M.E.(cvs)-wetenschap

februari 28, 2011

Verschillende proteomen in ruggemergvocht bij CVS & Lyme

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 7:46 am
Tags: , , , ,

Hieronder een studie waarbij men, via het analyseren van proteïnen in ruggemerg-vocht (geeft researchers een idee van wat er zich in het brein afspeelt), een onderscheid heeft kunnen maken tussen patiënten met CVS (43, die voldeden aan de Fukuda-criteria uit 1994) en mensen met de ziekte van Lyme (veroorzaakt door het micro-organisme Borrelia burgdorferi). Die aandoeningen hebben gelijkaardige symptomen, inclusief vermoeidheid en cognitieve problemen, en soms hebben artsen het moeilijk de twee te onderscheiden. Men vond twee verzamelingen proteïnen, één uniek voor CVS en een andere specifiek voor ‘neurologische, behandelde ziekte van Lyme’ (deze patiënten worden niet beter na behandeling). Er is verder onderzoek nodig bij meer patiënten om dit alles te valideren en om te bepalen of de proteïnen echte merkers zijn voor elke aandoening. De resultaten suggereren dat ‘neurologische, behandelde ziekte van Lyme’ géén type CVS is, zoals velen dachten. De volgende stappen zullen moeten zijn: het herhalen van de resultaten, het zoeken naar een handvol proteïnen (merkers) binnen de grote groep en de ziekten proberen begrijpen op basis van de proteïnen.

De studie maakte gebruik van eerder onbeschikbare methodes voor gedetailleerde analyse van ruggemerg-vocht (krachtige massa-spectrometrie en vloeistof-chromatografie, een speciale eiwit-scheiding techniek), uitgevoerd door een internationale schare onderzoekers en gefinancierd door: de ‘National Institutes of Health’, het ‘National Centre for Research Resources’, de ‘Swedish Research Council’, het ‘Uppsala Berzelii Technology Centre for Neurodiagnostics’, ‘SciLifeLab-Uppsala’, ‘Time for Lyme’, ‘Lyme Disease Association’ en het ‘Tami Fund’.

De bevindingen wijzen erop dat het CZS betrokken is bij deze aandoeningen maar of de proteïne-abnormaliteiten oorzaak of gevolg zijn, is nog onbekend. Ze leveren biologisch bewijs dat patiënten met CVS een lichamelijke ziekte hebben. Daarom is dit een belangrijk artikel. Ze geven degenen die blijven geloven dat CVS een psychologische ziekte is en zeggen dat er geen biologsiche merkers zijn, ongelijk.

Deze resultaten bevestigen ook deze van Baraniuk et al. die we melden in ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht.

 

PLoS ONE (2011) 6(2): e17287

Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post-Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome

Steven E. Schutzer1#*, Thomas E. Angel4#, Tao Liu4#, Athena A. Schepmoes4, Therese R. Clauss4, Joshua N. Adkins4, David G. Camp II4, Bart K. Holland3, Jonas Bergquist5, Patricia K. Coyle6, Richard D. Smith4, Brian A. Fallon7, Benjamin H. Natelson2,8

1 Department of Medicine, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-New Jersey Medical School, Newark, New Jersey, United States of America

2 Department of Neurology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-New Jersey Medical School, Newark, New Jersey, United States of America

3 Division of Biostatistics and Epidemiology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-New Jersey Medical School, Newark, New Jersey, United States of America

4 Biological Sciences Division, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, Washington, United States of America

5 Department of Physical and Analytical Chemistry, Uppsala University, Uppsala, Sweden

6 Department of Neurology, State University of New York-Stony Brook, Stony Brook, New York, United States of America

7 Department of Psychiatry, Columbia University Medical Centre, New York, New York, United States of America

8 Department of Pain Medicine and Palliative Care and Beth Israel Medical Centre, Albert Einstein School of Medicine, Bronx, New York, United States of America

Samenvatting

Achtergrond Neurologische ‘Post Treatment’ Lyme-ziekte (nPTLS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) zijn syndromen met onbekende etiologie. Ze delen kenmerken van vermoeidheid en cognitieve dysfunktie, wat het moeilijk maakt ze te differentiëren. Het bleef onopgelost of nPTLS een subset is van CVS.

Methodes en Voornaamste Bevindingen Verzamelde cerebrospinaal vocht (CSV) stalen van nPTLS-patiënten, CVS-patiënten en gezonde vrijwilligers [De meerderheid van de CVS-patiënten had normale proteïne-waarden en cel-aantallen in het CSV.] werden uitgebreid geanalyseerd gebruikmakend van hoge-resolutie massa-spectrometrie (MS), gekoppeld met immuno-affiniteit depletie methodes om proteïne-maskering door overvloedige proteïnen te reduceren. [Het ‘poolen’ van stalen levert een voldoende hoeveelheid proteïnen voor een afdoende analyse. Via immuno-affiniteit technieken werden de stalen van de 14 meest aanwezige proteïnen (ca. 95% van de totale proteïne-massa) ontdaan d.m.v. binding op een drager met antilichamen – deze met de hoogste concentraties verbergen nl. proteïnen met een lagere concentratie voor detektie.] CSV-stalen van individuele patiënten en gezonde controles werden onmiddellijk geanalyseerd d.m.v. een op MS gebaseerde label-vrije kwantitatieve proteomica benadering [De term proteoom refereert naar de verzameling proteïnen in een biologisch staal.]. We vonden dat beide groepen, en individuen in de groepen, van elkaar en van normalen konden worden onderscheiden op basis van hun specifieke CSV-proteïnen (p < 0.01). Bij CVS (n = 43) waren er 2.783 ‘non-redundant’ [niet in overmaat aanwezig] proteïnen, bij nPTLS (n = 25) 2.768 proteïnen en bij normalen 2.630 proteïnen. [738 proteïnen bleken enkel bij CVS voor te komen en 692 waren uniek voor nPTLS.] Preliminaire analyse van de mechanismen toonde aan dat de gegevens nuttig zouden kunnen zijn voor hypothese-ontwikkeling betreffende de onderliggende pathogenetische mechanismen voor deze twee gerelateerde syndromen.

Besluiten Ruggemerg-vocht van nPTLS en CVS bevatten onderscheidende proteïnen. Elke aandoening heeft een aantal CSV-proteïnen die nuttig kunnen zijn voor het bieden van kandidaten voor toekomstige validatie-studies en inzichten aangaande de respectievelijke mechanismen voor de pathogenese. Het onderscheiden van nPTLS en CVS laat meer gefocust bestuderen van elke aandoening toe, en kan leiden tot nieuwe diagnostica en therapeutische interventies.

 

[…]

Resultaten

[…]

Proteoom-analyse van gepoolde CSV-stalen

[…]

Proteoom-analyse van individuele CSV-stalen

Er werden kwantitatieve analyses uitgevoerd op individuele CSV-stalen van 14 CVS-patiënten en 14 nPTLS-patiënten. Ze werden vergeleken met 10 normale gezonde vrijwilligers (willekeurig gekozen stalen) om te kijken naar de variatie bij individuen binnen en tussen de verschillende groepen. Het beperkte volume van de individuele stalen verminderde de staal-preparatie mogelijkheden […] en dat resulteerde in een minder brede benadering van het proteoom dan bij gepoolde stalen, […].

