M.E.(cvs)-wetenschap

september 26, 2014

Verlies van stress-respons ten gevolge een virale infektie

Filed under: Celbiologie,Infektie — mewetenschap @ 12:38 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaand artikel brengt het idee naar voor – wat wie hier op deze paginas al meermaals uitdroegen – dat wellicht niet één enkel pathogeen organisme M.E.(cvs) veroorzaakt maar dat er meerdere zijn die door de onderliggende aanwezigheid van een (sub)cellulair defekt voor meer schade kunnen zorgen. Zoeken naar één bepaald virus (zoals het debacle omtrent XMRV ook bewees) “als verantwoordelijke voor een aandoening zoals het Chronische Vermoeidheid Syndroom is misschien niet de moeite waard als de ziekte simpelweg een niet-specifieke respons op virale infektie is”.

Philip Hooper (een onderzoeker op het gebied van suikerziekte; hij stelde vast dat abnormaliteiten qua ‘heat-shock’ proteïnen – Hsps – belangrijk zijn voor het begrijpen van de pathogenese ervan) et al. stellen voor dat een gebrekkige (cellulaire) stress-respons door een afname van Hsps bij M.E.(cvs)-patiënten zorgen voor een minder goede reaktie op fysiologische stress en meer oxidatieve stress. Er zijn tal van verschillende virale infekties die de oorzaak kunnen zijn van deze gestoorde Hsps. Anderen vonden dat ‘heat-shock’ proteïnen na inspanning bij M.E.(cvs) significant gedaald zijn. Lees daaromtrent onze eerdere bijdragen ‘‘Heat-shock’ proteïnen en inspanning bij CVS’ & ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’. Jammes Y et al. stellen ook dat dit vooral bij postvirale M.E.(cvs) een rol speelt (Chronic Fatigue Syndrome: Acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat shock proteins. J Int Med (2012) 272: 74-84 => ‘Infektie vóór CVS: oxidante status, kalium-uitstroom en spier-prikkelbaarheid bij inspanning’.

Wij blijven er hierdoor dan ook van overtuigd dat M.E.(cvs)-research zich best focust op de subcellulaire stoornissen eerder dan op het zoeken naar infektueuze agentia.

————————-

Cell Stress Chaperones (2012) 17(6): 647-55

Loss of stress response as a consequence of viral infection: implications for disease and therapy

Philip L. Hooper1 Lawrence E. Hightower2 & Paul L. Hooper3,4

1Division of Endocrinology, Metabolism & Diabetes, School of Medicine, University of Colorado, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045 USA

2Department of Molecular and Cell Biology, University of Connecticut, Storrs, CT 06269 USA

3Department of Anthropology, University of New Mexico, Albuquerque, NM 87131 USA

4Santa Fe Institute, Santa Fe, NM 87501 USA

Samenvatting

Hier stellen we voor dat virale infektie een gebrekkige cellulaire stress-respons kan induceren, en daardoor de stress-tolerantie kan aantasten en weefsels kwetsbaar kan maken voor beschadiging. Beschikken over een geldig paradigma om de pathologische impact van virale infekties aan te pakken, zou kunnen leiden tot doeltreffende nieuwe therapieën voor ziekten die voorheen niet reageerden op interventies. De respons van een gastheer op virale infekties kan ook leiden tot auto-immune ziekten zoals type-1 diabetes. In het geval van het ‘Newcastle disease’ virus, zouden de effekten van virale infektie op ‘heat-shock’ proteïnen als hefboom kunnen dienen voor kanker-therapie. [Het bestuderen van NDV toonde dat een verminderde stress-proteïne response in de gastheer correleert met de ernst van de door het virus toegebrachte ziekte.] Ten slotte: de zoektocht naar een specifiek virus als verantwoordelijke voor een aandoening zoals het Chronische Vermoeidheid Syndroom is misschien niet de moeite waard als de ziekte simpelweg een niet-specifieke respons op virale infektie is.

Inleiding

Veel virale infekties geven de gastheer chronische vermoeidheid, pijn, myalgie en orgaan-inflammatie. Deze aanhoudende symptomen geassocieerd met virale infekties zouden het resultaat kunnen zijn van het verliezen van de op proteïnen gebaseerde stress-respons van de gastheer. Anders dan bij eukaryoten en bakterieën, hebben virussen geen ‘heat-shock’ proteïnen (Hsps) en vertrouwen ze op de Hsps van de gastheer voor virale proteïne-opvouwing. Ten gevolge daarvan zijn processen die stress-proteïnen van de gastheer reguleren wellicht doelwitten voor strategische manipulatie door zowel virussen als geïnfekteerde gastheren. Sommige virussen profiteren van de geaktiveerde cellulaire stress-respons van een gastheer en zijn in staat replicatie te verhogen als de Hsps hoog zijn. Meerdere virussen stimuleren met dit doel in feite een belangrijke toename qua Hsps; bv. humaan papillomavirus, adenovirus, polyomavirussen en dengue-virussen. Andere virussen ondervinden echter verminderde replicatie wanneer de Hsps van de gastheer hoog zijn, bv. humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en influenza-A, waar Hsp70 de virale gen-expressie en replicatie inhibeert. Het is daarom niet verrassend dat sommige virussen die bekend staan voor het induceren van chronische vermoeidheid en malaise, zo werken dat ze de stress-respons van de gastheer beperken, inclusief influenza-A, ‘West Nile’ virus, herpes simplex virus en hepatitis-C. Gastheren kunnen anderzijds op virale infekties reageren d.m.v. meerdere verdeding-manoeuvres: het opwekken van koorts, immunologische verdediging, interferon-produktie en reductie van de eiwit-synthese – inclusief vermindering van de Hsp-synthese.

