M.E.(cvs)-wetenschap

februari 20, 2010

Afwezigheid van XMRV bij CVS-patiënten uit het V.K.

Filed under: Infektie — mewetenschap @ 7:33 pm
Tags: , ,

Gezien de aankondiging van de mogelijkheid tot het testen voor XMRV door commerciële laboratoria, willen wij – gezien het ontbreken van een standpunt van patiëntengroepen in ons taalgebied (in tegenstelling tot bv. het V.K.) – nogmaals duidelijk maken dat er, niettegenstaande hardnekkige geruchten, nog steeds geen causaliteit van XMRV bij M.E.(cvs) is aangetoond. We rapporteerden reeds over de te plaatsen vraagtekens bij de beweringen hieromtrent door het ‘WPI Institute’ (zie ‘XMRV bij M.E.(cvs)’) en duidden de tegenstrijdigheden aangegeven door de verschillen qua XMRV bij prostaat-kanker (zie ‘XMRV controverse’). Daarom is veel geld uitgeven voor een dergelijke test (nog) niet aangewezen, temeer daar er helemaal geen behandeling voor handen is.

Aan de oproep tot het proberen repliceren van de resultaten van de Amerikaanse studie werd alvast in het V.K. gehoor gegeven. Eerder werd reeds een eerste melding van totale afwezigheid van XMRV bij M.E.(cvs) gedaan door een research-team van het Londense ‘Kings College Hospital’ (voor de selektie van patiënten) en ‘Imperial College’ (voor het laboratorium-onderzoek) (PLoS ONE 5:1 (2010); Failure to Detect the Novel Retrovirus XMRV in Chronic Fatigue Syndrome). Dit werd door een groot aantal patiënten(-groepen) op veel scepticisme onthaald omwille van de betrokkenheid van enkele onderzoekers die de ‘biopsychosociale school’ aanhangen en het feit dat de patiënten geen M.E.(cvs) zouden hebben. Hun resultaten blijken nu te worden bevestigd door een ander Brits team dat hiervan niet kan worden verdacht (o.a. Dr. Jonathan Kerr en Prof. John Gow maken deel uit van deze onderzoeksgroep) en sommige stalen werden geleverd door de neurologen (en M.E.(cvs)-experten) Professor Peter Behan en Dr Abhijit Chaudhuri.

Wij vinden het onze plicht onze mede-patiënten te wijzen op deze uitkomsten…

Natuurlijk eindig het ‘verhaal’ hier niet. Meerdere replicatie-studies zullen volgen en hopelijk een duidelijk beeld geven van het voorkomen van XMRV bij M.E.(cvs) en in de gezonde bevolking in verschillende geografische gebieden.

Retrovirology 2010, 7:10 (Pre-print Februari 2010)

Absence of xenotropic murine leukaemia virus-related virus in UK patients with Chronic Fatigue Syndrome

Harriet C T Groom1, Virginie C Boucherit1, Kerry Makinson2, Edward Randal2, Sarah Baptista2, Suzanne Hagan3, John W Gow3, Frank M Mattes4, Judith Breuer5, Jonathan R Kerr2, Jonathan P Stoye1 and Kate N Bishop1

1 Division of Virology, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, United Kingdom

2 CFS Group, Division of Cellular & Molecular Medicine, St George’s University of London, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, United Kingdom

3 The Centre for Forensic Investigation, Dept. of Biological and Biomedical Sciences, Glasgow Caledonian University, Glasgow G4 0BA, United Kingdom

4 Department of Virology, Barts and The London NHS Trust, 18 Newark St, Whitechapel, London E1 2ES, United Kingdom

5 Division of Infection and Immunity, University College London, Windeyer Building, 46 Cleveland St, London W1T 4JF, United Kingdom

Samenvatting

Achtergrond Detektie van een retrovirus, xenotroop muizen leukemie virus gerelateerd virus (XMRV), werd eerder gerapporteerd bij 67% van patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom. Wij hebben een totaal aantal van 170 stalen van Chronische Vermoeidheid Syndroom patiënten uit twee groepen uit het V.K. en 395 controles bestudeerd op zoek naar bewijs voor XMRV-infektie door te zoeken naar de aanwezigheid van virale nucleïne-zuren [DNA/RNA] gebruikmakend van kwantitatieve PCR (detektie-limiet <16 virus-copieën) óf naar de aanwezigheid van serologische responsen d.m.v. een virus-neutralisatie test.

Resultaten We hebben m.b.v. PCR géén XMRV-DNA geïdentificeerd bij geen enkel staal (0/299). Sommige serum-stalen vertoonden XMRV-neutraliserende aktiviteit (26/565) maar slechts één van deze positieve sera kwam van een CVS-patient. De meeste van de positieve sera waren ook in staat MLV-partikels die enveloppe-proteïnen van andere virussen (inclusief vesiculair stomatitis virus, VSV) bevatten, te neutraliseren – wat wijst op significante kruis-reaktiviteit qua serologische responsen. Vier positieve stalen waren specifiek voor XMRV.

Conclusies Er werd geen verband tussen XMRV-infektie en CVS geobserveerd in de geteste stalen, noch via PCR noch serologische methoden. De niet-specifieke neutralisatie gezien bij meerdere serum-stalen suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat deze responsen werden teweeggebracht door XMRV en beklemtoont het gevaar van het overschatten van de frequentie van XMRV gebaseerd op serologische testen. Desondanks geloven wij dat de detektie van neutraliserende aktiviteit die VSV-G pseudo-getypeerde MLV [construktie waarbij het genoom van het MLV retrovirus ook de code voor het G-proteïne van een ander virus – het vesiculair stomatitis virus – draagt] niet inhibeerde bij ten minste vier serum-stalen van mensen, er op wijst dat XMRV-infektie kan voorkomen in de algemene bevolking – hoewel met onzekere uitkomsten.

Achtergrond

In 2006 identificeerden Urisman en collegas een nieuw gamma-retrovirus bij prostaat-kanker. Dit virus werd m.b.v. PCR aangetoond bij 9 van de 86 (10%) onderzochte prostaat-tumoren. De sequentie was zeer gelijkaardig met xenotroop muizen endogeen retrovirus elementen en werd dus ‘xenotroop muizen leukemia virus gerelateerd virus’ (XMRV) genoemd. […] Fylogenetische analysen [studie van verwantschap van organismen] plaatsten XMRV bij de muizen endogene retrovirussen […]. Andere groepen stalen van patiënten met prostaat-kanker werd onderzocht op de aanwezigheid van XMRV met positieve [Schlaberg R, Choe DJ, Brown KR, Thaker HM, Singh IR: XMRV is present in malignant prostatic epithelium and is associated with prostate-cancer, especially high-grade tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106:16351-16356] én negatieve [Fischer N, Hellwinkel O, Schulz C, Chun FK, Huland H, Aepfelbacher M, Schlomm T: Prevalence of human gamma-retrovirus XMRV in sporadic prostate-cancer. J Clin Virol 2008, 43:277-283 ///  Hohn O, Krause H, Barbarotto P, Niederstadt L, Beimforde N, Denner J, Miller K, Kurth R, Bannert N: Lack of evidence for xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) in German prostate cancer-patients. Retrovirology 2009, 6:92] resultaten tot gevolg. [zie ‘XMRV controverse]

Een artikel [door de WPI-groep, in ‘Science’] rapporteerde de PCR-detektie van XMRV in PBMC van 68/101 patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Replicerend virus kon worden geïsoleerd uit gestimuleerde PBMC met sequenties bijna, maar niet helemaal, identiek aan de virussen geïsoleerd uit prostaat-kanker patiënten. Als klaarblijkelijk overtuigend bewijsmateriaal tegen de mogelijkheid van laboratorium-contaminatie, werd bij een aantal van de patiënten een immun-respons tegen XMRV aangetoond. Ongeveer 4% van de controle-patiënten bleek het virus te dragen.

Replicatie [herhaling door onafhankelijke onderzoeksgroepen] van deze resultaten en de mogelijke identificatie van rollen voor XMRV bij de etiologie van prostaat-kanker en/of CVS zou van grote medische betekenis zijn. Detektie van XMRV zou mogelijks bruikbare diagnostische instrumenten opleveren en zou ook therapeutische mogelijkheden tot behandeling kunnen suggereren. Bovendien zou de wijdverspreide aanwezigheid van een potentieel pathogeen virus belangrijke implicaties kunnen hebben wat betreft zijn rol als een co-factor bij andere aandoeningen en bij de veiligheid van de bloed-voorraad. We hadden dan ook de bedoeling de verspreiding van XMRV bij CVS-patiënten in het V.K. te onderzoeken, gebruikmakend van PCR, om te zoeken naar de aanwezigheid van XMRV-DNA, en van neutralisatie-testen om een anti-XMRV immuun-respons te detekteren. We vonden geen enkel verband tussen XMRV-infektie en CVS in deze studie.

