M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 25, 2019

Effekten van zachte vibrotactiele stimulatie op symptoom-verlichting bij fibromyalgie

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:19 pm
Tags: , , , , ,

In een bijdrage getiteld ‘Vibratie-therapie voor M.E.(cvs)?’ probeerden we aanwijzingen te vinden voor het nut van een dergelijke behandeling. Het team rond de italiaanse professor Pizzigallo rapporteerde positieve resultaten bij een kleine groep M.E.(cvs)-patiënten die dit combineerde met sub-maximale inspanning.

Er werd ook verwezen naar gelijkaardig onderzoek bij fibromyalgie-patiënten. Ook daar werd een traditioneel inspanning-programma gecombineerd met vibratie-therapie: de pijn en vermoeidheid bleek te verminderen (inspanning alleen kon geen verbeteringen induceren). Het verschil tussen FM en M.E.(cvs) is natuurlijk de post-exertionele malaise… Wellicht is dat laatste moeilijker of niet aan te pakken met vibratie-therapie. Er is weinig tot geen gepubliceerd onderzoek bij M.E. (cvs).

Hier maken we melding van een alternatieve aanpak bij FM-patiënten (vibratie-therapie tijdens de slaap; dus niet de traditionele ‘tril-plaat’) die blijkbaar voor een significante reductie van de pijn en de vermoeidheid zorgde, en de slaap-kwaliteit verbeterde. Wegens de overlap/co-morbiditeit van beide aandoeningen toch mogelijks relevant…

————————-

Arthritis Res Ther. (2019) 21: 148

Testing the effects of gentle vibrotactile stimulation on symptom relief in fibromyalgia

Pujol J1,2, Ramos-López D3, Blanco-Hinojo L3,4, Pujol G3, Ortiz H5, Martínez-Vilavella G3, Blanch J6, Monfort J6, Deus J3,7

1 MRI Research Unit, Department of Radiology, Hospital del Mar, Passeig Marítim 25-29, 08003, Barcelona, Spain

2 Centro Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM G21, Barcelona, Spain

3 MRI Research Unit, Department of Radiology, Hospital del Mar, Passeig Marítim 25-29, 08003, Barcelona, Spain

4 Centro Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM G21, Barcelona, Spain

5 Department of Project and Construction Engineering, Universitat Politècnica de Catalunya (UPC), Barcelona, Spain

6 Rheumatology Department, Hospital del Mar, Barcelona, Spain

7 Department of Clinical and Health Psychology, Autonomous University of Barcelona, Barcelona, Spain

Samenvatting

ACHTERGROND: Zintuigelijke stoornissen bij fibromyalgie reiken verder dan nociceptie [pijn-waarneming]. Er werd voorgestel dat een onevenwicht in de onderlinge competitie tussen pijn-input en niet-pijnlijke sensorische aktiviteit, in belangrijke mate, verantwoordelijk kan zijn voor de verhoogde subjectieve perceptie van pijn. In deze context zou niet-nociceptive somatosensorische stimulatie misschien fibromyalgie-symptomen kunnen verlichten door het herstellen van het sensorisch evenwicht. We testten specifiek het effekt van vibrotactiele [met betrekking tot of betrokken bij de perceptie van trillingen door aanraking] stimulatie op symptoom-verlichting bij fibromyalgie-patiënten via een gerandomiseerde, dubbel-blinde, ‘sham’ [nep/namaak] gecontroleerde, ‘crossover’ klinische proef.

METHODES: Er werden 77 vrouwelijke patiënten willekeurig verdeeld en er werden gegevens van 63 geldige gevallen geanalyseerd. De aktieve interventie omvatte uitgebreide lichamelijke stimulatie door zachte mechanische vibraties toegediend gedurende 3 h ‘s nachts gedurende 3 weken, en er werd gecontroleerd op een placebo-effekt gebruikmakend van identieke instrumenten om een alternatieve behandel-optie te simuleren. De primaire uitkomst-meting combineerde pijn, vermoeidheid en klachten over slechte cognitie.

RESULTATEN: Vibrotactiele stimulatie bleek significant beter dan ‘sham’ wat betreft het verlichten van fibromyalgie-symptomen (globaal). De statistische analyses toonden echter dat het effekt niet universeel was. Er werden voordelen ondervonden voor onaangename somatische sensaties zoals veralgemeende pijn en vermoeidheid, maar niet voor slechte cognitie, bezorgdheid en depressie. De vibrotactiele stimulatie werd bijzonderlijk goed getolereerd en de slaap-kwaliteit verbeterde significant ondanks het feit dat de vibraties ’s nachts werden toegediend.

BESLUITEN: De resultaten bieden dus nieuw bewijs dat niet-nociceptive somatosensorische stimulatie gunstig kan zijn voor het gewijzigd somatosensorisch evenwicht bij fibromyalgie. Vanuit een klinisch perspectief lijken zowel de mate van verbetering en de gemakkelijke toepassing een mogelijke rol te ondersteunen voor vibrotactiele stimulatie bij de symptomatische behandeling van fibromyalge.

REGISTRATIE VAN DE PROEF: ClinicalTrials.gov #NCT03227952

Achtergrond

Fibromyalgie is een controversiële aandoening in bepaalde medische contexten door de subjectieve aard van de symptomen. Patiënten klagen inderdaad van veralgemeende pijn, vermoeidheid, niet-verfrissende slaap en slechte cognitie in afwezigheid van een observeerbare organische oorzaak. Niettemin bieden de huidige methodes voor het bestuderen van de neurale funktie nieuwe mogelijkheden om subtiele klinische fenomenen te verkennen. Een dergelijk instrument dat bijdraagt tot het karakteriseren van de pathofysiologie van fibromyalgie is funktionele MRI. Door middel van funktionele connectiviteit en taak-aktivatie benaderingen hebben we funktionele wijzigingen gezien die verder reiken dan het domein van de nociceptie, en die suggereren een zwakke integratie van andere sensorische input bijdragend tot de klinische pijn bij fibromyalgie. Andere research heeft gegevens opgeleverd die consistent zijn met een dergelijke downregulering van de niet-nociceptieve component van somatosensorische verwerking.

Er werd voorgesteld dat een onvenwicht in de onderlinge competitie tussen pijn-input en niet-pijnlijke sensorische aktiviteit in belangrijke mate verantwoordelijk kan zijn voor de verhoogde subjectieve perceptie van pijn en fysiek ongemak. In deze context zou niet-nociceptieve somatosensorische stimulatie mogelijks fibromyalgie-symptomen kunnen afzwakken door het herstellen van het sensorisch evenwicht, ongeacht of niet-pijnlijke sensorische aktiviteit verandering een primair fenomeen is of een bijwerking van oorspronkelijke gefaciliteerde (of ontoereikend gefilterde) nociceptieve signalen. Er zijn empirische studies die de voordelige effekten aantonen van behandelingen die gebaseerd zijn op fysieke/sensorische stimulatie die zich niet direct richten op het nociceptief systeem. Geteste procedures (met een verschillende mate van succes) omvatten, bijvoorbeeld, fysieke inspanning en op beweging gebaseerde behandelingen, hydrotherapie en stimulatie van perifere zenuwen. Interessant: de voordelen van niet-nociceptieve stimulatie contrasteren met de paradoxale slechte doeltreffendheid van authentieke analgetische medicijnen bij het verlichten van fibromyalgie-pijn.

Een manier om de niet-nociceptieve component van het somatosensorisch systeem selektief te stimuleren, is het aanwenden van mechanische vibraties. Vibrotactiele stimuli worden gecapteerd door een waaier van wijdverspreide huid en musculoskeletale weefsel-receptoren, en doorgegeven via gemyeliniseerde vezels met grote diameter afgescheiden van het nociceptief mechanisme. Het is interessant dat experimentele studies suggereren dat fibromyalgie-pijn doeltreffend kan worden gemoduleerd door vibrotactiele stimuli [Staud R et al. Attenuation of experimental pain by vibrotactile stimulation in patients with chronic local or widespread musculoskeletal pain. Eur J Pain. (2011) 15: 836-842 — Hier werd gebruik gemaakt van de Bio-Thesiometer (Biomedical Instrument Co., Ohio), een instrument dat gradueel vibratie-stimuli met een frequentie van 100 Hz doorgeeft via een ronde voet-plaat (diameter 4 cm) aan de huid en diepe weefsels.]. Bovendien zijn er empirische studies die specifiek het potentieel nut van verticale oscillerende platformen testten; die hebben optimistische resultaten gerapporteerd [referenties voor FM beschikbaar; zie ook ‘Vibratie-therapie voor M.E.(cvs)?]. Er zijn echter geen studies geweest die controleren voor mogelijke placebo-effekten van op vibratie gebaseerde behandelingen toegepast bij fibromyalgie-patiënten.

In onze studie testten we het effekt van vibrotactiele stimulatie op de verlichting van symptomen bij fibromyalgie-patiënten via een gerandomiseerde, dubbel-blinde, ‘sham’-gecontroleerde, ‘crossover’ klinische proef. De interventie omvatte uitgebreide lichaam-stimulatie met zachte mechanische vibraties toegediend gedurende 3 h ‘s nachts (3 weken) en het placebo-effekt werd gecontroleerd gebruikmakend van identieke instrumenten om een alternatieve behandel-optie te simuleren. De primaire uitkomst was verandering van de sleutel-symptomen van fibromyalgie (combinatie van pijn, vermoeidheid en klachten over slechte cognitie.

Studie-interventies

De aktieve behandeling omvatte sensorische stimulatie van het ganse lichaam met mechanische stimuli van het vibrotactiele (pallesthetische [pallesthesie = gevoeligheid voor/appreciatie van vibraties]) type aan een relatief hoge snelheid, lage intensiteit en lange duur toegediend tijdens het slapen. Om mechanische vibrotactiele stimuli te genereren, werden 6 vibratie-motoren (t.t.z. conventionele elektrische motoren met een excentrische massa aan de rotor bevestigd) aangebracht in een standaard matras (80 x 190 cm), symmetrisch gepositioneerd om deze volledig te beslaan, met uitzondering van het gebied waar het hoofd van de patient zou komen te liggen tijdens het slapen. De 6 vibratie-motoren genereerden een traag variërend spectrum aan frequenties (2 tot 90 Hz), die mechanisch werden overgebracht naar de ganse matras. Er werd een elektronisch programmatie-apparaat gebouwd om de stimulus-afgifte voor duur en intensiteit te controleren. Het ganse vibratie-systeem werd vervaardigd door LED SpA (Aprilia, Italië).

De behandeling omvatte de toepassing van vibrotactiele stimulatie met een totale dagelijkse duur van 3 h verdeeld over een periode van 2 h in bed en 1 h vóór het opstaan. De intensiteit werd ingesteld op 30% tijdens het slapen en op 45% vóór het opstaan. Er werd de patiënten voorgeschreven het systeem aan te zetten voor het slapengaan en te proberen op een natuurlijke manier te gaan slapen. Het systeem werd geprogrammeerd om automatisch te stoppen 2 h later. De volgende morgen, als de patiënten natuurlijk waren wakker geworden, moesten ze het apparaat instellen om een uur verder te gaan en in hun bed blijven. De patiënten mochten tijdens deze periode weer in slaap vallen.

De intensiteit en frequenties van de vibraties werden gemeten onder reëele omstandigheden d.m.v. een tri-axiale accelerometer die specifiek was ontworpen om de blootstelling de vibraties te meten die arbeiders ondervonden […] volgens de ‘International Organization for Standardization’ norm ISO 2631-1. De accelerometer werd gecalibreerd gebruikmakend van een multi-frequentie vibratie calibrator. Het vibratie-spectrum werd bepaald via een vibratie-analyse camera […].

De verkregen metingen gaven aan dat de genormaliseerde vibratie-intensiteit toegepast over het lichaam aan 30% van de kracht gedurende een blootstelling van 3 h 0,03 m/s2 was en gedurende 3 h aan 45% was dit 0,04 m/s2. Een dergelijke energie-afgifte is veel lager dan de dagelijkse beroepsmatige blootstelling toegelaten voor vibraties over het ganse lichaam bij arbeid (1,15 m/s2) volgens de Europese regelgeving […]. En ook lager dan de grens die aanbevolen wordt voor risico-preventie bij arbeid (0,5 m/s2). Wanneer de stimulus werd ingesteld op 30% van de kracht, bleken de dominante frequenties wijd verspreid met een piek op 22 Hz en secundaire pieken van 4 tot 90 Hz. Wanneer de stimulus werd ingesteld op 45%, piekte de dominante frequentie op 30,6 Hz.

Er werd een namaak-behandeling toegepast gebruikmakend van identieke instrumenten, en met een kracht en duur die identiek werden geprogrammeerd. In dit geval was de output echter niet het signaal dat de vibratie-motoren aktiveert maar enkel een elektrisch signaal, dat een ingebouwd indicatie-lichtje – dat aangeeft dat de (gesimuleerde) behandeling in werking is – aanzet. Er werd de patient verteld dat “de studie vergelijkingen van 2 behandel-opties (vibratie vs magnetische golven) omvatte die beide potentieel doeltreffende behandelingen voor fibromyalgie zijn”. De patiënten werden echter duidelijk geïnformeerd dat de studie-interventies al dan niet doeltreffend konden zijn in de context van een klinische test. De deelnemers werden ook geïnformeerd dat de interventies geen gekende relevante gezondheidsrisico’s inhielden onder de toegepaste omstandigheden.

Er werd speciale aandacht geschonken aan het verzekeren van blindering. Eén geblindeerde researcher verzamelde alle uitkomst-metingen. Ook de beoordeling-interviews waren volledig gestruktureerd, en de interaktie tussen persoon die de gegevens verzamelde en de patiënten was strikt beperkt tot de vragen die van belang zijn. Er waren geen andere conversaties toegelaten tijdens het interview. Voorafgaand aan de studie verklaarden de patiënten zich formeel akkoord om niet te interageren met de researcher die de uitkomst-metingen verzamelde. Een andere onderzoeker was gedurende de ganse studie beschikbaar voor consultatie door patiënten in geval van twijfel, nadelige effekten of incidenten. De beoordeling en monitoring werden uitgevoerd in verschillende centra, zonder interaktie tijdens de evolutie van de studie.

Bespreking

Vibrotactiele stimulatie bleek significant superieur aan een nep-behandeling wat betreft het verlichten van fibromyalgie-symptomen in het algemeen. Statistische analyses toonden echter dat het effekt niet universeel was. Er werden voordelen ervaren aangaande onaangename somatische sensaties zoals veralgemeende pijn en vermoeidheid, maar niet voor slechte cognitie, bezorgdheid en depressie. Vibrotactiele stimulatie werd opmerkelijk goed getolereerd en de slaap-kwaliteit verbeterde significant ondanks het feit dat de vibraties ’s nachts werden toegediend. De mate waarop de symptomen verbeterden is voldoende relevant om een potentiële rol voor vibrotactiele stimulatie als symptomatische behandeling bij fibromyalgie te suggereren. Bovendien kan het gemak waarmee het kan worden toegediend tijdens de slaap, met geen andere vereiste aktie dan het systeem aan te zetten voor het slapen-gaan, de naleving op lange termijn vergemakkelijken, wat een relevante beperkende factor is voor het succes wat betreft het behandelen van chronische aandoeningen.

We hebben voorgesteld dat niet-nociceptieve somatosensorische stimulatie, hier toegediend onder de vorm van uitgebreide en zachte mechanische vibraties, het herstel van het sensorisch evenwicht bij fibromyalgie kan begunstigen. Onze empirische resultaten zijn inderdaad consistent met deze hypothese. Het effekt van vibrotactiele stimulatie op het sensorisch systeem werd echter niet direct getest in deze studie. Het bewijs voor sensorische veranderingen in het centraal zenuwstelsel werd verkregen uit funktionele connectiviteit en taak-aktivatie MRI. Er is dus verder ‘neuro-imaging’ research noodzakelijk om specifiek de effekten van vibrotactiele stimulatie op het sensorisch evenwicht te testen. Niettemin is het belangrijk om te benadrukken dat symptoom-verbetering in onze studie overdag (zonder vibraties) werd ervaren en dat de effekten aanhielden 2 weken nadat de behandeling werd stopgezet. Het feit dat de effekten aanhielden na de stimulatie geeft wellicht aan dat er enige funktionele herschikking is opgetreden in tegenstelling tot een voorbijgaande interferentie met ingaande pijn-signalen.

Symptomen van het fibromyalgie-syndroom zijn geen onafhankelijke klinische expressies maar zijn zeer sterk onderling verbonden. Bijvoorbeeld: chronische pijn, een stressvolle situatie, kan vermoeidheid bevorderen en, omgekeerd, kan vermoeidheid de pijn-perceptie vermeerderen. Verder kan een niet-verfrissende slaap zowel pijn als vermoeidheid versterken. De slaap-kwaliteit verbeterde significant in onze studie. Daarom bestaat er een mogelijkheid dat verbetering van de slaap in zekere mate een primaire aansturende factor was voor de verbeterde pijn en vermoeidheid. Op z’n beurt kan een significante mate van pijn-verlichting bijdragen tot het verbeteren van de slaap-kwaliteit. Toekomstig onderzoek kan worden opgezet om symptoom-interakties bij fibromyalgie te ontwarren.

Belangrijke methodologische aspecten van onze studie omvatten de controle van therapeutische effekten met strikte ‘sham’ behandeling en de rigoureuze inachtneming van geblindeerde omstandigheden. Onze studie nam de strategie aan van het gebruik van hetzelfde apparaat om beide interventie-types toe te dienen, aan de patiënten aangeboden als twee mogelijks doeltreffende opties. De uitrusting rond de interventies, die de installatie thuis van een gemotoriseerde matras gecontroleerd door een gecomputeriseerd apparaat impliceren, was identiek voor vibrotactiele stimulatie en ‘sham’. Het placebo-effect was onder deze omstandigheden inderdaad groot en significant (bv. De vermindering van de vermoeidheid in de eerste periode in de ‘sham’-groep bleek eerst signifcant; p = 0.001). Het placebo-effect was echter virtueel onbestaand wanneer ‘sham’ werd toegediend in de tweede periode. Dit is relevant op een manier dat het er kan op kan wijzen dat de controle van de effekten van de behandeling met onze ‘sham’-benadering niet volledig was in deze periode, wat – toegegeven – een beperking is bij onze studie. Aan de andere kant kunnen de gegevens ons ook informeren over de grootte-orde van de placebo-respons en z’n dynamiek bij dergelijke ingewikkelde chronische pijn aandoening als fibromyalgie en draagt dit bij tot de inspanningen om de karakterisatie van placebo-effekten op pijn te verbeteren. Het is ook opmerkenswaardig dat, in studies die rapporteren over het effekt betreffende niet-farmacologische behandeling van chronische pijn, de meest courante vergelijking deze tegen ‘gewone zorg’ is, zonder controle van het placebo-effect.

Een beperking bij onze studie betreft echter net de ‘carry-over’ effekten [aanhoudende effekten van een behandeling nadat deze is gestopt]. Hoewel een complete tegengewicht-vorming in onze studie inflatie-effekten van om ‘t even welke behandel-optie voorkomt, was er geen significante invloed van ‘carry-over’ op de grootte-orde van de verandering tijdens de tweede periode, op twee manieren. Ten eerste: symptoom-verandering was verzwakt in de tweede periode (het eerder beschreven ontbreken van significante placebo-effekten) en, ten tweede, het effekt van vibrotactiele stimulatie hield aan, ten minste tot week 5. Hoewel dit kan suggereren dat het effekt van vibrotactiele stimulatie bij fibromyalgia langdurig is, zou de ‘wash-out’ tijd [periode in een klinische studie waar de deelnemers geen behandeling krijgen en de effekten van eerdere behandeling uitgeschakeld (of verondersteld geëlimineerd) worden] beter aangepast moeten worden bij toekomstige studies.

Een andere studie-beperking heeft betrekking tot de algemene problemen inherent aan subjectieve symptoom-metingen. Het is zeer moeilijk voor personen, bijzonderlijk voor patiënten met chronische pijn, om op een betrouwbare manier de hoeveelheid ervaren pijn, of gevoelens in het algemeen, in te schatten. We opteerden om uitkomst-metingen vast te stellen aan het einde van de studie ten einde de vergelijking van de behandel-effekten te vergemakkelijken, gebruikmakend van ‘baseline’ scores als referentie.

Besluiten

Het effekt van zachte vibrotactiele stimulatie van het lichaam op symptoom-verlichting werd getest binnen het kader van een gecontroleerde klinische proef bij fibromyalgie-patiënten. De resultaten tonen een significante reductie van pijn en vermoeidheid, en de slaap-kwaliteit verbeterde ondanks het feit dat de stimulatie tijdens de slaap gebeurde. De mate van verbetering en de makkelijke toepassing lijkt voldoende relevant om een mogelijke rol voor vibrotactiele stimulatie bij de behandeling van fibromyalgie-symptomen te suggereren.

————————-

Ter info: Braziliaanse onderzoekers rapporteerden (zie ‘Inflammatory biomarkers responses after acute whole body vibration in fibromyalgia’ in Braz J Med Biol Res. (2018) 51: e6775) dat zelfs één enkele sessie ‘whole body’ vibratie (WBV) op het vibratie-platform FitVibe (GymnaUniphy nv, België) (frequentie 40 Hz, amplitude 4 mm) – maar dan weer samen met hurk-oefeningen – de inflammatoire toestand van patiënten met FM kan verbeteren. Er was een “ziekte vs vibratie interaktie” voor de plasma-waarden van de adipo(cyto)kinen adiponectine (P = 0.0001) & leptine (P = 0.0007), de oplosbare tumor necrose factor receptoren sTNFR1 & sTNFR2 (P = 0.000001 & P = 0.0052), het vetweefsel-secifiek hormoon resistine (P = 0.0166), en BDNF (P = 0.0179).

Advertenties

augustus 15, 2019

Effekten van zalmkuit-extract op TNF & substantie-P, en fibromyalgie-symptomen

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 6:48 am
Tags: , , , , , ,

Onderstaand artikel geeft de resultaten van een studie waarbij vermoeidheid en pijn werd beoordeeld bij fibromyalgie-patiënten vóór en tijdens een behandeling van 4 weken met het voeding-supplement Celergen® (dat anti-inflammatoire en anti-oxidante eigenschappen zou hebben): de significante verbeteringen kunnen verband houden met een daling van Tumor Necrose Factor & Substantie-P in het serum. (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03911882)

Het toegediende product – “een marine sperm extract” met toegevoegd gehydrolyseerd collageen, CoQ10, luteïne en selenium – is gepatenteerd en wordt verdeeld door de firma Celergen (gevestigd Luxemburg maar blijkbaar eigenlijk Zwitsers) die ook de studie financierde. Het wordt blijkbaar in de markt gezet als “een cel-therapie die de genezende krachten van ons eigen lichaam stimuleert”…

We willen hier dus zeker geen publiciteit voor maken maar eerder patiënten waarschuwen niet al te voorbarig naar dergelijke ‘voedingsupplementen’ te grijpen. Laat u begeleiden door professionele behandelaars. De studie werd dan wel mede uitgevoerd door Prof. Theoharides (de mest-cel specialist die op deze pagina’s reeds aan bod kwam); de studie werd gepubliceerd in het officieel tijdschrift van de ‘European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics’ (peer-reviewed) waarvan hij in de ‘editorial board’ zit. Een dergelijke kritische houding omtrent de bronnen blijft noodzakelijk bij het interpreteren van ‘wetenschappelijke studies’.

Voor meer achtergrond-informatie lees o.a. ‘Mest-cellen & Substantie-P’ & ‘Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie’. Ons verslag hier handelt dus over fibromyalgie maar wegens de overlap aan symptomen en/of co-morbiditeit met M.E.(cvs) blijft het ook hierbij relevant. Zie bv. ‘Karakterisatie van mest-cel fenotypes uit PBMCs bij M.E.(cvs)’ & ‘Mogelijke rol van mest-cellen bij inflammatie in de hypothalamus bij M.E.(cvs)’.

————————-

Clinical Therapeutics. 2019 [pre-print]

Effects of an Extract of Salmon Milt on Symptoms and Serum TNF and Substance P in Patients With Fibromyalgia Syndrome

Tsilioni I1, Pipis H2, Freitag MSC2, Izquierdo MDC3, Freitag K2, Theoharides TC4

1 Immunopharmacology & Drug Discovery Laboratory, Department of Immunology, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA

2 Clinica DKF, Madrid, Spain.

3 Clinica Medica Clinalgia, Murcia, Spain

4 Immunopharmacology & Drug Discovery Laboratory, Department of Immunology, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA; Department of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine & Tufts Medical Centre, Boston, MA, USA; Department of Psychiatry, Tufts University School of Medicine & Tufts Medical Centre, Boston, MA, USA

Samenvatting

DOELSTELLING: Het doen van deze studie was het evalueren van de effekten van een voeding-supplement met in hoofdzaak een extract van zalm-kuit (-sperma) op de symptomen en bloedwaarden van pro-inflammatoire molekulen bij patiënten met het fibromyalgie-syndroom (FMS), een chronische, pijnlijke musculoskeletale ziekte zonder een uitgesproken pathogenese of behandeling. We rapporteerden eerder verhoogde serum-waarden van de pro-inflammatoire molekulen substantie-P (SP) en tumor necrose factor (TNF) bij patiënten met FMS vergeleken met die van normale controles.

METHODES: Deze prospectieve, open-label studie werd uitgevoerd bij patiënten met FMS (n = 87; 80 vrouwen, 7 mannen; leeftijd 18-80 jaar) geselekteerd uit 2 klinische centra in Spanje. De patiënten kregen het supplement toegediend en werden geëvalueerd op week 1 (vóór behandeling), 4, 8 & 12 (eind van de behandeling) wat betreft klinische parameters (funktioneren, vermoeidheid & pijn), alsook globale impressie. Er werd de patiënten opgedragen om 1 capsule per dag (‘s morgens) in te nemen gedurende de eerste 4 weken, gevolgd door 1 capsule ’s morgens en 1 capsule ’s avonds voor de resterende 8 weken. De verschillen qua symptoom-scores van de FMS-patiënten tussen week 1 & week 4, 8 & 12 werden statistisch geëvalueerd. Er werd bloed afgenomen en serum afgescheiden op week 1 & 12 bij de FMS-patiënten en een afzonderlijke populatie gezonde controles (n = 20; 15 vrouwen, 5 mannen; leeftijd 25-65 jaar). De serum-waarden van SP & TNF werden gemeten bij de FMS-patiënten op week 1 & 12 week, en bij de gezonde controles, via ELISA. De TNF- & SP-waarden van de FMS-patiënten werden statistisch vergeleken tussen week 1 & 12, alsook tussen de patiënten en onbehandelde controles.

BEVINDINGEN: De klinische parameters voor funktioneren, vermoeidheid en pijn, alsook de globale impressie, waren significant verbeterd op week 4 vergeleken met week 1 en bleven onveranderd voor de duur van de studie (P < 0.0001). Serum TNF- & SP-waarden waren significant verhoogd op week 1 bij de FMS-patiënten t.o.v. de controles en waren significant gedaald op week 12 week t.o.v. week 1 (P < 0.0001).

IMPLICATIES: Onze bevindingen geven aan dat dit voeding-supplement de symptomen bij patiënten met FMS significant kan verbeteren. Dit is naar ons weten de eerste keer dat een molekule geassocieerd bleek met een reductie van de waarde van SP in het serum. Bijgevolg kan het supplement of z’n hypothetisch aktief hoofd-bestanddeel, spermine, aanleiding geven tot een nieuwe behandel-benadering voor FMS of andere neuro-inflammatoire aandoeningen.

INLEIDING

Het fibromyalgie-syndroom (FMS) wordt wereldwijd gekenmerkt door chronische breed-verspreide musculoskeletale pijn, slaap-stoornissen, stijfheid, vermoeidheid en cognitieve dysfunktie, en er wordt geschat dat het 2%-8% van de volwassen bevolking aantast. FMS wordt beschouwd als de meest courante oorzaak van veralgemeende, musculoskeletale pijn bij vrouwen van 20 tot 55 jaar. De diagnostische criteria voor FMS zijn over de jaren geëvolueerd. De pathogenese van FMS wordt nog niet goed begrepen. Verscheidene studies rapporteerden problemen met allergenen, centrale sensitisatie, chemische blootstellingen, infektueuze agentia, inflammatie, irriterende stoffen en stress.