[…]

Het CSV-proteoom van de twee ziekte-toestanden verschilde aanzienlijk van elkaar. Individuele patiënten vertoonden ook consistente patronen die CVS van nPTLS onderscheiden. Deze resultaten toonden dat het onwaarschijnlijk is dat het CSV-staal van een individu in de gepoolde analyse onevenredig bijdroeg tot de geobserveerde verschillen. Bovendien benadrukten de individuele analyses ook het potentieel voor een diagnostische merker […].

Illustrerende analyses van proteïne-resultaten van CSV-stalen

We gebruikten analyse van mechanismen als een verkenning-instrument om de waarde van onze gegevens te bepalen, buiten het van elkaar onderscheiden van de twee syndromen, om te zien of de data vatbaar was voor analyse die pathogenese-hypothesen zou kunnen helpen genereren. We kozen er voor representatieve mechanismen te analyseren gebaseerd op hun kwantitative rangorde en op basis van hun potentieel belang voor het betrokken mechanisme. Zelfs dit beperkt onderzoek toonde aan dat er een schat aan proteoom-informatie is die kan worden gebruikt voor de ontwikkeling van hypothesen.

[…] Een voorbeeld waar dezelfde proteïnen zijn verhoogd bij beide aandoeningen, maar met verschillende grootte-ordes, wordt geboden bij het bekijken van proteïnen van het complement-systeem. Dit is van belang omdat beide syndromen kunnen worden getriggerd door infekties (nPTLS door B. burgdorferi; vele CVS-gevallen door nog te identificeren micro-organismen). We vonden dat de complement-cascade gerelateerde proteïnen werden geïdentificeerd en significant waren verhoogd bij CVS én nPTLS gepoolde CSV-proteomen […]. Bij de geanalyseerde individuele patiënten-stalen, identificeerden en kwantificeerden we 4 componenten (C1S, C4B, C1QB, C1QC) die worden gezien bij aktivatie van de complement-cascade en die consistent differentieel waren verhoogd bij de nPTLS-patiënten vergeleken met CVS. […].

[Complement-proteïnen waren m.a.w. verhoogd bij nPTLS en CVS vergeleken met controles, maar op verschillende niveaus voor de twee ziekten. Het complement-systeem is een onderdeel van het immuunsysteem dat helpt infektueuze pathogenen op te ruimen. James N. Baraniuk en zijn medewerkers – zie link in de inleiding – vonden ook dat complement-system proteïnen cerebrospinaal vocht van CVS-patiënten en differentieerden die van gezonde controles. Wijzigingen in het complement-systeem bleken ook een relatief consistente abnormaliteit CVS (Sorensen B et al.; zie Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS).]

[Dit alles suggereert dus dat het om verschillende pathophysiologieën gaat; m.aw. de ziekte van Lyme en CVS zijn twee verschillende ziekten, ook al lijken ze klinisch soms op mekaar. Sommigen hebben voorgesteld dat nPTLS een subset van CVS is; de autheurs van dit artikel besluiten dat hun data dit niet ondersteunt. De behandel-strategieën zullen dan ook anders moeten zijn.]

[…] Analyse van de gepoolde patiënten-stalen leidde tot de identificatie van proteïnen die enkel werden geïdentificeerd bij elk van de ziekte-toestanden. Om te onderzoeken of deze ziekte-specifieke proteïnen gemeenschappelijke funktionele eigenschappen hebben, voerden we een mechanisme-analyse uit. Als voorbeeld: het CDK5 signalisering-mechanisme bleek significant aangerijkt (p = 0.00009) in het gepoolde CVS-proteoom. Dit signalisering-mechansime werd  reeds gelinkt aan Parkinson’s en Alzheimer’s.

[…] In sommige gevallen bleken proteïnen gedaald bij CVS én nPTLS vergeleken met gezonde normale controles. Er konden echter nog kwantitatieve onderscheidende verschillen worden gevonden tussen de twee aandoeningen. Een specifiek voorbeeld houdt verband met netwerken die relevant zijn bij neurologische funktie, zoals axonale geleiding, waar de proteïnen bij CVS verder gedaald waren in vergelijking met nPTLS. Deze bevindingen onderstrepen kwantificeerbare verschillen tussen CVS en nPTLS die kunnen worden gevonden, met betrekking tot zekere proteïnen zoals deze die gekend zijn de dynamische veranderingen van de CZS cellulaire architectuur, zoals de groei en organisatie van axonen, neurieten en dendritisch ruggemerg, teweeg te brengen.

februari 17, 2011

Lange-keten acylcarnitine deficiëntie bij CVS

Filed under: Behandeling,Celbiologie — mewetenschap @ 4:03 pm
Tags: , , , ,

Carnitine (zie inleiding van het artikel) en zijn acyl-esters (acylcarnitines) zijn essentieel bij het metabolisme van vetzuren.

Acetyl-L-carnitine of ALCAR, is een geacetyleerde (-CO-CH3) vorm, een ester van L-carnitine

Vetzuren worden afgebroken tot acetyl-CoA, in een proces dat β-oxidatie wordt genoemd. Bij  β-oxidatie van lange-keten vetzuren wordt een molekule met een bepaalde keten-lengte op de β-plaats, het tweede koolstof-atoom, geoxideerd (afgebroken). De beta-oxidatie spiraal is de cyclus waarin acyl-CoA esters steeds weer de cyclus doorlopen totdat ze volledig geoxideerd zijn. Bij elke doorgang in de cyclus wordt de keten-lengte met twee koolstof-atomen verkort.

De afbraak van vetzuren verloopt via de volgende stappen: 1. Vetzuur reageert met ATP en coenzyme A tot acyl-CoA; gekatalyseerd door acyl-CoA synthetase (enzyme gebonden aan het buitenste membraan van het mitochondrium). 2. Transport van de lange-keten geaktiveerde vetzuren door het buitenste membraan van het mitochondrium de mitochondriale matrix in. 3. Om-estering met L-Carnitine: Geaktiveerde lange-keten vetzuren worden samengevoegd met carnitine. De acyl-groep wordt van het zwavel-atoom van coenzyme-A overgedragen op de OH-groep van carnitine waarbij acylcarnitine wordt gevormd (gekatalyseerd door carnitine-acyltransferase I, dat is gebonden aan de buitenste membraan van het mitochondrium). 4. Transport door het binnenste membraan van het mitochondrium: Acylcarnitine wordt door het binnenste membraan verplaatst door een translocase enzym. 5. Om-estering met CoA: De acyl-groep wordt terug overgedragen aan coenzyme A (gekatalyseerd door carnitine-acyltransferase II). Carnitine wordt door het translocase terug getransporteerd in ruil voor een binnenkomend acylcarnitine. Hierna volgt de verdere afbraak van de verzadigde koolstof-keten tot Acetyl-CoA.

