M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 30, 2015

Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:43 pm
Tags: , , , , , , ,

In ‘Mest-cellen & Substantie-P’ hadden we het voor het eerst over het werk van Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’. Een ander research-team had ook al gerapporteerd over de rol van mest-cellen bij Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’).

Theoharides en zijn medewerkers beschrijven in onderstaand artikel zo’n beetje de stand van zaken aangaande het wetenschappelijk onderzoek over de rol van mest-cellen en histamine in de hersenen. Dit zou ook van belang kunnen zijn bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’.

Theoharides is/was(?) verbonden met een bedrijfje dat een supplement (met de flavonoïden luteoline, quercetine & rutine) op de markt heeft dat inflammatie in het brein zou kunnen verminderen… In het ‘conflict of interest statement’ wordt vermeld dat de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangen-conflict zouden kunnen worden opgevat.

Histamine afgegeven door mest-cellen stimuleren de aktivatie van microglia (al meermaals besproken op deze pagina’s) en kunnen hersen-inflammatie veroorzaken. Jarred Younger van het ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama wist ons ook al te vertellen hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, enz.) zijn om microgliale aktivatie te verminderen (lees: ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’).

Laat dit een oproep zijn om dit verder te onderzoeken bij goed omschreven M.E.(cvs)-populaties!

————————-

Frontiers in Neuroscience (2015) 9: 225

Brain “fog”, inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin

Theoharides TC1, Stewart JM2, Hatziagelaki E3, Kolaitis G4

1Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA; Departments of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

2Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

3Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School Athens, Greece

4Department of Child Psychiatry, University of Athens Medical School, Aghia Sophia Children’s Hospital Athens, Greece

Samenvatting

Hersen-‘mist’ is een verzameling symptomen: verminderde cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ komt voor bij patiënten met autisme-spectrum aandoeningen (ASD), coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, fibromyalgie, mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook ‘minimal cognitive impairment’, dat voorkomt in een vroeg klinisch stadium van Alzheimer; en andere neuropsychiatrische aandoeningen. Hersen-‘mist’ kan te wijten zijn aan inflammatoire molekulen, inclusief adipocytokinen en histamine afgegeven door mest-cellen (MCs), die op hun beurt microglia-aktivatie stimuleren, en focale brein-inflammatie veroorzaken. Er zijn overzichten die het gebruik van natuurlijke flavonoïden [organische verbindingen uit planten] voor de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten beschrijven. Het flavonoïde luteoline heeft talrijke nuttige werkingen: anti-oxidant, anti-inflammatoir, microglia-inhibitie, neuroprotectie en geheugen-verbetering. Een luteoline in liposoom-vorm in olijven-extract verbeterde de aandacht bij kinderen met ASD en hersen-‘mist’ bij mastocytose-patiënten. Gemethyleerde luteoline-analogen met een verhoogde aktiviteit en betere bio-beschikbaarheid bleken doeltreffend ter behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen en hersen-‘mist’.

Inleiding

Hersen-‘mist’ is een constellatie aan symptomen die verminderde mentale scherpheid en cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken omvatten, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ is karakteristiek bij vele neuro-immune ziekten, bij patiënten met coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front. Physiol. (2013) 4: 63], fibromyalgie en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook mensen met autisme-spectrum aandoeningen (ASD) en ‘minimal cognitive impairment’ [MCI; geringe cognitieve stoornis, term die gebruikt wordt wanneer iemand klachten heeft over het geheugen of een andere cognitieve funktie; bij onderzoek wordt een gevonden maar er is (nog) geen sprake van dementie], dat tegenwoordig wordt beschouwd als de vroege klinische presentatie van Alzheimer. Ook patiënten die chemotherapie krijgen, ervaren dikwijls hersen-‘mist’.

Hersen-‘mist’ komt courant voor bij patiënten met systemische [meerdere organen aangetast] mastocytose (SM) of aandoeningen met mest-cel aktivatie. Een overzicht van de symptomen die worden ervaren door patiënten met MC-aandoeningen rapporteerde dat > 90% van hen bijna dagelijks last hadden van matige tot ernstige hersen-‘mist’, en cognitieve stoornissen werden bevestigd d.m.v. een gevalideerd instrument. Patiënten met MC-aandoeningen ervaren ook andere verwante neurologische en psychiatrische symptomen. Het is interessant dat kinderen met mastocytose een verhoogd risico op het ontwikkelen van ASD bleken te hebben, vergeleken met de algemene. Kinderen met ASD worden ook gekenmerkt door hersen-‘mist’ en focale hersen-inflammatie en MC-aktivatie bleek betrokken bij de pathogenese.

Hoewel Alzheimer typisch geassocieerd bleek met ouderdom-‘plaques’ in de hersenen en neurofibrillaire knopen waarbij amyloïd-β (Aβ) [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en tau-proteïnen [diagnostisch voor Alzheimer] zijn betrokken, geeft bewijsmateriaal aan dat oxidatieve stress/ mitochondriale dysfunktie en inflammatie mogelijks betrokken zijn bij Alzheimer. In feite blijken het immuunsysteem en de inflammatie steeds meer betrokken bij neuropsychiatrische ziekten.

