M.E.(cvs)-wetenschap

maart 27, 2009

Spier-metaboreceptoren

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 3:06 pm
Tags: , , , , ,

“Spier-moeheid is te wijten aan een depletie van energie-voorraden in de spier en verminderde neurologische recrutering van de spier.” Lange tijd werd gedacht dat het brandend gevoel in vermoeide spieren het resultaat is van melkzuur (lactaat) afkomstig van het anaërobe metabolisme.

Eerder werd op deze pagina’s al gewag gemaakt dat deze klassieke stelling misschien wel in vraag moet gesteld worden: Dr. Andrew Marks rapporteerde [zie ‘Molekulair mechanisme voor verminderde inspanningscapaciteit’] dat het probleem de calcium-flow in de spier-cellen is. “Het frequent veranderen van calcium in de cellen controleert spier-samentrekking. Maar wanneer de spieren moe worden, lekt calcium via kleine kanaaltjes en dat verzwakken de contracties.”

Prof. Dr. Alan Light van de University of Utah, daarnaast, stelt ook dat het vermoeide gevoel niet direct gerelateerd is met lactaat. Melkzuur is eigenlijk zelfs een “energie-bron voor het hart”. Er wordt gedacht dat er een neurologisch mechanisme is dat de spieren in bedwang houdt zodat men niet te veel weefsel-schade toebrengt bij zware inspanning. Het eigenlijke mechanisme voor deze negatieve feedback was onbekend. Het blijkt dat de sensorische zenuwen in de spier zuur-detekterende receptoren dragen die worden geaktiveerd als melkzuur en zijn geassocieerde protonen [H+, waterstof-ionen] diffuseren uit de spier. De receptoren triggeren intracellulaire signalisering-mechansimen die spier-aktivatie zouden kunnen inhiberen en spierpijn zouden kunnen opwekken. Zijn team publiceerde daarover in een studie getiteld ‘Dorsal root ganglion neurons innervating skeletal muscle respond to physiological combinations of protons, ATP and lactate mediated by ASIC, P2X and TRPV1’. (Journal of Neurophysioly 100: 1184-1201, juni 2008).

Verbazingwekkend is dat deze receptoren blijken in over-expressie te zijn bij patiënten met CVS en fibromyalgie (FMS). “Deze ziekten zijn invaliderend maar on(be)grijpbaar. Deze diagnosen zijn gebaseerd op veralgemeende symptomen van vermoeidheid en spier-pijn. Omdat er geen fysiologische merker is, krijgen deze ziekten een groot sociaal stigma.” De research over deze zuur-detekterende receptoren is nieuw en dus zijn conclusies voorlopig maar het is een opwindende ontdekking.

De zuur-detekterende receptoren lijken én waterstof-protonen én melkzuur tesamen nodig te hebben om de receptor te co-aktiveren. Deze co-aktivatie zou kunnen betekenen dat vermoeidheid specifiek is voor de spier die wordt gebruikt; aangezien lactaat in variabele concentraties in de bloedstroom meegevoerd wordt terwijl protonen worden gebufferd. Het is niet de bedoeling dat één aktieve spier een andere, ongebruikte door diffusie van één enkele signalisering-molekule. Om een specifieke spier te vermoeien zijn én melkzuur én protonen nodig, die allebei op de zelfde plaats op hetzelfde tijdstip zijn.

Dr. Steven Liggett, researcher aan de ‘University of Maryland’ die hart-falen onderzoekt, vraagt zich echter af of het wel voorzichtig is om dit mechanisme (bij atleten bv.) te ontwijken: “Misschien is het een beschermend mechanisme. Misschien is vermoeidheid een manier om te zeggen dat men in de gevaren-zone komt…

Er zijn op het moment nog geen resultaten bij CVS gepubliceerd. We kunnen hier wel relevante informatie uit bovenvermeld artikel (bij muizen) meegeven…

Dorsal root ganglion neurons innervating skeletal muscle respond to physiological combinations of protons ATP and lactate mediated by ASIC, P2X and TRPV1

Alan R. Light1*, Ronald W. Hughen1, Jie Zhang2, Jon Rainier3, Zhuqing Liu3 and Jeewoo Lee4

1 Anesthesiology, University of Utah, Salt Lake City, Utah, United States

2 Physiology, University of Utah, Salt Lake City, Utah, United States

3 Chemistry, University of Utah, Salt Lake City, Utah, United States

4 College of Pharmacy, Seoul National University, Seoul, Korea, Republic of Korea

De gepaste stimuli en molekulaire receptoren voor spier-metaboreceptoren en nociceptors worden nog onderzocht. Wij gebruikten calcium-beeldvorming bij primaire culturen van ‘sensory dorsal root ganglion’ [DRG = een nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen.] neuronen van C57Bl/6 muizen om kandidaten te bepalen voor metabolieten die de adequate stimuli en receptoren zouden kunnen zijn die deze stimuli zouden kunnen detekteren. Labeling met DiI [Een fluorescente kleurstof die zich in het mebraan van bepaalde types cellen nestelt zodat hun positie nauwkeurig bepaald kan worden.] bepaalde dat sommige van deze neuronen skelet-spieren bezenuwden. We vonden dat combinaties van protonen, ATP [cellulaire brandstof] en lactaat veel effektiever waren dan individueel aangewende stoffen bij het aktiveren van snelle calcium-stijgingen in ‘dorsal root ganglion’ neuronen die spieren bezenuwen. Antagonisten voor P2X, ASIC en TRPV1 receptoren suggereerden dat deze drie receptoren samen werken om protonen, ATP en lactaat te detekteren wanneer ze samen worden gepresenteerd in fysiologisch relevante concentraties. Er werden twee populaties DRG-neuronen die spieren bezenuwen gevonden. Eén reageerde op lage concentraties metabolieten (waarschijnlijk onschadelijk) en gebruikte ASIC3, P2X5 en TRPV1 als molekulaire receptoren om deze metabolieten te detekteren. De andere reageerde op hoge concentraties metabolieten (waarschijnlijk schadelijk) en gebruikte ASIC3, P2X4 en TRPV1 als hun molekulaire receptoren. We besluiten dat een combinatie van ASIC, P2X5 en/of P2X4 en TRPV1 de molekulaire receptoren zijn die worden gebruikt om metabolieten te detekteren bij sensorische neuronen die spieren bezenuwen. Verder concluderen we dat de adequate stimuli voor spier-metaboreceptoren en nociceptors combinaties zijn van protonen, ATP en lactaat.

[Voor experten:

ASIC = ‘Acid-Sensing Ion-Channel’; ASICs maken deel uit van een super-familie natrium-kanalen en worden geaktiveerd door een toename van extracellulaire zuurte (weefsel-acidose). In weefsel wordt zuurte veroorzaakt door een daling van de pH (zuurtegraad) die voorkomt bij acute en chronische pijn-aandoeningen inclusief inflammatie, angina, beroerte, ischemische hart-ziekte, arthritis, kanker en traumatische verwondingen. Er werden zes isoformen geïdentificeerd: ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 en ASIC4. ASIC3 is bv. sterk vertegenwoordigd in de primaire sensorische neuronen die pijnlijke sensaties detekteren en signaleren aan de hersenen, dus een attractief doelwit voor de behandeling van pijn. ASIC3 detekteert melkzuur-acidose die ontstaat bij het anaërobe metabolisme en wordt gezien als een belangrijke component van de zuur-detekterende pijn-respons.

P2X = purinerge (P2) receptoren; zijn membraan ion-kanalen die openen in respons op binding met extracellulair ATP. Ze worden onderverdeeld in twee families en verder in verschillende subtypes: P2X(1-7) en P2Y(1-13). P2X-receptoren bestaan uit meerder homo- of hetero-multimere subunits die ionen-kanalen vormen. Alle P2X receptoren zijn doorlaatbaar voor kleine monovalente kationen, sommige hebben een significante doorlaatbaarheid voor calcium of anionen. Meerdere P2X subtypes komen tot expressie bij immuuncellen waar ze betrokken zijn bij chemotaxis, apoptosie en secretie van of inflammatoire mediatoren. De P2Y-receptoren zijn via G-eiwitten gekoppeld aan fosfolipase-C of aan adenylaat-cyclase (stimulatie/inhibitie). Zowel vasculaire endotheelcellen, gladde spiercellen, macrofagen en bloedplaatjes brengen een of meerdere subtypes tot expressie.

TRPV = ‘Transient Receptor Potential of the Vanilloid type’, de capsaicine-receptor; vier aan de vanilloïde receptor 1 (VR1) gerelateerde proteïnen vormen een sub-groep van de ‘transient receptor potential’ (TRP) familie van ion-kanalen. Leden van de vanilloïde receptor-familie (TRPV) worden geaktiveerd door een diversiteit aan stimuli, inclusief hitte, protonen, lipiden, forbols, fosforylatie, veranderingen in extracellulaire osmolariteit en/of druk, en depletie van intracellulaire Ca2+ voorraden. VR1 is het enige ion-kanaal dat wordt geaktiveerd door vanilloïden zoals capsaicine [een bestanddeel van rode chilli-pepers dat sensorische zenuw-vezels aktiveert via TRPV1 en zo neuropeptiden zoals calcitonine gen gerelateerd peptide (CRGP) en substantie-P afgeeft.]. Het zijn excellente molekulaire kandidaten om sensorische en/of cellulaire rollen te vervullen.]

