M.E.(cvs)-wetenschap

februari 24, 2017

Her-onderzoek van het cognitief gedrag model voor CVS: weinig overtuigend

Filed under: Behandeling,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 12:39 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaande betreft een afstudeer-thesis van een klinisch psychologe van de DePaul University die er samenwerkt met professor Leonard Jason. Haar omstandig onderzoek-werk (990 individuen) maakt (nogmaals) brandhout van het (biopsychosociaal) verklarend model voor ‘CVS’ dat in 1998 door Jan Vercoulen (klinisch psycholoog/psychotherapeut Radboud UMC, afdeling Medische Psychologie & Universitair Centrum voor Chronische Ziekten) en zijn collega’s van het zgn. “Nederlands Kenniscentrum Chronische Vermoeidheid” (NKCV) werd opgezet (Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Galama JMD, Fennis JFM, Jongen PJH, Hommes van der Meer JW & Bleijenberg G. The persistence of fatigue in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis: Development of a model. Journal of Psychosomatic Research 45: 507-517); waarbij cognities (overtuigingen) en gedrag de aandoening in stand zouden houden (CVS-patiënten zouden “onvoldoende gemotiveerd” zijn om inspanningen tot herstel te leveren en zouden “gefixeerd op hun symptomen” zijn.).

Jason publiceerde eerder reeds zelf een studie daaromtrent (Song S, Jason LA. A population-based study of Chronic Fatigue Syndrome experienced in differing patient groups: An effort to replicate Vercoulen et al.’s model of CFS. Journal of Mental Health 14 (2005) 14: 277-289).

De auteur van het proefschrift (69 paginas) heeft het over de grote methodologische gebreken van het “verklarend model” van Vercoulen et al.: “Dit onderzoek heeft een aantal beperkingen die nader onderzoek rechtvaardigen.”. Ze gaat uitgebreid in op de veel te brede inclusie-criteria (de Oxford definitie, die zoals we weten gaat over chronische vermoeidheid in het algemeen), de gebrekkige selektie van de metingen (“gebrek aan sensitiviteit en specificiteit” van de vragenlijsten), de beperkte grootte van de studie-groep, de claims over en de zgn. oorzakelijke verbanden (“causale attributies”).

Het vertalen van het ganse proefschrift zou ons te ver brengen; we geven hier enkel de bespreking mee…

————————-

A reexamination of the Cognitive Behavioral Model of Chronic Fatigue Syndrome

Madison Lindsay Sunnquist

Department of Psychology, College of Science and Health, DePaul University, Chicago, Illinois, USA

Samenvatting

Cognitieve gedrag theorieën omtrent Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) beweren dat cognities en gedragingen zorgen voor de bestendiging van de vermoeidheid en beperkingen die individuen met CVS ervaren [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Vercoulen en collega’s (1998) gebruikten ‘structural equation modelling’ [MS als vergelijking-ziekte] om op empirische manier een cognitief gedrag model voor CVS te ontwikkelen. Het resulterend model zou aangeven dat het toeschrijven van symptomen aan een lichamelijke oorzaak, focussen op symptomen en het voelen minder controle te hebben over symptomen, geassocieerd zouden zijn met meer vermoeidheid. Daarnaast zouden individuen die hun symptomen toeschrijven aan een lichamelijke oorzaak minder aktiviteit rapporteren, en meer vermoeidheid en beperkingen. In een poging om dit model te repliceren, toonden Song & Jason (2005) echter aan dat het model een inadequaat geschikte statistiek hanteerde, op basis van een goed gekarakteriseerde groep individuen met CVS: het model bleek enkel geschikt voor individuen met chronische vermoeiden met psychiatrische aandoeningen. Ondanks de onzekerheden rond de validiteit van het model, wordt het nog steeds geciteerd ter ondersteuning van de toepassing van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij individuen met CVS.

De huidige studie gebruikte ‘conditional process modelling’ [Ook ‘moderated mediation’ (“gematigde bemiddeling”) genaamd. Dit laat toe factoren die verklaren waarom een onafhankelijke variabele geassocieerd is met een afhankelijke variabele, en factoren die de kracht van het mediation pathway (‘moderators’/bemiddelende factoren) wijzigen, simultaan te onderzoeken. De analyses liet toe elke component van Vercoulen et al. model te testen en te bekijken hoe de gebruikte definitie en psychiatrische diagnose een invloed hadden.] om het gedrag-mechanisme van het model van Vercoulen et al. te her-onderzoeken. Dit mechanisme wordt gekenmerkt door de associatie van ‘causale attributie’ van symptomen, aktiviteit-niveau, en vermoeidheid en beperkingen. Het gebruik van een groot staal liet toe een robuust onderzoek van het mechanisme uit te voeren en potentiële factoren te isoleren die bijdroegen tot de discrepante resultaten van eerdere studies.

De bevindingen waren over het algemeen inconsistent met het model van Vercoulen et al. De resultaten gaven aan dat individuen hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van ziekte-overtuigingen. Hoewel aktiviteit-niveau en beperkingen significant gecorreleerd waren, bleek de correlatie gedaald wanneer een strengere definitie wordt gehanteerd. Bovendien toonde een ‘canonical correlation analysis’ [“kanonieke correlatie analyse”; laat onderzoek toe van het verband tussen 2 sets variabelen. De 5 variabelen/vragenlijst-scores van post-exertionele malaise (“uitgeput/ziek na milde aktiviteit”, “fysiek moe minimum inspanning”, “pijn of vermoeidheid (de dag) na milde aktiviteit”, “gevoel dood-op te zijn na (starten van) inspanning”, “mentaal uitgeput na de geringste inspanning”) werden gecorreleerd met 3 variabelen (aktiviteiten-niveau, vermoeidheid & beperkingen) die vermoedelijk de ziekte-ernst aangeven] aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid kunnen worden geconceptualiseerd [beschouwd] als indicatoren voor ziekte-ernst. In plaats van het feit dat aktiviteit-niveau zou geïmpliceerd zijn bij de oorzaak van de vermoeidheid en beperkingen, is het verband tussen deze variabelen te wijten aan hun gedeelde associatie met ziekte-ernst. Deze studie vertegenwoordigt de tweede poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren; maar net zoals bij Song & Jason (2005) waren onze bevindingen niet consistent met het origineel model. Aangezien dit model de theoretische onderbouwing zou bieden voor cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij M.E. en CVS, bieden deze mislukte replicatie-pogingen ondersteuning voor de door patiënten uitgedrukte bezorgdheid aangaande de geschiktheid en doeltreffendheid van de voorgestelde behandelingen.

[We vertalen hier niet het gehele proefschrift. Het Engelstalig origineel kan ev. worden opgevraagd.]

Bespreking

De resultaten van de ‘moderated mediation’ analyses [uitleg: zie samenvatting] waren consistent met meerdere van onze hypotheses. De bevindingen suggereren dat individuen met M.E. en CVS hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van percepties over de etiologie [de oorzaak] van hun ziekte. Het aktiviteit-niveau was geassocieerd met beperkingen en vermoeidheid; het verband tussen aktiviteit-niveau en beperkingen werd echter bepaald door het al dan niet voldoen aan een bepaalde definitie. Wanneer individuen voldeden aan meer strikte definities, werd het verband tussen aktiviteit-niveau en vermoeidheid zwakker. Mat andere woorden: aktiviteit-niveau is het minst voorspellend voor de beperkingen van de individuen die voldoen aan striktere definities en waarschijnlijk de meest symptomatische en lichamelijk beperkt zijn [Jason LA, Evans M, Brown A, Sunnquist M & Newton JL. Chronic Fatigue Syndrome versus sudden onset Myalgic Encephalomyelitis. Journal of Prevention & Intervention in the Community (2015) 43: 62-77]. De hypothese van deconditionering zou een consistent verband voorspellen tussen aktiviteit-niveau en beperkingen, ongeacht aan welke definitie men voldoet of de ernst van de symptomen [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Het significant effekt van de definities suggereert dat de meest beperkte individuen degenen zijn die zich te veel inspannen […]. Bij de ernstig beperkte individuen kan deze over-inspanning het resultaat zijn van de noodzaak om basis-aktiviteiten van het dagelijks leven (bv. persoonlijke hygiëne, maaltijden bereiden, enz.) te kunnen uitvoeren of te reageren op de ziekte (bv. medische consultaties). Naast het counteren van de deconditionering-hypothese, kan dit effekt gedeeltelijk de tegenstrijdige bevindingen van de studies van Vercoulen et al. en Song & Jason verklaren. Aangezien de studie van Vercoulen et al. individuen omvatte die voldeden aan een minder-strikte definitie dan bij deze van Song & Jason, zal de eerste studie meer waarschijnlijk een significant verband vinden tussen aktiviteit-niveau en beperkingen.

De resultaten van de ‘canonical correlation analysis’ [zie samenvatting] verduidelijkten verder het verband tussen aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid. Deze analyse onderzocht deze variabelen als een constructie die eerder ziekte-ernst vertegenwoordigde, dan het conceptualiseren van aktiviteit-niveau als de oorzaak van de beperkingen en vermoeidheid. Om de oorzakelijkheid vast te stellen, dienen researchers co-variantie aan te tonen tussen oorzaak (t.t.z. aktiviteit-niveau) en effekt-variabelen (t.t.z. beperkingen en vermoeidheid). Het bewijzen van co-variantie (d.i. veranderingen qua aktiviteit-niveau die zou leiden tot veranderingen in beperkingen en vermoeidheid), vereist een experimenteel ontwerp. Noch Vercoulen et al. of de huidige studie gebruikten een experimenteel ontwerp; het conceptualiseren van deze variabelen als een latente constructie zal dus wellicht meer methodologisch geschikt zijn, aangezien individuen met een ernstigere ziekte waarschijnlijk een lager aktiviteit-niveau, meer beperkingen en meer vermoeidheid hebben. De bevindingen van de ‘canonical correlation analysis’ gaven aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid een significante hoeveelheid variantie deelden, wat suggereert dat deze variabelen geassocieerd kunnen zijn met het meer algemeen construct van ziekte-ernst.

Deze analyse toonde bijkomend aan dat het construct van post-exertionele malaise sterk gecorreleerd was met ziekte-ernst, op die manier dat individuen die frequenter en ernstiger post-exertionele malaise ervaarden gedurende de laatste 6 maand ook recenter ernstiger ziekte hadden ervaren. Deze bevinding suggereert een paradigma-verschuiving [hanteren van een andere manier van denken] wat betreft de interpretatie van het verband aktiviteit-niveau met beperkingen en vermoeidheid. Individuen die worstelen met invaliderende ziekten zijn minder in staat aktiviteiten te ondernemen en ervaren meer symptomen. ‘Cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] van individuen die gedurende vele jaren M.E. en CVS hadden, kunnen statistisch of methodologisch de claims dat verminderde aktiviteit leiden tot meer beperkingen en een grotere symptoom-ernst niet rechtvaardigen. Twee hypotheses van de huidige studie konden niet worden ondersteund. In tegenstelling met de voorspelling, was causale attributie geassocieerd met beperking; individuen die hun ziekte toeschreven aan lichamelijke oorzaken hadden meer beperkingen dan degenen die hun ziekte ook toeschreven aan lichamelijk én psychologische factoren. Hoewel geen onderdeel van de oorspronkelijke hypothese, suggereert deze bevinding dat individuen geldige percepties hebben wat betreft factoren die bijdragen tot hun symptomen. [M.a.w. het toeschrijven van de symptomen aan een fysiologische/organische afwijking is hoogstwaarschijnlijk terecht.] De meting van beperkingen die in deze studie werd gebruikt, bepaalde enkel lichamelijke beperkingen. Individuen die een deel van hun ziekte toeschreven aan psychologische oorzaken, zouden meer mentale of emotionele problemen kunnen hebben gehad. Deze interpretatie wordt ondersteund door de constatatie dat causale attributie niet significant was gerelateerd met vermoeidheid, aangezien vermoeidheid kan ontstaan door zowel lichamelijke als psychologische ziekten (bv. depressie met melancholische kenmerken).

Een bijkomende onverwachte bevinding was dat een psychiatrische diagnose de relatie aktiviteit-niveau met beperking of vermoeidheid niet temperde. Deze bevinding kan verband houden met statistische of methodologische factoren. Aangezien de causale attributie variabele sterk geassocieerd geweest zou kunnen zijn met psychiatrische diagnose, zouden de 2 variabelen een significante variantie kunnen hebben gedeeld, en de overblijvende variantie van de psychiatrische diagnose variabele zou niet zo sterk geassocieerd geweest kunnen zijn met vermoeidheid en beperking. De psychiatrische diagnose variabele beoordeelde een levensgeschiedenis van psychiatrische diagnose, in tegenstelling tot huidige of co-morbide psychiatrische diagnose. Het effekt van deze variabele zou sterker geweest kunnen zijn als enkel huidige psychiatrische diagnoses beschouwd zouden geweest zijn.

De huidige studie was beter dan eerdere literatuur de zin dat een grote groep van 990 individuen met M.E. en CVS werden geanalyseerd, dat factoren werden onderzocht en variabelen werden gebruikt die werden beoordeeld in de juiste tijdsvolgorde; meerdere beperkingen kunnen echter een impact hebben gehad op resultaten. Deze studie was gebaseerd op gegevens van zelf-rapportering; hoewel de metingen sterke psychometrische eigenschappen hebben bewezen, zou toekomstige research gediend zijn met objectieve metingen van aktiviteit en fysieke beperkingen. Daarnaast werden de deelnemers op verschillende plaatsen en via verschillende strategieën gerecruteerd. Hoewel deze verschillen leidden tot een heterogeen staal, blijven artsen onzekerheid rapporteren over het diagnostisch proces voor M.E. en CVS; daarom is een heterogeen staal misschien meer representatief voor de variabiliteit bij individuen die de diagnose van M.E. en CVS kregen, en de resultaten van de studie kunnen meer generaliseerbaar zijn voor de bredere patiënten-populatie. Ondanks de grote, heterogene groep rapporteerden te weinig deelnemers dat hun ziekte terug te brengen was tot “zeker psychologische” of “voornamelijk psychologische” oorzaken, om analyse van deze categorieën toe te laten. Aangezien rapporten een lichamelijke ziekte-etiologie hebben geïmpliceerd [bv. Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an illness. Washington, DC: The National Academics Press (2015)], zou het kunnen dat minder individuen hun ziekte toeschrijven aan een psychologische oorzaak. Een finale belangrijke beperking van deze studie was het ontbreken van een experimenteel ontwerp. Een prospectieve, experimentele studie die gegevens verzamelt van voor de ziekte en systematisch veranderingen na de ziekte bevraagt, zou een meer robuust onderzoeken van het cognitief gedrag model voor CVS toelaten.

Ondanks de beperkingen van deze studie, hebben de resultaten implicaties voor de behandeling en het management van M.E. en CVS. Deze studie, samen met die van Song en Jason (2005), was een nieuwe poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren, en beide replicatie-pogingen bleken inconsistent met het origineel model. De bevindingen suggereren dat het aktiviteit-niveau van de individuen geen verband houdt met percepties over ziekte-etiologie; het aktiviteit-niveau is eerder een indicator voor de algemene ziekte-ernst, samen met beperking en vermoeidheid. Deze bevindingen zijn inconsistent met cognitieve gedrag theorieën voor CVS die veronderstellen dat de symptomen van de individuen voortvloeien uit deconditionering en maladaptieve ziekte-overtuigingen. Aangezien deze theorieën niet empirisch worden ondersteund, en patiënten hun bezorgdheid blijven uitdrukken omtrent de doeltreffendheid van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie, dient men voorzichtig om te gaan met het voorschrijven van deze behandelingen aan patiënten. Verder dienen toekomstige research-inspanningen individuen met M.E. en CVS beter te dienen door te streven naar het ontwikkelen van alternatieve behandelingen.

Advertenties

februari 5, 2016

Microbioom sekse-verschillen bij M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 2:34 pm
Tags: , , , , , ,

In onderstaand artikel wordt aangetoond dat darm-bakterieën een verschillende rol kunnen spelen bij vrouwen en mannen, zelfs wanneer het microbieel evenwicht van de darm er hetzelfde is. De onderzoekers vonden dat specifieke bakterieën verband hielden met CVS-symptomen. Zelfs als het bakterieel evenwicht hetzelfde was bij de seksen, bleken bepaalde bakterieën (streptococcen, lactobacillen en Clostridium) zich verschillend te gedragen bij vrouwen en mannen. Deze bevindingen geven aan dat een uniforme benadering voor alle gevallen wellicht niet de juiste is.

Dit alles is bewijs voor het bestaan van een ‘microgenderoom’ – dat verwijst naar het verband tussen bakterieën, het immuunsysteem en geslacht-hormonen – bij mensen. De onderzoekers stellen dat een bepaald type bakterie verschillende effekten kan hebben bij vrouwen en mannen, dat men moet beseffen dat een gender verschillend kan reageren op dezelfde behandeling. Streptococcen in de darm gaven bv. meer problemen bij mannen maar minder bij vrouwen.

————————-

Scientific Reports (2016) 6: 19171

Support for the Microgenderome: Associations in a Human Clinical Population

Amy Wallis (1), Henry Butt (2), Michelle Ball (1), Donald P. Lewis (3) & Dorothy Bruck (1)

1 Psychology Department, Victoria University, Victoria, Australia

2 Bioscreen (Aust) Pty Ltd, Victoria, Australia

3 CFS Discovery Clinic, Donvale, Victoria, Australia

 

Het ‘microgenderoom’ [(studie van) de verschillen in microbioom volgens geslacht/gender] betekent een paradigma-verschuiving die de nadruk legt op de rol van geslacht-verschillen wat betreft de interaktie tussen gastheer-microbiomen die relevant is voor auto-immune en neuro-immune aandoeningen. Analyse van zelf-gerapporteerde gegevens en data van microbiële faeces-analyse van 274 patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) suggereert dat commensale [commensaal = onschadelijk gast-organisme, bv. een bakterie in de darm] darm micro-organismen een beschermende én schadelijke rol kunnen spelen bij symptoom-expressie. De resultaten onthulden significante geslacht-specifieke interakties tussen Firmicutes (Clostridium, Streptococcus, Lactobacillus & Enterococcus) en M.E./CVS-symptomen (inclusief neurologische, immune en stemming-symptomen), ongeacht de gelijkaardige samenstelling op microbieel niveau bij de beide seksen. We bieden ondersteuning voor het microgenderoom bij een menselijke klinische populatie. Research dient de geslacht-interakties in overweging te nemen bij het onderzoeken van de samenstelling en de funktie van menselijke microbiomen.

Inleiding

De aangroeiende kennis over de interaktie tussen gastheer-microbiomen geeft informatie voor translationeel onderzoek en therapeutische benaderingen van een reeks van chronische aandoeningen. Met de term ‘het microgenderoom’, werd de nadruk gelegd op sekse-verschillen en de kritieke rol van geslacht-hormonen in de microbiële hersenen-ingewanden as. Aan de hand van een dier-model, bevestigden onderzoekers de bidirectionele relatie tussen commensale darm-microbiomen, geslacht-hormonen en het immuunsysteem, en gaven ze een verklaring voor het seksueel dimorfisme [voorkomen van 2 vormen] bij type-1 diabetes. Hun resultaten leverden bewijs voor geslacht-specifieke microbiële gemeenschappen, geslacht-specifieke responsen op dezelfde microbiële gemeenschappen, de rol van sexuele rijping met een impact op microbiële gemeenschappen en bewijsmateriaal aangaande het feit dat microbiële gemeenschappen een beschermende en therapeutische rol kunnen spelen bij het beïnvloeden van hormonale, metabole en immunologische mechanismen. De nadruk leggend op de noodzaak om sekse-specificiteit qua microbiële samenstelling en funktie te onderzoeken, suggereren deze en vergelijkbare bevindingen [bv. Multipele Sclerose] dat intestinale dysbiose – uitgesproken veranderingen van het darm-microbioom – oorzakelijke en daaruitvolgende rollen bij auto-immuunziekten en andere aandoeningen kunnen spelen.

Intestinale dysbiose en verhoogde intestinale permeabiliteit (afwijkingen in het slijmvlies en de spieren van het maag-darm-kanaal) werden waargenomen bij de neuro-immune aandoening Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). De belangrijkste eigenschap van post-exertionele vermoeidheid en de multi-systemische symptomatologie weerspiegelen een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel (CZS), immuunsystemen en inflammatoire mechanismen. De overlappende symptoom-presentatie en de 2:1 vrouw-man verhouding zijn vergelijkbaar met die bij auto-immune ziekten. […] Er is verder onderzoek nodig om de etiologie van deze complexe en invaliderende aandoening te verduidelijken. Het toepassen van het microgenderoom op M.E./CVS kan kansen bieden om de onbevestigde pathofysiologie te verhelderen en behandelingen voor deze heterogene klinische populatie te differentiëren.

Door middel van retrospectieve klinische gegevens (n = 274, 68,6 % vrouwen [CVS-diagnose volgens de ‘Canadian Definition’ Criteria of de Fukuda criteria]), waren we in staat om geslacht-vergelijkingen te bieden voor a) symptoom-presentatie; b) microbiële samenstelling en c) interakties tussen microbiële gemeenschappen en M.E./CVS-symptomen.

Resultaten

Sekse-verschillen qua symptoom-presentatie

Om sekse-verschillen bij symptoom-presentatie te bepalen, werden zelf-gerapporteerde symptomen gecategoriseerd in 13 factoren; waarvan 12 factoren gecategoriseerd volgens de Internationale Consensus Criteria, plus een factor stemming-symptomen. De patiënten beoordeelden de symptoom-ernst (laatste 7 dagen) en -frequentie (voorbije 12 maanden) op een schaal van 0-4. Impact-scores (frequentie x ernst van de symptomen) werden berekend als maatstaf voor elke factor (hogere scores = grotere beperking). Statistische testen toonden geslacht-verschillen voor 9 van de 13 factoren met metingen die een tendens aangeven dat vrouwen meer waarschijnlijk een grotere beperking melden. Niettegenstaande mogelijke sekse-verschillen bij de zelf-rapportering van hoe men omgaat met de symptomen, geven de ge-upreguleerde serotonerge respons die wordt gezien bij vrouwelijke patiënten met CVS [Weaver SA et al. Sex differences in plasma prolactin response to tryptophan in Chronic Fatigue Syndrome patients with and without co-morbid fibromyalgia. Journal of Women’s Health (2010) 19: 951-958] en bewijsmateriaal bij parallelle klinische populaties, – bv. osteo-artritische pijn, migraine en pijn in de dieperliggende weefsels, prikkelbare darm syndroom en depressie – aan dat een interaktie tussen geslacht-steroïden, neuro-endocriene en immuunsystemen een plausibele verklaring kan zijn voor de verhoogde symptoom-ernst en geassocieerde funktionele stoornissen bij vrouwen. Deze resultaten zetten aan tot onderzoek van pathofysiologische verschillen.

Sekse-gelijkenissen qua microbiële samenstelling

Vergelijking tussen de seksen voor elke genus [‘geslacht’ in de indelingsleer van de biologie, staat net boven ‘soort’] was gebaseerd op microbiële cultuur-methodes van stoelgang-stalen. Vooruitgang op gebied van metagenomica [genetische informatie van de bakterieën en die van de gastheer] bieden een superieure detektie van de microbiële diversiteit maar op culturen gebaseerde methodes blijven echter nuttig om het aantal levende bakterieën te tellen bij klinische en toegepaste research. De verschillende bakterieën werden gekwantificeerd als aantal levende [die kolonies vormen op een voedingsbodem] en relatief aantal (RA; verhouding telling-per-soort op totaal aantal detekteerbare in % uitgedrukt). Anaëroben (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium & Lactobacillus) en aëroben (Escherichia, Streptococcus, Enterococcus) werden onderzocht.

Statistische testen gaven aan dat er geen significante sekse-verschillen waren qua frequentie (aantal) of aandeel (RA) van elke genus. Daarnaast was er geen significant verschil bij geslacht-vergelijkingen van het totaal aantal detekteerbare bakterieën (1010 cfu/g [cfu = kolonie-vormende éénheden] bij vrouwen en mannen) en de verhouding tussen alle detekteerbare aërobe en anaërobe bakterieën (Aëroob:Anaëroob Ratio: 1,21 bij mannen, 1,10 bij vrouwen). Deze resultaten suggereren consistente microbiële samenstellingen bij de geslachten binnen deze klinische groep.

Interakties tussen microbiële gemeenschappen en symptoom-expressie

Er werden statistische correlaties gebruikt om sekse-interakties tussen microbiële RA en M.E./CVS symptoom-factoren te onderzoeken. Meerdere significante verbanden tussen genera [meervoud van ‘genus’] en M.E./CVS-symptomen gaven aan dat het resultaten-patroon afwijkend was tussen de geslachten. De sekse-specifieke interakties geobserveerd voor Clostridium, Lactobacillus & Streptococcus worden besproken.

Clostridium

Bij de vrouwen was Clostridium positief geassocieerd met 8 van de 13 M.E./CVS-symptomen. Er waren significante kleine/middelmatige positieve correlaties voor vermoeidheid, neurocognitieve symptomen, slaap, immuniteit-stoornissen, totale ICC-symptomen en totale symptoom-score. Bij de mannen werd een tegengesteld verband gevonden, met een significante negatieve correlatie tussen Clostridium RA en stemming-symptomen. […]

Lactobacillus

Er waren positieve associaties tussen Lactobacillus en totale M.E./CVS symptoom-factoren bij de mannen in dit staal. Bij de vrouwen werden echter geen significante verbanden gezien tussen deze variabelen. Enkel bij de mannen werden matige effekten voor neurocognitieve en neurosensorische factoren genoteerd. Andere symptomen geassocieerd met neurologische stoornissen, inclusief pijn en stemming-factoren vertoonden ook consistent significante verbanden en gelijkaardige effekten bij mannen. Als we de gelijkaardige frequentie en distributie van Lactobacillus voor de geslachten in dit staal in overweging nemen, kunnen de verschillende symptoom-expressie bij mannen het best worden verklaard door een sekse-specifieke respons op dezelfde microbiële gemeenschap.