Dit artikel zal de gevolgen voor gastheren adresseren wanneer de Hsp stress-respons is aangetast door virale infektie. De achtergrond voor research op dit vlak wordt geleverd door de gedetailleerde studie van ‘Newcastle disease’ virus (NDV). Daarna geven we een kort overzicht van sluimerende virale ziekten die geassocieerd zijn met een verstoorde weefsel stress-respons. Daarna richten we ons op 2 aandoeningen: type-1 diabetes en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) – die allebei zouden kunnen voortkomen uit een virale aanval en verstoorde Hsps. […].

[…]

Chronische Vermoeidheid Syndroom

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), ook bekend als Myalgische Encefalomyelitis, is een aandoening zonder specifieke etiologie, maar die geassocieerd blijkt met een waaier aan virale en bakterële infekties. Voorbeelden omvatten EBV en XMRV [belangrijke artikels hieromtrent werden echter ingetrokken en er is consensus dat dit retrovirus geen rol speelt]. Deze benadrukken de moeilijkheden bij het in verband brengen van CVS met een afzonderlijk pathogen.

We stellen voor dat CVS niét het resultaat is van een specifieke infektie maar eerder een meer algemene respons van het lichaam op infektie. In het bijzonder: infektueuze verstoring van de stress-respons, zoals de voorbeelden die we beschreven suggereren, zouden individuen kwetsbaar kunnen maken voor zelfs lichte stressoren en letsel. Inderdaad: individuen met CVS herstellen niet van stressoren; een opvallend minimale stress, zoals enkele honderden meter wandelen, kan een persoon met CVS meerdere dagen uitgeput achterlaten. In studies die individuen met CVS vergelijken met gezonde controle-individuen, is de stress-proteïne respons bij inspanning significant afgestompt. Een studie die serum Hsp27 en Hsp70 bij CVS-patiënten vergeleek met die van controle-individuen vóór en na een oplopende uitputtende fiets-inspanning vond lagere baseline Hsp70-waarden in de CVS-groep vergeleken met de controle-groep. Hsp27 en Hsp70 bleken ook niet in staat zo snel tot hoge waarden te klimmen in de CVS-groep als bij hun gezonde tegenhangers [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Sydrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses. J Intern Med (2009) 266: 196-206; zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning]. Een andere studie bij CVS-patiënten maakte een onderverdeling tussen zij die CVS ontwikkelden na infektie en anderen. De Hsp27- en Hsp70-waarden stegen niet bij inspanning in individuen met infektie-geassocieerde CVS, en daalden zelfs onder basale waarden – wat wellicht verklaart waarom CVS-individuen klagen over uitputting na matige inspanning [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat-shock proteins. J Intern Med (2012) 272(1): 74-84]. Bovendien bevatten CVS spier-biopten mitochondrieën met funktionele en morfologische defekten consistent met een verstoorde intracellulaire verdeding [Myhill S, et al. (2009) Chronic Fatigue Syndrome and mitochondrial dysfunction. Int J Clin Exp Med (2009) 2: 1-16]. Ten slotte rapporteerden onderzoekers bij het bestuderen van ouder-wordende individuen dat monocytair en lymfocytair Hsp27 positief correleert met resistentie tegen vermoeidheid.

Hoewel de etiologie van CVS als multifactorieel word beschouwd, zijn voorafgaande infekties – bijzonderlijk virale – waarschijnlijk belangrijke triggers voor CVS. Ter ondersteuning van een infektueuze boosdoener: een studie van CVS- versus controle-individuen noteerde verhoogde concentraties PKR-proteïne [proteïne-kinase R; signaal-transductie enzyme dat centraal staat bij de cellulaire respons op stress-signalen zoals pathogenen, cytokinen, bestraling, enz.] en interferon, met een minimale overlapping van de waarden van de controle-groep [Vojdani A et al. Elevated apoptotic cell population in patients with Chronic Fatigue Syndrome: the pivotal role of protein kinase RNA. J Intern Med (2007) 242: 465-478]. Er werden ook gestegen interferon-concentraties gedetekteerd bij zieke Golf Oorlog veteranen met chronische vermoeidheid. Toediening van interferon levert zelf vermoeidheid op en werd gebruikt als model om CVS te bestuderen (persoonlijke communicatie met J. Jones van het CDC).