Methodes

Verzameling van stalen

Stalen van de volgende drie centra werden getest: ‘St George’s University of London’ (SGUL), ‘Barts and the London Hospital Trust’ (BLT) en ‘Glasgow Caledonian University’ (GC).

De SGUL groep omvatte 142 volwassen CVS-patiënten en 157 gezonde bloed-donoren. De leeftijd lag tussen 18 en 65, en de man/vrouw-verhoudingen waren 45/97 (CVS) en 43/114 (bloed-donoren). Bij de staalname (2003-2008) werd bloed verzameld in drie tubes (een EDTA bloed-tube voor DNA-bereiding; een tube voor RNA-bereiding en een gewone tube voor serum-preparatie uit gestold bloed). CVS-patiënten werden gerecruteerd via klinieken in Bristol, Dorset, London, Birmingham, Norfolk en Epsom, en alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van Fukuda et al. Bloed-stalen werden afgenomen tussen 1,5 en 4 jaar na de diagnose. Gezonde normale bloed-donoren kwamen van de ‘National Blood Service’ (NBS) in Dorset, V.K. […]

De BLT cohorte omvatte 226 anonieme serum-stalen afgenomen in 2008-2009 (57 van de prenatale kliniek; 58 met haematologische aandoeningen; 55 lever-patiënten en 56 van de nier-kliniek). […]

The GC groep omvatte 28 CVS-patiënten (20 sera en 8 plasma-stalen) en 12 controles (8 sera en 4 plasma-stalen) uit West-Schotland. CVS-patiënten waren tussen 28 en 79 jaar oud, met een man/vrouw-verhouding van 16/12. Stalen werden verzameld tussen 1995 en 2003. Controles waren tussen 23 en 63, 7mannen/5 vrouwen – stalen verzameld tussen 2002 en 2004. Sommige controles waren verwanten van de patiënten sommige waren vrijwillgers onder het ziekenhuis-personeel. Alle patiënten voldeden aan de Fukuda criteria. […]

PCR

[genomisch gDNA = direct uit de cellen bereid, omvat het ganse genoom; complementair of copie cDNA = uit mRNA verkregen door ‘omgekeerde transcriptie, bevat geen intronen of signaal-sequenties]

Genomisch (g)DNA werd bereid uit PBMCs van de SGUL patiënten en controles [….] [bij standaard PCR:] zeer uniforme amplificatie van of alle sequenties […]. Initieel werden 48 CVS-patient gDNA-stalen gescreend d.m.v. PCR voor gag en env genen [coderend voor- respectievelijk – de kapsel- en matrix-proteïnen, en de enveloppe-glycoproteïnen van het retrovirus], alsook GAPDH [een zgn. ‘huishoudelijk’ gen dat makkelijk te amplificeren is en als controle bij PCR wordt gebruikt], zoals beschreven door Lombardi et al. [WPI studie]. […] Aaangezien amplificatie via deze PCR geen produkten opleverde, ontwikkelden we nog twee sensitieve PCR-testen gebaseerd op 2 gebieden van het env gen […]). Daarmee werden stalen gDNA gescreend […]. In totaal werden 136 CVS gDNA- en 140 CVS cDNA-stalen, en 95 controle gDNA en 141 controle cDNA-stalen geanalyseerd, zodat alle 142 CVS-patiënten en 157 bloed-donoren werden gescreend voor XMRV […].

Plasmiden

[…]

Virus-produktie

[…]

Neutralisatie-testen

[…]

Resultaten

PCR screening

[…]. Om te proberen de [door Lombardi et al. gemelde] associatie van XMRV met deze ziekte te bevestigen, voerden we PCRs uit voor gag, env en GAPDH op 48 (van 142) CVS-patient gDNA-stalen van SGUL, gerbuikmakend van de [door Lombardi et al.] gepubliceerde PCR-methodologie. Hoewel alle stalen positief waren voor GAPDH [bewijs dat deze PCR sequenties kan amplificeren], vonden we echter geen bewijs voor XMRV-DNA in geen enkele van de stalen. Voor het geval we lage waarden viraal DNA misten, ontwierpen we een meer gevoelige PCR. Om de sensitiviteit van deze methode te testen, werden drievoudige seriële 1/10 verdunningen van het VP62-plasmide (coderend voor het volledige XMRV-genoom) toegevoegd aan PBMC-DNA van een gezonde donor en getest via PCR […]. We besloten dat het met onze test mogelijk was op een betrouwabre minstens 16 copieën pro-viraal DNA te detekteren en dat deze waarschijnlijk even gevoelig, wellicht nóg gevoeliger, was dan de andere testen [van Lombardi et al.]. We testten dan het ganse SGUL panel met 142 CVS-stalen en 157 controle-stalen (gDNA, cDNA of beide) […]. Hoewel positief voor GAPDH, waren alle stalen negatief voor XMRV. Om de mogelijkheid van specifieke PCR-inhibitie van de stalen uit te sluiten, voegden we XMRV VP62 DNA toe aan 3 normale controle cDNAs, die eerder negatief hadden getest voor XMRV-DNA, tot een finale concentratie van 2,3×10-6 ng/µl en herhaalden de PCR […]. In deze reakties konden we met succes de VP62 amplificeren, wat bewijst dat de PCR XMRV in de patient-stalen had geamplificeerd als het aanwezig was geweest.

Neutralisatie-testen

In het licht van de negatieve data verkregen d.m.v. PCR-testen, probeerden we te zoeken naar bewijs voor XMRV-infektie m.b.v. een tweede methode. Virale infektie kan een neutraliserende antilichaam-respons opwekken. Het aantonen van een dergelijke neutraliserende aktiviteit kan als bewijs worden beschouwd voor een virale infektie […]. Het definiëren van neutralisatie is moeilijk in afwezigheid van gekende positieve en negatieve sera. Een aantal neutraliserende monoklonale antilichamen [zeer specifieke antilichamen geproduceerd door de klonen van een hybride-cel gevormd door de versmelting van een antilichaam-producerende B cel met een tumor-cel] gericht tegen het Env-proteïne van muizen-retrovirussen werden echter beschreven. We verkregen er meerdere via Leonard Evans [Laboratory of Persistent Viral Diseases, Rocky Mountain Laboratories, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Hamilton, MT] en testten ze op neutralisatie van XMRV en NZB xenotroop MLV(X) alsook ecotroop Friend en Moloney MLV [verwante retrovirussen] door te kijken of er vermindering is qua virus-infektiviteit na incubatie van virus-bevattend supernatant [vloeistof die boven de cellen staat na centrifugatie] met het monoklonaal antilichaam. Zoals verwacht waren enkele monoklonale antilichamen in staat XMRV te neutraliseren, terwijl andere geen effekt hadden op XMRV-infektiviteit. Interessant: we identificeerden drie monoklonale antilichamen die MLV(X) maar niet XMRV neutraliseerden en één dat XMRV maar niet MLV(X) neutraliseerde. Deze reagentia kunnen dan ook mogelijks bruikbare instrumenten zijn waarmee XMRV kan worden onderscheiden van andere xenotrope MLVs bij toekomstige onderzoeken. Via deze experimenten definieerden we twee negatieve en één positieve antilichaam-controle voor toekomstige experimenten. Om de neutralisatie-test te valideren en de mogelijke responsen op ‘normaal serum’ te onderzoeken, testten we neutralisatie gebruikmakend van een panel van 226 serum-stalen van BLT. Eerdere onderzoeken hebben XMRV-DNA in ca. 1-6% van controle-stalen gedetekteerd. Van ons panel vertoonden slechts een handvol mogelijke neutralisatie-aktiviteit, […], met verminderingen qua virale infektiviteit gelijkaardig aan of hoger dan die gezien bij de positieve controle. Meer dan 90% van de geteste stalen had minder dan een 2-voudig effekt op infektiviteit. Via deze gegevens definieerden we een staal positief als de virale infektiviteit met ten minste 70% vermindert bij een verdunning van 1/40 en een daling van 50% geeft bij een 1/80 verdunning. Volgens deze definitie bevat de BLT stalen-set 3 neutraliserende sera – 1,3% van de stalen is dus positief.

Om te bevestigen dat de aangetoonde neutralisatie-aktiviteit specifiek was voor XMRV, testten we een subset van sera op neutralisatie van XMRV naast MLV-partikels die waren pseudo-getypeerd met verscheidene enveloppe-proteïnen van MLV(X), Friend-MLV of VSV. Van deze vier virus-preparaties, werd enkel XMRV-infektiviteit geïnhibeerd door één van de getestte sera. Zelfs de infektiviteit van partikels die de nauw verwante MLV(X) enveloppe (94% identiek met XMRV) tot expressie brengen, bleek onaangetast door sera die XMRV inhibeerden. Het blijkt dus dat de neutraliserende aktiviteit specifiek is voor XMRV.