Er bleken enkele neuro-immune mediatoren abnormaal bij patiënten met FMS maar de bevindingen waren niet éénduidig. TNF was het meest dikwijls verhoogd in het serum van FMS-patiënten. [Theoharides TC et al. Fibromyalgia, a syndrome in search of pathogenesis and therapy. J Pharmacol Exp Ther (2015) , 355: 255-263] We hebben bevestigd dat TNF gestegen is in het serum van patiënten met FMS en toonden verder significant verhoogde serum-waarden van het neuropeptide substantie-P (SP) [Tsilioni I et al. Neuropeptides CRH, SP, HK-1, and inflammatory cytokines IL-6 and TNF are increased in serum of patients with fibromyalgia syndrome, implicating mast cells. J Pharmacol Exp Ther (2016) 356: 664-672] dat bekend staat voor z’n pro-inflammatoire aktiviteit. SP kan afgegeven worden in respons op fysiologische of psychologische stressoren waarvan is gekend dat ze FMS verergeren. SP kan dan immuun-cellen, bijzonderlijk mest-cellen, stimuleren tot het sekreteren van TNF; mest-cellen zijn de enige immuun-cellen die TNF opslaan en het snel kunnen afgeven. Mest-cellen zijn niet alleen betrokken bij allergische aandoeningen maar ook bij inflammatoire ziekten. We hebben eerder gesuggereerd dat mest-cellen mogelijks betrokken zijn bij FMS en andere co-morbide aandoeningen. In het bijzonder: mest-cellen bleken significant verhoogd in de papillaire dermis [dunne laag net onder de buitenste laag van de huid, bestaande uit bindweefsel] van FMS-patiënten, die ook dikwijls chronische netelroos ervaren. Geaktiveerde mest-cellen sekreteren talrijke neuro-sensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren die kunnen bijdragen tot FMS-symptomen. Mest-cellen zijn perivasculair gelokaliseerd, gelegen bij neuronen van de huid en het brein, en bleken geassocieerd met pijn. [Aich A et al. Mast cell-mediated mechanisms of nociception. Int J Mol Sci (2015), 16: 29069-29092]

Deze studie werd ondernomen om de effekten te bepalen van een voeding-supplement op basis van een gepatenteerde mix van ingrediënten afkomstig van zalm, in het bijzonder de ‘milt’ (mannelijk voorplantingsorganen als ze sperma – kuit – bevatten), op de symptomen van FMS alsook op de serum-waarden van de pro-inflammatoire molekulen TNF & SP. Er werd eerder gerapporteerd dat dit supplement anti-inflammatoire aktiviteit vertoonde in primaire huid-fibroblasten. [Squadrito F et al. Pharmacological activity and clinical use of PDRN. Front Pharmacol (2017), 8: 224 — PDRN = gepatenteerd mengsel van deoxyribonucleotiden gepurifieerd uit zalm-sperma DNA]

Hier rapporteren we de effekten van een voeding-supplement met voornamelijk zalm-kuit op de symptomen van FMS en op de serum-waarden van TNF & SP.

MATERIALEN & METHODES

Studie-formulering

Het voeding-supplement [merknaam: Celergen (Celergen Ltd, Luxemburg, Luxemburg)] in deze studie bevat een gepatenteerd mengsel van ingrediënten uit zalm-kuit (mannelijke genitalia van zalm wanneer deze sperma bevatten; 46 mg), gehydrolyseerd collageen [proteïne dat een zeer belangrijk onderdeel vormt van het bindweefsel] (35 mg), zalm proteïnen-hydrolysaat (6 mg), CoQ10, luteïne [carotenoïde, biologische kleurstof] en selenium [spoor-element met anti-oxidatieve eigenschappen], zoals eerder gemeld. [Catanzaro R et al. Effect of Celergen, a marine derivative, on in vitro hepatocarcinogenesis. Drug Discov Ther (2013), 7: 196-200 — Celergen van Swisscap company]

Evaluatie-formulering

De instrumenten die werden gebruikt om dit produkt te evalueren omvatten: (1) de ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire-Revised’ (FIQ-R), de schaal die het meest courant wordt gebruikt om de ernst en impact van FMS te beoordelen; (2) de ‘Brief Pain Inventory’ (BPI) ([…] die zowel pijn-intensiteit als interferentie met aktiviteiten van het dagelijks leven evalueert; (3) de ‘Health Short Form’ (SF)-12, een verkorte vorm van de SF-36 [‘36-item Short-Form’ vragenlijst naar medische uitkomsten] […] & (4) de ‘Clinical Global Impression-Improvement’ schaal […] gebruikt bij klinische proeven en andere studies om de percepties van patiënten over de evolutie van de ziekte in relatie met een behandeling te beoordelen.

Studie-ontwerp

Deze prospectieve, open-label, ongecontroleerde studie werd uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van ≥ 13 weken van FMS (n = 87; 80 vrouwen, 7 mannen; leeftijd 18-80 jaar). Er werden volwassen blanke patiënten geselekteerd uit 2 reumatologie-centra in Spanje […] als ze voldeden aan de 1990 ‘American College of Rheumatology Research Classification Criteria’ […] en ‘consent’/toestemming gaven. De patiënten werden uitgesloten als één van de volgende zaken vertoonden: (1) een co-morbide reumatische ziekte; (2) ernstige osteoartritis in gewicht-dragende gewrichten; (3) een onstabiele of onbehandelde endocrinopathie [hormonale ziekte]; (4) congestief hart-, nier- of lever-falen; (5) kanker in de 6 voorafgaande maanden; (6) ongecontroleerde systemische hypertensie; (7) dementie; (8) drug- of alkohol-afhankelijkheid; (9) gebruik van lang-werkende opioïden in de 3 voorafgaande maanden; (10) gebruik van een experimenteel medicijn of apparaat 30 dagen vóór de start van de studie; (11) een psychiatrische aandoening (DSM-IV-R) maar niet majeure depressie; (12) een klinisch significante abnormaliteit bij klinisch laboratorium-onderzoek; (13) een allergie voor vis en/of (14) borstvoeding of zwangerschap.

Bij het eerste bezoek (week 1) werd een algemene medische anamnese (inclusief eerdere of aan de gang zijnde interventies – farmacologisch of niet – voor de behandeling of FMS) opgetekend. De inclusie- en exclusie-criteria werden nagegaan, de ‘informed consent’ werd uitgelegd en ondertekend, en er werd bloed afgenomen (serum bewaard bij -80 °C).

Bij het tweede bezoek (week 1) werden de FIQ-R, de SF-12 & BPI vragenlijsten ingevuld. De studie-formule [preparaat, mengsel van molekulen] werd verstrekt met aanwijzingen omtrent de toediening: 1 capsule na het ontbijt gedurende 1 maand, gevolgd door 1 capsule ’s morgens en 1 ’s avonds (na de maaltijd) als toevoegsel bij andere medicatie die de patient al nam vóór het begin van de studie.

Bij het derde en vierde bezoek (week 4 & 8) werden de FIQ-R, BPI, SF-12 & PGI-I vragenlijsten ingevuld. De verdraagbaarheid van het supplement werd beoordeeld door het optekenen van het voorkomen van nadelige gebeurtenissen.

Bij het vijfde bezoek 5 (week 12) werden weer de FIQ-R, BPI, SF-12 & PGI-I vragenlijsten ingevuld. […] Verdere nadelige reakties die door de patiënten werden meegedeeld, werden opgetekend. Er werden weerom bloedstalen afgenomen en gestockeerd. Er werd van alle patiënten bloed verkregen bij het tweede en vijfde bezoek (week 1 & 12). Het serum werd afgescheiden en ingevroren. […] Er werd ook serum verkregen van gezonde individuen (15 vrouwen, 5 mannen; leeftijd 25-65 jaar) zonder voorgeschiedenis van musculoskeletale pijn of inflammatoire ziekten, en die niet verwant waren met de FMS-patiënten. De serum-stalen van de gezonde controles werden aangekocht […].

[…]

Biomerker-testen

[…] Commercieel beschikbare ELISA-kits […].

Statistische analyse

Alle gegevens werden gecontroleerd op uitschieters. […]

[…] Significantie: P < 0.05.

RESULTATEN

De studie ving aan met 100 deelnemers die eerder de diagnose van FMS hadden gekregen, daarvan verlieten er 10 de studie om persoonlijke redenen. 3 andere patiënten werden uitgesloten omwille van andere onderliggende medische problemen. De uiteindelijke FMS-groep bestond uit 87 blanke patiënten (80 vrouwen, 7 mannen) met een gemiddelde leeftijd van 56,81 (SD 13,49) jaar. Voor de subgroep mannen was het gemiddeld gewicht 82,13 (8,46) kg, voor de vrouwen 67,32 (12,78) kg. De opleiding-geschiedenis gaf aan dat > 70% hoger onderwijs had genoten. 30% waren in loondienst.

Klinische beoordeling

De invaliditeit bij de patiënten lag op > 50% voor alle symptoom-indexen (funktioneren, impact, symptomen) bij het begin van de studie (week 1). De scores voor alle indexen waren significant gedaald na de eerste week behandeling (week 4; P < 0.0001) en bleven daarna onveranderd voor de duur van de behandeling (week 12). Er was geen statistisch significant verschil tussen de scores op week 4, 8 & 12.

De patiënten vertoonden ook significante verbeteringen wat betreft pijn-interferentie en pijn-ernst (P < 0.0001; week 1 vs op week 4, 8 & 12). De mentale component van de SF-12 was ook verbeterd op week 4 (P < 0.0001) en de SF-12 fysieke aktiviteit component was verbeterd op week 12 (P = 0.0004).

Serum-biomerkers

Aan het begin van de studie was de gemiddelde serum-waarde voor TNF significant verhoogd bij de FMS-patiënten in vergelijking met gezonde controles (3,34 [3,1] vs 0,55 [0,41] pg/ml; p = 0.0001). De gemiddelde serum-waarde voor SP was ook significant verhoogd bij de FMS-patiënten in vergelijking met gezonde controles (0,68 [0,31] vs 0,41 [0,31] ng/ml; p = 0.0001).

Op het einde van de studie (week 12) was de gemiddelde serum-waarde voor TNF significant gedaald t.o.v. de aanvang van de studie, vóór de behandeling werd gestart (week 1) (3,34 [3,1] vs 1,64 [1.24] pg/ml; p = 0.0003). De FMS serum-waarde voor SP was significant gedaald vergeleken met deze aan het begin van de studie (0,68 [0,31] vs 0,27 [0,09] ng/ml; P < 0.0001).

Wat betreft de TNF serum-metingen: slechts 80 i.p.v. 87 stalen werden opgenomen omdat de statistische computer-software 7 waarden als uitschieters bestempelde die dienden te worden uitgesloten.

BESPREKING

Onze bevindingen geven aan dat het voeding-supplement geassocieerd was met significante verbeteringen van symptomen en significant gereduceerd serum-TNF bij patiënten met FMS. We rapporteerden eerder dat TNF verhoogd was in het serum van FMS-patiënten. TNF-waarden bleken ook verhoogd in het plasma van patiënten met FMS. TNF is, zowel lokaal als in het ruggemerg, ge-upreguleerd bij persistente pijn. Zelfs al wordt TNF gesekreteerd door vele immuun-cellen, is het interessant dat mest-cellen in het brein TNF kunnen synthetiseren en sekreteren. Bovendien zijn mest-cellen de enige immuun-cellen die vooraf gevormd TNF opslaan en snel kunnen afgeven. Dit is naar ons weten de eerste keer dat een interventie serum-waarden van SP bleek te reduceren bij een ziekte, specifiek: bij patiënten met FMS, zoals we aantonen bij dit supplement.

SP werd gekarakteriseerd in rat-hersenen en is betrokken bij de pathogenese van inflammatie. We hadden eerder getoond dat SP verhoogd is in het serum van FMS-patiënten. Er werden ook verhoogde waarden van SP gerapporteerd in het cerebrospinaal vocht (CSV) van patiënten met FMS. [Russell IJ et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of substance P in patients with the fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum (1994) 37: 1593-1601] Het is interessant dat serum-waarden van SP gestegen zijn bij patiënten met mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] die ook vermoeidheid ervaren en ook dikwijls de diagnose van FMS krijgen. SP kan de sekretie van TNF door mest-cellen stimuleren bij knaagdieren en mensen.

SP kan worden afgegeven in respons op fysiologische of psychologische stressoren, wat kan verklaren hoe stress FMS-symptomen verergert. Er is bewijs van verhoogde waarden qua corticotropine-afgevend hormoon (CRH) in het CSV van FMS-patiënten en een correlatie met pijn. We rapporteerden verhoogde serum-waarden van CRH, afgegeven onder stress bij patiënten met FMS. We hebben ook gemeld dat SP de expressie van CRH receptor-1 op mest-cellen induceert, de aktivatie daarvan induceert selektieve afgifte van vasculaire endotheliale groei-factor [VEGF; signalisering-proteïne], wat inflammatie toelaat. CRH-positieve zenuw-uiteinden komen overvloedig voor in de mediane verhevenheid van de hypothalamus [deel waaruit regulerende hormonen vrijkomen], waar mest-cellen het overvloedigst zijn. Mest-cellen komen voort uit voorlopers in het beenmerg en rijpen in weefsels afhankelijk van het micro-milieu. Mest-cellen zijn cruciaal voor de ontwikkeling van allergische reakties maar zijn ook betrokken bij immuniteit en inflammatie.

Het mechanisme voor de werking van het supplement aangaande de klinische verbetering bij FMS-patiënten, alsook voor de dalingen qua TNF & SP, is tot op heden onbekend. Het supplement bleek eerder lever-carcinogenese en pancreas-kanker te reduceren. Er werd gerapporteerd dat de poly-deoxyribonucleotiden van zalm anti-inflammatoire aktiviteit hebben mogelijks via de aktivatie van de adenosine A2A receptor.

We suggereren dat een plausibeler werking-mechanisme van het supplement verband zou kunnen houden met de polyaminen spermidine en spermine in de zalm-kuit. Bijvoorbeeld: er werd gerapporteerd dat de hoeveelheid spermine in zalm 5,96-6,04 mg/100 g bedraagt, en in makreel 22,1-26,9 mg/100 g. Deze natuurlijke kationische molekulen [dragen positief geladen amino-groepen; binden aan de negatief geladen fosfaat-groepen van nucleïnezuren] worden geproduceerd door [het enzyme] ornithine-decarboxylase, en bleken immunomodulerende en anti-inflammatoire aktiviteit te hebben. Spermine zou ook een directe inhiberende aktiviteit op SP uitoefenen. Bv.: er werd gerapporteerd dat spermine kan binden op SP en het inaktiveren. Polyaminen zouden ook conformationeel gelinkt kunnen zijn met SP via transglutaminase [enzyme] en z’n binding-capaciteit kunnen omschakelen van pro-inflammatoire neurokinine-1 naar neurokinine-3 receptoren. Bovendien werd gerapporteerd dat spermine een negatieve regulator van macrofagen-aktivatie in muis-lever en -huid is. Daarnaast meldden we dat geoxidieerde polyaminen mest-cellen kunnen inhiberen, de sekretoire granulen bevatten spermine, waar het hun vermogen om pro-inflammatoire mediatoren te sekreteren regelt.

Een andere mogelijkheid is dat de kuit in het supplement het cytokine interleukine (IL)-37 zou bevatten, wat werd geïdentificeerd in menselijk zaadvocht. Er werd gerapporteerd dat IL-37 anti-inflammatoire eigenschappen heeft. Serum-waarden van IL-37 werden echter nog niet gemeten bij patiënten met FMS.

Beperkingen

In deze open-label studie was de klinische beoordeling subjectief. Deze studie dient te worden herhaald op een dubbel-blinde, gerandomiseerde manier. Hoewel we hypothiseren dat de voordelige effekten van het supplement te wijten zouden kunnen zijn aan spermine, is het belangrijkste aktief ingredient van het supplement op dit moment niet gekend. Het controle-serum werd aangekocht en werd niet verkregen/gestockeerd door de onderzoekers van deze studie. De demografische gegevens van de donoren waren over het algemeen gelijkaardig met deze van de patiënten. Dergelijke aangekochte controle serum-stalen (van dezelfde firma) werden eerder gebruikt in een studie bij patiënten met FMS. Serum-TNF & -SP werden gemeten op een geblindeerde manier en fashion vormen cruciale objectieve bevindingen.

BESLUITEN

Onze bevindingen geven aan dat het gebruik van dit supplement kan resulteren in significant klinisch voordeel bij FMS-patiënten. Zelfs al werden SP receptor-antagonisten ontwikkeld: dit is naar ons weten de eerste maal dat werd gemeld dat een molekule geassocieerd was met significant gereduceerde serum SP-waarden. Bijgevolg kan dit supplement of z’n voornaamste aktief ingredient worden ontwikkeld als een nieuwe behandel-benadering voor FMS of andere neuro-inflammatoire aandoeningen.

juli 6, 2019

Is insuline-resistentie de oorzaak van fibromyalgie?

Insuline-resistentie (IR) is een fysiologische toestand waarbij cellen niet in staat zijn te reageren op de normale werking van het hormoon insuline. Het lichaam maakt insuline aan maar de cellen in het lichaam worden er resistent voor en kunnen het niet doeltreffend gebruiken, wat leidt tot hyperglycemie. Beta-cellen in de pancreas verhogen daarop hun produktie van insuline, wat verder bijdraagt tot hyperinsulinemie (te hoge waarden insuline in het bloed). Dit wordt dikwijls niet gedekteerd…

Hemoglobine A1c (HbA1c) is een vorm van (de bloed-kleurstof) hemoglobine die ontstaat door binding met circulerend glucose. Het is een normaal-voorkomende vorm maar een langdurige verhoogde glucose in het bloed (zoals bij diabetes) geeft aanleiding tot het feit dat de gemeten hoeveelheid HbA1c (uitgedrukt in % van het totaal) hoger zal zijn. Het is dus een aanduiding voor langere periodes van hyperglycemie daar waar een enkele meting van de bloedsuiker-spiegel maar een moment-opname is.

Bij een orale glucose-tolerantie test (GTT) geeft men een suiker-oplossing en meet over een bepaalde tijd (meestal 2h) de glucose-concentratie in het bloed om na te gaan hoe snel de glucose ‘verdwijnt’ (in de cellen wordt opgenomen). Het is een eerder rudimentaire, niet altijd even accurate test voor diabetes (of insuline-resistentie, verstoorde werking van de insuline-producerende beta-cellen).

Een team van het CDC maakten in hun artikel ‘Chronic Fatigue Syndrome is associated with metabolic syndrome: results from a case-control study in Georgia (Metabolism: Clinical and Experimental (2010) 59: 1351-7) al melding van het feit dat personen met ‘CVS’, alsook personen met ‘ISF’ (“met onvoldoende symptomen of vermoeidheid voor CVS”), “significant hogere prevalenties van insuline-resistentie vertonen vergeleken met controles.

Prof. Neil McGregor, de Australische metaboloom-specialist, suggereerde op het EMERGE 2019 ‘ME/CFS International Research Symposium’ dat hoewel z’n gegevens er op wijzen dat een derde van de M.E.(cvs)-patiënten insuline-resistentie vertonen, de meeste feitelijk een vorm van hyperinsulinemie (dikwijls gezien bij type-2 diabetes en bij het metabool syndroom – chronisch stofwisselingsprobleem met o.a. verhoogd nuchtere glucose-spiegel) hebben.

Een italiaanse onderzoeksgroep (Fava te al.; zie hieronder Metabolic Brain Disease. (2013) 28: 619-27) rapporteerde eerder dat de prevalentie van abnormaliteiten van het glucose-metabolisme significant hoger lag bij een groep fibromyalgie (FM) -patiënten met geheugen-probelemen. Ze evalueerden glucose en insuline na een orale glucose-tolerantie test, en de insuline-resistentie. De resultaten van deze studie gaven aan dat IR een risico-factor kan zijn voor geheugen-stoornissen bij FM-patiënten.

Eerdere observaties (door de huidige onderzoeksgroep) gaven aan dat insuline-resistentie problemen met de hersen-doorbloeding veroorzaken. Dergelijke abnormale brein-perfusie is ook aanwezig bij fibromylagie, vandaar de hypothese van de auteurs van onderstaande studie dat IR betrokken zou kunnen zijn. Daarom gingen ze met terugwerkende kracht kijken naar laboratorium-waarden van FM-patiënten. De enige abnormaliteit die ze vonden was verhoogd HBA1c bij 23 patiënten, en dit bij controle voor de leeftijd. 16 van hen kregen metformine en dit had een dramatisch effekt op de pijn… De lezer vindt hieronder een weergave van het artikel. Grote conclusies kunnen nog niet worden getrokken maar het is evident dat ook de M.E.(cvs)-gemeenschap dit dient te volgen.

Metformine is een medicijn ter behandeling van diabetes type-2; het verlaagt de bloed-glucose via verschillende wegen (o.a. remming van de gluconeogenese, de glycogenolyse en de omzetting uit lactaat, verhoging van de insuline-gevoeligheid, vertraging van de opname in glucose in de darmen). Verder zogrt het ook voor upregulering van de fosforylatie van AMP-geaktiveerd proteïne-kinase (AMPK; zie ‘Abnormale AMPK-aktivatie & glucose-opname in spiercellen bij CVS’ & ‘Aktivatie van AMPK & glucose-opname in M.E.(cvs) spiercellen’). Het is ook een inhibitor van mitochondriale complex-I gemedieerde respiratie (gebruikmakend van pyruvaat en malaat).

————————-

PLoS ONE 14(5): e0216079

Is insulin resistance the cause of fibromyalgia? A preliminary report

Pappolla MA1,2, Manchikanti L3, Andersen CR4, Greig NH5, Ahmed F2, Fang X1, Seffinger MA6, Trescot AM7

1 Department of Neurology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, United States of America

2 St. Michael’s Pain & Spine Clinics, Houston, Texas, United States of America

3 Department of Anesthesiology, LSU School of Medicine Health Sciences Centre, New Orleans, Louisiana, United States of America

4 Office of Biostatistics, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, United States of America

5 Drug Design and Development Section, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, United States of America

6 Department of Neuromusculoskeletal Medicine, College of Osteopathic Medicine of the Pacific, Pomona, California, United States of America

7 Pain and Headache Centre, Eagle River, Alaska, United States of America

Samenvatting

Fibromyalgie (FM) is één van de meest frequente aandoeningen met veralgemeende pijn, met slecht begrepen neurobiologische mechanismen. Deze aandoening is verantwoordelijk voor een enorm aandeel in de kosten voor de gezondheidszorg. Ondanks uitgebreide research, is de etiologie van FM onbekend en dus is er geen therapie beschikbaar voor deze aandoening. We tonen dat de meeste (mogelijks alle) patiënten met FM behoren tot een afzonderlijke populatie die kan worden afgescheiden van een controle-groep via het bepalen van geglycosyleerd hemoglobine-A1c (HbA1c), een alternatieve merker voor insuline-resistentie (IR). Dit werd aangetoond via de analyse van gegevens na stratificatie volgens leeftijd in een lineaire regressie model. Deze strategie toonde zeer significante verschillen tussen FM-patiënten en controle-individuen (p < 0.0001 & p = 0.0002, voor twee afzonderlijke controle-populaties, respectievelijk). Een subgroep patiënten die voldeden aan de criteria voor pre-diabetes of diabetes (patiënten met HbA1c-waarden van 5,7% of hoger) die een behandeling met metformine kregen, vertoonden dramatische verbeteringen van hun wijdverspreide myofasciale [myo = spier, fascia = bindweefsel-band onder de huid] pijn, zoals werd aangetoond via hun scores op een pre- en post-behandeling numerieke pijn-schaal (NPRS). Hoewel preliminair, suggereren deze een pathogeen verband tussen FM en IR, wat kan leiden tot een ingrijpende paradigma-verschuiving wat betreft het management van deze aandoening.

Inleiding

[…]

FM wordt beschouwd als een pijn-aandoening met centrale sensitiviteit die wordt gekenmerkt door abnormale verwerking van nociceptieve stimuli. Daarnaast wordt ook gedacht dat perifere mechanismen (zie bespreking aangaande ‘small-fibre’ neuropathie) bijdragen tot de wijdverspreide pijn. Er werden veel hypothesen vooropgesteld om de uitgebreide waaier aan symptomen (inclusief erfelijke abnormaliteiten, dysfunktie van neurotransmitter-mechanismen zoals substantie-P, immuun-ontregeling en meerdere andere) te verklaren. Jammer genoeg heeft geen enkele van deze voorstellen geleid tot praktische vooruitgang die verder gaat dan symptomatische behandeling. Eigenlijk hebben overzichten over FM […] geconcludeerd dat er geen substantiële vooruitgang werd geboekt wat betreft ons begrip over deze ziekte.

Eerdere observaties geven aan dat IR dysfunkties in de microvasculatuur van de hersenen veroorzaakt, leidend tot focale cerebrale hypo-perfusie. Aangezien gelijkaardige hersen-perfusie abnormaliteiten aanwezig zijn bij patiënten met FM, hypothiseerden we dat IR de ontbrekende schakel zou kunnen zijn bij deze aandoening. Om te zoeken naar initieel bewijsmateriaal ter ondersteuning van deze hypothese, voerden we een retrospectieve verkenning uit bij gegevens van FM-patiënten, met de focus op potentiële laboratorium-abnormaliteiten. In tegenstelling tot eerdere studies kwamen, na toepassing van een leeftijd-correctie op de voor de analyse beschikbare gegevens – specifiek voor de HbA1c-waarden, onverwachte bevindingen aan licht. We maken hier melding van een reeks patiënten met FM die behoren tot een afzonderlijke populatie die kan worden onderscheiden van een controle-groep via de HbA1c-waarden, een biomerker voor verstoord glucose-metabolisme, gekenmerkt door insuline-resistantie.

Om deze bevinding aan te vullen, bekeken we ook de evolutie van pijn-scores van patiënten met FM waarvan hun IR farmacologisch werd behandeld. Deze subgroep patiënten rapporteerde dramatische verbeteringen van hun myofasciale pijn na behandeling met metformine.

Dit bewijsmateriaal, hoewel preliminair, suggereert een pathogenetisch verband tussen FM en IR, wat kan leiden tot een paradigma-verschuiving bij het management van deze aandoening.

Materialen & methodes

Beschrijving van het staal

23 patiënten […] voldeden aan de 1990 alsook de 2010/2011 criteria van de ‘American College of Rheumatology’ voor de diagnose van FM (d.w.z. ‘tender-points’ bleven behouden bij de evaluatie). Co-morbide aandoeningen (inclusief voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ziekte, Reumatoïde Artritis, onbehandelde endocriene abnormaliteiten, auto-immune aandoeningen, neuromusculaire ziekten, aktieve maligniteit, immunodeficiëntie of drug/alkohol-misbruik) werden uitgesloten. Medicatie geassocieerd met IR (glucocorticoïden, thiazide-diuretica [‘vochtafdrijvers’], atypische anti-psychotica, beta-blokkers, niacine [vitamine-B3], statinen [cholesterol-syntheseremmers], enz.) werden ook uitgesloten.