Streptococcus

Het afwijkend sekse-patroon van associaties tussen Streptococcus en M.E./CVS-symptomen was consistent voor 12 van de 13 symptoom-factoren. Correlaties voor Streptococcus RA suggereerden tegengestelde beschermende of pathogene kwalititeiten tussen de geslachten. Bij de mannen bleken kleine tot matige significante positieve associaties tussen Streptococcus RA en pijn, slaap, immuniteit, gastro-intestinale symptomen, genito-urinaire problemen, energie-produktie/transport stoornissen, ICC symptomen en totale. Omgekeerd, bij de vrouwen waren er significante negatieve correlaties tussen Streptococcus RA en pijn, neurosensorische en immuniteit- stoornissen.

Bifidobacterium: mogelijke sekse-consistentie

Hoewel enkel significant bij de vrouwelijke subgroep gaven de analyses van Bifidobacterium RA een voorbeeld voor consistent voorkomen bij de seksen in dit staal en ondersteunden ze mogelijke beschermende eigenschappen voor deze soort. Er waren significante beperkte negatieve correlaties tussen Bifidobacterium RA en vermoeidheid, neurocognitieve, neurosensorische, energie-produktie/transport stoornissen, ICC symptomen en totale symptomen.

Bespreking

Onze observaties in deze M.E./CVS-groep toonden a) geslacht-verschillen qua symptoom-presentatie; b) sekse-consistentie qua microbiële gemeenschappen en c) geslacht-specifieke interakties met darm-microbiomen en symptoom-expressie. Verbanden tussen symptoom-ernst en bakteriële waarden, in de context van sekse-consistentie qua microbiële gemeenschappen, impliceren geslacht-specifieke interakties met darm-microbiomen. We kunnen enkel hypothiseren over de precieze mechanismen van geslacht-interakties omdat de hormonale status van de patiënten in dit staal niet beschikbaar was. Er werd gesuggereerd dat wijzingen qua microbiële samenstelling en het daarmee verband houdend onevenwicht qua produktie van oestrogeen-receptor agonisten/antagonisten zou kunnen bijdragen tot immuniteit-stoornissen en andere symptomen die worden gezien bij M.E./CVS. Specifieke bakterie-klassen (Firmicutes, Actinobacteria & Proteobacteria) metaboliseren en moduleren de homeostase van steroïde geslacht-hormonen via genen die coderen voor hydroxysteroïd-dehydrogenase (HSD) enzymen. Bijzonderlijk soorten binnen de geslachten Clostridium, Bacteroides & Eubacterium zijn gekende producenten van de enzymen 7α- en 7β-hydroxysteroïd-dehydrogenase, die mensen en dieren in staat stellen cholesterol te absorberen, de voorloper van steroïd-hormonen. De resultaten van deze studie stellen echter ons huidig begrip van deze processen en in vraag en suggereren de noodzaak de gastheer-relatie met intestinale organismen op species-niveau te onderzoeken voor elk van deze 3 bakterie-geslachten.

Het verband tussen microbiomen en hormonen lijkt bidirectioneel. In populaties met intestinale dysbiose, kan het gevolg van veranderingen in het hormonaal metabolisme en ontregeling, de symptoom-expressie en variabiliteit helpen verklaren. Omgekeerd: hormonale onevenwichten kunnen ook intestinale dysbiose bestendigen. Het fylum [stam] Firmicutes omvat de soorten Clostridium, Lactobacillus en Streptococcus, die alle 3 interessante sekse-interakties vertoonden in onze groep. Bij toekomstige studies zou moeten worden overwogen de hormonale status en biomerkers na te gaan om mogelijke interakties met microbiële samenstelling te onderzoeken in een poging de fysiologie die aan de basis ligt van deze geslacht-verschillen af te lijnen.

Misschien weerspiegelen de verbanden tussen Clostridium en sommige M.E./CVS-symptomen bij vrouwen de invloed van het dieet en variatie op species-niveau. Een toename van Firmicutes bleek ook geassocieerd met een meer typisch ‘Westers’ dieet waarbij de opportunistische soorten Clostridium difficile & Clostridium perfringens zich snel ontwikkelen door de verhoogde inname van geraffineerde suikers. De sekse-specifieke verbanden in het huidig staal stellen verder vragen omtrent intestinale dysbiose bij M.E./CVS; in het bijzonder onderzoek naar hogere waarden van Clostridium species die neurologische symptomen bij vrouwen verergeren en naar het potentieel nut van behandelingen om het intestinaal evenwicht te herstellen.

Observaties aangaande de geslachten Lactobacillus & Streptococcus suggereren dat D-lactaat een bijdragende factor kan zijn tot de symptoom-expressie, bijzonderlijk bij mannen. Deze hypothese verklaart de neurologische symptomen van of M.E./CVS ten gevolge neurotoxische effekten van bakteriële metabolieten (D-melkzuur geproduceerd door de meeste Lactobacillus en Streptococcus soorten) op de hersenen en het zenuwstelsel [Galland, L. The gut microbiome and the brain. J. Medicinal Food (2014) 17: 1-12]. Er werden verhoogde waarden D-melkzuur gevonden in het serum van CVS-patiënten met intestinale bakteriële overgroei, geassocieerd met cognitieve en neurologische stoornissen [Uribarri J et al. D-lactic acidosis: a review of clinical presentation, biochemical features and pathophysiologic mechanisms. Medicine (1998) 77: 73-82], en verlaagd in respons op behandeling bij een groep CVS-patiënten. De mechanismen van een geslacht-specifieke respons op D-melkzuur werden niet overwogen.

Mogelijke sekse-verschillen qua symptoom-expressie als gevolg van of bijdragende factor tot de microbiële samenstelling hebben klinische en research-implicaties. Bij behandeling gericht op het herstel van de intestinale homeostase (faecale transplantaties, antibiotica en probiotica) dient men de individuele variatie en mogelijke geslacht-verschillen die de responsiviteit kunnen beïnvloeden te overwegen. Er moeten klinische testen worden ontworpen met voldoende grote groepen om sekse-vergelijkingen mogelijk te maken. Anders zou een gelijkaardige samenstelling binnen een klinische populatie verkeerdelijk kunnen worden geïnterpreteerd. In het bijzonder nopen de bevindingen omtrent Lactobacillus soorten bij mannen tot voorzichtigheid wat betreft voorbarige supplementering met D-lactaat producerende bakterieën. De resultaten ondersteunen echter de gezondheid-bevorderende effekten van Bifidobacteria, zoals werd geobserveerd bij diverse ziekten (waaronder prikkelbare darm syndroom, kanker, angst en depressie).

Gecombineerd suggereren onze resultaten het microgenderoom in een menselijke klinische populatie. De via analyses van de genera geobserveerde geslacht-interakties bieden geen specificiteit en moeten aanzetten tot verder onderzoek op species-niveau. Deze resultaten vragen om research naar de rol van de interaktie van geslacht-steroïden met microbiomen bij de modulatie van vermoeidheid, pijn, neurale en immuun-responsen die wordt gezien bij M.E./CVS. Dit is een klinisch complexe maar interessante research-populatie met overlappende symptomatologie die relevant is voor diverse klinische groepen. Onderzoek-inspanningen die fenotypes en een mechanistisch begrip van het menselijk microbioom genereren, vereisen onderzoek van mogelijke of geslacht- en funktionele verschillen wat betreft gemeenschappen met gelijkaardige samenstelling.

december 23, 2015

Inspanning-mimetica

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 2:23 pm
Tags: , , , , ,

Inspanning-mimetica zijn molekulen die de effekten van inspanning op het metabolisme zouden nabootsen. Ze worden voorgesteld om een veralgemeende zwakte-toestand (spier-atrofie, bloed-armoede, ondervoeding enz.) te behandelen (vooral bij kanker). Inspanning verbetert het spier-fenotype maar de meeste patiënten blijven sedentair. Omdat patiënten chronische vermoeidheid en co-morbiditeiten vertonen die de inspanning-tolerantie verminderen zouden medicijnen die inspanning nabootsen nuttig kunnen zijn voor mensen die niet in staat zijn tot lichamelijke aktiviteit. In de literatuur vinden wij geen suggesties naar het gebruik bij M.E.(cvs) toe maar het lijkt ons nuttig dit te bekijken. Researchers zouden behandelingen kunnen onderzoeken die doeltreffend zijn naar spier-fenotype toe maar ze dienen natuurlijk ook te verdragen zijn want sommige inspanning-mimetica vertonen ernstige bijwerkingen.

In het stuk ‘Abnormale AMPK-aktivatie & glucose-opname in spiercellen bij CVS’ hadden we het over het werk van Julia Newton en medewerkers. Deze rapporteerden over een spier-abnormaliteit bij M.E.(cvs) gerelateerd met AMPK een proteïne-complex dat onder normale fysiologische omstandigheden geaktiveerd wordt tijdens spier-samentrekking. Ze maakten ook gewag van mogelijk onderzoek naar potentiële therapieën. Uit onderstaand artikel blijkt ook dat een inspanning-mimeticum de aktiviteit van AMPK kan stimuleren…

————————-

Journal of Pharmacovigilance 3: e138 (2015)

Will exercise mimetics hold promise?

Dario Coletti1,2 & Sergio Adamo1

1Department of Anatomical, Histological, Forensic and Orthopedic Sciences, Histology and Medical Embryology Section, Sapienza University of Rome, Italy

2Department of Biological Adaptation and Ageing, Pierre et Marie Curie University, Paris 6, France

Skelet-spieren staan reeds lang bekend als doelwit van meerdere groei-factoren en hormonen (IGFs [insuline-achtige groei-factoren], steroïden, schildklier- en hypofyse-hormonen), die dikwijls spier-ontwikkeling en homeostase reguleren. Een dergelijke complexe hormonale regulering is niet verrassend als men de vele diverse funkties die spieren uitoefenen in overweging neemt: kracht-ontwikkeling, regulering van de lichaamstemperatuur en metabole opslag (door de proteïne-inhoud). Aktieve spieren zijn verantwoordelijk voor meer dan 90% van het totaal energie-verbruik door het lichaam. De zienswijze dat spieren een bron zijn van meerdere hormonen maakt skelet-spieren de grootste endocriene klier van het lichaam en waarschijnlijk de meest complexe, omwille van het aantal (honderden) peptiden die het secretoom [geheel van eiwitten uitgescheiden door een cel] vormen.

Een nieuwe kijk op de spier bij inspanning als endocrien orgaan

Enkele spier-produkten (myokinen [cytokinen afgegeven door spiercellen in respons op inspanning]) hebben een paracriene funktie, het reguleren van spier-massa (myostatine [negatieve regulator van de spier-massa], IL-4, IL-6). Andere, zoals IL-8, irisine [het -controversieel- “inspanning-hormoon”] en BDNF, moduleren het vet-weefsel metabolisme, of bv. IL-6 en bijkomende myokinen staan bekend om hun werking op de lever, beenderen, immune en vasculaire systemen. Dit geeft aan dat skelet-spieren, die sterk gevasculariseerd zijn, in staat zijn meerdere doelwitten te beïnvloeden via of endocriene mechanismen. Inderdaad: de endocriene funkties van skelet-spieren werd reeds lang vermoed op basis van klinische bevindingen: alle abnormaliteiten die het metabool syndroom [een chronisch stofwisselingsprobleem] kenmerken, zijn verbonden met een gebrek aan lichamelijke aktiviteit, net zoals een verhoogd risico op kanker, cardiovasculaire ziekten en osteoporose. Zodoende reguleren spieren inderdaad het metabolisme van veel afgelegen weefsels via myokinen. De molekulaire identiteit van de myokinen, hun signalisering naar weefsels toe, de metabole responsen opgewekt door dergelijke signalen, dragen allemaal bij tot een complex metabool netwerk dat wordt onderzocht op molekulair en fysiologisch niveau.

Inspanning-mimetica: mogelijke toepassingen en verkeerd gebruik

Het idee om door het myokine-netwerk als doelwit te kiezen men de signalen opgewekt door spieren bij inspanning kan nabootsen, is de rationale voor een nieuwe familie medicijnen, de inspanning-mimetica [Matsakas A, Narkar VA. Endurance exercise mimetics in skeletal muscle. Curr Sports Med Rep (2010) 9: 227-232 /// Vina J, Sanchis-Gomar F, Martinez-Bello V, Gomez-Cabrera MC. Exercise acts as a drug; the pharmacological benefits of exercise. Br J Pharmacol (2012) 167: 1-12]. Inspanning-mimetica zijn een heterogene groep molekulen die de capaciteit hebben mechanismen te induceren die fysiologisch geaktiveerd worden door inspanning, en zo uithouding stimuleren en spier-atrofie voorkomen. [Brault JJ, Jespersen JG, Goldberg AL. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1alpha or 1beta over-expression inhibits muscle protein degradation, induction of ubiquitin ligases and disuse atrophy. J Biol Chem. (2010) 285:19460-19471 /// Tadaishi M, Miura S, Kai Y, Kawasaki E, Koshinaka K et al. Effect of exercise intensity and AICAR on isoform-specific expressions of murine skeletal muscle PGC-1a mRNA: a role of ß2-adrenergic receptor activation. Am J Physiol Endocrinol Metab (2011) 300: E341-349 /// Fan W, Atkins AR, Yu RT, Downes M, Evans RM. Road to exercise mimetics: targeting nuclear receptors in skeletal muscle. J Mol Endocrinol (2013) 51: T87-87T100] Onder andere GW1516 (ook bekend als GW501516 [aktivator, receptor-agonist van PPARβ/δ (nucleaire hormoon-receptor) = onveilig doping-produkt ‘Endurobol’]) of AICAR [5-amino-imidazol-4-carboxamide ribonucleotide; een AMP-analoog dat de aktiviteit van AMPK kan stimuleren; het verhoogt de metabole aktiviteit van weefsels door het wijzigen van de spier-samenstelling] zijn aktivatoren van AMPK, PPARs [peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren; groep van receptor-eiwitten in de kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren] en PGC-1 [‘proliferator-activated receptor gamma co-activator 1-alpha’; lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme; stimuleert mitochondriale biogenese], een complex van effector-proteïnen, transcriptie-factoren en co-aktivatoren. Dit mechanisme leidt uiteindelijk tot de aktivatie van mitochondriogenese en spier oxidatief metabolisme, zoals dat zou gebeuren in respons op een verhoogde AMP/ATP-ratio, die fysiologisch volgt op inspanning en energie-consumptie. Opmerkenswaardig: inspanning-mimetica zoals GW1516 bleken bio-aktief bij mensen [Sprecher DL, Massien C, Pearce G, Billin AN, Perlstein I et al. Triglyceride: High-Density Lipoprotein Cholesterol Effects in Healthy Subjects Administered a Peroxisome Proliferator Activated Receptor d Agonist. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2007) 27: 359-365], wat een voor de hand liggende toepassing voor deze medicijnen suggereert. Ook het anti-oxidant resveratrol bleek synergie te vertonen met inspanning, met een positieve invloed op spier-prestaties, mitochondriogenese en insuline-gevoeligheid; het werking-mechanisme, dat blijkbaar verder strekt dan zijn anti-oxidant effekt, is echter nog onduidelijk [Mankowski RT, Anton SD, Buford TW, Leeuwenburgh C. Dietary Antioxidants as Modifiers of Physiologic Adaptations to Exercise. Med Sci Sports Exerc. (2015)].

Aangezien inspanning-mimetica myofibers [myofiber = meerkernige spiercel] meer energie-efficiënt en vermoeidheid-resistent maken via het verminderen van glycogeen-afhankelijkheid en het verhogen van de vetzuur-oxidatie, werden veel mogelijke toepassingen voorgesteld naar pathologie toe, inclusief de farmacologische behandeling van met kanker en diabetes geassocieerde cachexie [veralgemeende zwakte-toestand] en sarcopenie [verlies aan spier-massa en -funktie] [Lenhard JM, Lancaster ME, Paulik MA, Weiel JE, Binz JG et al. The RXR agonist LG100268 causes hepatomegaly, improves glycaemic control and decreases cardiovascular risk and cachexia in diabetic mice suffering from pancreatic beta-cell dysfunction. Diabetologia (1999) 42: 545-554 /// Moresi V, Pigna E, Aulino P, Berardi E, Rossi E et al. (2013) Mechanisms underlying exercise-mediated rescue of cachexia. Eur J Transl Myol (2013) 23: 14-15].

Bij de mogelijke toepassingen voor de algemene populatie, zouden inspanning-mimetica kunnen worden gebruikt om veel gevolgen van inaktviteit te wijden aan veroudering, verminderde zwaartekracht, gedwongen immobilisatie of levensstijl te vermijden; daarbij horen de ontwikkeling van insuline-resistentie, vet-accumulatie, metabool syndroom, type-2 diabetes (allemaal aandoeningen met hoge sociale kosten). Er dient te worden aangestipt dat, hoewel GW1516 synergetisch was met inspanning en uithouding induceerde bij muizen, het de gen-expressie in spieren verhoogde zonder de uithouding significant te veranderen wanneer het werd toegediend aan sedentaire muizen. Andersom bleek AICAR metabole gen-expressie te induceren en uithouding te versterken bij sedentaire muizen [Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell (2008) 134: 405-415]. Het gebruik van “inspanning-pillen” als respons op het steeds ernstiger wordend probleem van lichamelijke inaktiviteit werd elders bediscussieerd en becommentarieerd, en de capaciteit van inspanning-mimetica om inspanning volledig na te bootsen werd in vraag gesteld [Warden SJ, Fuchs RK. Are “exercise pills” the answer to the growing problem of physical inactivity? Br J Sports Med (2008) 42: 862-863 /// Rantzau C, Christopher M, Alford FP. Contrasting effects of exercise, AICAR and increased fatty acid supply on in vivo and skeletal muscle glucose metabolism. J Appl Physiol (2008) 104: 363-370]. Het is evident dat de toxiciteiten van de verscheidene inspanning-mimetica ernstig moeten worden genomen en over nagedacht in de context van een therapeutische indicatie.

Als versterkers van fysieke prestaties, zullen behandelingen met inspanning-mimetica worden beschouwd als doping in de sport. Inderdaad: AICAR amplificeerde bij muizen de normale respons op inspanning en induceerde grotere uithouding, wat het de bezorgdheid over misbruik door atleten oproept. Bijzonderlijk bij marathon-lopen, fietsen en lange-afstand zwemmen zou er een groot effekt kunnen zijn. Er zijn echter testen beschikbaar voor het detekteren van GW1516 en AICAR, en hun metabole neven-produkten.

Hard werken of pillen slikken?

Inspanning-mimetica zouden de ideale behandeling kunnen zijn voor patiënten die geen toegang hebben tot of moeten stoppen met uithouding-training-programma’s (omwille van allerlei omstandigheden). Daarnaast zouden inspanning-mimetica kunnen worden gebruikt om specifieke metabole mechanismen, die gewijzigd zijn bij sommige spier-pathologieën of bij aandoeningen gelinkt met ouder-worden of gedwongen immobiliteit, te targetten. Er is een potentieel voor klinisch gebruik van inspanning-mimetica: GW1516 en AICAR kunnen effekten hebben op het suiker- en lipiden-metabolisme, en zodoende metabool syndroom behandelen of vertragen. GW1516 kan de respons op zelfs matige inspanning versterken, terwijl AICAR zou kunnen worden gebruikt wanneer geen inspanning mogelijk is.

Lichamelijke inspanning heeft echter systemische effekten en het is zeer onwaarschijnlijk dat één enkele molekule of mechanisme de complexiteit van inspanning-effekten op het organisme kan nabootsen. Het gebruik van inspanning-mimetica voor orgaan-falen, zoals COPD (dat minder sterk gekenmerkt wordt door spier-verlies dan kanker) blijft dan ook speculatief. Zelfs al kunnen we algemene inspanning-mimetica effekten gemedieerd door selektieve spier-stimulatie niet uitsluiten, ontbreekt dergelijk bewijs en de impact van inspanning-mimetica op verschillende organen dient te worden opgehelderd. De research dient te worden voortgezet om het complex netwerk van de myokinen en hun werking-mechanismen te karakteriseren, en op molekulair niveau de spier-respons op inspanning te verduidelijken. Farmacologisch onderzoek zou bovendien moeten streven naar de ontwikkeling van nieuwe molekulen die in staat zijn te interfereren met deze complexe mechanismen met minimale toxiciteit, met als belangrijke doelwitten het verminderen van de sociale kosten van het metabool syndroom en bijdragen aan kanker-preventie.

————————-

In een review-artikel (‘Utilizing small nutrient compounds as enhancers of exercise-induced mitochondrial biogenesis’) in het tijdschrift ‘Frontiers in physiology’ (2015; 6: 296) bespreken Britse onderzoekers farmaceutische stoffen en kleine bio-aktieve voedingstoffen waarvan wordt beweerd dat ze inspanning-responsieve signalisering-mechansimen in skelet-spieren zouden kunnen versterken.

Volgens hen kan het hierboven vermelde GW501516 niet echt als een inspanning-mimeticum worden gezien maar in het beste geval als een inspanning-‘enhancer’ want het verhoogde de uithouding-capaciteit enkel wanneer het werd gecombineerd met inspanning (bij muizen). Het zou ook aanleiding tot kanker kunnen geven. Het gebruik van AICAR (werd ook getest bij muizen) in vivo blijkt twijfelachtig. Al bij al zijn er nogal wat vragen rond de haalbaarheid van een echt inspanning-mimeticum.

Volgens de Britten is het gebruik van ‘functional foods’ of kleine bio-aktieve ingrediënten om inspanning-responsieve netwerken te beïnvloeden wel beloftevol. Ze bespreken Groene Thee Extracten (GTEs; een klasse polyfenolische flavonoïden waarvan epigallocatechine-gallaat (EGCG) de krachtigste werking zou hebben), caffeïne (induceert de aktivatie van AMPK), epicatechinen (flavonoïden uit cacao), de polyfenolen resveratrol & quercetine, en het gebruik van ‘branch-chain’ aminozuren (BCAA, ‘vertakte’ aminozuren zoals leucine, isoleucine & valine; stimuleren PGC-1α & SIRT1 gen-expressie). Deze molekulen dienen te worden gezien als inspanning-versterkers, niet als -mimetica. Onderzoek vereist!

Lees ook ‘Mogelijke therapeutische interventies voor mitochondriale dysfunktie’, over interventies om sarcopenie te reduceren.

december 9, 2015

Revalidatie voor patiënten met M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 1:30 pm
Tags: , , ,

In onderstaande commentaar bespreekt Prof. Jo Nijs (samen met zijn collega Anneleen Malfliet) een studie (door Vos-Vromans DC et al.; een onderzoek-team samengesteld met mensen van de Universiteit van Maastricht en enkele revalidatie-centra), getiteld ‘Multidisciplinary rehabilitation treatment versus cognitive behavioural therapy for patients with Chronic Fatigue Syndrome: a randomized controlled trial’ (J Intern Med 2015). In dit artikel besluit men dat er bewijs is dat multi-disciplinaire revalidatie efficiënter is voor het reduceren van vermoeidheid dan cognitieve gedragtherapie bij CVS.

Nijs en zijn collega’s blijken vast te houden aan CGT (cognitieve gedragtherapie) en GOT (graduele oefen therapie) als basis voor de behandeling van M.E.(cvs), ook al wordt gewag gemaakt van het “verleggen van de grenzen”. Nijs blijft echter refereren naar White PD et al. (‘Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy and specialist medical care for Chronic Fatigue Syndrome (PACE): a randomised trial. Lancet (2011) 377: 823-36) als ‘standaard’.

Dit werd d.m.v. sterke tegen-argumenten bekritiseerd door onderzoeksjournalist David Tuller (The New York Times) en ‘Visiting Lecturer’ (docent) aan de ‘University of Berkeley Graduate School of Journalism’. Dit was voor geïnformeerde patiënten en hun steungroepen de aanleiding tot nog fellere contestatie. Een oproep voor het vrijgeven van de geanonimiseerde gegevens van het PACE-onderzoek – op basis van de wet op de vrijheid van informatie – werd geweigerd door de ‘Queen Mary University of London’ (de universiteit van Prof. Peter White). Enkele academische researchers her-bekeken de studie van White et al. en concludeerden dat het vol zit met “onverdedigbare methodologische problemen”. De Lancet weigert vooralsnog het artikel terug te trekken maar het artikel werd alvast verwijderd van de ‘Medline Plus’ website (gezondheid-informatie van de ‘U.S. National Library of Medicine’)…

————————-

Journal of Internal Medicine (Editoriaal Commentaar; Pre-print september 2015)

Rehabilitation for patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: time to extent the boundaries of this field

J. Nijs (1,2,3), A. Malfliet (1,2)

1 Pain in Motion International Research Group, Vrije Universiteit Brussel, Brussel, Belgium

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

3 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Revalidatie is de hoeksteen van ‘evidence-based’ geneeskunde voor patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Bovendien zijn inspanning-therapie en cognitieve gedragtherapie de enige ‘evidence-based’ behandelingen [!???!] voor deze patiënten. Maar toch zijn deze niet-farmacologische interventies niet voor alle individuen nuttig, en de effekt-groottes in termen van vermoeidheid en verbeterde levenskwaliteit dikwijls matig. Vandaar dat er meer werk vereist is om de behandeling in het algemeen en revalidatie van M.E./CVS in het bijzonder te verbeteren. De snelheid van innovatie op gebied van M.E./CVS-revalidatie heeft de laatste jaren of decennia wat vertraging opgelopen. In dit nummer van de ‘Journal of Internal Medicine’, rapporteren Vos-Vromans et al. echter over een innovatieve studie die aantoont dat interdisciplinaire revalidatie [CGT met extra’s] doeltreffender is dan cognitieve gedragtherapie wat betreft het verminderen van vermoeidheid voor patiënten met M.E./CVS.