Coenzyme A (CoA, CoAS-H of HS-CoA) is een co-enzyme (een molekule die is gebonden aan een proteïne en noodzakelijk voor de biologsiche aktiviteit van het proteïne), gesynthetiseerd uit vitamine-B5, met een belangrijke rol bij de synthese en oxidatie van vetzuren, en de oxidatie van of pyruvaat in de citroenzuur-cyclus.

Acyl-CoA (R-CH2-CO-S-CoA) is een co-enzyme dat betrokken is bij het vetzuur-metabolisme dat wordt gevormd als coenzyme A (CoA) bindt op het uiteinde van een lange-keten vetzuur. De molekule ondergaat beta-oxidatie, waarbij één of meer molekulen acetyl-CoA (CH3-CO-S-CoA) worden gevormd. Acetyl-CoA is dan weer een belangrijke molekule bij meerdere biochemische reakties (citroenzuur-cyclus, synthese van de neurotransmitter acetylcholine).

Carnitine-palmitoyltransferase I (CPT-I), ook bekend als carnitine-acyltransferase I (zie hierboven) of CAT-I is een mitochondriaal enzyme . In spieren en andere niet-lever weefsels, is CPT-I geassocieerd met het buitenste mitochondriaal membraan. CPT-I medieert het transport van lange-keten vetzuren over het membraan door hen te binden op carnitine.

Zie ook: ‘Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen

————————-

J Intern Med. 2010 (pre-print)

Long-chain acylcarnitine deficiency in Chronic Fatigue Syndrome patients. Potential involvement of altered carnitine palmitoyltransferase-I activity

Stephanie E Reuter & Allan M Evans

School of Pharmacy & Medical Sciences, Sansom Institute for Health Research, University of South Australia

Samenvatting

Doelstelling. De onderliggende etiologie van Chronische Vermoeidheid Syndroom is nog ongekend; in het licht van de kritieke rol voor carnitine bij mitochondriale energie-produktie, werd echter gesuggereerd dat CVS geassocieerd zou kunnen zijn met veranderde carnitine-homeostase. Deze studie werd uitgevoerd om de volledige endogene carnitine-profielen van patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom en gezonde controles te vergelijken.

Setting & Individuen. 44 patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom en 49 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles werden uit de gemeenschap gerecruteerd en bestudeerd aan de ‘School of Pharmacy & Medical Sciences, University of South Australia’.

Belangrijkste Uitkomst-metingen. Alle deelnemers vervolledigden een vragenlijst peilend naar vermoeidheid-ernst en er werd een nuchter bloedstaal afgenomen dat werd geanalyseerd op L-carnitine en 35 individuele acylcarnitine-concentraties in plasma d.m.v. LC-MS/MS [tandem massa-spectrometrie; uiterst specifieke analyse-methode].

Resultaten. Patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom vertoonden significant gewijzigde concentraties C8:1, C12DC, C14, C16:1, C18, C18:1, C18:2 en C18:1-OH acylcarnitines; oleyl-L-carnitine (C18:1) en linoleyl-L-carnitine (C18:2) in het bijzonder bleken, gemiddeld, 30-40% lager bij patiënten dan bij controles (p < 0.0001). Significante correlaties tussen acylcarnitine-concentraties en klinische symptomen werden ook aangetoond.

Besluiten. We stellen voor dat deze verstoring qua carnitine-homeostase een resultaat is van een vermindering in carnitine-palmitoyltransferase-I (CPT-I) aktiviteit, mogelijks te wijten aan de accumulatie van omega-6 vetzuren die eerder bij deze patient-populatie werd gezien. De hypothese is dat de toediening van omega-3 vetzuren in combinatie met L-carnitine CPT-I aktiviteit zou verhogen en de symptomen van Chronische Vermoeidheid Syndroom zou verbeteren.

Inleiding

[…]

L-carnitine is een endogene stof die bij alle soorten zoogdieren wordt gevonden. Men verkrijgt adequate hoeveelheden L-carnitine uit voedsel-bronnen, in het bijzonder uit rood vlees, alsook via biosynthese in de nieren, lever en in zeker mate de hersenen. De voornaamste biologische rol van carnitine ligt bij het transport van vetzuren door het binnenste mitochondriaal membraan voor vetzuur-oxidatie via de reversibele binding van acyl-groepen van Co-enzyme A (CoA). Er werd ook vastgesteld dat carnitine een rol heeft bij het reguleren van de cellulaire/mitochondriale verhouding van vrij CoA tot AcylCoA, bij het transport van korte en medium-lange acyl-groepen van het peroxisoom [cel-organel waarin uit voeding verkregen vetzuren worden afgebroken] naar de mitochondrieën, en bij de verwijdering van ongewenste acyl-groepen uit het lichaam. Wijzigingen in carnitine-homeostase kunnen een nadelig effekt hebben op de menselijke gezondheid. Bij zijn ernstigste vorm is carnitine-deficiëntie geassocieerd met progressieve cardiomyopathie, encefalopathie en spier-zwakte, met de dood door hart-falen tot gevolg.

In het licht van de kritieke rol van carnitine bij vetzuur-oxidatie, werd gesuggereerd dat Chronische Vermoeidheid Syndroom geassocieerd zou kunnen zijn met veranderingen qua L-carnitine en acylcarnitine homeostase [Kuratsune H, Yamaguti K, Watanabe Y et al. Acylcarnitine and Chronic Fatigue Syndrome. In: De Simone C and Famularo G, eds, Carnitine Today. Austin, USA: RG Landes Company. (1997) 195-213]. Eerdere studies hebben melding gemaakt van een vermindering van de endogene plasma L-carnitine (vrij carnitine), totaal carnitine en/of acylcarnitine waarden bij patiënten met CVS […] maar deze resultaten konden echter niet worden herhaald bij andere studies […]. Hoewel deze studies nuttige informatie opgeleverd hebben verstrekt over de samenstelling van de endogene carnitine-pool bij CVS, hebben ze enkel waarden van vrij carnitine en totaal acylcarnitine onderzocht (d.w.z. de som van alle individuele acylcarnitines) en bijgevolg zouden veranderingen qua niveau van sommige individuele acylcarnitines elkaar hebben ‘opgeheven’, door relatief normale waarden van andere acylcarnitines bij deze patiënten. Recent werden tandem-massaspectrometrie [Massa-spectrometrie (MS) is een analytische techniek die de verhouding massa/lading van geladen deeltjes meet om hun massa en zo de chemische molekule-struktuur te bepalen. Bij MS/MS (tandem) worden meerdere stappen MS toegepast om de specificiteit te verhogen.] methoden ontwikkeld die in staat zijn individuele acylcarnitine waarden te kwantificeren in menselijk plasma en die dus een meer adequate representatie van het volledige carnitine-profiel kunnen verstrekken.