Aangezien er een gekend verband is tussen ‘small-fibre’ neuropathie en FM [Oaklander AL et al. Objective evidence that small-fibre polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain. (2013) 154: 2310-6; zie ook ‘Fibromyalgie potentiële ‘small-fibre’ neuropathie’ /// Grayston R et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of small fibre pathology in fibromyalgia: Implications for a new paradigm in fibromyalgia etiopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. (2019) 48: 933-940], hadden vele van deze patiënten een laboratorium-onderzoek ondergaan in een geaccrediteerd lab. […]

[…]

Omdat perifere neuropathieën (inclusief ‘small-fibre’ neuropathie) die geassocieerd zijn met IR in de zeer vroege stadia van pre-diabetes kunnen beginnen, bestaat er bij experten een groeiende trend om vroege farmacologische interventies te starten om deze abnormaliteit te corrigeren, bijzonderlijk wanneer IR geassocieerd is met neuropathie of andere risico-factoren. Dit uitgangspunt volgend, werden patiënten die voldoen aan de criteria voor pre-diabetes (HbA1c-waarden van 5,7 of hoger) of voorheen nog niet gediagnostiseerde diabetes mellitus type-2, routinematig behandeling aangeboden en werd metformine 500 mg tweemaal per dag geïnitieerd. In ons patiënten-staal werd metformine toegevoegd aan ‘standaard behandeling’ voor wijdverspreide myofasciale pijn. Standaard behandeling (ST) bestond uit norepinefrine reuptake inhibitoren (amitriptyline, duloxetine of milnacipran) en/of membraan-stabiliserende agentia (gabapentine of pregabaline), afhankelijk van de verdraagbarheid of de voorkeur van de patiënten.

De ‘Numeric Pain Rating Scale’ (NPRS) is een uni-dimensionele meting van de pijn-intensiteit bij volwassenen die bestaat uit een of een 11-punten schaal voor de zelf-rapportering van pijn. Het is één van de meest courant gebruikte instrumenten in klinische en research-settings waarvan de validiteit is bewezen. De pijn-scores na initiële evaluatie, na ST en na toediening van metformine.

Statistische analyses

Om de door patiënten bijgedragen variatie te karakteriseren, werden sets van gesimuleerde HbA1c-gegevens gegenereerd om de populaties te emuleren die bron waren van de HbA1c-waarden bij de controles. Daarvoor gebruikten we mensen uit de FOS (‘Framingham Offspring Study’) met normale glucose-tolerantie [Effect of aging on A1C levels in individuals without diabetes: evidence from the Framingham Offspring Study and the National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004. Diabetes Care. (2008)] en de NHANES (‘National Health and Nutrition Examination Survey’) niet-diabeten, met leeftijden tussen 40 en 69. Aan de hand van het aantal, het gemiddelde en de ‘standard error’ van elke leeftijd-groep berekenden we de standaard-deviatie voor elke groep […]. De gemiddelden en ‘standard errors’ van de resulterende gesimuleerde gegevens voor elk leeftijd-bereik werden geverifieerd (gemiddelden binnen 0,1% en ‘standard errors’ binnen 4%). De HbA1c-gegevens van de gesimuleerde FOS met normale glucose-tolerantie en NHANES niet-diabeten werden gepaard met de HbA1c-metingen van de FM-patiënten, en er werd lineaire regressie uitgevoerd met betrekking tot leeftijd en groep (FOS met normale glucose-tolerantie (n = 1.350), NHANES niet-diabeten (n = 1.592) vs FM-patiënten (n = 23). […]

Resultaten

1. Verband tussen FM en HbA1c-waarden

Van alle gereviewde analyten, bleek enkel de HbA1c-waarde FM-patiënten te onderscheiden van controle-individuen. Ondanks het feit dat van veel patiënten met FM de HbA1c-waarden binnen de normale grenzen (gelijk aan of lager dan 5,6 %) lagen, wanneer we de gegevens volgens leeftijd werden opgedeeld en analyseerden, kwam een scherp omlijnd verschil tussen de groepen (FM-patiënten versus controles) aan het licht. De vergelijking aangaande het verband tussen HbA1c en groep – FOS met normale glucose-tolerantie, NHANES niet-diabeten & fibromyalgie – toonde dat voor de patiënten met FM de HbA1c gemiddeld 0,59 eenheden hoger lag dan FOS met normale glucose-tolerantie (p < 0.0001) en 0,39 eenheden hoger dan NHANES niet-diabeten (p = 0.0002).

De pijn-scores verschilden significant voor alle groepen (initieel, standaard behandeling, metformine-behandeling): p < 0.0001 […].

De HbA1c-waarden [tussen 5,1 & 6,5 %] van 23 patiënten met FM [35-60 jaar] (8 latinos; 11 blanken; 4 afro-amerikanen; 21 vrouwen, 2 mannen) werden vergeleken met de gemiddelden van twee controle-populaties: een niet-diabete populatie met normale glucose-tolerantie (FOS) en een niet-diabete populatie van de NHANES data-set. […] De HbA1c-waarden bij patiënten met FM werden geschat op gemiddeld 0,59 +/- 0,1 eenheden hoger dan FOS met normale glucose-tolerantie (p < 0.001) en 0,39 eenheden hoger dan NHANES niet-diabeten (p = 0.0002). […]

2. Daling van de pijn-scores na behandeling van IR

De subgroep patiënten die een farmacologische behandeling met metformine kregen voor IR, in combinatie met de standaard behandeling (ST), ondervonden een dramatische daling van de pijn-scores. De respons op metformine plus ST was een complete resolutie van de pijn (0 op 10 bij de NPRS) bij 8 van 16 patiënten die behandeld werden met metformine (50%), een mate van verbetering die nooit eerder werd gezien bij een dergelijke grote proportie FM-patiënten onderworpen aan eender welke beschikbare behandeling. In tegenstelling daarmee verbeterden patiënten die enkel ST kregen maar een compleet verdwijnen van de pijn werd over het algemeen niet vastgesteld. Interessant was dat sommige patiënten enkel op metformine reageerden en niet op ST (NSRIs of membraan-stabiliserende agentia). Belangrijk: er was een langdurig behoud van het analgetisch effekt van metformine.

Bespreking

De resultaten tonen een zeer significant verband tussen FM en HbA1c. Stratificatie van de waarden in een leeftijd-continuüm, tonen een duidelijk verschil tussen de patiënten en de controle-groepen. Bijna alle patiënten in de FM-groep vertoonden waarden op of boven het gemiddelde van de FOS controles, met zeer significante verschillen tussen de FM-patiënten en beide controle-groepen (p < 0.0001 & p = 0.0002 voor de FOS en NHANES controle-populaties, respectievelijk). Daarnaast vertoonden patiënten met FM waarvan IR farmacologisch werd behandeld dramatische en statistisch significante dalingen van de pijn-scores (p < 0.0001 voor alle groepen).

HbA1c meet IR niet op een directe manier; het wordt echter alom erkend als een alternatieve merker voor deze abnormaliteit. Niet-diabete individuen met matig gestegen HbA1c-waarden (5,7 – 6,4 %), behoren tot een stadium dat dikwijls ‘pre-diabetes’ wordt genoemd en lopen een hoger risico op het ontwikkelen van perifere neuropathieën, cardiovasculaire voorvallen, neurologische ziekten [Alzheimer’s, Parkinson’s, depressie] en mortaliteit door alle oorzaken.

In het licht van de wezenlijke research-inspanningen bij FM, inclusief deze door de farmaceutische industrie, waren we verward over het feit dat eerdere onderzoeken deze simpele bevindingen over het hoofd had gezien. De belangrijkste reden om hier op te letten, is het feit dat veel FM-patiënten HbA1c-waarden vertonen die momenteel wordt beschouwd als binnen de normale waarden; dit hier is echter de eerste studie die de gegevens op een leeftijd-gestratificeerde manier heeft geanalyseerd. Dit is belangrijk, gezien het effekt van het ouder-worden op HbA1c-waarden. Een waarde van 5,5%, bijvoorbeeld (als normaal beschouwd volgens de huidige criteria), kan dit daarom misschien niet zijn bij veel jonge mensen. Een bijkomende reden voor het missen van deze associatie zou als volgt kunnen zijn: eerdere studies hebben een verband vastgesteld tussen FM en ‘small-fibre’ neuropathie [zie Oaklander AL et al. & Grayston R et al. hierboven]. Hoewel IR een frequente oorzaak is van ‘small-fibre’ neuropathie, maakte de evaluatie van HbA1c geen onderdeel uit van het diagnostisch onderzoek van deze aandoening door de onderzoekers. In plaats daarvan werden andere methodes aangewend bij sommige studies (bv. orale glucose-tolerantie testen [zie Oaklander AL et al. hierboven]). Onze gegevens zouden, indien ze worden bevestigd, niet enkel de mechanismen kunnen verklaren die eigen zijn voor centrale pijn bij FM, maar ook het verband tussen deze aandoening en ‘small-fibre’ neuropathie.

Het is belangrijk eer te geven aan de inspanning van andere onderzoekers die ook naar dit verband hebben gezocht. Tishler M et al. [Fibromyalgia in diabetes mellitus. Rheumatol Int. (2003) 23: 171-3] vonden dat de incidentie van FM hoger lag bij patiënten met diabetes mellitus type-2 dan in hun controle-groep (18% vs 2%) en suggereerde een mogelijke relatie tussen deze twee aandoeningen. In een afzonderlijke studie rapporteerden Yanmaz MN et al. [The prevalence of fibromyalgia syndrome in a group of patients with diabetes mellitus. Rheumatol Int. (2012) 32: 871-4] gelijkaardige bevindingen.

Fava A et al. [Insulin resistance possible risk factor for cognitive impairment in fibromialgic patients. Metab Brain Dis. (2013) 28: 619-27] toonden dat IR een risico-factor was voor cognitieve stoornissen bij in FM-patiënten maar deze associatie bleef enkel beperkt tot cognitief verstoorde patiënten. Deze resultaten zouden problematisch zijn voor eender welke oorzakelijke hypothese omdat men geen oorzakelijkheid kan claimen voor een factor die slechts bij een kleine subgroep van de aangetaste populatie aanwezig is. Door het toepassen van de data-analyse strategie van onze studie, tonen we nu echter aan dat abnormaliteiten die waarschijnlijk gerelateerd zijn met IR veel meer voorkomen dan eerder werd gedacht en aanwezig kunnen zijn bij de meeste (als niet alle) patiënten met FM. Interessant is dat in de studie van Fava A et al. [zie hierboven], de body-mass-index van de individuen en de lende/heup-verhouding niet geassocieerd waren met een toename van het risico voor het ontwikkelen van cognitieve stoornissen, wat suggereert dat het voorkomen van IR bij deze patiënten niet noodzakelijk geassocieerd is met de verhoogde body-mass-index die dikwijls wordt vastgesteld bij patiënten met FM.

Op basis van onze gegevens willen we graag voorstellen dat IR pathogenetisch gelinkt is met FM. Er zijn echter meerdere waarschuwingspunten bij ons voorstel, die zorgvuldig moeten worden overwogen bij het ontwerpen van toekomstige klinische testen die deze hypothese proberen te bevestigen. Eén er van is de beperking die intrinsiek is voor een retrospectieve ‘cross-sectionele’ studie. Omdat IR en FM simultaan werden beoordeeld, is bewijs voor causaliteit moeilijker vast te stellen bij afwezigheid van een tijd-relatie. Ten tweede: FM-patiënten hebben courant overgewicht of zijn obees, factoren die kunnen voorbestemmen tot het ontwikkelen van IR. Ten derde: de resultaten van de farmacologische interventie werden bekomen door retrospectieve observaties van behandelde patiënten en geïnterpreteerd buiten de context van een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde klinische proef. Ten laatste: metformine kan een effekt op chronische pijn hebben dat onafhankelijk is van z’n werking op IR. Het is gekend dat metformine mitochondriaal AMPK doet stijgen, wat kan resulteren in gedaalde mechanische allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] en nociceptor [pijn-receptor] -aktivatie. Een andere groep suggereerde trouwens dat metformine nuttig kan zijn bij FM [door de effekten op mitochondrieën], hoewel een verband met IR niet werd vermoed of onderzocht door de auteurs [Oxidative stress, mitochondrial dysfunction and inflammation common events in skin of patients with Fibromyalgia. Mitochondrion. (2015) 21: 69-75 /// Metformin and caloric restriction induce an AMPK-dependent restoration of mitochondrial dysfunction in fibroblasts from Fibromyalgia patients. Biochim Biophys Acta. (2015) 1852: 1257-67]. In dit opzicht is het belangrijk voor toekomstige testen om medicijnen op te nemen die zich via andere mechanismen richten op IR. Tenslotte: andere merkers voor IR, zoals het ‘homeostasis model assessment for insulin-resistance’ (HOMA-IR) [computer-model voor de kwantitatieve beoordeling van de bijdragen van insuline-resistentie en deficiënte beta-cel werking tot nuchtere hyperglycemie] en verwante testen dienen te worden onderzocht gebruikmakend van gelijkaardige analytische strategieën voor leeftijd-correctie en vergelijking met normale individuen. Fava A et al. [zie hierboven] konden in hun studie geen verschillen vinden voor deze test (HOMA-IR) tussen FM-patiënten en een controle-populatie maar er werden echter geen leeftijd-correcties toegepast.

Ondanks al deze waarschuwingpunten, spoort dit initieel rapport ons aan antwoorden te zoeken voor enkele uitdagende vragen die deze hypothese oproept. Het is onwaarschijnlijk dat een placebo-effekt alleen zou resulteren in de indrukwekkende mate van verbetering van langdurige pijn die werd ervaren door de patiënten die de combinatie van medicijnen (metformine plus ST) kregen. Het is opmerkelijk dat ‘non-responders’ opvallend afwezig waren in ons patiënten-staal; een dergelijk ongewoon en atypisch laag ‘number needed to treat’ (NNT [aantal patiënten dat (gedurende een zekere periode) moet worden behandeld om één gunstige uitkomst extra te bereiken of één ongunstige uitkomst extra te voorkomen]) zou eerder overéénkomen met een ziekte-modifiërende therapie.

Tot besluit: IR blijkt steeds meer geassocieerd met een brede waaier van neurologische aandoeningen en FM zou wel eens een bijkomende dergelijke aandoening kunnen zijn. Onze gegevens bieden preliminair bewijsmateriaal suggestief voor het feit dat IR een pathologische onderlaag bij FM kan zijn en dit vormt het decor voor toekomstige studies ter bevestiging van deze initiële observaties. Indien ze worden bevestigd, kunnen onze bevindingen zich niet enkel vertalen naar een ingrijpende paradigma-verschuiving voor het management van FM maar kan dit ook miljarden dollars besparen in de gezondsheidszorg-systemen wereldwijd.

december 15, 2018

Lage omega-3 index & poly-onverzadigde vetzuren bij M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 8:21 am
Tags: , , , ,

Vroegere studies toonden dat toediening van essentiële vetzuren resulteert in een significante verbetering van de M.E.(cvs)-symptomen (Puri BK. The use of eicosapentaenoic acid in the treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004; 70(4): 399-401 /// Puri BK. Long-chain poly-unsaturated fatty acids and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome). J Clin Pathol (2007) 60(2): 122-124 /// Tamizi far B, Tamizi B. Treatment of Chronic Fatigue Syndrome by dietary supplementation with omega-3 fatty acids – A good idea? Med Hypotheses (2002) 58(3): 249-250).

Japanse researchers argumenteerden ook dat poly-onverzadigde vetzuren een vitale rol spelen bij pijn-regulering (zie ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’).

Het nut van omega-3 supplementen wordt echter nog controversieel gevonden. De auteurs van onderstaande studie vinden dat het bewijs dat bepaalde poly-onverzadigde vetzuren bij M.E.(cvs) t.o.v. controles nog te beperkt is. Daarom gingen zij over tot de meting van omega-3 index en bekeken ze de profielen van de n-3 & n-6 poly-onverzadigde vetzuren. Ze besluiten dat er voldoende aanwijzingen zijn om omega-3 vetzuur supplementering verder te onderzoeken bij M.E.(cvs)-patiënten.

Omdat de concentraties in het bloed van n-3 (omega-3) vetzuren (FAs) (eicosapentaeenzuur EPA & docosahexaeenzuur DHA) een weerspiegeling zijn van de voedsel-inname, wordt voorgesteld dat een n-3 FA biomerker – de omega-3 index (EPA plus DHA in erythrocyten-membranen) – zou worden beschouwd als een mogelijke indicator voor het risico op coronair hart-lijden. Het betreft een reproduceerbare test waarbij een resultaat van verhoogde waarden duiden op een verminderd risico: hoog risico: < 4%; middelmatig risico: 4-8% & laag risico: > 8% (percentage van erythrocyten FAs). De voordelige effekten vloeien voort uit de werking in membranen: ze veranderen de fysieke kenmerken en de aktiviteit van membraan-gebonden proteïnen die (na afgifte) kunnen interageren met ion-kanalen, kunnen worden omgezet in bio-aktieve eicosanoïden (bepaalde groep hormonen afgeleid van essentiële vetzuren; omvat o.a. prostaglandinen, leukotriënen, tromboxanen) en kunnen dienen als liganden voor meerdere nucleaire transcriptie-factoren (waardoor gen-expressie verandert).

De AA/EPA-ratio geeft een aanwijzing voor de cellulaire inflammatie: 1,5-3 = laag / 3-6 = matig / 7-15 = verhoogd / > 15 = hoog. Het is de verhouding van het n-6 poly-onverzadigd FA arachidonzuur (dat aanleiding geeft tot meer inflammatoire eicosanoïden) op het minder inflammatoir n-3 poly-onverzadigd eicosapentaeenzuur (dat aanleiding geeft tot minder inflammatoire eicosanoïden).

————————-

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids (2018) 139: 20-24

Low omega-3 index and polyunsaturated fatty acid status in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Castro-Marrero J1, Zaragozá MC2, Domingo JC3, Martinez-Martinez A4, Alegre J4, von Schacky C5

1 CFS/ME Unit, Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Research Institute, Universitat Autònoma de Barcelona, Spain

2 CFS/ME Unit, Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Research Institute, Universitat Autònoma de Barcelona, Spain; Clinical Research Department, Laboratorios Viñas, Barcelona, Spain

3 Department of Biochemistry and Molecular Biomedicine, Faculty of Biology, Universitat de Barcelona, Spain

4 CFS/ME Unit, Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Research Institute, Universitat Autònoma de Barcelona, Spain

5 Department of Preventive Cardiology, Medizinische Klinik I, Ludwig Maximilians-University, Munich, Germany; Omegametrix [laboratorium gespecialiseerd in de meting van de omega-3 index], Martinsried, Germany

Samenvatting

ACHTERGROND: Meerdere studies hebben gesuggereerd dat lage waarden qua omega-3 vetzuren (n-3 PUFAs) inclusief eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA) geassocieerd zijn met cardiovasculair risico, majeure depressie, slaap-problemen, inflammatie en andere gezondheid-gerelateerde kwesties. Tot hier toe werd de erythrocyten PUFA status bij Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) echter nog niet vastgesteld. Deze studie had tot doel te bepalen of de n-3 PUFA inhoud en de omega-3 index geassocieerd zijn met CVS/M.E.

PATIËNTEN & METHODES: PUFA-waarden en de omega-3 index werden via de ‘HS-Omega-3 Index’ methode gemeten bij 31 Spaanse CVS/M.E.-patiënten. Demografische & klinische kenmerken, en zelf-gerapporteerde uitkomst-metingen derden ook opgenomen.

RESULTATEN: Er werd een lage gemiddelde omega-3 index (5,75%) gezien bij 92,6% van het staal. De omega-3 index was omgekeerd gecorreleerd met de AA/EPA-ratio (p = 0.00002) en de BMI (p = 0.0106). In tegenstelling daarmee was de AA/EPA-ratio positief geassocieerd met de BMI (p = 0.0038). Er werd geen verband gevonden voor metingen van de FIS-40 & PSQI (p > 0.05).

BESLUIT: De lage omega-3 index die werd gevonden bij onze CVS/M.E.-patiënten kan wijzen op verhoogde risico’s voor de cardiovasculaire gezondheid; iets wat verder dient te worden onderzocht. Een lage omega-3 index suggereert ook een pro-inflammatoire toestand bij deze patiënten. Er dient te worden geprobeerd de omega-3 index bij CVS/M.E.-patiënten te verhogen, op basis van interventie-proeven die een potentieel therapeutische waarden kunnen beoordelen.

1. Inleiding

[…]

[…] Er wordt gedacht dat CVS/M.E. wordt veroorzaakt door afwijkingen in immuun-metabole, neuro-inflammatoire en oxidatieve stress mechanismen en andere biologische factoren, die het risico op cardiovasculaire ziekte (CVD) kunnen verhogen.

Tot op heden is er beperkt bewijs dat bepaalde lange-keten PUFAs [poly-onverzadigde vetzuren] (gemeten in erythrocyten) lager zijn bij CVS/M.E. dan bij gematchte controles [Liu Z et al. Determination of fatty acid levels in erythrocyte membranes of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Nutr. Neurosci. (2003) 6: 389-392 /// Nijs J. Oxidative stress might reduce essential fatty acids in erythrocyte membranes of Chronic Fatigue Syndrome patients. Nutr. Neurosci. (2004) 7: 251-253 /// Warren G et al. The role of essential fatty acids in Chronic Fatigue Syndrome. A case-controlled study of red-cell membrane essential fatty acids (EFA) and a placebo-controlled treatment study with high dose of EFA. Acta Neurol. Scand. (1999) 99: 112-116 /// Behan PO et al. Effect of high doses of essential fatty acids on the postviral fatigue syndrome. Acta Neurol. Scand. (1990) 82 : 209-216]. Deze lage waarden gaan dikwijls gepaard met een verlaagde anti-oxidante status en systemische inflammatie [Castro-Marrero J et al. Effect of coenzyme Q10 plus nicotinamide adenine dinucleotide supplementation on maximum heart rate after exercise testing in Chronic Fatigue syndrome – a randomized, controlled, double-blind trial. Clin. Nutr. (2016) 35: 826-834].

Het specifiek doel van deze studie, gebaseerd op een exploratieve benadering, is het meten van de omega-3 index (eicosapentaeenzuur EPA & docosahexaeenzuur DHA) en de n-3 & n-6 PUFA profielen bij CVS/M.E.-individuen. Het breder doel is het nagaan van het potentieel therapeutische gebruik van omega-3 supplementering ter verlichting van klachten bij patiënten met CVS/M.E., aangezien omega-3 vetzuren nuttig bleken bij andere chronische aandoeningen.

2. Patiënten & methodes

2.1. Studie-populatie

Er werd een piloot-studie uitgevoerd met 31 Spaanse patiënten (waarvan 29 vrouwen; gemiddelde leeftijd: 51,8 ± 9,8 jaar) die voldeden aan de 1994 CDC/Fukuda definitie voor CVS […]. Geen van de patiënten kreeg vetzuur-supplementen in de twee maanden er voor. […] Exclusie-criteria: psychiatrische co-morbiditeit, cardiovasculaire, hematologische, infektueuze, endocriene en metabole aandoeningen, auto-immune ziekten, zwangerschap of borstvoeding, huidig drug-misbruik, roken of CVS-symptomen.

2.2. Ethische verklaringen

[…]

2.3. Demografische & klinische karakteristieken

[…]

2.4. Metingen

Elke deelnemer vulde de gevalideerde vragenlijsten FIS-40 & PSQI in, en er werden een nuchter bloedstaal afgenomen voor de meting van de PUFA-samenstelling (inclusief omega-3 index) in erythrocyten.

2.4.1. Vermoeidheid-perceptie

Vermoeidheid werd beoordeeld via de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS-40) […] (0-160). Hogere scores geven meer funktionele beperkingen door vermoeidheid aan.

2.4.2. Pittsburgh slaap-kwaliteit index

Slaap-stoornissen werden beoordeeld assessed via de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI) vragenlijst […] (0-21). Scores van ≥ 5 geven een slechtere slaap-kwaliteit aan.

2.5. Metingen van de omega-3 index & PUFA-inhoud

[…] Bij Omegametrix (Martinsried, Germany) werd de vetzuur-samenstelling in erythrocyten geanalyseerd volgende de ‘HS-Omega-3 Index’ methode [genereren van vetzuur-methyl-esters uit rode bloedcellen & analyse via gas-chromatografie]. Resultaten van de omega-3 index worden gegeven als EPA plus DHA uitgedrukt als percentage van de totale vetzuren […].

2.6. Statistische analyse

[…] Een p-waarde < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant.

3. Resultaten

3.1. Individu-karakteristieken

[…] De meeste patiënten waren vrouwen [93,5%; leeftijd 51,8 ± 9,8] en 87% had een BMI die overgewicht weerspiegelt [29,3 ± 4,2], met een verhoogd risico op CVD. […]

3.2. Omega-3 index & PUFA-profiel

De gemiddelde omega-3 index was 5,75%. De meeste individuen (n = 25; 80,6%) had een omega-3 index met medium risico (4-8%). Drie gevallen (9,7%) had een omega-3 index met hoog risico (≤ 4%) en drie (9,7%) met een cardioprotectieve toestand (≥ 8-11%). De omega-6 vetzuren (linoleenzuur & arachidonzuur) waren licht verhoogd, terwijl de mono-onverzadigde vetzuren en industrieel geproduceerde trans-vetzuren in de normale ‘range’ lagen. Het totaal % SFA [verzadigde vetzuren] lag binnen de normale waarden, met een mediane waarde van 42,6% (31-43.7%); er waren echter zeven individuen (22,6%) met verhoogde waarden.

60% van de individuen had n-3 PUFA waarden in het laagste kwartiel van de normaal-waarden, terwijl 88,9% n-6 PUFA waarden boven het derde kwartiel had. Wat betreft de omega-3 index: voor slechts twee individuen (6,4%) lag deze in het laagste kwartiel van de normaal-waarden.

3.3. Correlatie omega-3 index met AA/EPA-verhouding & BMI

Er werd een significante omgekeerde correlatie gevonden tussen de omega-3 index & de AA/EPA-ratio [verhouding arachidonzuur (een n-6 PUFA) op eicosapentaeenzuur (een n-3 PUFA)] (r = -0.704; p = 0.00002), en de omega-3 index & BMI (r = -0.520; p = 0.0106). Er werd echter een significante en positieve correlatie gevonden tussen de AA/EPA-ratio en BMI (r = 0.5790; p = 0.0038).

3.4. Verband tussen uitkomst-metingen de omega-3 index, EPA, DHA & AA/EPA-ratio

Er werd geen significant verband gevonden (p > 0.05) wat betreft FIS-40 & PSQI scores met de omega-3 index, EPA, DHA en AA/EPA-ratio.

4. Bespreking

Naar ons weten is dit de eerste cohort-studie die gegevens verstrekt omtrent de vetzuren-samenstelling in erythrocyten en de omega-3 index bij CVS/M.E.-patiënten in Spanje. […]

Onze bevindingen geven aan dat 92,6% van de CVS/M.E.-individuen een lage omega-3 index had (gemiddelde waarde: 5,75% ± 1,45%). Een studie met 198 Spaanse individuen met een hoog risico op coronaire hart ziekte (CHD) vond een gemiddelde omega-3 index van 7,03% [2011], wat veel hoger ligt dan bij onze studie. De verschillen kunnen gerelateerd zijn met het aantal individuen met een index-waarde die in de cardioprotectieve ‘range’ ligt. Deze CDH-studie vond dat 26,1% van de individuen een omega-3 index van boven de 8% had, terwijl voor ons staal slechts 9,6% cardioprotectieve waarden had. De omega-3 index in ons staal is echter vrij gelijkaardig met wat wordt gerapporteerd in westerse bevolkingen, in het bijzonder van de V.S. (waar consistent waarden van 5% werden gevonden) [2008], indicatief voor een hoog cardiovasculair risico.

Prof. Leonard Jason rapporteerde dat de gemiddelde leeftijd van CVS/M.E.-patiënten die sterven aan hart-falen (58,7 jaar), significant lager ligt dan deze in de V.S. (83,1 jaar). Deze bevindingen geven aan dat een ongunstige omega-3 index bij CVS/M.E.-patiënten het cardiovasculair risico kan verhogen.

De n-3 & n-6 PUFA inhoud van erythrocyten in ons staal geeft een lager n-3 (7,64%) en hoger n-6 PUFA (32,58%) percentiel-verdeling, aan vergeleken met normale waarden gerapporteerd in Spanje (n-3: 9,01% & n-6: 31,98%) en elders in Europa. Daarnaast had onze onderzoek-groep hogere SFA-waarden dan het deel van de Spaanse populatie met CHD-risico (42,7% vs. 27,6%). Deze globale PUFA-distributie in ons staal kan leiden tot een pro-inflammatoire toestand.