Het onderzoekers-echtpaar Kathleen (psychiater; ‘University of Utah Pain Research Centre’) & Alan Light (bioloog, pijn-researcher) van de ‘National Institue of Neurological Disorder and Stroke’ aan de ‘University of Utah’ (V.S.) rapporteerden op een congres over adrenerge [Een klasse receptoren die specifiek binden met en geaktiveerd worden door de catecholaminen adrenaline (epinefrine) en noradrenaline (norepinefrine). Veel cellen dragen deze receptoren en binding met een agonist zal over het algemeen een sympathische respons (de ‘vecht-of-vlucht respons’) veroorzaken. De hartslag zal bv. verhogen en de pupillen verwijden, energie wordt gemobiliseerd en de bloedstroom wordt afgeleid van niet-essentiële organen naar de skelet-spieren. Er zijn drie soorten: alfa-, beta- en dopamine-receptoren.] en sensorische [Er zijn vijf types. Mechanoreceptoren merken vervorming van de receptor of het weefsel op. Thermoreceptoren merken veranderingen in de temperatuur op. Nocireceptoren merken weefselschade op. Fotorecpetoren merken licht op. Chemoreceptoren merken chemische veranderingen op.] receptoren na matige inspanning bij CVS.

Biomerkers in de maak??? Ze hebben er hoop op dat metingen van bloed-parameters na inspanning kunnen helpen biomerkers voor CVS en fibro te ontwikkelen. Waarschuwing: Er moet bevestiging komen dat de responsen specifiek zijn voor CVS en fibro, en ook niet voorkomen bij andere aandoeningen zoals MS of vermoeidheid na kanker.

Tesamen (en met hun team – Ron Hughen, B.S., Adrea White, PhD en Lucinda Bateman M.D.) onderzoeken ze de mechanismen die betrokken zijn bij de chronische pijn die 40%-70% van de CVS-patiënten treft. De studie wil bepalen of receptoren op bloed-cellen in verhoogde aantallen voorkomen en over-aktief zijn bij mensen met CVS en geassocieerd zijn met verhoogde pijn-gevoeligheid. Prof. Kathy Light theoretiseert dat stijgingen van specifieke receptoren na inspanning bloed-biomerkers voor CVS kunnen zijn en kunnen leiden tot een medische test om CVS-patiënten te identiceren.

Hun onderzoeksaanvraag bij het ‘Office of Research on Women’s Health’ (ORWH; orwh.od.nih.gov) getiteld ‘Stress and Neuro-immune Dysergulation in Chronic Fatigue Patients’ werd als volgt beschreven…

Het betreft research naar neuro-immune en sensorische ontregeling bij patiënten met CVS in parallel met onderzoek in een dier-model. […] De neurale, endocriene en cytokine-veranderingen onderliggend aan de buitenmatige vermoeidheid en pijn voor en na inspanning zijn niet goed gekend maar sommige biomerker-veranderingen lijken te verschillen bij subgroepen van CVS-patiënten, wat wijst op een heterogene aandoening. Research bij muizen door Dr. Alan Light [zie hierboven] bekrachtigt het potentieel belang van ATP en recent geïdentificeerde ion-kanalen die responderen op ATP en melkzuur bij post-exertionele vermoeidheid en spier-pijn. Samen met het voorafgaandelijk [(nog) niet gepubliceerd] klinisch onderzoek door Dr. Kathleen Light wijzend op ontregeling van adrenerge en cytokine-respons tijdens stressoren bij CVS vs. gezonde controles, en tussen patiënten met CVS vs. fibromyalgie (FMS), stelden ze 2 piloot-studies voor.

De eerste studie peilt naar gecoördineerde patronen van de mogelijks ontregelde biomerkers […]. De responsen worden gemeten voor, tijdens en direct en 24 h na mentale en fysiceke inspanning. De biomerkers omvatten indexen voor cardiovasculaire adrenergische aktiviteit (hartslag-variabilitiet, hartslag (HR) en bloeddruk (BP) reaktiviteit op stress en totale vasculaire resistentie), adrenomedullaire (epinefrine en norepinefrine), adrenocorticale (cortisol en ACTH) en tien pro- en anti-inflammatoire cytokinen/immuun-merkers […]. Ook verschillen en inspanning-gerelateerde veranderingen in expressie van alfa- en beta-adrenergische, ASIC, TRPV en P2X receptoren worden gemeten. […] In de tweede studie wordt de ‘Utah Population Database’ [stamboom van pioniers en hun afstammelingen] gebruikt om de familiale/genetische component van CVS (met en zonder co-morbide FMS) te exploreren. Biogeneticus Dr. Lisa Cannon-Albright gebruikt daarbij twee methoden: het testen van de verwantschap bij patiënten en schatting van het relatief risico bij naaste en verre verwanten. […]

Hier is wat Prof. Kathleen Light daarover rapporteerde op de OFFER Conferentie 13sep2008; http://www.offerutah.org)

Genen zijn hoogstwaarschijnlijk betrokken bij CVS en fibromyalgie, op twee manieren: overgeërfde genen betekenen een constitutionele kwetsbaarheid; en dan kan een blootstelling aan bv. een infektie, trauma/ongeluk of grote stress-factor de gen-expressie beïnvloeden die het begin of het verergeren van symptomen triggert. Inspanning kan ook gen-expressie veranderen…

Sensorische mechanismen betrokken bij spier-pijn en vermoeidheid worden nog steeds niet begrepen. Pijn bij werkende spieren die niet overduidelijk beschadigd zijn, is iets dat we allemaal hebben meegemaakt maar de betrokken mechanismen begint men nu nog maar te documenteren. Hetzelfde geldt voor spier-moeheid die, zoals pijn, een vitale beschermende sensorische gewaarwording is maar waarvan zelfs nog minder is geweten.

Er bestaat een paradox bij CVS en fibromyalgie wat betreft inspanning. Graduele toename van inspanning van het gehele lichaam is één van de meeste effektieve behandelingen om geleidelijk de symptomen te verminderen en de funktie te normaliseren. Toch veroorzaakt inspanning, zelfs op een matig niveau, een verergering van pijn en vermoeidheid bij deze patiënten 24 of 48 uur (en soms veel langer) nadien.

[…]

De vraag rijst: kunnen veranderingen na inspanning een manier zijn om biomerkers voor CVS te vinden? Kunnen in het bloed biomerkers worden gevonden die geassocieerd zijn met deze vertraagd opkomende spier-pijn en vermoeidheid bij CVS- & fibro-patiënten? Waarom merkers in het bloed? Omdat deze testen traditioneel zijn in de medische praktijk en worden beschouwd als zijnde objectief, hard bewijs. Een dergelijke benadering vermijdt wettelijke bezwaren over subjectiviteit, simulatie of ziekte-winst (verzekering of invaliditeit).

Dezelfde milde inspanningstaak om dezelfde hartslag en bloeddruk te bereiken; kan heel verschillende effekten geven bij patiënten met CVS & fibromyalgie tegenover gezonde, pijn-vrije individuen.

RESULTATEN [(nog) niet gepubliceerd]

30 minuten na inspanning [‘whole body exercise’ maar 70% van maximum], en tot 8, 24 en 48 uur na inspanning hadden CVS-patiënten met en zonder FMS een verhoging van één ion-kanaal receptor (type P) [op leukocyten] tot 4 maal het niveau van voor de inspanning. Dit was niet het geval bij gezonde indviduen. Volgens Alan Light’s research bij dieren lijkt dit type receptor bijzonder gevoelig voor vermoeidheid.

30 minuten na inspanning, en tot 8, 24 en 48 uur na inspanning hadden patiënten met FMS alsook CVS een verhoging van één ion-kanaal receptor (type A) tot 2 maal het niveau van voor de inspanning. Hier ook, was dit niet het geval bij gezonde indviduen. Dit type receptor lijkt gevoelig voor spier-pijn en vermoeidheid.

CVS- & FMS-patiënten hadden een verhoging in receptoren die aktiviteit van het sympathetisch zenuwestelsel detekteren (adrenerge receptoren) tot 2 à 6 maal het niveau van voor de inspanning. Kathleen Light en William Maixner vonden [ook (nog) niet gepubliceerd] ook dat zeer lage dosissen propranolol [niet-selectieve beta-blokker] leidden tot een vermindering van klinische pijn bij FMS- en TMD-patiënten. [TMD = ‘temporomandibular disorder’; aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symtomen]

[…]

Met dank aan Prof. Alan Light voor artikels en duiding.

Advertenties

maart 20, 2009

Organische Basis voor M.E.(cvs)

Filed under: Gezondheidszorg,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 2:23 pm
Tags: ,

http://www.cfsresearch.org/

http://www.prohealth.com/library/

Chronische Vermoeidheid Syndroom, Fibromyalgie en verwante syndromen: Bewijs voor hun Organische Basis

door Dr. Andrew J. Wright, MBChB, DRCOG, MRCGP, DCH, DIHom

November 1, 2002

[een uitreksel uit Dr. Wright’s artikel]

Voorwoord

Ik heb dit document geschreven om informatie te delen met collega’s en patiënten. […] Mijn ervaring op dit gebied is gebaseerd op meer dan 10 jaar behandelen van een groot aantal patiënten in de eerstelijnszorg, algemene klinieken en in private praktijk. Ik ben één van de medische adviseurs bij ‘Action for ME’, een vereniging die zich engageert voor het helpen van [M.E.-]patiënten en hun zorgverleners. Ik zit ook in de research-groep van deze vereniging. Ze heeft een literatuur-‘search’ gefinancieerd om zoveel mogelijk informatie over deze groep ziekten te bekomen als op dit moment beschikbaar is. Ik heb aan deze research meegewerkt. Ik was ook lid van de ‘Reference Group of the Chief Medical Officer’s Working Group’ over chronische vermoeidheid syndromen.