Hun studie bouwt verder op eerder werk: de inhoud en principes van de behandeling liggen in het verlengde van ‘evidence-based’ richtlijnen voor graduele inspanning therapie en cognitieve gedragtherapie voor patiënten met M.E./CVS. Inderdaad: de ‘experimentele’ behandeling is vernieuwend in termen van zijn multi-disciplinaire benadering en inclusie van elementen uit ‘mindfulness’ en ‘body-awareness’ therapie, maar schikt zich naar de gevestigde revalidatie-principes voor M.E./CVS zoals het stellen van doelen, ‘pacing’ van persistentie-gedrag [lees: “(koppig) volharden van een bepaald gedrag”] en ‘time-contingent grading’ [lees: “opbouwen van een inspanning ongeacht de pijn”].

De auteurs zouden applaus voor hun werk en hun bescheidenheid moeten krijgen: ze noemen de behandeling multi-disciplinaire revalidatie, terwijl het in feite inter-disciplinair van aard was (Er werden bv. inter-disciplinaire team-vergadering gehouden om de vooruitgang te bespreken en de behandeling af te stemmen met de therapeuten). Dit is belangrijk gezien de meerderheid van de succesvolle testen uitgevoerd op het gebied van M.E./CVS mono-disciplinaire therapieën (waar behandeling door één discipline uit de gezondheidszorg wordt aangeboden) adresseren, met bv. psychologen, inspanning-fysiologen of fysiotherapeuten als behandelaar.

De proef uitgevoerd door Vos-Vromans et al. is één van de eerste die aantoont dat multi-disciplinaire behandeling superieur is boven mono-disciplinaire behandeling van M.E./CVS-patiënten. Toekomstig werk zou de potentiële voordelen van trans-disciplinaire zorg, met als centrale focus het verbeteren van de patiënten-zorg d.m.v. een team-benadering waarbij verantwoordelijkheden worden gedeeld en de normale grenzen van de verschillende gezondheidszorg-beroepen minder uitgesproken zijn, moeten onderzoeken. Het feit echter dat 2 gezondsheidszorg-disciplines betrokken waren bij het aanbieden van meerdere aspecten van de behandeling (er werd graduele reaktivatie en ‘pacing’ aangeboden door zowel een ergotherapeut als een fysiotherapeut, en sociale re-integratie werd betracht door een ergotherapeut en een maatschappelijk werker, en een psycholoog samen met een ergotherapeut gaven slaap-hygiëne instrukties), suggereert dat ze elementen omvatten van trans-disciplinaire zorg in hun revalidatie-programma.

Het idee van ‘vervaagde grenzen’ tussen gezondheidszorg-beroepen leidt tot de kwestie van in welke mate verschillende disciplines vereist zijn om de door Vos-Vromans et al. Beschreven interventie aan te bieden. Het inter-disciplinaire team bestond uit een ergotherapeut, fysiotherapeut, maatschappelijk werker en psycholoog. Het kan worden overwogen dat minder disciplines dezelfde interventies kunnen aanbieden. Graduele aktiviteit kan bv. worden aangeboden door fysiotherapeuten, ergotherapeuten of psychologen. Hetzelfde is waar voor ‘pacing’ van aktiviteit, zelf-management en de slaap-hygiëne module. Het verminderen van het aantal disciplines kan de kosten-efficiëntie en de gemakkelijkheid van de implementatie van de behandeling verhogen. Dit is belangrijk voor een ziekte met een stijgende prevalentie en beperkte beschikbaarheid van zorg. Behandeling van M.E./CVS zou niet beperkt mogen worden tot gespecialiseerde behandel-centra; therapeuten uit de primaire [eerstelijn-] gezondheidszorg zullen en moeten een belangrijke rol blijven spelen voor deze patiënten.

De studie door Vos-Vromans et al., die deze innovatieve inter-disciplinaire behandeling onderzocht, vertoonde meerdere sterke punten: de hoge kwaliteit van de uitkomst-metingen; vergelijking met een gevestigde, ‘evidence-based’ behandeling; focus op de 1994 ‘Centre for Disease’ criteria voor de diagnose van M.E./CVS [Volgens Nijs en collega’s – Meeus M, Ickmans K, Struyf F et al. What is in a name? Comparing diagnostic criteria for Chronic Fatigue Syndrome with or without fibromyalgia Clin Rheumatol (2014) – zouden de Canadese criteria “geen klinisch verschillende beeld” geven; wat door Prof. Leonard Jason & Prof. Julia Newton duidelijk anders wordt gezien => ‘M.E. meer funktioneel verstoord en meer symptomen dan CVS]; en de zorgvuldige a-priori overweging van het passende evenwicht tussen research-methodologie en routine klinische praktijk. Er dienen echter enkele beperkingen te worden opgemerkt. Ten eerste: de uitkomst was beperkt tot zelf-gerapporteerde metingen. Ten tweede: de behandeling-groepen waren onevenwichtig verdeeld (de experimentele groep kreeg meer uren behandeling dan de controle-groep); dit was een rationele keuze gezien de inspanningen van de auteurs om de klinische praktijk maximaal te weerspiegelen, maar impliceert mogelijke bias te wijten aan a-specifieke behandeling-effekten.

Toekomstige verbeteringen aan de huidige revalidatie-protocollen voor M.E./CVS zouden specifieke interventies om pijn (het tweede meest courante en invaliderende symptoom bij de meerderheid van de M.E./CVS-patiënten) dienen aan te pakken. Dit zou therapeutische neuro-wetenschappelijke vorming over pijn kunnen omvatten en het op maat maken van bestaande cognitieve gedragtherapie modules naar de aanwezigheid van pijn toe. Verder dient toekomstig werk te onderzoeken of het revalidatie-programma kan worden aangeboden door één of twee disciplines (en als dat het geval is: welke?), of het doeltreffend is in de primaire of secundaire gezondheidszorg, en of het ook beter is t.o.v. graduele inspanning therapie (de enige andere ‘evidence-based’ behandeling voor M.E./CVS).

Toekomstige studies betreffende revalidatie voor patiënten met M.E./CVS kunnen objectieve én zelf-gerapporteerde uitkomst-metingen omvatten. Dit zou toelaten het effekt van revalidatie op gevestigde fysiologische dysfunkties bij patiënten met M.E./CVS te onderzoeken, in het bijzonder deze die mogelijks verband houden met revalidatie-effekten. Bijvoorbeeld: dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel werd herhaaldelijk aangetoond bij M.E./CVS-patiënten en kan reageren op de ‘mindfulness’ en ‘body-awareness’ sekties van het revalidatie-programma. Dit zou ook het geval kunnen zijn voor abnormale aspecten van het stress-respons systeem bij M.E./CVS, inclusief de dysfunktionele hypothalamus-hypofyse-bijnier as. Met betrekking tot het graderen van lichamelijke in het revalidatie-protocol van Vos-Vromans et al., zou het interessant geweest zijn de mogelijke impact op gevestigde merkers voor immune hyper-responsiviteit op inspanning te onderzoeken. Na inspanning vertonen M.E./CVS-patiënten meer uitgesproken respons van het complement-systeem (verhoogde C4a splitsing-produkten) en van het oxidatieve stress systeem (verhoogde oxidatieve stress gecombineerd met een vertraagde en gedaalde anti-oxidante respons), en een wijziging van het gen-expressie profiel van immuun-cellen. Hoewel bekend is dat deze immuun-responsen op inspanning gerelateerd zijn met symptomen van post-exertionele malaise bij M.E./CVS-patiënten, blijft het onduidelijk of ze genormaliseerd worden door (multi-disciplinaire) revalidatie.

Tot besluit: Vos-Vromans et al. hebben een rigoureuze studie uitgevoerd die aantoont dat inter-disciplinaire revalidatie efficiënter is dan cognitieve gedragtherapie voor het verminderen van vermoeidheid en even doeltreffend voor het verbeteren van de levenskwaliteit van M.E./CVS-patiënten. Hun studie verlegt de grenzen op dit gebied. [Wat wij durven te betwijfelen!]

september 20, 2015

Mitochondrieën-beschermende diëten voor M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 1:10 pm
Tags: , , , ,

Dr Courtney Craig (drcourtneycraig.com) kreeg naar eigen zeggen op jonge leeftijd de diagnose “CVS”. Nu geeft ze voedingsadvies, verkoopt ze supplementen en ‘lifestyle’ therapieën. Ze is lid van de ‘American Clinical Board of Nutrition’ en de ‘American Nutrition Association’. “Doctor” Craig is geen arts (M.D.) en wij raden patiënten ook niet aan de hier besproken ‘behandelingen’ zomaar uit te proberen. We geven het artikel mee om geschoolde artsen/onderzoekers aan te sporen dit nader te bekijken…

————————-

Med Hypotheses. [pre-print Aug 2015]

Mitoprotective dietary approaches for Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Caloric restriction, fasting and ketogenic diets

Craig C

Privé Praktijk, Queens, NY, V.S.

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom is een idiopathische ziekte gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid en neuro-immune abnormaliteiten. Steeds meer bewijsmateriaal wijst een mitochondriale dysfunktie aan als centrale boosdoener van de ziekte, omwille van de aktivatie van immune/inflammatoire mechanismen die de mitochondrieën belasten. Dit artikel exploreert dieet-strategieën die de mitochondrieën beschermen. Cellulaire mechanismen voor ketogene diëten, vasten en calorie-beperking worden reeds decennia-lang bestudeerd en onthullen nu mitochondrieën-specifieke mechanismen die een rol zouden kunnen spelen bij de vermindering van de symptomen van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Toekomstig onderzoek zou de fysiologische effekten van deze dieet-strategieën bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom moeten verkennen.

Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een idiopathische ziekte die wordt gekenmerkt door invaliderende, langdurige vermoeidheid, bijzonderlijk na fysieke of mentale inspanning. Tot op heden zijn er geen medicijnen beschikbaar, aangezien de pathofysiologie onduidelijk blijft. Patiënten krijgen palliatieve zorg [gericht op verzachting of verlichting; niet genezing] waarvan het nut niet gekend is, omwille van het feit dat er beperkte gerandomiseerde, gecontroleerde testen zijn die de behandel-interventies onderzoeken. Weinig patiënten keren terug naar het funktionering-niveau van voor de ziekte en worstelen met levenslange invaliditeit.

Op basis van de huidige stand van zaken wat betreft de pathofysiolgie van ME/CVS, en deze van gelijkaardige chronische vermoeiende ziekten, kunnen dieet-interventies worden geformuleerd die verlichting van de symptomen zou kunnen bieden voor sommige patiënten. Er werden sleutel-kenmerken voor de ziekte aangetoond betreffende mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress. Diëten gericht op mitochondriale dysfunktie, en daardoor mitoprotectief, werden in de literatuur besproken. Deze omvatten calorische restrictie, vasten en ketogene [verhogen de concentratie keton-lichamen; energie-rijke verbindingen die o.a. andere door de hersenen worden gebruikt als brandstof in het geval van hypoglycemie] diëten.

Dieet-trends bij ME/CVS

Veel patiënten rapporteren zelf over het gebruik van speciale diëten om de symptomen van ME/CVS te beheersen. Er zijn echter weinig studies die hebben onderzocht welk effekt deze interventies hebben op de symptoom-ernst en het funktioneel vermogen. ME/CVS-patiënten hanteren heterogene voeding-restrictie patronen. Voeding-sensitiviteiten komen courant voor, wat resulteert in het vermijden van mogelijke voeding-allergenen die de vermoeidheid kunnen verergeren of de darm-klachten kunnen verergeren. Zelf-gerapporteerde gegevens duiden op het vermijden van zuivel, suikers, alkohol, gluten-bevattende granen of alle graan-produkten. Onderzoekers wezen op de geringe inname van groenten en vezels door een grote groep (247) Nederlandse patiënten. Gezien de sterke verbreiding van zelf-opgelegde dieet-restricties bij ME/CVS-patiënten, is er een enorme nood aan gevalideerde voeding-interventies.

Mitochondriale dysfunktie bij ME/CVS

Er is steeds meer bewijsmateriaal voor de rol van mitochondriale gezondheid bij verscheidene chronische ziekten met vermoeidheid als hoofd-symptoom. Dit omvat neurodegeneratieve ziekte, kanker, auto-immune ziekte en cardiovasculaire ziekte. Inderdaad: vermoeidheid is een definiërend symptoom van mitochondriale dysfunktie en er wordt dus beweerd dat deze betrokken is bij de pathofysiologie van ME/CVS. Hoewel er geen definitieve gevalideerde biomerker voor ME/CVS is, werden tekenen van inflammatie, immuun-dysfunktie en nutriënten-deficiëntie die een mitochondriale etiologie ondersteunen in de literatuur beschreven. Of mitochondriale dysfunktie een primaire etiologie of gevolg is, kan echter nog niet worden vastgesteld.

Studies bij ME/CVS-patiënten tonen een mogelijke pathognomonische [kenmerkende] rol voor mitochondriale dysfunktie aan, te wijten aan oxidatieve stress. Er werd verminderd mitochondriaal membraan elektron-transporter coenzyme-Q10 gevonden. Er werden ook significante omgekeerde verbanden geobserveerd tussen de anti-oxidante capaciteit van ME/CVS-patiënten en vermoeidheid-ernst scores. Gebruikmakend van computer-modellen die metaboliet-dynamieken in skelet-sieren tijdens inspanning en herstel simuleren, werd gedaalde mitochondriale capaciteit aangetoond. ME/CVS-patiënten hadden 70% mitochondriale capaciteit vergeleken met controles, met lactaat-accumulatie en vertraagd herstel van de ATP-concentratie [zie ‘Computer-model voor inspanning-intolerantie bij M.E.(cvs)]; een bevinding die consistent is met andere wat betreft abnormale lactaat-concentratie [zie ‘Verhoogd ventriculair lactaat & verlaagd corticaal glutathion impliceren oxidatieve stress bij CVS]. Een gerandomiseerde, dubbel-blinde placebo-gecontroleerde behandel-studie bestaande uit 8 weken supplementering met CoQ10 en NADH verbeterde de vermoeidheid en biochemische merkers voor mitochondriale dysfunktie [zie ‘Oraal Co-enzyme Q10 plus NADH voor M.E.(cvs)], wat verder suggestief is voor een of mitochondriale etiologie.

Tekorten aan glutathion (GSH), superoxide-dismutase (SOD), katalase, GSH-peroxidase en GSH-reductase werden vastgesteld in perifeer bloed van ME/CVS-patiënten. Verder werden merkers voor oxidatieve belasting opgemerkt: significant verhoogde plasma-peroxiden en 8-hydroxy-deoxyguanosine (een merker voor oxidatieve schade aan DNA).

F2-isoprostaan is de gouden standaard om objectief in vivo oxidatieve stress te meten. Een team [rond Vance Spence; Kennedy G, Spence V, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch J. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589; zie ook:Oxidatieve stress] vond stijgingen van F2-isoprostaan bij ME/CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Een andere studie [zie ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning] heeft verhoogd F2-isoprostaan gevonden bij ME/CVS-patiënten in rust en tijdens inspanning vergeleken met gezonde controles.

Mitochondrieën zijn dynamische organellen die hun morfologie wijzigen in respons op stressoren of veranderingen qua cellulair energie-metabolisme. Mitochondrieën ondergaan verlenging, fusie en splitsing; wat de recyclage van membranen toelaat en het herwinnen van onbeschadigd mtDNA om de mitochondriale funktie te behouden. Bioptie-studies bij ME/CVS-patiënten zijn niet overtuigend maar geven veranderingen qua mitochondriale morfologie aan. Een studie vond hypertrofe mitochondrieën in de vastus lateralis van ME/CVS-patiënten vergeleken met controles. Een andere noteerde mitochondriale hyperplasie in biopten, maar geen verandering qua mitochondriale struktuur. [voor een overzicht: Filler K et al. Association of mitochondrial dysfunction and fatigue: a review of the literature. BBA Clin (2014) 1: 12-23] Inderdaad: mitochondriale hyperplasie is een sleutel-kenmerk van mitochondriale ziekte en cellulaire stress via stimulatie van de mitochondriale biogenese. Meer onderzoek is aangewezen, maar deze bevindingen kunnen de mitochondriale dysfunktie als een aandrijver van de ziekte verder verduidelijken.

Chronische virale infekties kunnen verantwoordelijk zijn voor mitochondriale beschadiging. Mitochondrieën zijn gekend betrokken te zijn bij immuun-cel signalisering via stimulatie van de aangeboren immuniteit na detektie van pathogenen. Het buiten-membraan huisvest belangrijke immuun-complexen zoals Toll-like receptoren en het mitochondriaal antiviraal signalisering-proteïne [MAVS; vereist voor aktivatie van transcriptiefactoren die expressie van β-interferon reguleren en bijdragen tot antivirale immuniteit], dat het NF-κB mechanisme triggert. Door deze mechanismen hebben chronische virale infekties het potentieel om een vicieuze cyclus te creëeren die de normale mitobioenergetica verstoort en daardoor oxidatieve stress verhoogt. Onderzoekers [Anand S, Tikoo S. Viruses as modulators of mitochondrial functions. Adv Virol (2013) 738794] bekeken deze mechanismen specifiek bij Coxsackie-virus, Entero-virus en Epstein-Barr-virus – die dikwijls betrokken bleken bij de pathofysiologe van ME/CVS. Talrijke studies vonden latente, of terugkerende, virale infekties bij ME/CVS-patiënten maar een virale etiologie blijft echter onduidelijk.

Mitoprotectieve diëten: calorische restrictie & vasten

Calorische restrictie (CR) wordt dikwijls gedefinieerd als een 20-40% reductie van de calorieën-opname. Calorische restrictie bleek effekten te hebben op de mitochondriale funktie en de redox-signalisering. Deze effekten kunnen worden bekomen via interventies zoals koolhydraten-restrictie, methionine-restrictie of om de andere dag vasten. Op niveau van de mitochondrieën kan CR leiden tot adaptieve responsen die inflammatoire mechanismen, energie-metabolisme, mtDNA-herstel en modulatie van de oxidatieve stress beïnvloeden. Er wordt gedacht dat matige cellulaire stress die voorkomt bij energie-restrictie een hormetisch effekt [schadelijk bij te veel, positief bij weinig] oplevert dat leidt tot adaptieve cel-responsen en weerstand tegen ziekte.

De exacte mechanismen waarmee CR de oxidatieve belasting op de mitochondrieën moduleert, worden niet volledig begrepen maar er wordt gedacht dat het ten dele te wijten is aan de verhoogde expressie van ontkoppelende proteïnen of stress-respons transcriptie-factoren. Een ander voorgesteld mechanisme is dat CR autofagie [strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen; maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten] van beschadigde organellen – zoals mitochondrieën en proteïnen – stimuleert. Tijdens CR ondergaan mitochondrieën splisting, wat kan bijdragen tot de verwijdering van beschadigde mitochondrieën via mitofagie [= autofagie, ‘opruiming’ van (niet-funktionerende) mitochondrieën], wat zodoende leidt tot vermindering van de oxidatieve stress geproduceerd door beschadigde mitochondriale membranen (een cellulair schoonmakend effekt).

Nucleair SIRT1 als redox-modulator

De NAD+-afhankelijke proteïne-deacetylase famile van de sirtuinen [klasse van HDACs – histoon-deacetylasen zijn enzymen die acetyl-groepen (O=C-CH3) verwijderen; van belang bij de vertaling van RNA] staan bekend om hun modulatie van de redox-status in dieren- en menselijke modellen voor CR. Voorkomend in de nucleus, moduleert SIRT1 op een directe manier de oxidatieve stress via deacetylatering van transcriptie-factoren die beschermende genen reguleren. SIRT1 deacetyleert bv. ‘forkhead box’ transcriptie-factoren (FOXO) [transcriptie-factoren die fundamentele cellulaire processen zoals metabolisme, cel-differentiatie, cel-cyclus, DNA-herstel en andere reakties op cellulaire stress controleren] die de expressie van SOD2 [superoxide-dismutase-2] genen bevordert. Op zijn beurt inhiberen ge-upreguleerde SOD2 genen pro-inflammatoire cytokinen zoals TNFα en de interleukine-familie. TNFα is een krachtige verstoorder van de mitochondriale membranen, en kan een vicieuze cyclus van oxidatieve stress in gang zetten wanneer deze voortdurend ge-upreguleerd blijft.

Verscheidene studies bij ME/CVS-patiënten hebben abnormaliteiten in deze families van pro-inflammatoire cytokinen aangetoond. Anderen hebben TNFα-inhibitoren als een potentieel medicijn gesuggereerd.

Op een zelfde manier wordt cytokine-inductie gemoduleerd door SIRT1-aktivatie via inhibitie van het proteïne-complex NF-κB. SIRT1 inaktiveert de p56 subunit van NF-κB door deacetylering. Verhoogde NF-κB aktiviteit werd voorgesteld als een sleutel-mechanisme bij de bestendiging van ME/CVS-symptomen. Na aktivatie, induceert NF-κB transcriptie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1, IL-6, TNFα en COX-2. Er werd gesuggereerd dat verhoogd NF-κB positief gecorreleerd is met vermoeidheid en malaise bij ME/CVS-patiënten. CR kan daarom een middel zijn om deze inflammatoire mechanismen te moduleren en de symptoom-ernst te reduceren.

Mitochondriaal SIRT3 als redox-modulator

Het mitochondriale sirtuine, SIRT3, speelt ook een centrale rol in de redox-signalisering en wordt gemoduleerd via CR. CR induceert peroxisoom ‘proliferator-activated receptor gamma co-activator 1-alpha’ (PGC-1α) [lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme; PGC-1α stimuleert mitochondriale biogenese], wat een ‘master regulator’ van mitochondriale genen is, betrokken bij mitochondriale biogenese, metabolisme, de adaptieve stress-respons en onderdrukking van reaktieve zuurstof soorten (ROS). Er wordt gedacht dat PGC-1α SIRT3 gen-expressie controleert en zou kunnen deelnemen in een positieve feedback-lus in respons op stijgende AMP:ATP ratios. SIRT3 stimuleert ook de aktiviteit van het Krebs-cyclus [complexe reeks biochemische processen betrokken bij het oxidatief metabolisme van glucose; levert energie] enzyme isocitraat-dehydrogenase tijdens CR via deacetylatering. Isocitraat-dehydrogenase levert het reducerend equivalent (NADP+/NADPH) voor de recyclage van glutathion, en biedt zodoende een kritiek mechanisme voor het behouden van de algemene cellulaire redox-status. Tenslotte zorgt SIRT3 voor deacetylering en aktivatie van mangaan superoxide-dismutase (MnSOD), een ander belangrijk enzyme in de anti-oxidante verdediging.

Klinisch gebruik van calorische restrictie en vasten

De klinische manifestatie van deze cellulaire effekten werden bestudeerd in klinische proeven gebruikmakend van verscheidene vast- of CR-protocols. Er zijn verschillende vast-regimes: intermitterend vasten (afwisselende dagen of 2 dagen per week vasten) of periodiek alleen-water vasten (3 dagen of meer elke 2 of meer weken). Proeven met Reumatoïde Artritis patiënten die 1 tot 3 weken enkel-water vasten ondergingen, ervaarden minder subjectieve pijn en inflammatie. Een andere proef bij astmatici met over-gewicht, die 8 weken om de andere dag aan CR deden, vertoonden een daling qua objectieve merkers voor oxidatieve stress en inflammatie. Er werden reducties qua serum-TNFα gevonden, alsook van oxidatie-produkten (o.a. protiën-carbonylen). Ten laatste werd intermitterend vastend tijdens de Ramadan onderzocht. Metingen bij 50 gezonde mannen en vrouwen vóór, tijdens en na de Ramadan vertoonden een onderdrukking van pro-inflammatoire cytokinen IL-1β, IL-6 en TNFα na het vasten.

Proeven met vastende kanker-patiënten die chemotherapie kregen, tonen vermindering van de vermoeidheid en zwakte tijdens de behandeling – die de toxiciteit temperen en een mitochondriaal beschermend effekt suggereren. Een kleine studie bij fibromyalgie-patiënten (dikwijls co-morbide met ME/CVS) vergeleek traditionele reumatologische behandeling met een integratieve benadering die vasten omvatte. Na een periode van 2 weken, vertoonden de CR-patiënten verbeteringen van de ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQ) scores alsook qua stemming [Michalsen A et al. In-patient treatment of fibromyalgia: a controlled non-randomized comparison of conventional medicine versus integrative medicine including fasting therapy. Evid Based Complement Alternat Med (2013) 908610]. Er is meer onderzoek nodig om te bepalen of deze effekten kunnen worden bereikt in proeven met goed geselekteerde ME/CVS-patiënten.

Mitoprotectieve diëten: ketogene diëten

Een ketogeen dieet (KD) – gedefinieerd als een dieet met veel vet, zeer weinig koolhydraten – kan de effekten van CR of vasten nabootsen. De keton-lichamen aceto-acetaat en β-hydroxyboterzuur (βHOB) worden aangemaakt tijdens lipolyse via het genereren van acetyl-CoA, zoals voorkomt bij vasten of bij diëten met zeer weinig koolhydraten en veel vetten. De mitochondriale effekten van KD zijn gelijkaardig met deze die worden gezien bij CR (mechanismen verwant met zoals hierboven beschreven). Het is eigenlijk moeilijk te bepalen of de positieve cellulaire effekten die worden gezien bij CR en ketogene studies te wijten zijn aan verhoogde keton-lichamen, glucose-reductie of de unieke metabole en cellulaire adaptieve toestand die er het resultaat van is.

