M.E.(cvs)-wetenschap

februari 15, 2014

Neuroprotectine-D1 (NPD1) – een optie bij M.E.(cvs)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 9:14 am
Tags: , , , ,

Voor zenuw-pijn wenden artsen middelen aan gaande van opioïden over anti-epileptica tot antidepressiva, enz. Toch is de prognose over het algemeen slecht – 40-60% van de patiënten bekomen slechts gedeeltelijke verlichting – en zijn er heel wat bijwerkingen. Zenuw-pijn is zeer gevarieerd en kan variëren: brandend, tintelend, verdovend, stekend, allodynia (ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel), enz. Gewoonlijk is het geassocieerd met centrale sensitisatie (zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’) en lijkt inflammatie van het brein/ruggemerg een significante rol te spelen maar er zijn weinig middelen die deze inflammatie doeltreffend reduceren.

Er gebeurt veel onderzoek naar neuroprotectine-D1 (NPD1) als beschermer van het centraal zenuwstelsel en een recente studie suggereerde dat het doeltreffend is tegen neuropathische pijn (“zenuwpijn”, door een letsel of gebrekkige werking). Als afgeleide van het omega-3 vetzuur DHA (dat op zich al anti-inflammatoire effekten heeft) zou het vrij goedkoop moeten zijn.

Neuroprotectine-D1 wordt geproduceerd in respons op verscheidene aandoeningen (waarbij ook enkele die bij M.E.(cvs) en fibromyalgie optreden): oxidatieve stress, proteïne-‘misfolding’ (‘folding’ – opvouwing – is het proces waarbij een proteïne zijn funktionele vorm aanneemt: de keten peptiden waaruit het bestaat vouwt op tot een 3-dimensionele struktuur), infarcten en cerebrale ischemie-reperfusie (weefselschade veroorzaakt wanneer de bloed-toevoer wordt hersteld na een periode van zuurstof-gebrek). Daarnaast werd dus gerapporteerd over de capaciteit om pijn bij muizen te verminderen: NDP1 voorkwam het optreden van allodynia.

Zogenaamde ‘long-term potentiation’ (de langdurige versterking van de communicatie tussen twee neuronen, verhoging van doeltreffendheid van een synaps) en microgliale aktivatie (zie onze artikels over microglia) zetten de toon voor meer pijn-signalen maar die werden niet gevonden bij met NDP1 behandelde muizen (wel –allebei- bij niet-behandelde) Ook het bij neuropathische pijn betrokken (pro-inflammatoir) cytokine IL-1β was verminderd bij de behandelde muizen en de infiltratie van macrofagen (kenmerkend voor neuro-inflammatie) trad niet op. NPD1 lijkt in staat de aanmaak te kunnen stoppen van immuun-factoren die pro-inflammatoire macrofagen aantrekken. NPD1 vermindert ook het ‘vuren’ van neuronen – een belangrijke factor bij een over-aktief systeem.

De studie bij dieren is natuurlijk niet zomaar te extrapoleren naar mensen of patiënten met M.E.(cvs) maar kan wel aanwijzingen bieden en rechtvaardigt o.i. toch onderzoek hiernaar. We geven hiervan de samenvatting mee, alsook deze van enkele andere studies over NPD1 die relevant zouden kunnen zijn voor M.E.(cvs).

Lees ook: ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’.

*************************

Ann Neurol (2013) 74: 490-5

Neuroprotectin/protectin D1 protects against neuropathic pain in mice after nerve trauma

Xu ZZ, Liu XJ, Berta T, Park CK et al.

Pain Signaling and Plasticity Laboratory, Department of Anesthesiology and Neurobiology, Duke University Medical Centre, Durham, NC; Department of Anesthesiology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (USA)