Organisch vs. Psychiatrisch Model

Ik ben een fervente verdediger van een organische basis voor deze ziekten. Ik denk dat de psychiatrische/ psychologische modellen van de ziekten onvolledig zijn en niet in staat de onderliggende pathofysiologie te verklaren. Ik aanvaard ten volle dat psychologische problemen opduiken bij deze ziekten maar enkel met dezelfde frequentie als bij om ’t even welke andere chronische ziekte. Ik accepteer ook dat psychologische/ psychiatrische interventies patiënten kunnen helpen die er behoefte aan hebben.

Antidepressiva kunnen helpen tegen pijn [Veel M.E.-patiënten zijn er echter overgevoelig voor.]. Ze kunnen een depressie – als er één is – verlichten en het gevoel van welbehagen verhogen. Sommige patiënten halen voordeel uit cognitieve gedragstherapie (CGT), als psychologische problemen opduiken bij hun ziekte. Ik moedig CGT aan bij degenen die er nood aan hebben. [Meer en meer rapporten – door onderzoekers en patiënten – wijzen echter op een sterke overschatting van CGT. De er dikwijls aan verbonden oefenprogrammas zijn ronduit nefast!]

Sommige studies tonen aan dat een subgroep voordeel haalt uit graduele aktiviteit maar enkel wanneer experten op dat gebied die behandeling geven. Vele van die studies zijn echter gebaseerd op de Oxford Criteria, waarbij de enige essentiële vereiste voor inclusie vermoeidheid is. Dit is helemaal verschillend van de 1994 CDC criteria die veel meer van de brede waaier aan symptomen, die gewoonlijk bij deze patiënten worden gevonden, vereisen. Andere studies tonen geen aanhoudende verbetering en een hoog aantal ‘drop-out’s.

De beste raad is dikwijls om minder te gaan doen, niet meer. Algemeen advies om simpelweg aërobe inspanning oplopend te verhogen, maakt mensen dikwijls slechter. Inspanningscapaciteit is verminderd. Dit is gedeeltelijk secundair aan een onvermogen om maximale voorspelde hartslag te bereiken. Er wordt gedacht dat dit te wijten is aan autonome dysfunktie. Het is interessant hoe dikwijls mensen, die zo ziek zijn dat ze er uitzien alsof ze in een rusthuis zouden moeten worden verzorgd, wordt verteld dat ze zichzelf bijeen moeten rapen en een wandeling moeten gaan maken. We werden toch allemaal geleerd te herkennen wanneer iemand ziek is. Enkel omdat ze ‘Perfekt op Papier’ zijn, d.w.z. al de standaard testen blijken normaal, betekent dat nog niet dat we ze zouden moeten wantrouwen. Het is natuurlijk mogelijk dat we niet de juiste testen hebben gedaan. Ik denk dat al het bewijsmateriaal toont dat dit waar is.

Ik meen dat de redenen voor de dominantie van het psychiatrisch model ingewikkeld zijn. Niettemin is het te wijten aan een manier van denken die reeds eeuwenlang door dokters wordt beoefend.

Patient: verschijnt met een aantal problemen.

Dokter: begrijpt niet en /of kan niet helpen bij de problemen van de patient.

Oplossing: maak de patient het probleem en dan kan je hun moeilijke problemen vergeten.

Hoewel dit een vereenvoudiging is en te rhetorisch kan lijken, gebeurt het dikwijls. Verder is er het gebrek aan informatie over de organische basis van de ziekte die makkelijk toegankelijk zou moeten zijn. Veel van de research-artikels worden gepubliceerd in tijdschriften die gewoonlijk niet worden gelezen buiten de eigen specialiteit van de researchers. Dit is één van de problemen bij het verspreiden van informatie over deze groep ziekten. Het is zeer moeilijk om artikels gepubliceerd te krijgen in de populairdere tijdschriften, tenzij ze een psychologische bias hebben.

Ten gevolge daarvan worden patiënten dan dikwijls doorverwezen naar psychologische dienstverlening. Dit is niet fair ten opzichte van de meerderheid van patiënten of de psychiaters/ psychologen die het druk genoeg hebben.

Jammer genoeg heeft de overweldigende acceptatie van dit model geleid tot het negeren van de noden van patiënten door de sociale en gezondheidsdiensten. Dit is in vele gevallen het moeilijkste probleem waar patiënten moeten tegen opboksen. Ze lijden niet enkel aan de ziekte maar ze worden niet geloofd door de medische en sociale diensten en hebben dikwijls te lijden onder grote financiële moeilijkheden. Ik ben er zeker van dat dit nooit de bedoeling was van de mensen die het psychiatrisch model door deze ziekte voorstelden maar dat is wat er gebeurd is.

[…]

Om deze groep ziekten te begrijpen, is een bewustzijn van nieuwere specialismen zoals neuro-endocrino-immunolgie, chronobiologie, toxicologie, enz. belangrijk voor het formuleren van ideëen. Antwoorden vind je niet altijd in schoolboeken! De ‘één ziekte, één diagnose, één medicijn’ benadering is niet toepasbaar bij deze groep ziekten.

[…]

*************************

M.E. is niet synoniem voor post-virale ‘vermoeidheid’, noch is het synoniem voor post-virale vermoeidheid vergezeld door depressie en deconditionering. Nee; Myalgische Encefalomyelitis is een multi-systeem neurologische aandoening die terecht als dusdanig is erkend door de W.H.O. [Wereld Gezondheid Organisatie] sinds 1969. Het is een ernstige ziekte die levens vernietigt en kan leiden tot een vervoegde dood door orgaan-falen. Dit is niet louter verouderde rhetoriek, het zijn vaststaande medisch-wetenschappelijke feiten. Er zijn letterlijk duizenden intelligente en ‘peer-reviewed’ biomedische studies die daarvan getuigen. – en het bewijsmateriaal groeit aan tot de onontkoombare waarheid: M.E. is NIET hetzelfde als ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’, M.E. is NIET hetzelfde als ‘Chronische Vermoeidheid’, M.E. is NIET hetzelfde als ‘Idiopathische of Onverklaarde Vermoeidheid’. M.E.-patiënten zouden niet op dezelfde manier moeten worden behandeld patiënten met Idiopathische Chronische Vermoeidheid. Het houdt of zo weinig steek als het op de zelfde manier behandelen van patiënten met tandpijn en een hersen-tumor die me zou labelen als mensen met ‘Chronische Hoofd-Pijn Syndroom’.

Kevin Short (East Anglia M.E. Patient Partnership)

Referenties

* ‘The Clinical Identity of the Myalgic Encephalomyelitis Syndrome’; door Dr A Melvin Ramsay MA MD; Leaflet published by the ME Association (UK).

* angliameaction.org.uk/docs/ME-basic-information.pdf

maart 14, 2009

Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:27 pm
Tags: , , ,

Dr Vance Spence en zijn collega’s aan de Dundee University hebben de resultaten van een serie experimenten op bloedvaten (metingen van de huid-bloeddoorstroming in de voor-arm via laser-Doppler beeldvorming) gepubliceerd. Eén artikel toonde aan dat de bloedtoevoer in mensen met CVS gevoelig is voor de chemische transmitter acetylcholine die bloedvaten doet verwijden. Dit is ongewoon omdat andere bestudeerde ziekten een afgestompte respons op acetylcholine vertonen. Een volgend experiment toonde dat mensen met primaire fibromyalgie deze gevoeligheid niét hadden. Een andere studie bekeek waarom de bloedvaten in mensen met CVS gevoelig waren voor acetylcholine. Er werd gevonden dat als acetylcholine werd toegepast, het langer duurde tot de bloeddoorstroming terugkeerde naar normaal bij mensen met CVS. Dit suggereert dat er een probleem zou kunnen zijn met de mechanismen die acetylcholine afbreken. Een volgend artikel toonde dat mensen met ‘Gulf War’ Syndroom en landbouw-arbeiders blootgesteld aan pesticiden (organofosfaten) deze gevoeligheid niet hadden. Dit toont aan dat, hoewel er veel klinische gelijkenissen zijn tussen deze ziekten, ze verschillend zijn.

Als er problemen zijn met de bloed-circulatie, zoals Dr Spence suggereert, dan zou dit de symptomen van zwakte en lage bloeddruk (dit laatste is niet veralgemeend) bij veel mensen met CVS kunnen verklaren.

Bij laser-Doppler beeldvorming scant een laser-straal over het huid-oppervlak. Stromend bloed (bewegende erythrocyten) in de microvasculatuur (kleine bloedvaten) veroorzaakt een Doppler-verschuiving (de frequentie van het teruggekaatst licht verschuift evenredig met de snelheid van de rode bloedcellen), dit wordt verwerkt tot een kleurenbeeld van de bloed-doorstroming (‘erythrocyten-flux’) en uitgedrukt in arbitraire perfusie-eenheden. Aangezien het instrument een diepgang van ca. 1 mm heeft, zegt de meting iets over de microcirculatie van de papillaire dermis (bovenste deel van onderhuid) die, gemiddeld, haarvaten met een diameter van 10-50 µm bevat.