Een eerdere studie onderzocht individuele plasma acylcarnitine-concentraties bij patiënten met CVS, waarbij de auteurs rapporteerden dat er geen significante verschillen in acylcarnitine-niveaus tussen 25 patiënten en 25 gezonde controles. Er dient echter te worden opgemerkt dat in dit onderzoek slechts 20 individuele acylcarnitines werden gekwantificeerd en bijgevolg dat de gerapporteerde individuele acylcarnitines goed waren voor minder dan twee derde van de gerapporteerde totale acylcarnitine waarden. Daarnaast lag de ondergrens voor de kwantificering van de gebruikte test ruim boven de waarden die werden gerapporteerd voor alle van de gekwantificeerde middellange- en lange-keten acylcarnitines. Bijgevolg kunnen er uit deze studie geen harde conclusies worden getrokken wat betreft de samenstelling van de carnitine-pool bij patiënten met CVS.

De huidige studie werd uitgevoerd om de waarden van endogene plasma L-carnitine en 35 individuele acylcarnitines bij CVS-patiënten te onderzoeken vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles.

Materialen en Methodes

Studie-ontwerp

[…]

CVS-patiënten werden gerecruteerd via de ‘Chronic Fatigue Syndrome Society of South Australia’ (‘ME/CFS Society Inc’). Patiënten kregen eerder de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom door een arts, op basis van de standaard diagnostische criteria [Australische richtlijnen]. Voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles, zonder significante ziekten, werden gerecruteerd uit de algemene bevolking via advertenties. Patiënten noch gezonden hadden enige carnitine-supplementen genomen binnen de twee maand voorafgaand aan het onderzoek. Op de studie-dag vulde elke deelnemer een vragenlijst i.v.m. vermoeidheid-graad in en werd één enkel nuchter bloedstaal afgenomen voor bepaling van het carnitine-profiel.

Vermoeidheid-graad

[…] negen items […]  Likert-type schaal van 1 tot 7: 1 – geen, tot 7 – ernstig […].

Carnitine-profilering

[…] analyse van plasma L-carnitine en individuele acylcarnitine-concentraties. […] ‘triple quadrupole’ tandem mass-spectrometer [veel gebruikt voor kwantitatieve analyse in de farmaceutische industrie] […].

[…]

Totaal acylcarnitine (Acyl-LC) was de som van alle individuele acylcarnitine-concentraties, en totaal carnitine (TC) werd berekend als de som van L-carnitine (LC) en totaal acylcarnitine. […]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

44 CVS-patiënten (17 mannen; 27 vrouwen), met een gemiddelde leeftijd van 49,9 ± 15,0, namen deel aan de studie. Daarnaast werden 49 gezonde individuen (20 mannen; 29 vrouwen), 45,6 ± 11,6 jaar, gerecruteerd als controles. De gemiddelde scores op de schaal voor vermoeidheid-graad was 6,22 ± 0,66 voor de CVS-groep, vergeleken met 3,04 ± 1,23 voor de groep gezonde controles (p < 0.0001). Er waren geen significant verschillen qua leeftijd of geslacht tussen de groepen.

[…] Er waren geen significante verschillen qua L-carnitine, totaal carnitine of totaal acylcarnitine tussen de groepen; terwijl CVS-patiënten significant lagere C8:1, C14, C16:1, C18, C18:1 en C18:2 concentraties en significant hogere C12DC en C18:1-OH waarden hadden dan gezonde individuen. In de meeste van die gevallen verschilden endogene acylcarnitine-waarden ongeveer 20% tussen de groepen; in het bijzonder bleken C18:1 en C18:2 30-40% lager bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles (p < 0.0001).

Er werden significant negatieve correlaties tussen de resultaten voor vermoeidheid-graad en endogene plasma-concentraties van C8:1, C14, C16:1, C18:1 en C18:2 gezien. Belangrijk: er waren zeer significante associaties tussen vermoeidheid-graad en C18:1 (p = 0.0009) en C18:2 (p < 0.0001) waarden. Er werden significant positieve correlaties tussen vermoeidheid-graad en concentraties C12DC, C16 en C18:1-OH aangetoond; we moeten echter opmerken dat de gegevens voor C12DC waren scheef-getrokken door twee CVS-patiënten die zeer verhoogde waarden vertoonden.

Bespreking

Omwille van de kritieke rol van carnitine bij het energie-metabolisme hebben een aantal eerdere studies endogene plasma-carnitine waarden bij CVS-patiënten onderzocht, met dubbelzinnige resultaten. Sommige studies hebben gesuggereerd dat CVS geassocieerd is met een vermindering qua endogene plasma L-carnitine en totaal carnitine, maar deze bevindingen konden niet worden herhaald bij andere studies. Zo werd CVS ook in verband gebracht met een vermindering van de endogene plasma (totaal) acylcarnitine-concentraties, terwijl andere studies rapporteerden dat er geen verschillen waren qua waarden tussen CVS-patiënten en gezonde controles. Plioplys & Pliopys meldden bv. significant lagere endogene spiegels van L-carnitine, totaal carnitine en totale acylcarnitines bij 35 CVS-patiënten in vergelijking met normatieve gegevens verkregen uit de Mayo Clinic; terwijl bij een reeks experimenten uitgevoerd door Kuratsune et al. de auteurs rapporteerden dat er geen verschillen qua L-carnitine en totaal carnitine waarden waren tussen CVS-patiënten en gezonde controles in hun eerdere studies; terwijl hun latere studie een significante vermindering qua L-carnitine niveaus in de patiënten-populatie liet optekenen. Er werden significant lagere niveaus totaal acylcarnitine gemeld bij CVS-patiënten in alle drie de studies uitgevoerd door Kuratsune et al.. In tegenstelling daarmee rapporteerden Jones et al. dat er geen significante verschillen in L-carnitine, totaal carnitine en totaal acylcarnitine waren tussen 31 CVS-patiënten en 31 gezonde controles.

Eerdere studies hebben voornamelijk gebruik gemaakt van enzymatische bepalingen voor de kwantificering van L-carnitine, totaal carnitine en totaal acylcarnitine. Deze analyse, hoewel nuttig, geeft geen informatie over individuele acylcarnitine-niveaus, het is dus mogelijk dat CVS geassocieerd is met veranderingen qua waarden van slechts enkele acylcarnitines en dus kunnen potentiële verschillen gemist worden bij het onderzoeken van de totale acylcarnitine-niveaus in deze studies. Slechts één eerdere studie heeft individuele acylcarnitine-waarden bij CVS-patiënten onderzocht. De studie rapporteerde geen significante verschillen qua individuele acylcarnitine-niveaus tussen 25 vrouwelijke CVS-patiënten en 25 vrouwelijke gezonde controles, hoewel echter slechts een beperkt aantal individuele acylcarnitines werden gekwantificeerd en geen harde conclusies kunnen worden getrokken. De huidige studie werd daarom uitgevoerd om de waarden van endogeen plasma L-carnitine n 35 individuele acylcarnitines bij CVS-patiënten te onderzoeken in vergelijking met voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles.