Als de symptomen van CVS een verstoorde Hsp-toestand weerspiegelen, dan zou het verbeteren van Hsp-respons de aandoening moeten verbeteren. Inderdaad: een voeding-supplement (Adapt-232 forte) – een combinatie van extracten van 3 kruiden (Eleutherococcus senticosus, Schisandra chinensis en Rhodiola rosea) – verhoogt Hsps in respons op inspanning. Ditzelfde produkt was doeltreffend bij het verminderen van vermoeidheid en het verbeteren van de prestaties in een placebo-gecontroleerde proef bij CVS-patiënten [Panossian et al. Adaptogens exert a stress-protective effect by modulation of expression of molecular chaperones. Phytomedicine (2009) 16: 617-622].

[…]

Implicaties en uitbreidingen

Veel chronische ziekten – diabetes, myocarditis, nefritis, arthritis, encefalitis, asthma, bronchitis en Chronische Vermoeidheid Syndroom – worden dikwijls voorafgegaan door een niet-specifieke virale ziekte. Researchers hebben voorgesteld dat PKR als een pathogen-sensor optreedt die inflammatoire processen aanwakkert die aan de basis liggen van de pathogenese van metabole ziekten. [Restoring endoplasmic reticulum function by chemical chaperones: an emerging therapeutic approach for metabolic diseases. Diabetes Obes Metab (2010) 12: 108-115 => 4-fenylbboterzuur (PBA) en tauroursodeoxycholinezuur (TUDCA) werden door de FDA goedgekeurd] Ze suggereren dat PKR-aktivatie een sleutel-rol spelt bij het initiëren van type-1 én -2 diabetes, en merken op dat PKR-aktivatie bij hepatitis-C kan bijdragen tot de hoge prevalentie van diabetes geassocieerd met deze infektie. Relevant is dat beide types diabetes geassocieerd zijn met verstoorde cellulaire stress-respons en worden verbeterd door het herstel van de stress-respons [bv. van Eden W et al. Heat-shock proteins induce T-cell regulation of chronic inflammation. Nat Rev Immunol (2005) 5: 318-330]. Daarom stellen we de vraag: “Is een virale verstoring van de cellulaire stress-respons een belangrijke bijdragende factor tot de pathogenese van talrijke diverse zieketen?”.

Een opmerkelijke post-virale ziekten waar een pathogene verklaring ontbreekt, is Syndroom van Reye. Deze acute rampzalige ziekte komt typisch voor bij kinderen die worden behandeld met aspirine tijdens een virale ziekte [waterpokken; Varicella zoster]. Het kind wordt snel ziek en ontwikkelt multi-orgaan falen. Er worden lage Hsps gezien bij sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] en acuut respiratoir ‘distress’ syndroom [ernstige longaandoening]. Leidt het feit dat aspirine eIF2α [‘eukaryote translatie initiatie factor’; interferon, PKR en eIF2α mediëren het effekt van virale infektie op proteïne-translatie inclusief Hsp 70] – dezelfde molekule die wordt geaktiveerd door interferon en virale ziekte – aktiveert, tot een verdubbelde impact van verstoorde Hsp-proteïne translatie en verlies van weefsel-verdediging? Inderdaad: er werd een intra-mitochondriaal defekt in mitochondriale enzyme verwerking geobserveerd bij Reye’s syndroom en er werd voorgesteld dat een toestand van gereduceerd Hsp verantwoordelijk is voor deze abnormaliteit.

Gezien de interaktie tussen virale infekties en de stress-respons van de gastheer, kan men voorspellen dat een molekule die Hsps doet stijgen, de klinische impact van een virale infektie zou kunnen veranderen. Inderdaad: Salidroside – een extract van R. rosea dat in Adapt-232 [zie hierboven] zit – bleek de ernst van Coxsackie myocarditis te reduceren. Toediening van salidroside vermindert myocardiale inflammatie en apoptose, wat de myocardiale werking in met Coxsackie geïnfekteerde dieren behoudt. Ook geranylgeranylaceton (GGA), een Hsp-inducer, heeft een doeltreffende antivirale werking tegen influenza-A infektie. GGA beperkt virale replicatie, blokkeert de synthese van het virulent viraal proteïne NS1 [influenza eiwit] en beperkt gewichtsverlies en pulmonaire infiltratie. GGA wordt al tientallen jaren klinisch gebruikt voor het behandelen van maagzweren, is veilig voor mensen en goedkoop.

Naast influenza-A worden andere virale infekties die hoge Hsp-expressie geven – en die daarom gevoelig zouden kunnen zijn voor Hsp-verhogende middelen – veroorzaakt door rhinovirus , rotavirus, poliovirus, vesiculair stomatitis virus, Sindbis virus, leukemie virus type-1 en HIV1. Het beschikbaar hebben van middelen die ziekte kunnen behandelen gaande van de alomtegenwoordige verkoudheid tot de fatale HIV, of die een hoge impact hebben zoals influenza-pandemieën, zou een zegen voor de mensheid zijn. Zou een Hsp-inducer kunnen worden toegediend wanneer de diagnose van type-1 diabetes voor het eerste wordt gesteld en zo de vernietiging van beta-cellen kunnen beperken? Op een soortgelijke manier werden symptomen van Parkinson’s geobserveerd na seizoensgebonden influenza. Aangezien het geweten is dat Hsps een beschermende rol hebben bij het beperken van de impact van Parkinson’s, zouden Hsp-inducerende medicijnen de ultieme impact van influenza-infekties op de gezondheid kunnen beperken. Het valt echter op te merken dat hoewel het verhogen van Hsps beschermend zou kunnen zijn in geval van sommige virale infekties, het in andere gevallen, theoretisch, virale replicatie zou kunnen doen stijgen.