KD, wat traditioneel wordt gebruikt bij het managen van moeilijk te behandelen epilepsie, staat al lang bekend om zijn neuroprotectieve effekten, mogelijks voortvloeiend uit mitochondriale veerkracht en biogenese. Kanker-research toonde de rol aan van KD bij de verbetering van de mitochondriale werking en bio-energetica. Ketogene diëten werden voorgesteld als een therapeutische benadering voor ziekten die worden gekenmerkt door mitochondriopathie, zoals neurodegeneratieve ziekte. Bij knaagdieren bleken ketonen te leiden tot verhoogd fosfocreatine [belangrijke energie-voorraad in spieren en hersenen] in hartspier-cellen en substantiële verhogingen qua ATP in geïsoleerde hersen-mitochondrieën.

Mitochondriale effekten van β-hydroxyboterzuur

Studies bij knaagdieren tonen dat βHOB een endogene en specifieke inhibitor is van klasse-I histoon-deacetylasen [zie hierboven] – wat resulteert in algemene veranderingen zoals o.a. gen-transcriptie van oxidatieve stress resistentie factoren zoals FOXO3a. Zoals SIRT3-aktiviteit bij CR, richt FOXO3a zich op mitochondriaal MnSOD en katalase om radikalen te ‘doven’, wat βHOB een waardevolle mitochondriale bewaker tegen oxidatieve stress maakt. Bij knaagdieren verbeteren KD de GSH:GSSG ratio door upregulering van de expressie van glutamaat-cysteine-ligase (GCL) in de hypocampus, het bepalend enzyme bij glutathion-biosynthese. Toediening van exogene ketonen [aceto-acetaat, β-hydroxyboterzuur] in vivo en in vitro bleek ook het vermogen te hebben om ROS te reduceren [Masino S, Ruskin D. Ketogenic diets and pain. J Child Neurol (2013) 28: 993-1001]. Andere onderzoekers vonden dat βHOB het NLRP3-inflammasoom – een proteïne dat een rol speelt bij inflammatoire mechanismen en apoptose – kan blokkeren. Daarom zouden KD een middel kunnen bieden om de cytoprotectieve effekten van mitofagie te bevorderen […].

Ketonen en ‘mammalian target of rapamycin’

Ten slotte: keton-lichamen moduleren redox-signalisering via de inhibitie van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) [een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten]. Het mTOR-mechanisme reageert op verscheidene metabole signalen die beïnvloed kunnen worden via het dieet. mTOR wordt gestimuleerd door insuline-signalisering, groei-factoren (IGF-1, IGF-2), ATP:AMP ratios en hyperglycemie. Verminderde mTOR-aktiviteit bevordert glycolytische mechanismen en mitofagie. Verhoogde aktiviteit is geassocieerd met hyperpolarisatie van de mitochondriale membranen en verhoogde oxidatieve molekulen. KD lijkt mTOR-aktiviteit te inhiberen via modulatie van AMPK-aktiviteit, een regulator van de mitochondriale biogenese en beta-oxidatie [de cyclus die acyl-CoA esters doorlopen totdat ze volledig geoxideerd zijn].

Klinisch gebruik van ketogene diëten

Ketogene diëten beslaan een verscheidenheid aan vet/koolhydraten verhoudingen. Veel studies gebruikten een 4:1 ratio [4 gram vetten voor elke gram proteïnen en koolhydraten], deze verhouding is echter moeilijk vol te houden en kan onsmakelijk zijn. Langdurende KD kunnen worden gepland via het monitoren van keton-waarden in het bloed t.o.v. bloed-glucose (Glucose Keton Index Calculator; GKIC) om de individuele respons te bepalen op bepaalde koolhydraten-bevattende voedingsmiddelen.

Het bereiken van een nutritionele ketose met therapeutische serum βHOB-waarden kan worden geholpen door het gebruik van mimetica [Calorie Restrictie Mimetica (CRM) = stoffen die de genetische, biochemische en fysieke werkingen van calorie-restrictie nabootsen; bv. resveratrol, metformine, carnosine, oxalo-azijnzuur, naloxon, leptine, adiponectine, rapamycine, sirtuinen]. Er werd gesuggereerd dat het aanhouden van 2-5 mmol βHOB in het bloed voordelige effekten heeft in modellen voor Alzheimer’s & Parkinson’s [Veech B et al. Ketone bodies, potential therapeutic uses. IUBMB Life (2001) 51: 241-247]. Researchers suggereerden dat synthetische esters of polymeren van βHOB in dosissen van minstens 100-150g [!!!] per dag resulteert in adequate bloed-waarden.

Twee piloot-studies toonden anti-inflammatoire effekten aan van ketogene diëten in obese patiënten met niet-alkoholische vette-lever ziekte. Dieet-proeven of interventionele studies met keton-mimetica zijn beperkt bij mensen tot het bepalen van de anti-inflammatoire of mitochondriale effekten gebruikmakend van objectieve merkers.

Besluiten

Er is steeds meer bewijsmateriaal beschikbaar dat suggestief is voor een mitochondriale etiologie bij ME/CVS. Diëten die focussen op mitochondrieën zouden daarom een veilige, kosten-besparende interventie kunnen zijn voor ME/CVS-patiënten die anders maar beperkte behandel-opties hebben. Ketogene diëten, CR of vasten – die reeds tientalen jaren worden bestudeerd – hebben een geschiedenis van gebruik voor andere aandoeningen, zoals epilepsie, kanker en inflammatoire ziekte. Deze types voeding-strategieën zouden kunnen worden geïmplementeerd onder de begeleiding van een goed opgeleide gezondheid-werker. Voeding-strategieën, in combinatie met traditionele palliatieve behandelingen, dienen ‘evidence-based’ te zijn en in lijn liggen met het huidig begrip van de ziekte. De bestaande kennis en gebrek aan goedgekeurde behandelingen voor ME/CVS, bendadrukt de nood aan ‘evidence-based’ behandel-strategieën gericht op mitochondrieën.

augustus 30, 2015

Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:43 pm
Tags: , , , , , , ,

In ‘Mest-cellen & Substantie-P’ hadden we het voor het eerst over het werk van Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’. Een ander research-team had ook al gerapporteerd over de rol van mest-cellen bij Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’).

Theoharides en zijn medewerkers beschrijven in onderstaand artikel zo’n beetje de stand van zaken aangaande het wetenschappelijk onderzoek over de rol van mest-cellen en histamine in de hersenen. Dit zou ook van belang kunnen zijn bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’.

Theoharides is/was(?) verbonden met een bedrijfje dat een supplement (met de flavonoïden luteoline, quercetine & rutine) op de markt heeft dat inflammatie in het brein zou kunnen verminderen… In het ‘conflict of interest statement’ wordt vermeld dat de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangen-conflict zouden kunnen worden opgevat.

Histamine afgegeven door mest-cellen stimuleren de aktivatie van microglia (al meermaals besproken op deze pagina’s) en kunnen hersen-inflammatie veroorzaken. Jarred Younger van het ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama wist ons ook al te vertellen hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, enz.) zijn om microgliale aktivatie te verminderen (lees: ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’).

Laat dit een oproep zijn om dit verder te onderzoeken bij goed omschreven M.E.(cvs)-populaties!

————————-

Frontiers in Neuroscience (2015) 9: 225

Brain “fog”, inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin

Theoharides TC1, Stewart JM2, Hatziagelaki E3, Kolaitis G4

1Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA; Departments of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

2Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

3Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School Athens, Greece

4Department of Child Psychiatry, University of Athens Medical School, Aghia Sophia Children’s Hospital Athens, Greece

Samenvatting

Hersen-‘mist’ is een verzameling symptomen: verminderde cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ komt voor bij patiënten met autisme-spectrum aandoeningen (ASD), coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, fibromyalgie, mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook ‘minimal cognitive impairment’, dat voorkomt in een vroeg klinisch stadium van Alzheimer; en andere neuropsychiatrische aandoeningen. Hersen-‘mist’ kan te wijten zijn aan inflammatoire molekulen, inclusief adipocytokinen en histamine afgegeven door mest-cellen (MCs), die op hun beurt microglia-aktivatie stimuleren, en focale brein-inflammatie veroorzaken. Er zijn overzichten die het gebruik van natuurlijke flavonoïden [organische verbindingen uit planten] voor de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten beschrijven. Het flavonoïde luteoline heeft talrijke nuttige werkingen: anti-oxidant, anti-inflammatoir, microglia-inhibitie, neuroprotectie en geheugen-verbetering. Een luteoline in liposoom-vorm in olijven-extract verbeterde de aandacht bij kinderen met ASD en hersen-‘mist’ bij mastocytose-patiënten. Gemethyleerde luteoline-analogen met een verhoogde aktiviteit en betere bio-beschikbaarheid bleken doeltreffend ter behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen en hersen-‘mist’.

Inleiding

Hersen-‘mist’ is een constellatie aan symptomen die verminderde mentale scherpheid en cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken omvatten, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ is karakteristiek bij vele neuro-immune ziekten, bij patiënten met coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front. Physiol. (2013) 4: 63], fibromyalgie en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook mensen met autisme-spectrum aandoeningen (ASD) en ‘minimal cognitive impairment’ [MCI; geringe cognitieve stoornis, term die gebruikt wordt wanneer iemand klachten heeft over het geheugen of een andere cognitieve funktie; bij onderzoek wordt een gevonden maar er is (nog) geen sprake van dementie], dat tegenwoordig wordt beschouwd als de vroege klinische presentatie van Alzheimer. Ook patiënten die chemotherapie krijgen, ervaren dikwijls hersen-‘mist’.

Hersen-‘mist’ komt courant voor bij patiënten met systemische [meerdere organen aangetast] mastocytose (SM) of aandoeningen met mest-cel aktivatie. Een overzicht van de symptomen die worden ervaren door patiënten met MC-aandoeningen rapporteerde dat > 90% van hen bijna dagelijks last hadden van matige tot ernstige hersen-‘mist’, en cognitieve stoornissen werden bevestigd d.m.v. een gevalideerd instrument. Patiënten met MC-aandoeningen ervaren ook andere verwante neurologische en psychiatrische symptomen. Het is interessant dat kinderen met mastocytose een verhoogd risico op het ontwikkelen van ASD bleken te hebben, vergeleken met de algemene. Kinderen met ASD worden ook gekenmerkt door hersen-‘mist’ en focale hersen-inflammatie en MC-aktivatie bleek betrokken bij de pathogenese.

Hoewel Alzheimer typisch geassocieerd bleek met ouderdom-‘plaques’ in de hersenen en neurofibrillaire knopen waarbij amyloïd-β (Aβ) [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en tau-proteïnen [diagnostisch voor Alzheimer] zijn betrokken, geeft bewijsmateriaal aan dat oxidatieve stress/ mitochondriale dysfunktie en inflammatie mogelijks betrokken zijn bij Alzheimer. In feite blijken het immuunsysteem en de inflammatie steeds meer betrokken bij neuropsychiatrische ziekten.

Pathogenese/ focale inflammatie

Inflammatoire molekulen die door de hersenen worden afgegeven kunnen bijdragen tot de pathogenese van dergelijke ziekten, en mogelijks ook hersen-‘mist’. De expressie of pro-inflammatoire genen in de hersenen was verhoogd in de hersenen van overleden patiënten met neuropsychiatrische ziekten.

Het is niet duidelijk wat hersen-inflammatie triggert. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert dat stress en blootstelling aan schimmel [o.a. Shoemaker RC, House DE. Sick building syndrome (SBS) and exposure to water-damaged buildings: time series study, clinical trial and mechanisms. Neurotoxicol. Teratol. (2006) 28: 573-88], in het bijzonder door de lucht verspreide mycotoxinen, betrokken kunnen zijn. Het is interessant dat schimmel de afgifte van histamine door MC kan versterken.

Wisselwerking tussen MCs en microglia wordt als kritiek beschouwd bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten [Skaper et al. Mast cells, glia and neuro-inflammation: partners in crime? Immunology. (2014) 141: 314-327]. Microglia-aktivatie is een courante bevinding in hersenen van kinderen met ASD, alsook bij andere psychiatrische ziekten. Aktivatie van microglia, direct of indirect via CRH [‘corticotropin-releasing’ hormoon], zou kunnen bijdragen tot de pathogenese van mentale aandoeningen.

Obesitas

Obesitas bleek geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Adipocytokinen zijn betrokken bij neuro-inflammatie [leptine & adiponectine (proteïne betrokken bij de regulering van glucose-waarden en afbraak van vetzuren); zie Aguilar-Valles A et al. Obesity, adipokines and neuro-inflammation. Neuropharmacology (2015) 96: 124-134] en mogelijks bij dementie, inclusief AD.

MCs zijn verbonden met obesitas, aan obesitas gerelateerde astma en betrokken bij cardiovasculaire ziekte (CAD), waarbij lokale inflammatie betrokken is. Er werd gerapporteerd dat zowel MCs als histamine verhoogd zijn in atherosclerotische kranslagader-plaques. Histamine van MCs doet kranslagaders samentrekken. IL-6 en TNF van MCs zijn onafhankelijke risico-factoren voor CAD en kunnen door MCs worden afgegeven bij stress, wat een myocard-infarct kan veroorzaken. Obesitas leidt tot endotheliale dysfunktie en chronische inflammatie, ook geassocieerd met metabool syndroom [of insuline-resistentie-syndroom of syndroom-X; een chronisch stofwisselingsprobleem].

Rol van mest-cellen

MCs stammen af van voorlopers in het beenmerg, komen tot rijping in weefsels bepaald door de omstandigheden in hun omgeving en zijn kritiek voor de ontwikkeling van allergische reakties, maar ook immuniteit, neuro-inflammatie [Theoharides TC & Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12 /// Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta (2010) 1822: 21-33] en mitochondriale gezondheid [Zhang B et al. Human mast cell degranulation and preformed TNF secretion require mitochondrial translocation to exocytosis sites: relevance to atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. (2011) 127: 1522-1531]. MCs kunnen pro- en anti-inflammatoire mediatoren produceren waardoor ze in staat worden gesteld immuun-modulerende funkties uit te oefenen.

MCs zijn in aanwezig in de hersenen waar ze de permeabiliteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) en de hersen-funktie reguleren. MCs liggen naast CRH-positieve neuronen in bepaalde hersen-gebieden van ratten en reguleren de HPA-as [Theoharides TC et al. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci. (2004) 25: 563-568 /// Theoharides TC & Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front. Biosci. (2007) 12: 1615-1628].

Naast IgE en antigen, worden MCs geaktiveerd door substantie-P (SP), neurotensine (NT) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Eigenlijk leidt allergische MC-stimulatie tot secretie van hemokine-1 [substantie-P homoloog], wat […] IgE-gemedieerde allergische responsen verhoogt. MC-stimulatie door SP wordt verhoogd door IL-33, wat wordt beschouwd als een ‘alarmine’ [alarminen = endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren] dat via MCs het aangeboren immuunsysteem waarschuwt. IL-33 wordt gelinkt aan auto-immune en inflammatoire ziekten [Theoharides TC et al. Targeting IL-33 in auto-immunity and inflammation. JPET (2015) 354: 24-31], bijzonderlijk hersen-inflammatie en de pathogenese van Alzheimer. Antigen kan ook synergistisch werken met ‘toll-like’ receptoren (TLR-2 & TLR-4) om MC-cytokinen te produceren en responsen op pathogenen te reguleren [Abraham SN & St John AL. Mast cell orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. (2010) 10: 440-452].

Eens geaktiveerd, secreteren MCs talrijke vaso-aktieve, neurosensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren. Deze omvatten voor-gevormd histamine, serotonine, kininen, proteasen en tumor necrose factor (TNF), alsook nieuwe gesynthetiseerde leukotriënen, prostaglandinen, chemokinen (CCXL8, CCL2), cytokinen (IL-4, IL-6, IL-1, TNF) en ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), die de BBB-permeabiliteit verhogen. MCs slaan voor-gevormd TNF op in secretorische granulen waarna een snelle release volgt en het geaktiveerde T-cellen stimuleert.

MCs kunnen sommige mediatoren, zoals IL-6, afgeven zonder degranulatie. Daarnaast kan CRH de release van VEGF stimuleren, en IL-1 de release van IL-6, wat een invloed op de hersen-funktie zou kunnen hebben en de HPA-as aktiveren. IL-6 van MCs stimuleert samen met TGF-β de ontwikkeling van Th-17 cellen en MCs secreteren zelf IL-17, wat betrokken is bij auto-immuniteit. De waarden van IL-6 waren verhoogd in het cerebrospinaal vocht (CSV) en plasma van patiënten met ASD. MCs kunnen daarom bijdragen aan neuro-inflammatie [Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PLoS One (2012) 7: e49767 /// Dong H et al. Mast cells and neuro-inflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res. (2014) 20, 200-206] […].

[…]

MCs kunnen de inhoud van individuele granulen en biogene amines zoals serotonine secreteren zonder degranulatie. MCs kunnen communiceren met neuronen via transgranulatie [overdracht van cellulair materiaal]. […] MCs kunnen ook fosfolipiden nano-vesikels [minieme cellulaire ‘blaasjes’] (exosomen) secreteren, die een aantal biologische aktieve molekulen kunnen dragen, op een manier die wordt gedirigeerd door oppervlakte-antigenen. Dergelijke exosomen [van cellen afkomstige vesikels, aanwezig in veel biologische vloeistoffen] zouden kunnen bijdragen tot neuropsychiatrische ziekten. Individuele MCs veranderen ook mee met het circadiaans [dag-nacht] ritme.

Histamine

MCs zijn peri-vasculair gelokaliseerd dichtbij hersen-neuronen in het bijzonder in de leptomeninges [membranen die het brein omgeven] en de hypothalamus, waar ze het meeste van het brein-histamine bevatten. Steeds meer bewijsmateriaal geeft aan dat brein-histamine betrokken is bij de pathogenese van neuropsychiatrische ziekten en de verstoring van de BBB, via MC-aktivatie [o.a. Esposito P et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 303: 1061-1066]. Histamine kan belangrijk zijn voor alertheid en motivatie, alsook cognitie, leren en geheugen. […]

Het lijkt er op dat histamine noodzakelijk is voor alertheid, leren en motivatie, maar te veel histamine zet het systeem af, in MCs en histaminerge neuronen […], wat leidt tot hersen-‘mist’.

Brein-histamine kan worden verhoogd door triggers van hersen-MCs, door histamine-bevattende voedingsmiddelen [voedsel met veel histamine = vis, kaas, vlees en alkohol-houdende dranken; biogene amines zoals putrescine, tyramine en cadaverine kunnen histamine-toxiciteit versterken], histamine geproduceerd door bakterieën [Landete J et al. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. (2008) 48: 697-714] […].

Gunstig effekt van luteoline

Overzichten hebben het potentieel gebruik van flavonoïden bij de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten, inclusief Alzheilmer’s, besproken. [referenties beschikbaar]

Flavonoïden zijn natuurlijk voorkomende molekulen die vooral worden aangetroffen in groene planten en zaden. Helaas bevat ons modern dieet geleidelijk minder flavonoïden en onder deze omstandigheden kan de gemiddelde persoon niet genoeg consumeren voor een positieve impact op de gezondheid. Bovendien, worden minder dan 10% van de oraal ingenomen flavonoïden geabsorbeerd en worden ze uitgebreid gemetaboliseerd tot inaktieve stoffen in de lever.

Luteoline (5,7-3’5’-tetrahydroxyflavon) heeft krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en MC-inhiberende aktiviteiten, en inhibeert ook auto-immune T-cel aktivatie. Luteoline inhibeert ook microgliale IL-6 release, microgliale aktivatie en proliferatie, alsook door microglia geïnduceerde neuron-apoptose.

[…] Er werd aangetoond dat tetramethoxyluteoline een krachtiger inhibitor van menselijke gecultiveerde MCs is dan luteoline.

Luteoline werkt beschermend tegen mitochondriale schade geïnduceerd door methyl-kwik [bij muizen], alsook tegen het triggeren van MCs door kwik en mitochondriaal DNA [Asadi S et al. Luteolin and thiosalicylate inhibit HgCl2 and thimerosal-induced VEGF release from human mast cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2010) 23: 1015-1020].

Luteoline verbeterde het ruimtelijk geheugen […] bij ratten. Luteoline bleek ook de synthese en secretie van neurotrofe factoren in gecultiveerde rat-astrocyten te induceren. Het verwante flavonoïde 7,8-dihydroxyflavon bootste de aktiviteit na van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF). Bovendien bleken de verwante flavonoïden 4’-methoxyflavon en 3’,4’-dimethoxyflavon neuroprotectief. Luteoline beschermde ook tegen cognitieve dysfunktie geïnduceerd door chronische cerebrale hypoperfusie bij ratten […]. Het struktureel met luteoline verwante flavonol quercetine beschermde tegen door amyloïd-β geïnduceerde neurotoxiciteit en verbeterde de cognitie in een muis-model voor Alzheimer. Een metaboliet van quercetine reduceerde het ontstaan van β-amyloïd in gecultiveerde neuronen.

Een preparaat dat luteoline bevat [NeuroProtek (LP) ®] verbeterde significant de aandacht en het gedrag van kinderen met autisme. Dit voeding-supplement bevat luteoline (100 mg per softgel capsule, > 98% zuiver) in olijven-extract […], wat de orale absorptie verhoogt.

Olijven-extract bevat hydroxytyrosol [anti-oxidant, anti-mikrobieel polyfenol], waarvan werd gerapporteerd dat het beschermt tegen hersen-hypoxie, en oleocanthal [anti-inflammatoire en anti-oxidante molekule], dat fibrilisatie van tau-proteïnen inhibeert en de aggregatie van Aβ-oligomeren (betrokken bij Alzheimer) reduceert. Bovendien vermindert olijf-olie en olijf-blad-extract de BBB-permeabiliteit. Gegevens van dieren-studies geven aan dat het gebruik van olijf-olie het geheugen verbetert.

Flavonoïden werden als mogelijk therapeutisch middel voor CAD voorgesteld. Een meta-analyse van epidemiologische studies toonde een omgekeerd verband tussen de inname van flavonol/flavon en CAD. Een review […] rapporteerde dat consumptie van flavonoïden sterk geassocieerd was met lagere mortaliteit door CAD. Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met het middel Pycnogenol [dennen-schors-extract met 65-75% pro-anthocyanidinen (groep flavonoïden)] toonde verbetering van de endotheliale funktie bij patiënten met CAD en een studie over de consumptie gedurende 2 weken van een polyfenol-rijke drank [speciaal ontworpen, met 40 flavonoïden en verwante fenol-molekulen] toonde verlaagde urinaire biomerkers voor CAD.

Luteoline onderdrukte de aktivatie van macrofagen door adipocyten [vet-cellen], inhibeerde endotheliale inflammatie, verhoogde de insuline-sensitiviteit van het endothelium en voorkwam het door niacine [vitamine-B3] geïnduceerde ‘flushing’ [blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht]. Luteoline beschermde ook lage-densiteit lipoproteïnen [LDL] tegen oxidatie en verbeterde dieet-geïnduceerde obesitas en insuline-resistentie, plus het beschermde tegen cognitieve tekortkomingen geïnduceerd door een dieet met veel vet (bij muizen).

Mechanisme voor de werking van flavonoïden

Luteoline inhibeert meerdere signalisering-stappen (inclusief PI3K, NF-κB, PKCθ, STAT3 en intracellulaire calcium-ionen). Flavonoïden inhiberen ook MC-degranulatie […]. Er werd gerapporteerd dat bepaalde flavonoïden cytokine-expressie inhiberen in mest-cellen van muizen via interferentie met IL-33 signalisering.

Flavonoïden kunnen acetylcholinesterase inhiberen, wat acetylcholine zal verhogen en het geheugen verbeteren. Het is van belang dat luteoline de afgifte inhibeert van de excitatorische neurotransmitter glutamaat, terwijl het receptoren voor de inhiberende neurotransmitter γ-amino-boterzuur (GABA) aktiveert […], wat suggereert dat het ook een kalmerend effekt kan hebben. Benzodiazepines die werken via de de aktivatie van GABA-receptoren bleken trouwens te binden op MCs.

Besluit

[…]

Flavonoïden worden als veilig beschouwd. Helaas zijn enkele van de goedkopere bronnen voor flavonoïden die worden aangetroffen in voeding-supplementen (uit pindanoot-schalen en fava-bonen) en deze kunnen aanleiding geven tot anafylactische reakties of hemolytische anemie […]. Flavonoïden worden sterk gemetaboliseerd […] waardoor voorzichtigheid in acht dient te worden genomen wanneer ze worden toegediend met andere natuurlijk polyfenolische molekulen (bv. curcumine, resveratrol) of medicijnen die door de lever worden gemetaboliseerd […]. Tetramethoxyluteoline dat reeds gemethyleerd is en het lever-metabolisme minder zal beïnvloeden, is stabieler en heeft een betere bio-beschikbaarheid. Intranasaal toegediend tetramethoxyluteoline zou het bijkomend voordeel kunnen bieden dat het flavonoïde direct naar de hersenen wordt gebracht via de bloedvaten in de neus (ook aangetoond voor andere stoffen [bv. curcumine; bij muizen: Zhuang X et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. (2011) Mol. Ther. 19: 1769-1779]).

januari 24, 2015

Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management

De Amerikaanse wetenschapper Michael B. VanElzakker lanceerde in 2013 de hypothese die stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag is dat kan voorkomen wanneer sensorische knooppunten (die in of nabij de meeste organen liggen) van de nervus vagus (de zwervende zenuw) zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie (zie ‘Nervus Vagus Infektie Hypothese voor CVS’).

We hadden op deze pagina’s al geattenteerd op ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ – acetylcholine, de belangrijkste neurotransmitter van de nervus vagus, zou inflammatie moduleren – dat een aantal aanknopingspunten biedt waar onderzoekers eventueel kunnen op verder bouwen.