Samenvatting

De prevalentie van neuropathische pijn is hoog na chirurgie. Een doeltreffende behandeling voor het voorkomen van neuropathische pijn ontbreekt echter. We rapporteren hier dat behandeling met neuroprotectine-D1/protectine-D1 [NPD1/PD1; DHA-afgeleid PD1 wordt neuroprotectine-D1 genoemd als het gegenereerd wordt in neuronale weefsels], afgeleid van docosahexeen-zuur [DHA], bij muizen door zenuw-letsel geïnduceerde allodynia en aanhoudende pijn voorkomt. Behandeling met NPD1/PD1 reduceert ook doeltreffend neuropathische pijn en geeft geen ogenschijnlijke tekenen van pijnstilling-tolerantie. NPD1/PD1-behandeling blokkeert door zenuw-letsel geïnduceerde ‘long-term potentiation’, gliale reaktie en inflammatoire responsen, en maakt synaptische plasticiteit [de overdracht van signalen via de synapsen kan met verloop van tijd veranderen; dit door een verminderde of verbeterde doeltreffendheid van de synaps – respectievelijk ‘depressie’ of ‘potentiering’] in het ruggemerg ongedaan. NPD1/PD1 en aanverwanten zouden dus kunnen dienst doen als een nieuwe categorie analgetica voor het voorkomen en de behandeling van neuropathische pijn.

————————-

Nestle Nutr Inst Workshop Ser (2013) 77: 121-31

Docosahexaenoic acid and its derivative neuroprotectin D1 display neuroprotective properties in the retina, brain and central nervous system

Bazan NG, Calandria JM, Gordon WC

Neuroscience Centre of Excellence, Louisiana State University Health Sciences Centre, School of Medicine, New Orleans, LA, USA

Samenvatting

De betekenis van de selektieve aanrijking van omega-3 essentiële vetzuren (DHA) in het zenuwstelsel (bv. synaptische membranen en dendrieten) werd tot nu toe niet helemaal begrepen. Bij het bestuderen van mechanismen voor neuronale overleving, droegen we bij tot de ontdekking van een molekule gesynthetiseerd d.m.v. [het enzyme] 15-lipoxygenase-1 uit DHA: neuroprotectine-D1. NPD1 is een docosanoïd omdat het is afgeleid van een voorloper met 22 C-atomen (DHA); anders dan eicosanoïden, die zijn afgeleid van de 20 C arachidonzuur-familie. We vonden dat NPD1 snel wordt aangemaakt in respons op oxidatieve stress, beroerte en ischemie-reperfusie in de hersenen. NPD1 is neuroprotectief bij experimentele hersen-schade en in menselijke hersen-cellen. NPD1 werkt dus als een beschermende poortwachter, één van de eerste verdedigingen die worden geaktiveerd wanneer de cel-homeostase wordt bedreigd door neurodegeneratie. NPD1 bleek ook een specificiteit en potentie te hebben die nuttige bio-aktivieit biedt tijdens initiatie en vroege progressie van neuronale netvlies-degeneratie, epilepsie en beroerte. In ‘t kort: NPD1-regulering bevordert de homeostatische regulering van de integriteit van neurale circuits.

————————-

Cell (2013) 153: 112-25

The lipid mediator protectin D1 inhibits influenza virus replication and improves severe influenza

Morita M, Kuba K, Ichikawa A, Nakayama M et al.

Department of Biological Informatics and Experimental Therapeutics, Graduate School of Medicine, Akita University, Akita 010-8543, Japan

Samenvatting

Influenza-A [RNA-virus dat vogelgriep kan veroorzaken] virussen zijn een belangrijke oorzaak van mortaliteit. Gezien het potentieel op dodelijke pandemieën, zijn doeltreffende medicijnen nodig voor de behandeling van ernstige influenza zoals veroorzaakt door H5N1-virussen. We rapporteren dat de van omega-3 poly-onverzadigd vetzuur (PUFA) afgeleide lipide mediator protectine-D1 (PD1) de replicatie van influenza-virus sterk verzwakte. De aanmaak van PD1 werd onderdrukt tijdens ernstige influenza en de PD1-waarden waren omgekeerd gecorreleerd met de pathogeniteit van H5N1-virussen. De suppressie van PD1 werd teruggebracht tot 12/15-lipoxygenase aktiviteit. Belangrijk is dat behandeling met PD1 de overleving en pathologie verbeterde van ernstige influenza in muizen, zelfs wanneer gekende antivirale medicijnen sterfte niet konden voorkomen. Deze resultaten duiden PD1 aan als een aangeboren suppressor van de replicatie van influenza-virus.