Het bestuderen van de interaktie tussen virus en gastheer als het gaat om stress-proteïnen kan inzichten bieden die een nieuwe visie over ziekte-causatie en -presentatie genereren. We hopen dat de hier opgeworpen gedachten nieuwe hypothesen zullen genereren die kunnen worden getest en zouden kunnen leiden tot werkzame therapieën voor heel wat ziekte-toestanden.

Advertenties

september 12, 2014

Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:46 pm
Tags: , , , , ,

Hoe kan vermoeidheid objectief gemeten worden? Mensen met M.E.(cvs) krijgen van kennissen en zelfs van klinici dikwijls als antwoord “Ik ben ook moe.”. Een objectieve maatstaf zou normale vermoeidheid kunnen onderscheiden van de uitputting die M.E.(cvs)-patiënten ervaren. Japanese researchers denken dit te hebben gevonden.

In studies bij gezonde mensen bleek een korte vermoeidheid-inducerende mentale oefening te resulteren in een verminderde aktivatie van het parasympathisch zenuwstelsel en een verhoogde aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel (PZS & SZS, onderdelen van het autonoom zenuwstelsel). Dit was ook zo voor langere testen. Bij M.E.(cvs) is een dergelijke verstoring van het autonoom zenuwstelsel ook dikwijls aanwezig.

Bij de ‘Kana pick-out test’ (KPT; een cognitieve test ontwikkeld in Japan voor het evalueren van de werking van de frontale hersen-kwab en het screenen op dementie) dient men een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Dit duurt 4 minuten. Hier werden de deelnemers (gezonde vrouwen) gevraagd voor- en achteraf 3 min te rusten met open ogen en 3 min met gesloten ogen. Al die tijd werd hun elektrocardiogram (ECG) geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen. De ‘very-low-frequency’ (VLF; 0-0,05 Hz), ‘low-frequency’ (LF: 0,04-0,15 Hz) en ‘high-frequency’ (HF; 0,15-0,4 Hz) componenten worden geanalyseerd. De LF/HF-verhouding is een merker voor afname van de parasympathetische sinus modulatie. (Zie ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’) De deelnemers beoordeelden voor elke periode ook zelf hun vermoeidheid op een schaal van 0 tot 100. De zelf-gerapporteerde vermoeidheid bleek, zoals voorheen, positief gecorreleerd met gedaalde parasympathische (‘rest and digest’) aktiviteit (wanneer het lichaam in rust is: sexuele opwinding, speeksel-/traan-/urine-produktie, vertering en ontlasting) en gestegen sympathische (‘fight or flight’; fysiologische reaktie op een aanval of bedreiding) aktiviteit.

De Japanese onderzoekers richten zich op de pre-frontale hersenschors vooraan in het brein. Dit deel is verantwoordelijk voor het temperen van de sympathische bedreiging-circuits; m.a.w. het hersen-deel dat de respons op bedreiging “af zet”. Er zijn studies die suggereren dat de pre-frontale cortex inderdaad een ‘slag’ heeft gekregen bij M.E.(cvs). Ook de Japanese groep vond eerder dat verminderde grijze-stof in de pre-frontale cortex sterk geassocieerd was met vermoeidheid bij M.E.(cvs): Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14. Verminderde acetylcarnitine-uptake in de pre-frontale kwab (en andere hersen-delen) was een andere bevinding: Neuroimage (2002) 17: 1256-65. Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. Kuratsune H et al. Het zou kunnen dat de pre-frontale cortex niet goed kan communiceren met de rest van de hersenen. De zuurstof-bevoorrading zou gereduceerd kunnen zijn bij inspanning of lactaat-waarden (zoals bij het Golf Oorlog Syndroom die cognitief minder presteren na inspanning) zouden verhoogd kunnen zijn.