Er werd door anderen een abnormaal PUFA-profiel in het bloed van in patiënten met CVS/M.E. gevonden. Er werd ook gerapporteerd dat CVS/M.E. wordt gekenmerkt door een significant gestegen EPA/AA-verhouding, en MUFA [mono-onverzadigde vetzuren] & SFA [verzadigde vetzuren] -waarden [Maes M et al.]. Aangezien n-3 PUFAs (bijzonderlijk EPA & DHA) cardioprotectieve en anti-inflammatoire effekten hebben, terwijl voor n-6 PUFAs het tegengestelde geldt, was het verband tussen de omega-3 index, en de AA/EPA-ratio en BMI die werd gevonden in ons staal [zie resultaten] zoals verwacht. Hoe lager de omega-3 index, hoe hoger de BMI en de AA/EPA-verhouding; deze bevindingen kunnen een voorbestemdheid tot een verhoogd cardiovasculair risico en systemisch pro-inflammatie fenotype suggereren dat uiteindelijk de symptomen in onze groep kan veroorzaken. De gemiddelde omega-3 index waarde (< 6%) en z’n omgekeerd verband met BMI geven aan dat CVS/M.E.-patiënten een verhoogd cardiovasculair risico vertonen. Dit benadrukt het positief effekt dat supplementering met omega-3 vetzuren zou hebben op het groter cardiovasculair risico bij deze patiënten.

Eerdere studies aangaande vetzuren-samenstelling bij CVS/M.E. leverden echter tegenstrijdige resultaten op. Liu et al. [zie hierboven] rapporteerden gedaald AA & EPA en gestegen waarden van palmitine [SFA] & oleïne [MUFA] -vetzuren, maar er werden geen significante veranderingen gedekteerd qua PUFA-inhoud in erythrocyten bij CVS/M.E.-patiënten [Warren et al.; zie hierboven]. Studies op basis van een NMR-gebaseerde metabolomica analyse hebben abnormaliteiten getoond qua vet- en vetzuur-metabolisme (verstoorde metaboloom-profilelen) bij CVS/M.E.-individuen [Naviaux RK et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2016) 113: E5472-E5480 /// Germain A et al. Metabolic profiling of a Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol. Biosyst. (2017) 13: 371-379 /// Nagy-Szakal D et al. Insights into Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome phenotypes through comprehensive metabolomics. Sci. Rep. (2018) 8: 10056]. De verschillende criteria voor CVS/M.E.-diagnose en variaties qua methodologie gebruikt voor analyse van PUFAs in het bloed kunnen de inconsistentie gegevens van de studies ook ten dele verklaren. Niettemin lijken de gevonden verbanden en trends vergelijkbaar.

De lage n-3 PUFA waarden die in dit staal werden gevonden zouden de reden kunnen zijn voor de afwezigheid van relevante correlaties met metingen zoals FIS-40 & PSQI. Dit dient verder te worden onderzocht bij een grotere groep CVS/M.E.-patiënten met een grotere variabiliteit qua omega-3 waarden en symptomen. De lage waarden van de n-3 PUFAs EPA & DHA die hier werden gevonden, ondersteunen een potentieel therapeutische rol voor supplementering met omega-3 vetzuren bij CVS/M.E.-patiënten, gezien de rol van deze PUFAs bij cardiovasculaire gezondheid en hun anti-inflammatoir effekt. De associatie tussen de lage waarden voor de omega-3 index en PUFA-inhoud in erythrocyten, en de kern-symptomen van CVS/M.E. is nog niet bewezen. Er zijn dringend bijkomende interventies nodig om het effekt van supplementering met omega-3 vetzuren (EPA+DHA) bij CVS/M.E. te bepalen.

4.1. Sterktes & beperkingen

Een belangrijk sterktepunt van deze studie is dat het een goed-gedefinieerde klinische groep cohort CVS/M.E.-patiënten betrof en gevalideerde zelf-rapportering metingen toepaste. De studie heeft ook meerdere beperkingen. Ten eerste: het ‘cross-sectioneel’ ontwerp betekent dat het niet representatief is voor de gehele populatie; er zijn nu longitudinale studie vereist om de frequentie en ernst van de symptomen bij patiënten met CVS/M.E. beter te beoordelen. Ten tweede: objectieve metingen (zoals levensstijl, inname van vetzuren, monitoring van de hart-funktie, lichamelijke aktiviteit, obesitas, metabool syndroom, genetische kenmerken en inflammatoire merkers) moeten bij verdere studies worden opgenomen. Ten slotte: dit cohort is relatief klein en er zijn meer studies nodig om de besluiten te bevestigen.

5. Besluitende opmerkingen & richtingen voor de toekomst

Op basis van deze bevindingen stellen we voor dat omega-3 vetzuur supplementering dient te worden onderzocht bij CVS/M.E.-patiënten. Toekomstige studies dienen de doeltreffendheid, timing en geschikte dosering tijdens de interventie te bepalen om de mogelijke voordelige effekten en het hestel van de levenskwaliteit van deze patiënten te bekijken.

december 1, 2018

Neuroimmune toepassingen van stamcellen bij M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:38 am
Tags: , , , , ,

Pluripotente stamcellen kunnen differentiëren tot cellen van alle drie de kiemlagen (buitenste ectoderm, middenste mesoderm, binnenste endoderm; waaruit de verschillende organen worden gevormd) van het embryo. Deze kunnen op verschillende manier worden verkregen: uit embryo’s, uit foetaal weefsel van afgebroken zwangerschappen, via celkern-transplantatie of therapeutisch klonen en via her-programmering van gedifferentieerde cellen (iPSCs).

Aan het begin van deze eeuw waren er anecdotische meldingen van “behandelingen” op basis van “stamcellen” (Dr Paul Cheney) maar deze bleken weinig gefundeerd en leverden ook niet echt een blijvend resultaat. Stamcel-onderzoek in relatie met M.E.(cvs) blijkt in de V.S. én in Europa weer in de belangstelling te komen van academische researchers…

Victoria Moreno-Manzano is team-leider van het ‘Neuronal and Tissue Regeneration Lab’ wat onderzoek verricht op het gebied van regeneratieve geneeskunde (therapeutische toepassingen van op stamcellen gebaseerde benaderingen). Elisa Oltra Garcia is professor ‘Cell and Molecular Biology’ en haar werk-gebied omvat stamcellen, kanker, fibromyalgie en genetica; ze werkt ook op het ‘European ME/CFS Biomarker Landscape project’ (een initiatief van het ‘European Network on Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’, EUROMENE).

Onderstaande is een deel van het boek ‘Cell Culture’, uitgegeven door IntechOpen; naar eigen zeggen: “the world’s leading publisher of Open Access books”. Dit is een zgn. ‘open toegang’ uitgever van academische boeken. Niettegenstaande een deel van de boeken geïndexeerd is in het gerenommeerde ‘Web of Science’ wordt de uitgever door een deel van de wetenschappelijke gemeenschap als ‘predatory’ (roofzuchtig) beschouwd… Dit hoofdstuk geeft aan wat de hypothetische mogelijkheden van stamcel-therapie bij M.E.(cvs) kunnen zijn.

————————-

IntechOpen Paper 80714 (november 2018)

Culturing adult stem cells for cell-based therapeutics: neuroimmune applications

Victoria Moreno-Manzano (1,3), Elisa Oltra Garcia (2,3)

1 Centro de Investigacion Principe Felipe, Valencia

2 Catholic University of Valencia, Valencia

3 European network EUROMENE

Samenvatting

Pluripotente stamcellen kunnen op een succesvolle manier worden geïsoleerd uit verscheidene weefsels van volwassen organismen. Dit opent de opwindende mogelijkheid van cel-gebaseerde therapieën voor een groot aantal klinische behandelingen. De ontwikkeling van geoptimaliseerde protocollen om cellen te verkrijgen, laten groeien en cryopreserveren, alsook van doeltreffende klinische behandel-procedures is echter geen gemakkelijke opdracht. Het therapeutisch potentieel van cellen die in vitro worden ontwikkeld, hangt af van een veelvoud van factoren (isolatie-procedures, donor- en weefsel-types, expansie- en bewaar-methoden, enz.). Researchers investeren veel moeite om te bepalen welke van deze vele variabelen een significante impact hebben op de ‘downstream’ prestaties van in vitro ontwikkelde stamcellen via het bestuderen van geassocieerde veranderingen in molekulaire profielen en hun effekt op het immuunsysteem van de gastheer. Dit hoofdstuk biedt een overzicht van de huidige toestand wat betreft de produktie van stamcellen en afgeleiden daarvan, welke het pad effenen voor verschillende behandelingen. Door de onderzoek-interesses van onze laboratoria, wordt een bijzondere nadruk gelegd op de potentiële voordelen van stamcel-gebaseerde therapeutica voor de behandeling van ruggemerg-letsels en de neuro-immuun ziekte Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) niet enkel door differentiatie- en cel-transplantatie mechanismen maar ook omwille van de anti-inflammatoire en immuun-regulerende capaciteiten van deze cellen.

1. Inleiding

Stamcellen vertonen bijzondere kenmerken die hen doen verschillen van andere cel-types. Ten eerste zijn het ongespecialiseerde, zelf-vernieuwende, in weefsels verblijvende cellen en ten tweede kunnen ze worden geïnduceerd om te differentiëren tot gespecialiseerde cel-types; wat beloftevol is naar de regeneratieve geneeskunde toe. Wanneer deze cellen worden geïsoleerd uit volwassen, volledig gedifferentieerde weefsels, worden ze beschouwd als volwassen stamcellen, ook zelfs als ze aanwezig zijn bij zuigelingen en foetussen. Daarom zou het meer gepast zijn er naar te refereren als weefsel-stamcellen of mesenchymale stamcellen [mesenchym = embryonaal bindweefsel] om ze te onderscheiden van residente voorloper-cellen met beperkte differentiatie-capaciteit. Deze MSCs [mesenchymale stamcellen; zie hieronder] kunnen worden geïsoleerd uit een groot aantal weefsels, zoals beenmerg, vet-weefsel, tandpulp, haar-follikels, amniotisch vocht [vruchtwater, beschermende vloeistof rond de foetus], gelei van Wharton [gelatineuze substantie met bindweefsel] in de navelstreng en zelfs uit zenuw- of hart-weefsel. MSCs zijn multipotent [kunnen tot een beperkt aantal celtypes differentiëren] en kunnen onder geschikte omstandigheden differentiëren naar chondrocyten [cellen die kraakbeen aanmaken en onderhouden], adipocyten [vet-cellen] en osteoblasten [cellen die botweefsel opbouwen]. MSCs kunnen in vitro meer dan een miljoen keer worden gekloond en ontwikkeld zonder hun differentiatie-potentieel te verliezen; wat theoretisch een rijke bron voor weefsel-herstel betekent. Hun gevoeligheid voor signalen uit de omgeving en genetische factoren, samen met een gebrek aan ‘standardized good manufacturing’ procedures (GMPs) gebaseerd op gedefinieerde componenten heeft echter hun waarachtig therapeutisch potentieel belemmerd. Sinds de ontdekking dat MSCs ‘mixed lymphocyte reactions’ [mengen van populaties (genetisch verschillende) lymfocyten, bij een transplantatie bv.] inhiberen en de afstoting van allogene huid-transplanten voorkomen, heeft een groot aantal rapporten bewijsmateriaal geleverd dat MSCs immuun-suppressief en immuun-regulerend zijn; eigenschappen die therapeutisch aangewend kunnen worden. Er blijven echter uitdagingen omtrent het volledig begrijpen en controleren van het regeneratief potentieel van MSCs.

Naast MSCs betekende het herprogrammeren van terminaal gedifferentieerde cellen of de inductie van de-differentiatie door de introductie van bepaalde sets of transcriptie-factoren een bijkomende reeks opportuniteiten in het veld van de regeneratieve geneeskunde. iPScs of geïnduceerde pluripotente stamcellen faciliteren de produktie van patient-specifieke cellen die immune afstoting en ook ethische bezorgdheden van antwoord kunnen bieden. Hoewel ze hun waarde hebben bewezen wat betreft het genereren van in vitro modellen voor menselijke ziekte [neurodegeneratieve aandoeningen zoals Parkinson’s, ALS; autisme, dementie], heeft de lage efficiëntie wat betreft her-programmatie en de bezorgdheden omtrent de veiligheid verbonden met het proces van het herprogrammeren hun gebruik in de kliniek belet.

Op basis van de research-interesses van onze laboratoria zet dit hoofdstuk, via het bespreken van de vooruitgang op gebied van het genereren van stamcellen met klinische kwaliteit of hun neven-produkten, de potentiële voordelen van stamcel-gebaseerde therapeutica voor de behandeling van ruggemerg-letsels (SCI) en de neuro-immune ziekte Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) in de kijker.

2. Stamcel-therapie voor het herstel van ruggemerg-letsels

[…]

3. Stamcel-therapie voor andere neuro-immune gezondheid-problemen: potentiële voordelen voor de behandeling van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS)

Mesenchymale stromale [steun-/ bindweefsel-] cellen (MSCs) werden in klinische testen (CTs) gebruikt voor een brede waaier aan immuun-gerelateerde gezondheid-problemen zoals acute en chronische inflammatoire aandoeningen, auto-immuun ziekten en transplant-afstoting omwille van hun krachtige immuun-suppressieve en anti-inflammatoire eigenschappen. In een overzicht [Wang et al. Human mesenchymal stem cells (MSCs) for treatment towards immune- and inflammation-mediated diseases: Review of current clinical trials. Journal of Biomedical Science (2016) 23: 76; echter niets over M.E.(cvs)] werd gewag gemaakt van meer dan 500 MSC-gerelateerde klinische testen die geregistreerd werden in de ‘clinicaltrials.gov’ database. Hoewel de immuun-modulerende eigenschappen van MSCs pas later werden geïdentificeerd werden of worden bijna de helft van de geregistreerde CTs (42%) uitgevoerd bij immuun- of inflammatie-gemedieerde ziekten [Multiple Sclerosis, type 1 diabetes mellitus, ‘graft-versus-host disease’, osteoartritis, prikkelbare darm syndroom].

Multipele Sclerose (MS) en het dier-model experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) houden verband met inflammatie van het centraal zenuwstelsel, gliose [verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging], demyelinisatie en verlies van axonen. MSCs’ pleiotrope eigenschappen, inclusief immuun-modulatie, immuun-suppressie, neurotrofie en herstel-bevordering, maken hen tot aantrekkelijke kandidaten voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten, zoals MS. De her-myelinisatie voordelen die werden gerapporteerd voor MS worden grotendeels toegeschreven aan paracriene [waarbij door klieren uitgescheiden stoffen op de eigen of buur-cel inwerken] signalen en gesekreteerde oplosbare molekulen zoals tumor groei-factor (TGF-β1), interferon (INF)-γ, indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) en prostaglandine-E2 (PGE2). Anderzijds bevorderen neurale voorlopers verkregen uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) de levensvatbaarheid van endogene OPCs [oligodendrocyt (type glia-cel met als voornaamste funktie het myeliniseren van axonen) progenitor (voorloper) cellen] wat de her-myelinisatie door de sekretie van leukemie inhiberende factor (LIF [cytokine dat cel-groei beïnvloedt door het inhiberen van differentiatie]) bij EAE. Er werd getoond dat LIF, een lid van de IL-6 cytokine familie die betrokken bleek in the pathofysiologie van MS, neuroprotectie en axonale regeneratie bood alsook de preventie van demyelinisatie.

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een complexe, multi-orgaan/-systeem ziekte, dikwijls ruïnerend, waar geen diagnostische test voor bestaat. De diagnose van M.E./CVS is gebaseerd op exclusie, wat betekent dat andere medische aandoeningen (inclusief psychiatrische aandoeningen), eerst dienen te worden uitgesloten. De ziekte wordt gekenmerkt door diepgaande vermoeidheid en invaliditeit die minstens 6 maanden aanhoudt, episodes van cognitieve dysfunktie, slaap-stoornissen, autonome abnormaliteiten, chronische of periodieke pijn syndromen, microbioom-abnormaliteiten, cerebrale cytokine-ontregeling, ‘natural killer’ cel dysfunktie en andere symptomen die verslechteren door inspanning. […]. Hoewel de etiologie van M.E./CVS onbekend blijft, lijken de vele hypotheses te wijzen op pathologische immuunsysteem-storing. Auto-immune kenmerken en latente infektie van ongekende micro-organismen, met een chronisch geaktiveerd immuunsysteem leidend tot inflammatoire situaties, hebben onze groep er toe geleid voor te stellen dat op stamcellen gebaseerde therapeutica (zoals bij MS) ook voor deze patiënten mogelijks voordelen hebben. De Wereld Gezondheid Organisatie (WHO) heeft M.E./CVS geklassificeerd als een neurologische aandoening […] op basis van de cognitieve en andere neurologische symptomen waar deze patiënten onder lijden. De neurologische symptomen zouden echter kunnen worden verklaard door microgliale aktivatie en de minder-dan-normale aanmaak van cortisol en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) die deze patiënten vertonen, met serotonine en corticotropine (CRH) ontregeling tot gevolg. Een daling van de cortisol-produktie door de bijnieren kan op z’n beurt de aktiviteit van het immuunsysteem beïnvloeden. MSC-therapeutica kunnen, ten minste gedeeltelijk, de normale immune en, misschien, neurale funktie herstellen. Pre-klinische veiligheid-studies dienen echter vooraf te gaan aan CTs bij M.E./CVS.

4. Huidige protocollen voor stamcel-therapeutica

4.1. Mesenchymale stamcellen (MSCs)

Op MSCs komt geen ‘major histocompatibility’ complex klasse-I of -II tot expressie, wat de transfer tussen gastheren zonder het triggeren van acute afstoting toelaat. De ‘International Society for Cellular Therapy’ (ISCT) definieert menselijke MSCs als volgt: […] expressie van CD105, CD73 & CD90, en geen expressie van of CD45, CD34, CD14 of CD11b, CD79α of CD19, en HLA-DR oppervlakte-molekulen; differentiëren in vitro tot osteoblasten, adipocyten en chondroblasten [mesenchymale voorloper-cellen die aanleiding geven tot chondrocyten]. […] Dergelijke cellen kunnen worden geïsoleerd uit verschillende bronnen (vet, beenmerg, navelstreng-bloed, tandpulp, enz.) maar o.a. de weefsel-bron, leeftijd van de donor, mate en condities van de in vitro ontwikkeling kunnen het regeneratief potentieel beïnvloeden […]. […] De hoge inherente heterogeniteit blijft een uitdaging. […]

Er zijn slechts 13 menselijke op MSC gebaseerde produkten met marketing-autorisatie. […] De belangrijkste bron is het beenmerg, gevolgd door vet-weefsel […]. Aangezien dit laatste minimaal invasief is, zou dit wel eens de voornaamste keuze kunnen worden voor volwassen stamcellen met klinische toepassingen. […]

[…]

Het is duidelijk dat de weefsel-bron en optimale groei-condities voor MSC-produktie afhankelijk zal zijn van de noden opgelegd door de toepassingen. […]

Het regeneratief vermogen van MSCs wordt toegeschreven aan hun anti-inflammatoire, immuun-regulerende eigenschappen […]. In een vroeg stadium van trauma of microbiële invasie, wanneer de concentratie van pro-inflammatoire cytokinen laag is, vertonen MSCs de antimicrobiële, pro-inflammatoire eigenschappen van neutrofielen. Naar gelang de inflammatie vordert en pro-inflammatoire cytokinen opbouwen, switchen MSCs naar een anti-inflammatoir fenotype. […]

4.2. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs)

NSPCs [neurale stam/progenitor(voorloper)-cellen] kunnen differentiëren naar neurale cellen […]. De voornaamste bronnen zijn het foetaal en volwassen brein, en volwassen ruggemerg […]. Foetale NSPCs kunnen gedurende lange periodes in vitro worden ontwikkeld, terwijl volwassen NSPCs een beperkter vermogen hebben.

[…] Er werd gerapporteerd dat NSPCs neuropathische pijn bevorderen, een zorgwekkende nevenwerking. […]

[…] Studies toonden de veiligheid van menselijke iPSC-afgeleide NSPCs […] en het potentieel gebruik bij ruggemerg-letsels. Ze hebben significante voordelen zoals de afwezigheid van ethische controverse omtrent hun afkomst en hun potentieel bij autologe transplantatie [toediening van eigen cellen], waardoor het risico op afstoting of nevenwerkingen door immuun-suppressie wordt vermeden. […].

[…]

[…] Chromosomale instabiliteit en tumor-ontwikkelend potentieel door oncogene over-expressie doen vragen rijzen omtrent hun gebruik in de kliniek. […]

[…]

4.3. Preconditionering van stamcellen

Het kan voordeel bieden om MSCs of iPSCs vóór transplantatie te preconditioneren naargelang de toepassing of therapie zodat de cellen van een bepaald gewenst fenotype zijn. […]

[…]

[…]. Preconditionering-protocollen omvatten typisch fysieke behandelingen zoals verschillende mates van hypoxie, mechanische stretching, toepassing van elektromagnetische velden of nabootsen van drie-dimensionele omgevingen enerzijds, en chemische of farmacologische behandelingen, inclusief herbale medicijnen of natuurlijke extracten anderzijds. […].

4.4. Op extracellulaire vesikels gebaseerde therapeutica

Hoewel autologe MSCs een veiliger keuze betekenen in termen van het vermijden van ongewenste immuun-responsen, kunnen donor co-morbiditeiten het gebruik van hun eigen stamcellen hinderen. […] Het zal belangrijk zijn DNA-methylatie en wijzigingen qua gen-expressie, die immuun-responsen kunnen opwekken zelfs als de iPSCs autoloog zijn, te monitoren. Daarom kan de mogelijkheid van een therapeutisch cel-vrij produkt zeer relevant zijn naar veiligheid toe.

[…] De therapeutische waarde van stamcellen kan voornamelijk te wijten zijn aan afgegeven factoren of sekretoom [alle factoren gesekreteerd door een cel] inclusief oplosbare en in vesikels verpakte factoren. Deze fraktie, extracellulaire vesikels (EVs [zie ‘Extracellulaire vesikels: potentiële biomerkers voor M.E.(cvs)?]) genaamd, is een heterogene mix van vesikels inclusief exosomen, een subset van vesikels met dubbel membraan gekenmerkt door de expressie van merkers zoals tetraspaninen [familie van membraan-proteïnen], CD9 [adhesie-molekule op het cel-oppervlak], CD63 [trans-membraan-proteïne] & CD81 [ook een cel-oppervlakte proteïne] met een rol bij intercellulaire communicatie, waaronder de transfer van hun lading (DNA, RNA & proteïnen).

[…]. Veel pre-klinische modellen toonden het nut van op EV gebaseerde therapie, inclusief langdurige neuroprotectie. Behandeling met van MSCs afgeleide EVs bevorderden langdurig herstel van cognitieve funkties bij door inflammatie geïnduceerd hersen-lestel. […] De superioriteit van EVs met betrekking tot cel-gebaseerde therapeutica ligt in z’n beschikbaarheid, gemak van opslag en distributie, gereduceerde immuun-antigeniciteit, schaalbaarheid en mogelijkheid van meerdere manieren van toediening. EVs kunnen ook worden aangewend als aflevering-partikels, door molekulen van genetisch gemodificeerde cellen die van belang blijken te zijn, te verpakken en zo het risico van de transfer van getransformeerde levende cellen te vermijden […]. […]

[…]

5. Besluiten

Hoewel CTs over het algemeen bewijs hebben geleverd omtrent de veiligheid van MSCs, is de verwijdering van FBS [‘fetal bovine serum’; foetaal runder serum] uit klinische stamcel-protocollen essentieel. Het verzamelen van een groot aantal donoren voor cellen en op frakties van menselijk bloed gebaseerde media (via het aanwenden van stamcel-banken) of het gebruik van ‘xeno-free’ [alle componenten afkomstig van hetzelfde organisme] synthetische, gedefinieerde media zou zich moeten vertalen in allogene MSC-preparaten die leiden tot meer homogene klinische resultaten. Zo zorgt men voor minimale immuun-gerelateerde veiligheid-overwegingen door FBS en onthult de echte therapeutische waarde van in vitro ontwikkelde MSCs.

De iPSC produktie-technologie biedt de mogelijkheid van het ontwikkelen van op maat van de patient gemaakte cel-therapieën met overéénkomstige veiligheid en immuun-gerelateerde voordelen, aangezien genetisch identieke cellen immune afstoting zouden moeten vermijden. iPSCs kunnen differentiëren tot alle drie de kiemlagen en ze geven, door hun aard, geen aanleiding tot een bio-ethisch debat. Veiligheid-overwegingen verbonden met in vivo eigenschappen van onsterfelijke cel-types en het gebruik van genetisch gemanipuleerde cellen geeft echter aanleiding tot regulering-problemen voor het gebruik in de kliniek.

Preconditionering van in vitro ontwikkelde MSCs om cel-lijn verplichtingen te verzekeren, kan voordelig uitdraaien voor verbeterde behandelingen van bepaalde ziekten. Optimalisatie voor de behandeling van SCI [‘spinal cord injury’, ruggemerg-letsel] en andere neuro-immune gezondheid-problemen zoals M.E./CVS blijven nodig. EVs en in het bijzonder exosoom-aangerijkte, van MSC afgeleide frakties kunnen eventueel de geprefereerde behandeling voor cel-vrije therapeutica (zelfstandig of in combinatie met andere klinische behandelingen) worden, eens de GMP-produktie geoptimaliseerd blijkt.

november 17, 2018

Cannabinoïden voor fibromyalgie?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:43 am
Tags: , , ,

Meer en meer fibromyalgie-patiënten (en mensen met M.E.(cvs) met een neuropathische pijn) blijken hun heil te zoeken in het gebruik van (afgeleiden van) medicinale cannabis. De weinige beschikbare wetenschappelijke informatie is dikwijls tegenstrijdig en de vele anekdotische meldingen (positief en negatief) maken het de patient niet makkelijk om zich een duidelijk beeld te vormen. Daar bovenop komt de moeilijke beschikbaarheid/illegaliteit in sommige landen…

De resultaten van al dan niet wetenschappelijke testen worden beïnvloed door de vorm/samenstelling (‘volle cannabis’ of extracten, cannabidiol (CBD)/tetrahydrocannabinol (THC) verhouding) en manier van toediening (inhaleren, inslikken, druppelen op het mondholte-slijmvlies, …). Er is dus nog veel (onderzoek)werk aan de winkel en een éénduidig antwoord op de vraag of cannabis(-afgeleiden) nuttig zijn voor de pijnbestrijding bij fibromyalgie en/of M.E.(cvs) is momenteel niet te geven. Het blijft dus (jammer genoeg) voorlopig aan de individuele patient om zelf aan het nodige materiaal te raken en via ‘trial-and-error’ te weten te komen of het haar/hem iets oplevert.

Hieronder enkele ‘abstracts’ die een richting kunnen aangeven (of niet)…

**********

Nat Rev Rheumatol. (2018) 14: 488-498

Cannabinoids for the treatment of rheumatic diseases – where do we stand?

Katz-Talmor D1,2, Katz I1,3, Porat-Katz BS1,4, Shoenfeld Y5,6

1 Zabludowicz Centre for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Centre, Tel Hashomer, Israel

2 Faculty of Medicine, Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel

3 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

4 Robert H. Smith Faculty of Agriculture, Food and Environment, School of Nutritional Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Rehovot, Israel

5 Zabludowicz Centre for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Centre, Tel Hashomer, Israel

6 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

Samenvatting

Aangezien het medisch gebruik van cannabis wereldwijd meer en meer gelegaliseerd raakt, is een beter begrip van de medische en gevaarlijke effekten van dit medicijn dringend noodzakelijk. De pijn die met reumatische ziekten gepaard gaat, wordt in verscheidene landen als een veel voorkomende indicatie beschouwd voor medicinale cannabis. Tot hier toe hebben preliminaire klinische testen de effekten van cannabis onderzocht bij Reumatoïde Artritis, osteoartritis en fibromyalgie; preliminair bewijsmateriaal vond ook een associatie tussen het cannabinoïden systeem en andere reumatische aandoeningen, inclusief systemische sclerose en juveniele idiopathische artritis. De potentieel medicinale effekten van cannabis zouden kunnen worden toegeschreven aan de invloed op het immuunsysteem, aangezien het een immunomodulerend effekt uitoefent op verscheidene immuun-cellen, inclusief T-cellen, B-cellen en macrofagen. Het beschikbaar bewijsmateriaal is echter nog niet voldoende om de aanbeveling van behandeling met cannabinoïden voor reumatische ziekten te ondersteunen.

