redenen tegengsteld aan de gevestigde belangen. Een vrouw die verkracht werd, zou niet echt een neutrale getuige zijn in een verkrachtingszaak.

De Waarde Van Kritisch Denken

Het is hoogst waarschijnlijk dat gedurende het lezen van dit stukje, men heeft ontdekt hoe informatie kan beladen zijn met truukjes die zijn ontworpen om anderen iets te laten geloven dat niet waar is. Misschien herinnert men zich te zijn beschadigd door iets waarvan met zei dat het veilig was, weze het een medicijn of andere behandeling [vaccinaties?, antibiotica?, Ampligen? Chemische stoffen in de werkomgeving? enz.]. Kritisch denken zou kunnen hebben geholpen om deze onfortuinlijke fouten te vermijden.

Laten we de geloofwaardigheid van een dokter die vaccinaties aanbeveelt als voorbeeld nemen. Sommige vragen, gebaseerd op de geloofwaardigheid-richtlijnen, die men moet overwegen zijn:

– Wat is de reputatie van de arts?

– Lopen er tegen de arts klachten (bij het gerecht, bij de Orde van Geneesheren)?

– Doet de arts aan follow-up d.m.v. een fysisch onderzoek bij zijn/haar patiënten?

– Spreekt de arts over mogelijke negatieve bijwerkingen en vraagt hij/zij die te rapporteren?

– Houdt de arts een statistische lijst bij van bijwerkingen bij zijn/haar patiënten?

– Krijgt de arts iets van het producerend farmaceutisch bedrijf?

– Wat is de specifieke opleiding in immunologie van de arts?

– Heeft de arts een specialisatie-graad in immunologie?

– Geeft de arts u de bijsluiter zodat u zowel indicaties als waarschuwingen kan nalezen?

– Hoe reageert de arts als u dergelijke vragen stelt?

Dergelijke kwesties onderzoeken kan helpen de geloofwaardigheid van de opinie van een arts te bepalen. Eens de geloofwaardigheid van de arts is bepaald, kan men bijkomend opzoekwerk naar de wetenschap achter de behandeling/ test doen, bewijsmateriaal verzamelen en een mening vormen gebaseerd hierop. Beiden kanten (van een controversie) kunnen en moeten diepgaand worden bekeken. Elke informatie-bron zou naar geloofwaardigheid moeten worden geschat. Voeg dan alle informatie die je hebt verzameld samen en bekijk deze kritisch om een geïnformeerde beslissing te nemen. Verwerp informatie die niet geloofwaardig is of gebaseerd op foutieve argumentatie.

Correcte beslissingen kunnen levens redden!

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.