Vermoeidheid blijkt gecorreleerd te zijn met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Als deze researchers gelijk hebben zou het feit dat mensen met M.E.(cvs) niet in staat zijn doeltreffend te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen) een weerspiegeling kunnen zijn van het feit dat het sympathisch zenuwstelsel niet in staat is ‘bedreigingen’ te overwinnen en de ‘parasympatische rust’ te herstellen. Mensen met M.E.(cvs) gaan dikwijls in het donker rusten als ze vermoeid zijn, of ze sluiten de ogen. Bij gezonde mensen blijkt hier dat de sympathische aktiviteit hoger is met ogen open. Het ECG laat geen verschillen zien in het sympathisch zenuwstelsel bij rusten met gesloten of open ogen vóór de cognitieve test. Erna is (met de ogen open) de sympathische aktiviteit echter verhoogd en de parasympathische verlaagd. Met de ogen gesloten is de sympathische aktiviteit echter verlaagd en de parasympathische verhoogd; de zelf-gerapporteerde vermoeidheid gereduceerd. Het lijkt er op dat de belasting door de cognitieve test tijdelijk het vermogen van de hersenen van gezonde mensen om hun sympathicus in toom te houden, weg is als ze de ogen open houden. M.E.(cvs)-patiënten zullen dit zeker herkennen: in het donker of met gesloten ogen liggen, helpt. Er zijn echter ook studies die aangeven dat het sympathisch zenuwstelsel bij M.E.(cvs) de neiging heeft om te blijven ‘aan staan tijdens…

De auteurs laten weten dat de mate waarop de parasympathische aktiviteit geïnhibeerd is in de rust-fase met gesloten ogen, afhankelijk zou kunnen zijn van het vermoeidheid-niveau. Studies bij mensen met ernstig vermoeiende aandoeningen (M.E.(cvs), Multipele Sclerose en primaire biliaire cirrhose) geven aan dat vermoeidheid geassocieerd is met een gewijzigde werking van het autonoom zenuwstelsel (verhoogde sympathische en gedaalde parasympathische aktiviteit.

Het hier beschreven test-protocol zou de mate van door inspanning gïnduceerde vermoeidheid snel en makkelijk kunnen bepalen. De mate waarop de parasympathicus faalt om naar een normale rust-toestand terug te keren na een korte cognitieve test zal de vermoeidheid-graad bepalen. Het zou een belangrijke stap zijn om het verschil tussen de vermoeidheid bij M.E.(cvs) en gezonde mensen objectief te kunnen beoordelen. Een pathologische toestand van vermoeidheid geassocieerd met een pathofysiologische bevinding – een beschadigd parasympathisch zenuwstelsel – zou de ernst van M.E.(cvs) valideren.

Merk ook op dat de auteurs ook deel uitmaakten van de groep die rapporteerde over neuro-inflammatie in de hersenen bij M.E.(cvs). Zie: Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie.

————————-

Behav Brain Funct. 2014; 10(1): 25

Fatigue correlates with the decrease in parasympathetic sinus modulation induced by a cognitive challenge

Kei Mizuno (1, 2, 3) Kanako Tajima (1), Yasuyoshi Watanabe (1, 3, 4) & Hirohiko Kuratsune (5, 6, 7)

1 Pathophysiological and Health Science Team, RIKEN Centre for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima-minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

2 Department of Medical Science on Fatigue, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8585, Japan

3 Osaka City University, Centre for Health Science Innovation, 3-1 Ofuka-cho, Kita-ku, Osaka City, Osaka 530-0011, Japan

4 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8585, Japan

5 Department of Health Science, Faculty of Health Science for Welfare, Kansai University of Welfare Sciences, 3-11-1 Asahigaoka, Kashihara, Osaka 582-0026, Japan

6 Clinical Centre for Fatigue Science, Osaka City University Hospital, 1-5-7 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8586, Japan

7 Department of Comparative Pathophysiology, Veterinary Medical Sciences, Graduate School of Agricultural and Life Science, The University of Tokyo, 1-1-1 Yayoi, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8657, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Het is geweten dat verbetering van de sympathische aktiviteit gebaseerd op een daling qua parasympathische aktiviteit, geassocieerd is met vermoeidheid die wordt geïnduceerd door mentale taken die meer dan 30min duren. Om de funktie van autonome zenuwen te meten en vermoeidheid-niveaus te beoordelen in klinische en industriële settings, zijn echter kortere experimenten en meer gevoelige meet-methodes nodig. Het doel van de huidige studie was: het vastleggen van een verbeterde methode voor het induceren van vermoeidheid en het evalueren van het verband met aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel.

METHODES: 28 gezonde vrouwelijke studenten namen aan de studie deel. We gebruikten een ‘kana pick-out test’ (KPT) als korte verbale cognitieve taak en registreerden het elektrocardiogram (ECG) om autonome aktiviteit te meten. Het experimenteel ontwerp bestond uit 16min ECG: een periode vóór de taak met open ogen (3 min) en gesloten ogen (3min), KPT (4min) een een rust-fase na de taak met open ogen (3min) en gesloten ogen (3min).

RESULTATEN: Het basale vermoeidheid-gevoel, gemeten d.m.v. een visuele analoge schaal vóór het experiment, was geassocieerd met daling qua parasympathische sinus modulatie, aangegeven door de verhouding lage-frequentie (LF) op hoge-frequentie (HF), tijdens de KPT. De LF/HF-ratio tijdens de rust na KPT met open ogen had de neiging groter te zijn die tijdens de KPT en correleerde met vermoeidheid-gevoel. Het vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met logaritmisch getransformeerde HF, wat een index is voor parasympathische sinus modulatie, tijdens de post-KPT rust met open ogen.

BESLUITEN: De hier beschreven methode is bruikbaar voor het bepalen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en autonome aktiviteit.