Pathogenese/ focale inflammatie

Inflammatoire molekulen die door de hersenen worden afgegeven kunnen bijdragen tot de pathogenese van dergelijke ziekten, en mogelijks ook hersen-‘mist’. De expressie of pro-inflammatoire genen in de hersenen was verhoogd in de hersenen van overleden patiënten met neuropsychiatrische ziekten.

Het is niet duidelijk wat hersen-inflammatie triggert. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert dat stress en blootstelling aan schimmel [o.a. Shoemaker RC, House DE. Sick building syndrome (SBS) and exposure to water-damaged buildings: time series study, clinical trial and mechanisms. Neurotoxicol. Teratol. (2006) 28: 573-88], in het bijzonder door de lucht verspreide mycotoxinen, betrokken kunnen zijn. Het is interessant dat schimmel de afgifte van histamine door MC kan versterken.

Wisselwerking tussen MCs en microglia wordt als kritiek beschouwd bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten [Skaper et al. Mast cells, glia and neuro-inflammation: partners in crime? Immunology. (2014) 141: 314-327]. Microglia-aktivatie is een courante bevinding in hersenen van kinderen met ASD, alsook bij andere psychiatrische ziekten. Aktivatie van microglia, direct of indirect via CRH [‘corticotropin-releasing’ hormoon], zou kunnen bijdragen tot de pathogenese van mentale aandoeningen.

Obesitas

Obesitas bleek geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Adipocytokinen zijn betrokken bij neuro-inflammatie [leptine & adiponectine (proteïne betrokken bij de regulering van glucose-waarden en afbraak van vetzuren); zie Aguilar-Valles A et al. Obesity, adipokines and neuro-inflammation. Neuropharmacology (2015) 96: 124-134] en mogelijks bij dementie, inclusief AD.

MCs zijn verbonden met obesitas, aan obesitas gerelateerde astma en betrokken bij cardiovasculaire ziekte (CAD), waarbij lokale inflammatie betrokken is. Er werd gerapporteerd dat zowel MCs als histamine verhoogd zijn in atherosclerotische kranslagader-plaques. Histamine van MCs doet kranslagaders samentrekken. IL-6 en TNF van MCs zijn onafhankelijke risico-factoren voor CAD en kunnen door MCs worden afgegeven bij stress, wat een myocard-infarct kan veroorzaken. Obesitas leidt tot endotheliale dysfunktie en chronische inflammatie, ook geassocieerd met metabool syndroom [of insuline-resistentie-syndroom of syndroom-X; een chronisch stofwisselingsprobleem].

Rol van mest-cellen

MCs stammen af van voorlopers in het beenmerg, komen tot rijping in weefsels bepaald door de omstandigheden in hun omgeving en zijn kritiek voor de ontwikkeling van allergische reakties, maar ook immuniteit, neuro-inflammatie [Theoharides TC & Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12 /// Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta (2010) 1822: 21-33] en mitochondriale gezondheid [Zhang B et al. Human mast cell degranulation and preformed TNF secretion require mitochondrial translocation to exocytosis sites: relevance to atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. (2011) 127: 1522-1531]. MCs kunnen pro- en anti-inflammatoire mediatoren produceren waardoor ze in staat worden gesteld immuun-modulerende funkties uit te oefenen.

MCs zijn in aanwezig in de hersenen waar ze de permeabiliteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) en de hersen-funktie reguleren. MCs liggen naast CRH-positieve neuronen in bepaalde hersen-gebieden van ratten en reguleren de HPA-as [Theoharides TC et al. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci. (2004) 25: 563-568 /// Theoharides TC & Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front. Biosci. (2007) 12: 1615-1628].

Naast IgE en antigen, worden MCs geaktiveerd door substantie-P (SP), neurotensine (NT) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Eigenlijk leidt allergische MC-stimulatie tot secretie van hemokine-1 [substantie-P homoloog], wat […] IgE-gemedieerde allergische responsen verhoogt. MC-stimulatie door SP wordt verhoogd door IL-33, wat wordt beschouwd als een ‘alarmine’ [alarminen = endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren] dat via MCs het aangeboren immuunsysteem waarschuwt. IL-33 wordt gelinkt aan auto-immune en inflammatoire ziekten [Theoharides TC et al. Targeting IL-33 in auto-immunity and inflammation. JPET (2015) 354: 24-31], bijzonderlijk hersen-inflammatie en de pathogenese van Alzheimer. Antigen kan ook synergistisch werken met ‘toll-like’ receptoren (TLR-2 & TLR-4) om MC-cytokinen te produceren en responsen op pathogenen te reguleren [Abraham SN & St John AL. Mast cell orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. (2010) 10: 440-452].

Eens geaktiveerd, secreteren MCs talrijke vaso-aktieve, neurosensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren. Deze omvatten voor-gevormd histamine, serotonine, kininen, proteasen en tumor necrose factor (TNF), alsook nieuwe gesynthetiseerde leukotriënen, prostaglandinen, chemokinen (CCXL8, CCL2), cytokinen (IL-4, IL-6, IL-1, TNF) en ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), die de BBB-permeabiliteit verhogen. MCs slaan voor-gevormd TNF op in secretorische granulen waarna een snelle release volgt en het geaktiveerde T-cellen stimuleert.