De huidige studie bevestigt dat CVS niet geassocieerd is met veranderingen qua L-carnitine, totaal carnitine of totaal acylcarnitine; er werden echter significante verschillen aangetoond qua waarden voor 8 van de 35 gekwantificeerde afzonderlijke acylcarnitines tussen patiënten en gezonde individuen. Van bijzonder belang was de aanzienlijke vermindering van oleyl-L-carnitine (C18:1) en linoleyl-L-carnitine (C18:2) waarden bij CVS, een resultaat dat nog niet eerder werd gevonden. Soetekouw et al. konden geen significant verschil vinden tussen patiënten en controles qua niveau voor 5 van de 8 acylcarnitines […] (de resterende 3/8 werden niet geanalyseerd); dit kan te wijten zijn aan een gebrek statische ‘power’. Terwijl bv. de waarden gerapporteerd voor C8:1 vergelijkbaar zijn met die waargenomen in deze studie, onderzochten Soetekouw et al. carnitine-profielen van slechts 25 patiënten en 25 controles en, op basis van deze cijfers, schatten we dat hun studie slechts 45% ‘power’ had om een verschil tussen de groepen te bepalen.

Ons onderzoek heeft ook significante relaties aangetoond tussen vermoeidheid-graad en endogene plasma acylcarnitine-waarden. Belangrijk: er werden zeer significante associaties aangetoond voor oleyl-L-carnitine en linoleyl-L-carnitine, waarvan lagere niveaus geassocieerd bleken met een hogere vermoeidheid-ernst (geschat via de vermoeidheid-graad schaal). Het verband tussen vermoeidheid-graad en individuele acylcarnitine-waarden bij CVS werd nog niet eerder onderzocht. Plioplys & Plioplys toonden significante negatieve relaties tussen L-carnitine en totaal carnitine en vermoeidheid-ernst, maar niet met totaal acylcarnitine. In overeenstemming met de bevindingen van onze studie, rapporteerden Kuratsune et al. dat een verbetering in de toestand van CVS-patiënten geassocieerd was met een gelijktijdige verhoging van de endogene plasma acylcarnitine-niveaus, wijzend op het belang van carnitine-homeostase voor de symptomatologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Op basis van het L-carnitine/acylcarnitine mechanisme bij vetzuur-oxidatie, is het denkbaar dat het waargenomen tekort qua lange-keten acylcarnitines bij CVS kan samenhangen met ofwel: (1) een toename van de aktiviteit van L-carnitine/acylcarnitine-translocase, of (2) een vermindering van de aktiviteit van carnitine-palmitoyltransferase I (CPT-I). Een toename van de L-carnitine/acylcarnitine-translocase aktiviteit zou resulteren in een verhoogde lange-keten acylcarnitine transfer over het binnenste mitochondriale membraan en daardoor een toename in substraat-beschikbaarheid voor spier β-oxidatie [zie hierboven], een scenario dat onwaarschijnlijk is, gezien de symptomatologie van CVS. Meer waarschijnlijk is dat het gebrek aan lange-keten acylcarnitines bij deze patiënten suggestief is voor verminderde vorming via CPT-I, in principe zou dit resulteren in minder acylcarnitines die beschikbaar zijn voor transport over het binnenste mitochondriale membraan. Bijgevolg zou er een vermindering zijn van de hoeveelheid acylcarnitines binnen de mitochondrieën beschikbaar voor omzetting door carnitine-palmitoyltransferase II (CPT-II) en daardoor een verminderde oxidatie van lange-keten vetzuren zijn. In overeenstemming hiermee heeft eerder onderzoek aangetoond dat mitochondriale lange-keten vetzuren oxidatie verminderd is bij patiënten met CVS. Ter verdere ondersteuning: patiënten met CPT-II-deficiëntie (waarbij minder substraat beschikbaar is voor β-oxidatie in de mitochondrieën) vertonen opvallend vergelijkbaar symptomen met CVS-patiënten – myalgie, krampen, spier-stijfheid, pijnlijke spieren en spier-zwakte. Aangezien lange-keten vetzuren de meest energie-rijke substraten zijn voor β-oxidatie, is het aannemelijk dat kleine veranderingen qua acylcarnitine-waarden een aanzienlijke invloed op de energie-produktie zouden hebben, wat leidt tot vermoeidheid.

De bevindingen van een eerdere studie [Maes et al. 2005] ondersteunen verder onze hypothese. De endogene spiegels van vetzuren werden onderzocht bij 22 CVS-patiënten en 12 gezonde controles en er werd aangetoond dat CVS vergezeld ging van verhoogde niveaus van omega-6 meervoudig onverzadigde vetzuren en enkelvoudig onverzadigde vetzuren. Interessant was dat van de gemeten vetzuren waarvoor het overeenkomstige acylcarnitine werd gekwantificeerd in de huidige studie (C14, C16, C16:1, C18, C18:1, C18:2), er in 5 van de 6 gevallen een significante vermindering van de acylcarnitine-niveaus was en een toename van de corresponderende vrije vetzuren waarden (C14, C16:1, C18, C18:1 & C18:2). In feite: wanneer onze bevindingen hiermee worden gelinkt, kan worden gespeculeerd dat de verhouding van vrije vetzuren / acylcarnitine voor deze acyl-groepen ongeveer 2 tot 3 keer hoger ligt bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles; wijzend op een aanzienlijke verstoring van de vetzuur / carnitine homeostase bij deze patiënten. Dit kan het gevolg zijn van: (1) een vermindering van de aktiviteit van AcylCoA-synthase vereist voor de omzetting van vrije vetzuren naar AcylCoA, of (2) een verminderde aktiviteit van CPT-I. Aaangezien CPT-I het snelheid-bepalende enzyme is bij mitochondriale vetzuur oxidatie, wordt gehypothiseerd, op basis van deze bevindingen, dat een vermindering van CPT-I-aktiviteit bijdraagt tot de symptomatologie van CVS.

In overeenstemming hiermee werd aangetoond dat hoge waarden aan omega-6 vetzuren (zoals C18:2 gezien in deze patiënten-groep) CPT-I-aktiviteit remmen bij ratten, terwijl een stijging in de verhouding van omega-3 tot omega-6 CPT-I-aktiviteit bleek te verhogen bij zowel ratten en gezonde vrijwilligers. Aangezien L-carnitine ook bekend staat om CPT-I-ackiviteit te verhogen, wordt voorgesteld dat toediening van omega-3 vetzuren in combinatie met L-carnitine CPT-I-aktiviteit bij CVS zou verbeteren, waardoor de verhouding van vrije vetzuren / acylcarnitine wordt verlaagd en, theoretisch, de mitochondriale vetzuur oxidatie wordt genormaliseerd bij deze patiënten.