————————-

J Neurosci (2011) 31: 15072-85

Resolving TRPV1- and TNF-α-mediated spinal cord synaptic plasticity and inflammatory pain with neuroprotectin D1

Park CK, Lü N, Xu ZZ, Liu T, Serhan CN, Ji RR

Sensory Plasticity Laboratory, Pain Research Centre, Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Harvard Institutes of Medicine, Boston, Massachusetts 02115, USA

Samenvatting

De mechanismen voor inflammatoire pijn worden niet helemaal begrepen. We onderzochten de rol van TRPV1 [‘transient receptor potential subtype V1’; een ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen; zie o.a.Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] en TNF-α – 2 kritieke mediatoren voor inflammatoire pijn – bij het reguleren van de synaptische overdracht in het ruggemerg. […] Neuroprotectine-1 (NPD1), een anti-inflammatoire lipide mediator afgeleid van het ω-3 poly-onverzadigd DHA blokkeert door TNF-α en capsaicine [capsaicine is een molekule die sensorische zenuw-vezels aktiveert via TRPV1 en zo neuropeptiden zoals bv. substantie-P afgeeft] opgewekte verhogingen qua sEPSC-frequentie [spontane EPSC, ‘excitatory post-synaptic currents’ = excitatorische post-synaptische potentialen; toegenomen bij centrale sensitisatie. Prikkeling van zintuigcellen leidt tot het vrijkomen van een neurotransmitter in de synaptische holte. De neurotransmitter kan in het aangesloten sensorische neuron een excitatorish of een inhiberend post-synaptisch potentiaal opwekken.] maar het heeft geen effekt op de basale synaptische transmisse. Opvallend is dat NPD1 een krachtige inhibitor is voor door capsaicine geïnduceerde TRPV1-signalen […] (≈ 500 keer beter dan een courant gebruikte TRPV1-antagonist). […] Injektie van lage dosissen NPD1 (0,1-10 ng) in het ruggemerg blokkeert LTP en reduceert TRPV1-afhankelijke inflammatoire pijn […]. NPD1 reduceert ook TRPV1-onafhankelijke maar TNF-α-afhankelijke pijn-hypersensitiviteit. Onze bevindingen tonen een nieuwe rol aan voor NPD1 bij het reguleren van door TRPV1/TNF-α gemedieerde spinale synaptische plasticiteit en duiden het aan als een nieuwe pijnstiller tegen inflammatoire pijn.

februari 8, 2014

Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:32 pm
Tags: , , , , ,

Meerdere onderzoekers hebben aangetoond dat er geen significante correlatie tussen deconditionering en CVS- symptomatologie is. Zelfs de psychologen van de Nijmegense school concludeerden: “Fysieke deconditionering lijkt geen bestendigende factor bij CVS.” (Psychological Medicine (2001) 31: 107-14). Toch blijven voorstanders van CGT/GOT (gedrag- en oefentherapie; gebaseerd op de zéér foute veronderstelling dat er geen onderliggende pathologie aanwezig is en dat de symptomen worden onderhouden door abnormaal ziekte-geloof en deconditionering/inaktiviteit) geloven dat de mitochondriale veranderingen te wijten zijn aan deconditionering en dat ze omkeerbaar zijn door inspanning. Nijs et al. hebben ook al uitspraken gedaan over de (zogezegde) voordelen van CGT/GET maar ze blijven hieromtrent ‘koud en warm blazen’ (zie ook ‘Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM)’…)

Onderstaande studie, uitgevoerd in een Nederlandse CVS-kliniek brengt bijkomende argumenten tegen deconditionering als oorzaak voor de lichamelijke beperkingen bij CVS-patiënten.

————————-

Journal of Translational Medicine (2014) 12: 20

Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Ruud CW Vermeulen & Ineke WG Vermeulen-van Eck

CFS/ME Medical Centre Amsterdam

Samenvatting

ACHTERGROND: De ontoereikende metabole aanpassing bij inspanning bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) staat nog ter discussie en wordt niet goed begrepen.

METHODES: We analyseerden de cardiopulmonaire inspanning-testen van CVS-patiënten, individuen met idiopathische chronische vermoeidheid (ICV) en gezonde personen. Daarnaast werd een continue niet-invasieve meting van de cardiale output via Nexfin ® toegevoegd. De piek zuurstof-extractie door spiercellen en de toename van de cardiale output in verhouding met de toename van zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) – berekend uit de cardiale output en de zuurstof-opname tijdens oplopende inspanning – werd gemeten.

RESULTATEN: De piek zuurstof-extractie door spiercellen was 10,83 +/- 2,80 ml/100ml bij 178 vrouwen met CVS, 11,62 +/- 2,90 ml/100 ml bij 172 mensen met ICV en 13,45 +/- 2,72 ml/100 ml bij 11 gezonde vrouwen (P = 0.001); 13,66 +/-3,31ml/100 ml bij 25 mannen met CVS, 14,63 +/- 4,38 ml/100 ml bij 51 individuen met ICV en 19,52 +/- 6,53 ml/100ml bij 7 gezonde mannen (P = 0.008).