MCs kunnen sommige mediatoren, zoals IL-6, afgeven zonder degranulatie. Daarnaast kan CRH de release van VEGF stimuleren, en IL-1 de release van IL-6, wat een invloed op de hersen-funktie zou kunnen hebben en de HPA-as aktiveren. IL-6 van MCs stimuleert samen met TGF-β de ontwikkeling van Th-17 cellen en MCs secreteren zelf IL-17, wat betrokken is bij auto-immuniteit. De waarden van IL-6 waren verhoogd in het cerebrospinaal vocht (CSV) en plasma van patiënten met ASD. MCs kunnen daarom bijdragen aan neuro-inflammatie [Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PLoS One (2012) 7: e49767 /// Dong H et al. Mast cells and neuro-inflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res. (2014) 20, 200-206] […].

[…]

MCs kunnen de inhoud van individuele granulen en biogene amines zoals serotonine secreteren zonder degranulatie. MCs kunnen communiceren met neuronen via transgranulatie [overdracht van cellulair materiaal]. […] MCs kunnen ook fosfolipiden nano-vesikels [minieme cellulaire ‘blaasjes’] (exosomen) secreteren, die een aantal biologische aktieve molekulen kunnen dragen, op een manier die wordt gedirigeerd door oppervlakte-antigenen. Dergelijke exosomen [van cellen afkomstige vesikels, aanwezig in veel biologische vloeistoffen] zouden kunnen bijdragen tot neuropsychiatrische ziekten. Individuele MCs veranderen ook mee met het circadiaans [dag-nacht] ritme.

Histamine

MCs zijn peri-vasculair gelokaliseerd dichtbij hersen-neuronen in het bijzonder in de leptomeninges [membranen die het brein omgeven] en de hypothalamus, waar ze het meeste van het brein-histamine bevatten. Steeds meer bewijsmateriaal geeft aan dat brein-histamine betrokken is bij de pathogenese van neuropsychiatrische ziekten en de verstoring van de BBB, via MC-aktivatie [o.a. Esposito P et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 303: 1061-1066]. Histamine kan belangrijk zijn voor alertheid en motivatie, alsook cognitie, leren en geheugen. […]

Het lijkt er op dat histamine noodzakelijk is voor alertheid, leren en motivatie, maar te veel histamine zet het systeem af, in MCs en histaminerge neuronen […], wat leidt tot hersen-‘mist’.

Brein-histamine kan worden verhoogd door triggers van hersen-MCs, door histamine-bevattende voedingsmiddelen [voedsel met veel histamine = vis, kaas, vlees en alkohol-houdende dranken; biogene amines zoals putrescine, tyramine en cadaverine kunnen histamine-toxiciteit versterken], histamine geproduceerd door bakterieën [Landete J et al. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. (2008) 48: 697-714] […].

Gunstig effekt van luteoline

Overzichten hebben het potentieel gebruik van flavonoïden bij de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten, inclusief Alzheilmer’s, besproken. [referenties beschikbaar]

Flavonoïden zijn natuurlijk voorkomende molekulen die vooral worden aangetroffen in groene planten en zaden. Helaas bevat ons modern dieet geleidelijk minder flavonoïden en onder deze omstandigheden kan de gemiddelde persoon niet genoeg consumeren voor een positieve impact op de gezondheid. Bovendien, worden minder dan 10% van de oraal ingenomen flavonoïden geabsorbeerd en worden ze uitgebreid gemetaboliseerd tot inaktieve stoffen in de lever.

Luteoline (5,7-3’5’-tetrahydroxyflavon) heeft krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en MC-inhiberende aktiviteiten, en inhibeert ook auto-immune T-cel aktivatie. Luteoline inhibeert ook microgliale IL-6 release, microgliale aktivatie en proliferatie, alsook door microglia geïnduceerde neuron-apoptose.

[…] Er werd aangetoond dat tetramethoxyluteoline een krachtiger inhibitor van menselijke gecultiveerde MCs is dan luteoline.

Luteoline werkt beschermend tegen mitochondriale schade geïnduceerd door methyl-kwik [bij muizen], alsook tegen het triggeren van MCs door kwik en mitochondriaal DNA [Asadi S et al. Luteolin and thiosalicylate inhibit HgCl2 and thimerosal-induced VEGF release from human mast cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2010) 23: 1015-1020].

Luteoline verbeterde het ruimtelijk geheugen […] bij ratten. Luteoline bleek ook de synthese en secretie van neurotrofe factoren in gecultiveerde rat-astrocyten te induceren. Het verwante flavonoïde 7,8-dihydroxyflavon bootste de aktiviteit na van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF). Bovendien bleken de verwante flavonoïden 4’-methoxyflavon en 3’,4’-dimethoxyflavon neuroprotectief. Luteoline beschermde ook tegen cognitieve dysfunktie geïnduceerd door chronische cerebrale hypoperfusie bij ratten […]. Het struktureel met luteoline verwante flavonol quercetine beschermde tegen door amyloïd-β geïnduceerde neurotoxiciteit en verbeterde de cognitie in een muis-model voor Alzheimer. Een metaboliet van quercetine reduceerde het ontstaan van β-amyloïd in gecultiveerde neuronen.