We vonden daarom dat deze test gevoelig en specifiek genoeg was om het neutraliserend vermogen van de SGUL cohorte van ongekende patient serum-stalen te onderzoeken. Na het bekendmaken van de stalen, bleek dat van de 142 getestte CVS-patient sera er geen enkele positief was zoals gedefinieerd volgens de criteria hierboven. Deze resultaten suggereerden dat er geen link was tussen XMRV en CVS. In tegenstelling daarmee bevatte de controle-groep van 157 bloed-donoren 22 positieven, een frequentie van 14%, aanzienlijk hoger dan bij de BLT groep. Het was ook merkbaar dat de neutraliserende aktiviteit van alle, op één na, van de SGUL positieve stalen veel sterker was dan bij de BLT positieve stalen. De meeste van de SGUL positieve sera reduceerden in feite de XMRV-infektiviteit met een factor 100 bij de 1/40 én 1/80 verdunningen. Intrigerend was dat vele van deze serum-stalen werden verzameld tijdens één enkele bloed-donatie sessie. Sommige stalen van deze sessie waren echter negatief. Verrassend genoeg waren de PCR-analyses van DNA-stalen corresponderend met de positieve sera van de SGUL controles uniform negatief. We onderzochten daarom de specificiteit van deze respons door 21 van de positieve sera te testen op neutralisatie van MLV pseudo-getypeerd me de enveloppe-proteïnen van MLV(X), Friend-MLV of VSV. In ieder van de gevallen was het serum in staat bijkomende virussen naast XMRV te neutraliseren, inclusief partikels pseudo-getypeerd met de non-retrovirale enveloppe van VSV. Dit impliceert dat de sterke positieve neutraliserende aktiviteit aangetoond bij de SGUL bloed-donor controles niet specifiek was voor XMRV en naar alle waarschijnlijkheid niet werd opgewekt door dit virus.

Om na te gaan of SGUL cohorte van CVS-patiënten uniek was, onderwierpen we ook 40 stalen (inclusief enkele plasma-stalen en sera) van een aparte CVS-cohorte aan onze neutralisatie-test. Deze GC groep gaf één enkele postieve van 28 CVS-stalen (3,6%) en géén positieven bij de 12 controle-stalen. Het positieve CVS-patient serum was ook in staat MLV pseudo-getypeerd met MLV(X) of Friend enveloppes te neutraliseren, hoewel – interessant – het niet in staat bleek VSV-G pseudo-getypeerd MLV te neutraliseren. […] Samengevat: we vonden geen verband tussen XMRV en enige CVS-cohorte.

Bespreking

We vingen de studie aan met de bedoeling de resultaten van Lombardi et al. betreffende het verband van XMRV met CVS te bevestigen. In totaal testten we142 CVS-stalen op de aanwezigheid van XMRV-DNA in PBMCs d.m.v. PCR en op de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen tegen XMRV in onze virale neutralisatie-test, en nog eens 28 CVS-stalen voor alleen neutraliserende antilichamen. In tegenstelling tot Lombardi et al. vonden we echter geen bewijs voor XMRV-DNA in geen enkel getest patient-stalen en slechts één enkel neutralisatie-positief patient-serum. Onze bevindingen blijken daarom inconsistent met het eerder rapport over isolatie van XMRV uit PBMCs van CVS-patiënten. We zijn er van overtuigd dat, hoewel we niet in staat waren de PCR-detektie van XMRV in PBMC-DNA van CVS-patiënten te herhalen, onze PCR-test gevoeliger is dan de gepubliceerde PCR-methode [van het WPI] en over de nodige gevoeligheid beschikt om XMRV te detekteren als het effektief aanwezig was geweest. Bovendien waren we in staat om neutraliserende aktiviteit te detekteren bij één patient en bij meerdere controle serum-stalen, wat impliceert dat onze neutralisatie-test ook de vereiste sensitiviteit heeft. Het ontbreken van neutraliserende aktiviteit in CVS-stalen vergeleken met controles kan het onvermogen van deze patiënten weerspiegelen om een immuun-respons op te wekken. In dat geval echter zou kunnen worden verwacht dat het virus tot hogere waarden vermenigvuldigt in CVS-patiënten waardoor het makkelijker te detektern zou zijn d.m.v. PCR. Aangezien we geen bewijs konden vinden van XMRV-infektie via onze PCR-testen, denken we dat dit een onwaarschijnlijke verklaring is. Bij onze groepen vonden we dus geen associatie van XMRV met CVS. Dit staat in sterk contrast met het resultaat van Lombardi et al.. Het wordt echter waarschijnlijk geacht dat de term CVS meerdere ziekten omvat en het blijft formeel mogelijk dat een fraktie geassocieerd is met XMRV. Tijdens het indienen van dit manuscript werd een ander rapport gepubliceerd door Erlwein et al. dat ook geen XMRV kon detekteren bij CVS-patiënten via PCR [Erlwein O, Kaye S, McClure MO, Weber J, Wills G, Collier D, Wessely S, Cleare A: Failure to Detect the Novel Retrovirus XMRV in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE 2010, 5:e8519]. De publicatie van deze resultaten heeft veel discussie en controverse opgewekt bij zowel CVS-researchers als -patiënten, en heeft de nood voor bijkomende onderzoeken in dit gebied beklemtoont. Volgend op de hier gemelde bevindingen, zou het een oordeelkundige volgende stap voor verdere studies zijn stalen en protocollen te vergelijken tussen verschillende laboratoria over gans de wereld.

Er zijn ook tegenstrijdige rapporten geweest die het verband van XMRV met prostaat-kanker beschreven. Twee studies uit de V.S. hebben een verhoogde prevalentie van het virus gevonden bij prostaat-kanker patiënten, hoewel ze verschilden qua afhankelijkheid van het genotype van de patient. Anderzijds konden twee Duitse studies geen link vaststellen tussen het virus en ziekte. [zie ‘XMRV controverse] Nochtans werd XMRV gedetekteerd in de controle-groepen van meerdere onderzoeken, waarbij de incidentie varieerde tussen 1 en 6%. Bij onze serologische studies hebben we ook neutraliserende aktiviteit tegen XMRV geïdentificeerd in ca. 4% van alle geteste stalen. Merkwaardig veel (maar niet alle) seropositieve stalen werden geïdentificeerd in een relatief kleine groep bloed-donoren binnen het SGUL-cohort, wat mogelijks een lokale infektie-uitbraak suggereert. Er is geen bewijs dat deze groep gerelateerd is met of dat ze een bijzonder hoog risico liep voor het oplopen van een retrovirale infektie. Daarom lijkt een dergelijke uitbraak onwaarschijnlijk. Bovendien: alle positieve stalen – op één na – van de SGUL set die we testten, waren ook in staat met het VSV enveloppe-proteïne pseudo-getypeerd MLV te neutraliseren. Het ene serum dat daar niet toe in staat bleek, was echter in staat MLV-partikels die pseudo-getypeerd waren met andere retrovirale enveloppes te neutraliseren. We beschouwen deze positieven bij gezonde bloed-donoren daarom als niet-specifieke kruis-reagerende responsen. De overblijvende vier positieve stalen van de the BLT en GC cohorten hadden veel zwakkere neutralisatie-aktiviteiten en neutraliseerden pseudo-getypeerd MLV niet, hoewel het positieve serum van GC ook hier partikels neutraliseerde die andere retrovirale enveloppes tot expressie brachten. Hoewel we de mogelijkheid niet kunnen uitsluiten dat de aktiviteit van deze stalen tegen XMRV ook niet-specifiek is, blijft een mogelijke verklaring voor deze serologische bevindingen dat XMRV-infektie voorkomt bij ca. 1 percent van de bevolking. Dit cijfer is consistent met de eerder gemelde algemene prevalentie in controle-stalen. Gezien de oncogene eigenschappen van gamma-retrovirussen en de gerapporteerde link tussen XMRV en prostaat-kanker, kan een dergelijke observatie een aanzienlijke betekenis hebben, in het bijzonder naar bloed-transfusie toe. Er moet echter worden opgemerkt dat we tot hier toe niet in staat zijn geweest om bakterieel tot expressie gebrachte XMRV Gag proteïnen op een betrouwbare manier te detekteren door deze sera in immunoblot-experimenten te gebruiken. Het is daarom denkbaar dat deze neutraliserende aktiviteiten niet werden opgewekt door XMRV. Verdere onderzoeken zijn vereist om de aard van deze antivirale aktiviteiten te bepalen.