Het ziet er naar uit dat Prof. Nijs en zijn ‘Pain In Motion’ onderzoeksgroep dit hebben opgepikt. Verder bordurend op zijn bedenkingen over de pijn bij M.E.(cvs) (& FM) – zie o.a. Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM’ – zoekt hij verder naar manieren om deze te behandelen.

Voor wat meer duiding betreffende HRV zie o.a. ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

————————-

Clin J Pain (2014) 30: 1099-1105

You May Need a Nerve to Treat Pain

The Neurobiological Rationale for Vagal Nerve Activation in Pain Management

Marijke De Couck, MSc* Jo Nijs, PhD+ & Yori Gidron, PhD*

*Centre for Neuroscience, Faculty of Pharmacy and Medicine, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

+Pain in Motion Research Group, Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

Doelstellingen: Pijn is een complex courant gezondheid-probleem met belangrijke implicaties voor de levenskwaliteit en met enorme economische gevolgen. Pijn kan worden opgewekt n.a.v. weefsel-schade, alsook meerdere andere factoren zoals inflammatie en oxidatieve stress. Bestaat er 1 therapeutisch mechanisme gericht op de verscheidene etiologische factoren bij pijn?

Methodes: In dit artikel, bekijken we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en tussen nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch of beschermend zijn bij pijn.

Resultaten: Nervus vagus aktiviteit inhibeert inflammatie, oxidatieve stress en sympatheische aktiviteit, aktiveert hersen-gebieden die de brein “pijn-matrix” kunnen tegenwerken en ten slotte zou het de analgetische effekten van opioïden kunnen beïnvloeden. Dit alles kan de anti-nociceptieve effekten van nervus vagus aktivatie of van acetylcholine, de voornaamste nervus vagus neurotransmitter kunnen verklaren. Deze bevindingen vormen een ‘evidence-based’ neurobiologische rationale voor het testen en mogelijks implementeren van verschillende nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn-aandoeningen.

Bespreking: In dit artikel, tonen we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch zijn voor pijn. Gezien het bewijsmateriaal en de effekten van nervus vagus aktivatie bij pijn, zouden mensen die betrokken zijn bij pijn-therapie, de aktivatie van deze zenuw ernstig moeten overwegen.

INLEIDING

Pijn is het resultaat van meerdere lokale en systemische processen, en heeft uitgesproken effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Het ervaren van pijn komt voort uit de werking van stijgende en dalende nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en analgetische [analgesie = pijnstilling] signalen, en neuronale plasticiteit op verschillende neurale niveaus. Bij verschillende types pijn hebben sommige behandelingen een bedenkelijke doeltreffendheid. Dit kan komen doordat behandelingen niet gericht zijn op alle onderliggende mechanismen die etiologisch zijn voor pijn en omdat pijn niet homogeen is bij de verschillende subtypes. Dus is het belangrijk nieuwe en doeltreffende behandelingen te identificeren die kunnen worden gerechtvaardigd op basis van wetenschappelijk bewijs dat aantoont dat ze gericht zijn tegen meerdere sleutel-mechanismen van pijn. Gezien zijn kardinale rol bij de communicatie tussen het brein en de periferie, stress-respons en immune regulering, zou de nervus vagus een dergelijk nieuw doelwit kunnen zijn. Dit artikel beschrijft de rol van de nervus vagus bij acute en chronische pijn, en biedt een ‘evidence-based’ omvattende neurobiologische rationale ter ondersteuning van nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn.

NEURO-ANATOMIE VAN DE NERVUS VAGUS IN RELATIE TOT PIJN

De nervus vagus is de 10e craniale zenuw, ‘zwervend’ tussen de hersenstam en het abdomen. Ongeveer 80% van zijn vezels zijn afferent [brengen signalen naar de hersenen] en brengen informatie over van het hoofd, de nek, de thorax en het abdomen naar het brein. De centrale uiteinden van vagale afferenten liggen in de ‘nucleus of the solitary tract’ [NTS; reeks clusters van zenuwel-lichamen die een vertikale kolom grijze-stof vormen in de medulla oblongata (‘verlengde merg’), de onderste helft van de hersenstam, overgaand in het ruggemerg] in de hersenstam, met projectie naar de para-brachiale nucleus [bepaald gebied in grijze hersenstof dat deel uitmaakt van het pijn-systeem] en daaropvolgende de amygdala, de hypothalamus en het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], met een invloed op de autonome en emotionele reakties op schadelijke viscerale [van de ingewanden] stimuli. De pre-ganglionische [verbinden het CZS met zenuwknopen] vagale motor-neuronen van de maag-darm kanaal liggen in de aanliggende dorsale motor-nucleus van de nervus vagus en ontvangen krachtige glutamaterge, catecholaminerge en, voornamelijk, cholinerge en GABA (gama-aminoboterzuur) -erge input van de NTS. De nervus vagus ligt goed gepositioneerd tussen de ingewanden en het brein, en beïnvloedt meerdere lichaam-systemen, inclusief cardiale, immunologische, endocriene, en de aktiviteit van vele organen. Omwille hiervan kan de nervus vagus worden gezien als een mediator- (overbrenger) en modulator-zenuw van pijn-signalen; wat we nu zullen verklaren.

DE ALGEMENE ROL VAN DE NERVUS VAGUS BIJ PIJN

De nervus vagus bezenuwt meerdere ingewand-organen, waarvan het informatie en signalen kan overdragen naar het brein. Daar waar het ruggemerg nociceptieve informatie overbrengt, draagt de nervus vagus andere types van pijn-gerelateerde informatie over, zoals hieronder wordt getoond.

Efferente cardiale nervus vagus aktiviteit [efferente neuronen brengen prikkels van het CZS naar de spieren/organen] wordt niet-invasief gemeten via hartslag-variabiliteit (HRV). De klassieke fysiologie zegt dat verhoogde efferente nervus vagus aktiviteit leidt tot een vertraging van de hartslag, door inhibitie van de sino-atriale knoop [belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren]. Het meten van de tijd tussen afzonderlijke hartslagen, m.b.v. software die de afstand tussen golven op het elektrocardiogram bepaalt, geeft informatie over de ogenblikkelijke hartslag. HRV vertegenwoordigt de tijd-verschillen tussen achteréénvolgende hartslagen (ook bekend als de ‘beat-to-beat’ intervallen). Het is een index die sterk correleert met nervus vagal aktiviteit. Bij vissen reduceerde een bilaterale vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus] drastisch de ‘short-term’ HRV [gezien over korte periodes, gewoonlijk 5 min]. Blokkeren van de nervus vagus aktiviteit d.m.v. atropine [competitieve antagonist van het muscarinische acetylcholine (belangrijkste neurotransmitter van de parasympathicus) receptoren] is verantwoordelijk voor een sterke daling van totale HRV bij alle species die werden getest, van vissen tot mensen. Ten slotte: er werd een lineair verband aangetoond tussen de ‘high-frequency’ component van HRV en de farmacologisch verkregen cardiale vagale tonus.

Van groot belang voor dit overzicht is het feit dat in een studie bij 28 Amerikaanse oorlog-veteranen met verscheidene klinische problemen, bleek dat de HRV omgekeerd gecorreleerd was met het pijn-niveau. Dat resultaat ondersteunt de associatie tussen pijn-ervaring en nervus vagus aktivieit. Experimenteel bleek het anti-nociceptieve effekt van morfine significant was verzwakt na sub-diafragmatische [onder het middenrif] vagotomie, wat suggereert dat de nervus vagus ook nodig is voor een doeltreffende analgesie. Meerdere studies hebben aangetoond dat, na sub-diafragmatische vagotomie, zowel de ernst en de duur van pijn toeneemt terwijl de pijn-drempel daalt. Bovendien werd een toename qua drempels voor mechanische en druk-pijn, en een afname qua gevoeligheid voor mechanische pijn gevonden als gevolg van transcutane nervus vagus stimulatie (t-VNS) bij 48 pijn-vrije vrijwilligers. VNS leek ook de pijn-perceptie bij patiënten met behandeling-resistente depressie te doen afnemen. Tesamen genomen, tonen deze studies causale verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-niveaus. Pijn wordt echter uitgelokt door lokale molekulaire factoren, alsook via systemische en ‘higher order’ [kritisch denken, redeneren, beslissingen maken] processen, die allemaal mogelijk gelinkt zijn met nervus vagus aktiviteit. We zullen nu verder werken op 5 pathofysiologische mechanismen die werden voorgesteld als link tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-modulatie.

DE PATHOFYSIOLOGISCHE MECHANISMEN DIE DE NERVUS VAGUS VERBINDEN MET PIJN

Elk van de volgende sekties of zullen de rol bespreken van een mechanisme dat etiologisch is voor pijn, gevolgd door de nervus vagus modulatie van het mechanisme.

Vagale Modulatie van Inflammatie

Inflammatie speelt een belangrijke rol bij pijn en kan zelf pijn induceren zonder dat er sprake is van weefsel-schade. De immuun-cellen worden gevonden in gebieden met pijn in het algemeen en chronische pijn in het bijzonder, inclusief de huid, het ruggemerg, perifere zenuwen en de dorsale hoorn. De immuun- en gliale cellen nemen deel in chronische pijn, en specifieke inflammatoire signalen zoals interleukine-1β (IL-1β) en TNF-α triggeren hyperalgesie. IL-1β leidt tot uitgebreide transcriptie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in neuronen, wat resulteert in prostaglandine-produktie [prostaglandinen zijn mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties; het enzyme COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], wat op zijn beurt neuronale prikkelbaarheid in somato-sensorische [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt] mechanismen verhoogt. Deze processen zouden dit cytokine in staat kunnen stellen pijn-sensitiviteit te verhogen.

Belangrijk: de nervus vagus informeert het brein over perifere inflammatie door het tot expressie brengen van receptoren voor IL-1β op zijn para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus vagus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-rijke plaatsen]. In respons daarop zet de dalende nervus vagus aan T-cellen uit de milt om acetylcholine (Ach) te produceren, wat anti-inflammatoire effekten heeft op monocyten. Veel studies hebben zich gefocust op dit “cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme” dat beschermt tegen systemische inflammatie via een α7 nicotine Ach receptor afhankelijk mechanisme [zie onze inleiding] dat tot expressie komt op monocyten [zie ook: Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. (2009) 9: 418-428]. Daarnaast aktiveert de nervus vagus een systemisch mechanisme – de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, waarbij cortisol pro-inflammatoire cel-proliferatie inhibeert. Inderdaad: nervus vagus aktiviteit correleert omgekeerd met inflammatie. Verder reduceert VNS sterk perifere inflammatoire cytokinen bij dieren en mensen, in het algemeen alsook specifiek (in een model voor inflammatoire darm ziekte). VNS en Ach verzwakten de afgifte van cytokinen significant en verbeterden de overleving in dodelijke endotoxemie [voorkomen van toxinen in het bloed] of sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] -modellen. Daarnaast beschermt de aktivatie van dit neuro-immuun modulerend mechanisme ook dieren tegen verscheidene omstandigheden waarbij inflammatie een centrale rol speelt [o.a. hartfalen en myocardiale ischemie/reperfusie]. Dus: de nervus vagus kan inflammatie in het algemeen en specifiek bij een pijn-aandoening inhiberen; dit zou kunnen dienen als een belangrijk anti-nociceptief mechanisme voor deze zenuw.

Vagale Modulatie van Aktiviteit van het Sympathisch Zenuwstelsel

Verhoogde sympathische en verminderde parasympathische aktiviteiten komen voor bij pijn. Gestegen sympathische aktiviteit verhoogt de spier-spanning en verstoort de lokale micro-circulatie, wat een pijnlijke zuurtstof-tekort kan veroorzaken. Door nociceptie geïnduceerde en sympathische bestendigde vasoconstrictie leidt tot onvoldoende bloeddoorstroming voor de werkende spieren, wat spier-hypoxie en verhoogde oxidatieve stress oplevert, wat op z’n beurt spier-nociceptie kan triggeren. Een experimentele studie bij ratten toonde aan dat chronisch verhoogde epinefrine-waarden, voorkomend na vagotomie, perifere β2-adrenerge receptoren desensitiseren, en leiden tot de versterking van hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] door bradykinine [peptide dat zorgt voor verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, contractie van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn wanneer het geïnjecteerd wordt in de huid] en bijdragen tot chronische veralgemeende pijn syndromen. In een studie bij mensen met chronische pancreatitis, bleken de tolerantie-drempels voor druk-pijn lager bij patiënten met hogere norepinefrine (NE) -waarden vergeleken met patiënten met normale NE. Bovendien is noradrenaline, via de werking op α1- en α2-adrenoceptoren, betrokken bij de intrinsieke controle van pijn. Perifeer noradrenaline, dat voornamelijk wordt afgegeven door het sympathisch zenuwstelsel, heeft weinig invloed op gezonde weefsels, terwijl bij beschadigde of ontstoken weefsels het variërende effekten geeft, zoals verergering van de pijn bij neuropathie.

Hoewel niet altijd het geval, werken de 2 takken van het autonoom zenuwstelsel – de sympathicus en de parasympathicus – op een complementaire manier, waarbij stijgingen in één tak geassocieerd zijn met dalingen in de andere. Een experimentele studie bij ratten wees uit dat vagotomie een chronische verhoging qua plasma epinefrine induceerde. Bij patiënten met hartfalen bleken verscheidene indicatoren voor HRV omgekeerd gecorreleerd met NE-waarden. Experimentele vagotomie leidt tot verhogingen qua epinefrine in het bijnier-merg, terwijl Ach – de primaire vagale neurotransmitter – NE-waarden reduceert. Verder daalde, bij muizen met chronisch hartfalen, de NE-concentratie in het hart significant tijdens VNS vergeleken met ervoor VNS en keerde deze terug naar baseline na beëindiging van VNS. Ten laatste: medetomidine [anaestheticum], een α2-adrenerge agonist en analgeticum, aktiveert cardiale nervus vagus aktiviteit via de modulatie van de baroreflex-controle. [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] Te samen genomen ondersteunen deze bevindingen de notie dat de nervus vagus over het algemeen sympathische aktiviteit inhibeert.

Een factor die relevant is voor de sympathische dominantie in het autonoom zenuwstelsel is psychologische stress. Een opéénstapeling van traumatische levensgebeurtenissen bleek één van de voorspellers voor de transitie van acute naar chronische pijn. Uit ‘cross-sectionele’ research bleek dat stress-niveaus omgekeerd gerelateerd zijn met nervus vagus aktiviteit, terwijl experimenteel onderzoek [studie bij schaak-kampioenschappen] toonde dat acute oncontroleerbare stress de nervus vagus aktiviteit reduceert. In tegenstelling daarmee: baseline nervus vagus aktiviteit bedaart fysiologische responsen op acute stress. Mensen met lage HRV hadden meer langdurige cardiale, inflammatoire en stress-hormoon responsen op stress dan degenen met een hoge HRV. [Low vagal tone is associated with impaired post-stress recovery of cardiovascular, endocrine and immune markers. Eur J Appl Physiol. (2010) 109: 201-211] Dus: vermits zowel sympathische aktiviteit en stress kunnen bijdragen tot pijn, kan nervus vagus aktiviteit sympathische en stress-responsen moduleren naar een meer gebalanceerde en adaptieve stress-respons. Dit werd aangetoond in experimentele studies die suggereren dat afferente VNS dalende serotonerge en noradrenerge neuronen kan moduleren tot pijn-reductie. De modulatie van sympathische aktiviteit d.m.v. vagale stimulatie kan dus analgetische effekten hebben.

Vagale Modulatie van Oxidatieve Stress

Oxidatieve stress komt voor wanneer er een onevenwicht is tussen pro-oxidanten en anti-oxidanten, in het voordeel van de eerste, en dit bleek geassocieerd met bepaalde pijn-aandoeningen. Reaktieve zuurstof-soorten dragen bij tot en/of bestendigen chronische pijn. […] Inspuiting van anti-oxidanten oefent een analgetisch effekt uit. Het anti-oxidant vitamine-E bleek spier-krampen, die dikwijls voorkomen bij hemodialyse-patienten, te reduceren. Cordero et al. zagen een significante negatieve correlatie tussen coenzyme-Q10, een anti-oxidant, en parameters voor hoofdpijn [Oxidative stress correlates with headache symptoms in fibromyalgia: coenzyme-Q10 effect on clinical improvement. PLoS One. (2012) 7: 35677; zie ook elders op deze pagina’s]. Hierbij herstelde de toediening van oraal coenzyme-Q10 de biochemische parameters en induceerde het een significante verbetering qua klinische en hoofdpijn-symptomen. Verder toonden andere onderzoekers aan dat oxidatieve stress een sleutel-rol speelt bij de pathogenese van het complexe regionale pijn syndroom. In tegenstelling daarmee bleek de Nrf2 [transcriptie-]factor, die beschermt tegen oxidatieve stress en inflammatie via de inductie van anti-oxidante en detoxificerende genen door binding met een anti-oxidant respons-element, anti-nociceptieve effekten te hebben tegen inflammatoire pijn in een dier-model.

In ‘cross-sectionele’ research was nerus vagus aktiviteit significant omgekeerd gecorreleerd met malondialdehyde, een biologische merker voor oxidatieve stress. Bij experimenteel onderzoek werd het anti-oxidatieve effekt van Ach aangetoond bij NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte. ACh verzwakte gedeeltelijk maar significant de NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte, die ook werd tenietgedaan door de toevoeging van atropine-sulfaat. Dus: oxidatieve stress draagt bij tot pijn-aandoeningen en nervus vagus aktiviteit.

Vagale Modulatie van Hersen-activiteit

Het ‘pijn-matrix’ model van hersen-gebieden die gewoonlijk aktief zijn tijdens pijn, omvat de peri-aqueductale grijze-stof (PAG) [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] en de rostrale ventromediale medulla [deel van ‘verlengde merg’] in de hersenstam, alsook de hippocampus, amygdala, thalamus, het putamen en insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] in het limbisch systeem, en [bepaalde delen van] de hersenschors.

Een overzicht van studies bij mensen toonde dat VNS de aktiviteit in de thalamus, het cerebellum, de orbito-frontale cortex, het limbisch systeem (amygdala, hippocampus), de hypothalamus en de medulla verandert. [A review of functional neuro-imaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). J Psychiatr Res. (2003) 37: 443-455] Er is echter weinig consistentie betreffende de richting van de veranderingen in deze gebieden; dit kan zijn omdat de studies verschillende patiënten-stalen, verschillende VNS-aktivatie parameters en neuro-imaging technieken gebruikten. Later bleek transcutane VNS de hippocampus- en amygdala-aktiviteiten te reduceren, en de aktiviteit in de insula en linker pre-frontale cortex te verhogen. [BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm. (2007) 114:1485-1493] Aangezien sommige types pijn gepaard gaan met verhoogde aktiviteit in de hippocampus en amygdala, en met verminderde aktiviteit in de insula en pre-frontale cortex, zouden de analgetische effekten van VNS gedeeltelijk kunnen optreden door het omkeren van dergelijke pijn-gerelateerde hersen-aktiviteit patronen. Bovendien bleek stimulatie van de linker pre-frontale cortex (wat VNS doet) via repetitieve transcraniale magnetische stimulatie [opwekken van een elektrisch stroompje in het brein d.m.v. van een korte magneetpuls, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd] post-operatieve pijn te reduceren. Ten slotte: na stimulatie van het pijn-inhiberend gebied PAG d.m.v. diepe hersen stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling waarbij een zgn. hersen-pacemaker wordt geïmplanteerd die elektrische impulsen via elektroden naar specifieke delen van de hersenen stuurt, voor de behandeling van beweging- en affectieve stoornissen], verhoogde de ‘high-frequency’ (parasympathische) component van HRV, samen met de analgetische effekten van de hersen-stimulatie bij patiënten met chronische pijn [Ventral peri-aqueductal grey stimulation alters heart rate variability in humans with chronic pain. Exp Neurol. (2010) 223:574-581]. Te samen genomen tonen deze bevindingen een overéénkomst tussen delen van de pijn-matrix in de hersenen en lage vagale aktiviteit; deze wordt gedeeltelijk omgekeerd door nervus vagus aktivatie. Deze bevindingen suggereren dat nervus vagus aktiviteit geassocieerd kan zijn met aktiviteit in de ‘higher order’ hersen-gebieden die in staat zijn pijn te moduleren, inclusief de linker pre-frontale cortex en de PAG, alsook inhibitie van de limbische gebieden.

Vagale Modulatie van Opioïden

Een vijfde mechanisme waarmee de nervus vagus het ervaren van pijn kan beïnvloeden is door de aanwezigheid van opioïde en cannabinoïde receptoren op de vagale sensorische zenuwen. De opioïde receptor familie bestaat uit 3 leden – de μ, δ en κ opioïde receptoren – die reageren op klassieke opioïde alkaloïden zoals morfine en heroïne, en endogene peptide-liganden zoals endorfinen. Deze receptoren behoren tot de G-proteïne-gekoppelde receptor super-familie en zijn uitstekende therapeutische doelwitten voor de controle van pijn. Mineure opioïden zoals codeïne, dextropropoxyfeen of tramadol werden frequent gebruikt voor de behandeling het beheersen van musculoskeletale problemen. Het gebruik van majeure opioïden [bv. morfine, fentanyl] werd ook uitgebreid tot de behandeling van reumatologische patiënten met hardnekkige pijn.

Zoals reeds eerder vermeld hebben dier-studies aangetoond dat het anti-nociceptieve effekt van morfine significant werd verzwakt na sub-diafragmatische vagotomie, wat aantoont dat de nervus vagus een deel van de analgetische effekten van morfine medieert. Een andere studie bij ratten suggereert dat aktivatie van sub-diafragmatische vagale afferenten een rol kan spelen bij opioïden-afhankelijke anti-nociceptieve mechanismen die worden geaktiveerd door een schadelijke viscerale stimulus. Op dezelfde manier vonden onderzoekers dat vagotomie zorgde voor een reductie van de analgetische versterking […] bij ratten. Pijn kan ook de nervus vagus aktiviteit verminderen. In een studie bij mensen die een operatie ondergingen, verminderde de ‘high-frequency’ (vagale) HRV tijdens ontoereikende verdoving en nociceptie, wat suggereert dat HRV kan worden aangewend als een indicator voor de diepte en de toereikendheid van anesthesie. Een intacte nervus vagus kan dus nodig zijn voor anti-nociceptive effekten van opioïden en hun afgeleiden, en HRV kan de toereikendheid van analgesie aangeven.

DE MEDIËRENDE ROL VAN CENTRALE SENSITISATIE

Er is de hypothese dat elk van de 5 hierboven uitgelegde mechanismen een belangrijke finale mediërende factor, namelijk hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel, beïnvloeden en de neuronen voor schadelijke stimuli sensitiseren (centrale sensitisatie). Centrale sensitisatie wordt “operationeel gedefinieerd als een versterking van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel die pijn-hypersensitivieit uitlokt”.

Centrale sensitisatie weerspiegelt versterkte nociceptieve ‘bottom-up’ aktivatie (bv. temporale sommatie [aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel] van pijn), verhoogde aktiviteit van pijn-facilitering mechanismen en het slecht funktioneren van dalende pijn-inhiberende mechanismen, die resulteren in dysfunktionele endogene analgetische controle [Nijs J et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain. (2008) 139: 439-448: “pijn-inhibitie start trager voor CVS-patiënten in vergelijking met gezonde indivduen”]. Dit laatste zou kunnen zijn omwille van een dysfunktionele opioïden-gebaseerde anti-nociceptie, die etiologisch gelinkt is met lage nervus vagus aktiviteit. Bovendien is de pijn-neuromatrix over-aktief bij patiënten met centrale sensitisatie. Lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van neuronale synapsen in de anterieure cingulate hersenschors en verminderde GABA neurotransmissie vertegenwoordigen 2 mechanismen die bijdragen tot de over-aktieve pijn-neuromatrix. Zoals hierboven werd uitgelegd, is verhoogde aktiviteit in de pijn-matrix van de hersenen gerelateerd met lage nervus vagus aktiviteit, wat suggereert dat de nervus vagus gedeeltelijk de onderliggende mechanismen van centrale sensitisatie verklaart.

Tenslotte impliceert lage nervus vagus aktiviteit een verminderde anti-inflammatoire werking. Het pro-inflammatoir cytokine IL-1β staat er om bekend een belangrijke rol te spelen bij het induceren van COX-2 en prostaglandine-E2 expressie in het centraal zenuwstelsel, waarvan een upregulering leidt tot neuronale hyper-exciteerbaarheid (in perifere zenuw-uiteinden, het ruggemerg en supra-spinale centra [van het ruggemerg en zenuwweefsel boven de ruggegraat]).

VAGALE MODULATIE VAN OF PIJN: EEN INTEGRATIEF MODEL

De sekties hierboven toonden aan dat de nervus vagus meerdere factoren moduleert die sleutel-processen of modulatoren in de etiologie van acute en chronische pijn zijn. Dit is ons integratief model van nervus vagus modulatie van of pijn. Triggers voor pijn omvatten weefsel-schade, inflammatie en potentiële versterking door psychologische stress of inschattingen. Er wordt gedacht dat deze triggers de nervus vagus aktiviteit veranderen, wat op zijn beurt 5 mechanismen moduleert die etiologisch zijn voor pijn: inflammatie, het SZS, oxidatieve stress, brein-aktiviteit en opioïden.

De 5 mechanismen zijn met elkaar verbonden en elk van hen kan potentieel de prkkelbaarheid van het centraal zenuwstelsel verhogen. Oxidatieve stress kan bv. inflammatie induceren en vice versa, terwijl sympathische aktiviteit ook oxidative stress induceert. De studies die hierboven werden besproken beklemtonen het belang van nervus vagus aktivatie bij pijn-reductie, door de inhibitie van de 5 mechanismen en mogelijks door het reduceren van neuronale hyper-exciteerbaarheid.