————————-

Medwave (2018) 18: e7154

Are cannabinoids effective for fibromyalgia?

Rocco M1, Rada G2

1 Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Proyecto Epistemonikos, Santiago, Chile

2 Proyecto Epistemonikos, Santiago, Chile; Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Centro Evidencia UC, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; The Cochrane Collaboration; GRADE working group

Samenvatting

INLEIDING: Cannabinoïden werden voorgesteld als een therapeutisch alternatief voor fibromyalgie. Hun klinische doeltreffendheid is echter nog onderwerp van discussie.

METHODES: Om deze vraag te beantwoorden, gebruikten we Epistemonikos, de grootste database voor systematische gezondheid-‘reviews’, die wordt onderhouden door het screenen van meerdere informatie-bronnen, inclusief o.a. MEDLINE, EMBASE & Cochrane. We haalden gegevens uit de systematische overzichten, her-analyseerden gegevens van primaire studies en genereerden een samenvatting van de bevindingen.

RESULTATEN & BESLUITEN: We identificeerden 15 systematische ‘reviews’, inclusief 2 gerandomiseerde proeven. We besloten dat het niet duidelijk is of cannabinoïden enig nut hebben bij fibromyalgie omdat de zekerheid van het bewijsmateriaal zeer laag is. Aan de andere kant, worden ze geassocieerd met frequente bijwerkingen.

————————-

J Clin Rheumatol. (2018) 24: 255-258

Medical Cannabis for the Treatment of Fibromyalgia

Habib, George, MD, MPH*†‡; Artul, Suheil, MD§

* Rheumatology Unit, Laniado Hospital, Netanya

† Faculty of Medicine, Technion, Israel Institute of Technology, Haifa

‡ Rheumatolgy Clinic and §Department of Radiology, Nazareth Hospital, Nazareth Hospital, Nazareth

∥ Galilee Faculty of Medicine, Bar Ilan University, Ramat Gan, Israel

Samenvatting

ACHTERGROND: Fibromyalgie is een chronische pijn syndroom, gekenmerkt door chronische musculoskeletale pijn, vermoeidheid en stemming-stoornissen. Er zijn bijna geen gegevens over het effekt van medische cannabis (MC) op patiënten met fibromyalgie.

METHODES: Er werden gegevens verkregen van 2 ziekenhuizen in Israël over patiënten met een diagnose van fibromyalgie die werden behandeld met MC. Na toestemming van de patiënten werden demografische, klinische en laboratorium-parameters gedocumenteerd. Alle patiënten vulden ook de ‘Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire’ in voor de periode vóór en na MC-behandeling.

RESULTATEN: Er werden 30 patiënten geïdentificeerd en 26 patiënten werden opgenomen in de studie. Er waren 19 vrouwelijke patiënten (73%) en de gemiddelde leeftijd van de studie-groep was 37,8 ± 7,6 jaar. De gemiddelde dosis MC was 26 ± 8,3 g per maand [roken], en de gemiddelde duur van het gebruik was 10,4 ± 11,3 maanden. Na het opstarten van de MC-behandeling rapporteerden alle patiënten een significante verbetering wat betreft elke parameter van de vragenlijst en 13 patiënten (50%) stopten met het innemen van andere medicatie voor fibromyalgie. Acht patiënten (30%) ervaarden matig nadelige effekten.

BESLUITEN: Behandeling met medische cannabis had een significant gunstig effekt bij patiënten met fibromyalgie, met weinig nadelige effekten.

————————-

Schmerz (2018) 32: 327-329

A weakly negative recommendation is not an absolute ‘no’ – Comment on AWMF guideline recommendations for cannabis-based medicines in fibromyalgia syndrome

Häuser W1,2, Petzke F3, Nothacker M4.

1 Innere Medizin, Klinikum Saarbrücken GmbH, Deutschland

2 MVZ für Schmerzmedizin und seelische Gesundheit Saarbrücken, Deutschland

3 Schmerzmedizin, Klinik für Anästhesiologie, Universitätsmedizin Göttingen, Deutschland

4 AWMF-Geschäftsstelle, Berlin, Deutschland

[Artikel in het Duits]

[…]

De auteurs ervaren een groot aantal afwijzing-percentages voor terugbetaling voor medicinale cannabis bij ernstige aandoeningen. Als argumentatie voor weigeringen bij patiënten met het fibromyalgie-syndroom wordt aangehaald: Geen ernstige ziekte; symptomen zijn onschadelijk in de zin van een normale levensverwachting; de patiënten kunnen de symptomen door middel van aktiviteiten verlichten” & “wetenschappelijk advies is dat cannabinoïden niet moeten worden aanbevolen”.

Vertegenwoordigers van de Duitse vereniging voor pijn-geneeskunde zijn tegen deze afkeuringen en vindt de richtlijnen te categorisch negatief. Enkele studie-resultaten werden geherwaardeerd. Bv. de studie door Skrabek RQ et al. (Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain (2008) 9: 164-173): “de volledig synthetische THC-analoog nabilon (bootst THC na) werd via dubbel-blind, placebo-gecontroleerd en gerandomiseerd onderzoek bij 40 patiënten met fibromyalgie als doeltreffend bewezen”. Daartegenover staat het besluit van een ‘Cochrane Database of Systematic Reviews’ analyse uit 2016 (Walitt B et al.): “We vonden geen overtuigend, onbevooroordeeld hoge-kwaliteit bewijs dat nabilon waardevol zou zijn voor mensen met fibromyalgie.”.

[…]

Als conclusie voor de praktijk wordt geopperd dat besprekingen om consistente en wetenschappelijk geldige criteria vast te stellen voor het beoordelen van de kosten van op cannabis gebaseerde medicijnen nuttiger zijn dan het propageren van misvattingen en verkeerde interpretaties van individuele onderzoek-resultaten; ook om het risico op overdreven klinische hoop van op cannabis-gebaseerde medicijnen te relativeren.

oktober 20, 2018

Rationale voor manuele therapie (massage) bij M.E.(cvs)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 5:46 pm
Tags: , , , , , , , , ,

Vele studies omtrent M.E.(cvs) hebben aangetoond dat deconditionering NIET de oorzaak is (argumentatie is terug te vinden op deze pagina’s); het kan wel een gevolg zijn. Patiënten weten ook dat inspanning (oefen-therapie) nefast is en de symptomen doet verergeren. Meer en meer wetenschappers nemen afstand van zij die dit (alsnog) blijven promoten. Gezien de heterogeniteit en de overlap met FM, sluiten wij niet uit dat zachte beweging (manuele therapie – massage, fascia-therapie) nuttig kan zijn voor een subgroep. Onderstaande publicatie beschrijft omstandig wat de redenen voor een dergelijk, eventueel succesvolle therapie zouden kunnen zijn…

Er wordt gewag gemaakt van het feit dat miRNAs (die ontregeld zijn bij FM & CVS/M.E.) reageren op druk-behandelingen, hun gebruik als (kandidaat) merkers verdient verder onderzoek…

De massage-technieken waarover men het heeft zijn of de gebruikelijke, de alternatieve – bv. Chinese TuiNa massage (gewrichtsmanipulaties en oefeningen die de circulatie bevorderen, dislocaties van gewrichten verminderen, de ‘soft tissues’ (weke delen) helen, het zenuwstelsel reguleren en de gewrichtsmobiliteit verbeteren) – of eerder experimentele (bv. zgn. ‘mimetische’ toestellen die elektro-mechanische knie-belasting of cyclische druk belasting – een cilinder die ritmisch drukt op en rolt over een weefsel – nabootsen of het gebruik van ferrogels – gel met magnetische partikels – gecombineerd met externe magneten om massage-achtige compressies – door elongatie en contractie – te verwezenlijken en spieren te laten regenereren)…

————————-

International Journal of Molecular Sciences Vol 19, #9, p 2673 (september 2018)

Unraveling the molecular determinants of manual therapy: An approach to integrative therapeutics for the treatment of Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Jose Andres Espejo (1), Maria Garcia-Escudero (2), Elisa Oltra (3,4)

1 School of Experimental Sciences, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46001 Valencia, Spain

2 School of Physiotherapy, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46900 Valencia, Spain

3 School of Medicine, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46001 Valencia, Spain

4 Unidad Mixta CIPF-UCV, Centro de Investigacion Principe Felipe, 46012 Valencia, Spain

Samenvatting

De toepassing van protocollen zonder parameter-standaardisering en geschikte controles heeft er toe geleid dat manuele therapie (MT) en andere op fysiotherapie gebaseerde benaderingen controversiële uitkomsten opleverden. Er is dus urgentie om zorgvuldig standaard-protocollen te definiëren die er voor zorgen dat fysiotherapeutische behandelingen voldoen aan rigoureuze wetenschappelijke vereisten. Een manier waarop dit kan worden bereikt, is door het bestuderen van gen-expressie en fysiologische veranderingen die verband houden met bepaalde, parameter-gecontroleerde behandelingen in dieren-modellen, en deze kennis te vertalen naar behoorlijk ontworpen, objectieve, kwantitatief gemonitorde klinische testen (CTs). We stellen hier een molekulaire fysiotherapie benadering (MPTA) voor die multidisciplinaire teams vereist, om de wetenschappelijke redenen achter de talrijke rapporten, die gezondheid-voordelen toedichten aan MT-behandelingen, bloot te leggen. Het overzicht focust op de identificatie van MT-geïnduceerde fysiologische en molekulaire responsen die zouden kunnen gebruikt worden voor de behandeling van fibromyalgie (FM) & Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.). De systemische effekten die geassocieerd zijn met responsen op mechanische belasting worden bijzonder relevant beschouwd, aangezien ze suggereren dat gedefinieerde, lage-pijn anatomische gebieden kunnen worden geselekteerd voor MT-behandeling en toch globale voordelen opleveren, een aspect dat kan blijken essentieel te zijn voor het behandelen van FM. Daarnaast kan MT zorgen voor spier-conditionering bij sedentaire patiënten zonder krachtige fysieke inspanningen te vragen, wat bijzonder schadelijk is voor CVS/M.E.-patiënten. Zo kan MT een echte optie worden bij geneeskundige programma’s ter verbetering van FM & CVS/M.E.

1. Inleiding

[…] FM & CVS/M.E. vertonen dikwijls overlappende symptomen (FM-patiënten ervaren chronische vermoeidheid en CVS/M.E.-patiënten lijden onder gevoelige spieren en pijn) waardoor sommige auteurs stelden dat ze deel uitmaken van hetzelfde syndroom. Deze hypothese wordt ondersteund een analyse die verhoogd lactaat in ventriculair cerebrospinaal vocht rapporteert bij patiënten met CVS/M.E., FM of beide, t.o.v. gezonde controles [Natelson BH et al. Elevations of Ventricular Lactate Levels Occur in Both Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia. Fatigue (2017) 5: 15-20]. Verschillen betreffende een aantal klinisch en biologische parameters (PEM en autonome funktie, hormoon-systeem onevenwicht, gen-expressie & cytokine-profielen, en microRNA (miRNA) waarden in het bloed) suggereren echter dat de onderliggende pathofysiologie van FM & CVS/M.E. verschillen.

Farmacologische behandelingen […]

Niet-farmacologische therapieën […]

Graduele oefen therapie (GOT). FM-patiënten kunnen matige tot forse inspanningen leveren; ze ervaren echter problemen bij het uitvoeren en aanhouden van regimes met zelfs matige intensiteit omwille van verhoogde FM-symptomatologie geassocieerd met inspanning. Er werden ook voordelen van CGT/GOT-therapie voor CVS/M.E.-patiënten gerapporteerd (de PACE-testen) […] Er werden echter ernstige bezorgdheden geopperd omtrent het studie-ontwerp door de wetenschappelijke gemeenschap (ongeschikte definitie, scores die geen significante lange-termijn verbetering van vermoeidheid en lichamelijk funktioneren ondersteunen, …).

[…] Het feit dat inspanning spierpijn induceert en malaise triggert bij CVS/M.E., maakt dat deze optie ongeschikt is voor deze patiënten. Op fysiotherapie gebaseerde behandelingen, zoals manuele therapie (MT), kunnen anderzijds helpen […] door bv. het verhogen van de bloeddoorstroming en/of spier-tonus, zonder enige lichamelijke aktiviteit […]. Ter zelfder tijd kan MT de geest van de patient aanzetten tot relaxatie.

MT-protocollen, zoals de meeste fysiotherapeutische behandelingen, worden tot op heden slecht gedefinieerd maar toch rapporteren sommige CTs voordelen voor massage-therapie. Een systematisch overzicht en meta-analyse van gerandomiseerde klinische testen (RCTs) toonde bv. dat MT (≥ 5 weken) leidt tot verbetering qua pijn, bezorgdheid en depressie bij FM-patiënten [Li YH er al. Massage therapy for fibromyalgia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE (2014) 9: e89304 /// Yuan SL et al. Effectiveness of different styles of massage therapy in fibromyalgia: A systematic review and meta-analysis. Man Ther. (2015) 20: 257-264]. MT lijkt ook positieve effekten wat betreft de lichamelijke symptomen bij CVS/M.E. te triggeren […] [bv. Field TM et al. Massage therapy effects on depression and somatic symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. J. Chronic Fatigue Syndr. (1997) 3: 43-51], wat suggereert dat MT kan worden aangewend voor therapeutische doeleinden (op zichzelf of in combinatie met farmacologische behandeling van symptomen).

Het doel van dit overzicht is om een mogelijke mechanisme-rationale voor de doeltreffende behandeling van FM & CVS/M.E. d.m.v. MT aan te wijzen. Toekomstige MT behandel-protocollen worden verwacht in staat te zijn de symptomen te managen die de dagelijkse aktiviteiten compromitteren en de gezondheid-toestand in het algemeen te verbeteren. Daartoe hebben we een overzicht gemaakt van het beschikbaar pre-klinisch bewijsmateriaal (fysieke behandelingen in dieren-modellen) en molekulaire veranderingen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met MT-parameters die enerzijds immune, cognitieve en musculaire dysfunkties kunnen verbeteren en anderzijds pijn kunnen verlichten […].

[…]

2. Molekulaire determinanten van MT: lessen op basis van dieren-modellen en mimetische toestellen

MT omvat een aantal therapieën gebaseerd op de manuele manipulatie van gewrichten en zachte weefsels, met als doel het verlichten van pijn, reduceren van inflammatie, elimineren van spier-contracturen, verhogen van de ‘range of motion’ (ROM [bewegingsbereik]), vergemakkelijken van beweging, enz. en, uiteindelijk, het herstellen van de gezondheid. Het beslaat een diverse reeks technieken zoals massage, stretchen, manipulaties en mobilisaties e.a.

Stretch-protocollen worden veelvuldige gebruikt om spieren/pezen meer flexibel te maken en de ROM van gewrichten te verbeteren of de gezond te behouden. Omwille van ons uiteindelijk doel – de behandeling van de voornaamste symptomen van FM & CVS/M.E. met gestandaardiseerde doeltreffende protocollen – zullen we onze aandacht concentreren op het beschikbaar bewijsmateriaal omtrent passief stretchen [spieren opspannen zonder beweging], gedefinieerd als een MT-procedure die is uitgevoerd door een professionele fysiotherapeut.

De andere variant van MT die in dit overzicht zal worden besproken is massage. Massage werd gedefinieerd als een mechanische manipulatie van lichaamsweefsels met een ritmische druk en wrijven, met als doel het bevorderen van de gezondheid en het welzijn. Het wordt toegepast op zacht weefsels (huid, spieren en bindweefsel), soms met behulp van mechanische of elektrische apparaten. Er zijn verschillende massage-manoeuvres (wrijven, frictie, kneden, druk, percussies & vibraties) met betrekking tot variabelen zoals duur, frequentie, herhalingen of druk. Er werden verschillende voordelen toegeschreven aan verscheidene massage-manoeuvres; bv. massage met matige druk lijkt de vagale tonus te verhogen een ook essentieel te zijn voor het stimuleren van subcutane mechanoreceptoren [sensorische receptoren die reageren op mechanische druk of vervorming] die pijn-verlichtende signalen naar het brein sturen en ontstressende neurochemische stoffen, zoals serotonine en dopamine, afgeven.

MT-behandelingen zijn geassocieerd met mechano-transductie, een algemeen biofysisch proces waardoor cellen in staat zijn hun fysieke omgeving te ‘voelen’ en deze signalen te vertalen naar biochemische signalen, zoals verschuivingen in intracellulaire calcium-concentratie, wijziging van of gen-expressie profielen en de inductie of onderdrukking van signalering-mechanismen die uiteindelijk leiden tot morfologische en/of fysiologische veranderingen, die kunnen leiden tot therapeutische effekten.

Kennis omtrent de parameters die MT-programma’s induceren in behandelde weefsels, op molekulair niveau, zouden daarom moeten toelaten rigoureuze en gestandaardiseerde doeltreffende protocollen (MPTA) te ontwikkelen, die gezondheid-voordelen voor FM-, CVS/M.E. en andere patiënten bieden. Een initiële stap om deze kennis over de MT-behandelde weefsels te verwerven, omvat het evalueren van gen-expressie in gezonde weefsels vóór en na zorgvuldig gedefinieerde procedures.

Er zijn methodologische beperkingen bij deze studies met menselijke individuen die niet enkel om ethische redenen wat betreft staal-name verband houden, maar ook met de toepassing van de techniek (zoals de toepaste belasting, en de frequentie en duur van de sessies). Om deze beperkingen te overwinnen, worden pre-klinische dieren-proeven met mimetische [massage-nabootsende] toestellen uitgevoerd om molekulen of biologische patronen in het doelwit-weefsel te identificeren, om- in optimale omstandigheden – de geïdentificeerde merkers te vertalen naar een test (in een lichaamsvloeistof), ter monitoring in een klinische proef. Met dit doel voor ogen en een focus op bepaalde ziekte-problemen, gingen we over tot het samenvatten van de molekulaire informatie afkomstig van MT-behandelingen in dieren-modellen die relevant kunnen zijn voor de behandeling van FM & CVS/M.E.

[We geven het gedetailleerd/gespecialiseerd overzicht hier niet weer. Bespreking volgt hierna (met verwijzing naar meer relevant onderzoek). Onthoud dat het om proeven bij dieren gaat, dat de modellen experimenteel zijn en slechts lijken op FM of M.E.(cvs), en dat de MT-methodes dikwijls artificieel zijn.]

2.1. De neuro-immune impact van MT

[…]

2.2. Effekten van MT op spier-regeneratie

[…]

2.3. MT impact op pijn-verlichting

[…]

3. De rationale voor het aanwenden van MT om FM- & CVS/M.E.-dysfunkties te behandelen

Een systematisch overzicht en meta-analyse van 9 RCTs [FM] besloot dat MT met een duur van minstens 5 weken voordelige onmiddellijke effekten heeft op het verbeteren van pijn, bezorgdheid en depressie [Li YH er al. (hierboven)]. Hoewel sommige eerdere reviews over het effekt van MT voor de behandeling van FM-symptomen hiermee overéénstemmen, door te besluiten dat MT voordelen biedt voor FM-patiënten, gaven andere negatieve of niet-overtuigende resultaten. Veel van de studies opgenomen in deze overzichten waren echter slechts kwalitatief of het betrof preliminaire piloot-studies, met een klein aantal deelnemers. De auteurs geven als mogelijke verklaring van hun positieve bevindingen dat hun overzicht een groter aantal of RCTs omvatte en dat hun analyse subgroepering gebaseerd op de verschillende duur van de MT in beschouwing nam. Dit versterkt de nood aan MT parameter-standaardisering.

Daarnaast geeft een systematisch overzicht en meta-analyse van 60 hoge-kwaliteit en 7- kwaliteit RCTs aan dat MT op een doeltreffende manier pijn behandelt en dat het ook voordelig is voor de behandeling van angst in de algemene bevolking [Crawford C et al. Evidence for Massage Therapy (EMT) Working Group. The Impact of Massage Therapy on Function in Pain Populations-A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials: Part I, Patients Experiencing Pain in the General Population. Pain Med. (2016) 17: 1353-1375]. Een andere studie van hetzelfde type [140 studies] claimt dat MT de krachtigste methode is voor het verminderen van DOMS (‘delayed onset muscle soreness’ [zgn. ‘spier-kater’; spier-pijn en -stijfheid die men voelt enkele uren tot dagen na een intensieve fysieke aktiviteit]) en vermoeidheid na inspanning, vergeleken met druk-kledij, elektrostimulatie, stretchen, onderdompeling of cryotherapie. De auteurs zagen een matige afname van de spier-schade merker creatine-kinase (CK) en de inflammatie-merkers interleukine-6 (IL-6) & C-reaktief proteïne.

Aan de andere kant toonde de analyse van quadriceps-biopten van 11 mannelijke vrijwilligers dat MT inflammatie doet dalen na inspanning-geïnduceerde spier-schade door aktivatie van de mechano-transductie [mechanismen waarmee cellen mechanische stimulus (uitrekking, belasting) omzetten naar elektrochemische aktiviteit] signalisering-mechanismen ‘focal adhesion’ kinase (FAK) en extracellulair signaal gereguleerd kinase (ERK) 1/2, wat mitochondriale biogenese signalering induceert en – via het reduceren van de inflammatoire cytokinen TNF-α & IL-6, en de stress-factor Hsp27 [Crane J et al. Massage therapy attenuates inflammatory signaling after exercise-induced muscle damage. Sci. Transl. Med. (2012) 4: 113-119] – veranderingen die voordelig kunnen zijn voor FM- en CVS/M.E.-patiënten [Tsilioni et al. Neuropeptides CRH, SP, HK-1 and Inflammatory Cytokines IL-6 and TNF Are Increased in Serum of Patients with Fibromyalgia Syndrome, Implicating Mast Cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2016) 356: 664-672; zie ook ‘Mogelijke rol van mest-cellen bij inflammatie in de hypothalamus bij M.E.(cvs)’ /// Patarca R et al. Dysregulated expression of tumor necrosis factor in Chronic Fatigue Syndrome: Interrelations with cellular sources and patterns of soluble immune mediator expression. Clin. Infect. Dis. (1994) 18: S43-S53]. Combinaties van MT en stretchen werden ook bestudeerd en toonden een significante vermindering van vermoeidheid […].

Bij de modellen die werden ontwikkeld om de fysiopathologie van FM & CVS/M.E. te verklaren, lijkt er één, minstens gedeeltelijk, de basis te leggen voor een potentiële impact van MT-behandelingen, niet enkel wat betreft het verlichten van symptomen maar ook het vertragen van de progressie van de ziekte: het neuromusculair belasting model [Rowe PC et al. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome: Hypothesis and conceptual model. Front. Physiol. (2013) 4: 115]. Deze auteurs stellen voor dat ‘neuromusculaire belasting’, een nadelige neurale spanning en belasting in spieren, fascia [fascia = bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] en andere zachte weefsels, werkt als een bijdragende factor tot cognitieve en andere symptomen bij CVS [Rowe PC et al. Neuromuscular Strain Increases Symptom Intensity in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE (2016) 11: e0159386]. Als het vermogen van het zenuwstelsel om accommoderende veranderingen in lengte te ondergaan, als respons op de gewone lidmaat- en romp-bewegingen, verstoord is door de restrictie van bewegingen, verhoogt de mechanische spanning in de zenuwen, leidend tot neurodynamische dysfunktie, argumenteren deze auteurs. Deze dysfunktie draagt bij tot de pijn en andere symptomen die CVS-patiënten ondervinden, via mechanische sensitisatie processen, gewijzigde nociceptieve signalering en verminderde intra-neurale bloeddoorstroming, nadelige patronen van spier-kracht en -contractie, plus afgifte van inflammatoire neuropeptiden. Ondersteuning voor dit model komt van preliminaire gegevens verkregen uit een longitudinale studie (2 jaar) met 55 CVS-patiënten, die toont dat neuromusculaire beperking courant zijn bij CVS. Daarnaast laten ze zien dat longitudinale belasting op zenuwen en zachte weefsels van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij individuen met CVS te verhogen, wat hun model steunt. Als de neuromusculaire belastingen onbehandeld blijven, zal het individu zich aan de verhoogde symptoom-last aanpassen, wat aanleiding geeft tot meer nadelen en centrale sensitisatie. De door de auteurs aanbevolen interventies om symptoom-verergering te vermijden, zijn MT, op inspanning gebaseerde benaderingen of alternatieve therapieën zoals yoga of Tai Chi. In feite rapporteren ze over de klinische verbetering van patiënten d.m.v. MT-benaderingen. Dit model lijkt aan te geven dat een handeling om neurale spanningen los te laten in vroege stadia van de ziekte het meest doeltreffend kan zijn.

Wanneer MT wordt toegepast op zachte en bindweefsels, treden lokale biochemische veranderingen (melkzuur, adenosine-trifosfaat, creatine-fosfaat) op, en de lokale bloed- en lymfe-circulatie van de spieren verhoogt. Ten gevolgde daarvan kunnen lokale nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en inflammatoire mediatoren gereabsorbeerd worden. Andere types druk-behandelingen (zoals neuromusculaire tape [zgn. kinesiotape; zorgt voor pijn-demping, druk-vermindering en verbetering van de bloed- & lymfe-circulatie]) die ook de lymfatische en vasculaire flow verhogen, versterken verzwakte spieren, leidden tot de identificatie van miRNAs die door de behandeling veranderden bij een Multipele Sclerose (MS) patient. Interessant: enkele van deze miRNAs bleken ontregeld bij zowel FM- [bv. Cerda-Olmedo G et al. Identification of a microRNA signature for the diagnosis of fibromyalgia. PLoS ONE (2015) 10: e0121903] als CVS/M.E.-patiënten [Brenu EW et al. Cytotoxic lymphocyte microRNAs as prospective biomarkers for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J. Affect. Disord. (2012) 141: 261-269], wat suggereert dat druk-behandelingen ook voor hen therapeutisch nut kunnen hebben.

Anderzijds: MT verlicht pijn door de modulatie van serotonine-waarden bij patiënten met CVS/M.E. en FM, waarbij de neurale aktiviteit op segmentaal niveau [segmentale bezenuwing verwijst naar de verdeling van zenuwen in een orgaan of spier, deze zenuwen zijn verbonden met een segment van de ruggegraat] verandert; een gebied dat verantwoordelijk is voor stemming en pijn-perceptie. MT zou kunnen resulteren in de reductie van de H-reflex [Hoffmann’s reflex; respons van de spieren op elektrische stimulatie van sensorische verzels] bij een zelfs lage druk (1,25 kPa), wat wenselijk is voor FM-patiënten, aangezien spinale hyper-exciteerbaarheid geassocieerd is met een reeks chronische pijn syndromen. Myofasciale stretching wordt omgezet naar elektrofysiologische aktiviteit, wat ook pijn en andere symptomen kan reduceren via myofasciale communicatie, en afferente neurale paden die de subcorticale kernen en het limbisch systeem in het brein moduleren. MT doet circulerend cortisol dalen en β-endorfine stijgen na een massage van 30 min, wat de daling qua ervaren vermoeidheid na MT kan verklaren. Het is wenselijk MT-uitkomsten te correleren met de merkers die geassocieerd bleken met parameters van druk en/of stretchen in dieren-modellen, en dit zal de weg banen naar MT-behandelingen bij ziekte. De biomerker-informatie verkregen uit dieren-modellen is nu echter nog schaars en dient nog te worden geëvalueerd in RCTs.

In die zin werd niet enkel de grootte-orde van de belasting bij MT gecontroleerd maar ook het toegepast patroon. Men testte 3 verschillende niveaus van druk in 2 verschillende volgordes (verhogend en verminderend) door gebruik te maken van elektromyografie (om spier-aktiviteit te meten), en vond dat de fysiologische respons van de spier in feite afhankelijk is van het patroon van toegepaste drukken tijdens de massage, aangezien het dalend patroon de elektromyografische metingen veranderde. Deze bevinding is volgens de auteur consistent met een mechanisme waarbij lichte of matige druk de vermeerdering van spinale nociceptieve reflexen (typisch gestegen bij chronische pijn syndromen) reduceert.