Besluiten

We hebben 299 DNA-stalen en 565 serum-stalen bestudeerd op zoek naar bewijs voor XMRV-infektie. We hebben d.m.v. PCR geen XMRV-DNA geïdentificeerd in geen enkele van de stalen. Sommige serum-stalen bleken echter in staat XMRV te neutraliseren in onze testen. Slechts één enkele van deze positieve sera kwam van een CVS-patient, wat impliceert dat er geen verband is tussen XMRV-infektie en CVS. Verder waren de meeste van de positieve sera ook in staat om MLV-partikels te neutraliseren die pseudo-getypeerd waren met andere enveloppe-proteïnen, wat er op wijst dat er kruis-reaktiviteit kan optreden met andere retrovirussen en zelfs met andere virussen met een enveloppe. Het lijkt daarom onwaarschijnlijk dat deze responsen waren opgewekt door XMRV. De detektie van neutraliserende aktiviteit die VSV-G pseudo-getypeerd MLV bij ten minste vier menselijke sera niet neutraliseerde, kan er echter op wijzen dat XMRV-infektie voorkomt in de algemene bevolking, hoewel de uitkomst van dergelijke infekties nu nog onzeker is.



Advertenties

februari 10, 2010

Biologisch karakter voor post-exertionele malaise versus G.O.T.

Filed under: Behandeling,Inspanning — mewetenschap @ 6:29 am
Tags: , , , ,

Natuurlijk zou het goed zijn als M.E.(cvs)-patiënten ten volle konden bewegen om hun conditie op peil te houden en symptomen te helpen terugdringen maar elders op deze paginas is reeds gebleken dat de oefen-programmas voorgeschreven door (o.a.) referentie-centra patiënten doet verslechteren. De discussie lijkt nu te verschuiven van ‘Berokkent GOT schade bij M.E.(cvs)?’ naar ‘Is GOT wel nuttig als het correct wordt gegeven?’. Hieronder een voorbeeld daarvan: van ‘pacen is beter’ (Kindlon en Goudsmit, die de opinie van patiënten-groepen verduidelijken), over Nijs’ onduidelijkheid (Is wat hij wil aanbieden wel ‘pacing’? Eerst pacen en dan toch GOT?), tot de aanhangers van de Wessely-school (die échte en onechte GOT claimen, en GOT vermommen/maskeren als ‘adaptive pacing therapy’)…

Aangezien de discussie over post-exertionele malaise en de, door sommige reseachers geclaimde en door anderen gecontesteerde, benefieten van GOT (bij CGT) blijft duren, zullen de nuances hopelijk één en ander verduidelijken (of ook weer niet?)… Nijs haalt een schat van bewijsmateriaal voor het biologische karakter van post-exertionele malaise aan die wij hier al eerder brachten (zie ook: ‘Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS’) maar dekt zich toch weer al in door te stellen dat stress ook de oorzaak kan zijn…

Het betreft ‘brieven aan de uitgever’ n.a.v. een commentaar van Clark LV, White PD (‘Prevention of symptom-exacerbations in Chronic Fatigue Syndrome’) op het artikel van Nijs (zie verder). White stelt daarin “GOT-programmas zijn ontworpen om de symptomen van patiënten met CVS niet te verergeren en er is geen wetenschappelijk bewijs dat goed gegeven GOT schade zou veroorzaken.” en ook “Er is geen bewijs dat GOT het immuunsysteem beschadigt.”…

Prof. White claimt blijkbaar (hieronder) dat een significant percentage van de mensen die deelnamen aan de AfME enquête geen fatsoenlijke GOT kregen… Toch blijft hij er bij: “GOT is veilig en efficiënt”. Blijkbaar is de benadering van de Wesseley/CGT-school dat als je verbetert, je CGT/GOT hebt gekregen; indien niet, dan deed de therapeut het verkeerd!? Hoe handig toch!

J Rehabil Med 42 2009

Tom Kindlon1 en Ellen M. Goudsmit, PhD, CPsychol, FBPsS2

(1) ‘Irish M.E./CFS Association’ (‘Information Officer’; onbetaald vrijwilliger), Dublin, Republic of Ireland – (2) Geregistreerd Gezondheid Psycholoog, Teddington, UK

Gezien er geen formeel systeem is om nadelige reakties na niet-farmacologische interventie zoals graduele oefen therapie (GOT) voor Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) te rapporteren, moeten andere gegevens-bronnen worden overwogen bij het evalueren van hun veiligheid. Clark & White gaven het aan: een grote bevraging [2.338 respondenten] uitgevoerd in 2001 door [de patiënten-steungroep] ‘Action for ME’ vond dat 50% van patiënten die GOT kregen zich slechter gingen voelen [http://www.afme.org.uk/res/img/resources/Severely%20Neglected.pdf]. Ze refereerden ook naar een daaropvolgende studie van dezelfde groep die suggereerde dat veel patiënten wellicht niet werden behandeld door ervaren therapeuten […] zoals bij alle bevragingen, werd de competentie van de therapeuten niet bepaald.

Een overzicht van alle, tot op heden uitgevoerde bevragingen ondersteunt niet enkel de opinie dat een significante proportie patiënten nadelige reakties op GOT ervaren maar ook dat het prematuur is deze toe te schrijven aan onervarenheid van de behandelaar of ontoereikende training. De resultaten bv. van een bevraging uitgevoerd door de ‘ME Association’ [patiënten-steungroep] toonde dat van de 906 individuen die GOT hadden gekregen, 33,1% zich “veel slechter” voelde en 23,4% beoordeelde zichzelf “een beetje slechter” [‘ME Essential’, lente 2009]. Zo ook onthulde een bevraging van patiënten die waren behandeld in de 3 jaar voordien, d.w.z. na de verfijning van het protocol zoals besproken door Clark & White, dat 34% van de 722 die GOT hadden geprobeerd, dat ze zichzelf als ‘slechter’ beschouwden [http://www.afme.org.uk/res/img/resources/Survey%20Summary%20Report%202008.pdf].

Zonder details over de training door de therapeut en hun getrouwheid aan het behandeling-handboek, kan men slechts speculeren over de factoren verbonden met een povere uitkomst. Nijs et al. [‘Response to letter to the editor by Lucy Clark and Peter D White’; J Rehabil Med 2008; 40: 883-884] bespraken enkele van de mogelijke redenen [“Clark & White ‘vergeten’ ook studies: bv. één die toonde dat verhoogde oxidatieve stress in respons op inspanning gerelateerd is met meer pijn na inspanning (Jammes Y, Steinberg JG, Mambrini O, Brégeon F, Delliaux S. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Intern Med 2005; 257: 299-310.).”]. Er zijn echter bijkomende factoren die het overwegen waard zijn bij het evalueren van de uitwerking en veiligheid van GOT. Ten eerste: de resultaten van de enquête kunnen, ten minste gedeeltelijk, de ervaringen weerspiegelen van patiënten die werden behandeld in een klinische setting. Zoals werd aangetoond in studies over andere interventies, zijn de uitkomsten gedocumenteerd in de routine-praktijk mogelijks meer realistisch dan deze verkregen via gerandomiseerde gecontroleerde proeven. Ten tweede: veel patiënten zijn mogelijks, om verscheidene redenen (inclusief aanhoudende pathologie), niet in staat om graduele aktiviteit schemas te beëindigen. Black & McCully [‘Time-course of exercise-induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome’; Dyn Med 2005; 28; 4:10] gebruikten bv. een accelerometer om aktiviteit-niveaus te meten vóór, tijdens en na een 4 weken durende ‘training-periode’ consistent met GOT. Ze documenteerden een toename qua aktiviteit tussen 4 en 10 dagen, en dit was geassocieerd met hogere scores voor pijn en vermoeidheid. Het onvermogen om de vooropgestelde aktiviteit-niveaus aan te houden, werd ook opgemerkt door Friedberg [‘Does graded activity increase activity? A case-study of Chronic Fatigue Syndrome’; J Behav Ther Exp Psychiatry 2002; 33: 203-215], die de progressie volgde van één patient gedurende 26 GOT-sessies. Hij registreerde een daling van 10,6% qua gemiddelde wekelijkse stappen, wat hem er toe bracht te speculeren dat de subjectieve metingen qua verbetering mogelijks het resultaat zijn van aktiviteit-substitutie en een overéénkomstige vermindering qua ervaren stress.