Er werden geen studies uitgevoerd om het effekt van de toediening van L-carnitine in combinatie met essentiële vetzuren op CVS-symptomatologie te onderzoeken. Preliminaire verkennende studies hebben het effekt van carnitine-supplementering (alleen) op de ernst van CVS bepaald; er werden echter geen dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studies uitgevoerd. In een open-label studie [Plioplys AV, Plioplys S. Amantadine and L-carnitine treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology (1997) 35(1): 16-23] werd aangetoond dat L-carnitine (1 g oraal, 3x/d) leidde tot significante verbeteringen qua vermoeidheid-ernst na 2 maanden. Ook in een open-label, gerandomiseerd onderzoek naar het effekt van de toediening van acetyl-L-carnitine en/of propionyl-Lcarnitine bij CVS, merkten Vermeulen & Scholte [Exploratory open label, randomized study of acetyl- and propionyl-carnitine in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom Med (2004) 66(2): 276-282] dat supplementering met acetyl-Lcarnitine (2 g per dag oraal, gedurende 24 weken) resulteerde in significante verbeteringen qua mentale vermoeidheid en aandacht/concentratie, terwijl toediening van propionyl-L-carnitine (2 g per dag oraal, gedurende 24 weken) resulteerde in een significante verbetering qua algemene en fysieke vermoeidheid. Hoewel de huidige studie heeft aangetoond dat endogene spiegels van deze carnitines (L-carnitine, acetyl-L-carnitine en propionyl-L-carnitine) niet zijn veranderd bij CVS, stellen we voor dat toediening ervan het evenwicht tussen L-carnitine en acylcarnitines via CPT-I wijzigt, met een positief effekt op de acylcarnitine-waarden (waarvan is aangetoond dat ze uitgeput zijn bij de patiënten-populatie). Eerdere studies hebben ook aangetoond dat toediening van essentiële vetzuren (alleen) resulteert in een significante verbetering van de CVS-symptomatologie [Puri BK. The use of eicosapentaenoic acid in the treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004; 70(4): 399-401 /// Puri BK. Long-chain poly-unsaturated fatty acids and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome). J Clin Pathol (2007) 60(2): 122-124 /// Tamizi far B, Tamizi B. Treatment of Chronic Fatigue Syndrome by dietary supplementation with omega-3 fatty acids – A good idea? Med Hypotheses (2002) 58(3): 249-250].

Hoewel de oorzaak van deze voorgestelde stoornis van de mitochondriale vetzuur-oxidatie bij CVS-patiënten onbekend is, is het mogelijk dat dit kan worden gelinkt aan de bevinding dat CVS geassocieerd is met een toename in de incidentie van virale infektie. Eerder onderzoek heeft uitgewezen dat virale infektie kan resulteren in veranderde vetzuur-oxidatie en daarom is het mogelijk dat de aandoening wordt veroorzaakt door een virale infektie die leidt tot een verstoring van de vrije vetzuren en carnitine-homeostase, met een impact op de klinische toestand van deze patiënten. Deze hypothese rechtvaardigt verder onderzoek.

februari 4, 2011

Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 6:56 am
Tags: , , , , ,

Op deze paginas hadden we het al over de mogelijke relatie van microglia met (de inflammatie verbonden met) M.E.(cvs) (zie ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’; en de stukken omtrent TGF-β). Op het ‘International Science Symposium for Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome’ in december 2010 aan de ‘Bond University’, Gold Coast, Queensland Australia (in samenwerking met het ‘Alison Hunter Memorial Foundation’) was er een duidelijke aanwezigheid van onderzoekers die hun ideëen en werk daaromtrent hebben gepresenteerd. We halen enkele interessante zaken daaromtrent aan uit een kort overzicht door dr Rosamund Vallings (ANZMES: ‘Associated New Zealand M.E. Society’) aan.

Het mag duidelijk zijn dat meerdere researchers de door ons eerder aangehaalde wegen bewandelen maar niettegenstaande de aanwijzingen zijn onderzoeken bij M.E.(cvs) er dus nog niet geweest, laat staan dat er duidelijk bewijs is voor betrokkenheid bij de ziekte… Werk aan de winkel!

 

 

Hugh Perry [‘School of Biological Sciences, University of Southampton’, V.K.; professor Experimentele Neuropathologie, researcher CZS-inflammatie] besprak de adaptieve and maladaptieve componenten van wat hij beschrijft als ‘ziekte-gedrag’. [zie elders op deze paginas; bv. ‘Identifikatie en behandeling van symptomen geassocieerd met inflammatie] Hij focuste dan op het taalgerbuik met betrekking ‘ziekte’ in verband met de manier waarop systemen zich gedragen tijdens inflammatie, bv. ‘zich ziek voelen’ met pijn en koorts. Hij beschreef ziekte-gedrag als een georganiseerde strategie die niet ‘slecht’ is. Infektie leidt tot een inflammatoire respons met afgifte van cytokinen, die dan met het brein communiceren en symptomen zoals malaise, koorts en neerslachtigheid veroorzaken. Systemische inflammatie aktiveert selektieve hersen-gebieden, met verschillende uitdagingen die verschillende gebieden aktiveren. Dit mechanisme werkt via de macrofagen in de hersenen via de bloed-hersen-barrière. Endotheliale cellen communiceren met de macrofagen via de microglia. Dit is een belangrijk deel van homeostase en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.

Hij sprak dan verder over chronische neurologische ziekte wanneer microglia in aantal en qua aktivatie verhogen, en ‘voorbereid’ [ge-‘primed’] worden. Buitensporig ziekte-gedrag komt dan voor bij degenen met chronische hersen-ziekte, in respons op infektie. De microglia geven zeer makkelijk cytokinen af als ze reeds ge-‘primed’ zijn. Er onwikkelt zich een maladaptief mechanisme.

Een studie omvatte de follow-up van 300 patiënten met Alzheimer’s (2-maandelijks gedurende 6 maand). Degenen met een infektie vertoonden een snellere mentale achteruitgang, terwijl zij die geen infektie hadden geen verandering vertoonden. Ander ‘gedrag’ veranderde ook sterk ten gevolge infektie. Hij beschreef obesitas, roken, leeftijd en grijs haar als allemaal bijdragend tot vervroegde Alzheimer’s aangezien deze allemaal inflammatoire effekten hebben. Hij besloot met te zeggen dat systemische infekties leiden tot vervorming en maladaptie bij ziekte-gedrag, omwille van de ge-‘primed’e microglia. Dit leidt op z’n beurt tot versnelde progressie van hersen-ziekte. Hij zei dat een vaccinatie kan worden gebruikt als uitdaging om veranderingen te demonstreren. Funktionele MRI heeft meer nut bij het detekteren van deze veranderingen.

De kwestie van ‘ziekte-gedrag als terminologie werd door sommigen als een stap achteruit beschouwd en zou onpopulair kunnen zijn bij patiënten; Perry verklaarde zijn redenering echter heel duidelijk.