NERVUS VAGUS AKTIVERENDE INTERVENTIES BIJ PIJN: 1 GEZAMELIJK BESCHERMEND MECHANISME, GERICHT TEGEN MEERDERE MECHANISMEN TERGELIJKERTIJD

Er werden en worden veel analgetische modaliteiten bij pijn aangewend; die richten zich op één van de mechanismen die werden besproken. Er bleken echter dikwijls bijwerkingen op te treden. Een overzicht naar de analgetische mogelijkheden zoals COX-2 inhibitoren [bv. celocoxib], niet-selektieve niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs), opioïden en andere farmaceutische klassen leerde dat COX-2 inhibitoren en opioïden een significante doeltreffendheid met minimale bijwerkingen hebben. De meeste NSAIDs waren doeltreffende analgetica maar hadden ernstiger bijwerkingen. Uit een bespreking van de klinische evidentie en de aanbevelingen omtrent farmacotherapie voor chronische lage rug pijn bij atleten, bleek dat het eerstelijns middel paracetamol goed te worden getolereerd maar hoge doseringen en langdurig gebruik geassocieerd zijn met lever-toxiciteit. NSAIDs, daarentegen, zouden een doeltreffende tweedelijn optie zijn maar ze hebben bekende risico’s op gastro-intestinale, cardiovasculaire en andere systemische nadelige effekten. De serotonine-NE reuptake-inhibitor duloxetine, een medicijn dat courant wordt gebruikt bij depressie of angst-stoornissen, bleek slechts een matige doeltreffendheid te vertonen en is geassocieerd met systematische nadelige bijwerkingen, zoals o.a. het serotonine-syndroom [vergiftiging met serotonine door gebruik van medicijnen die de serotonine-spiegel verhogen]. Verdere induceerde een inspuiting met anti-oxidanten een significante verbetering qua klinische en symptomen en hoofdpijn, minder spier-krampen en had het een analgetisch effekt. Onderzoekers toonden dat de inductie van anti-oxidanten anti-nociceptieve effekten had tegen inflammatoire pijn in een dier-model. Tenslotte kunnen opioïden een doeltreffende keuze zijn voor matige tot ernstige pijn maar ze gaan gepaard met significante risico’s op nadelige bijwerkingen en een substantieel gevaar voor verslaving en misbruik. De bijwerkingen zijn dikwijls dosis-gerelateerd. Aangezien patiënten met chronische pijn echter zeer dikwijls een behandeling van vele jaren kunnen nodig hebben, is het kritiek dat het risico/voordeel-profiel van de farmacotherapieën strikt wordt geëvalueerd om te verzekeren dat korte en langdurende behandeling voor elke patient geoptimaliseerd worden.

In tegenstelling daarmee zou de nervus vagus alle 5 besproken mechanismen in één keer kunnen aanpakken, met minimale bijwerkingen. Dit kan leiden tot optimaal doeltreffende analgetische effekten. Stimulatie van de nervus vagus kan op verschillende manieren: d.m.v. ‘deep, paced breathing’ [traag, diep, ademhalen vanuit het middenrif; Heart rate variability biofeedback increases baroreflex gain and peak expiratory flow. Psychosom Med. (2003) 65: 796-805], door elektrische VNS met een implanteerbaar apparaat, via een transcutane nervus vagus stimulator, stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus [die de huid rond het oor bezenuwt] of door het toedienen van Ach of zijn afgeleiden. De effekten van verscheidene nervus vagus aktiverende interventies bij pijn werden getest bij mens en dier. Relaxatie door ‘deep, paced breathing’ bleek de nervus vagus aktiviteit te verhogen. Eén vorm van deze interventie is hartslag-variabiliteit biofeedback (HRV-B), waarbij patiënten visuele gecomputeriseerde feedback betreffende hun HRV krijgen. Dit bleek analgetische effekten te geven bij kinderen met funktionele abdominale pijn [FAP; buikpijn waarvoor geen gekende medische verklaring is]. Na 6 sessies verhoogde de autonome balans significant – deze toestand werd gekarakteriseerd als het harmonieus evenwicht tussen sympathische en parasympathische funkties, i.p.v. de dominatie van de sympathische aktiviteit. Verder werd een positieve correlatie gevonden tussen een daling qua LF/HF-ratio (indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit), en een vermindering van de pijn-frequentie en -intensiteit.

Wat betreft elektrische VNS: een studie bij ratten vond een duidelijk anti-nociceptief effekt van VNS in modellen van acute en inflammatoire pijn. Bij epileptische patiënten gaf VNS een significante vermindering van de pijn na druk. t-VNS resulteerde in een verhoogde pijn-drempels (mechanisch en druk) en een reductie qua mechanische pijn-gevoeligheid bij pijn-vrije vrijwilligers. Bovendien reduceerde aktieve t-VNS significant de pijn-waarden tijdens aanhoudende (5 min) pijnlijke warmte vergeleken met controle. […] Voor zo ver we weten zijn er geen gepubliceerde studies over het testen van de effekten van VNS op pijn bij mensen. Dit is nodig om het causaal verband dat wordt vermoed tussen vagale aktivatie en pijn-reductie te bekrachtigen, en om de klinische waarde van een dergelijke behandeling te substantiëren.

Toediening van de vagale neurotransmitter Ach of zijn derivaten reduceert de gedragmatige en fysiologische manifestaties van pijn bij ratten. Oraal donepezil, een acetylcholine-esterase inhibitor (AchEI), reduceerde hyper-sensitiviteit van ratten in een model voor neuropathische pijn. Ten slotte zijn er enkele studies die tonen dat AchEI de analgetische effekten van opioïden versterkt. Bij mensen controleren AchEI ook post-chirurgische en kanker-pijn. Al deze bevindingen samen tonen aan dat nervus vagus aktivatie pijn kan reduceren bij mensen, en het hierboven gepresenteerde model verklaart mogelijks de mechanismen die aan de basis van deze effekten liggen.

BESLUITEN

De nervus vagus kan een belangrijke rol spelen bij pijn-modulatie via het inhiberen van inflammatie, oxidatieve stress en sympathische aktiviteit, en mogelijks via het induceren van een hersen-aktivatie patroon dat incongruent kan zijn met de hersen-matrix voor pijn. Tenslotte kan vagale aktivatie de effekten van het opioïd-systeem bij pijn-modulatie mediëren of er mee in synergie werken. Er wordt gedacht dat al deze mechanismen neuronale hyper-exciteerbaarheid beïnvloeden, wat culmineert in de perceptie van minder pijn. Om alle vermelde neurobiologische redenen, lijkt het gerechtvaardigd de nervus vagus aktiviteit te verhogen om pijn te verminderen, aangezien men met 1 interventie zich alle 5 mechanismen kan aanpakken. Deze hypothese wordt ondersteund door experimentele studies bij dieren en preliminaire interventie-proeven bij mensen.

Toekomstige studies moeten met een grotere methodologische strengheid de effekten testen van nervus vagus aktiverende interventies op pijn bij patiënten met acute en chronische pijn aandoeningen. De identificatie van patiënten-subgroepen (pijn-types, geslacht, enz.) die het meest voordeel halen uit elke methode van nervus vagus aktivatie (HRV-B, VNS, AchEI) vereisen ook verder onderzoek. Daarnaast moeten de voordelen qua kosten van elke type nervus vagus versterkende interventie, in relatie tot pijn-reductie en nevenwerkingen, worden bekeken.

Ten slotte: aangezien nervus vagus aktiverende interventies de analgetische effekten van opioïden zouden kunnen versterken, zijn studies nodig die testen of het combineren van opioïden met nervus vagus aktiverende therapieën kunnen leiden tot gelijkaardige pijn-reductie met lagere dosissen narcotica, en daardoor minder verslavende bijwerkingen en beter herstel. Gezien het bewijsmateriaal en de potentiële effekten van de nervus vagus met betrekking tot het moduleren van belangrijke etiologische factoren bij pijn, dient pijn-therapie de aktivatie van deze belangrijke zenuw ernstig te worden overwogen.

november 29, 2014

Oraal Co-enzyme Q10 plus NADH voor M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:00 pm
Tags: , , , , ,

Bij onze zoektocht naar therapeutische middelen die de oxidatieve stress bij M.E.(cvs) – en daardoor hopelijk ook de post-exertionele malaise – kunnen voorkomen of verlichten (zodat misschien de drempel om tot inspanning te komen kan worden verlaagd), komen we steeds meer mogelijkheden of aanpassingen op bestaande behandelingen tegen – hier de combinatie van Co-enzyme Q10 met NADH. Deze dienen nog steeds te worden onderzocht bij grotere groepen.

Lees ook andere verwante stukken op deze pagina’s (bv. ‘CoQ10 & inflammatie – mitochondriale dysfunktie (FM – inspanning)’, ‘Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM)’, enz.).

Onderstaand werk – ondersteund door de firma die het middel op de markt brengt – werd uitgevoerd door het team van de CVS Research Eenheid van het Vall d’Hebron Universitair Ziekenhuis in Barcelona dat al meerdere publicaties hieromtrent op z’n naam heeft.

————————-

Antioxid Redox Signal. 2014 [pre-print]

Does oral Coenzyme Q10 plus NADH supplementation improve fatigue and biochemical parameters in Chronic Fatigue Syndrome?

Castro-Marrero J, Cordero MD, Segundo MJ, Saez-Francas N, Calvo N, Román-Malo L, Aliste L, Fernandez de Sevilla T, Alegre-Martin J

Vall de Hebron Univ Hospital Research Institute, CFS Research Unit, Barcelona, Spain

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een chronische en zeer invaliderende ziekte die wordt gekenmerkt door langdurige vermoeidheid en meerdere symptomen met een ongekende oorzaak; zonder diagnostische test of doeltreffende behandeling. Inflammatie, oxidatieve stress, mitochondriale dysfunktie en CoQ10-deficiëntie werden goed gedocumenteerd bij CVS. We voerden een 8 weken durende gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde proef uit om de voordelen van oraal CoQ10 (200 mg/dag) plus NADH (20 mg/dag) te evalueren, wat betreft vermoeidheid en biochemische parameters bij 73 Spaanse CVS-patiënten. Deze studie werd geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (NCT02063126). Er werd een significante verbetering qua vermoeidheid (reductie van de FIS totale score; p < 0.05) gerapporteerd voor de behandelde groep vs. placebo. Daarnaast werd ook een herstel van de biochemische paramters gerapporteerd. NAD+/NADH (p < 0.001), CoQ10 (p < 0.05), ATP (p < 0.05) en citraat-synthase (p < 0.05) waren significant hoger en lipoperoxiden (p < 0.05) significant lager in bloed mononucleaire cellen (BMCs) van de behandelde groep. Deze observaties leiden tot de hypothese dat orale toediening van CoQ10 plus NADH potentiële therapeutische voordelen zou kunnen opleveren wat betreft vermoeidheid en biochemische parameters bij CVS. Proeven bij grotere groepen om deze bevindingen te bevestigen zijn gerechtvaardigd.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) […] De etiologie blijft onduidelijk; studies hebben echter aangetoond dat oxidatieve stress en mitochondriale verstoringen naar energie-behoeften toe geassocieerd kunnen zijn met de pathogenese [Castro-Marrero J, Cordero MD, Sáez-Francàs N, Jimenez-Gutierrez C, Aguilar-Montilla FJ, Aliste L, Alegre-Martin J. Could mitochondrial dysfunction be a differentiating marker between Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia? Antioxid Redox Signal (2013) 19: 1855-1860; zie ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?]. Het is onzeker of oxidatieve stress en mitochondriale abnormaliteiten het gemeenschappelijke eindpunt is voor alle dysfunkties aanwezig bij de aandoening. Behandelingen voor CVS zijn grotendeels gericht op symptoom-beheersing. […] Er is een dringende noodzaak aan nieuwe behandelingen. Een beter begrip van de multifactoriële etiologie en pathofysiologie-mechanismen zal inzicht bieden naar geschikte behandelingen toe. CVS is ook geassocieerd met meerdere gerelateerde biochemische en immune abnormaliteiten in multipele inflammatoire, en oxidatieve en nitrosatieve stress (O&NS) mechanismen. Deze mechanismen omvatten: 1) immuun-aktivatie; 2) intracellulaire inflammatie; 3) dysfunktionele mitochondrieën; 4) verlaagde anti-oxidante status; 5) verhoogde oxidatieve en nitrosatieve stress (O&NS), resulterend in schade aan het DNA, essentiële vetzuren (lipiden), proteïnen, mitochondrieën en zelfs rode bloedcellen; en 6) verhoogde translokatie van gram-negatieve bakterieën (lekke darm). Al deze belangrijke processen bleken betrokken bij de ontwikkeling en progressie van de aandoening, en kunnen een instrument vormen voor toekomstige behandeling van CVS. Gegevens suggereren dat CoQ10- en NADH-deficiënties betrokken zijn bij CVS en fibromyalgie (FMS) [Alegre J, Roses JM, Javierre C, Ruiz-Baques A, Segundo MJ, De Sevilla TF. Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Rev Clin Esp (2010) 210: 284-288 /// Cordero MD, Alcocer-Gomez E, De Miguel M, Culic O, Carrion AM, Alvarez-Suarez JM, Bullon P, Battino M, Fernandez-Rodriguez A, Sanchez-Alcazar JA. Can co-enzyme Q10 improve clinical and molecular parameters in fibromyalgia? Antioxid Redox Signal (2013) 19: 1356-1361]. Zowel CoQ10 en NADH spelen een kritieke rol bij mitochondriale ATP-produktie en homeostase van het cellulair metabolisme. Er werd gesuggereerd dat combinaties van natuurlijke anti-oxidante supplementen significant de vermoeidheid kunnen verminderen en zelfs de mitochondriale funktie op lange termijn kunnen herstellen bij CVS-patiënten met onhandelbare vermoeidheid. Preliminaire gegevens tonen een opmerkelijke klinische verbetering na het inzetten van orale supplementering met NADH of CoQ10 bij patiënten met CVS en FMS. Daarom was het onze bedoeling een 8-weken gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde proef (RCT) uit te voeren, om het nu te evalueren van oraal CoQ10 plus NADH wat betreft vermoeidheid en biochemische parameters geassocieerd met oxidatieve stress, bio-energetische status en mitochondriale dysfunktie bij 73 Spaanse CVS-patiënten.

RESULTATEN

Deelnemers aan de studie

[…] Diagnose van CVS volgens de 1994 CDC Fukuda criteria […]. 73 vrouwen met CVS kwamen in aanmerking voor de studie en werden gerandomiseerd (kregen CoQ10 plus NADH of placebo) (gemiddelde leeftijd: 49,3 ± 7,1 jaar). […].

[Exclusie-criteria: acute infektueuze ziekten 4 weken voorafgaand aan de studie; neurologische, psychiatrische (depressie/angst), metabole, auto-immune, met allergie verwante ziekten; dermale of chronische inflammatoire aandoeningen; ongewenste gewoontes (bv. roken, alkohol-misbruik); orale ziekten (bv. periodontitis); aandoeningen behandeld met glucocorticoïden, statinen of antidepressiva/anxiolytica; borstvoeding. Alle patiënten hadden een sedentaire levensstijl. Behandeling met eenvoudige analgetica (NSAIDs, aspirine en COX-2 inhibitoren) was toegelaten tijdens de studie. Slechts 2 patiënten rapporteerden het gebruik van analgetica (paracetamol/ibuprofen).]

[39 CVS-patiënten kregen oraal 200 mg/dag Coenzyme-Q10 plus 20 mg/dag NADH (Vitae Natural Nutrition) in soft-gel capsules – in 2 dosissen per dag gedurende 8 weken.]

[Uitkomst-metingen: verandering (baseline – 8 weken behandeling) qua vermoeidheid-index en waarden van biochemische parameters in BMCs geassocieerd met oxidatieve stress status en mitochondriale dysfunktie. De vermoeidheid-index werd bepaald via de symptomen-vragenlijst FIS-40 (0 tot 160); een hogere totale score wijst op meer ernstige symptomen.]

Effekt van CoQ10 plus NADH op klinische symptomen bij CVS-patiënten

Er werd een significante verbetering van de vermoeidheid geobserveerd bij CVS-patiënten na 8 weken CoQ10 plus NADH vs. placebo: een reductie van de FIS totale score (p < 0.05) […]. Er werden geen nadelige effekten gerapporteerd.

Effekt van CoQ10 plus NADH op NAD+/NADH bij CVS-patiënten

NADH is een co-enzyme dat de energie-produktie kan stimuleren via het aanvullen van de uitgeputte cellulaire ATP-voorraad. De verhouding NAD+/NADH speelt een alomtegenwoordige rol bij het reguleren van de intracellulaire redox-status, en daarom vertegenwoordigt het een funktie van de metabole toestand. Gezien de belangrijke funktie van deze 2 nucleotiden bij het behouden van normale cellulaire homeostase tijdens inflammatie, zouden verdere studies naar de biologische rollen van NAD+/NADH ons begrip omtrent de potentiële rol in relatie met therapieën bij CVS en andere chronische vermoeiende ziekten kunnen vergroten. Naar ons weten is er geen goed gedocumenteerde informatie betreffende de rol van de NAD+/NADH status bij de pathogenese van CVS. We hebben NAD+/NADH waarden gemeten in BMCs van 73 CVS-patiënten behandeld met CoQ10 plus NADH en placebo. Alle patiënten zaten in een klinisch stabiele fase. Na 8 weken behandeling, vertoonden patiënten behandeld met een combinatie van CoQ10 plus NADH significant lagere waarden aan NAD+ vergeleken met placebo (86,9 ± 1,4 vs. 189,4 ± 8,9 pmol/106 cellen; p < 0.001). We observeerden ook significant hogere waarden aan NADH (247,3 ± 5,1 vs. 98,2 ± 4,6 pmol/106 cellen; p < 0.001) en een significant lagere NAD+/NADH ratio (0,36 ± 0,009 vs. 1,92 ± 0,038 pmol/106 cellen; p < 0.001) bij CVS-patiënten na toediening van CoQ10 plus NADH vs. placebo, respectievelijk. Deze resultaten tonen dat NAD+/NADH-waarden in BMCs geassocieerd zijn met verstoring van de bio-energetische status en mitochondriale dysfunktie bij CVS. Gezien het belang van de NAD+/NADH-homeostase bij het behouden van een normale cellulaire werking, is het waarschijnlijk dat deze molekule van therapeutisch belang is bij CVS en andere chronische vermoeiende aandoeningen. Volgens de resultaten van deze studie, kan een verstoord pyridine-nucleotide metabolisme een gevolg zijn van verstoorde mitochondriale respiratoire funktie en kan, ten minste gedeeltelijk, toegeschreven worden aan een verhoogde NAD+/NADH-ratio die aanleiding heeft tot aanmaak van vrije radikalen. Samengevat: deze resultaten geven duidelijk aan dat er een verband is tussen NAD+ en NADH in BMCs bij CVS. Als we de vitale rol van NAD+ (niet enkel voor het behoud van mitochondriale energie-produktie maar ook voor genomische integriteit) in overweging nemen, is het zeer waarschijnlijk dat dit pyridine-nucleotide pathogenisch belangrijk kan zijn bij CVS. De voornaamste vraag of gewijzigd NAD+/NADH bij CVS aktief en direct geassocieerd is met de pathogenese van de ziekte, of een epi-fenomeen van mitochondriale dysfunktie en verstoorde of immuun-cel gemedieerde mechanismen vertegenwoordigt, blijft onduidelijk. De resultaten van deze studie geven duidelijk significante systemische energie-uitputting aan in BMCs van CVS-patiënten.

CVS-patiënten behandeld met CoQ10 plus NADH vertonen uitgesproken toename van de CoQ10-waarden

CoQ10-deficiëntie bleek reeds geassocieerd met een waaier aan menselijke aandoeningen, waarvan enkel werden veroorzaakt door een direct defekt van de CoQ10-biosynthese genen of als een secundair gevolg van andere ziekten. Aangezien werd gesuggereerd dat CoQ10-waarden een potentieel bruikbare biologische merker kunnen zijn voor mitochondriale dysfunktie [Cordero MD, Alcocer-Gomez E, Culic O, Carrion AM, De Miguel M, Diaz-Parrado E, Perez-Villegas EM, Bullon P, Battino M, Sanchez-Alcazar JA. NLRP3 Inflammasome Is Activated in Fibromyalgia: The Effect of Co-enzyme Q. Antioxid Redox Signal (2014) 20: 1169-1180; zie ‘NLRP3 Inflammasoom geaktiveerd bij Fibromyalgie: effekt van Coenzyme Q10], hebben we CoQ10-waarden gemeten in BMCs van behandelde CVS-patiënten versus placebo. Er werd een significante toename van de CoQ10-waarden gezien bij patiënten behandeld met de combinatie van CoQ10 plus NADH vergeleken met de placebo-groep (361,8 ± 37 vs. 155,1 ± 26 pmol/mg proteïnen, p < 0.05 respectievelijk).

CoQ10 plus NADH toont significant gewijzigde mitochondriale werking bij CVS-patiënten

Als indicator voor cellulaire bio-energetische status, hebben we totaal ATP in BMCs van alle CVS-patiënten gemeten. Gemiddeld vertoonden CVS-patiënten behandeld met CoQ10 plus NADH significant hogere ATP-produktie dan placebo (119,24 ± 31,43 vs. 67,45 ± 15,1 nmol/mg proteïne, p < 0.05 respectievelijk). Daarnaast hebben we de citraat-synthase aktiviteit, een enzyme-merker voor mitochondriale massa, in BMCs van CVS-patiënten gemeten in beide interventie-groepen. Interessant is dat we een significante toename qua citraat-synthase aktiviteit bij behandelde CVS-individuen versus placebo observeerden (77,4 ± 22 vs. 46,9 ± 14,1 μmol/min/mg proteïne, p < 0.05 respectievelijk). Deze gegevens tonen een interessante verbetering van de mitochondriale funktie en massa bij CVS-patiënten na 8 weken behandeling met een combinatie met 2 belangrijke bio-energetische co-factoren (CoQ10 & NADH).

CoQ10 plus NADH verminderen oxidatieve schade door de reductie van lipoperoxiden bij CVS-patiënten

Het is geweten dat mitochondriale dysfunktie dikwijls gepaard gaat met een verhoogde aanmaak van mitochondriale ROS/RNS. Aan de andere kant werd voorgesteld dat oxidatieve stress een relevante gebeurtenis is in de pathogenese van CVS en FMS [Cordero MD, Cotan D, Del-Pozo-Martin Y, Carrion AM, De Miguel M, Bullon P, Sanchez-Alcazar JA. Oral co-enzyme Q10 supplementation improves clinical symptoms and recovers pathologic alterations in blood mononuclear cells in a fibromyalgia patient. Nutrition (2012) 28: 1200-1203]. Omdat zowel CoQ10 als NADH een belangrijke anti-oxidante kracht bleken te hebben, hebben we het effekt bepaald van de combinatie bij schade door oxidatieve stress, vergeleken met placebo. Om de oxidatieve stress te bepalen, werden lipoperoxiden geanalyseerd in BMCs van behandelde CVS-patiënten vs. placebo. CVS-patiënten behandeld met CoQ10 plus NADH vertoonden significant lagere waarden qua lipiden-peroxidatie vs. placebo (7,9 ± 2,7 vs. 14,9 ± 3,9 nmol/106 cellen, p < 0.05 respectievelijk).

[Lipiden-peroxidatie werd bepaald via meting van Thiobarbituurzuur Reaktieve Substanties (TBARS) in BMCs].

BESPREKING & TOEKOMSTIGE RICHTINGEN

CoQ10 & NADH zouden 2 potentiële kandidaat-medicijnen kunnen zijn bij de behandeling van CVS en misschien andere chronische vermoeiende ziekten; omwille van 3 belangrijke redenen. Ten eerste: CoQ10 & NADH zijn bio-energetische co-factoren met het potentieel de mitochondriale funktie aan te zwengelen. Ten tweede: CoQ10 plus NADH zijn krachtige opruimers van vrije radikalen die lipiden-peroxidatie en DNA-schade veroorzaakt door oxidatieve stress kunnen verlichten; en ten slotte: het is plausibel dat de potentiële voordelen die via deze studie werden aangetoond (energie-produktie en verbetering van vermoeidheid) ten dele te wijten kan zijn aan hun krachtige anti-oxidante eigenschappen. De huidige studie toont voor de eerste keer aan dat NAD+ en NADH in BMCs significant gewijzigd kunnen zijn bij CVS-patiënten. Eén van de belangrijkste bijdragende factoren tot NADH-depletie bij CVS is chronische oxidatieve stress en een slechte mitochondriale funktie die leidt tot verminderde cellulaire levensvatbaarheid. Oxidatieve stress kan worden gemedieerd door verhoogde reaktieve zuurstof/stikstof soorten (ROS/RNS) en daaropvolgend verslechteren wanneer de cellulaire capaciteit tot detoxificatie van de ROS/RNS gecompromitteerd is. Meerdere pathofysiologische gebeurtenissen bij CVS werden opgehelderd. Aangroeiend bewijs impiceert oxidatieve schade, mitochondriale dysfunktie en stoornissen van het bio-energetisch metabolisme in de pathogenese van CVS. In lijn met deze resultaten rapporteren we voor de eerste keer dat supplementering met oraal CoQ10 plus NADH kan resulteren in een veilige en doeltreffende therapie om de vermoeidheid te reduceren, de mitochondriale funktie en bio-energetisch metabolisme kan helpen herstellen, en oxidatieve schade bij CVS verbeteren. We kunnen ons een centrale rol indenken voor de combinatie van natuurlijk anti-oxidanten (CoQ10 plus NADH) ter aanbeveling, als nuttig voor en tot inzicht van de pathogenese van deze aandoening. Volgens onze resultaten kunnen de veranderingen qua NAD+/NADH inhoud, CoQ10-waarden, lipiden-peroxidatie, intracellulair ATP en aktiviteit van mitochondriaal citraat-synthase echter verklaren dat cellulaire bio-energetische stoornissen, oxidatieve stress en van mitochondriale dysfunktie afhankelijke mechanismen courant voorkomen bij CVS-patiënten en betrokken kunnen zijn bij de ernst van de symptomen. Daarom kunnen CoQ10 plus NADH worden gebruikt als een mogelijke alternatieve en complementaire therapie voor deze aandoening en zelfs voor andere chronische ziekten geassocieerd met vermoeidheid. Er is echter verder onderzoek vereist om de precieze mechanismen op te helderen waarmee de combinatie van anti-oxidante supplementen zouden kunnen bijdragen tot de pathogenese en potentiële therapeutische mechanismen bij CVS en andere chronische ziekten.