Met betrekking tot musculoskeletale deconditionering of spier-atrofie geassocieerd met lange periodes van inaktiviteit (wat dikwijls voorkomt bij CVS/M.E.- en sommige FM-patiënten, bijzonderlijk bij ernstige gevallen), hebben onderzoekers getoond (door het nabootsen van de afwezigheid van belasting [‘unloading’] zoals bij micrograviteit [‘gewichtloosheid’, afwezigheid van zwaartekracht] door 21 dagen ononderbroken bed-rust en hypoxie) dat de meeste miRNAs die ontregeld raken, behoren tot miRNA-families die reageren op mechanische belastingen (mechano-miRs). Interessant is dat sommige van de miRs die geassocieerd zijn met micrograviteit ‘unloading’ ontregeld blijken bij FM- & CVS/M.E.-patiënten [bv. Petty RD et al. MicroRNAs hsa-miR-99b, hsa-miR-330,hsa-miR-126 and hsa-miR-30c: Potential Diagnostic Biomarkers in Natural Killer(NK) Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome (CFS)/ Myalgic Encephalomyelitis (ME). PLoS ONE (2016) 11: e0150904]; wat suggereert dat MT therapeutische effekten kan hebben via het herstellen van miRNA-waarden in spieren.

Naast de druk-component van MT (die veranderingen in mechano-sensitieve receptoren, mechano-miRs en andere molekulen de gevoelig zijn voor deze fysieke input, of effekten in de immune- en zintuigelijke systemen induceert) omvat MT ook inherent een emotionele component die naar de patient wordt overgebracht d.m.v. mentale relaxatie door het gevoel van aanraking. Een positieve emotionele stimulus, zoals het bekijken van humoristische video’s, bleek slechts 12 h erna de NK cytotoxische aktiviteit te verhogen. In een andere studie toonde een programma van 8 weken met 20-30 min/dag meditatie thuis, 6 dagen/week (‘mindfulness-based stress-reduction’, MBSR), verhoogde dodende aktiviteit van NK-cellen bij individuen die een verbetering meldden. Het strelen van dieren gaf andere reakties dan door druk. Ook lage-druk MT bij te vroeg geboren neonaten induceert een positief effekt wat betreft gewicht-toename en stijging van de vagale tonus. Deze observaties geven aan dat MT-protocollen verschillende effekten voor verschillende individuen kunnen hebben en context-afhankelijk (behandelaar en omgeving) zijn, wat leidt tot heterogene responsen, een beperking voor de experimentele reproduceerbaarheid die moeilijk te controleren lijkt.

Anderzijds is het belangrijk op te merken dat de toestand van centrale sensitiviteit gedefinieerd voor FM en voor de drempel van hyperalgesie of allodynia voor patiënten in het algemeen (d.i. pijn geïnduceerd door aanraking of massage) beperkingen voor MT-behandelingen kunnen betekenen, aangezien bepaalde krachten vereist lijken om molekulaire veranderingen (en dus voordelen) te induceren in dieren-modellen. Via het uitproberen van manuele krachten tussen 0,76 en 4,54 N/cm om hypo-algetische [pijn-verminderende] effekten te verkrijgen, besloot men dat de toegepaste kracht cruciaal was voor pijn-verlichting […]. De intensiteit van de therapeutische krachten zou door FM-patiënten als een ondragelijke pijn kunnen worden ervaren, wat de toepassing beperkt. Aangezien de druk-effekten echter systemisch bleken, met een impact op contra-laterale [aan de andere kant gelegen] onbehandelde ledematen (bij dieren te minste), zou MT kunnen worden geconcentreerd op lage-pijn gebieden en toch globale pijn-reducerende voordelen kunnen geven.

4. Toekomstige richtingen

Het ontwerpen van doeltreffende reproduceerbare MT-behandelingen hangt af van de standaardisering van protocollen door het rigoureus definiëren van druk- en stretch-krachten, de omvang van het behandeld gebied en frequentie van toegepaste bewegingen. De in het protocol ingestelde parameters dienen te worden gerechtvaardigd door gecontroleerde bevindingen. In dit opzicht lijken dieren-experimenten fundamenteel voor het bepalen van de fysiologische en molekulaire veranderingen die met de behandelingen geassocieerd zijn. Om de potentiële voordelen van MT voor de behandeling van FM & CVS/M.E. te identificeren, gaven we een overzicht aangaande de impact die MT kan hebben op spier-regeneratie, zodat gedeconditioneerde of geatrofieerde spieren herstellen, op pijn-verlichting en op de immuun- en neurale systemen. Het bewijsmateriaal verkregen uit dieren-experimenten die gebruik maken van nabootsende toestellen wordt als waardevol maar onvolledig beschouwd. Hoewel de respons op MT-manoeuvres op molekulair niveau duidelijk is – bv. de [immune] tolerantie geassocieerde merker ILT3 [‘immunoglobulin-like transcript’] die nuttig kan zijn bij auto-immune ziekten, lijkt te worden geïnduceerd door behandelingen met matige druk en veel miRNAs reageren op bepaalde druk-belastingen – beperkt de huidge schaarste qua informatie de mogelijke waarde van MT voor bepaalde gezondheid-problemen.

[…] Er is een groeiende interesse in het evalueren van de effekten die fysiotherapie induceert in organismen op molekulair niveau. Dit zal gebeuren via het opzetten van databases gevoed met molekulaire en fysiologische observaties bij dieren en andere experimentele modellen zodat researchers doordachte, op ziekte gerichte MT-gebaseerde CTs zullen kunnen ontwerpen. De resultaten van CTs dienen te worden gebruikt voor de validatie en verfijning van initiële protocollen in voortgezette CTs om eindelijk geoptimaliseerde doeltreffende op fysiotherapie gebaseerde therapeutische programma’s voor bepaalde gezondheid-problemen te ontrafelen. […]

De mogelijke beperking van miRNA-profielen als merkers voor ziekte of als biomerker voor de respons op behandelingen dient te worden vermeld. Toekomstige studies zouden andere niet-coderende RNAs zoals circulaire [gesloten ring] RNAs, piwi RNAs [die interageren met regulerende proteïnen verantwoordelijk voor stamcel differentiatie], kleine nucleolaire RNAs of lange niet-coderende RNAs, alsook mRNA of alternatieve ‘splicing’ profielen geassocieerd met bepaalde zietke-aandoeningen kunnen identificeren, om een completer beeld te krijgen van de fysiologische toestand van weefsels.

Een benadering gelijkaardig met miRDDCR (een op miRNA gebaseerde methode om uitgebreid medicijn/ziekte causale verbanden af te leiden) kan worden opgebouwd om het MT/ziekte verband te onderzoeken, ongeacht biomerker/ziekte verband. Van zodra molekulaire biomerkers voor FM & CVS/M.E. beschikbaar en gevalideerd worden, zal de selektie van molekulaire determinanten om de effekten van MT voor deze patiënten te monitoren makkelijker worden. Het feit dat onbeschadigd spier-weefsel op een vastgelegd fysiotherapie-programma reageert met bepaalde gen-expressie profielen garandeert niet dat beschadigd of ziek weefsel een equivalente respons zal geven. Daarom is het nodig dat de evaluatie van een behandeling dierlijke ziekte-modellen omvat die de ziekte getrouw weergeven. Ondanks het gebrek aan gevalideerde biomerkers voor FM & CVS/M.E. werden slechts enkele dieren-modellen ontwikkeld die kunnen worden gebruikt voor initiële vergelijkingen.

Enkele op MT gebaseerde klinische behandelingen […] gebruiken veel kracht om voorbijgaande lokale inflammatie te induceren, met als uiteindelijk doel het bevorderen van herstel en regeneratie. Hoewel een voordeel van deze benadering tot op heden niet volledig kan worden genegeerd, wordt bij voorkeur de verkenning van MT-protocollen met matige belasting aanbevolen voor de behandeling van FM & CVS/M.E., met de intentie van het ongemak voor de patient te minimaliseren maar toch voor een verbetering van de gezondheid te zorgen. Massages met zacht tot matige druk vermijden daarnaast vermoeidheid na behandeling.

Een belangrijke beperking die dient geminimaliseerd te worden bij het ontwerpen van reproduceerbare, geoptimaliseerde, gestandaardiseerde MT-protocollen gebaseerd op gedefinieerde druk- en stretch-intensiteiten, is de inherent affectieve of emotionele respons geassocieerd met dit type behandeling. Responders op deze affectieve signalen kunnen worden gecontroleerd door het toepassen van MT-protocollen onder de drempel-waarden voor mechanische respons (nep-behandelingen). Placebo responders zullen worden uitgesloten voor CTs die MPTA-gebaseerd zijn, in een poging om respons op mechanische signalen te isoleren van affectieve [stemming] responsen.

Als een manier om het succes van MT te monitoren, naar het opstellen van de criteria voor protocol-optimalisatie in CTs (validatie en verfijning) toe, moet de gezondheid-toestand van de patiënten onder behandeling worden geëvalueerd. Het zou hierbij zeer nuttig zijn methodes in aanmerking te laten komen die minimaal invasief zijn maar ook informatief en sensitief zijn. Deze eisen kunnen misschien worden vervuld door de afname van een kleine hoeveelheid bloed of ander lichaamsvocht om makkelijk veranderingen in biomerker-waarden te bepalen. In het geval van FM & CVS/M.E., complexe ziekten die verscheidene weefsels en systemen aantasten, kunnen EVs [zie ‘Extracellulaire vesikels: potentiële biomerkers voor M.E.(cvs)?] voordelen bieden.

EVs zijn een mengeling van vesikels met verschillende funkties die door alle cel-types worden gesekreteerd. Onder andere een afzonderlijke set vesikels die bepaalde merkers bezit en die ontstaan uit multi-vesiculaire lichaampjes in de cel, de exosomen, trokken speciaal de aandacht omwille van hun inter-cellulaire communicatie funkties. Door het gericht verpakken van bepaalde molekulen, in het bijzonder miRNAs, hebben deze exosomen getoond dat ze ziekte verspreiden en in stand houden. Het feit dat EVs worden afgegeven door alle weefsels in lichaamsvochten biedt het voordeel dat de analyse ervan zal informeren over de toestand van organen en weefsels, wat mogelijks in de toekomst de noodzaak voor traditionele invasieve biopten zal vervangen.

Andere testen in lichaamsvochten waarbij geen EV-isolatie nodig is, zijn ook beschikbaar; bv: in een studie door werden IgA-waarden in het speeksel gebruikt om de effekten te monitoren van 40 min myofasciale inductie [faciliteren van de beweging door manipuleren van het fascia-systeem] door MT na inspanning door gezonde individuen. Speeksel wint aan belang als een niet-invasieve methode voor de diagnose, het voorspellen en de progressie van meerdere ziekten, en het kan een makkelijke manier bieden om de doeltreffendheid van fysiotherapie-protocollen in de toekomst te monitoren.

5. Besluiten

Samengevat kunnen we concluderen dat er een dringende noodzakelijkheid is om MT, en fysiotherapie-protocollen in het algemeen te standaardiseren, controleren en optimaliseren, aangezien de tegenstrijdige resultaten die frequent in de literatuur werden gevonden kunnen voortvloeien uit subjectieve componenten en het gebrek aan precieze parameter-definiëring bij dergelijke procedures. Gen-expressie informatie in verband met gedefinieerde MT-parameters zou als richtlijn kunnen dienen voor een adequaat ontwerp van MT-protocollen die dan getest en verfijnd worden in CTs.

Het potentieel van microRNAs en in het bijzonder mechano-miR profielen als benadering om MT-behandelingen te monitoren kreeg hier bewijskracht. Een vergelijking van resultaten van studies bij dieren-modellen en MT mimetische toestellen, samen met FM- & CVS/M.E. dysfunkties, wijst op plausibele voordelen van MT-behandelingen voor deze patiënten. Verder: MT biedt een veilig alternatief voor fysieke inspanning, mits hyperalgesie en allodynia de toepassing van doeltreffende druk- of stretch-krachten toelaat. Een meer complete visie omtrent molekulaire patronen geassocieerd met ziekte en vooral MT-protocollen is echter nodig om de ontwikkeling van doeltreffende en veilige MT-behandelingen te verzekeren, is vereist.

augustus 26, 2018

Mogelijke rol van mest-cellen bij inflammatie in de hypothalamus bij M.E.(cvs)

We hadden in het op deze pagina’s al over de suggestie dat mest-cellen – mastocyten; een type immuun-cellen die een rol spelen bij allergie en overgevoeligheid, ook betrokken bij wond-heling en verdediging tegen pathogenen – mogelijks betrokken zijn bij de pathogenese van M.E.(cvs) en hoe het gebruik van natuurlijke flavonoïden, organische verbindingen uit planten, bepaalde symptomen zouden kunnen verlichten (zie Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?’).

Anderen opperden dat mest-cel aktivatie betrokken kan zijn bij ander symptomen die voorkomen bij M.E.(cvs) (zie Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS?)’).

Theoharis C. Theoharides van het Laboratorium of Molekulaire Immunofarmacologie, Departement Immunologie van de ‘Tufts University School of Medicine’ in Boston is zowat dé specialist op het gebied van mest-cellen.

Prof. Theoharides heeft een aantal patenten aangevraagd en heeft het daarbij over “samenstellingen met anti-inflammatoire effekten die het resultaat zijn van de aktivatie en daaropvolgende degranulatie van mest-cellen met sekretie van inflammatoire molekulen”. Die omvatten “één of meerdere flavonen of flavonoïd-glycosiden, een sterk gesulfateerd proteoglycan, een ongerafineerde olijfpitten-extract […], een hexosamine-sulfaat zoals D-glucosamine-sulfaat, S-adenosylmethionine, een histamine-1 receptor antagonist, een histamine-3 receptor agonist, een antagonist van de werking van CRH, een lange-keten onverzadigd vetzuur, een fosfolipide, Krill-olie [omega-3 vetzuren], een polyamine, glutiramer-acetaat en interferon”. Onderzoeken daaromtrent lopen… Zoals eerder meegegeven creëerde Theoharides (bij het bedrijf Algonot Inc.) flavinoïd-rijke supplementen (zoals bv. Neuroprotek dat luteoline, quercetine en rutine bevat). Er zijn een aantal aanwijzingen voor een mogelijke werking maar nog geen échte wetenschappelijk bewijzen…

Dit overzicht geeft de context voor en de hypothese over het mogelijk ontstaan van hersen-inflammatie door toedoen van mest-cellen. De stukken over ‘Metabole onregelmatigheden’, ‘Het verband tussen M.E./CVS en metabole ziekte’ en ‘Mitochondriale dysfunktie’ laten we nu achterwege omdat dit hier al meermaals aan bod is gekomen. Als de geïnteresseerde lezer alsnog de tekst wil lezen, kan men deze aanvragen…

————————-

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (augustus 2018)

Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome – Metabolic Disease or Disturbed Homeostasis due to Focal Inflammation in the Hypothalamus?

Erifili Hatziagelaki, MD, PhD, Maria Adamaki, PhD, Irene Tsilioni, PhD, George Dimitriadis, MD, Theoharis C. Theoharides, MS, MPhil, PhD, MD

Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School, Athens, Greece (EH, MA, GD)

Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Immunology, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA (IT, TCT)

Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA (TCT)

Departments of Internal Medicine and Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre, Boston, MA, USA (TCT)

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een complexe ziekte die wordt gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid, die voor minstens 6 maanden aanhoudt, samen met malaise, hoofdpijn, slaap-stoornissen en cognitieve problemen, met een ernstige impact op de levenskwaliteit. Een significant percentage M.E./CVS-patiënten krijgt geen diagnose, voornamelijk door de complexiteit van de ziekte en het gebrek aan betrouwbare objectieve biomerkers. M.E./CVS-patiënten vertonen een verminderd metabolisme en de ernst van de symptomen lijkt direct gecorreleerd met de graad van de metabole reductie die wellicht per individu verschilt. De precieze pathogenese is echter nog onbekend, wat de ontwikkeling van doeltreffende behandelingen bemoeilijkt. Het M.E./CVS-fenotype bleek geassocieerd met abnormaliteiten qua energie-metabolisme, klaarblijkelijk te wijten aan mitochondriale dysfunktie, in afwezigheid van mitochondriale ziekten, resulterend in een gedaald oxidatief metabolisme: mitochondrieën kunnen verder bijdragen tot de M.E./CVS-symptomatologie door de extracellulaire sekretie van mitochondriaal DNA, dat kan fungeren als een ‘aangeboren’ pathogen en een auto-inflammatoire toestand kan creëren in de hypothalamus. We stellen voor dat stimulatie van hypothalamische mest-cellen door neuro-immune pathogene en stress-triggers uit de omgeving microglia aktiveert, leidend tot focale inflammatie in het brein en tot verstoorde homeostase. Dit proces zou het doelwit kunnen worden voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende behandelingen.

Inleiding

[…]

Er bleek een aantal mechanismen en molekulen betrokken bij de pathogenese van M.E./CVS. Auto-immune en metabole mechanismen lijken belangrijke rollen te spelen in de pathophysiologie van M.E./CVS. Neuro-immune en neuro-endocriene processen zouden ook betrokken maar die zijn nog grotendeels onbekend. Er werden klinische en sub-klinische virale infekties verdacht maar nooit bevestigd, als een mogelijke risico-factor voor de ontwikkeling van M.E./CVS. De betrokkenheid van neuro-inflammatie van de hersenen werd gesuggereerd zonder enig specifiek pathogeen mechanisme. Hier geven we een overzicht van de kennis omtrent de verbanden tussen M.E./CVS en metabole ziekte, en stellen voor dat focale inflammatie in de hypothalamus – te wijten aan de lolale aktivatie van mest-cellen en microglia – de homeostase kan wijzigen en een doelwit kan vormen voor nieuwe therapeutische benaderingen.

Metabole onregelmatigheden

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Het verband tussen M.E./CVS en metabole ziekte

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Mitochondriale dysfunktie

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Focale inflammatie in de tussenhersenen en dysfunktionele HPA-as

Er werd gesuggereerd dat neuro-inflammatie [Nakatomi Y et al. Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: An 11C-(R)-PK11195 PET Study. J Nucl Med (2014) 55: 945-950] en immuun-dysfunktie [Nijs J et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116 /// Trivedi MS et al. Identification of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome-associated DNA methylation patterns. PLos One (2018) 13: e201066] betrokken zijn bij de pathogenese van M.E./CVS maar de serum-waarden van pro-inflammatoire cytokinen werden niet bevestigd. Er is aanzienlijk bewijs dat aangeeft dat M.E./CVS wordt gekenmerkt door dysfunktie van de HPA-as en het is bekend dat de symptomen verergeren bij stress. Stress kan ook obesitas en cardiovasculaire voorvallen verergeren of precipiteren, door lokale inflammatie.

Corticotropine-afgevend hormoon (CRH) wordt gesekreteerd door de hypothalamus onder stress en stimuleert de HPA-as via aktivatie van 2 types of G-proteïne gekoppelde receptoren: CRHR-1 and CRHR-2 [signaaloverdracht via een trans-membranair systeem]. CRH dat wordt gesekreteerd bij acute stress bleek geïmpliceerd in de pathofysiologie van neuro-inflammatoire aandoeningen en myocard-infarct (MI).

We stellen voor dat stimulatie van hypothalamische mest-cellen door factoren in het milieu, neurale, immuun-pathogene (Lyme, mycotoxinen) of stress-triggers (CRH, somatostatine) microglia aktiveren, leidend tot focale inflammatie en verstoorde homeostase. [Samengevat: de voorgestelde mest-cell/microglia interakties in de hypothalamus dragen als volgt bij tot de pathogenese van M.E./CVS. Hypothalamische mest-cellen worden gestimuleerd door met stress geassocieerde triggers (zoals CRH, substantie-P & z’n homoloog hemokine-1) samen met mtDNA en IL-33. Gestimuleerde mest-cellen sekreteren dan molekulen zoals CXCL8, neurotensine, TNF, tryptase en mtDNA, die dan microglia aanzetten tot de afgifte van inflammatoire molekulen zoals IL-1β, IL-6 en CXCL8 die de homeostase verder ontregelen, mitochondriale dysfunktie veroorzaken en leiden tot de symptomen van M.E./CVS. Luteoline zou deze processen op meerdere niveaus kunnen inhiberen.] Mest-cellen en/of microglia triggers kunnen voortkomen uit de neus-holte of de hersenen bereiken door een verstoorde BBB [bloed-brein-barrière] of via de lymfevaten. Gestimuleerde mest-cellen zouden molekulen kunnen sekreteren die de homeostase op een directe manier kunnen wijzigen (via afgifte van CRH, urocortine [proteïne van de corticotropine-afgevende factor (CRF) familie; betrokken bij de stress-respons]) of microglia aktiveren (via sekretie van histamine, tryptase [enzyme] en mtDNA [mitochondriaal DNA]). Microglia geven dan meer inflammatoire molekulen (IL-1ß, IL-6 & CCL2 [cytokine/chemokine; chemokine (C-C motief) ligand 2 ook monocyten-aantrekkend proteïne 1 (MCP1) genoemd]) af, die de homeostase verder ontregelen, mitochondriale dysfunktie veroorzaken en bijdragen tot centrale én perifere vermoeidheid. Er werd gerapporteerd dat geaktiveerde microglia bijdragen tot de pathofysiologie van slaap-stoornissen. De betrokkenheid van meer dan één trigger kan leiden tot een significant verhoogde respons, en de trigger-drempel van mest-cellen én microglia verlagen, wat aanleiding geeft tot chronische symptomen.

Mest-cellen zijn unieke weefsel immuun-cellen betrokken bij allergische reakties maar die ook werken als sensoren voor omgeving- en psychologische stress. Zelfs indien we stimulatie van mest-cellen in de hypothalamus inroepen, betekent dit niet noodzakelijk dat mest-cellen noodzakelijkerwijs gestimuleerd zouden moeten zijn buiten het CZS. Niettemin zijn er rapporten geweest over een verband tussen M.E./CVS en acute rhinitis [ontsteking van het neusslijmvlies], inclusief significant hogere TNF & CXCL8 [chemokine; ook interleukine-8 (IL-8) of neutrofiel-aktiverende factor (NAF) genoemd] -waarden in lavage-vocht uit de neus. Daarnaast waren chronische rhinosinusitis symptomen significant erger bij patiënten met M.E./CVS [Chester AC. Symptoms of rhinosinusitis in patients with unexplained chronic fatigue or bodily pain: a pilot study. Arch Intern Med (2003) 163: 1832-1836], blijkbaar door niet-allergische rhinitis [Baraniuk JN & Ho LU The nonallergic rhinitis of Chronic Fatigue Syndrome. Clin Allergy Immunol 19 (2007): 427-447]. Het is goed bekend dat zowel allergische als aanhoudende rhinitis de aktivatie van mest-cellen omvatten. Er werd gerapporteerd dat de incidentie van M.E./CVS hoger lag bij patiënten met een voorgeschiedenis van atopie [de aanleg om immunglobuline (Ig)-E (antistoffen) aan te maken specifiek gericht tegen stoffen uit de omgeving] [Yang TY et al. Increased Risk of Chronic Fatigue Syndrome Following Atopy: A Population-Based Study. Medicine (Baltimore) (2015) 94: e1211]. Er werden overigens meer circulerende bloed mest-cel voorlopers gevonden bij M.E./CVS-patiënten [Nguyen T et al. Novel characterisation of mast cell phenotypes from peripheral blood mononuclear cells in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis patients. Asian Pac J Allergy Immunol (2017) 35: 75-81].

Mest-cellen zijn perivasculair [rond de bloedvaten] gelokaliseerd in de hypothalamus, de thalamus en het derde [hersen]ventrikel [omvat de ‘plexus chorioides’ waar hersenvocht aangemaakt wordt] van het diencefalon [tussenhersenen]. CRH kan mest-cellen stimuleren in de hypothalamus aangezien het CRHR-1 gen tot expressie komt op menselijke gecultiveerde mest-cellen: aktivatie daarvan induceert de aanmaak van vasculaire endotheliale groei-factor (VEGF) door de hersenen. Bovendien wordt CRH gesynthetiseerd door mest-cellen, wat impliceert dat het autocriene effekten [waarbij de uitgescheiden stoffen op de eigen cel inwerken] kan hebben. Interessant: zelfs somatostatine stimuleert mest-cellen. Mest-cellen worden ook gevonden in de pijnappelklier, hypofyse en schildklier, wat hun bijdrage tot de symptomen van M.E./CVS (zoals slaap-stoornissen, dysfunktionele HPA-as en vermoeidheid te wijten aan een dysfunktionele schildklier) verder uitbreidt. Mest-cellen zijn goed gekend voor hun rol bij allergie, wat de permeabileit van de bloed-brein-barrière (BBB) kan verhogen, leidend tot inflammatie-reakties; maar mest-cellen worden nu als belangrijk beschouwd bij aangeboren en verworven immuniteit, antigen-presentatie en inflammatie [Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta (2010) 1822: 21-33].

Mest-cellen kunnen gestimuleerd worden door neuronen, hormonen, omgeving-, neuro-immune, pathogene en stress-triggers. [Stimuleren degranulatie: o.a. acetylcholine, adenosine, complement-fragmenten, IgE, IgG1, IgG4, histamine, serotonine, tryptase /// Stimuleren selektieve release van mediatoren zonder degranulatie: o.a. ATP, Borrelia burgdorferi, CRH, zware metalen, IL-33, mycotoxinen, LPS, virussen]. Reaktieve zuurstof soorten (ROS) kunnen mest-cellen ook stimuleren. Mest-cellen sekreteren ook leptine dat kan bijdragen tot cachexie [veralgemeende zwakte-toestand] en vermoeidheid. Mest-cellen sekreteren wel 100 verschillende mediatoren, dikwijls op een selektieve manier zonder degranulatie [Theoharides TC et al. Differential release of mast cell mediators and the pathogenesis of inflammation. Immunol Rev (2007) 217: 65-78] en gebruikmakend van verschillende sekretorische mechanismen. Mest-cellen kunnen ook ‘danger’-signalen [molekulen die attenderen op beschadiging/infektie] sekreteren [Theoharides TC. Danger Signals and Inflammation. Clin Ther (2016) 38: 996-999], inclusief veel chemokinen en cytokinen, en bijzonderlijk mitochondriaal DNA (mtDNA) (Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PloS One (2012) 7:e49767] dat als een ‘aangeboren pathogen’ kan werken en leidt tot een plaatselijke auto-inflammatoire respons in de hersenen [Collins LV et al. Endogenously oxidized mitochondrial DNA induces in vivo and in vitro inflammatory responses. J Leukoc Biol (2004) 75: 995-1000 /// Theoharides TC et al. The “missing link” in autoimmunity and autism: Extracellular mitochondrial components secreted from activated live mast cells. Autoimmun Rev (2013) 12: 1136-1142]. Extracellulair mtDNA kan ofwel direct gesekreteerd worden in het diencefalon of het brein bereiken via lymfevaten. We rapporteerden dat mtDNA verhoogd is in het serum van kinderen met autisme spectrum aandoening (ASD). Van mest-cellen afkomstige mediatoren kunnen microglia dan stimuleren [Zhang X et al. Induction of Microglial Activation by Mediators Released from Mast Cells. Cell Physiol Biochem (2016) 38:1520-1531] om bijkomende pro-inflammatoire en homeostase-verstorende molekulen [de cytokinen IL-1β, IL-6 & TNF, en de chemokinen CCL2, CXCL8 & CCL5] te sekreteren, wat bijdraagt tot vermoeidheid en neuropsychiatrische symptomen [studie bij autisme spectrum stoornissen]. Het is interessant dat peptide-Y [stress-mediator] gestegen bleek te zijn in het plasma van patiënten met M.E./CVS en significant correleerde met stress [Fletcher MA et al. Plasma neuropeptide Y: a biomarker for symptom severity in chronic fatigue syndrome. Behav Brain Funct (2010) 6: 76], aangezien van dit peptide is geweten dat het mest-cellen stimuleert.