Iontoforese is een techniek die wordt gebruikt om medicijnen in oplossing (als geladen ionen) te transporteren door de huid. Een elektrode (diameter 20 mm) wordt bevestigd in het midden op de onderkant van de voor-arm. Een referentie-elektrode wordt rond de pols aangebracht om het circuit te vervolledigen. Beide worden verbonden met een controle-eenheid die gelijkstroom levert voor de afgifte van medicijnen (hier: 1% acetylcholine-chloride gedurende 10, 20, 40 of 80 sec; of natrium-nitroprusside op een andere plaats). Acetylcholine is een endothelium-afhankelijke en natrium-nitroprusside een endothelium-ONafhankelijke vasodilator (vaatverwijder).[endothelium = inwendig bekleedsel van de bloed- en lymfevaten, celbedekkingslaag] Experimenten gebeuren in een kamer waar de temperatur wordt gecontroleerd (22-23°C) en de individuen zitten neer, hun armen ondersteund op hoogte van het hart. De methode laat toe kleine hoeveelheden van een medicijn op een niet-invasieve manier toe te dienen in een gelokaliseerd gebied, zonder systemsiche effekten (bijgevolg zeer veilig).

Onderstaande opsomming toont ook dat een klein maar gedreven academisch research-team aan een bescheiden universiteit via doorgedreven studie en een kritische benadering van (ook eigen) onderzoeksgegevens betekenisvolle resultaten kunnen leveren…

Am J Med. 2000 Jun 15;108(9):736-9

Verhoogde gevoeligheid van de perifere cholinergische vasculaire respons bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Vance A. Spence, PhD, Faisel Khan, PhD, Jill J. F. Belch, MD

University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland

[…]

Cholinergische mechanismen zijn belangrijk bij de controle van perifere huid-perfusie en worden, gedeeltelijk, gereguleerd door endotheliale cellen. We hebben een methode ontwikkeld voor het bepalen van de endotheliale funktie waarbij acetylcholine door de huid wordt afgegeven, gebruikmakend van iontoforese, en de vasculaire responsen worden gemeten via laser-Doppler beeldvorming. Deze technieken worden gebruikt bij vele patiënten met cardiovasculaire aandoeningen waar endotheliale dysfunktie en verstoorde vasodilatatie gebruikelijk zijn. We hebben hier deze methodologie toegepast om cholinergische aktiviteit bij CVS [22 patiënten die voldeden aan de CDC criteria vergeleken met evenveel gematchte controles] te onderzoeken en te bekijken of het gerapporteerd bewijs voor cholinergische gevoeligheid van het centraal zenuwstelsel bij deze patiënten wijdverspreid is.

Resultaten: Basale huid erythrocyten-flux was gelijkaardig bij patiënten met CVS en controles. De vasculaire responsen op acetylcholine waren significant hoger bij CVS. Daarentegen waren de the vasculaire responsen op natrium-nitroprusside niet significant verschillend tussen de groepen. […]

Bespreking: De resultaten tonen of verhoogde cholinergische aktiviteit in de perifere micro-circulatie aan bij patiënten met CVS. Deze versterking was specifiek voor acetylcholine; de vasculaire responsen op natrium-nitroprusside waren gelijkaardig.

We konden niet bepalen waarom de CVS-patiënten acetylcholine super-sensitiviteit vertonen in de micro-circulatie van de huid. Bewijs bij muizen behandeld met cholinesterase-inhibitoren suggereert dat cholinergische stimulatie veranderingen bevordert in de genen die het acetylcholine-metabolisme reguleren en dat dergelijke veranderingen worden bevorderd door stress. Of zo’n veranderingen van de cholinergische tonus toepasbaar zijn op het acetylcholine-metabolisme in het vasculair endothelium blijft echter speculatief. Er zijn meerdere manieren waarop het endotheliaal acetylcholine-mechanisme verantwoordelijk zou kunnen zijn voor cholinergische super-gevoeligheid. Acetylcholine veroorzaakt vasodilatatie via een reeks gebeurtenissen beginnend met zijn binding op muscarinische receptoren [zie ‘Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’] van het endotheliaal cel-oppervlak. Dit aktiveert G-proteïnen die de omzetting van L-arginine naar stikstof-oxide bevorderen, dat diffuseert in de gladde spier cellen en stimuleert guanylaat-cyclase tot het produceren van cyclisch GMP om zo relaxatie te veroorzaken. Aangezien de vasculaire responsen op natrium-nitroprusside niet verhoogd waren bij CVS-patiënten, suggereren we dat de verhoogde vasodilator-aktiviteit na acetylcholine is gesitueerd bij de muscarinische M3 receptor [type muscarinische receptor, bevindt zich op glad spierweefsel] of in het muscarinische receptor/ vasculaire gladde spier-cel mechanisme.

Veel van de symptomen bij CVS, zoals temperatuur-gevoeligheid, gastro-intestinale problemen, moeilijkheden met slaap en orthostatische intolerantie, zijn consistent met veranderde cholinergische aktiviteit. Onze bevindingen van verhoogde cholinergisch gemedieerde vasodilatatie zijn enkel gerelateerd met de vaso-aktieve eigenschappen van acetylcholine in het endothelium, die markant zijn voor zijn werking als een neurotransmitter. Niettemin is de respons van haarvaatjes in de huid op acetylcholine typisch voor bloedvaten elders in het lichaam. Dus hebben onze bevindingen mogelijks belangrijke implicaties voor kenmerken van het Chronische Vermoeidheid Syndroom waarbij vasculaire integriteit is betrokken.

De patiënten in deze studie waren heterogeen en ze hadden een diversiteit aan symptomen en ernst. We onderzochten de potentiële effekten van de duur van de ziekte-duur of algemene gezondheidstoestand op het tijdstip van de test. Een studie waabij meer specifieke criteria worden gebruikt, zal mogelijks verschillen in cholinergische aktiviteit bij verschillende groepen patiënten met CVS identificeren, zoals reeds werd gezien voor immuun-funktie.

Rheumatology (Oxford). 2001 Oct;40(10):1097-101

Onderzoek van cutane microvasculaire aktiviteit en ‘flare response’ bij patiënten met fibromyalgie

Al-Allaf AW, Khan F, Moreland J, Belch JJ, Pullar T

Rheumatic Disease Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

Doelstellingen: De bepaling van microvasculaire aktiviteit in de huid van patiënten met het fibromyalgie-syndroom (FMS) in vergelijking met normal controles.

Methoden: Vijftien patiënten, die voldoen aan de ‘American College of Rheumatology’ criteria voor FMS, en 15 gezonde controles gematcht voor leeftijd en geslacht werden bestudeerd. De microvasculaire aktiviteit van de huid bovenop de trapezius-spier [monnikskapspier, op de rug gelegen] werd gekwantificeerd gebruikmakend van iontoforese van acetylcholine en natrium-nitroprusside. We bestudeerden ook de ‘axon reflex flare reaction’ [‘opflakkering’; reaktie na een mechanische, chemische of elektrische stimulatie doordat C-vezels over-prikkeling van de axonen veroorzaken; dit leidt tot aktivatie van inflammatoire mediatoren en dus verwijde bloedvaten] via continue (gedurende 10 min.) iontoforese van acetylcholine om een ring van nociceptor [een sensorische receptor die reageert op pijn] C-vezel uiteinden [dunne, langzaam geleidende zenuwen zonder schede waarvan de uiteinden gevoelig zijn voor alle vormen van weefselbeschadiging] in de huid te stimuleren.

Resultaten: Er was geen significant verschil in cutane vasculaire respons op kort-durende iontoforese van acetylcholine en natrium-nitroprusside bij drie verschillende dosissen. […] Er was ook geen significant verschil in de ‘flare response’ bij patiënten met FMS vergeleken met controle-individuen. [De ‘flare response’ is afhankelijk van excitatie van C-vezels. Het is dus onwaarschijnlijk dat de verhoogde pijngevoeligheid het resultaat is van verhoogde C-vezel funktie. Een normale ‘flare response’ wijst ook op een normale werking van het autonoom zenuwstelsel.]