Achtergrond

Vermoeidheid, gedefinieerd als de moeilijkheid om vrijwillige aktiviteiten te initiëren of volhouden, wordt door veel mensen ervaren tijdens of na een langdurige periode van aktiviteit. Grote gemeenschap-bevragingen hebben gemeld dat tot de helft van de volwassen bevolking vermoeidheid rapporteren. Dit is ook zo in Japan, waar meer dan een derde van de bevolking chronische vermoeidheid rapporteert. Epidemiologische studies hebben gewag gemaakt van het feit dat de vrouw/man verhouding van mensen met chronische vermoeidheid in de bevolking ongeveer 2:1 is en er werd gerapporteerd dat het vermoeidheid-niveau hoger was bij vrouwelijke universiteit-studenten dan bij mannelijke. Acute vermoeidheid is een normaal fenomeen dat verdwijnt na een periode van rust. Chronische vermoeidheid, daarentegen, is soms onomkeerbaar en compenserende mechanismen die nuttig zijn bij het reduceren van acute vermoeidheid blijken niet doeltreffend. Chronische vermoeidheid wordt veroorzaakt door de aanhoudende accumulatie van acute vermoeidheid. Om chronische vermoeidheid te vermijden, is het dus belangrijk om objectieve metingen voor vermoeidheid, en doeltreffende strategieën voor het herstel van en het vermijden van de accumulatie van acute vermoeidheid, te ontwikkelen.

Er werden reeds wijzigingen van de autonome funkties veroorzaakt door vermoeidheid bij gezonde mensen gemeten d.m.v. een elektrocardiogram (ECG) en ‘accelerated plethysmography’ [APG; versnelde plethysmografie, techniek voor het meten van de hartslag-variabiliteit (HRV)], en deze kunnen objectieve biomerkers voor vermoeidheid opleveren. Verminderde parasympathische sinus modulatie en verhoogde sympathische sinus modulatie werden bij gezonde vrijwilligers opgewekt na 30min durende vermoeidheid-inducerende mentale taken [Tanaka M, Mizuno K, Tajima S, Sasabe T, Watanabe Y. Central nervous system fatigue alters autonomic nerve activity. Life Sci (2009) 84: 235-239 /// Tanaka M, Mizuno K, Yamaguti K, Kuratsune H, Fujii A, Baba H, Matsuda K, Nishimae A, Takesaka T, Watanabe Y. Autonomic nervous alterations associated with daily level of fatigue. Behav Brain Funct (2011) 7: 46]. Na een langdurige cognitieve belasting gedurend 8h, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyperaktiviteit, gebaseerd op verminderde parasympathische sinus modulatie, positief was gecorreleerd met de subjectieve vermoeidheid [Mizuno K, Tanaka M, Yamaguti K, Kajimoto O, Kuratsune H, Watanabe Y. Mental fatigue caused by prolonged cognitive load associated with sympathetic hyperactivity. Behav Brain Funct (2011) 7:17]. Dit suggereert dat verbetering van sympathische sinus modulatie nauw verband houdt met vermoeidheid geïnduceerd door lange mentale taken (30min tot 8h). Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings, zijn echter betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken en meer gevoelige metingen voor het detekteren van veranderingen in het sympathico-vagaal evenwicht [tussen het sympathische en parasympathische (vagale) systeem; weerspiegeld door de LF/HF-ratio], vereist.

In [hierboven vermelde] eerdere studies hebben we, als vermoeidheid-inducerende en vermoeidheid-evaluerende testen, 30min of meer van de ‘2-back test’ [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag 2 beelden voor het huidige] en een geavanceerde ‘trail-making test’ [opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen] gebruikt; die allebei werk-geheugen of selektieve aandacht vereisen, om het verband te onderzoeken tussen vermoeidheid en funktie van het autonoom zenuwstelsel. De ‘kana pick-out’ test (KPT) is een test voor verdeelde aandacht (tweeledige taak) die ook werd aangewend als een vermoeidheid-inducerende en -evaluerende mentale taak. De KPT vergt parallele verwerking tijdens een taak van 4min. De deelnemers moeten een subset van letters die vervat zit in een verhaal selekteren, terwijl ze dit verhaal gedurende 2min begrijpend lezen, waarna ze 10 vragen moeten beantwoorden over de inhoud van het verhaal gedurende 2min. In de huidige studie gebruikten we de KPT als een korte maar moeilijke mentale taak.