Een belangrijk onderdeel is dat de combinatie van triggers waarschijnlijk een belangrijker pathogenetische rol speelt dan individuele triggers. Bv.: we rapporteerden dat de combinatie van CRH en NT een synergistische werking vertonen bij het stimuleren van de VEGF-afgifte zonder tryptase van menselijke mest-cellen, alsook het induceren van de expressie van hun receptoren op menselijke mest-cellen. We toonden ook dat de combinatie van SP en IL-33 synergistisch werken bij het stimuleren van TNF-sekretie zonder tryptase door menselijke gecultiveerde mest-cellen [Taracanova A et al. SP and IL-33 together markedly enhance TNF synthesis and secretion from human mast cells mediated by the interaction of their receptors. Proc Natl Acad Sci USA (2017) 114: E4002-E4009].

CRH wordt dikwijls afgegeven tesamen met een ander peptide, neurotensine (NT) [neurotransmitter], dat vaso-aktief is en ook geïmpliceerd bleek bij inflammatie en neurologische ziekten. NT is verhoogd in de huid na acute stress en verhoogt de vasculaire doorlaatbaarheid, een effekt dat synergistisch is met CRH.

Mest-cellen worden ook gestimuleerd door het peptide Substantie-P (SP [neuropeptide dat funktioneert als een neurotransmitter en als een neuromodulator; zie ‘Mest-cellen & Substantie-P]) […] en er werd aangetoond dat het deelneemt in inflammatoire processen. IL-33 is een lid van de IL-1 familie van cytokinen en dook op als een vroeg waarschuwing-signaal (‘alarmine’ [alarminen zijn endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren]) bij auto-immune of inflammatoire processen. IL-33 wordt afgegeven door fibroblasten en endotheliale cellen maar ook door mest-cellen. IL-33 verhoogt het effekt van IgE op de sekretie van histamine door mest-cellen en basofielen; maar er zijn geen rapporten over het effekt van IL-33 op zichzelf of in combinatie met SP op de sekretie van IL-1ß door menselijke mest-cellen. Substantie-P stimuleerde de afgifte van VEGF, een werking die wordt verhoogd door IL-33.

We toonden dat de stimulatie van menselijke mest-cellen door SP tesamen met IL-33 de sekretie en gen-expressie van het pro-inflammatoir cytokine TNF uitgesproken doet stijgen [zie Taracanova A et al. hierboven]. Interessant is dat chronische rhinosinusitis, wat (zoals eerder besproken) vrij courant voorkomt bij M.E./CVS, geassocieerd bleek met hoge waarden van nasaal IL-33, wat de hypothalamus kan bereiken via de cribriforme plexus [‘zeefvormig netwerk’; het hersenvlies rond de reukzenuw gaat door het zeefbeen (cribriforme plaat) en gaat over in lymfevaten die het hersenvocht door de lymfeknopen pompen].

Is er een behandeling die werkt?

Er zijn momenteel geen door de FDA goedgekeurde medicijnen drugs voor M.E./CVS, en de beschikbare psychologische, fysieke en farmacologische interventies lijken niet doeltreffend. Mitochondrieën lijken een aantrekkelijk doelwit voor medicijnen bij de behandeling van M.E./CVS, maar andere artikels rapporteerden geen klaarblijkelijke wijziging van de ATP-produktie [Shungu DC et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed (2012) 25: 1073-1087]. Chemokinen en cytokinen werden voorgesteld als doelwitten voor neuro-inflammatoire aandoeningen maar die werden niet uitgeprobeerd bij M.E./CVS.

De peroxisoom proliferator geaktiveerde receptor (PPAR [peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren zijn een groep receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren]) agonist bezafibraat [bedoeld als vet-verlagend middel] verbeterde de mitochondriale funktie door stimulatie van mitochondriale biogenese en het verhogen van de efficiëntie van de oxidatieve fosforylatie in een aantal studies [Systemische Lupus Erythematosus, Huntington’s]. Er werd ook gesuggereerd dat – aangezien vermoeidheid geassocieerd is met hypotensie bij M.E./CVS-patiënten – het verhogen van de bloeddruk een doeltreffende therapeutische benadering kan betekenen voor dit symptoom. Alhoewel eerdere studies aangaande het gebruik van het mineralcorticoïd fludrocortison geen verbetering kon aantonen, heeft het aanwenden van de agonist midodrine [alfa-adrenerge agonist voor de behandeling van orthostatische hypotensie] om de bloeddruk te doen stijgen, enige verbetering van de vermoeidheid opgeleverd [Naschitz J et al. Midodrine treatment for Chronic Fatigue Syndrome. Postgrad Med J (2004) 80: 230-232]. Interessant is dat werd getoond dat angiotensine-II inhibitoren het mitochondriaal membraan potentiaal verhogen, mitochondriale funktie verbeteren en mitochondriale biogenese stimuleren. Inderdaad: er werd getoond dat blokkage van angiotensine-II de aanvang van T2DM [diabetes type-2] bij muizen voorkomt door het verhogen van de vet-oxidatie, triglyceriden in spieren vermindert en de glucose-tolerantie verbetert. De angiotensine-receptor blokker telmisartan [bloeddruk-verlagend middel] verbetert de mitochondriale dysfunktie door het versterken van mitochondriale biogenese en het beschermen tegen beschadiging van vasculaire en endotheliale cellen. Op dezelfde manier werd getoond dat de angiotensine-receptor blokker losartan [wordt gebruikt bij de behandeling van verhoogde bloeddruk] de werking van de mitochondriale respiratoire keten en co-enzyme-Q10 (CoQ10) inhoud verbetert bij hypertensieve dieren. Gezien de bloeddruk-verlagende effekten van deze middelen is het echter onwaarschijnlijk dat ze nuttig zouden zijn bij M.E./CVS, uitgezonderd bij een selekte groep patiënten misschien.

Meerdere natuurlijke stoffen kunnen een voordelig effekt hebben op de mitochondriale funktie. Magnesium-ionen spelen cruciale rollen bij het energie-metabolisme en het behouden van normale spier-funktie, als positief aktieve regulator van de glycolyse en van alle enzymatische reakties waarbij de transfer van fosfaat-groepen van ATP betrokken is. Meerdere studies hebben aangetoond dat magnesium-ion supplementen de spierkracht significant verhogen en optimale lichamelijke aktiviteit-prestaties bij mensen bewaren. Bij dieren lijkt deze verbetering van inspanning-prestaties te geschieden via het verhogen van de beschikbaarheid van glucose in de hersenen en spieren, en via het verminderen/vertragen van lactaat-accumulatie. Magnesium-sulfaat kan ook de mitochondriale respiratoire funktie verbeteren en de aanmaak van stikstof-oxide in het brein voorkomen.

Coenzyme-Q10 deficiëntie werd gerapporteerd bij patiënten met M.E./CVS. De toediening van CoQ10 aan M.E./CVS-patiënten gaf echter geen voordeel [Campagnolo N et al. Dietary and nutrition interventions for the therapeutic treatment of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic review. J Hum Nutr Diet (2017) 30: 247-259]. [Een Spaans onderzoeksteam rapporteerde “een significante verbetering qua vermoeidheid”; zie ‘Oraal Co-enzyme Q10 plus NADH voor M.E.(cvs)]

In de natuur voorkomende flavonoïden hebben krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en neuroprotectieve werkingen en worden over het algemeen als veilig beschouwd. Het flavonoïd genisteïne verlicht spier-vermoeidheid bij mensen door het downreguleren van oxidatieve stress en het versterken van de aktiviteit van anti-oxidante enzymen. De flavonoïden epigallocatechine, naringine [polyfenol anti-oxidant] en curcumine kunnen M.E./CVS-symptomen verbeteren in experimentele modellen [ratten & muizen]. Andere rapporten documenteerden gelijkaardige chronische vermoeidheid verlichtende effekten voor de Astragalus [belangrijk kruid in de traditionele chinese geneeskunde] flavonoïden [ononine, formononetine & demethylhomopterocarpine] [Kuo YH et al. Astragalus membranaceus flavonoids (AMF) ameliorate Chronic Fatigue Syndrome induced by food intake restriction plus forced swimming. J Ethnopharmacol (2009) 122: 28-34] en olijven-extract [Gupta A et al. Possible role of oxidative stress and immunological activation in mouse model of Chronic Fatigue Syndrome and its attenuation by olive extract. J Neuroimmunol (2010) 226: 3-7]. Van de isoflavonen genisteïne en daidzeïne werd een omkering getoond van de effekten van poly-inosine:poly-cytidine zuur (poly I:C) [synthetisch dubbel-strengig RNA] op locomotor-aktiviteit bij muizen en expressie van brein-inflammatie mediator in een muizen-model voor vermoeidheid [Vasiadi M et al. Isoflavones inhibit poly(I:C)-induced serum, brain, and skin inflammatory mediators – relevance to chronic fatigue syndrome. J Neuroinflammation (2014) 11: 168]. Quercetine [flavonoïd; zie ook ‘Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie] lijkt de inspanning-tolerantie te verhogen door het verlichten van oxidatieve stress in muizen-hersenen, en ter zelfder tijd een anti-oxidante en anti-inflammatoire werking te verlenen [Davis JM et al. Quercetin increases brain and muscle mitochondrial biogenesis and exercise tolerance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2009) 296: R1071-R1077].

Luteoline onderdrukt de adipocyten [vet-cellen] -aktivatie van macrofagen en inflammatie, terwijl het de insuline-sensitiviteit van het endothelium verhoogt [Deqiu Z et al. Luteolin inhibits inflammatory response and improves insulin sensitivity in the endothelium. Biochimie (2011) 93: 506-512]. Luteoline inhibeert ook mest-cellen [Weng Z et al. The novel flavone tetramethoxyluteolin is a potent inhibitor of human mast cells. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 1044-1052] en microglia. In deze context is het interessant dat luteoline verbetering gaf van symptomen van ASD, post-Lyme syndroom en hersen-mist; in open-label testen. We toonden dat tetramethoxyluteoline krachtiger is dan luteoline wat betreft het vermogen om menselijke gecultiveerde microglia en mest-cellen te inhiberen [Patel AB & Theoharides TC. Methoxyluteolin Inhibits Neuropeptide-stimulated Proinflammatory Mediator Release via mTOR Activation from Human Mast Cells. J Pharmacol Exp Ther (2017) 361: 462-471]. Intranasale toediening van selekte flavonoïden kunnen inflammatie in de hypothalamus reduceren en de centrale pathogenese van M.E./CVS corrigeren. Er zijn nieuwe behandelingen nodig om de centrale pathogene processen aan te pakken. Bv.: er werd getoond dat intranasale toediening van curcumine ingekapseld in microvesikels inflammatie van het brein in een muizen-model inhibeert [Sun D et al. A novel nanoparticle drug delivery system: the anti-inflammatory activity of curcumin is enhanced when encapsulated in exosomes. Mol Ther (2010) 18: 1606-1614].

Besluiten

Over het geheel genomen bleek het M.E./CVS-fenotype verband te houden met klaarblijkelijke abnormaliteiten in het metabool profiel, mogelijks te wijten aan lokale inflammatie in de hypothalamus. Molekulen die de inflammatie in het brein zouden kunnen inhiberen, zoals tetramethoxy-luteoline of het anti-inflammatoir cytokine IL-37 [Mastrangelo F et al. Low-grade chronic inflammation mediated by mast cells in fibromyalgia: role of IL-37. J Biol Regul Homeost Agents (2018) 32: 195-198.] kunnen potentiële behandel-opties zijn.

mei 18, 2018

CVS & idiopathische intracraniale hypertensie

Filed under: Behandeling,Diagnostiek — mewetenschap @ 6:45 pm
Tags: , , ,

Sinds tientallen jaren beweert Raymond Perrin, een Brits osteopaat dat CVS veroorzaakt zou worden door stagnerende lymfe-drainage (en toxinen-accumulatie) in de hersenen. Osteoptahie is geen wetenschappelijke medische discipline en wordt door medici als kwakzalverij beschouwd; toch blijven sommige patiënten-organisaties dit niet zomaar als ‘kwatsch’ afdoen… De Perrin techniek – een ‘manuele therapie’ – omvat “het herstellen van een stoornis van de lymfatische drainage van het brein en de spieren en stimuleren van de opruiming van toxinen”. Hij gelooft dat hij d.m.v. het ontspannen van spieren (massages en andere ‘technieken’) de circulatie van ruggemergvocht kan verbeteren en de geaccumuleerde toxinen helpen verwijderen. Volgens hem zou standaard lymfatische drainage patiënten met CVS slechter maken…

Bij fibromyalgie zou een verhoogde druk van het ruggemergvocht ook voor problemen kunnen zorgen. We gaven eerder ook al een hypothese mee van een Belgisch onderzoeksteam waarbij een verhoogde druk van het ruggemergvocht in de omhulsels van zenuw-wortels bij fibromyalgie-patiënten de zenuwen die uit het ruggemerg vertrekken zou samendrukken en knellen; wat een verklaring kan zijn voor de pijn en de symptomen. Zie ‘Fibromyalgie: idiopathische cerebrospinale druk ontregeling hypothese’.

————————-

Medical Hypotheses (2017) 105: 6-9

Chronic Fatigue Syndrome and idiopathic intracranial hypertension: Different manifestations of the same disorder of intracranial pressure?

J. Nicholas P. Higgins (a), John D. Pickard (b,c), Andrew M.L. Lever (d,c)

a Department of Radiology, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

b Academic Department of Neurosurgery, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

c University of Cambridge, UK

d Department of Infectious Diseases, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

Samenvatting

Hoewel dit niet in de medische literatuur wordt besproken of in de klinische praktijk wordt overwogen, zijn er overéénkomsten tussen het Chronische Vermoeidheid Syndroom en idiopathische intracraniale hypertensie (IIH) [verhoogde hersen-druk van ongekende oorsprong; verstoring van het evenwicht tussen produktie en afvoer van het hersenvocht], wat het verkennen van een verband tussen beide zouden moeten aanmoedigen. De hoofd-symptomen van beide – vermoeidheid en hoofdpijn – komen courant voor en& de meerdere andere symptomen worden vaak bij beide gezien. De enige onderscheidende factor is verhoogde intracraniale druk, bij IIH meestal aangetoond door het vaststellen van papiloedeem [zwelling van het punt waar de oogzenuw de oogbol binnenkomt, de papil], wat wordt beschouwd als zijnde verantwoordelijk voor de visuele symptomen die kunnen leiden tot blindheid. Sommige patiënten met IIH vertonen echter geen papiloedeem en deze patiënten zijn klinisch niet te onderscheiden van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom. IIH is zeldzaam, IIH zonder papiloedeem (IIHWOP) lijkt nog zeldzamer, terwijl Chronische Vermoeidheid Syndroom veel voorkomt. Zijn de klinische parallellen dus vals of is er een manier om deze tegenstrijdige observaties met elkaar te verzoenen?

We stellen voor dat een eigenaardigheid bij de klinische metingen deze discrepantie heeft gecreëerd. Concreet betekent het dat de criteria die zijn opgesteld om IIH te definiëren, hebben geleid tot een miskenning van het bestaan, de klinische betekenis of het numerieke belang van patiënten met een lagere mate van verstoring van de intracraniale druk. We argumenteren dat dit heeft geleid tot een grove onwaarschijnlijke vervorming van de epidemiologie van IIH, op een manier dat de mildere vorm van de ziekte (IIHWOP) minder courant wordt geacht dan de ernstiger vorm en dat dit zou worden opgelost door het erkennen van een verband met het Chronische Vermoeidheid Syndroom.

We stellen daarom als hypothese dat IIH, IIHWOP, mindere vormen van IIH en een onbepaald deel van de gevallen met chronische vermoeidheid allemaal manifestaties zijn van dezelfde stoornis van de intracraniale druk in een spectrum van ziekte-ernst, waarbij deze subset van het Chronische Vermoeidheid Syndroom de meest voorkomende en minst ernstige zou vertegenwoordigen, en IIH de minst voorkomende en meest extreme.

Inleiding

Hoewel dit niet in de medische literatuur wordt besproken, zijn er overeenkomsten tussen het Chronische Vermoeidheid Syndroom en idiopathische intracraniale hypertensie (IIH), wat het verkennen van een verband tussen beide zouden moeten aanmoedigen. Hoofdpijn – het hoofdsymptoom van IIH – komt vaak voor bij chronische vermoeidheid. Vermoeidheid, hoewel vaak overschaduwd door hoofdpijn, is een veel voorkomend kenmerk van IIH. Andere symptomen – slecht geheugen, concentratie-stoornissen, slecht humeur, duizeligheid, spier- en gewricht-pijn – worden bij beide frequent gezien. Patiënten met IIH voldoen vaak aan een bepaald fenotype – jong, zwaarlijvig, vrouwelijk – maar beiden aandoeningen kunnen zich op bijna elke leeftijd, bij de beide geslachten, ontwikkelen en symptomen geven die jaren kunnen aanhouden. Beide aandoeningen zijn uitsluiting-diagnoses; in het geval van IIH betekent dit van gekende oorzaken van verhoogde intracraniale druk; in het geval van chronische vermoeidheid betekent dit elke andere ziekte, inclusief IIH, die een oorzaak van vermoeidheid kan zijn. Beide hebben een onbekende etiologie.

De belangrijkste onderscheidende factor tussen deze twee aandoeningen is de aanwezigheid van verhoogde intracraniale druk. Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (die per definitie een normale intracraniale druk moeten hebben) vertonen geen fysieke tekenen. Patiënten met IIH (die per definitie een verhoogde intracraniale druk moeten hebben) vertonen alleen tekenen van verhoogde intracraniale druk, meestal papiloedeem. Deze tekens kunnen echter afwezig zijn; en onder deze omstandigheden zijn de twee aandoeningen klinisch niet van elkaar te onderscheiden. Dit verhoogt de kans dat sommige patiënten met chronische vermoeidheid niet-herkende intracraniale hypertensie zullen vertonen [Higgins N, Pickard J, Lever A. Looking for idiopathic intracranial hypertension in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Observ Pain Med (2013) 1: 28-35] en de mogelijkheid dat de twee aandoeningen mogelijk verband houden [Higgins N, Pickard J, Lever A. Lumbar puncture, Chronic Fatigue Syndrome and idiopathic intracranial hypertension: a cross-sectional study. J Royal Soc Med Short Rep (2013) 4: 1-7].

De epidemiologie van deze syndromen lijkt aan de andere kant deze opvatting te logenstraffen: IIH als zeldzaam erkend en op een overweldigende manier een ziekte bij vrouwen; het Chronische Vermoeidheid Syndroom een aandoening die beide geslachten meer gelijkmatig treft (hoewel met een vrouwelijk overwicht) en ten minste twee orden van grootte vaker voorkomt. Zijn de klinische parallellen dan vals of is er een manier om deze tegenstrijdige paradigma’s met elkaar te verzoenen?

Idiopathische intracraniale hypertensie

Idiopathische intracraniale hypertensie (IIH) is een zeldzame maar goed beschreven aandoening met verhoogde intracraniale druk van onbekende oorzaak, gekenmerkt door hoofdpijn en visuele symptomen. Patiënten met IIH vertonen geen fysieke tekenen, behalve een verhoogde intracraniale druk – voornamelijk papiloedeem. Een typisch geval is geen moeilijke diagnose hoewel variante vormen wel voorkomen. 10% van de patiënten klagen bijvoorbeeld niet over hoofdpijn. 5% heeft geen papiloedeem (IIHWOP): deze laatste groep wordt meestal gediagnostiseerd als hoofdpijn-symptomen ernstig genoeg zijn om tot een lumbaal-punktie over te gaan. Het is onvermijdelijk dat, als deze varianten bestaan, er ook patiënten met IIH moeten zijn die geen papiloedeem of hoofdpijn hebben, hoewel ze misschien een orde van grootte zijn minder courant voorkomen.

IIH en IIHWOP worden gediagnostiseerd volgens hetzelfde criterium van intracraniale druk waarbij de openingsdruk van het cerebrospinaal vocht (CSV) [hersen(ruggemerg)vocht, of liquor (cerebrospinalis)] groter moet zijn dan 25 cm H2O. Niettemin lijkt IIHWOP een minder ernstige vorm van de aandoening te zijn, die over het algemeen lagere drukken vertoont dan volledige IIH en met minder kans op visueel verlies. IIH zonder papiloedeem of hoofdpijn is waarschijnlijk nog een mildere vorm. Dit vormt echter een raadsel, omdat het suggereert dat de meest virulente vorm van de ziekte de meest voorkomende is, een omstandigheid die een omkering van de gebruikelijke relatie tussen de relatieve frequentie en de ernst van de ziekte bij chronische aandoeningen zou vereisen. Is dit geloofwaardig en wat is de verklaring? Worden mildere gevallen bijvoorbeeld minder gerapporteerd?

Het lijdt geen twijfel dat het zoeken naar IIH, in afwezigheid van papiloedeem, niet bijzonder lonend is. In de eerste plaats wordt IIHWOP als zeldzaam beschouwd. Ten tweede zijn er geen aanwijzingen bij het hoofdpijn-fenotype of klinische onderzoek die dit zouden uitsluiten. Ten derde is er weinig gevaar voor catastrofale complicaties als de diagnose wordt gemist en ten slotte lijken de behandel-opties beperkt, zelfs als er een diagnose dient te worden gesteld. Dit betekent dat de klinicus zich weinig zorgen maakt over een gemiste diagnose: omstandigheden die de heersende kijk op de frequentie ervan alleen maar kunnen versterken.

Het herstellen van de gebruikelijke relatie tussen de relatieve frequentie en de ziekte-ernst vereist echter dat de prevalenties van IIH zonder hoofdpijn, IIHWOP en bij uitbreiding IIH zonder papiloedeem of hoofdpijn, op een zeer grote schaal worden onderschat. Is dit mogelijk? Ja, maar enkel als deze aandoeningen echt a-symptomatisch waren of aanleiding gaven tot symptomen en diagnoses waarbij de mogelijkheid van een onderliggende afwijking van de intracraniale druk bijna nooit zou worden overwogen. Van welke symptomen zouden deze patiënten kunnen klagen, en welke diagnoses kunnen deze ten gevolge daarvan krijgen? Door gevolgtrekking zouden ze klagen over de andere symptomen die gepaard gaan met IIH: vermoeidheid, slecht geheugen, concentratie-stoornissen, slecht humeur, duizeligheid, spier- en gewricht-pijn, met of zonder hoofdpijn. Eigenlijk symptomen die de basis vormen voor een diagnose van het Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Chronische Vermoeidheid Syndroom

Chronische Vermoeidheid Syndroom is een aandoening met onbekende oorzaak die voornamelijk wordt gekenmerkt door invaliderende lichamelijke en/of mentale moeheid. Er zijn geen fysieke tekenen en geen bevestigende laboratorium-testen. De diagnose wordt daarom gesteld via andere oorzaken (schildklier-aandoeningen, anemie, enz.) uit te sluiten en rust op het voldoen door de patiënten aan een aantal andere symptoom-criteria, evenals het vertonen van vermoeidheid. Veel van deze symptomen, waaronder vermoeidheid, worden echter ook gezien bij IIH, dikwijls in voldoende mate om ze anderzijds te kwalificeren voor een diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom. Tekenen van verhoogde intracraniale druk beschermen daarom een patiënt met IIH tegen de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom. Wat als deze tekenen echter afwezig zijn, zoals ze bijna altijd zijn bij IIHWOP of bij IIH zonder papiloedeem of hoofdpijn? Wat zou verhinderen dat deze patiënten de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom krijgen als ze voldeden aan de vereiste klinische criteria? Niets, tenzij er reden was om de intracraniale druk op een directe manier te meten.

We hebben dit punt getest bij een klein aantal (n = 20) patiënten met de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom (die hoofdpijn als prominent symptoom hadden) en vonden dat 10% ondubbelzinnige IIH had volgens de huidige criteria – meer specifiek IIHWOP – toen het werd uitgezocht d.m.v. een lumbaal-punktie. We vonden ook dat de gemiddelde CSV-druk in de groep (19 cm H2O) aan de hoge kant lag. Belangrijker was dat we ontdekten dat, ongeacht of de openingsdruk overeenkwam met de IIH-criteria, wanneer de intracraniale druk werd verlaagd door drainage van CSV, 85% van de patiënten een verbetering van de symptomen, waaronder vermoeidheid, meldde. Dit is een sleutel-factor bij de beslissing of de hoofdpijn wordt veroorzaakt door abnormaal verhoogde intracraniale druk. Het is een kleine stap om het te gebruiken bij de beslissing of andere symptomen, zoals vermoeidheid, ook gerelateerd zijn met intracraniale druk.

Daarom nodigen de CSV-druk metingen bij de meerderheid van deze patiënten, en daardoor hun klinische respons op CSV-drainage, uit tot het overwegen van een andere ziekte-categorie, één waarbij er een stoornis van de intracraniale druk is die vergelijkbaar is met IIH maar niet voldoet aan de IIH-criteria op bijna alle punten, waarbij één van de klinische manifestaties het Chronische Vermoeidheid Syndroom is. Dit zou in wezen IIH zonder papiloedeem of intracraniale hypertensie zijn en betekent de mogelijkheid, niet enkel dat IIH wordt gemist in gevallen van het Chronische Vermoeidheid Syndroom, maar dat de twee aandoeningen gerelateerd zijn.

Het is duidelijk dat er grote kanttekeningen dienen te worden geplaatst bij dit werk (een audit van de klinische praktijk) waarbij een selekte groep patiënten met hoofdpijn betrokken was (in plaats van een gecontroleerde klinische studie) en geen rekening houdt met mogelijke waarnemer-bias of placebo-effekt van de lumbaal-punktie. Niettemin komt het vinden van ondubbelzinnige IIH goed overeen met de prevalentie van onvermoede IIH bij patiënten met andere hoofdpijn-syndromen. Bovendien zouden bias en placebo-effekt van de lumbaal-punktie inderdaad erg sterk moeten zijn om volledig verantwoordelijk te zijn voor de geregistreerde respons op CSV-drainage.

Observaties aangaande epidemiologie van IIH en het Chronische Vermoeidheid Syndroom

De incidentie van IIH is ongeveer 1 per 100.000 per jaar. Gezien de bekende of berekende relatieve frequenties van de andere vormen van IIH, zou IIH zonder hoofdpijn een incidentie van 0,1 per 100.000, IIHWOP een incidentie van 0,05 per 100.000 en IIH zonder papiloedeem of hoofdpijn een incidentie moet hebben van 0,005 per 100.000. Als IIH zonder papiloedeem of verhoogde intracraniale druk bestaat, zou dit nog zeldzamer moeten zijn. Toch is dit, zoals al gezegd, een omkering van de normale hiërarchie van chronische ziekten, waarbij de meest ernstige vorm van een aandoening de meest voorkomende is. Het moet in twijfel worden getrokken.

De incidentie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom bedraagt ongeveer 235 per 100.000 per jaar. Ongeveer 75% van de patiënten met chronische vermoeidheid klagen over hoofdpijn. Dus zou de incidentie van patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom en hoofdpijn 176 per 100.000 zijn. Als we onze reeks extrapoleren, zou 10% hiervan – 18 per 100.000 – een intracraniale druk hebben om die volstaat om de diagnose IIH te stellen, terwijl 75% – 132 per 100.000 – niet, maar die naar verwachting zou kunnen reageren op een verlaging van de intracraniale druk, zoals de anderen. Dit zou de meeste patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom in de mildere aandoening-categorie van intracraniale druk plaatsen – dat is IIH zonder papiloedeem of intracraniale hypertensie – terwijl 10% in de zwaardere categorie zou zitten – IIHWOP. Dit is in overéénstemming met de gebruikelijke hiërarchie van chronische ziekten waarbij de ernstigste vorm van een ziekte het minst vaak voorkomt. Dat is meer aannemelijk.