INNOVATIE

Klinische rapporten over CVS suggereren een rol voor van mitochondriale dysfunktie afhankelijke gebeurtenissen en oxidatieve schade op cellulair niveau. De tot hier toe gebruikte medicijnen zijn weinig doeltreffend, ze zijn allemaal gericht op het management van ziekte-symptomen. Volgens deze studie zouden het samen toedienen van CoQ10 plus NADH een nieuwe alternatieve en complementaire therapie voor CVS-patiënten kunnen zijn. Bovendien induceerde de combinatie CoQ10 plus NADH een significante vermindering van de vermoeidheid, afname van de oxidatieve schade, verbetering van de mitochondriale funktie een verhoogde energie; wat de potentiële rol in de fysiopathologie van de aandoening aantoont. De hier beschreven resultaten kunnen dienen als een nieuwe manier om experimenten te ontwerpen die kunnen leiden tot een beter begrip van de doeltreffendheid van op mitochondrieën gerichte therapie bij de behandeling van CVS, FMS en zelfs andere chronische aandoeningen.

november 15, 2014

Mitochondriaal anti-oxidant MitoQ

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:42 pm
Tags: , , , ,

In 2013 publiceerde een team van het ‘Neurogenetics Laboratory’ van de ‘Oregon Health & Science University’ een artikel (Mao P et al. ‘MitoQ, a mitochondria-targeted antioxidant, delays disease progression and alleviates pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of Multiple Sclerosis’. Biochim Biophys Acta. 1832: 2322-31) over het bestudeerden van de effekten van MitoQ (een anti-oxidant specifiek op mitochondrieën gericht, afgeleid van co-enzyme Q10 bij muizen met auto-immune encefalomyelitis (EAE) – een aandoening die op Multipele Sclerose lijkende symptomen geeft. Men rapporteerde dat “behandeling met MitoQ beschermend werkt op neuronen, en axonale inflammatie en oxidatieve stress reduceert”. Deze “nieuwe kandidaat voor de behandeling van M.S.” kreeg vanzelfsprekend veel aandacht in de pers.

Niettegenstaande de aanwijzingen door studies bij dieren werd tot hier toe weinig vooruitgang geboekt qua therapeutisch gebruik bij mensen. Het zou bv. geen effekt hebben bij Parkinson (zie artikel). Meerder researchers rapporteerden echter dat MitoQ een anti-oxidante rol heeft en aangezien reaktieve zuurstof-soorten (ROS) betrokken bleken bij de pathologie van M.S. werd dit getest.

In een muis-model voor amyotrofe laterale sclerose (ALS; neurodegeneratieve aandoening gekenmerkt door aftakeling van de motorische neuronen waartoe ook mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress zou bijdragen) bleek MitoQ de aftakeling van de mitochondriale funktie in het ruggemerg en de quadriceps te vertragen. Deze studie door Miquel E et al. van de Faculteit Geneeskunde van de ‘Universidad de la República’ van Montevideo, Uruguay (‘Neuroprotective effects of the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ in a model of inherited amyotrophic lateral sclerosis’) werd gepubliceerd in Free Radic Biol Med. (2014) 70: 204-13).

Wat betreft M.E.(cvs) zijn er ook studies die aangeven dat oxidatieve stress en mogelijks mitochondriale dysfuntie ook een rol spelen. Het lijkt ons daarom niet absurd na te gaan of MitoQ hierbij therapeutisch een rol van betekenis zou kunnen spelen. We geven onderstaand artikel mee om onderzoekers in te lichten en aan te sporen dit na te gaan. Wij willen patiënten geenszins aanzetten dit middel zomaar te gaan gebruiken. Te meer omdat de auteurs patenten hebben op gebied van op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten en consultanten zijn voor Antipodean Pharmaceuticals die het produceert en op de markt brengt (en tevens voor een deel van de financiering zorgde). Er zijn overigens nog andere zgn. ‘rechargeable mitochondria-targeted anti-oxidants’ (RMA) naast MitoQ, nl. de SkQ types (plastoquinon) die ook als veelbelovend als potentieel medicijn worden aangekondigd door Russische onderzoekers…

Ter herinnering: Oxidatieve fosforylatie zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie. Het Ox-Fos systeem omvat meer dan 100 proteïnen, geordend in 5 enzym-complexen (I t/m V) gelokaliseerd in het mitochondriaal binnenste membraan: Complex I: NADH/ubiquinon oxidoreductase – krijgt elektronen van NADH en geeft deze door aan co-enzyme Q10 (ubiquinon); elektronen worden verder doorgegeven aan Complex II: succinaat-degydregenase, Complex III: ubiquinol/ferrocytochroom-c oxidoreductase en Complex IV: cytochroom-c oxidase – ze reageren met zuurstof en vormen water; en Compex V: proton-transporterend ATPase gebruikt de protonen om ATP te vormen.

Lees ook onze eerdere artikels (M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte / Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM) / Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM? / Mogelijke therapeutische interventies voor mitochondriale dysfunktie / Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie) en andere…

————————-

Ann N Y Acad Sci. 2010 Jul;1201:96-103

Animal and human studies with the mitochondria-targeted anti-oxidant MitoQ

Robin A.J. Smith (1) and Michael P. Murphy (2)

1 Department of Chemistry, University of Otago, Dunedin, New Zealand

2 MRC Mitochondrial Biology Unit, Wellcome Trust-MRC Building, Hills Road, Cambridge, United Kingdom

Aangezien mitochondriale oxidatieve schade bijdraagt tot een brede waaier aan ziekten bij de mens, werden anti-oxidantia ontwikkeld die ontworpen werden om te accumuleren in mitochondrieën in vivo. Het meest uitgebreid bestudeerde op mitochondrieën gerichte anti-oxidant is MitoQ, dat het anti-oxidant quinon bevat, dat is gebonden aan een lipofiel trifenylfosfonium kation [TPP; positief geladen molekule die mitochondrieën als het ware lijkt op te zoeken]. MitoQ werd gebruikt in een groot aantal in vivo studies bij ratten en muizen en in 2 fase-II proeven [om bij een beperkte groep de veiligheid controleren en na te gaan of het beoogde effekt op korte termijn wordt bereikt] bij mensen. Hier maken we een overzicht van wat werd geleerd uit deze dieren- en mensen-studies met MitoQ.

Inleiding

Mitochondrieën zijn een belangrijke bron van reaktieve zuurstof soorten (ROS) en ze zijn ook bijzonder kwetsbaar voor oxidatieve schade. Bijgevolg stapelt oxidatieve schade zich in mitochondrieën op, wat bijdraagt tot mitochondriale dysfunktie en cel-dood, en dit is gerelateerd aan een waaier van ziekten. Om mitochondriale oxidatieve schade te verminderen, werden een aantal op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten gebruikt [Q10/ tocoferol (vitamine-E)/ cel-doorgankelijke kleine (Szeto-Schiller) peptiden die selektief naar het binnenste mitochondriaal membraan gaan en intrinsieke mito-protektieve eigenschappen hebben/ plastoquinon] en de basis vormen voor nieuwe farmaceutica. Idealiter zouden op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten farmaceutisch handelbare en stabiele kleine molekulen met een aanvaardbare orale bio-beschikbaarheid moeten zijn, die selektief worden opgenomen door de mitochondrieën in organen waar ze oxidatieve schade controleren en, in de ideale situatie, terug kunnen worden gerecycleerd naar de aktieve anti-oxidante vorm. Het best gekarakteriseerde op mitochondrieën gericht anti-oxidant tot op heden is MitoQ, dat bestaat uit een quinon-deel verbonden met een trifenylfosfonium-deel door een 10 koolstof-atomen lange alkyl-keten. We schetsen hier de in vitro eigenschappen van MitoQ vooraleer de kennis verkregen uit in vivo studies met deze molekule te bespreken.

In vitro eigenschappen van MitoQ

Lipofiele TPP-kationen kunnen makkelijk door fosfolipide dubbel-lagen [Een membraan bestaat uit een dubbele laag fosfolipiden, waarbij de hydrofobe staarten naar elkaar toe liggen in het midden en de hydrofiele koppen aan de twee oppervlakte-lagen.] passeren omdat hun lading doeltreffend wordt opgegeven en omgeven door een beschermende organische chemische ‘laag’ die hun accumulatie in de mitochondriale matrix in respons op het mitochondriaal membraan-potentiaal [De belangrijkste funktie van het binnenste membraan van de mitochondrieën is het elektronen-transport van de oxidatieve fosforylatie. Dit binnenste membraan is nl. ondoordringbaar voor molekulen waardoor het mogelijk is om een zeer sterk membraan-potentiaal te vormen.] toelaat. […] De TPP van MitoQ laat zo zijn accumulatie in mitochondrieën toe. Eens binnen in de mitochondrieën wordt bijna al het geaccumuleerde MitoQ geadsorbeerd op het matrix-oppervlakte van het binnenste membraan, waar het continu wordt gerecycleerd naar de aktieve quinol anti-oxidante vorm door complex-II in de ademhaling-keten [reductie van quinon geeft hydroquinon of quinol]. MitoQ kan de ademhaling in mitochondrieën zonder coenzyme-Q niet herstellen omdat de gereduceerde quinol-vorm van MitoQ niet wordt geoxideerd door complex-III en daarom niet als een elektron-drager kan werken; bijgevolg zijn de meeste van de effekten van MitoQ in vitro waarschijnlijk te wijten aan de accumulatie van de anti-oxidante quinol-vorm, hoewel de quinon-vorm ook direct kan reageren met superoxide. Wanneer de quinol-vorm van MitoQ als een anti-oxidant werkt, wordt het geoxideerd tot de quinon-vorm, die dan snel wordt her-gereduceerd door complex-II, waardoor zijn anti-oxidante werkzaamheid wordt hersteld. Aangezien MitoQ grotendeels wordt gevonden geadsorbeerd op het mitochondriaal binnenste membraan en zijn verbinding-keten toelaat zijn aktieve quinol anti-oxidante component diep te penetreren in de membraan-kern, werd er een doeltreffende anti-oxidante werking tegen lipiden-peroxidatie verwacht, wat werd bevestigd voor geïsoleerde mitochondriën. MitoQ bleek ook te beschermen tegen peroxynitriet-schade hoewel, zoals bij andere quinolen, de reaktiviteit met waterstof-peroxide verwaarloosbaar is.

De opname van MitoQ door cellen in cultuur werd uitgebreid bestudeerd en bleek adequaat te worden beschreven door de Nernst-vergelijking [verband tussen het potentiaal-verschil en de concentraties van de betrokken componenten]. Deze studies geven aan dat er een snelle equilibratie is van MitoQ over het plasma-membraan, aangedreven door het plasma-membraan potentiaal, gevolgd door de accumulatie van MitoQ in mitochondriën in de cellen. […] Zoals verwacht door zijn opname en aktivatie in gecultiveerde cellen, werd MitoQ gebruikt bij een groot aantal cel-modellen voor mitochondriale oxidatie [overzicht: Murphy MP & Smith RA. Targeting antioxidants to mitochondria by conjugation to lipophilic cations. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2007) 47: 629-656], waar werd getoon dat het beschermt tegen schade. Deze bevindingen dat MitoQ beschermend werkt in en reeks van studies op geïsoleerde mitochondrieën en cellen leidde er toe dat dit werd uitgebreid tot studies in vivo, zoals hieronder beschreven.

MitoQ bij mitochondrieën in vivo en de effekten op het dierlijk metabolisme

Om te kunnen werken als een potentieel therapeutisch, op mitochondrieën gericht anti-oxidant in vivo, moet worden aangetoond dat MitoQ langdurig veilig, zonder toxiciteit, kan worden toegediend aan dieren en dat het in vivo accumuleert in mitochondrieën aan voldoende concentraties om beschermend te werken. De eertse studies bepaalden de intraveneuze (IV) toxiciteit van MitoQ bij muizen. Er was geen toxiciteit bij 750 nmol MitoQ/muis (~20 mg MitoQ/kg) maar de toxiciteit was evident bij 1.000 nmol MitoQ/muis (~27 mg MitoQ/kg). Om orale toxiciteit bij muizen te meten, kregen ze MitoQ toegediend in hun drink-water en er werd getoond dat het goed werd getolereerd tot 500 µM, maar toxisch bleek bij hogere concentraties. Sinds dan werd MitoQ aan muizen toegediend in hun drink-water aan 500 µM zonder evidente toxiciteit, zelfs na 28 weken. In deze studie correspondeert de gebruikte hoeveelheid MitoQ met een orale dosis van ~3.2 µmol MitoQ/dag/muis, of 95-138 µmol MitoQ/dag/kg. Dus kunnen substantiële hoeveelheden MitoQ worden toegediend aan muizen via intraveneuze of orale weg zonder nadelige toxische effekten.

De opname van MitoQ in verscheidene weefsels werd initieel bekeken via [radioaktief gelabeld met 3H] MitoQ en IV injektie. Deze experimenten toonden dat MitoQ snel uit het plasma werd verwijderd en accumuleert in het hart, de hersenen, skelet-spieren, lever en nieren. Oraal toegediend [3H] MitoQ werd opgenomen in het plasma en van daaruit in het hart, brein, de lever, nieren en spieren. Gelijkaardige studies gaven aan dat MitoQ werd uitgescheiden in de urine en de gal als onveranderd MitoQ maar ook met sulfatie en glucuronisatie [binding van afvalstoffen om uitscheiding te vergemakkelijken] van de quinol-ring, zonder aanwijzing voor andere metabolieten.

Met de [vloeistof-chromatografie tandem massa-spectrometrie (LC/MS/MS)] techniek kon 0,1 pmol MitoQ/100 mg weefsel worden gedetekteerd. Bij muizen die 500 µM MitoQ in hun drink-water kregen gedurende 4-6 maanden, was de accumulatie ~113 pmol MitoQ/g in het hart, ~20 pmol MitoQ/g in de lever en ~2 pmol/g in de hersenen. In andere studies waar ratten 2 weken MitoQ kregen was dat ~20 pmol MitoQ/g in het hart; en na 12 weken ~40 pmol MitoQ/g in het hart en ~200 pmol MitoQ/g in de lever. Dus: langdurige toediening van MitoQ in het drink-water leidde tot substantiële accumulatie van MitoQ (bij muizen) in het hart en de lever, significant minder in het brein.

De effekten van langdurige ad libitum [vrij beschikbaar] orale toediening van MitoQ op het gedrag, metabolisme, de gen-expressie en accumulatie van merkers voor oxidatieve schade bij jonge muizen werd onderzocht. Er waren geen veranderingen qua fysieke aktiviteit, O2-verbruik, voedsel-consumptie en respiratoir quotient [RQ = geëlimineerd CO2 / geconsumeerd O2] bij muizen die 500 µM MitoQ kregen gedurende 24-28 weken […]. Uit studie van het effekt van MitoQ op beweging-coördinatie en evenwicht was bleek een kleine, globale verbetering qua prestaties. Toediening van MitoQ leidde niet tot verschillen qua gewicht maar er was een daling van het percentage lichaamsvet te wijten aan een daling van sommige vet-depots. Analyse toonde aan dat er geen effekt van MitoQ was op beender-densiteit of mineralen-inhoud. Toediening van MitoQ leidde tot een daling van de triglyceriden in de lever en ook verminderde adipocyten [vet-cellen]. Consumptie van MitoQ wijzigde het plasma-cholesterol of vrije vetzuren niet, maar verminderde de plasma-triacylglyceriden significant. MitoQ-toediening veranderde de glucose- of insuline-waarden niet (al dan niet na vasten), en de glucose- en insuline-tolerantie testen toonden ook geen verschillen.

Om te bepalen hoe orale toediening van MitoQ de gen-expressie beïnvloedde, werden RNA-waarden in hart- en lever-weefsel vergeleken bij met MitoQ behandelde (~20 weken) en controle-muizen voor 28.853 genen. De globale gen-expressie in beide weefsels was niet aanzienlijk veranderd door MitoQ. Uit het bestuderen van het klein aantal wijzigingen dat voorkwam […], bleek dat er geen biologische processen significant over-vertegenwoordigd waren. De veranderingen qua gen-expressie in het hart en de lever na langdurige blootstelling aan MitoQ waren relatief miniem en leken geen verband te houden met bepaalde cellulaire processen. Belangrijk: er waren verwaarloosbare wijzigingen qua mitochondriale of anti-oxidante gen-expressie. De afwezigheid van veranderingen qua gen-expressie na MitoQ-toediening stelt ons ook in staat de mogelijkheid te elimineren dat langdurig gebruik van een anti-oxidant zou leiden tot een compenserende daling van de expressie van de endogene anti-oxidante verdediging. Zodoende kunnen we ook uitsluiten dat de beschermende effekten van MitoQ die worden gezien in vivo, te wijten zouden kunnen zijn aan hormese [biologische effekt dat een stof die in hoge dosis schadelijk is, bij lage dosis positieve effekten kan hebben], waarbij een stijging qua ROS-produktie de expressie van genen van de anti-oxidante verdediging upreguleert. Deze bevindingen zijn consistent met het feit dat MitoQ een relatief kleine impact heeft op de anti-oxidante verdeding in vivo bij jonge muizen na toediening aan concentraties die beschermen tegen een reeks pathologieën.

Om te bepalen of toediening van MitoQ de oxidatieve stress wijzigde, werd de accumulatie van een aantal merkers voor mitochondriale oxidatieve schade gemeten in lever- en hart-mitochondrieën van muizen di MitoQ kregen gedurende ~20 weeks. Deze omvatten de meting van oxidatieve schade aan het fosfolipide cardiolipine [belangrijk bestanddeel van het binnenste membraan van mitochondrieën; aanwezig in cellen die metabool aktief zijn, zoals hart- en spier-cellen], de accumulatie van proteïne-carbonylen [proteïne-carbonyl concentraties zijn een maat voor proteïne-oxidatieverhoogd bij M.E.(cvs)-patiënten, wijzend op oxidatieve stress], de aktiviteit van mitochondriale ademhaling complexen, mtDNA ‘copy-number’ en schade aan het mtDNA (via PCR). Deze gegevens gaven aan dat langdurige blootstelling aan MitoQ geen effekt op een reeks merkers voor oxidatieve schade bij muizen. Langdurig gebruik van MitoQ had ook geen effekt op de expressie van het mitochondriaal matrix enzyme mangaan-superoxide-dismutase, MnSOD. Aangezien expressie van het gen dat hiervoor codeert gevoelig wordt ge-upregueerd in respons op verhoogde mitochondriale ROS-aanmaak, geeft dit aan dat MitoQ oxidatieve stress of de flux van ROS in mitochondrieën in vivo niet verhoogt.

Het aantonen dat MitoQ niet pro-oxidant was in vivo is belangrijk, aangezien alle quinolen mogelijks superoxide kunnen produceren. [James AM, Smith RA, Murphy MP. Anti-oxidant and pro-oxidant properties of mitochondrial Co-enzyme Q. Arch Biochem. Biophys. (2004) 423: 47-56] […] Hoewel pro-oxidante reakties van MitoQ en andere quinonen meetbaar zijn in vitro, komen ze in vivo niet voor.

Deze bevindingen geven aan dat MitoQ langdurig en veilig kan worden toegediend aan jonge muizen aan concentraties die beschermend werken in pathologische modellen. Dit suggereert dat de effekten van MitoQ in vivo te wijten zijn aan hun anti-oxidante eigenschappen en niet aan andere factoren, een stevige basis bieden voor het gebruik van MitoQ bij het onderzoek van het mitochondriaal ROS-metabolisme in vivo.

Beschermende effekten van MitoQ in dier-modellen voor menselijke ziekte

De hierboven besproken studies geven aan dat langdurige toediening van MitoQ aan muizen veilig is. De volgende stap is: bepalen of de accumulatie van MitoQ in de mitochondrieën van deze dieren in vivo kan werken als een beschermende behandeling in dier-modellen voor ziekten waarbij mitochondriale oxidatieve schade betrokken is. Een aantal in vivo studies met MitoQ werden uitgevoerd [cardiopathie/ sepsis/ ischemie-reperfusie letsel].

De eerste studie naar de beschermende effekten van MitoQ was bij cardiaal ischemie/reperfusie (I/R) letsel [weefselschade veroorzaakt wanneer de bloed-toevoer wordt hersteld na een periode van zuurstof-gebrek]. Hierbij werd gedurende 2 weken 500 µM MitoQ toegediend aan ratten via hun drink-water, hun hart werd geïsoleerd en blootgesteld aan I/R lestel. Er werd aangetoond dat MitoQ bescherming gaf tegen hart-dysfunktie, weefsel-schade en mitochondriale werking vergeleken met methyl [CH3] -TPP of korte-keten quinol als onafhankelijke controles voor de 2 verschillende funktionele groepen MitoQ. Daarna toonde een gelijkaardige studie ook aan dat MitoQ beschermend was voor I/R letsel in het hart.

MitoQ beschermde tegen de schade aan endotheliale cellen in vivo gassocieerd met chronische blootstelling aan nitroglycerine, te wijten aan de bescherming tegen oxidatieve schade van nitroglycerine-metaboliserende enzymen in mitochondrieën. MitoQ was beschermend tegen een toename van de bloeddruk in een rat-model voor spontane hypertensie waarvan wordt gedacht dat de toename van de bloeddruk voortkomt uit verhoogde mitochondriale oxidatieve schade in endotheliale cellen.

Sepsis is een andere pathologie waarbij er aanzienlijk bewijs is dat mitochondriale oxidatieve schade bijdraagt tot de weefsel-schade geassocieerd met de aandoening. Voorafgaande toediening van MitoQ aan ratten of muizen vóór de inductie van sepsis door endotoxine leidde tot uitgebreide bescherming tegen hart-schade. Dit was geassocieerd met minder apoptose, verhoogde merkers voor oxidatieve schade aan proteïnen, alsook significante bescherming tegen beschadiging van de mitochondriale funktie. In een studie door een andere groep die een lipopolysaccharide-model voor sepsis gebruikte, leidde infusie van MitoQ op het moment dat sepsis werd veroorzaakt tot significante bescherming tegen lever-schade.

Intraperitoneaal toegediend MitoQ was beschermend tegen hart-schade geassocieerd met de anti-kanker molekule adriamycine. In een knaagdier-model voor 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) toxiciteit, beschermde MitoQ tegen beschadiging van de substantia nigra, behield locomotor-aktiviteit en dopamine-inhoud en verminderde de mitochondriale merkers voor oxidatieve schade. Een aantal andere studies suggereren dat MitoQ ook bescherming zou kunnen bieden andere dier-modellen van ziekten waarbij mitochondriale oxidatieve schade is betrokken, inclusief vette-lever ziekte [aandoeningen waarbij vet zich opstapelt in de lever-cellen], nier-schade bij type-I diabetes, nier ischemie-reperfusie letsel en neurodegeneratie. Alles te samen suggereren deze bevindingen dat MitoQ bescherming biedt tegen pathologische veranderingen in een aantal dier-modellen voor mitochondriale oxidatieve schade die relevant zijn voor ziekten bij mensen.

Studies met MitoQ bij mensen

De positieve dier-studies geven aan dat MitoQ een aantrekkelijke kandidaat is voor interventies bij menselijke ziekten. Bijgevolg ontwikkelde Antipodean Pharmaceuticals Inc. (antipodeanpharma.com) MitoQ als farmaceutisch middel. Er werd gevonden dat voor een stabiele formulering het voordelig is MitoQ te maken gebonden aan het anion methaansulfonaat en dit te complexeren met β-cyclodextrine [ringvormige molekule bestaande uit 5 of meer suiker-eenheden; zorgt ervoor dat stoffen met ‘neutrale’ lading toch oplossen in water]. Dit preparaat werd snel als tabletten gemaakt die voldeden bij conventionele dier-toxiciteit studies. De orale bio-beschikbaarheid werd bepaald op ca. 10% en belangrijke metabolieten in de urine waren glucuroniden en sulfaten van de gereduceerd quinol-vorm samen met gedemethyleerde afgeleiden. In menselijke Fase-1 proeven vertoonde MitoQ goede farmacokinetische eigenschappen bij een orale dosering van 80 mg (1 mg/kg), resulterend in een maximale plasma-concentratie van 33,15 ng/ml na ~1h.