De ΔQ’/ΔV’O2 was > 6 (normale ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5) bij 70 % van de patiënten en bij 22 % van de gezonde groep.

BESLUIT: Lage zuurstof-opname door spiercellen veroorzaakt inspanning-intolerantie bij een meerderheid van CVS-patiënten, wat wijst op ontoereikende metabole adaptatie bij toenemende inspanning. De hoge toename van de cardiale output in verhouding tot de toename van zuurstof-opname is een argument tegen deconditionering als oorzaak voor lichamelijke beperking bij deze patiënten.

Achtergrond

Inspanning-intolerantie is een frequente klacht van patiënten die voldoen aan de criteria voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalitis [sic] (CVS) en idiopathische chronische vermoeidheid (ICV).

Objectieve testen voor lichamelijke stoornissen meten de maximale zuurstof-opname (piek V’O2) tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test (CPET) [VanNess JM, Snell CR, Strayer DR, Dempsey L IV, Stevens SR. Subclassifying Chronic Fatigue Syndrome through exercise testing. Med Sci Sports Exerc (2003) 35:908–913 /// zie ook ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Dubbele fietstest]. De meeste studies komen overéén dat piek V’O2 lager is bij CVS maar we dienen te begrijpen wat de oorzaak is van de lagere piek V’O2 om de pathogenese te verklaren.

De V’O2 hangt af van de opname, het transport en het metabolisme van zuurstof in de spiercellen tijdens fysieke inspanning. In de meeste CPET-studies bij CVS-patiënten wordt de beperking van piek V’O2 niet toegeschreven aan een lagere opname en transport van zuurstof naar de spieren. Een lagere metabole capaciteit van de spiercellen zou de nood aan zuurstof en zodoende de lagere zuurstof-extractie (C(a-v)O2) wijzigen, en de cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) verhogen. In eerdere studies hebben wij, en anderen, geen verstoorde mitochondriale aktiviteit als de oorzaak voor een lagere piek V’O2 gevonden maar abnormale mitochondriale aktiviteit werd door sommigen met CVS en ICV gerapporteerd [o.a. Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein-Barr virus. BMC Infect Dis (2006) 6:7 /// Poca-Dias V, Ojanguren Saban I, Pereira Dos Santos C, Sanchez-Vizcaino E, Ariza Fernandez A, Garcia-Fructuoso F. Implicación de la mitocondria en la fatiga crónica. DOLOR (2008) 23: 18-24].

Het doel van de huidige retrospectieve studie was om te bepalen in welke mate de lichamelijke stoornis bij CVS en ICV toe te schrijven was aan veranderingen qua opname, transport en metabolisme van zuurstof in de spiercellen.

Methodes

[…] De gegevens van sedentaire mannen en vrouwen (minder dan 1 h per week aktief) werd toegevoegd aan de patiënten-database. […] We verkregen informatie over hun gezondheid-status maar laboratorium-testen werden niet opgenomen. Individuen die medicijnen gebruikten die mogelijks de longen, het cardiovasculair stelsel, het immuunsysteem of de cellulaire ademhaling konden beïnvloeden werden niet in de studie opgenomen. Patiënten met chronische vermoeidheid werden toegewezen aan de CVS- of ICV-groep volgens de Fukuda criteria. Operationele criteria voor toewijzing waren: een score van > 40 op de vermoeidheid-subschaal van de ‘Checklist Individual Strength’ (CIS-20), een score van ≤ 35 voor vitaliteit, ≤ 62.5 voor Sociaal Funktioneren en ≤ 50 voor ‘Role-Physical’ van de SF-36 [36-Item Short-Form Health Survey] en ≥ 4 positieve scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van CVS en ≤ 4 positive scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van idiopathische chronische vermoeidheid (ICV). De cognitieve funktie van de patiënten werd gescreend met de test voor aandacht-flexibiliteit van de ‘Amsterdam Neuropsychological Tasks’ [ANT; computer-gestuurde, gestandaardiseerde en systematische evaluatie van de basale processen die ten grondslag liggen aan de uitvoering van complexe cognitieve processen – aandacht, geheugen en executieve funkties] (normale score -2 to +2).