Verzoening van de epidemiologische observaties

Als IIHWOP en Chronische Vermoeidheid Syndroom klinisch niet van elkaar te onderscheiden zijn, veronderstel (terwille van het argument) dat IIH, in al zijn vormen, en Chronische Vermoeidheid Syndroom dezelfde ziekte zijn. Dan zouden we patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom kunnen gebruiken om een tabel af te beelden met de populatie-frequentie van de verschillende vormen van IIH. Zoals eerder vermeld, zijn gegevens omtrent welk deel van de patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom mogelijk ondubbelzinnige IIH heeft en welk deel mogelijk niet-diagnostische niveaus van intracraniale druk heeft maar nog steeds reageert op een lumbaal-punktie in wezen afkomstig van een zeer kleine reeks gevallen, d.w.z. niet-geblindeerd en ongecontroleerd. Niettemin zou het resultaat een frequentie-tabel zijn die veel makkelijker past bij de natuurlijke volgorde waarin de mildere vorm van een chronische aandoening couranter is dan de ernstiger.

Hypothese om het Chronische Vermoeidheid Syndroom te linken met IIH

We stellen daarom voor dat onvolledige vormen van IIH niet sub-klinisch en irrelevant zijn, maar klinisch belangrijk en numeriek significant en zich kunnen manifesteren als het Chronische Vermoeidheid Syndroom. Het is natuurlijk onbekend welk deel van de patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom een variant van IIH zou kunnen vertegenwoordigen, maar het zou substantieel kunnen zijn. In dat geval zou IIH en een onbekend maar potentieel significant aantal gevallen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom kunnen worden beschouwd als verschillende uitdrukkingen van dezelfde intracraniale druk stoornis, in wezen een deel van een spectrum waarin IIH volledig de minst voorkomende en meest extreme stoornis, terwijl onvolledige vormen, met inbegrip van IIHWOP en het Chronische Vermoeidheid Syndroom, de minder ernstige maar meer courante vormen vertegenwoordigen.

Het vervormend effekt van de ziekte-criteria op de epidemiologie van IIH

Van belang bij deze discussie is dat bestaande definities van stoornissen van intracraniale druk (hoog of laag), geen betrekking hebben op het begrijpen van de oorzaak van symptomen bij patiënten die niet aan de vereiste criteria voldoen. Hun uitgesproken doel is om homogene groepen patiënten voor academische studie te vormen; door hun ontwerp sluiten ze dus patiënten uit bij wie er onzekerheid bestaat over de diagnose. Dit doel is echter vergeten, zowel in de klinische praktijk als in academische studies, waar wordt aangenomen dat de ziektebeelden waarvoor de criteria zijn opgesteld, nauwelijks bestaan wanneer ze niet worden gehaald.

Toch is het vanzelfsprekend dat een chronische, niet-progressieve aandoening die op deze manier wordt gedefinieerd, een veel grotere groep patiënten uitsluit waarvan de symptomen niet overéénkomen met de criteria, maar de ziekte toch in mindere mate hebben. Dit zou er niet toe doen als kleinere vormen van de ziekte klinisch onbeduidend waren maar zeer belangrijk zouden kunnen zijn als ze zich manifesteerden als een ziekte die verantwoordelijk was voor een substantiële slechte gezondheid. Dus is dit waar we hier getuige van zijn: het Chronische Vermoeidheid Syndroom wordt effektief uitgesloten van aansluiting bij IIH als een verstoring van intracraniale druk door de overijverige toepassing van klinische richtlijnen?

Implicaties voor Chronische Vermoeidheid Syndroom en IIH

Het koppelen van het Chronische Vermoeidheid Syndroom met idiopathische intracraniale hypertensie is natuurlijk het koppelen van één ziekte met onbekende etiologie aan een andere, een oefening waarvan de waarde in twijfel kan worden getrokken. Geen van beide aandoeningen heeft een pathologisch substraat, er is zelfs discussie over de vraag of het een bonafide medische aandoening is. De tweede is echter een ondubbelzinnige organische stoornis van de intracraniale druk en, ongeacht de behandel-mogelijkheden [Higgins N, Pickard N, Lever A. Borderline intracranial hypertension manifesting as Chronic Fatigue Syndrome treated by venous sinus stenting. J Neurol Surg Rep (2015) 76: e244-7], zou het vaststellen van een organische basis voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom een revolutie teweegbrengen in onze pogingen om het te begrijpen [Higgins N, Pickard J, Lever A. What do lumbar puncture and jugular venoplasty say about a connection between Chronic Fatigue Syndrome and idiopathic intracranial hypertension? EJMINT 2014: 1448000223].

Bovendien zou het vastleggen van het Chronische Vermoeidheid Syndroom als een stoornis van de intracraniale druk waarschijnlijk een stimulans zijn om te onderzoeken of bij andere vormen van slechte gezondheid, onafhankelijk van vermoeidheid maar gekenmerkt door medisch onverklaarde symptomen, een abnormale intracraniale druk aan de basis kan liggen. Dit is al begonnen met betrekking tot sommige hoofdpijn-syndromen. Het Chronische Vermoeidheid Syndroom heeft dezelfde aanpak nodig.

*************************

Medical Hypotheses (Pre-print april 2018)

Can cerebrospinal fluid diversion be beneficial in the treatment of Chronic Fatigue Syndrome?

Peter Wostyn (a), Peter Paul De Deyn (b,c,d)

a Department of Psychiatry, PC Sint-Amandus, Beernem, Belgium

b Department of Biomedical Sciences, Laboratory of Neurochemistry and Behavior, Institute Born-Bunge, University of Antwerp, Belgium

c Department of Neurology and Alzheimer Research Centre, University of Groningen and University Medical Centre Groningen, The Netherlands

d Department of Neurology and Memory Clinic, Middelheim General Hospital (ZNA), Antwerp, Belgium

Higgins et al. [zie hierboven] hebben de druk van het cerebrospinaal vocht (CSV) gemeten via een lumbaal-punktie bij 20 patiënten met de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), waarbij hoofdpijn een prominent symptoom was. De CSV-druk bleek meer dan 20 cm H2O te bedragen bij 5 patiënten, waaronder 3 met een druk van 25 cm H2O of meer (die het nieuw label idiopathische intracraniale hypertensie (IIH) kregen. De resterende 15 patiënten hadden een CSV-druk tussen 12 en 20 cm H2O. Zelfs nog belangrijker: de auteurs vonden dat, wanneer de intracraniale druk werd verminderd d.m.v. onttrekking van CSV, 17 patiënten (85%) een verbetering van de symptomen, inclusief vermoeidheid rapporteerden – velen onder hen hadden dan een normale CSV-druk. De auteurs suggereerden dat onvolledige vormen van IIH, met een gemiddelde CSV-druk die veel lager is dan het complete syndroom, zich kan manifesteren als CVS.

Als mogelijke verklaring voor de symptomatische verbetering na CSV-drainage, speculeren we dat glymfatische dysfunktie verantwoordelijk zou kunnen zijn voor ten minste enkele CVS-gevallen, en dat het afnemen van CSV de stagnatie van het glymfatisch transport zou kunnen deblokkeren. Het glymfatisch systeem [of glymfatisch opruiming mechanisme, of paravasculair systeem] is een recent ontdekt brein-overspannend perivasculair [rondom de bloedvaten] netwerk waarlangs een groot deel van het sub-arachnoïdale [de arachnoidea mater is één van de drie hersenvliezen, tussen de andere twee: de meer oppervlakkige dura mater en de diepere pia mater] CSV recirculeert door het brein-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel], waardoor het opruimen van interstitieel [rond/tussen de cellen] afval wordt vergemakkelijkt. Interessant: bewijsmateriaal geeft aan dat uitgezette perivasculaire ruimtes de plaats zou kunnen zijn waar chemische processen vermoeidheid opwekken bij patiënten met Multipele Sclerose [Conforti R et al. Dilated perivascular spaces and fatigue: is there a link? Magnetic resonance retrospective 3Tesla study. Neuroradiology (2016) 58: 859-66]. Bovendien worden kleine letsels, die suggestief zijn voor de betrokkenheid van de perivasculaire ruimte, dikwijls gezien op MRI-scans van CVS-patiënten [Hyde B et al. Magnetic Resonance in the diagnosis of ME/CFS: a review. In: The clinical and scientific basis of ME/CFS. Ontario: The Nightingale Research Foundation (1992) Chapter 48, 425-31]. Er werd eerder gepostuleerd dat verstoringen van het CSV en lymfatische drainage mechanismen een rol spelen bij CVS [Perrin RN. Lymphatic drainage of the neuraxis in Chronic Fatigue Syndrome: a hypothetical model for the cranial rhythmic impulse. J Am Osteopath Assoc (2007) 107: 218-24]. Dergelijke verstoringen zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor een verstoorde drainage van interstitieel vocht, wat opstapeling van toxische stoffen in het centraal zenuwstelsel veroorzaakt, en we speculeren dat CSV-omleiding voordelig kan zijn voor minstens enkele CVS-patiënten, door het begunstigen van de opruiming van afval en het herstellen van de glymfatische flow.

————————-

Dr. Peter Wostyn is de aanvrager van een patent met betrekking tot de behandeling van het Chronische Vermoeidheid Syndroom d.m.v. procedures die het cerebrospinaal vocht omleiden. Wellicht betreft dit implanteerbare pomp-apparaatjes…

Naast een lumbaal-punktie, suggereren Higgins, Pickard & Lever ‘venous sinus stenting’: het plaatsen van een ‘stent’ in de cerebrale veneuze sinussen (veneuze kanalen tussen de lagen van het harde membraan rond het brein die bloed krijgen van interne en and externe aders van de hersenen, hersenvocht ontvangen van de sub-arachnoïdale ruimte en voornamelijk uitmonden in de interne hals-ader) of ‘jugular venoplasty’ (openen van vernauwde bloedvaten door ballondilatatie, hier van de hals-aders – die voeren het bloed van hoofd terug naar het hart) om de intracraniale druk te verlagen. Natuurlijk veel invasiever dan ‘osteopathie’…

mei 5, 2018

Aktivatie van AMPK & glucose-opname in M.E.(cvs) spiercellen

Filed under: Behandeling,Celbiologie — mewetenschap @ 7:52 am
Tags: , , , , , ,

Onderstaand artikel betreffende AMP-geaktiveerd proteïne-kinase (AMPK) – niet te verwarren met ‘mitogen-activated protein kinase’ (MAPK) – is een vervolg op ‘Abnormale AMPK-aktivatie & glucose-opname in spiercellen bij CVS’. AMPK is een energie-voelend alarm-proteïne dat een dreigende energie-crisis in de cel voorkomt; een nutriënten- en energie-sensor die zorgt voor energie-homeostase. Het is ook betrokken bij de ‘cell danger response’, beschreven door Robert Naviaux: “AMPK optimaliseert de energie-efficiëntie en stimuleert de recyclage van cellulaire materialen bij autofagie (opruimen van beschadigde mitochondrieën). De mechanismen die geaktiveerd worden door AMPK ondersteunen regeneratie en zijn anti-inflammatoir omdat ze beschadigde proteïnen, lipiden, glycanen, RNA en DNA afbreken. AMPK faciliteert de her-synthese van deze macromolekulen via nieuw gesynthetiseerde monomeren en ververste bouwstenen.”.

Ook op te merken (zie ons stuk ‘Potentiële speeksel-biomerkers bij M.E.(cvs)’):“Er werd een een downregulering van ZAG (zink alfa-2-glycoproteïne; een belangrijke regulator van het energie-metabolisme in skelet-spieren) gevonden bij CVS. Dit adipokine (cytokine afgegeven door vet-weefsel) speelt een rol bij aktivatie AMPK, een belangrijke regulator van energie-metabolisme in cellen van menselijke skelet-spieren.”…

In een kort overzicht getiteld ‘Metabolic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis’ (Biochemical Society Transactions; 2018) Laat Prof. Julia Newton optekenen: “Studies die veranderingen qua mitochondriale funktie bij M.E./CVS tonen, dienen omzichtig te worden geïnterpreteerd aangezien de mitochondriale veranderingen te wijten kunnen zijn aan de ontregeling van verdergelegen signalisering-mechanismen, zoals het AMPK-mechanisme, eerder dan een defekt in de mitochondrieën zelf.”

AMPK-aktivatie door metformine bleek al de respons op oxidatieve stress en het mitochondriaal metabolisme te verbeteren in fibromyalgie-fibroblasten (‘Metformin and caloric restriction induce an AMPK-dependent restoration of mitochondrial dysfunction in fibroblasts from Fibromyalgia patients’; Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease (2015) 1852: 1257-1267)…

————————-

Bioscience Reports (Pre-print April 2018)

Pharmacological activation of AMPK and glucose uptake in cultured human skeletal muscle cells from patients with M.E./CFS

Audrey E Brown, Beth Dibnah, Emily Fisher, Julia L Newton, Mark Walker

Institute of cellular medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

Samenvatting

Achtergrond Vermoeide skeletspieren en post-exertionele malaise zijn sleutel-symptomen van Myalgische Encefalomyelitis (M.E./CVS). We hebben eerder aangetoond dat AMPK-aktivatie en glucose-opname verstoord zijn in celculturen van menselijke skeletspieren afkomstig van patiënten M.E./CVS in respons op elektrische puls stimulatie, een methode die samentrekking van spiercellen induceert in vitro. Het doel van deze studie was vaststellen of AMPK farmacologisch kan worden geaktiveerd bij M.E./CVS.

Methodes

Primaire skeletspiercel-culturen van M.E./CVS-patiënten en gezonde controles werden behandeld met metformine of ‘compound 991’. De AMPK-aktivatie werd beoordeeld via western-blot en de glucose-opname werd gemeten.

Resultaten Zowel metformine als ‘compound 991’ behandeling verhoogde de AMPK-aktivatie en glucose-opname in culturen van spiercellen significant bij controles en M.E./CVS. De cellulaire ATP-inhoud bleef onveranderd door de behandeling hoewel deze significant verminderd was bij M.E./CVS t.o.v. controles.

Besluiten Farmacologische aktivatie van AMPK kan de glucose-opname in spiercel-culturen van patiënten met M.E./CVS verbeteren. Dit suggereert dat het feit dat elektrische puls stimulatie AMPK in dergelijke spiercel-culturen niet kon aktiveren, te wijten is aan een defekt proximaal aan AMPK. Er is verder werk vereist om het defect af te lijnen en te bepalen of farmacologische aktivatie van AMPK de spier-funktie bij M.E./CVS-patiënten verbetert.

Inleiding

[…]

AMP-geaktiveerd proteïne-kinase (AMPK) is een belangrijke mediator van de skeletspier-respons op inspanning. In respons op een energie-tekort, zoals tijdens spier-contractie, wordt AMPK geaktiveerd, resulterend in het uitschakelen van ATP-verbruikende processen en het opstarten van ATP-genererende processen. In skeletspieren omvat dit een verhoging van de opname van glucose in de spiercellen. We hebben eerder aangetoond dat AMPK-aktivatie verstoord is in celculturen van skeletspieren afkomstig van patiënten met M.E./CVS in respons op elektrische puls stimulatie (EPS), een methode die samentrekking van spiercellen induceert in vitro [Brown AE, Jones DE, Walker M, Newton JL. Abnormalities of AMPK activation and glucose uptake in cultured skeletal muscle cells from individuals with Chronic Fatigue syndrome. PLoS One (2015) 10: e0122982]. Deze abnormale AMPK-aktivatie resulteerde ook in een onvermogen op glucose-opname in de cellen in respons op EPS te verhogen.

AMPK is een heterotrimeer [samengesteld uit 3 verschillende onderdelen] complex van α, β & γ subunits. Er bestaan meerdere isoformen voor elke subunit en sommige isoformen komen tot expressie in een celtype- of weefsel-specifieke manier. AMPK kan allosterisch [verandering (dikwijls door wijziging van de 3-dimensionele vorm) van de aktiviteit van een proteïne/enzyme door de binding van een effector-molekule op een specifieke plaats] worden geaktiveerd, vooral door AMP, of via aktivatie van kinasen [groep enzymen die een fosfaat-groep aanbrengen op een proteïne of andere molekule (fosforylatie)] inclusief lever kinase-B1 (LKB1) en het Ca2+/calmoduline-afhankelijk kinase kinase (CaMKK). AMPK kan ook worden gereguleerd door farmacologische middelen zoals metformine, dat AMPK indirect aktiveert via de inhibitie van de ATP-synthese. Er werd een aantal kleine aktiverende molekulen ontwikkeld die direct op AMPK binden, resulterend in allosterische aktivatie van AMPK.

Het doel van deze studie was om te onderzoeken of AMPK gemodifieerd kan worden door farmacologische behandeling van culturen van menselijke skeletspier-cellen afkomstig van patiënten met M.E./CVS. We gebruikten een indirecte aktivator van AMPK (metformine [medicijn ter behandeling van diabetes type-2]) en een directe aktivator (‘compound 991’ [kleine organische molekule die bindt op AMPK; ontwikkeld door Merck – patent WO2010036613) om AMPK-aktivatie, glucose-opname en ATP-content van spiercellen na te gaan.

Studie-ontwerp en methodes

Studie-individuen

Er werden spier-biopten verkregen van 10 patiënten met de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom en 7 gezonde controle-individuen. De groepen warden gematcht voor leeftijd, en omvatten vrouwen en mannen. […] Alle patiënten voldeden aan de Fukuda criteria […]. Niemand vertoonde een neurologisch gebrek op basis van de klinische beoordeling. […]

Reagentia

[…]

Celculturen

[…] Alle experimenten warden uitgevoerd op gedifferentieerde myotubes [zich ontwikkelende skelet-spier-vezels] […].

Western-blotting

[…]

ATP-bepaling

[…]

Glucose-opname

[…]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Effekt van metformine & ‘compound 991’ op AMPK-aktivatie

Skeletspier-cellen van 7 gezonde controles en 8 CVS-individuen werden opgekweekt gedurende 7 dagen om te differentiëren. De cellen werden behandeld met 2 mM metformine gedurende 16 h of 1 μM ‘compound 991’ gedurende 2 uur vóór proteïne-extractie en ‘western blotting’. Metformine-behandeling verhoogde significant de AMPK-aktivatie […] bij controle- (p < 0.01) en CVS- (p < 0.05) myotubes (t.o.v. onbehandeld). De behandeling met ‘compound 991’ had een gelijkaardig effect: significante toename van de AMPK-aktivatie t.o.v. onbehandelde myotubes bij controles en CVS (p < 0.05). De fosforylatie van acetyl-CoA carboxylase [enzyme; AMPK is de voornaamste kinase-regulator van ACC] verhoogde op een dosis-afhankelijke manier in respons op ‘compound 991’.

Effekt van metformine & ‘compound 991’ op glucose-opname

Er kan worden verwacht dat de aktivatie van AMPK leidt tot een toename qua glucose-opname. Metformine-behandeling verhoogde significant de glucose-opname bij controle- en CVS-cellen, en het effekt was vergelijkbaar met dat van insuline. Bij de controles verhoogde metformine de glucose-opname van 632,8 ± 50,4 pmol/mg/min tot 1.014 ± 79,2 pmol/mg/min (p < 0.0005), terwijl bij CVS de glucose-opname steeg van 576,4 ± 26,5 pmol/mg/min tot 715 ± 21,2 pmol/mg/min (p < 0.0005). Behandeling met ‘compound 991’ verhoogde ook de glucose-opname bij concentraties van 0,1 μM & 1 μM bij zowel controle- als CVS-cellen. Bij de controles steeg de glucose-opname van 802,2 ± 59,4 pmol/mg/min tot 963,9 ± 37,9 pmol/mg/min en 1.084,3 ± 44,9 pmol/mg/min (p < 0.05) voor 0.1 μM & 1 μM 991, respectievelijk. ‘Compound 991’ verhoogde de glucose-opname van 633,8 ± 56,8 pmol/mg/min tot 933,7 ± 93,3 pmol/mg/min (p < 0.01) en 913,9 ± 105,7 pmol/mg/min (p < 0.01) voor 0,1 μM & 1 μM, respectievelijk. Voor zowel controle- als CVS-cellen was het effekt van de behandeling met ‘compound 991’ vergelijkbaar met dat van insuline.

Effekt van metformine & ‘compound 991’ op cellulaire ATP-inhoud

Behandeling met metformine of ‘compound 991’ verlaagde de cellulaire ATP-inhoud niet. De ATP-inhoud is echter significant gedaald in spiercel-culturen van CVS-patiënten in vergelijking met controles (p < 0.05), ongeacht de behandeling.

Bespreking

Deze studie toont aan dat AMPK en daaropvolgende ‘downstream’ effekten kunnen worden geaktiveerd door zowel een indirecte (metformine) als directe (‘compound 991’) aktivator van AMPK in skeletspier-cellen van patiënten met M.E./CVS. Dit in tegenstelling met onze eerdere studie van dezelfde spiercel-culturen die toonde dat EPS-gemedieerde contractie niet in staat was AMPK en glucose-opname te aktiveren in skeletspier-cellen van M.E./CVS-patiënten. Deze bevindingen duiden op een signalisering-defekt in de nabijheid van AMPK en er zijn verdere studies aan de gang om de expressie en werking van de belangrijkste proximale signalisering-molekulen te verkennen in M.E./CVS-culturen. Dit is het eerste rapport dat aantoont dat ‘compound 991’ actief is bij menselijke skeletspiercel-culturen. Er werd eerder aangetoond dat ‘compound 991’ de AMPK-aktiviteit en glucose-opname verhoogt in geïsoleerde skeletspieren van ratten. Deze effekten worden te niet gedaan in AMPKα1-/α2 myotubes van ‘knockout’ muizen, wat suggereert dat ‘compound 991’ specifiek werkt via AMPK. Verder bewijsmateriaal voor de specificiteit van ‘compound 991’ van AMPK wordt aangegeven door een screening van ‘compound 991’ tegen een panel proteïne-kinasen in cel-vrije testen. Dit toonde dat ‘compound 991’ AMPK-aktiviteit versterkt terwijl het geen effekt heeft op ‘upstream’ kinasen inclusief LKB1 & CaMKK.

Bewijsmateriaal geeft aan dat AMPK-aktivatie de glucose-opname verhoogt via aktivatie van AS160 [proteïne dat fosforylatie-afhankelijke glucose-opname in spiercellen medieert] en glucose-transporter translocatie naar het cel-membraan. Als onderdeel van ons lopend werk, onderzochten we hoe het zit met de AMPK-gemedieerde glucose-opname (met bijzondere focus op glucose-oxidatie en glycolyse) in de M.E./CVS-culturen. De regulering van AMPK is complex. Naast allosterische aktivatie door de binding van AMP, kan AMPK geaktiveerd worden door upstream kinasen zoals LKB1 & CaMKK. Een verstoorde inspanning-gestimuleerde glucose-opname in spier-specifieke LKB1 ‘knockout’ [gen coderend voor lever kinase-B1 ontbreekt] muizen suggereert dat LKB1 het voornaamste kinase zou kunnen zijn dat betrokken is bij regulering van AMPK bij contractie van skeletspieren. Het verband tussen AMPK en inspanning-tolerantie werd ook aangetoond bij AMPK-‘knockout’ muizen. Een skeletspier-specifiek AMPK-‘knockout’ model toonde een verminderde inspanning-capaciteit (‘voluntary wheel running’ [aktiviteit-meting bij proefdieren, waarbij ze vrij in een rad lopen] en ‘treadmill running to exhaustion’ [inspanning op een loopband tot uitputting]). Verstoorde spier-funktie werd aangegeven door een gedaalde maximale kracht en resistentie tegen vermoeidheid ex vivo [experiment met levend weefsel, buiten het lichaam]. Het is ook duidelijk dat spier-funktie sterk afhankelijk is van de metabole funktie, bijzonderlijk glucose-opname, zoals getoond in GLUT4-‘knockout’ [gen coderend voor glucose-transporter type-4 ontbreekt] muizen. Deze modellen tonen dat wanneer de glucose-opname verstoord is, de gevoeligheid voor vermoeidheid na inspanning versterkt is. Onderzoekers toonden ook dat de maximale kracht-ontwikkeling en het samentrekking-vermogen gedaald waren in deze muizen-modellen. Zoals werd gezien voor onze M.E./CVS skeletspiercel-culturen, in respons op contractie geïnduceerd door EPS, zijn zowel AMPK-aktivatie en glucose-opname verstoord is. We zouden voorspellen dat het ontbreken van een effekt op glucose-opname door EPS de samentrekking van spieren zou kunnen verstoren, leidend tot inspanning-intolerantie. De huidige studie suggereert dat dit onvermogen om AMPK te aktiveren in respons op contractie zou kunnen worden omzeild d.m.v. een farmacologische interventie, en bijdraagt aan het bewijs voor een klinische test aangaande een AMPK-aktivator in M.E./CVS.

Een andere belangrijke bevinding van deze studie is de significante daling qua cellulaire ATP-inhoud in skeletspieren bij M.E./CVS t.o.v. gezonde controles. Deze afname trad op ongeacht de behandeling en werd op 2 afzonderlijke momenten gemeten. Een gereduceede ATP-inhoud werd eerder al gezien bij M.E./CVS-patiënten na inspanning [Wong R et al. Skeletal muscle metabolism in the Chronic Fatigue Syndrome. In vivo assessment by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy. Chest (1992) 102: 1716-1722] en verstoorde ATP-synthese werd ook al vastgesteld bij patiënten in vivo [Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC et al. Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med (2010) 8: 93]. De ATP-inhoud beïnvloedt cel-overleving: een met leeftijd gerelateerde afname van de ATP-hoeveelheid in gecultiveerde fibroblasten is gelinkt met een verhoogde gevoeligheid voor cel-dood door necrose. Een andere studie rapporteerde echter verhoogde ATP-waarden in perifeer bloed mononucleaire cellen van patiënten met M.E./CVS [Lawson N et al. Elevated Energy Production in Chronic Fatigue Syndrome Patients. J Nat Sci (2016) 2]. Deze auteurs suggereerden dat vermoeidheid gelinkt zou kunnen zijn met niet-mitochondriale processen die ATP produceren, zoals glycolyse.

Potentiële oorzaken van een reductie qua cellulaire ATP-inhoud omvatten stoornissen van de mitochondriale funktie, een afname van het mitochondriaal membraan potentiaal, of verhoogde produktie van reaktieve zuurstof/stikstof soorten (ROS/RNS). Bewijsmateriaal voor een daling van de mitochondriale funktie in skeletspieren bij M.E./CVS is tegenstrijdig. Sommige studies vonden een verminderde mitochondriale inhoud, maar geen mitochondriale dysfunktie in skeletspier-biopten van M.E./CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles [Smits B et al. Mitochondrial enzymes discriminate between mitochondrial disorders and Chronic Fatigue Syndrome. Mitochondrion (2011) 11: 735-738], terwijl anderen metabole abnormaliteiten (consistent met verstoorde mitochondriale werking) identificeerden bij M.E./CVS [Naviaux RK, Naviaux JC et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A (2016) 113: E5472-5480]. ROS kunnen een belangrijke rol spelen bij het vermogen van skeletspieren om zich aan te passen bij inspanning maar evenzeer kunnen toegenomen ROS de mitochondriale funktie verstoren, de samentrekkingskracht van spieren reduceren en bijdragen tot spier-dysfunktie. Er is enig bewijsmateriaal dat suggereert dat oxidatieve stress mechanismen geaktiveerd zijn in vivo bij M.E./CVS [Kennedy G, Spence VA, McLaren M et al. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39: 584-589] maar, naar ons weten, werd dit niet onderzocht in vitro. Toekomstig werk zal zich moeten focussen op het onderzoeken van de mechanismen die er voor zorgen dat contractie AMPK niet kan aktiveren en op de mitochondriale funktie in skeletspieren.

De belangrijk bevindingen van deze studie zijn dat, ten eerste, farmacologische aktivatie van AMPK de glucose-opname in skeletspiercel-culturen van M.E./CVS-patiënten kan verbeteren en, ten tweede, cellulaire ATP-inhoud significant verminderd is in M.E./CVS spiercel-culturen. De vaststelling dat AMPK op een directe manier werd geaktiveerd door metformine en ‘compound 991’ maar niet via EPS in M.E./CVS culturen duidt op een signalisering-defekt proximaal aan AMPK. Er is verder werk vereist om het defekt af te lijnen en te bepalen of farmacologische aktivatie van AMPK de spier-funktie bij patiënten met M.E./CVS verbetert.

Volgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.