Een preparaat dat luteoline bevat [NeuroProtek (LP) ®] verbeterde significant de aandacht en het gedrag van kinderen met autisme. Dit voeding-supplement bevat luteoline (100 mg per softgel capsule, > 98% zuiver) in olijven-extract […], wat de orale absorptie verhoogt.

Olijven-extract bevat hydroxytyrosol [anti-oxidant, anti-mikrobieel polyfenol], waarvan werd gerapporteerd dat het beschermt tegen hersen-hypoxie, en oleocanthal [anti-inflammatoire en anti-oxidante molekule], dat fibrilisatie van tau-proteïnen inhibeert en de aggregatie van Aβ-oligomeren (betrokken bij Alzheimer) reduceert. Bovendien vermindert olijf-olie en olijf-blad-extract de BBB-permeabiliteit. Gegevens van dieren-studies geven aan dat het gebruik van olijf-olie het geheugen verbetert.

Flavonoïden werden als mogelijk therapeutisch middel voor CAD voorgesteld. Een meta-analyse van epidemiologische studies toonde een omgekeerd verband tussen de inname van flavonol/flavon en CAD. Een review […] rapporteerde dat consumptie van flavonoïden sterk geassocieerd was met lagere mortaliteit door CAD. Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met het middel Pycnogenol [dennen-schors-extract met 65-75% pro-anthocyanidinen (groep flavonoïden)] toonde verbetering van de endotheliale funktie bij patiënten met CAD en een studie over de consumptie gedurende 2 weken van een polyfenol-rijke drank [speciaal ontworpen, met 40 flavonoïden en verwante fenol-molekulen] toonde verlaagde urinaire biomerkers voor CAD.

Luteoline onderdrukte de aktivatie van macrofagen door adipocyten [vet-cellen], inhibeerde endotheliale inflammatie, verhoogde de insuline-sensitiviteit van het endothelium en voorkwam het door niacine [vitamine-B3] geïnduceerde ‘flushing’ [blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht]. Luteoline beschermde ook lage-densiteit lipoproteïnen [LDL] tegen oxidatie en verbeterde dieet-geïnduceerde obesitas en insuline-resistentie, plus het beschermde tegen cognitieve tekortkomingen geïnduceerd door een dieet met veel vet (bij muizen).

Mechanisme voor de werking van flavonoïden

Luteoline inhibeert meerdere signalisering-stappen (inclusief PI3K, NF-κB, PKCθ, STAT3 en intracellulaire calcium-ionen). Flavonoïden inhiberen ook MC-degranulatie […]. Er werd gerapporteerd dat bepaalde flavonoïden cytokine-expressie inhiberen in mest-cellen van muizen via interferentie met IL-33 signalisering.

Flavonoïden kunnen acetylcholinesterase inhiberen, wat acetylcholine zal verhogen en het geheugen verbeteren. Het is van belang dat luteoline de afgifte inhibeert van de excitatorische neurotransmitter glutamaat, terwijl het receptoren voor de inhiberende neurotransmitter γ-amino-boterzuur (GABA) aktiveert […], wat suggereert dat het ook een kalmerend effekt kan hebben. Benzodiazepines die werken via de de aktivatie van GABA-receptoren bleken trouwens te binden op MCs.

Besluit

[…]

Flavonoïden worden als veilig beschouwd. Helaas zijn enkele van de goedkopere bronnen voor flavonoïden die worden aangetroffen in voeding-supplementen (uit pindanoot-schalen en fava-bonen) en deze kunnen aanleiding geven tot anafylactische reakties of hemolytische anemie […]. Flavonoïden worden sterk gemetaboliseerd […] waardoor voorzichtigheid in acht dient te worden genomen wanneer ze worden toegediend met andere natuurlijk polyfenolische molekulen (bv. curcumine, resveratrol) of medicijnen die door de lever worden gemetaboliseerd […]. Tetramethoxyluteoline dat reeds gemethyleerd is en het lever-metabolisme minder zal beïnvloeden, is stabieler en heeft een betere bio-beschikbaarheid. Intranasaal toegediend tetramethoxyluteoline zou het bijkomend voordeel kunnen bieden dat het flavonoïde direct naar de hersenen wordt gebracht via de bloedvaten in de neus (ook aangetoond voor andere stoffen [bv. curcumine; bij muizen: Zhuang X et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. (2011) Mol. Ther. 19: 1769-1779]).

augustus 9, 2015

Belast rechtopstaan bij vrouwelijke CVS-patiënten

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:13 am
Tags: , , , ,

Eén van de belangrijkste moeilijkheden die M.E.(cvs)-patiënten ondervinden, is rechtopstaan (orthostase), en in het bijzonder stilstaan. Dit geeft aanleiding tot symptomen zoals duizeligheid, veranderd zicht, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn of zweten. Deze ‘orthostatische intolerantie’ kan verschillende oorzaken hebben; onderstaande studie heeft het over een gebrek aan uithouding-vermogen in de spieren van de romp bij rechtopstaan.