Ten slotte: we waren verrast dat niemand White et al. als hij het heeft over het groeiend bewijs-materiaal voor abnormale metabole en immunologische reakties op inspanning bij subsets met CVS citeerde. [‘Immunological changes after both exercise and activity in Chronic Fatigue Syndrome: a pilot-study’; JCFS 2004; 12: 51-66] Hoewel hun staal klein was, vonden White et al. verhoogde concentraties van het pro-inflammatoir cytokine tumor necrose factor alfa 3 h en 3 dagen na inspanning. Daarenboven documenteerden ze verhoogde waarden van het anti-inflammatoir cytokine ‘transforming growth factor’ beta na normale inspanning. We zijn het daarom eens met Nijs et al., zowel als met andere researchers, dat GOT mogelijks niet geschikt is voor alle patiënten met CVS en dat pacing wellicht een nuttig, aanvaardbaar en veilig alternatief biedt [Nijs J, Paul L, Wallman K. Special report. Chronic Fatigue Syndrome: an approach to combining self-management with graded exercise to avoid exacerbations. J Rehabil Med 2008; 40; 241-247 * zie: ‘Oefenprogrammas ???’ /// Jason L, Benton M, Torres-Harding S, Muldowney K. The impact of energy-modulation on physical fucntioning and fatigue-severity among patients with M.E./CFS. Patient Educ Counsel 2009; 77: 237-241 * zie ‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)].

Antwoord 1 op Kindlon & Goudsmit

GRADUELE INSPANNING VOOR CHRONISCHE VERMOEIDHEID SYNDROOM: TE VROEG OM MELDINGEN VAN NADELIGE REAKTIES AF TE WIJZEN

Lucy V. Clark, PhD en Peter D. White, MD

Barts en de ‘London School of Medicine & Dentistry’, ‘Queen Mary University of London’, ‘Wolfson Institute of Preventive Medicine’, PACE Trial Office, London, UK

De richtlijnen van het brits ‘National Institute for Clinical Excellence’ (NICE) [zie ‘Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT)’] betreffende het management van CVS/M.E. beveelt aan dat we zouden moeten “cognitieve gedrag therapie (CGT) en/of GOT aanbieden aan mensen met milde of gematigde CVS/M.E., en dit aan hen die er voor kiezen, omdat dit de interventies zijn waarvoor er het duidelijkst research-bewijs van voordeel is”. De volledige richtlijnen stellen verder dat “niet-succesvolle algemene oefen-programmas, misschien onafhankelijk die door de patient werden ondernomen of na kort advies door professionals die onvoldoende getraind zijn qua gebruik van GOT, dikwijls worden aangevat op een hoog, onuitvoerbaar niveau, met een ongepast snelle progressie of zonder adequate professionele supervisie of ondersteuning. Een ongestruktureerd en slecht gemonitord of vooruitgaand oefen-programma kan significante verslechtering van de symptomen veroorzaken, en kan aantoonbaar CFS/M.E. slechter maken”.

Deze opinie komt overéén met de bevraging door de patiënten-steungroep die poogde de tegenstrijdigheid tussen gepubliceerde research en enquêtes bij leden van patiënten-groepen te verklaren qua nadelige effekten van GOT. “Als zij die GOT hadden gekregen in de voorbije 3 jaar diepgaander werd onderzocht, bleek een groot deel feitelijk nooit GOT zoals gerapporteerd in research-studies te hebben gekregen… Dit lijkt aan te tonen dat buiten de belangrijke M.E.-centra, wie het doet en met welke standaard een loterij is. Dit suggereert dat de kwestie wellicht niet de waarde van GOT is maar wel welk type en de kwaliteit van de therapeut. [Zijn de abominabele resultaten van de Belgische referentiecentra dan ook te wijten aan slecht-gevormde therapeuten?] Dit zou zeker het bewijsmateriaal ondersteunen dat werd gegeven in het ‘Chief Medical Officer’s (CMO) Report’ en, als het waar blijkt, zou kunnen verklaren waarom geen nadeel wordt gevonden via research-proeven (uitgevoerd in de beste centra) maar wel via bevragingen naar de ervaringen van mensen – weinigen hadden toegang gehad to de beste centra.”.

Elke effektieve medische interventie die op een onjuiste manier wordt gegeven, kan schade berokkenen. We geloven dat de kwestie hier niet de veiligheid van GOT is maar de goede uitvoering en de beschikbaarheid. De NICE richtlijnen geven een uitstekende beschrijving van hoe GOT veilig en op een effektieve manier uit te voeren. [Voor een kritiek, zie ‘Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT)]

Wat betreft onze eigen piloot-studie die suggereert dat acute aërobe inspanning (niet GOT) geassocieerd kan zijn met gestegen concentraties aan bepaalde cytokinen: we hebben daarover studie lopen… [Trekken ze hier hun eigen conclusies in twijfel?]

Tenslotte: de PACE proef [White PD, Sharpe MC, Chalder T, DeCesare JC, Walwyn R; on behalf of the PACE trial group. Protocol for the PACE trial: a randomised controlled trial of adaptive pacing, cognitive behaviour therapy and graded exercise, as supplements to standardized specialist medical care versus standardised specialist medical care alone for patients with the Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis or Encephalopathy. BMC Neurol 2007; 7: 6] is de grootste proef ooit naar GOT voor patiënten met CFS/M.E. en ‘adaptive pacing therapy’ is één van de vergelijking-behandelingen [APT is niet hetzelfde als ‘pacing’; PACE staat voor “Pacing, Activity and Cognitive behaviour therapy; a randomised Evaluation”.] […]

Antwoord 2 op Kindlon & Goudsmit:

NIEUWE INZICHTEN IN POST-EXERTIONELE MALAISE BIJ PATIËNTEN MET MYALGISCHE ENCEFALOMYELITIS/ CHRONISCHE VERMOEIDHEID SYNDROOM

Jo Nijs, PhD1,2,3, Lorna Paul, PhD4 en Karen Wallman, PhD5

(1) Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussel, (2) Division of Musculoskeletal Physiotherapy, Department of Health Care Sciences, University College, Antwerp, (3) Department of Rehabilitation and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Belgium, (4) Nursing and Health Care, Faculty of Medicine, University of Glasgow, UK en (5) Human Movement & Exercise Science, University of Western Australia

We zijn zeer verheugd met deze discussie volgend op de publicatie van ons artikel in ‘Journal of Rehabilitation Medicine’. Het voornaamste doel van dat rapport was het aanmoedigen van klinici om behandel-strategieën te plannen die rekening houden met de biologische zowel als de psychologische aspekten van CVS/M.E., met bijzondere nadruk op post-exertionele malaise als een uniek kenmerk van de ziekte. Kindlon & Goudsmit hebben correct op gewezen het klinisch belang van studies die het biologisch karakter van post-exertionele malaise bij patiënten met CVS/M.E. onderzoeken. Ze brachten terecht de interessante preliminaire gegevens gerapporteerd door White et al. onder de aandacht van de lezers. In overéénstemming met die studie leverden een aantal research-rapporten meer consistent bewijsmateriaal ten voordele van een biologische aard voor post-exertionele malaise bij patiënten met CVS/M.E., dat op zijn beurt het gebruik van specifieke revalidatie-strategieën [Welke dat zijn wordt hier blijkbaar weer in het midden gelaten…] die rekening houden met deze anomalieën ondersteunt. We vatten deze nieuwe en dwingende bevindingen hier samen. [Zie ook eerder op deze paginas.]

Ten eerste: de eerdere bevindingen aangaande complement-aktivatie in respons op inspanning bij patiënten met CVS/M.E. [Sorensen B, Streib JE, Strand M, Make B, Giclas PC, Fleshner M, Jones JF. Complement-activation in a model of Chronic Fatigue Syndrome. J Allergy Clin Immunol 2003; 12: 397-403 * zie ook ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS] werden uitgebreid via een studie die gebruik maakt van kwantitatieve ‘reverse transcriptional polymerase chain reaction’ (PCR) om differentiële expressie te onderzoeken van genen van het klassieke en lectine- mechanisme in perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs) [Sorensen B, Jones JF, Vernon SD, Rajeevan MS. Transcriptional control of complement-activation in an exercise model of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med 2009; 15: 34-42]. De gegevens geven verhoogde expressie van het lectine-mechanisme (C4 en mannan-bindend lectine serine protease 2) in PBMCs van CVS/M.E.-patiënten aan in respons op sub-maximale inspanning, resulterend in een significante stijging van C4a afbraak-produkten. Deze bevindingen suggereren dat de post-exercitionele stijging van complement-C4a afbraak-produkt een mogelijke merker voor post-exertionele malaise bij CVS/M.E. vertegenwoordigt.

Ten tweede: een andere gen-expressie studie benadrukte het belang van pijn in respons op inspanning bij patiënten met CVS/M.E. (18). ‘Real-time quantitative PCR’ werd gebruikt om gen-expressie te bestuderen in leukocyten vóór en na sub-maximale inspanning bij 19 patiënten met with CVS/M.E. (een meerderheid voldeed ook aan de criteria voor fibromyalgie) en 16 gezonde controle-individuen. Bij rust werden geen verschillen qua gen-expressie geobserveerd. In respons op inspanning bleken echter uitgesproken verschillen qua gen-expressie tussen de 2 groepen. In de CVS/M.E.-groep, was het mRNA van genen die stijgingen kunnen detekteren in door spieren geproduceerde metabolieten, genen belangrijk voor processen van het sympathisch zenuwstelsel en immuun-funktie genen verhoogd [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune-genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain 2009; 10: 1099-1112 * zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS]. Dergelijke veranderingen kwamen niet voor bij de controle-groep. Bij de CVS/M.E.-patiënten waren de geobserveerde verhogingen qua gen-expressie gecorreleerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en pijn.