Alle patiënten voerden een CPET uit als onderdeel van de diagnostische procedure. Het protocol werd eerder beschreven [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)]. Alle individuen voerden een CPET uit op een fiets-ergometer […]: 3 min zonder aktiviteit, 3 min onbelast pedaleren, daarna fietsen met stijgende weerstand tot uitputting en tenslotte 3 min fietsen zonder weerstand. De arbeid-toename werd bepaald op basis van de voorgeschiedenis, het lichamelijk onderzoek, geslacht, gewicht en lengte. Er werd verbaal aangemoedigd om de prestaties te maximaliseren tijdens de laatste fase van de oplopende inspanning. Uitputting van de been-spieren was het beperkend symptoom bij alle deelnemers. De V’E [ventilatie; volume uitgeademd gas in l/min], V’O2, V’CO2 en zuurstof-saturatie werden continu gemeten. Het ECG werd continu opgenomen en de bloeddruk werd elke 2 min gemeten. De maximale inspanning-capaciteit werd uitgedrukt als piek zuurstof-opname per kilogram lichaamsgewicht en als percentage van de voorspelde maximale zuurstof-opname. Er werd een niet-invasieve meting van het slag-volume toegevoegd aan de standaard metingen van de CPET [Het Nexfin system is een niet-invasieve continue hemodynamische monitor die in real-time, ‘beat-to-beat’ informatie geeft over de cardiale output (CO), bloeddruk  en andere parameters. Er is geen arteriële canule nodig zoals bij een klassieke meting van de CO. De patient krijgt een oplosbaar manchet rond de vinger en de pulserende vinger-arterie wordt ‘afgeklemd’ door het uitoefenen van en een equivalente tegen-druk die resulteert in een druk-golfvorm. Dit biedt de basis voor de meting van CO. Een vergelijkende studie vond 70 % correlatie qua CO tussen Nexfin en de klassieke methode, en 100 % overéénkomst qua CO-verandering. Er werd besloten dat Nexfin een geschikte monitor is voor de continue meting van CO maar dat de betrouwbaarheid moet worden opgevolgd.]. De zuurstof-extractie en ΔQ’/ΔV’O2 werden berekend uit de zuurstof-opname en de cardiale output (C(a-v)O2 = 100 x V’O2/CO en (Q’max-Q’rust)/(V’O2max-V’O2rust).). […]

Statistische analyse […] significantie-niveau 0.05.

Resultaten

Er werden gegevens verzameld en geanalyseerd van in het totaal 444 individuen […]: 203 CVS-patiënten (waarvan 178 vrouwen), 223 ICV-patiënten (172 vrouwen) en 18 gezonde individuen (11 vrouwen).

Statistische analyse onthulde dat het gewicht van de gezonde mannen hoger was dan dat van de mannelijke ICV-patiënten. Hemoglobine verschilde niet tussen CVS- en ICV-patiënten. Bij de vrouwelijke patiënten was het hemoglobine niet gerelateerd met O2-extractie (P = 0.155) of met de toename qua cardiale output t.o.v. de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) (P = 0.882). Bij de mannelijke patiënten was hemoglobine gerelateerd met O2-extractie (P = 0.047) maar niet met ΔQ’/ΔV’O2 (P = 0.273).

Er was geen verschil tussen de CVS-, ICV en gezonde groepen wat betreft pulmonaire ventilatie testen (gegevens niet getoond) en de cardiale index [cardiale output gedeeld door lichaam-oppervlakte] was gelijkaardig op elke tijdstip tijdens de CPET. De bloeddruk lag bij alle testen binnen normale grenzen.

Bij de anaërobe drempel was de O2-extractie van de gezonde vrouwen hoger dan die bij CVS (P = 0.008). De O2-extractie van de gezonde mannen was hoger dan bij CVS (P = 0.044) en hoger dan bij ICV (P = 0.023).

Bij piek inspanning was de O2-extractie was hoger bij de gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.010) en hoger bij ICV dan bij CVS (P = 0.030). De O2-extractie was hoger bij de gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.006) en hoger dan bij ICV (P = 0.018).

Het laagste niveau qua O2-extractie bij maximale belasting was 10,0 ml/100 ml bij de gezonde vrouwen, 5,4 ml/100 ml bij ICV- en 4,4 ml/100 ml bij CVS-vrouwen. De laagste O2-extractie bij maximale belasting bij mannen was 12,5 ml/100 ml in de gezonde groep, 8,2 ml/100 ml bij ICV- en 6,9 ml/100 bij CVS-mannen.