Bij vrouwen met M.E.(cvs) was het zgn. ‘timed-loaded standing’ significant minder dan bij vrouwen met osteoporose (die ook problemen met staan hebben) en gezonde vrouwen. Bij de ‘timed-loaded standing’ test wordt gemeten hoe lang een persoon een halter van 1 kg in elke hand met gestrekte armen voor zich kan houden of. Dit bepaalt de combinatie van het uithouding-vermogen van de romp en armen, en is bedoeld om de prestaties van de romp tijdens dagelijkse aktiviteiten te bevorderen.

De auteurs merken op dat de problemen met staan en fysieke aktiviteit gelijkaardig zijn bij M.E.(cvs) en osteoporose – beide hebben problemen om hun ruggegraat vertikaal te houden. Nijs en enkele medewerkers hebben eerder het spier-herstel van de bovenste ledematen onderzocht – spieren die zeer frequent bij dagelijkse aktiviteiten worden gebruikt (haar kammen en wassen, strijken, koken. Na een inspanning van 18 maximale contracties en een herstel-fase van 45 min., was het spier-herstel significant trager bij M.E.(cvs)-patiënten t.o.v. gezonde mensen. Intrigerend was dat dit slechts het geval bleek voor patiënten die ook voldeden aan de criteria voor fibromyalgie (Ickmans K, Meeus M, De Kooning M, Lambrecht L, Nijs J. Recovery of upper limb muscle function in Chronic Fatigue Syndrome with and without fibromyalgia. Eur J Clin Invest. (2014) 44: 153-59), d.w.z. zij die ook een hoge mate aan “wijd-verspreide pijn” hebben. Aangezien veel M.E.(cvs)-patiënten in deze categorie zitten, zou de test een eenvoudige manier kunnen zijn om op een objectieve manier de spier-problemen te meten. Nijs et al. vonden eerder al dat het spier-herstel in de bovenste ledematen niet vertraagd was bij gelijkaardig experiment met Multipele Sclerose patiënten, wat het nog meer fascinerend maakt.

Relatief simpele onderzoeken (uithouding-vermogen van de spieren in de romp en armen, of wijzigingen in de kracht van de opper-armen) kunnen potentieel belangrijke klinische informatie opleveren over de biomechanische zwakte bij M.E.(cvs). Spier-vermoeidbaarheid en zwakte – dikwijls in respons op lichte inspanning – zijn een karakteristiek kenmerk van M.E.(cvs), en spier-krampen, fasciculaties (‘twitching’; kleine spiertrekkingen) en extreme spier-gevoeligheid worden courant geconstateerd. Toch wordt er weinig over gesproken in de literatuur en gezondheid-professionals negeren het grotendeels. Klinisch onderzoek van de aangetaste spieren bij M.E.(cvs) zou routinematig moeten gebeuren!

Jan Eyskens, de eerste auteur van dit artikel, is een kinesist verbonden aan het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en heeft een praktijk in Wilrijk & Gent (www.bewegingspraktijk.be). In 2011 publiceerde hij, samen met enkele huisartsen (T. Declercq, H. Stuer, S. Heytens, S. Blancke) en een psycholoog (R. Rogiers) in het tijdschrift Huisarts Nu (2010) ‘De Behandeling van CVS in de Eerste Lijn – Uitdaging of verplicht nummer? over het ‘veldenmodel’ voor artsen, waarbij 3 horizontale assen – biologische/internistische elementen, neuro/psychiatrische elementen én houding/bewegingsgebonden elementen en 3 vertikale assen – voorbestemmende factoren, onderhoudende factoren en klachten/verwikkelingen – negen velden creëren die bij intake door de arts samen met de patient kunnen worden ingevuld en besproken. Dit wordt gepromoot door een Associatie van Bewegingsconsulenten (www.beweging.org). Het is duidelijk dat met hierbij refereert naar het adagio van de psychologische lobby: cognitieve gedragstherapie…

————————-

Journal of Rehabilitation Research & Development Vol 52, #1, p. 21-30 (Juni 2015)

Timed loaded standing in female Chronic Fatigue Syndrome compared with other populations

Jan B Eyskens (1), Jo Nijs (2), Kristiaan D’Août (3), Alain Sand (4), Kristien Wouters (5,6), Greta Moorkens(6)

1 Department of Internal Medicine, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium

2 Pain in Motion Research Group; Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium; and Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

3 Department of Musculoskeletal Biology, Institute of Ageing and Chronic Disease, University of Liverpool, Liverpool, UK; Department of Biology, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