Besluit: Er zijn geen significante verschillen in cutane microvasculaire reaktiviteit tussen patiënten met FMS en controle-individuen. [tegengesteld aan CVS]

Clin Physiol Funct Imaging. 2003 Sep;23(5):282-5

Acetylcholine geïnduceerde vasodilatatie verlengd in de perifere micro-circulatie van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Khan F, Spence V, Kennedy G, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

Hoewel de etiologie van CVS onbekend is, zijn er een aantal meldingen geweest van abnormale doorbloeding in de cerebrale circulatie en systemische bloeddruk-defekten die zich manifesteren als orthostatische intolerantie. Geen enkele van deze fenomenen werd afdoende verklaard maar recente rapporten hebben cerebrale hypo-perfusie gelinkt met abnormaliteiten in het cholinergisch metabolisme. Onze groep meldde reeds eerder huid-vasodilatatie in respons op cumulatieve dosissen trans-dermaal acetylcholine (ACh), wat een verandering van de perifere cholinergische funktie impliceert. Om dit verder te onderzoeken, bestudeerden we het tijdsverloop van door ACh geïnduceerde vasodilatatie na een enkele dosis ACh bij 30 patiënten met CVS [gerecruteerd uit een lokale M.E.(cvs) support-groep; Fukada et al. research-criteria (CDC ’94)] en 30 gezonde controle-individuen gematcht voor leeftijd en geslacht. Er werden geen verschillen in piek vasodilatator-respons gezien tussen patiënten en controles maar de tijd nodig voor de ACh-respons om terug te keren naar basis-waarden was significant langer bij de CVS-patiënten dan bij controle-individuen. […] Verlenging van door ACh geïnduceerde vasodilatatie [ondersteunt de eerdere bevinding van significant hogere piek doorbloeding na cumulatieve dosissen ACh bij CVS] is suggestief voor een stoornis in cholinergische mechanismen in het vasculair endothelium van patiënten met CVS [duidend op een abnormaal trage verwijdering van ACh uit het vasculair endothelium], en is mogelijks verbonden met sommige van de ongewone vasculaire symptomen, zoals hypotensie en orthostatische intolerantie, die kenmerkend zijn voor de aandoening.

[Uit de bespreking:]

Gezien de gelijkaardige piek bloeddoorstroming na vasodilator bij CVS en controles in de huidige studie, is er geen reden om te veronderstellen dat de densiteit aan ACh-receptoren in het vasculair endothelium abnormaal is bij CVS-patiënten. Een mogelijke reden waarom we in de huidige studie geen hogere ACh piek responsen in de CVS-groep zien, is dat de dosis ACh minder was dan in het eerdere rapport.

Herstel van de vasodilator-respons op via de huid toegediend ACh is waarschijnlijk afhankelijk van verscheidene factoren, waarvan één de vasculaire expressie van acetylcholinesterase [AChE, enzyme dat zorgt voor de afbraak van ACh] zal zijn (gezien de link tussen cholinesterase enzymen in het bloed en de blijvende werking van ACh op endotheliale receptoren).

Speculerend: onze bevindingen zouden kunnen worden verklaard door onder-expressie [=> verminderde aktiviteit] van AChE op endotheliale cellen [verlengt de binding op muscarinische receptoren in het vasculair endothelium]. Er is bewijs dat expressie van AChE wordt geïnhibeerd in cholinergisch gevoelige cellen bij een infektie met herpes simplex virus-type 1 […]

Het werk dat hier wordt beschreven verstrekt nieuw bewijs voor de disruptie van ACh-mechanismen in de perifere circulatie van CVS-patiënten en het zou moeten worden beklemtoond dat speculatie hieromtrent beperkt is tot ACh als endothelium-afhankelijke vasodilator en niet als centrale of perifere neurotransmitter. De betekenis van deze bevinding in relatie tot de vasculaire integriteit van deze patiënten-groep moet nog worden bepaald. Eén van de kenmerken van CVS is echter de ontwikkeling van symptomen wanneer men rechtstaat en dit werd aangewezen als een variant van het posturaal orthostatisch tachycardie syndroom [POTS, versnelde hartslag bij de overgang van neerzitten naar rechtopstaan]. Het pathofysiologisch mechanisme van de chronische orthostatische intolerantie geassocieerd met CVS moet nog worden opgehelderd en niettegenstaande er meldingen geweest zijn dat het deels gemedieerd wordt door veneuze ‘pooling’ in de benen, lijkt er geen verhoogde capacitantie of uitzetbaarheid van been-aderen te zijn [De veneuze capacitantie vormt een maat voor het volume die de aders kunnen bevatten zonder verandering in veneuze druk.]. Een recente suggestie is dat er een defekt is in de regulering van lokale bloeddoorstroming, mogelijks met betrokkenheid van de huid-circulatie [Stewart JM. Pooling in chronic orthostatic intolerance: arterial vasoconstrictive but not venous compliance defects. Circulation (2002); 105: 2274-2281] en onze bevindingen van een verlengde vasodilatatie in respons op ACh […] suggereert dat signaliseringsmechanismen werkend op het vasculair endothelium mogelijks betrokken zijn bij het type POTS dat geassocieerd is met CVS. Als verhoogde bloeddoorstroming van de huid in respons op cumulatieve dosissen ACh wordt gemedieerd door een verlenging van de respons […], dan is het verder bestuderen van de werking van ACh als een endothelium-afhankelijke vasodilator gerechtvaardigd, vooral in die CVS-patiënten waarbij chronische orthostatische intolerantie een significant symptoom is.

Clin Sci (Lond). 2004 Feb;106(2):183-9

Perifere cholinergische funktie bij mensen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom, ‘Gulf War’ syndroom en ziekte volgend op blootstelling aan organofosfaten

Khan F, Kennedy G, Spence VA, Newton DJ, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee DD1 9SY, Scotland, U.K

In de huidige studie onderzochten we of de perifere cholinergische abnormaliteiten die we eerder rapporteerden bij patiënten met CVS ook aanwezig zijn bij ‘Gulf War syndrome’ (GWS) en bij landbouw-arbeiders die werden blootgesteld aan organofosfaat-pesticiden, waarbij inhibitie van cholinesterase specifiek is betrokken. We keken ook of deze abnormaliteiten mogelijks te wijten zijn aan een vermindering van de aktiviteit van cholinesterase op het vasculair endothelium. We gebruikten laser-Doppler beeldvorming om de huid-doorbloeding van de voor-arm in respons op iontoforese van acetylcholine en van methacholine (dat resistent is voor de afbraak door cholinesterase) te meten bij patiënten met CVS, GWS en personen met een ziekte-geschiedenis na uitgesproken blootstelling aan organofosfaten, alsook bij gematchte hezonde controles.

De respons op acetylcholine was significant hoger bij patiënten met CVS dan bij controles maar was normaal bij personen met GWS en zij die waren blootgesteld aan organofosfaten.

De methacholine-respons [Methacholine is bijna identiek aan acetylcholine maar het is veel minder onderhevig aan cholinesterase, het enzyme dat de effekten van acetylcholine beperkt door het te verwijderen van de muscarinische receptoren.] was hoger dan de acetylcholine-respons bij alle patient-groepen uitgezonderd deze met CVS, waar er geen verschil was tussen de responsen. Alhoewel er veel klinische gelijkenissen zijn tussen deze drie ziekten, wijzen onze resultaten enkel bij CVS-patiënten op perifere cholinergische abnormaliteiten in het vasculair endothelium. Dit suggereert dat dit syndroom een andere etiologie heeft, waarbij mogelijks inhibitie van vasculair cholinesterase is betrokken.

[Uit de bespreking:]

Endotheliale dysfunktie zou de responsen op acetylcholine én methacholine beïnvloeden. Een abnormale cholinesterase-aktiviteit zou hoofdzakelijk echter enkel de respons op acetylcholine beïnvloeden en een minimaal effekt on de methacholine-respons hebben. Gezien geen verschil werd gevonden tussen acetylcholine- en methacholine-responsen bij CVS, ondersteunen de resultaten de hypothese dat de cholinergische aktiviteit abnormaal is, misschien met betrokkenheid van cholinesterase.

[…] We concluderen [ondersteund door wetenschappelijke literatuur] dat het overheersend mechanisme van cholinergische vasodilatatie wordt gemedieerd door het endothelium. […]

Het moet worden beklemtoond dat gevoeligheid voor acetylcholine niet diagnostisch is voor CVS […]. Onze gegevens tonen echter een trend bij CVS-patiënten voor een acetylcholine-respons die groter is dan bij controles en deze bevinding is uniek voor de ziekte. […] Patiënten met CVS en GWS zijn even geïnvalideerd […]. Andere indicatoren die mogelijks de endotheliale funktie beïnvloeden, zoals bloeddruk en serum-cholesterol, waren gelijk en niet verschillend van controles.

[…]

REVIEW

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Apr;70(4):403-7

Acetylcholine gemedieerde vasodilatatie in de microcirculation van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Spence VA, Khan F, Kennedy G, Abbot NC, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

[In dit overzichtsartikel worden bovenstaande artikels besproken.]

[…]

Tijdens experimenten bij gezonde vrijwilligers [DJ Newton, F Khan, JJF Belch. Assessment of microvascular endothelial function in human skin. Clin Sci 2001; 101: 567-72] werden enkelvoudige dosissen ACh (1%), bradykinine (0,06%), substantie-P (0,06%) [endothelium-afhankelijke vasodilatoren] en natrium-nitroprusside (SNP, 1%) [endothelium-ONafhankelijk) toegediend […]. Later, bij CVS-patiënten en controle-individuen […] was basale perfusie normaal en de piek-responsesn op ACh, BK en NO waren ook normaal. Er was een significant verhoogde respons op SP bij CVS […]. Het is mogelijk dat dit het gevolg is van een verhoogde gevoeligheid voor SP wat betreft zijn histamine-afgevende eigenschappen. Gevoeligheid voor histamine is betrokken bij de pathogenese van CVS. We stellen daarom voor dat er geen wijdverspreide upregulering van endotheliale G-proteïne receptoren [zie hierboven] bij CVS-patiënten is.