De toename qua cardiale output in verhouding tot zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) was lager bij gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.011) en bij gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.037).

Bij de vermoeidheid-patiënten viel een lage zuurstof-extractie (≤ 10 ml/100 ml) samen met een verhoogde respons-tijd (2,35 ± 0,19 versus 1,79 ± 0,13; P = 0.001) voor de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT.

Bespreking

De lagere maximale inspanning-capaciteit (piek V’O2) bij CVS- en ICV-patiënten was gerelateerd met een lagere zuurstof-opname door de spiercellen (C(a-v)O2) en een hogere toename van cardiale output in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) dan bij gezonde mannen en vrouwen.

De lagere piek V’O2 kon niet verklaard worden door een verzwakking van de ademhaling. Het slag-volume en cardiale output verhoogden tijdens de inspanning-test maar er werd op geen enkel niveau van de inspanning een consistent verschil waargenomen tussen de drie groepen, wat wijst op een normale aanpassing van het hart bij toenemende arbeid bij CVS-patiënten. Dit resultaat was in overéénstemming met eerdere studies. Het slag-volume bij mannen (n = 83) tijdens de inspanning-test was niet verschillend van gerapporteerde waarden d.m.v. Nexfin, gas-‘rebreathing’ [inademen van inerte gassen zoals CO2 of NO; gebruikt als methode om de cardiale output te meten] en impedantie-cardiografie [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume]). De waarden in rust waren 78,9 ± 12,8 ml in deze studie, 80 ± 9 ml d.m.v. gas-‘rebreathing’ en 73,8 ± 10,1 ml via impedantie-cardiografie; en de piek-waarden 100,7 ± 18,0 ml in deze studie, 107,5 ± 7,2 ml via gas-‘rebreathing’ en 97,9 ± 6,4 ml via impedantie-cardiografie. De piek cardiale output bij mannen was 192,0 ± 92,9 ml/kg/min in deze studie en 212 ± 37 ml/kg/min via acetyleen [fysiologisch inert gas dat oplosbaar is in bloed] -‘rebreathing’.

We hebben geen hemoglobine-gegevens van de gezonde bezoekers. Het is mogelijk dat de hemoglobine-waarden van patiënten, hoewel ze binnen normale grenzen liggen, lager waren dan de waarden van gezonde personen. De gemiddelde waarde van de gezonde vrouwelijke bezoekers zouden ± 10 mmol/l (1 mmol Hb ≈ 1,5 ml/100 ml O2-extractie) moeten zijn om het verschil qua O2-extractie te verklaren vanuit een verschil qua hemoglobine. Een hoge cardiale index, veroorzaakt door laag hemoglobine zou ook aanwezig moeten zijn geweest tijdens rust zijn maar we vonden geen verschil tussen de 3 groepen. Bij mannen correleerde het hemoglobine met de zuurstof-extractie maar verklaarde slechts 6 % van de variantie bij piek V’O2.

De zuurstof-extractie stijgt tijdens oplopende inspanning en een lagere waarde van de piek zuurstof-extractie bij de CVS- en ICV-groepen zou kunnen worden toegeschreven aan ontoereikende inspanning, veroorzaakt door gebrek aan motivatie. Dit verklaart echter niet de lagere zuurstof-extractie bij de anaërobe drempel en de hogere hellingsgraad van de ΔQ’/ΔV’O2. Een andere oorzaak voor de lagere V’O2 bij CVS en ICV zou deconditionering bij deze patiënten kunnen zijn maar de waarde van de toename qua cardiale output ten opzichte van de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) is onafhankelijk van motivatie en deconditionering (normaal ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5).

De meest waarschijnlijke oorzaak voor de lage piek V’O2, de lage zuurstof-extractie en de hoge ΔQ’/ΔV’O2 bij CVS-en ICV-patiënten was een verzwakt cel-metabolisme. De lage zuurstof-extractie tijdens inspanning werd ook gerapporteerd bij mitochondriale pathologie, systemische lupus erythematosus [SLE; een auto-immune aandoening], HIV en myofosforylase-deficiëntie [glycogeen-opslag ziekte gekenmerkt door inspanning-intolerantie].