 

Professor V. Hugh Perry verduidelijkte (persoonlijke communicatie):

Het idee waarvan ik denk dat interessant kan zijn voor de CVS/M.E.-gemeenschap werd ontwikkeld in het kader van neurodegeneratieve ziekte maar zou toepasbaar kunnen zijn in andere contexten zoals bv. CVS/M.E. Signalisering van een perifere infektie naar het brein, wat leidt tot belangrijke veranderingen zoals koorts, neerslachtigheid, malaise, enz. is afhankelijk van de integriteit en de status van immuun-cellen in de hersenen – de microglia. De symptomen van ziekte gedurende een infektie zijn een evolutionair zeer oud en belangrijk deel van overleving-mechanismen. Maar, als de microglia in de hersenen reeds “geaktiveerd/aangezet” zijn door een pathologie of proces in het brein (ge-’primed’), dan zal het signaal vanuit de periferie na een (zelfs een milde) infektie, een groter effekt hebben op de hersenen en overdreven veranderingen teweegbrengen. Het is een eenvoudig idee maar lijkt waar te zijn bij Alzheimer’s en misschien in een aantal andere situaties (ouder-worden, M.S., enz. Als individuen worden blootgesteld aan een virale infektie of andere aanval, kunnen sommigen meer vatbaar zijn dan anderen voor het ge-‘primed’ zijn van de microglia en zo CVS/M.E. ontwikkelen. Het is [nog] maar een hypothese maar zou te testen moeten zijn.

He werk van Hansson et al. focust op een andere niet-neuronale cel (astrocyten) maar er is een nauwe communicatie tussen de twee. Men zou kunnen spreken over variaties op een thema.

De notie dat microglia [zouden] ge-‘primed’ zijn bij CVS is iets dat we hopen te bekijken via het bestuderen van de impact of courante infekties op individuen met CVS: men zou hetzelfde kunnen verwachten als we beschreven bij degeneratieve ziekte-toestanden, nl. een overdreven ziekte-respons. Dit kan echter wat tijd vergen gezien financiering moeilijk is.

 

Annual Review of Immunology Vol. 27: 119-145 (2009)

Microglial Physiology: Unique Stimuli, Specialized Responses

Richard M. Ransohoff1 & V. Hugh Perry2

1Neuroinflammation Research Centre, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio 44195

2School of Biological Sciences, University of Southampton, Southampton SO16 7PX, UK

Microglia [de macrofagen van het CZS] hebben in normale gezonde hersenen een apart fenotype geïnduceerd door molekulen die tot expressie komen op of worden gesecreteerd door naburige neuronen en astrocyten, en dit fenotype wordt ten dele behouden op grond van de exclusie van serum-componenten door de bloed-hersen-barrière. Microglia zijn continu aktief, waarbij hun processen hun lokale micro-omgeving aftasten en controleren. De microglia veranderen snel hun fenotype in respons op elke verstoring van de homeostase van het zenuwstelsel en worden gewoonlijk als geaktiveerd aangeduid op basis van de veranderingen in hun morfologie of expressie van cel-oppervlakte antigenen. Een schat aan gegevens toont aan dat de microglia zeer diverse effector-funkties hebben, overéénkomstig met macrofagen-populaties in andere organen. […]

Nat Rev Neurol. 2010, 6(4):193-201

Microglia in neurodegenerative disease

Perry VH, Nicoll JA, Holmes C

School of Biological Sciences, University of Southampton, Building 62, Boldrewood Campus, Southampton SO16 7PX, UK

Microglia […] zijn bijzonder gevoelig voor hersen-letsel en -ziekte, waarbij hun morfologie en fenotype verandert om zich aan te passen aan de zogenaamde geaktiveerde status in respons op pathophysiologische aanvallen in het brein. Morfologisch geaktiveerde microglia, zoals andere weefsel-macrofagen, hebben verschillende fenotypes, afhankelijk van de aard van het weefsel-letsel. Microgliale responsiviteit op letsels suggereert dat deze cellen het potentieel hebben te dienen als diagnostische merkers voor ziekte-aanvang of -progressie, en zouden kunnen bijdragen aan de uitkomst van neurodegeneratieve ziekten. De persistentie van geaktiveerde microglia lang na acuut letsel en bij chronische ziekte suggereert dat deze cellen een aangeboren immuun-geheugen hebben voor weefsel-letsel en degeneratie. Het microglia-fenotype wordt ook gemodificeerd door systemische infektie of inflammatie. Bewijs uit enkele pre-klinische modellen toont dat systemische manipulaties ziekte-progressie kunnen verbeteren, hoewel data van andere modellen er op wijst dat systemische inflammatie ziekte-progressie verergert. Systemische inflammatie is geassocieerd met een daling qua funktie bij patiënten met chronische neurodegeneratieve ziekte, acuut en op lange termijn. Het feit dat ziekten met een chronische systemische inflammatoire component risico-factoren zijn voor Alzheimer’s impliceert dat er wederzijdse communicatie is tussen systemische inflammatie en microglia in het CZS.

————————-

Dominic O’Donovan (Cambridge, V.K.), een neuropatholoog, stelde de resultaten voor van de autopsie van 4 patiënten die van een specialist de diagnose CVS hadden gekregen. [Bij één ervan werd in het ruggemerg en het brein een overmaat corpora amylacea (kleine korrels in neuroglia, bestaande uit gedegenereerde cellen) gevonden (meer dan bij normaal ouder-worden). Er waren ook intermediaire filamenten (filament-eiwitten van het cytoskelet die de span-krachten evenredig over een weefsel verdelen zodat geen cellen kapot gaan) nauw verwant met gliale cellen. (Immunohistochemische kleuring van bepaalde gliale fibrillaire proteïnen, die zich op voor astrocyten specifieke intermediaire filamenten bevinden, kunnen bepaalde (tumor)cellen identificeren.)]

————————-

Douglas Feinstein (Chicago, V.S.) presenteerde een studie over noradrenergische behandelingen voor neuro-degeneratieve ziekten. Gliale cellen worden geaktiveerd en produceren neurotoxinen, die neuronale schade en infiltratie van leukocyten in het CZS induceren. Noradrenaline reguleert gliale inflammatoire responsen, oefent neuro-protectieve effekten uit en helpt de integriteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) te bewaren. Ontregeling van noradrenaline-signalisering zou ziekte kunnen verergeren. De veronderstelde verminderingen qua noradrenaline verhogen inflammatoire responsen, de amyloïde belasting en neurotrope factoren. Noradrenaline wordt hoofdzakelijk geproduceerd in de locus coeruleus [LC; centrale hoofd-kern in de hersenstam, betrokken bij de regulering van emoties, aktivatie-toestand van de hersenen en het slaap-waak ritme]. Dit deel van de hersenen is beschadigd bij Alzheimer’s en Parkinsonisme. Verlies van LC correleert met de vorming van plaque [eiwit-afzettingen bij Alzheimer’s] en het aantal verwevingen. De vraag werd gesteld: “Verbetert het verhogen van noradrenaline in het CZS de zaken?”.

Het medicijn Droxidopa [L-DOPS (L-threo-dihydroxyfenylserine)] is een voorloper van noradrenaline. Testen met dit medicijn bevinden zich in fase 3 wat betreft neurogene orthostatische hyopotensie. In muizen leidt het tot verbetering qua plaques en leren. Dit medicijn, dat wordt gebruikt bij M.S. en experimentele auto-immune encefalmyelitis (EAE), gaf stabilisatie vergeleken met controles. Deze test geeft aan dat de LC significant is beschadigd bij in M.S. and EAE. Noradrenaline-therapieën moeten worden overwogen als er misschien ook LC-verstoring is bij CVS.