4 Nuclear Medicine, AZ Jan Palfijn, Ghent, Belgium

5 Department of Scientific Coordination and Biostatistics, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium

6 Faculty of Medicine and Health Science, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

Samenvatting

Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hebben gelijkaardige moeilijkheden met staan en zitten als patiënten met osteoporose. De bedoeling van deze studie was het vergelijken van het gecombineerde romp en arm uithouding-vermogen bij vrouwen met CVS (n = 72), vrouwen met osteoporose (n = 30), niet-geïnvalideerde vrouwen (n = 55) en vrouwen uit niet-geïndustrialiseerde landen (n = 58) d.m.v. de ‘timed loaded standing’ (TLS) test. TLS meet hoe lang een persoon een halter van 1 kg in elke hand voor zich kan houden met gestrekte armen. TLS was hoger in de geïndustrialiseerde, niet-geïnvalideerde populatie dan in de niet-geïndustrialiseerde studie-populatie (p < 0.001) en bij patiënten met osteoporose (p = 0.002). TLS was lager bij patiënten met CVS dan bij niet-geïnvalideerde controles (p < 0.001). Na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht, was de gecombineerde romp en arm uithouding was zelfs lager bij CVS dan bij osteoporose-patiënten van ouder dan 25 jaar (p < 0.001). Bij CVS was TLS lager dan in de niet-geïndustrialiseerde groep (p = 0.02). Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, is de externe validiteit [toepasbaarheid op een nieuwe/algemene populatie] van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke patiënten met CVS. TLS onthulde een specifieke biomechanische zwakte bij CVS-patiënten waarmee rekening kan worden gehouden bij het aanvangen van een revalidatie-programma. We stellen voor dat het beïnvloeden van de kwaliteit, i.p.v. de kwantiteit, van beweging kan worden gebruikt bij de revalidatie.

INLEIDING

[…]

Chronische pijn en vermoeidheid vormen de kern-elementen van de medische klachten, die dikwijls als idiopathisch worden beschreven. […] Er werden lichamelijke en psychologische oorzaken voorgesteld om deze klachten te begrijpen. De meeste mensen met chronische pijn en vermoeidheid zien hun aandoening als lichamelijk van aard en staan weigerachtig tegenover psychologische theorieën […].

De hoeveelheid lichamelijke aktiviteit uitgevoerd tijdens het dagelijks leven bij CVS is lager dan bij niet-geïnvalideerde controles en lijkt te correleren met symptoom-ernst en variabiliteit. Een systematisch review van de literatuur gaf geen definitief besluit in betrekking tot fysiologische inspanning capaciteit bij patiënten met CVS. [Nijs J, Aelbrecht S, Meeus M, Van Oosterwijck J, Zinzen E, Clarys P. Tired of being inactive: A systematic literature review of physical activity, physiological exercise capacity and muscle strength in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1493-1500; zie ‘Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht] Lagere dagelijkse lichamelijke aktiviteit impliceert dat patiënten met CVS moeilijkheden zouden kunnen ervaren met bepaalde aktiviteiten zoals gedurende een langere tijd rechtopstaan. Voor mensen is rechtop zijn (staan of zitten) gedurende een lange, ononderbroken periode niet bestemd voor hoe ons lichaam is gebouwd. Wanneer een arbeid-taak dient te worden uitgevoerd, moet het aktieve, musculair gedeelte van de ruggegraat funktioneren op een manier die niet overéénstemt met niet-roterende recutering van ‘motor-units’ [motor-unit = een motor-neuron en alle spier-vezels die het bezenuwt; motor-unit recrutering verwijst naar de aktivatie van motor-units om een toename van samentrekking-kracht in een spier te bekomen; met rotatie van motor-units wordt bedoeld dat de contractie alterneert tussen aktiviteit en rust].

Patiënten met CVS rapporteren moeilijkheden met langdurig rechtopstaan, soms zelfs na slechts enkele minuten. Toch ontbreken studies die het vermogen onderzoeken van patiënten met CVS om rechtop te blijven. Dit is verrassend omdat veel dagelijkse aktiviteiten spier-uithouding van de romp vereisen om een rechtopstaande houding toe te laten, dikwijls gecombineerd met opper-arm bewegingen.

Onderzoekers gebruikten ‘timed loaded standing’ (TLS), een meting voor gecombineerde romp en arm uithouding in een populatie van vrouwen met osteoporose met gelijkaardige lichamelijke klachten. Vrouwen met osteoporose vertonen ook uitgesproken evenwicht-problemen in vergelijking met vrouwen zonder osteoporose. Ze vonden matig sterke en statistisch significante correlaties tussen TLS en 16 op 18 parameters voor fysieke stoornissen en funktie bij vrouwen met osteoporose met gekende breuken. Funktionele reikwijdte, stap-tempo, de Fysieke Funktie Subschaal van de ‘Medical Outcomes Study Short Form 36’, schouder-flexie kracht en wandel-afstand over 6 min. waren het sterkst geassocieerd met TLS tijd.