Dit resultaat is ook niet in tegenspraak met de abnormale proton-verwerking die werd gerapporteerd tijdens en na stopzetting van inspanning bij CVS-patiënten [zie Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS & Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS].

De piek zuurstof-extractie bij mannen en vrouwen die op hetzelfde niveau of beter dan de referentie-populatie van sedentaire gezonde proefpersonen presteerde, was nooit minder dan 10 ml/100 ml zoals gerapporteerd voor gezonde mannelijke proefpersonen. Dezelfde ondergrens van 10 ml/100 ml werd ook gerapporteerd bij patiënten met hartfalen. De O2-extractie van gezonde deelnemers in deze studie was hoger dan 10 ml/100 ml. De gemiddelde O2-extractie bij maximale arbeid van de vermoeidheid-patiënten was veel lager en vergelijkbaar met asymptomatische HIV-geïnfekteerde individuen (10,8 ± 0,5 ml/100 ml).

De piek V’O2 van 73 CVS-patiënten en 59 ICV-patiënten was gelijk of hoger dan de gemiddelde maximale V’O2 van gezonde sedentaire personen. Alle CVS-en ICV-patiënten ervaarden echter een lichamelijke beperking die ernstig genoeg was voor de diagnose. De conclusie moet zijn dat de subjectieve ervaring van lichamelijke beperking en de objectieve piek V’O2 bij CPET niet identiek zijn.

Als het mitochondriaal systeem intact is bij CVS-patiënten [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)], kan de lage zuurstof-extractie in een subgroep van CVS-patiënten een downregulering van de aktiviteit in vivo aangeven. Een downregulering van een factor die betrokken is bij de aktiviteit van het immuunsysteem zou hetzelfde fenomeen bij SLE verklaren, wat verschilt van de beschadidge mitochondrieën bij HIV. De lagere zuurstof-extractie en hogere ΔQ’/ΔV’O2 differentiëren echter niet tussen downregulering van cel-metabolisme en congenitale of verworven mitochondriale pathologie bij CVS-patiënten. De abnormale resultaten van de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT suggereren dat de verstoorde zuurstof-opname niet beperkt blijft tot de spier-cellen.

Beperkingen

The validiteit van de resultaten van deze retrospectieve observationele studie is beperkt door de niet-gecontroleerde inclusie van de deelnemers. Het inspanning-protocol voor gezonde personen was niet verschillend van het protocol voor vermoeide patiënten maar we hebben geen laboratorium-gegevens voor de gezonde personen. Daarom kunnen we minder optimale resultaten in deze groep door ongekende ziekten niet uitsluiten. Er werd nog geen melding gemaakt van de nauwkeurigheid en precisie van de bepaling van het slag-volume d.m.v. van Nexfin bij CVS-patiënten. Voor de nauwkeurigheid gebruikten we de gegevens van vergelijkbare bij gezonde individuen; er zijn resultaten vereist van een studie met herhaalde CPETs voor de bepaling van de precisie. We kunnen de invloed van hemoglobine op de zuurstof-transport-capaciteit van het bloed bij gezonde individuen niet uitsluiten.

Besluiten

CPET met continue meting van cardiale output d.m.v. Nexfin liet de berekening toe van de aanwezigheid en de ernst van metabole oorzaken van inspanning-intolerantie. Deze retrospectieve studie toonde aan dat een lage zuurstof-extractie en een hoge ΔQ’/ΔV’O2 consistent waren met een metabole oorzaak voor inspanning-intolerantie bij 70 % van de CVS-patiënten.

————————-

Er dient omzichtig te worden omgesprongen met een vergelijking met idiopathische chronische vermoeidheid: het samensmelten van categorieën en het onderbrengen van M.E.(cvs) – met een goed gedefinieerde pathologie; post-exertionele malaise is trouwens  iets anders dan ‘gewone’ vermoeidheid – bij een grotere groep, blijft problematisch.

Deze studie beantwoordt ook niet alle vragen en er dient bv. voorzichtig te worden omgesprongen met de metingen van cardiale output met het Nexfin toestelletje (validatie?; sommigen opperen dat directe metingen van het slag-volume via een echo-cardiogram zouden beter zijn…).

Hoewel er gerefereerd wordt naar werk door VanNess et al. werd tevens geen ‘2-day CPET’ (dubbele fietstest) gebruikt om de effekten (langer herstel na inspanning) hiervan te beoordelen.

Verder onderzoek is dus noodzakelijk!

Blog op WordPress.com.