 

J Neuroimmune Pharmacol. 2010, 5(2):252-9

Increasing CNS noradrenaline reduces EAE severity

Simonini MV, Polak PE, Sharp A, McGuire S, Galea E, Feinstein DL

Department of Anesthesiology, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60612, USA

De endogene neurotransmitter noradrenaline (NA) oefent krachtige anti-inflammatoire effekten uit in gliale cells en biedt neuroprotectie tegen excitatorische en inflammatoire stimuli. Deze eigenschappen suggereren de mogelijkheid dat het verhogen van NA in het centraal zenuwstelsel (CZS) nuttig kan zijn bij neurologische ziekten en aandoeningen met een inflammatoire component. We testten hier deze mogelijkheid door de consequenties te onderzoeken van het selektief moduleren van NA-waarden in het CZS op de ontwikkeling van klinische tekenen in experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE). In muizen geïmmuniseerd met myeline oligodendrocyt glycoproteïne [MOG] peptide [een dier-model voor M.S. en chronische ziekten van het centraal zenuwstelsel] ter ontwikkeling van een chronische ziekte, verergerde een voor-behandeling, om selektief NA-waarden in het CZS uit te putten, de klinische scores. Verhoging van NA-waarden gebruikmakend van de selektieve NA-heropname inhibitor atomoxetine beïnvloedde de klinische scores niet, terwijl behandeling van geïmmuniseerde muizen met de synthetic NA-voorloper L-threo-3,4-dihydroxyfenylserine (L-DOPS) verdere verslechtering voorkwam. In tegensteling hiermee leidde de behandeling van muizen met een combinatie van atomoxetine en L-DOPS tot significante verbetering qua klinische scores vergeleken met de controle-groep. De combinatie-behandeling reduceerde astrocyt-aktivatie in de molekulaire laag [vezel-rijke, buitenste laag met weinig cellen] van het cerebellum [kleine hersenen] (vastgesteld via kleuring voor gliaal fibrillair proteïne [zie hierboven]) maar beïnvloedde Th1 of Th17 type cytokine-produktie door milt T-cellen niet. Deze gegevens suggereren dat selektieve verhoging NA-waarden in het CZS van nut kan zijn bij EAE en Multipele Sclerose zonder de perifere immuun-responsen te beïnvloeden.

 

Dr. Charles Lapp van het ‘Hunter Hopkins Centre’ (Philadelphia), voormalig lid van de ‘American Association for CFS’ en medisch adviseur voor de ‘American Fibromyalgia Syndrome Association’, leidt een farmacologische studie met Droxidopa (merknaam: Northera) bij CVS-patiënten die symptomen vertonen van neuraal gemedieerde hypotensie (een subgroep dus). De hypothese is dat Droxidopa zou kunnen helpen bij chronische vermoeidheid symptomen. De resultaten worden verwacht eind 2011…

————————-

Doina Ganea (Philadelphia, V.S.) sprak over Vaso-aktief Intestinaal Peptide (VIP), een endogene en exogene immunomodulator. VIP downreguleert de aangeboren immuun-respons via het inhiberen van de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen en stikstof-oxide door geaktiveerde macrofagen, microglia en dendritische cellen. Het beïnvloedt ook de adaptieve immuun-respons via het reduceren van de co-stimulerende capaciteit van antigen-presenterende cellen [De binding van een T-cel met een antigen-presenterende cel (APC) is op zich niet genoeg om de T-cel te aktiveren en die om te vormen een effector-cel. Om geaktiveerd te worden moet de T-cel niet alleen binden met het antigen via zijn TCR (T-cel receptor) maar ook met een tweede signaal – co-stimlator – van de APC. Ontbreken van het ‘tweede signaal’ leidt tot apoptose van de T-cel.] en het induceren van Th2-type responsen [Th1 naar Th2 omschakeling laat intracellulaire pathogenen toe opsporing te ontwijken, veroorzaakt allergie. Dr Cheney zegt bv. “CVS-patiënten zijn Th2 geaktiveerd. Ze over-reageren op toxinen, allergenen, normale bakterieën en parasieten, en onder-reageren op virussen, gisten, kanker en intracellulaire bakterieën.”.]. Ze had bij meerdere ziekten, zoals collageen-geïnduceerde arthritis en auto-immune encefalomyelitis gekeken en had dendritische cellen gegenereerd in aanwezigheid van VIP/PACAP als immunomodulerende agentia gebruikt, met positieve resultaten. [zie ook:Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’ & ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?’]

 

J Neuroimmune Pharmacol. 2006, 1(4):400-9

A novel mechanism for immunosuppression: from neuropeptides to regulatory T-cells

Ganea D, Gonzalez-Rey E, Delgado M

Department of Physiology, Temple University School of Medicine, 3420 N. Broad St., Philadelphia, PA 19140, USA

Vasoaktief intestinaal peptide (VIP), een goed-gekend immunoregulerend neuropeptide, beïnvloedt aangeboren en adaptieve immuniteit, en werkt als een belangrijke anti-inflammatoire factor in dier-modellen voor auto-immune ziekten. VIP downreguleert de aangeboren immuun-respons door het inhiberen van de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen en and stikdtof-oxide door geaktiveerde macrofagen, microglia en dendritische cellen. VIP beïnvloedt de adaptieve immuun-respons door het reduceren van de co-stimulerende capaciteit van antigen-presenterende cellen door het preferentieel induceren van Th(2)-type responsen. Dit wordt verwezenlijkt door preferentiële Th(2) differentiatie, verhoogde overleving van Th(2) effectoren en de inductie of Th(2)-aantrekkende chemokinen. We ontdekten een nieuw mechanisme voor het immunosuppressieve effekt van VIP waarbij de generatie van antigen-specifieke regulerende T-cellen (Treg) betrokken zijn via de inductie van tolerogene [aanleiding gevend tot immunologische tolerantie] dendritische cellen (tDC) [Dendritische cellen zijn een type wbc, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren. Tolerantie is het proces waarbij het immuun-systeem een antigen niét aanvalt.]. We bekijken hier de VIP-geïnduceerde generatie van Treg in vivo én in vitro, en het gebruik van VIP-gegenereerde Treg in twee modellen voor of auto-immuniteit […].

 

Uit het artikel over fosfodisterase-inhibitoren: “PACAP en VIP hebben een sleutel-rol bij de de produktie van cyclisch adenosine-monofosfaat (cAMP) die de regulatoire T-cel (Treg) en andere immuun-funkties beïnvloedt. Fosfodiesterase enzymen (PDEs) katalyseren cAMP en PDE-inhibitoren (PDEIs) behouden cAMP waarden, en hebben bewezen en goed-gekend therapeutisch nut in dier-modellen zoals experimentele allergische encefalomyelitis (EAE).” (Staines DR et al. 2009)

Aan de ‘Charles Drew University of Medicine and Science’ (L.A.) liep tot eind 2010 een studie naar het effekt van Sildenafil (Viagra) op vermoeidheid funktionele status en cerebrale doorbloeding bij patiënten met CVS. Hoofd-onderzoeker: Prof. Ted Friedman…

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.