Wij gebruikten TLS bij CVS (n = 72) en vergeleken de resultaten met niet-geïnvalideerde controles (n = 55) en patiënten met osteoporose (n = 30) zonder gekende breuken. Leven in een geïndustrialiseerd land zou andere capaciteiten en vaardigheden kunnen vergen dan leven in een context zonder moderne hulpmiddelen – die bijna allemaal op elektriciteit werken – die worden gebruikt om het leven, en vooral arbeid, te vergemakkelijken. Dus testten we mensen in een omgeving die tientallen jaren of generaties lang niet veel is veranderd, niet-geïndustrialiseerde gemeenschappen (n = 58; 40 Afrikaanse en 18 Indiaanse). Deze populaties leven in landelijke, landbouw-gemeenschappen waar voeding en leven-stijl (trager ritme, geen elektriciteit, wandelen als transport, enz.) verschillen van geïndustrialiseerde gemeenschappen. We hebben in het totaal metingen uitgevoerd bij 215 deelnemers. De studie had als doelstelling te onderzoeken of TLS bij vrouwen met CVS verschilt van niet-geïnvalideerde controles, niet-geïndustrialiseerde populaties en patiënten met osteoporose.

METHODES

‘Timed Loaded Standing’ Test

TLS meet de tijd (in seconden) die een persoon kan staan terwijl zij/hij een halter van 1 kg in elke hand houdt met de armen onder een hoek van 90°, ellebogen gestrekt en polsen in neutrale stand. De TLS test is een meting van de fysieke prestatie voor gecombineerde romp en arm uithouding, als simulatie voor de funktionele prestatie van de romp bij dagelijkse aktiviteiten – waarvan de meeste vereisen dat de romp rechtop en stabiel blijft terwijl de bovenste ledematen worden gebruikt. Er werd aangetoond dat TLS betrouwbare gegevens genereert […] bij vrouwen met osteoporose. […]

Deelnemers en Populaties

Er werden metingen gedaan bij 215 individuen, verdeeld in 4 populaties. De CVS-populatie bestond uit 72 vrouwelijke patiënten en werd vergeleken met 55 vrouwelijke niet-geïnvalideerde controles en 30 vrouwelijke patiënten met osteoporose zonder gekende breuken. De studie-groep uit niet-geïndustrialiseerde landen bestond uit 40 Afrikaanse en 18 Indiaanse vrouwen.

Chronische Vermoeidheid Syndroom Populatie

Een arts (Dr Greta Moorkens) van de Polikliniek Algemene Interne Geneeskunde van het Antwerps Universitair Ziekenhuis, recruteerde CVS-patiënten die voldeden aan de ‘Centres for Disease Control’ criteria (1994). Deze groep omvatte 72 volwassen Belgische niet-zwangere vrouwen (gemiddelde leeftijd 41 jaar, tussen 20-56), zonder psychologische co-morbiditeit.

[…]

RESULTATEN

Overzicht van de Resultaten

[…]

Vergelijking van de 4 Populaties Eén per Eén

Niet-geïnvalideerde Controles uit Geïndustrialiseerde Landen vs. Mensen uit Niet-Geïndustrialiseerde Landen

TLS, gewicht, lengte en lichaamsoppervlakte waren significant lager in de niet-geïndustrialiseerde populaties dan in de niet-geïnvalideerde controles. Na toepassing van een lineair regressie-model om de TLS tussen deze 2 te vergelijken, na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht: TLS in de geïndustrialiseerde niet-geïnvalideerde populatie was hoger dan in de niet-geïndustrialiseerde studie-populatie (p < 0.001).

Niet-geïnvalideerde Controles vs. Osteoporose-patiënten

[…] significant langere TLS bij niet-geïnvalideerde controles dan bij patiënten met osteoporose (p = 0.002).

Osteoporose-patiënten zonder Vertebrale Fracturen vs. Personen uit Niet-Geïndustrialiseerde Landen

[…] geen significant verschil qua TLS.

CVS-patiënten vs. Niet-geïnvalideerde Controles in een Geïndustrialiseerde Populatie

TLS was significant lager bij CVS-patiënten dan bij niet-geïnvalideerde controles (p < 0.001) […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht.

CVS-patiënten vs. Osteoporose-patiënten

TLS was significant lager bij CVS-patiënten dan bij osteoporose-patiënten […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht nog meer uitgesproken (p < 0.001).

CVS-patiënten vs. Niet-Geïndustrialiseerde Populatie

[…] TLS was significant lager CVS-patiënten dan in een niet-geïndustrialiseerde populatie (p < 0.001). […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht bleef dat zo (p = 0.02).

BESPREKING

Wat betreft rechtopstaan en lichamelijk aktiviteit, hebben CVS-patiënten gelijkaardige problemen als patiënten met osteoporose: het is moeilijk voor beide om de ruggegraat vertikaal te houden. Vrouwen met osteoporose met vertebrale breuken die bevestigen dat ze rug-moeheid hebben bij het staan en werken met de armen voor het lichaam, zitten rustend en rust-periodes inplannen omwille van rug-moeheid of pijn, hadden significant lagere TLS-tijden […].

Dit is de eerste studie aangaande het testen van gecombineerde romp en arm uithouding in verscheidene studie-populaties, inclusief CVS. De TLS-test onthulde een specifieke biomechanische zwakte bij CVS-patiënten. Deze zwakte wordt duidelijk bij het vergelijken van TLS bij CVS met de andere populaties. TLS bij CVS was veel korter dan bij patiënten met osteoporose die meer dan 25 jaar ouder waren.