De autonome funktie tijdens mentale vermoeidheid werd beoordeeld tijdens de KPT en tijdens een rust-periode waar de deelnemers rustig men hun ogen gesloten of open zaten gedurende enkele minuten vóór en na de KPT. We hebben eerder ECG en ‘accelerated plethysmography’ geregistreerd bij mensen met hun ogen open [Tanaka M, Shigihara Y, Funakura M, Kanai E, Watanabe Y. Fatigue-associated alterations of cognitive function and electroencephalographic power densities. PLoS One (2012) 7: e34774] of gesloten tijdens rust, maar bij een vermoeidheid-inducerende taak enkel met open ogen. De aandacht-niveaus zijn verschillend met ogen open of gesloten, daarom wordt het sympathico-vagaal evenwicht als verschillend beschouwd, wat suggereert dat de controle van het sympathico-vagaal evenwicht geëvalueerd kan worden via vergelijking van deze condities [Hori K, Yamakawa M, Tanaka N, Murakami H, Kaya M, Hori S. Influence of sound and light on heart-rate-variability. J Hum Ergol (2005) 34: 25-34]. Daarom hebben we in de huidige studie ECGs geregistreerd met zowel gesloten als open ogen, om de gevoeligheid te onderzoeken van onze meet-methode voor het detekteren van veranderingen qua autonomie aktiviteit geïnduceerd door vermoeidheid. Het doel van de huidige studie was om een verbeterde methode vast te leggen van een methode voor het meten van vermoeidheid voor het bepalen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en autonome aktiviteit bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers. We registreerden het ECG gedurende een periode van 16min: een pre-KPT rust-toestand met ogen open (3min) en ogen gesloten (3min), 4min KPT uitgevoerd met ogen open, en een post-KPT rust-toestand met ogen open (3min) en ogen gesloten (3min); en onderzochten de correlatie tussen baseline vermoeidheid-gevoel en veranderingen qua autonome aktiviteit geïnduceerd door de KPT.

[…]

Bespreking

Gedurende de KPT tweeledige taak, was er een daling qua parasympathische sinus modulatie vergeleken met de pre-KPT rust met ogen open, en het vermoeidheid-gevoel was geassocieerd met de daling qua parasympathische sinus modulatie en toename qua sympathische sinus modulatie. Dit verband tussen de verandering van de autonome aktiviteit en vermoeidheid-gevoel tijdens de tweeledige taak zou gerelateerd kunnen zijn met interakties in de neurale substraten van de KPT, vermoeidheid en autonome funktie. Wij en andere studie-groepen hebben funktionele magnetische resonantie beeldvorming aangewend om aan te tonen dat de dorsolaterale pre-frontale cortex en cingulate cortex geaktiveerd zijn tijdens de KPT. We hebben ook positron-emissie-tomografie gebruikt om regionale cerebrale bloeddoorstroming te evalueren en toonden aan dat de orbito-frontale cortex geassocieerd is met het vermoeidheid-gevoel (beoordeeld via VAS). Een centraal autonoom netwerk dat het sympathico-vagaal evenwicht controleert, omvat de orbito-frontale cortex, de mediale pre-frontale cortex, de anterieure cingulate cortex, de insula, de amygdala, bed nucleus van de stria terminalis [kleine hersenstruktuur die van belang is bij van sexueel gedrag], de hypothalamus, de peri-aqueductale grijze-stof, de pons en de medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De anterieure cingulate cortex speelt een cruciale rol in de centrale controle van het sympathico-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale pre-frontale cortex en mediale pre-frontale cortex, inclusief de anterieure cingulate cortex en de orbito-frontale cortex. Dit geeft aan dat er interakties zijn tussen de aktiviteiten van taak-afhankelijke gebieden, met vermoeidheid-gevoel gerelateerde gebieden en met autonome funktie geassocieerde gebieden. Sympatho-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits vallen normalerwijs onder de inhiberende controle van de mediale pre-frontale cortex. Tijdens de KPT waren bredere pre-frontale gebieden, inclusief de dorso-laterale pre-frontale cortex en een deel van de mediale pre-frontale cortex, meer aktief bij de enkelvoudige taak dan bij de tweeledige taak. Meer aktivatie van pre-frontale gebieden, wat mentale inspanning weerspiegelt, is ook gerelateerd met vermoeidheid tijdens een verbale werk-geheugen taak [Lange G, Steffener J, Cook DB, Bly BM, Christodoulou C, Liu WC, Deluca J, Natelson BH. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-524]. Deze resultaten suggereren dat vermoeidheid die grotere pre-frontale aktiviteit induceert, correspondeert met de mentale inspanning om vragen accurater te beantwoorden, en resulteert in verminderingen qua parasympathische aktiviteit en inhiberende capaciteit voor sympatho-excitatorische respons.