Ten derde: in een interessante studie door Robinson et al. [Robinson M, Gray SR, Watson MS, Kennedy G, Hill A, Belch JJF et al. Plasma IL-6, its soluble receptors and F2-isoprostanes at rest and during exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Scand J Med Sci Sports 2010; 20: 282-290 * zie ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning], werden 6 mannelijke patiënten met CVS/M.E. en 6 gezonde controles bestudeerd tot 24 h na inspanning. […] F2-isoprostanen, een belangrijke merker voor oxidatieve stress, waren verhoogd in de CVS/M.E.-groep gedurende gans de studie (vóór, onmiddellijk na en and 24 h na inspanning). F2-isoprostanen stegen in respons op inspanning in beide groepen […] [“De bevindingen ondersteunen de stelling dat het grootste deel van het probleem met inspanning voorkomt in de herstel-periode.”].

Ten slotte vergeleek een piloot-studie cerebrale oxygenatie tijdens een maximale inspanning-test bij 6 CVS/M.E.-patiënten en 8 gezonde controle-individuen [Neary JP, Roberts ADW, Leavins N, Harrison MF, Croll JC, Sexsmith JR. Pre-frontal cortex oxygenation during incremental exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol Funct Imaging 2008; 28: 364-372 * zie ‘Verminderde zuurstof-voorziening in de hersenen tijdens inspanning]. Nabij-infrarood spectrofotometrie werd gebruikt om de cerebrale oxygenatie te monitoren tijdens inspanning. Er werd een groot verschil tussen de groepen geobserveerd: patiënten met CVS/M.E. vertoonden gecompromiteerde bloeddoorstroming en minder zuurstof-transport en -verbruik door de hersenen tijdens inspanning. De auteurs linkten deze observaties met de vroege aanvang van centrale vermoeidheid tijdens inspanning in de CVS/M.E.-groep.

Tot besluit: er is steeds meer bewijsmateriaal voor een biologische aard van de post-exertionele malaise bij patiënten met CVS/M.E. Hoewel de studies die hier werden samangevat, belangrijke nieuwe bevindingen leveren, belet de manier waarop ze zijn ontworpen dat een definitieve (oorzakelijke) conclusie kan worden getrokken. Deze studies waren ontworpen als observationele gevallen-controles die veranderingen monitorden qua biologische variabelen van baseline tot na inspanning. Dit impliceert dat andere factoren, zoals de stress veroorzaakt door het deelnemen aan een studie of natuurlijke schommelingen ten dele voor de bevindingen verantwoordelijk zijn. Toekomstige gerandomiseerde, cross-over gecontroleerde studies die de inspanning-respons met andere experimentele condities vergelijken, zouden een licht op deze kwestie moeten schijnen. Maar toch gaan we akkoord met Kindlon & Goudsmit, en besluiten dat klinici die oefen-therapie gebruiken voor patiënten met CVS/M.E. de biologische natuur van post-exertionele malaise moeten in overweging nemen.

februari 2, 2010

Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 6:51 am
Tags: , , ,

Onderzoekers van het lab dat het test-retest protocol als een betere beoordeling van CVS-gerelateerde invaliditeit zagen (zie ‘Dubbele fietstest’) en Dr Bateman, een klinicus met een uitgebreide CVS-praktijk (ook. mede-oprichter van OFFER – ‘Organization for Fatigue Education and Research’), hebben samen de controverse rond het al dan niet echt bestaan van post-exertionele malaise aangepakt. Hier wordt nog maar eens aangetoond dat inspanning wel degelijk de symptomen van CVS erger maakt!

Deze studie werd ondersteund door de ‘CFIDS Association of America’.

J Womens Health Volume 19, Number 2, 2010 [pre-print]

Postexertional Malaise in Women with Chronic Fatigue Syndrome

J. Mark VanNess, Ph.D., Staci R. Stevens, M.A., Lucinda Bateman, M.D., Travis L. Stiles, B.S. en Christopher R. Snell, Ph.D.

Pacific Fatigue Laboratory, University of the Pacific , Stockton, California

Samenvatting

Doelstelling: Post-exertionele malaise (PEM) is een definiërend kenmerk voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) dat enigszins controversieel blijft. Het doel van deze studie was de effekten van een inspanning op CVS-symptomen vanuit het perspektief van de patient te onderzoeken.

Methodes: Deze studie omvatte 25 vrouwelijke CVS-patiënten en 23 voor leeftijd gematchte sedentaire controles. Alle deelneemsters ondergingen een maximale cardiopulmonaire inspanning-test. De individuen vervolledigden een gezondheid- en welzijn-vragenlijst (SF-36) 7 dagen na inspanning. Ze gaven ook, ca. 7 dagen na de test, schriftelijk antwoord op open vragen met betrekking tot fysieke en cognitieve responsen op de test en herstel-duur. De SF-36 gegevens werden vergeleken gebruikmakend van multivariate analyses. Schriftelijke vragenlijst-antwoorden werden gebruikt om de herstel-tijd te bepalen alsook het aantal en type symptomen die werden ervaren.

Resultaten: De vragenlijsten toonden dat binnen 24 uur na de test, 85% controles volledig herstel aangaven, in tegenstelling tot 0 CVS-patiënten. De overblijvende 15% controles herstelde binnen 48 uur. In tegenstelling daarmee herstelde slechts 1 CVS-patient binnen 48 uur. De symptomen die werden gerapporteerd na de inspanning-test omvatten vermoeidheid, licht-hoofdigheid, spier-/gewricht-pijn, cognitieve dysfunktie, hoofdpijn, misselijkheid, fysieke zwakte, beven/instabiliteit, slapeloosheid en pijnlijke keel/klieren. Een significant multivariate effekt voor de SF-36 antwoorden (p < 0.001) wees op minder funktioneren bij de CVS-patiënten; wat het meest uitgesproken was voor items die het fysiek funktioneren meten.

Besluiten: De resultaten van deze studie suggereren dat PEM echt is én een invaliderende aandoening voor vrouwen met CVS en dat hun reakties op inspanning kenmerkend verschillend zijn van die van sedentaire controles.

Inleiding

[…]

Verergering van symptomen na lichamelijke inspanning is een veelgehoorde klacht bij mensen met CVS. Onder de verscheidene ziekte-toestanden geassocieerd met vermoeidheid, lijken toegenomen symptomatologie en malaise na inspanning uniek voor CVS en zijn ze definiërende kenmerken voor de ziekte. [Cook DB, Nagelkirk PR, Peckerman A, Poluri A, Mores J, Natelson BH. Exercise and cognitive performance in Chronic Fatigue Syndrome. Med Sci Sports Exerc 2005;37:1460-1467 /// Sorensen B, Streib, JE, Strand M et al. Complement-activation in a model of Chronic Fatigue Syndrome. J Allergy Clin Immunol 2003;112:397-403; zie ook: ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS’] De realiteit is dat veel personen met CVS ofwel zich blijven fysiek inspannen en lijden onder de gevolgen, ofwel alle types lichamelijke inspanning schuwen om daaropvolgend ongemak te vermijden. Ironisch is dat dit aktiviteit-vermijdend gedrag een cyclus van deconditionering kan precipiteren, waarbij hypokinetische effekten verder de problemen die manifest zijn bij CVS vergroten. [Rowbottom DG, Keast D, Green S, Kakulas B, Morton AR. The case-history of an elite ultra-endurance cyclist who developed Chronic Fatigue Syndrome. Med Sci Sports Exerc 1998;30:1345-1348] Bijgevolg worden de niveaus van invaliditeit bij mensen met CVS bestendigd tot op een slechter niveau dan bij andere types chronische ziekten. Door inspanning geïnduceerde symptomen en aktiviteit-vermijding bleken aanzienlijke barrières voor het integreren fysieke aktiviteit in revalidatie-programmas voor CVS-patiënten. Dit is bijzonder belangrijk gezien de wijdverspreide aanbeveling voor graduele inspanning therapie als behandeling voor CVS. [Nijs J, Paul L, Wallman K. Chronic Fatigue Syndrome: An approach combining self-management with graded exercise to avoid exacerbations. J Rehabil Med 2008;40;241-247; zie: ‘Oefenprogrammas ???] Bijzondere overwegingen voor vrouwen omvatten ook de verstorende effekten van zwangerschap en bevalling, die het risico op herval verder verhogen. [Allen PR. Chronic Fatigue Syndrome: Implications for women and their healthcare-providers during the childbearing years. J Midwifery Womens Health 2008;53:289-301]