[…]

De klachten van patiënten met CVS kunnen worden begrepen in relatie tot de korte TLS en hun klaarblijkelijke zwakte om hun ruggegraten recht te houden, in het bijzonder voor een langere tijd, of het nu zittend of staand of wandelend is.

De klachten van CVS-patiënten over verminderde inspanning-capaciteit en de ervaring meer kracht te moeten leveren bij inspanning, kan worden gelinkt met het feit dat er minder spierkracht werd gevonden bij CVS. Zowel deconditionering [ten onrechte; zie o.m. ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS’ en elders] als centrale factoren werden geopperd als voor deze musculaire zwakte bij CVS. [Adepten van de psychosomatische school zoals Wessely, Sharpe, White, Fulcher, etc. blijven dit beweren en propageren cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie als ‘dé’ behandel-strategie – met weinig oog voor de échte noden van de patient.]

Patiënten met CVS zijn niet enkel zwakker vanuit een musculair standpunt maar vertonen ook een onvermogen om een gewenst aktiviteit-niveau aan te houden. [Black CD, McCully KK. Time-course of exercise induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dyn Med (2005) 4: 10] Het stappen bij CVS-patiënten vertoont abnormaliteiten in vergelijking met sedentaire controles [Boda WL, Natelson BH, Sisto SA, Tapp WN. Gait abnor-malities in Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci. (1995) 131: 156-61]. De fysiologische kostprijs van wandelen bij CVS is groter dan in niet-geïnvalideerde individuen [Paul L, Rafferty D, Marshal R. Physiological cost of walking in those with Chronic Fatigue Syndrome (CFS): A case-control study. Disabil Rehabil. (2009) 31: 1598-1604]. Tijdens het wandelen op een loopband werd een subtiele abnormaliteit in vagale aktiviteit opgemerkt die ten dele de post-exertionele verslechtering van de symptomen zou kunnen verklaren [Cordero DL, Sisto SA, Tapp WN, LaManca JJ, Pareja JG, Natelson BH. Decreased vagal power during treadmill walking in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Auton Res. (1996) 6: 329-33]. De aërobe ‘power’ van vrouwelijke patiënten met CVS geeft een laag-normaal fitness-niveau aan zonder cardiopulmonaire abnormaliteit. CVS-patiënten zijn zwakker dan sedentaire en depressieve controles maar ook net zo on-fit als sedentaire controles.

Wat betreft arbeid-status bleef de meerderheid van de deelnemers funktioneel aangetast en werkloos bij follow-up.

In een review over dit onderwerp schreven Nijs et al. het volgende: “Patiënten met CVS presteren minder lichamelijke aktiviteit tijdens het dagelijks leven en hebben minder piek isometrische spierkracht vergeleken met gezonde sedentaire controle-individuen.”. Dat overzicht besloot dat de beschikbare gegevens wijzen op een verminderde fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS. [Toch lijken deze mensen te blijven inzetten op graduele oefentherapie…]

Het vergelijken van onze gegevens met eerdere bevindingen is onmogelijk omdat eerdere studies op het gebied van studies over lichamelijke prestaties bij CVS andere metingen met minder ecologische validiteit [mate waarin de onderzoek-resultaten overéénkomen met de dagelijkse praktijk] hebben gebruikt, zoals spierkracht en inspanning-testen. Verdere research kan ons helpen de fundamenten van deze bevindingen te begrijpen. Er kan daarom worden overwogen om, van bij het allereerste begin van de revalidatie, het lage uithouding-vermogen van CVS-patiënten, bij het weerstaan van de zwaartekracht bij rechtopstaan, in overweging te nemen.

Ten slotte moeten enkele methodologische kwesties aangaande deze studie worden vermeld. Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, blijft de externe validiteit van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke patiënten met CVS. Er werd geen rekening gehouden met enkele parameters van de deelnemers, zoals menopausale status, opleiding-niveau en intelligentie. En zoals gewoonlijk zijn longitudinale gegevens vereist om de stabiliteit van deze bevindingen te onderzoeken bij een aandoening zoals CVS, die wordt gekenmerkt door grote schommelingen qua gezondheid-status.

De grootte van het staal van deze studie had voldoende ‘power’ en er werd een meting gebruikt met bewezen validiteit voor het meten van romp en arm uithouding. Er werd aangetoond dat de TLS-test betrouwbare gegevens genereert maar zijn echte validiteit dient nog te worden onderzocht, inclusief vergelijking met een gouden standaard.

BESLUITEN

Vrouwen met CVS hebben een lagere uithouding van romp en arm spieren dan niet-geïnvalideerde controles, niet-geïndustrialiseerde populaties en osteoporose-patiënten. De TLS-test kan bruikbaar zijn voor het bepalen van het lage uithouding-vermogen van romp en arm bij vrouwen met CVS. Verdere studie van de aard en etiologie daarvan is aangewezen. Daarnaast zijn studies nodig die onderzoeken of specifieke inspanning-interventies in staat zijn de specifieke zwakte die hier werd gevonden kunnen herstellen.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.