[…]

De beschikbare gegevens kunnen wijzen op onder-expressie van AChE in het endothelium van CVS-patiënten maar er zijn eigenlijk meerdere mogelijke mechanismen voor de vasodilatatie na stimulatie van de ACh muscarinische receptor.

[voor experten:] Onder normale omstandigheden met een intact endothelium wordt gedacht dat het door calcium geaktiveerde NO-mechansime verantwoordelijk is voor de belangrijkste component van acetylcholine-gemedieerde vasodilatatie. Fosfolipase-A2 geaktiveerd prostacylcine (PGI2) draagt ook bij tot vasodilatatie en de contributie van dit mechanisme aan totale relaxatie kan worden bepaald door blokkage met cyclo-oxygenase inhibitoren zoals aspirine.

Onder pathologische omstandigheden waarbij het NO-mechanisme verstoord is, kan ‘endothelium-derived hyperpolarising factor, EDHF’ echter ook een prominente vasodilator zijn. Dit wordt geaktiveerd door een cytochroom-P450 epoxygenase zoals epoxyeicosotrieenzuur (EET), dat een metaboliet is van arachidonzuur (AA) [de vetzuur-hypothese]. Wat elk van deze mechanismen bijdragen aan de verhoogde gevoeligheid voor ACh bij CVS-patiënten is intrigerend en zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

[…]

maart 8, 2009

Cytokine polymorfismen & respons op infektie

Filed under: Immunologie,Infektie — mewetenschap @ 4:06 pm
Tags: , , , ,

Ongeveer 10 jaar geleden begonnen de Australische onderzoekers Dr Andrew Lloyd, Dr Ian Hickie en Dr Ute Vollmer-Conna post-infektueuze vermoeidheid te bestuderen als een model om de mechanismen bij of CVS te begrijpen. In 2006, publiceerden ze een artikel getiteld ‘Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study’ waarin beschreven werd dat CVS in ca. 12% van de gevallen volgt op een infektie en grotendeels wordt voorspeld door de ernst van de acute ziekte. Het feit dat iemand chronisch ziek blijft, houdt dus geen verband houdt met virale aktiviteit of cytokine-produktie ná de acute fase. [Cytokinen zijn, eenvoudig uitgedrukt, hormonale eiwit-boodschappers van het immuunsysteem die helpen verdedigen tegen infektie.] Sommige patiënten betwisten het feit dat CVS (M.E. is overigens niet helemaal hetzelfde) geen relatie met het soort infektie blijkt te hebben. Dit wil echter niet zeggen dat er geen organische oorzaak is! Ellen Goudsmit schrijft: “Verschillen tussen patiënten die herstellen van virale infekties en zij die dat niet doen, blijken reeds in een vroege fase; en de ernst van de acute ziekte voorspelt de slechte uitkomst, psychiatrische factoren NIET.” Lees ook de commentaren op de BMJ site…

Nogmaals: de analyse van de invloed van psychosociale en omgeving-factoren op de ziekte (inclusief demografische kenmerken, socio-economische status, persoonlijkheid, hoe iemand met problemen omgaat, stemming en psychiatrische voorgeschiedenis) toonde dat deze geen significante effekten hadden. Psychiaters die de biopsychosociale school aanhangen worden hier dus tegengesproken: psychologische factoren zijn niet de belangrijkste reden voor het aanhouden van vermoeidheid na infektie.

Sindsdien heeft dit team (‘Dubbo Infection Outcomes Study Group’) proberen bepalen wáárom sommigen een ernstiger ziekte na acute infektie doormaken dan anderen.

De researchers onderzochten genetische variaties in genen van pro- en anti-inflammatoire cytokinen. Individuen met het gen-polymorfisme [natuurlijk voorkomende genetische variatie] IFN-γ +874 TT (hoge produktie van het pro-inflammatoire cytokine interferon-γ) of IL-10 592 CA of AA (lage produktie van anti-inflammatoir interleukine-10) reageren heviger op een infektie en hebben een veel groter risico om chronisch ziek te blijven. Dit is nog meer het geval als beide polymorfismen gecombineerd zijn. Dit profiel werd het ‘hoog risico genotype genoemd’.

Merk ook op dat bij er bij drie specifieke infekties (Mononucleose, Ross River of Q-koorts) geen invloed is op de intensiteit van de acute fase en het verder verloop. De aard (viraal, bakterieel of parasitair) van of het type pathogen speelt GEEN rol! Een waaier aan pathogenen kan CVS triggeren en het onevenwicht in de immuun-respons doet CVS voortduren.

Of microglia ook bij M.E.(cvs) een rol spelen en perifere cytokine-signalen effektief cerebraal kunnen worden doorgegeven dient nog te worden aangetoond. In elk geval is er aanzienlijk en groeiend bewijs voor een rol bij tal van neurologische ziekten. Perifere immun-stimulatie kán microglia in het CZS aktiveren. In het artikel ‘Chronic Microglial Activation and Excitotoxicity Secondary to Excessive Immune Stimulation: Possible Factors in Gulf War Syndrome and Autism’ worden bv. mechanismen opgesomd die deze 2 aandoeningen linken met immuun-stimulatie secundair aan over-vaccinatie…

In een interview (www.theage.com.au December, 2008) zei Dr Vollmer-Conna dat de individuen met de kwetsbaarheid een “buitensporige immuun-respons” hebben. “Sommige mensen zullen ernstiger symptomen hebben bij een acute ziekte dan anderen met dezelfde infektie omdat hun lichaam meer intens reageert, wat te wijten is aan hun genetische opmaak.” “De bevindingen zouden er uiteindelijk kunnen leiden tot een betere identificatie van kwetsbare mensen om hen van geïndividualiseerde preventie en behandeling voor gewone infekties te voorzien.” “In sommige gevallen zou het zelfs mogelijk hun leven kunnen redden.”

Clin Infect Dis. 2008 Dec 1;47(11):1418-25

Cytokine polymorfismen hebben een synergistisch effekt op de ernst van de acute ziekte-respons op infektie

Vollmer-Conna U, Piraino BF, Cameron B, Davenport T, Hickie I, Wakefield D, Lloyd AR; Dubbo Infection Outcomes Study Group

Collaborators (8): Dunckley H, Geczy A, Harris R, Khanna R, Marmion B, Rawlinson B, Reeves WC, Vernon S

School of Psychiatry and Centre for Infection and Inflammation Research, School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, Australia

ACHTERGROND: Funktionele polymorfismen in immuun-respons genen worden meer en meer erkend als een belangrijke bijdrage aan de uitgesproken individuele verschillen in gevoeligheid voor en gevolgen van infektueuze ziekten. De acute ziekte-respons is een stereotypische set ziekte-manifestaties gemedieerd door de pro-inflammatoire cytokinen die worden geïnduceerd door veel verschillende pathogenen. De genetische determinanten voor de ernst van de acute ziekte-respons werden eerder nog niet onderzocht.

METHODEN: We bekeken de impact van funktionele polymorfismen in cytokine-genen die een kritieke rol spelen in de vroege immuun-respons (tumor necrosis factor-alfa, interleukine-6, interleukine-10 en interferon-gamma) op de ernst en de duur van de ziekte na acute infektie met Epstein-Barr virus, Coxiella burnetii (het organisme dat Q-koorts veroorzaakt) of Ross River virus.

RESULTATEN: We vonden dat de interferon-gamma +874T/A en de interleukine-10 -592C/A polymorfismen significant de ernst en de duur van de ziekte beïnvloeden, alsook de cytokine proteïne-concentraties. Deze cytokine-genotypes werken samen om hun invloed op de gevolgen van de ziekte te versterken.

BESLUITEN: Deze bevindingen suggereren dat genetisch bepaalde variaties in de intensiteit van de inflammatoire respons aan de basis liggen van de ernst van de acute ziekte-respons en voorspellen de herstel-tijd na uiteenlopende infekties.

Acute infekties komen universeel voor en zijn een hoofd-oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Desondanks is er weinig gekend over de redenen waarom sommige individuen sneller herstellen van een ziekte, terwijl anderen ernstige acute ziekte en soms een langgerekt klinisch verloop ervaren na acute infektie. In de meeste (dier-)soorten triggert de immuun-respons op acute infektie door een brede waaier aan pathogenen, een stereotypische set klinische manifestaties – koorts, vermoeidheid, hypersomnie, hyperalgesie, anorexie, vertroebelde stemming en cognitieve stoornissen – genaamd acute ziekte-respons. Deze respons gaat gepaard met verschijnselen voortkomend uit lokale weefsel-schade en vormt de symptomen van of acute infektie.