Post-exertionele malaise (PEM) wordt door vele CVS-patiënten ervaren, zelfs na minimale lichamelijke inspanning. Niettegenstaande wijdverbreide meldingen door patiënten, blijft dit symptoom een bron van enige controverse. De ervaringen van CVS-patiënten na inspanning zijn noch adequaat gedocumenteerd noch voldoende begrepen. De basis voor vermoeidheid bij CVS is ook het onderwerp van discussie; psychiatrische, persoonlijkheid-, psychosociale en pathofysiologische etiologieën werden allemaal voorgesteld. Een gerapporteerde inconsistentie tussen ervaren kracht-inspanning en energie-verbruik bij mensen met CVS heeft er toe geleid dat sommige researchers suggereren dat de vermoeidheid bij CVS slechts een artefact van verstoorde inspanning-percepties is, terwijl andere onderzoekers argumenteren voor een auto-immune pathogenese van CVS. Een alternatieve hypothese suggereert een combinatie van energie-tekorten met een metabole basis, centraal gemedieerde percepties van verhoogde inspanning en verminderde inspanning-tolerantie ten gevolge ontregeling van het stress-systeem, als oorsprong voor funktionele verslechtering en symptomatologie bij CVS. Het doel van deze studie was het verder exploreren van de effekten van fysieke inspanning op CVS-symptomen vanuit een ervaring-perspektief. Dit werd totstandgebracht via maximale inspanning testen als fysieke stressor, om de post-exertionele effekten tussen CVS-patiënten en controle-individuen te kunnen vergelijken.

De stress van een inspanning-test om een verergering van symptomen bij CVS-patiënten te induceren, werd reeds in een aantal studies aangewend. Dit paradigma wordt gebruikt omdat de ziekte-toestand van patiënten met CVS de neiging heeft om dramatisch te fluctueren. Het onderzoeken van patiënten in een verslechterde toestand laat meer homogeniteit en meer betekenisvolle vergelijkingen toe. Gezien de unieke immunologische respons en de differentieel tot expressie komende genen [Whistler T, Jones JF, Unger ER, Vernon SD. Exercise-responsive genes measured in peripheral blood of women with Chronic Fatigue Syndrome and matched control subjects. BMC Physiol 2005;5:5-14; zie: ‘Inspanning-responsieve genen bij CVS] in respons op fysieke stress die werd gevonden in sommige CVS-subsets, zou een gedetailleerde karakterisering van individuele manifestaties van een waaier aan symptomen voor en na een maximale inspanning, en daaropvolgende stratificatie volgens gemeenschappelijkheden in symptoom-profiel een groot voordeel kunnen bieden voor toekomstig onderzoek door te controleren voor patient-heterogeniteit.

Een diepgaand onderzoek van PEM heeft het potentieel een krachtig instrument te zijn bij het onthullen van CVS-symptomatologie op zijn sterkst. Deze studie heeft tot doel de post-exertionele effekten bij vrouwen met CVS te karakteriseren vergeleken met gezonde gematchte sedentaire controles via het nakijken van potentiële correlaties bij symptomatisch verschillende en gelijkaardige patiënten, om mogelijke sub-klassificaties te bepalen voor gebruik bij toekomstige research.

Materialen en Methodes

De groepen omvatten 23 vrouwen met een bevestigde en strikte diagnose van CVS volgens de criteria vastgesteld door Fukuda et al. en 25 gezonde vrouwelijke controles, allen tussen 20 en 50 jaar oud. Alle deelneemsters werden gerecruteerd via een medische praktijk gespecialiseerd in de behandeling van vermoeidheid-ziekten. De onderzoekers sloten patiënten uit met medische aandoeningen die zouden kunnen interfereren met hun vermogen de graduele inspanning test uit te voeren. Bijkomend werden individuen uitgesloten op basis van het oordeel van de eerste onderzoeker betreffende de aanwezigheid van prominente psychologische of medische aandoeningen die de waarschijnlijkheid om de studie te beëindigen sterk zouden kunnen afremmen. Controles waren vereist te voldoen aan de criteria van de ‘American College of Sport Medicine’ betreffende een sedentaire levensstijl, t.t.z.: niet deelnemen aan een regelmatig oefen-programma en geen 30 minuten of meer matige lichamelijke aktiviteit op de meeste dagen van de week. […] De individuen werden ook gevraagd significante inspanning of oefening te vermijden ten minste 24 uur voor de test.

[…] De test-duur varieerde tussen 5 en 15 minuten […] Tot 7 dagen onmiddellijk na de inspanning-test, gaf elke patient dagelijks geschreven antwoorden op open vragen, peilend naar hoe ze zich voelden direct na de inspanning-test, hoe ze zich voelden de volgende dag en hoe lang het duurde voor ze van de test waren hersteld. Ze beantwoordden ook een vraag die was bedacht om hen een kans te geven symptomen te beschrijven die ze zouden hebben kunnen ervaren ten gevolge de test. Ten slotte voltooiden de individuen een meting van zelf-ervaren algemene gezondheid-toestand d.m.v. de ‘Short Form-36’ (SF-36). De SF-36 is een makkelijk beschikbaar instrument dat uitgebreid werd gevalideerd bij populaties met medische aandoeningen. Het is bedoeld om de volgende dimensies van gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit te bepalen: algemene gezondheid, fysiek funktioneren, sociaal funktioneren, mentale gezondheid, lichamelijke pijn en vitaliteit. […]

Patient-responsen werden geanalyseerd m.b.v. kwalitatieve én kwantitatieve methodes. Antwoorden op de open vragen werden gecategoriseerd en geteld om de incidentie van post-exertionele symptomen te tonen en aanwezige groep-verschillen te onthullen. […]

Resultaten

Er waren geen statistische verschillen qua leeftijd, lengte of gewicht tussen de CVS-groep en de controle-groep. […]

Vragen betreffende herstel

De tijd tot herstel van de inspanning-test was aanzienlijk verschillend tussen de twee groepen. Binnen 24 uur na de test gaf geen enkele van de CVS-patiënten volledig herstel aan, in tegenstelling tot 20 controles (87%). Na 2 dagen meldden alle controle-individuen volledige recovery, terwijl slechts 1 CVS-patient (4%) zich op dat moment hersteld voelde. Het opmerken waard: hoewel de ganse controle-groep herstelde binnen 2 dagen, rapporteerden 15 CVS-patiënten (60%) dat het ≥5 dagen duurde vooraleer ze volledig waren hersteld. Voor sommigen van hen voelde het dat ze zelfs na een volledige week niet volledig waren hersteld: “Ik voelde me het slechtst 2 dagen na de test. Een volle week na de test ben ik nog aan het herstellen.” In tegenstelling met de ervaring van de CVS-groep: van de 20 controles die volledig herstel binnen 24 uur aangaven, rapporteerden er 17 zelfs dat ze een verhoogd gevoel van welzijn voelden in vergelijking met vóór de test; wat ze direct toeschreven aan oefen-effekt na de test: “Een paar uur later, waren mijn benen nog moe maar ik voelde me uitstekend! Vol energie en klaar om er tegenaan te gaan.” “[Ik voelde me] fantastisch, normaal – klaar om nog wat meer inspanning te leveren.” Op geen enkel moment tijdens de 7 dagen na inspanning meldde ook maar één CVS-individu een vergelijkbaar voordeel van de inspanning te ondervinden.

Langdurige nadelige reakties op de inspanning waren courant bij de CVS-patiënten en grotendeels afwezig bij de controle-groep. […] Onmiddellijk na de test rapporteerden 19 CVS-patiënten (76%) vermoeidheid-symptomen, en slechts 11 van de controles (48%): “Ik voelde me lichamelijk moe.” De volgende dag meldden 17 CVS-patiënten (68%) dat ze nog steeds nadelige gevolgen voelden van de inspanning, in tegenstelling tot slechts 1 controle (4%): “Ik was zeer moe de volgende dag. Ik had het zeer moeilijk om nog maar uit bed te komen.” “[Ik voelde me] futloos, moest me neerleggen.” Ook rapporteerden 17 patiënten (68%) onmiddellijk na de test duizeligheid (“mijn hoofd tolde”) of “licht-hoofdigheid”, in tegenstelling tot slechts 5 (22%) uit de controle-groep: “Ik was zo draaierig en uitgeput dat het voelde alsof ik mezelf niet staande kon houden. Ik was erg misselijk en zag sterretjes.” CVS-patiënten én controles vertoonden een snel herstel van dez symptomen en bij slechts 6 CVS-individuen hield dit langer dan de eerste dag aan. Geen enkele van de controles ervaarde duizeligheid na de dag van de test.