In de huidige studie, richtten we ons op het verschil qua autonome aktiviteit tussen open en gesloten ogen. Eerder werd sympathische hyperaktiviteit geobserveerd in de conditie met gesloten ogen na het uitvoeren van een vermoeidheid-inducerende taak van 30min en 8h. Hoewel sympathische en parasympathische sinus modulatie gelijkaardig waren tijdens pre-KPT rust met open ogen en pre-KPT rust met gesloten ogen, was de sympathische aktiviteit hoger en parasympathische aktiviteit lager tijdens post-KPT rust met ogen open dan tijdens post-KPT rust met ogen gesloten. Omdat het aandacht-niveau verschilt tussen condities met open en gesloten ogen, wordt gedacht dat de sympathische aktiviteit hoger is bij open ogen dan bij gesloten ogen. Vóór het uitvoeren van de KPT werd de mate van het verschil qua sympathische sinus modulatie tussen open en gesloten ogen echter niet gezien omdat het hersen-netwerk inclusief de pre-frontale en anterieure cingulate hersenschors – die een belangrijke rol spelen bij de regulering van de autonome aktiviteit – niet was aangestuurd; zodoende was de controle-capaciteit van de hersen-gebieden voldoende om de toename qua sympathische sinus modulatie en de daling qua parasympathische sinus modulatie bij open ogen te inhiberen. Omdat deze hersen-gebieden geaktiveerd zijn tijdens de KPT, kon de toename qua sympathische sinus modulatie en afname qua parasympathische sinus modulatie sinus bij open ogen niet voldoende worden geïnhibeerd na de KPT. Inhibitie van parasympathische sinus modulatie en de correlatie tussen deze aktiviteit en vermoeidheid-gevoel was vooral aanwezig bij deze conditie, wat suggereert dat een korte mentale taak kan worden aangewend om de verandering qua autonome aktiviteit bij vermoeidheid te evalueren als de conditie met open ogen wordt gebruikt. Vermoeidheid-gevoel was echter ook geassocieerd met een daling qua parasympathische sinus modulatie in de post-KPT rust met gesloten ogen. Daarom zou de mate waarin parasympathische aktiviteit wordt geïnhibeerd in de herstel-fase van de rust-toestand met gesloten ogen afhankelijk kunnen zijn van het vermoeidheid-niveau.

Sommige researchers vonden een verschil qua vermoeibaarheid tussen vrouwen en mannen met betrekking tot lichamelijke en spier-vermoeidheid. In het geval van cognitieve vermoeidheid, waren de prestaties voor de Stroop-test [cognitieve test voor selektieve aandacht: verschillende woorden verschijnen in verschillende kleuren op een witte achtergrond in het midden van een scherm…] bij vermoeidheid lager bij vrouwen dan bij mannen. Voor de huidige studie recruteerden we enkel gezonde vrouwen. Dit om was de analyse te vereenvoudigen en te versterken, en omdat epidemiologische studies hebben aangetoond dat het aantal vrouwen met chronische vermoeidheid in de algemene bevolking tweemaal hoger is dan het aantal mannen, en het vermoeidheid-niveau bij vrouwelijke universiteit-studenten ligt hoger dan dat bij mannelijke. Ter ondersteuning van onze bevindingen: het sympathico-vagaal evenwicht was geassocieerd met vermoeidheid bij vrouwelijke vrijwilligers tussen 19 & 24 jaar, maar niet bij mannelijke vrijwilligers van dezelfde leeftijd.

Met vermoeidheid gerelateerde veranderingen van de autonome aktiviteit werden gerapporteerd bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526; ; zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS], Multipele Sclerose en primaire biliaire cirrhose. Hier hebben we aangetoond dat ECG-registratie gedurende een periode van 16min voldoende is voor het evalueren van het verband tussen basaal vermoeidheid-gevoel en veranderde autonome aktiviteit tijdens en na een korte cognitieve belasting. Het is mogelijk dat deze methode voor vermoeidheid-meting bruikbaar is om de ernst van symptomen en behandeling-effekten te beoordelen bij deze patiënten, en de meting veroorzaakt voor hen geen buitensporige belasting.

Beperkingen

Er zijn beperkingen bij deze studie. Om onze resultaten te kunnen veralgemenen, is verdere studie bij een groter aantal deelnemers essentieel. We hielden in de huidige studie geen rekening met de menstruatie-cycli van de deelnemers. Eerdere rapporten maakten gewag van een verband tussen vermoeidheid en menstruatie, en toekomstige studies zouden dat moeten in overweging nemen.

Besluiten

Vermoeidheid-gevoel was gecorreleerd met een daling qua parasympathische sinus modulatie tijdens en na een cognitieve test van 4 minuten; dit suggereert dat we een praktische methode vastlegden die kan worden gebruikt voor het beoordelen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en veranderingen qua autonome aktiviteit die worden geïnduceerd door een korte cognitieve test. Deze nieuwe methode kan bijdragen tot het evalueren van de mate van fysiologische vermoeidheid en dit niet enkel bij gezonde mensen, maar ook bij personen met vermoeiheid-gerelateerde aandoeningen. Daarnaast kunnen deze methodes ook bijdragen aan onderzoeken naar het effekt van interventies op het herstel van vermoeidheid via normalisatie van parasympathische veranderingen [Tajima K, Tanaka M, Mizuno K, Okada N, Rokushima K, Watanabe Y. Effects of bathing in micro-bubbles on recovery from moderate mental fatigue. Ergon IJE HF (2008) 30: 134-145 /// Tanaka M, Yamada H, Nakamura T, Watanabe Y. Effects of pellet-stove on recovery from mental fatigue. Med Sci Monit (2012) 18: CR148-153 — Volgens de auteurs zou “warmte (het verhogen van de kern-temperatuur, een soort ‘ver infrarood effekt’) vermoeidheid verlichten, door het bevorderen van de circulatie (cerebrale bloeddoorstroming) en het verwijderen van zuurstof-radikalen”…].

Blog op WordPress.com.