Het universele karakter van de of acute ziekte-respons, werd door ons team bevestigd bij een onderzoeksgroep die werden geobserveerd van bij het begin van een gedocumenteerde acute infektie te wijten aan Epstein-Barr virus (EBV; de veroorzaker van infektiueuze mononucleosie), Coxiella burnetii (veroorzaker van Q-koorts) of Ross River virus (RRV; epidemische polyarthritis), tot volledig herstel. In twee afzonderlijke stalen was een kern-set acute symptomen evident bij alle indivduen, onafhankelijk van het micro-organisme verantwoordelijk voor de infektie (EBV, een DNA-virus dat B-lymfocyten infekteert; RRV, een door muggen meegedragen RNA-virus dat synoviale [in gewrichtsvocht] macrofagen [type witte bloedcellen] infekteert en C. burnetii, a zoönotische [die kan worden overgedragen van dieren op mensen] bakterie die weefsel-macrofagen infekteert). De gerapporteerde ernst van deze symptomen en hun funktionele impact varieerden echter significant tussen individuen: van relatief mild tot een ernstige, invaliderende ziekte leidend tot hospitalisatie. De ziekte-graad correleerde sterk met de concentraties aan IL-1b en IL-6 in ongestimuleerde PBMC-culturen, wat in het verlengde ligt van bestaand bewijs uit dieren-studies en een sleutel-rol voor pro-inflammatoire cytokinen bevestigt als determinanten van de individuele verschillen in symptomatisch respons op infektie in mensen. In tegenstelling hiermee toonde analyse van de invloed van psychosociale en omgeving-factoren op ziekte-uitkomst (inclusief demografische kenmerken, socio-economische status, persoonlijkheid, ‘coping’-stijl, stemming en psychiatrische voorgeschiedenis) geen significante effekten aan.

Tweelingen- en familie-studies wezen er op dat er significante genetische bijdragen zijn aan de verschillen in de gastheer-respons op immunogene stimuli. Schattingen van de erfelijkheid van door lipopolysaccharide (LPS) gestimuleerde produktie van pro-inflammatoire cytokinen door PBMCs bleken bijvoorbeeld 53%, 57% en 87% voor TNF-a, IL-6 en IL-1b, respectievelijk. Originele research van de ‘Danish Adoption Register’ identificeerde een relatief risico van 5,8 voor een geadopteerd kind om te sterven door infektie als de biologische ouder ook was gestorven aan infektie voor de leeftijd van 50 – het vergelijkbare relatieve risico voor sterfte door kanker of cardiovasculaire ziekte was 1,2 en 4,5 respectievelijk.

Funktionele ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNPs) in de pro-inflammatoire cytokine genesn IL-6 (-174G/C) en TNF-a (-308G/A), alsook SNPs die de produktie van anti-inflammatoire cytokinen, zoals IL-10 (-1082G/A, -819C/T, en -592C/A beïnvloeden), worden geassocieerd met vatbaarheid voor én uitkomsten van infektie-ziekten, met inbegrip van EBV, mycobacteriële infekties (lepra en tuberculose), malaria, leishmaniasis en bakteriële sepsis. Polymorfismen in cytokine-genen die adaptieve immuun-responsen reguleren, werden ook geassocieerd met ziekte-respons. Bijvoorbeeld: een SNP in het eerste intron [een stukje DNA in een gen dat niet codeert, niet in het messenger-RNA of eiwit terecht komt maar wel een invloed kan hebben op de transcriptie] van het IFN-γ gen (+874T/A) – waarvan is aangetoond dat het gen-expressie moduleert – werd geassocieerd met uitkomsten na tuberculose, malaria, lepra en ernstig acuut respiratoir syndroom, alsook met der ernst van infektie met respiratoir syncytiaal virus.

Deze gegevens suggereren dat polymorfismen in cytokine-genen die pro- en anti-inflammatoire cytokine-produktie veranderen, een sterke invloed uitoefenen op de gastheer-respons op een diversiteit aan infekties, waarbij ze de ernst en het verloop moduleren van de acute ziekte-respons. In deze studie onderzochten we de impact van funktionele polymorfismen in de TNF-α, IL-6, IL-10 en IFN-γ genen op de ernst en de duur van ziekte bij patiënten met een gedocumenteerde infektie met EBV, RRV of C. burnetii.

PATIËNTEN EN METHODEN

Deelnemers. 300 caucasische individuen (gemiddelde leeftijd 34, tussen 16 en 77; 47% vrouwen) uit de ‘Dubbo Infection Outcomes Study’. Dit is een onderzoekgsgroep samnegesteld uit individuen met serologisch bevestigde acute EBV, RV orf Q-koorts die werden geobserveerd van kort na de aanvang van de symptomen tot het herstel. […]

Afleiding van het ‘ernstigheid’-fenotype. Een index die de ernst van de acute ziekte-respons kwantificeert werd empirisch afgeleid via een ‘principal components’ analyse van de data verkregen tijdens acute infektie door gebruikt te maken van de ‘Somatic and Psychological Health Report’ en een ‘Physical Symptoms Checklist’, die een brede waaier aan fysieke en psychologische symptomen omvatten. Deze index omvatte o.a. koorts, vermoeidheid, slaapstoornis, pijn, verlies van eetlust, verstoorde stemming en verslechterde concentratie. Statistische analyse toonde geen substantiële voorspellende relatie tussen het type infektie of demografische factoren (leeftijd en geslacht) en ernst van de ziekte. […]

DNA-verzameling en genotypering. […]

Cytokine-kwantificatie. […]

Statistische analyses. […]

RESULTATEN

Individuen. […]

Kenmerken van acute infektueuze ziekte voor individuen qua ernst-fenotype extremen. Er waren substantiële verschillen tussen individuen met hoge versus lage ernstfenotypes qua symptomen van de acute ziekte-respons. Er waren consistente en statistisch significante verschillen qua koorts, slaap, vermoeidheid, pijn, verminderde eetlust, verstoorde stemming en verslechterde concentratie, zowel als wat betreft de graad van futloosheid tijdens de acute ziekte, wat wordt weerspiegeld door het aantal dagen in bed of in ziekteverlof doorgebracht. Een zeer gelijkaardig patroon was evident wanneer de ernst voor elk type infektie afzonderlijk werd vergeleken.

Cytokine-genotype en Ernst van de acute infektueuze ziekte. […] Er was een significant verband tussen het fenotype met hoge ziekte-ernst en het IFN-γ +874T allel [Een gen op een bepaalde plaats van een homoloog chromosoom kan een licht verschillende vorm hebben; bij een SNP is slechts één nucleotide anders. Nucleotiden worden aangegeven met de letters A, C, T of G.]. Een meer bescheiden relatie werd gevonden tussen het SNP op IL-10 -592C/A en het fenotype met lage ziekte-ernst. Individuen homozygoot voor het IL-10 -592C allel (IL-10 -592CC genotype) hadden een lager risico op ernstige symptomen tijdens de acute ziekte dan de individuen met de IL-10-genotypes -592CA of -592AA. Deze associaties waren geldig voor alle 3 sub-cohorten [verschillend type infektie]. […]

IL-10 592C/A SNP versterkt het effekt van het IFN-γ genotype op ziekte-ernst. Individuen homozygoot voor het IFN-γ +874T allel (IFN-γ +874TT genotype; hoge IFN-γ produktie) die ook een A allel op IL-10 -592 hadden (IL-10592 CA of AA genotype; lage IL-10 produktie) hadden een opmerkelijk verhoogd risico op het doormaken van een ernstige ziekte, vergeleken met individuen homozygoot voor én het IFN-γ +874A (IFN-γ +874AA genotype) én het IL-10 -592C allel (IL-10 -592CC genotype). Het risico op het doormaken van een ernstiger acute ziekte was voor individuen met ‘hoog risico’ IFN-γ +874TT en IL-10 -592 CA of AA genotype meer dan het dubbel dan dat geassocieerd met het IFN-γ +874TT genotype alleen.

Impact van genetische variatie op produktie van cytokine-proteïne. Om eerdere rapporten over genetisch bepaalde verschillen in IFN-γ en IL-10 produkie te bevestigen, werd de cytokineproduktie bestudeerd in een subgroep van de studie-onderzoeksgroep (n=35). Er werden significant hogere waarden voor IFN-γ produktie gevonden in gestimuleerde culturen van PBMCs bij personen homozygoot voor het IFN-γ +874T allel (hoge ziekte-ernst), vergeleken met een IFN-γ +874 AA of AT genotype […]. Getimuleerde cel-culturen van personen homozygoot voor het IFN-γ +874T allel bevatten ook hogere waarden pro-inflammatoire cytokinen IL-1b en TNF-α, vergeleken met een IFN-γ +874 AA of AT genotype […]. Er waren geen significante verschillen in cytokine-produktie bij ongestimuleerde PBMC-culturen.

[…]

Ziekte-ernst voorspelt ziekte-duur. Analyses van de tiid-tot-herstel toonden een sterke relatie tussen het ziekte-ernst fenotype en de totale duur van de symptomatische ziekte. Individuen met een lage ziekte-ernst fenotype hadden symptomen gedurende 20 dagen (mediaan), terwijl die met het hoge ziekte-ernst fenotype 135 dagen symptomatisch bleven. De combinatie van IFN-γ en IL-10 genotypes hadden ook een impact op de duur van de ziekte. Personen met het ‘laag risico’ genotype (IFN-γ +874AA en IL-10 -592CC) waren 34 dagen symptomatisch maar personen met het ‘hoog risico’ genotype (IFN-γ +874TT en IL-10 -592 AA or CA) hadden ziekte-symptomen gedurende 80 dagen.