Gelijkaardige vershillen tussen de groepen werden gezien de volgende dag betreffende pijn-symptomen: “irritatie” of “pijnen”. 15 CVS-patiënten (60%) rapporteerden dergelijke problemen, in tegenstelling tot slechts 6 controles (26%): “Het voelde alsof ik door een vrachtwagen was aangereden.”, “[Ik was] zeer zwak en pijn-gevoelig… De pijn was erg genoeg om me uit mijn slaap te houden.”, “[Ik had] pijnlijke spieren en gewrichten.”. De incidentie van pijn en gevoeligheid was hoger bij CVS maar het echte onderscheid is kennelijk de tijdsduur waarbij dit ongemak werd ervaren. Onmiddellijk na inspanning wezen 7 patiënten en 6 controles op pijn en onbehagen. Hoewel dit symptoom volledig verdween binnen 48 uur bij de controle-individuen, rapporteede een groter aantal patiënten in de CVS-groep een verhoging van hun pijn en ongemak: 7 patiënten op dag 1 en tot 14 op dag 2, en 15 patiënten ervaarden pijn en onbehagen tot zelfs op de dag 7 na inspanning.

De twee groepen verschilden ook wat betreft het ervaren van lichamelijke zwakte of instabiliteit onmiddellijk na de test. Dit werd gemeld door 16 patiënten (64%), in tegenstelling tot 5 controles (22%). De zwakte hield aan tot de volgende dag bij 10 patiënten (40%) maar bij slechts 1 controle (4%). Duidelijke verschillen tussen de groepen kunnen echter worden gezien qua ernst van de zwakte wanneer we de rapporteringen analyseren. De enige melding van zwakte door een controle stelde: “[Ik had] vermoeide benen als ik de trap opliep – anders OK.” In tegenstelling daarmee verklaarden CVS-patiënten: “Niet in staat te wandelen zonder hulp.” “[Ik] viel door spier-zwakte.” “[Ik voelde me] zeer zwak; het was moeilijk om rechtop te staan.”.

Een ander interessant verschil tussen de groepen was de melding van symptomen van cognitieve dysfunktie, bv. “hersen-mist” of “moeilijkheden bij het concentreren”. Problemen van deze aard werden niet gemeld door de controle-individuen, terwijl 12 patiënten (48%) deze problemen ervaarden: “Converseren was moeilijk.”, “Kan niet goed nadenken.”, “Mijn geest was niet fris.”, “Moeilijkheden met concentreren en geheugen.”. Gelijkaardig met de CVS-ervaring van pijn en ongemak, leek dit symptoom zich met verloop van tijd te ontwikkelen; slechts 7 patiënten rapporteerden onmiddellijke cognitieve problemen en 12 meldden problemen op dag 7. Bij de meldingen aangaande cognitieve dysfunktie opperden meerdere patiënten specifiek dat ze zich “emotioneel van streek” voelden en beschreven problemen qua neerslachtigheid, prikkelbaarheid en gebrek aan emotionele controle.

SF-36

Er werd een stapsgewijze analyse uitgevoerd om te bepalen of scores van de acht SF-36 sub-schalen konden differentiëren tussen CVS-patiënten en controles. […] Het gemiddelde voor CVS-patiënten van -4,212 suggereert dat, vergeleken met gezonde maar sedentaire controles (gemiddelde 4,412), ze minder vitaliteit en meer huis- en werk-gerelateerde stoornissen hadden. […]

Bespreking

De resultaten van deze studie suggereren dat voor een meerderheid van de CVS-patiënten, PEM een reëel en invaliderend symptoom-complex vertegenwoordigt i.p.v. de irrationele angsten die elders werden gehypothiseerd. Met 60% van de patiënten die >5 dagen nodig hebben om te herstellen van één enkele lichamelijke inspanning, is er sterk bewijs voor het argument dat CVS-patiënten abnormale, maar variabele, responsen op inspanning vertonen. Verscheidene gerapporteerde effekten waren inconsistent met wat normaal zou kunnen worden verwacht na inspanning tot uitputting van sedentaire en gedeconditioneerde vrouwen. Dit loopt parallel met andere autobiografische verslagen die verergering van symptomen na lichamelijke aktiviteit bij CFS-patiënten rapporteren. [Anderson J, Ferrans C. The quality of life of persons with Chronic Fatigue Syndrome. J Nerv Ment Dis 1997;185:359-367 /// Griffiths P. Valley of shadows: Journal entries. In: Munson P, ed. Stricken: Voices for the hidden epidemic of Chronic Fatigue Syndrome. New York: Haworth Press, 2000, 53-60 /// MacKenzie M, Dechene L, Friedberg F, Fontanetta R. Coping-reports for patients with long-term CFS. J CFS 1995;1:59-67] Oefen-programmas zullen CVS-patiënten enkel ten goede komen als ze kunnen worden geïmplementeerd zonder schadelijke effekten op de ziekte-pathofysiologie. De meerderheid van de patiënten in deze studie ervaarden een brede waaier aan symptomen, wat mogelijks op uitéénlopende pathologie wijst. Het is interessant te noteren dat ondanks patient-heterogeniteit, die dikwijls een vloek blijkt voor CVS-research, talrijke symptomen die werden gemeld in deze studie gedeeld werden door verscheidene deelneemsters. Hoewel de research-literatuur dubbelzinnig is, zijn er belangrijke gegevens die metabole anomalieën of autonome dysfunktie als bron voor verminderd funktioneel vermogen bij sommige CVS-patiënten impliceren. [bv. Fulle S, Mecocci P, Fano G et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol Med 2000;29:1252-1259 /// Lane RJ, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: Evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neuromusc Dis 1998; 8:204-209] Eerder gerapporteerde bevindingen in dergelijke studies bleken echter moeilijk te reproduceren, aangezien patiënten-groepen dikwijls werden gekozen enkel en alleen gebaseerd op de uitsluiting-diagnose van CVS en dus mensen omvatten met uitéénlopende symptoom-profielen. Sub-klassificatie volgens symptomatologie is ook problematisch omwille van de aktiviteit-vermijding die CVS-patiënten hanteren die de ernst en frequentie van vele CVS-gerelaterede symptomen kan maskeren. Door gebruik te maken van gedetailleerde symptoom-karakterisering gedurende een significante observatie-periode na een maximale inspanning, zou men moeten komen tot een betere selektie van patiënten volgens gelijkaardige symptoom-profielen. Een dergelijke methodologie zou de reproduceerbaarheid van de talrijke nieuwe bevindingen binnen de CVS-research sterk kunnen vergemakkelijken. Vele van de controverses rond CVS, inclusief de discussie betreffende de aard en oorzaken van PEM, zijn te verklaren door het falen om voldoende na te denken over de mix aan gevallen en het ontoereikend controleren qua episodisch karakter van de ziekte. De resultaten van deze studie mogen dan misschien niet door te trekken zijn naar mannen met CVS, toch suggereert de beperkte research in dit gebied dat demografische, klinische en psychosociale factoren geen onderscheid maken tussen mannelijke en vrouwelijke CVS-patiënten.

De invaliderende effekten van inspanning die door deze patiënten worden ervaren, zijn moeilijk te bevatten als louter psychologische manifestaties; deze bewering wordt ondersteund door analyse van de responsen van de SF-36. Gemeenschappelijk met andere studies, vertoonden de CVS-patiënten in deze studie substantiële funktionele stoornissen over alle schalen van de SF-36. Dit was vooral duidelijk voor de schalen die werden gebruikt om het lichamelijk funktioneren te beoordelen. De scores voor schalen gebruikt om het emotioneel funcktioneren en mentale gezondheid te beoordelen waren minder ongelijk. Als SF-36 scores voor CVS-patiënten worden vergeleken met die van patiënten met depressie, vertonen de CVS-patiënten minder stoornissen qua mentale gezondheid maar veel meer stoornissen gerelateerd met lichamelijke gezondheid-problemen. De implicatie is dat verminderd funktioneren en invaliditeit bij CVS niet kan worden verklaard louter door psychiatrische factoren. Dit is consistent met percepties van patiënten over hun ziekte als zijnde lichamelijk en niet psychosomatisch van oorsprong.

De verschillende reakties op een inspanning tussen CVS-patiënten en controles in deze studie ondersteunen de notie van CVS als een ernstige invaliderende ziekte bestaande uit meerdere symptomen die worden verergerd door aktiviteit, die het lichamelijk funktioneren ernstig beperkt. De symptomen van en de verlengde herstel-periode ervaren door patiënten in deze studie zijn een grote stap op weg naar een verklaring voor aktiviteit-vermijding bij CVS, wat de nood om bijzonder goed na te denken bij het voorschrijven van oefening als therapie voor CVS-patiënten beklemtoont.



Maak een gratis website of blog op WordPress.com.