BESPREKING

Funktionele polymorfismen IFN-γ en IL-10 beïnvloeden de cytokine-produktie, alsook de ernst en duur van ziekte na infektie met EBV, RRV of C. burnetii op significante wijze. Deze bevindingen versterken het bewijs voor een sleutel-rol van een gebalanceerde cytokine-respons in het verwerken van acute infekties en van sterke genetische regulerende effekten op die respons. Bovendien hebben we gedocumenteerd dat met risico geassocieerde cytokine-genotypes samenwerken om hun impact op de ernst van ziekte te versterken. Omwille van de zeer gevarieerde karakteristieken van de bestudeerde pathogenen, mogen deze bevindingen vermoedelijk worden veralgemeend tot de gastheer-respons van vele infektueuze agentia. Het moet worden opgemerkt dat, bij acute infekties, complicaties resulterend uit lokale weefsel-beschadiging (verbonden met de directe effekten van het pathogen of met immunopathologie) ook aanleiding kunnen geven tot ziekte-verschijnselen. In sommige gevallen kunnen dergelijke verschijnselen het ziekte-complex domineren (bv. veranderingen in de kleine bloedvaten die leiden tot coma bij cerebrale malaria), alhoewel deze typisch worden vergezeld door de systemische kenmerken van de acute ziekte-respons (zoals koorts). Het zijn deze laatste die stereotyperend zijn bij verscheidene infekties en de focus van deze analyse. Verder worden, in vele gevallen, allebei de lokale en systemische verschijnselen gemedieerd door dezelfde pro- en anti-inflammatoire cytokinen.

Deze bevindingen zijn in overeenstemming met substantieel bewijs voor de centrale rol van IFN-γ én IL-10 in het bepalen van de karakeristieken van de aangeboren en adaptieve gastheer-responsen op een brede waaier aan pathogenen en, daardoor, de vatbaarheid voor vele intracellulaire bakteriële, parasitaire en virale infekties. In verband met de acute ziekte-respons, zijn de krachtige inhiberende effekten van IL-10 op IL-1b en TNF-α produktie bij geaktiveerde macrofagen het opmerken waard, omdat deze cytokinen dikwijls samenwerken bij de inductie van inflammatie. Daarnaast is aangetoond dat de toediening van IL-10 in vivo de produktie van pro-inflammatoire inhibeert.

Het T-allel van de IFN-γ +874T/A SNP vertoont niet enkel een sterke associatie met de ernst van de acute ziekte-respons maar het risico op het doormaken van een ernstige acute ziekte is ook wezenlijk verhoogd voor homozygote dragers van het T-allel, vergeleken met heterozygote dragers, wat een gen-dosage effekt [gen-dosage = aantal copieën van een bepaald gen-locus in het genoom, meestal één of twee; voorkomen van meerdere copieën van een gen kan leiden tot over-expressie] suggereert. Dit is consistent met de observatie dat de toediening van IFN-γ tot symptomen leidt die doen denken aan de acute ziekte-respons. Associaties tussen het hoge-aktiviteit IFN-γ +874TT genotype en ernst van de ziekte bij patiënten met tuberculose en infektie met respiratoir syncytiaal virus [RSV] werden elders reeds gemeld. Verder werd verhoogde produktie van IFN-γ en pro-inflammatoire cytokinen geassocieerd met ernstige infektueuze mononucleose en tuberculose. IFN-γ en TNF-α zijn ook betrokken bij bij het aansturen van het immunopathologisch proces dat leidt tot levensbedreigende cerebrale complicaties bij ernstige malaria, terwijl IL-10 dit proces leek tegen te werken.

De studie hier toonde een verband tussen het genotype voor lage IL-10 produktie en het SNP bij de nucleotide-positie -592 maar niet het SNP bij -1082. Eerdere studies die de impact onderzochten van de 3 prevalente SNPs (bij nucleotide-posities -1082, -819 en -592) in de IL-10 promotor op uitkomsten van infektueuze ziekten, leverden inconsistente resultaten op die mogelijks toe te schrijven waren aan verwarrende immunogenetische invloeden. […]

Hoewel de bijdrage van het IL-10 -592C/A SNP tot de ernst van de ziekte bescheiden was, hadden individuen met een A-allel op positie -592 en het IFN-γ -874TT genotype 8 keer meer kans op een ernstige ziekte-respons. Deze ontdekking van een beduidend hoger risico voor de ‘hoog risico’ genotype-combinaties wijzen op het belang, in het gebied van immunogenetica; van verder te kijken dan het bestuderen van individuele cytokinen bij onderzoek van de complexe micro-omgeving resulterend uit de interaktie van meerdere genen en gen-produkten.

Onderzoek van de produktie van cytokine-proteïnen bevestigde de funktionele significantie van de gerapporteerde genetische associaties. Bovenop de verwachte veranderingen in de concentraties van IFN-γ en IL-10, vertoonden cel-culturen van individuen met genotypes die een meer intense inflammatoire respons zouden begunstigen (hoge IFN-γ, lage IL-10 produktie) ook hogere waarden aan pro-inflammatoire cytokinen, inclusief IL-1b, TNF-α en IL-6. Dit suggereert een feedback-mechanisme van IFN-γ (geproduceerd door T-lymfocyten) die de produktie van deze pro-inflammatoire cytokinen (waarschijnlijk vooral geproduceerd door monocyten) beïnvloedt.

Deze stelling is consistent met onze bevindingen van een ernstiger acute ziekte en vertraagd herstel geassocieerd met het IFN-γ +874T allel. Deze uitkomsten verschillen een beetje van deze in het lymfocytisch choriomeningitis virus model bij muizen, waar experimentele vermindering van IL-10 aktiviteit T-cel-responsen ondersteunde (inclusief IFN-γ produktie) en snelle verwijdering van het micro-organisme bleek te vergemakkelijken, wat leidde tot een kortere ziekte-duur. Voor de hier beschreven gegevens, was het genotype met de hoge IFN-γ en lage IL-10 produktie geassocieerd met een ernstiger acute fase en een langere ziekte-duur. Dit is in overeenstemming met bewijsmateriaal uit de ‘Dubbo Infection Outcomes Study’ onderzoeksgroep, waar werd gevonden dat langdurige ziekte niet was geassocieerd met aan de gang zijnde virale aktiviteit of cytokine-produktie in het perifeer bloed.

De acute ziekte-respons wordt in gang gezet door de produktie van pro-inflammatoire cytokinen maar wordt uiteindelijk gemedieerd door neurochemische veranderingen in de hersenen. De mechanismen waardoor perifere cytokine-signalen worden doorgegeven naar het brein worden niet volledig begrepen maar omvatten directe neurale wegen (via primaire afferente zenuwen van het autonoom zenuwstelsel) en binnenkomen van cytokinen in hersen-gebieden waar de bloed-hersen-barrière onvolkomen is. Dier-studies wijzen er op dat perifere cytokinen daar de synthese door microglia [immuuncellen – macrofagen – van het centrale zenuwstelsel] en astrocyten [stervormige, vertakte gliacel met uitlopers; steuncellen in de zenuwbaan die liggen tussen een bloedvat en een zenuwcel] van nieuwe cytokinen induceren. [Microglia en astrocyten zou op zijn minst gedeeltelijk aan de basis kunnen liggen van de pathogenese van een aantal klinisch belangrijke neurodegeneratieve aandoeningen van het centraal zenuwstelsel zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, e.a.] De mechanismen voor de vertaling van deze cytokine-signalen in veranderde neurale transmissie blijven onduidelijk. Van belang voor de geobserveerde associatie tussen ernst van de acute ziekte-respons en de duur van de ziekte is de groeiende bewustwording van een overwegende respons van microglia op een waaier van infekties en inflammatoire stimuli via Toll-like receptoren [‘Glial toll-like receptor signaling in central nervous system infection and auto-immunity’; Toll-Like Receptoren = op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren; aktivatie van TLR’s – 10 types geïdentificeerd – leidt tot aktivatie van de transcriptie-factor NF-κB en vervolgens tot produktie van pro-inflammatoire cytokinen als IL-1 en TNF-α] en de erkenning dat een enkelvoudige blootstelling aan door LPS geïnduceerd TNF-α aktivatie van microglia kan triggeren die 10 maand bleef aanhouden in afwezigheid van systemische inflammatie. We vermoeden daarom dat bij individuen met een langdurige post-infektueuze ziekte, een prominente cytokine-respons in de acute fase sensitisatie verzoorzaakt in deze ZNS-mechanismen, wat leidt tot aanhoudende neurologische fenomenen die zich manifesteren met blijvende symptomen in afwezigheid van aanhoudende perifere cytokine-produktie.

De uitdaging voor het immuunsysteem van een geïnfekteerde gastheer is om te antwoorden met voldoende intensiteit en duur om het pathogen te controleren of te elimineren, maar om er tegelijk voor te zorgen dat korte-termijn én aanhoudende immunopathologische schade minimaal blijft. Onze resultaten tonen dat gewone polymorfismen in respons-genen van de gastheer een impact hebben op de acute ziekte-respons op infektie. De individuen wiens genetische opmaak een meer intense inflammatoire reaktie bevoordeelt, zullen wellicht ernstiger symptomen en een langduriger ziekte ervaren bij infektueuze aandoening. Verdere studies om bijkomende immunologische en neurologsiche genen geassocieerd met de acute ziekte-respons te verduidelijken, zijn gerechtvaardigd. Uiteindelijk zullen de ontdekking van combinatie-haplotypes geassocieerd met de acute ziekte-respons en het onderzoek van de gerelateerde biologische processen, de identifikatie toelaten van individuen met een hoog risico op ernstige en langdurige ziekte na infektie, om geïndividualiseerde preventie en behandeling voor courante infektie-ziekten te kunnen voorstellen.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.