Aangezien er bewijsmateriaal is dat wijst op mitochondriale oxidatieve stress als een mogelijke pathogene oorzaak voor Parkinson’s disease (PD), werd MitoQ beproefd om te zien of het de ziekte-progressie kom vertragen. Deze studie was geregistreerd op clinicaltrials.gov als NCT00329056. In 13 centra in Nieuw-Zeeland en Australië 128 werden nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde patiënten met PD opgenomen in een dubbel-blinde studie van 2 dosissen MitoQ (40 & 80 mg/dag) vergeleken met placebo, om te zien of, na 12 maanden, MitoQ de progressie van PD zou vertragen […]. Deze studie toonde geen verschil tussen MitoQ en placebo wat betreft PD-progressie. [Snow BJ et al. A double-blind, placebo-controlled study to assess the mitochondria-targeted antioxidant mitoQ as a disease modifying therapy in Parkinson’s disease. Movement Disord (2010) 25: 1670-4] Er zijn meerdere mogelijke verklaringen voor deze bevinding, hoewel methodologische problemen zoals onvoldoende grootte van het staal of ongeschikte uitkomstmetingen onwaarschijnlijk lijken. De meest waarschijnlijke verklaring voor het ontbreken van een effekt is dat van zodra Parkison’s klinisch duidelijk is, ca. 50% van de dopaminerge neuronen verloren zijn. Het is mogelijk dat bij de diagnose het lot van de overblijvende neuronen reeds is bepaald en neuron-bescherming in deze fase hun dood niet meer kan voorkomen. Het gebrek aan doeltreffendheid van MitoQ zou ook kunnen te wijten zijn aan de onvoldoende penetratie in de hersenen. Wanneer MitoQ echter oraal wordt toegediend aan knaagdieren accumuleert het toch enigermate in het brein. Hoedanook kan het zijn dat er te weinig was om brein-mitochondrieën te beschermen tegen oxidatieve schade en we kunnen deze mogelijkheid niet geheel uitsluiten. In een knaagdier-model voor MPTP-toxiciteit beschermde MitoQ wel tegen substantia nigra schade, hielp het locomotor-aktiviteit en dopamine-inhoud te bewaren, alsook mitochondriale merkers voor oxidatieve schade te verminderen. Hoewel er geen therapeutische efficiëntie werd gevonden, leverde deze studie wel belangrijke veiligheid-gegevens op wat betreft de langdurige toediening van MitoQ aan mensen en werd aangetoond dat MitoQ veilig aan patiënten kan worden toegediend als dagelijkse orale tablet gedurende een jaar.

De tweede test met MitoQ bij mensen was de proef bij patiënten met chronische hepatitis-C virus (HCV). [Gane EJ et al. The mitochondria-targeted antioxidant mitoquinone decreases liver damage in a phase-II study of hepatitis-C patients. Liver Int. (2010) 30: 1019-1026] Deze studie werd op clinicaltrials.gov geregistreerd als NCT00433108. HCV-patiënten die niet reageerden op conventionele behandelingen tegen HCV werden gekozen omdat er bij deze groep patiënten bewijs is voor verhoogde oxidatieve stress en daaropvolgende mitochondriale schade (die een belangrijke rol speelt bij lever-schade). Daarom werd het effekt van oraal MitoQ op serum-aminotransferasen [lever-enzymen, de mate en duur van de verhoging van het gehalte aan ALAT en het ASAT, en de onderlinge verhouding geven een aanwijzing van de soort lever-ziekte] en HCV RNA-niveaus in met HCV geïnfekteerde patiënten bepaald in een dubbel-blinde, gerandomiseerde, parallel ontworpen test van 2 verschillende dosissen MitoQ (en placebo) bij patiënten met een gedocumenteerde geschiedenis van chronische HCV-infektie. De deelnemers werden 1:1:1 gerandomiseerd en kregen 40 mg, 80 mg of placebo gedurende 28 dagen. Beide behandel-groepen vertoonden significante dalingen qua serum alanine-transaminase (ALT) van baseline tot dag 28. Er was geen effekt van MitoQ op virale lading, wat er op wijst dat het op mitochondrieën gericht anti-oxidant enkel de lever-schade geassocieerd met HCV-infektie beïnvloedde en de mogelijkheid van het virus om te repliceren in de lever niet inhibeerde. Deze gegevens suggereren dat MitoQ lever-schade bij HCV-infektie kan reduceren. Meer algemeen is deze studie is de eerste die rapporteert over een mogelijk klinisch nut van het gebruik van op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten bij mensen. Gekoppeld aan de veiligheid-gegevens betreffende MitoQ in de Parkinson’s studie, suggereert dit dat de doeltreffendheid van MitoQ voor andere chronische lever-ziekten (waarvan wordt gedacht dat mitochondriale oxidatieve schade betrokken is), zoals niet-alkoholische vette-lever ziekte, de moeite waard zijn om te bestuderen.

Vanuit het standpunt van de farmaceutische ontwikkeling is het belangrijk dat geen ernstige nadelige gebeurtenissen werden gerapporteerd. Het meest courante met behandeling gerelateerd nadeel was matige misselijkheid die dosis-afhankelijk was. Aangezien er geen dosis-afhankelijkheid naar efficiëntie toe werd vastgesteld in de lever-studie, zou het in toekomstige studies mogelijk moeten zijn de misselijkheid te beperken met behoud van efficiëntie door de MitoQ dosis te verlagen. Het is mogelijk dat het toediening-protocol met overnacht vasten voor inname en daaropvolgende 1 h zonder voedsel de misselijkheid heeft verergerd; daarom zou het bij toekomstige studies te prefereren zijn het met wat voedsel in te nemen en daarbij zorgvuldig na te gaan hoe dit de bio-beschikbaarheid beïnvloedt.

Besluiten

Dier-experimenten hebben aangegeven dat MitoQ doeltreffend is als anti-oxidant in een aantal weefsels in vivo. Er werd ook aangetoond dat MitoQ kan worden aangeboden als een doeltreffend farmaceutisch middel dat met succes oraal kan worden toegediend aan mensen. Studies bij mensen tot nu geven aan dat MitoQ veilig kan worden toegediend aan patiënten, zelfs tot een jaar lang en dat deze dosissen doeltreffend zijn bij het verminderen van lever-schade. Deze bevindingen openen de weg voor het gebruik van MitoQ gedurende langere tijd en grotere fase-IIB studies bij lever-aandoeningen zoals vette-lever ziekte. Meer algemeen suggereren deze bevindingen dat oraal toegediend MitoQ en verwante op mitochondrieën gerichte anti-oxidantia ook toepasbaar kunnen zijn bij een brede waaier menselijke pathologieën waarbij mitochondriale oxidatieve schade betrokken is. Hopelijk zal nieuw werk aangeven of MitoQ en verwante stoffen mitochondriale oxidatieve schade kunnen doen dalen bij een aantal ziekten en of dit de uitkomst voor de patient verbetert.

juli 17, 2014

Mogelijke therapeutische interventies voor mitochondriale dysfunktie

Filed under: Behandeling,Celbiologie — mewetenschap @ 5:17 am
Tags: , , , , , , , ,

Professor Anne McArdle (Universitet van Liverpool) wordt door de Britse ‘Medical Researc Council’ gefinancierd voor een studie genaamd ‘Determination of mitochondrial function and cytokine-production in skeletal muscle of patients with CFS’. Een aantal studies hebben gesuggereerd dat er een defekt is bij de energie-produktie van spier-cellen (mitochondrieën) maar er is discussie over de aanwezigheid van abnormale mitochondrieën in spieren van CVS-patiënten. De tegenstrijdige bevindingen zijn wellicht te wijten aan de beperkte analyse-methodiek om de mitochondriale funktie op een directe manier in menselijke spier-vezels na te gaan. Belangrijke eigenschappen van mitochondrieën verschillen nl. in vivo en in vitro en het is dus nodig funktionele mitochondrieën op hun normale intracellulaire plaats, met bewaarde en essentiële interakties met andere organellen, te beoordelen. Haar team ontwikkelde een nieuwe techniek om menselijke mitochondrieën in situ (in de spier-vezels zelf, dus zonder ze er uit te isoleren) te bestuderen. Hun hypothese is dat skelet-spier mitochondrieën van CVS-patiënten dysfunktioneel zijn, wat resulteert in spier-vermoeidheid. De dysfunktionele mitochondrieën zouden een proces kunnen aktiveren dat tot een chronische, laag-gradige inflammatie leidt. Ze stellen voor dat chronische generatie vanvrije zuurstof-radikalen door spier-mitochondrieën resulteert in een chronische aktivatie van of NF-κB (zie o.a. Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’, ‘NF-κB en Inspanning’ & Anthocyaninen & NF-κB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’) en dit zou tot gevolg hebben dat spieren een bron van systemische pro-inflammatorire cytokinen worden.

We wachten de resultaten af. Ondertussen bekijken we even de mogelijke manieren hoe deze onderzoek-groep denkt dit te behandelen. Daartoe geven we hier een artikel weer dat handelt over de vermindering qua spier-massa en werking van skelet-spieren bij het ouder worden. Dit is natuurlijk niet hetzelfde als wat bij M.E.(cvs) gebeurt maar bij deze aandoening komen ook inflammatie, veranderingen in de produktie van vrije zuurstof-radikalen, slechtere mitochondriale werking en verstoorde regeneratieve processen voor. De aangehaalde mogelijke behandelingen moeten nog terdege worden beoordeeld. We willen onderzoekers dan ook aanmanen daar werk van te maken.

————————-

Curr Opin Pharmacol. 16C: 116-121 (pre-print Mei 2014)

Mechanisms of skeletal muscle ageing; avenues for therapeutic intervention

Lightfoot AP1, McCormick R1, Nye GA1, McArdle A2

1 Skeletal Muscle Pathophysiology Research Group, Institute of Ageing and Chronic Disease, Faculty of Health and Life Science, University of Liverpool, UK

2 MRC Arthritis UK Centre for Integrated Research into Musculoskeletal Ageing, UK

Samenvatting

Ouderdom-gerelateerd verlies aan spier-massa en -funktie, sarcopenie genaamd, is een rampzalig proces, dat een ernstige impact heeft op de levenskwaliteit van oudere mensen. De mechanismen die aan de basis liggen van sarcopenie zijn onduidelijk en de ontwikkeling van optimale therapeutische interventies blijft moeilijk bereikbaar. Een verstoorde regeneratieve capaciteit, een verminderd vermogen om te reageren op stress, een verhoogde aanmaak van reaktieve zuurstof soorten en laag-gradige systemische inflammatie zijn allemaal belangrijke bijdragende factoren tot sarcopenie. Farmacologische interventies die gebruik maken van molekulen zoals 17AAG, SS-31 en Bimagrumab of natuurlijk voorkomende polyfenolen die zich richten op specifieke mechanismen, hebben een mogelijk nut bij de strijd tegen sarcopenie; hoewel verder onderzoek vereist is, in het bijzonder wat betreft het identificeren van de mechanismen die er voor zorgen dat spier-vezels volledig verdwijnen bij het ouder worden.

Artikel

Veroudering van skelet-spieren wordt gekenmerkt door een rampzalig verlies van spier-masse en -funktie

Leeftijd-gebonden verlies van spiermassa en -funktie is een belangrijke bijdragende factor tot fragiliteit bij oudere mensen. De definitie van dergelijke kwetsbaarheid is breed maar omvat een verminderde mobiliteit met een verhoogd risico op vallen. De effekten op de levenskwaliteit van de vergrijzende wereldbevolking en de daarmee gepaard gaande stijging van met ouderdom gerelateerde ziekten betekenen een belangrijke menselijke en financiële last voor de gezondheidszorg wereldwijd.

De spier-massa neemt af met ca. 1-2% per jaar, vanaf de leeftijd van 50 jaar. Bij stijgende leeftijd, wordt een vermindering van de spier-vezel dwars-doorsnede en een preferentieel verlies van glycolytische ‘fast-twitch’ type-II vezels gezien. [zie ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’: “verschuiving qua vezel-type proportie bij CVS-patiënten, m.n. de aanwezigheid van meer snelle vezels en minder trage vezels”] De vermindering van het totaal aantal vezels en qua aandeel van ‘fast-twitch’ vezels resulteert in een trage spieren, wat zich ook manifesteert als verminderde maximale kracht-output en verminderde aktivatie-snelheid. De mechanismen die geassocieerd zijn met het leeftijd-gerelateerd verlies van spier-massa en -funktie worden niet goed begrepen. Verhoogde laag-gradige systemische inflammatie, veranderingen qua aanmaak van reaktieve zuurstof soorten, veranderde mitochondriale funktie [Calvani R et al. Mitochondrial pathways in sarcopenia of aging and disuse muscle-atrophy. Biol Chem (2013) 394:393-414], gewijzigde bezenuwing van spieren, verminderde regeneratieve processen en effekten van inaktiviteit worden voorgesteld als belangrijke factoren bij de veroudering van skelet-spieren.

Het doel van deze ‘review’ is om de belangrijkste mechanismen geassocieerd met veroudering van de skelet-spieren samen te vatten, de vooruitgang betreffende het begrip omtrent sarcopenie te schetsen en mogelijke therapeutische mogelijkheden om het verlichten aan te geven.

Impact van inflammatie op ouder-wordende spieren

Bij het ouder worden, ontwikkelen zoogdieren een verhoogd niveau van laag-gradige chronische systemische inflammatie. Dit wordt gekenmerkt door verhoogde circulerende niveaus van meerdere pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine-6 (IL-6), tumor necrose factor alfa (TNF-α) en c-reaktief proteïne (CRP), samen met een vermindering qua anti-inflammatoire factoren zoals interleukine-10 (IL-10). Er werd aangetoond dat skelet-spieren een potentiële bron van diverse cytokinen, myokinen [cytokinen afgegeven door spiercellen in respons op inspanning] genaamd [Nielsen S, Pedersen BK: Skeletal muscle as an immunogenic organ. Curr Opin Pharmacol (2008) 8: 346-351], zijn. De rol en impact van myokinen bij verouderende skelet-spieren werd nog niet uitgebreid onderzocht maar er de mogelijkheid bestaat dat myokinen de lokale spier-omgeving aanzienlijk kunnen beïnvloeden en dat spieren een belangrijke bron van cytokinen tijdens veroudering kunnen zijn. Er werd voorgesteld dat inflammatie een belangrijke motor voor de veroudering van skelet-spieren is en het effekt van inflammatoire cytokinen op skelet-spieren werd vaak bestudeerd. Gegevens tonen dat blootstelling van skelet-spieren aan TNF-α leidt tot een verlies van totale proteïnen in de spieren, wat wordt bewezen door een verhoogde ubiquitine-conjugerende aktiviteit [ubiquitine-conjugatie = merken van proteïnen zodat ze kunnen afgebroken worden] geassocieerd met verhoogde nucleaire factor kappa-B (NF-κB) aktivatie en gemedieerd door, ten minste gedeeltelijk, reaktieve zuurstof soorten (ROS) [Li YP et al. Skeletal muscle myocytes undergo protein-loss and reactive oxygen mediated NF kappa-B activation in response to tumor necrosis factor alpha. FASEB J (1998) 12: 871-880]. In tegenstelling daarmee wordt voorgesteld dat IL-6 uitéénlopende effekten heeft op skelet-spieren, met als bewijs een katabool effekt, leidend tot atrofie en met een sleutel-rol bij door satelliet-cellen gemedieerde hypertrofie. Zodoende kan de ontwikkeling van therapeutische interventies die zich richten op inflammatoire mechanismen een mogelijke behandeling bieden voor ten minste enkele aspecten van leeftijd-gerelateerde spier-dysfunktie.

Verhoogde oxidatieve schade: mitochondrieën als een belangrijke bron van ‘ROS’

Er zijn belangrijke bewijzen die aangeven dat fundamentele veranderingen in de redox-signalering en homeostase optreden tijdens het verouderen. Skelet-spieren vertonen een significante leeftijd-gebonden verhoging van oxidatieve schade. Skelet-spieren van oude muizen vertonen diepgaande oxidatieve beschadiging van DNA, lipiden en proteïnen. De focus van ROS-gerelateerd onderzoek in ouder-wordende skelet-spieren was gericht op de mitochondrieën. Historisch gezien werd voorgesteld dat mitochondrieën de belangrijkste determinanten van het ouder-worden zijn en dat veroudering zich manifesteert door een leeftijd-gerelateerde afname van de mitochondriale aktiviteit. Uit gegevens van studies bij ratten bleek dat sarcopenie geassocieerd is met verlies van funktionele proteïnen verbonden aan het mitochondriale energie-metabolisme. Een opéénstapeling van mutaties in het mitochondriaal DNA (mtDNA) tijdens veroudering is goed gekarakteriseerd en suggereerde dat ROS afkomstig van de elektronen-transport-keten (ETC) de bron zijn van deze beschadiging. Mitochondriaal DNA is bijzonder gevoelig voor beschadiging door ROS omwille van de minder robuuste reparatie-mechanismen. Skelet-spieren van oude muizen vertonen verhoogde proteïne-carbonylisatie [proteïne-carbonyl concentraties zijn een maat voor proteïne-oxidatie; significant verhoogd in de sera of CVS-patiënten, vergeleken met controles (Smirnova and Pall 2003)] gelokaliseerd in de mitochondrieën. De rol van de accumulatie van dergelijke schade bij veroudering per se blijft echter controversieel.

Sommige interventie-studies hebben zich gefocust op de mitochondrieën in een poging om de leeftijd-gerelateerde afname skeletspier-funktie om te keren. De studies zijn te talrijk om op te noemen maar, bijvoorbeeld: in spieren bleek het nieuwe peptide SS-31, dat gelokaliseerd is in de inter-membranaire ruimte van mitochondrieën, een krachtig anti-oxidant vermogen te hebben [Min K et al.. Mitochondrial-targeted anti-oxidants protect skeletal muscle against immobilization-induced muscle-atrophy. J Appl Physiol (2011) 111: 1459-1466 (studie bij muizen)]. Studies op spieren van oude muizen die SS-31 peptide toegediend kregen, tonen een ommekeer in de leeftijd-gerelateerde daling van de ATP-synthese. Bovendien verminderde SS-31 aanzienlijk de H2O2-produktie en resulteerde in meer gereduceerd glutathion [Siegel MP et al. Mitochondrial targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice. Aging Cell (2013) 12: 763-771; SS-31 bracht de energie in spieren van oude muizen binnen het uur terug naar de waarden van jonge muizen.]. Ook supplementering met polyfenolen voorkwam de leeftijd-gerelateerde verhogingen van ROS-produktie in skelet-spieren en resulteerde in het behoud van de mitochondriale funktie [Charles AL et al. Polyphenols prevent ageing-related impairment in skeletal muscle mitochondrial function through decreased reactive oxygen species production. Exp Physiol (2013) 98: 536-545 (studie bij ratten die 75mg/kg/dag extract uit rode wijn – bevat catechine, epicatechine, anthocyaninen en fenolische zuren – oraal werden toegediend gedurende 6 maand)]. Deze bevindingen wijzen erop dat het gebruik van plaats-specifieke gerichte anti-oxidanten of natuurlijke polyfenolen een nieuwe benadering kunnen betekenen voor behandeling tegen leeftijd-gerelateerde veranderingen in skelet-spieren.

Veranderde regeneratieve capaciteit in skelet-spieren bij oudere zoogdieren

Satelliet-cellen (SC) zijn endogene stamcellen in de skelet-spieren die verantwoordelijk zijn voor het intrinsieke regeneratie-vermogen van de spieren. SCs bevinden zich meestal in een rust-toestand maar tijdens myogenese en spier-regeneratie worden ze geaktiveerd in respons op prikkels. Eénmaal geaktiveerd proliferern de SCs, en ofwel differentiëren ze om schade te herstellen of om de rustende SC-populatie te vernieuwen repareren. Notch-signisalering [Notch = trans-membraan receptor; evolutionair bewaard gebleven inter-cellulair signalisering-mechanisme dat interakties tussen nabijgelegen cellen reguleert] is fundamenteel verantwoordelijk voor SC-aktivatie na spier-schade. SCs zijn essentieel voor het onderhoud en herstel van skelet-spieren, en aangezien het onvermogen van spieren om te regenereren tijdens veroudering ten grondslag ligt aan spier-veroudering, is een afname van het aantal en de aktiviteit van SCs een mogelijke bijdragende factor tot de schadelijke spier-veroudering. Tijdens veroudering is de notch-signalisering onderdrukt, waardoor er minder SC-aktiveratie in respons op letsel is; wat werd voorgesteld – in combinatie met de algemene daling van de SC-voorraad tijdens veroudering – te leiden tot de karakteristieke gedaalde capaciteit voor spier-regeneratie bij oude zoogdieren. Hoewel er enige controverse blijft over de rol van verminderde aantallen/funktie van SCs bij de leeftijd-gebonden falende spier-regeneratie: anderen suggereren dat de resterende capaciteit van de SCs voldoende is. Kruis-transplantatie van spieren tussen jonge en oude knaagdieren toonde aan dat een spier van een oude muis getransplanteerd naar een jonge muis in staat is te regenereren net zoals een jonge spier, en dat een spier-weefsel van jongere muizen getransplanteerd naar oude een verminderd vermogen tot regeneratie vertoont; wat het belang aangeeft van de leeftijd en de mogelijke remmende effekten van het milieu op SC-gemedieerde regeneratie.

Daarom zijn SCs een potentieel doelwit voor interventie. Gegevens tonen aan dat interventies die het aantal en de funktie van SCs verhogen, hebben geleid tot funktionele verbeteringen in de spieren, zoals verhoogde vezel-grootte [Cerletti M et al. Short-term calorie restriction enhances skeletal muscle stem cell function. Cell Stem Cell (2012) 10: 515-519 (studie bij muizen => significante upregulering van de aktiviteit van sateliet-cellen in spieren, verbeterd spier-herstel na calorie-restrictie (1 week à 20% & 11 weken à 40%)], verbeterde spier-regeneratie en kracht-ontwikkeling. […]

SC-therapie (de injektie van SCs of myoblasten [voorlopers van spiercellen]) is relatief succesvol gebleken in muizen, waar het heeft geresulteerd in enige toename van de kracht-ontwikkeling, hypertrofie en het behoud van type II-vezels bij oude muizen, en heeft enige positieve effekten gehad bij de behandeling van spieren van dystrofische [dystrofie = progressieve verzwakking van de skelet-spieren] patiënten [Duchenne musculaire dystrofie; een aangeboren en erfelijke vorm van spier-dystrofie]. Niettemin zijn er nog een aantal uitdagingen wat betreft het gebruik van SC-therapie om spier-afname te behandelen: er zijn een groot aantal SCs nodig; de geïmplanteerde cellen sterven snel af en er is nood aan een beter begrip; immune afstoting is ook een probleem en er werd aangetoond dat er verschillende SC-populaties zijn die niet allemaal zorgen voor regeneratie van de spieren. Daarenboven werden bij studies die gebruik maken van SC-therapie enkel gunstige effekten gezien in de geïnjekteerde spieren en niet op verder verwijderde plaatsen, wat doet vermoeden dat dit een beperking is voor het gebruik van SC-therapie als behandeling van spier-verlies over het gehele lichaam, tot dat deze tekortkomingen worden overwonnen.

Gebrekkige stress-proteïne responsen bij het ouder worden

Skelet-spieren bevatten een netwerk van cel-beschermende en anti-oxidante enzymen ter bescherming tegen cellulaire schade. ‘Heat-shock’ proteïnen (Hsp’s) zijn molekulaire chaperones [proteïnen die helpen bij het vouwen of ontvouwen en het op- of afbouwen van macromolekulaire strukturen (proteïnen/DNA)] die een belangrijke component vormen van de adaptieve respons van skelet-spieren op een verscheidenheid van zowel schadelijke als niet-schadelijke stressoren. In respons op een contractie-stimulus, vertonen spieren van oude muizen een significant verzwakte produktie van Hsp’s vergeleken met spieren van volwassen muizen. Het vermogen van skelet-spieren om een cyto-protectieve respons op te roepen vermindert dus bij veroudering.

In een model met transgene muizen, beschermde levenslange over-expressie van het stress-induceerbaar Hsp70 [zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’ & ‘‘Heat-shock’ proteïnen en inspanning bij CVS] tegen het leeftijd-gerelateerd tekort qua spierkracht-ontwikkeling en bleef de regeneratieve capaciteit van de spieren na langere contracties behouden [McArdle A et al. Over-expression of Hsp70 in mouse skeletal muscle protects against muscle-damage and age-related muscle-dysfunction. FASEB J (2004) 18: 355-357]. Een farmacologische interventie om de Hsp-expressie te verhogen gebruikmakend van een gekende Hsp-inductor, 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycine (17AAG), resulteerde in een significante toename van de Hsp70-inhoud van de spieren van volwassen en oude muizen, en een gelijkaardig verbeterde capaciteit tot spier-regeneratie na contracties bij oude muizen [McArdle’s team. Enhanced recovery from contraction-induced damage in skeletal muscles of old mice following treatment with the heat-shock protein inducer 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycine. Rejuvenation Res (2008) 11: 1021-1030]. Van een alternatief Hsp70-inducerend geneesmiddel, arimoclomol [experimenteel medicijn bedoeld voor ALS; zou proteïne-aggregaten in de motorische zenuwen verminderen door het ‘boosten’ van de expressie van Hsp70 & Hsp90], werd aangetoond dat het de ontwikkeling van pathologie vermindert in een model van amyotrofe laterale sclerose, wat suggereert dat behandeling gericht op het verhogen van Hsp70 in spieren te potentiële therapeutische interventie zou kunnen zijn bij de behandeling van leeftijd-gerelateerde spier-dysfunktie.

Op een gelijkaardige manier resulteerde transgene over-expressie van mitochondriaal Hsp10 in een behouden ontwikkeling van spier-kracht en vezel-doorsnede bij oude muizen, en dit was geassocieerd met bewijs voor verminderde oxidatieve schade in spier-mitochondrieën van oude muizen [McArdle’s team. Over-expression of Hsp10 in skeletal muscle of transgenic mice prevents the age-related fall in maximum tetanic force generation and muscle cross-sectional area. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2010) 299: R268-R276]. Zodoende zijn er aanwijzingen dat specifieke Hsp’s een fundamentele rol spelen bij skelet-spier dysfunktie en het onvermogen om individuele Hsp’s te induceren zou verschillende effekten op spieren kunnen hebben.

Nieuwe interventies om sarcopenie te reduceren

In een poging om spier-atrofie te overwinnen, hebben sommige muizen-studies zich gericht op interventies met het moduleren van myostatine, een negatieve regulator van de spier-massa, als middel ter bevordering van spier-hypertrofie, met name op oudere leeftijd. Inhibitie van myostatine resulteert in spier-hypertrofie; dit correleert echter niet met enige belangrijke positieve effekten op kracht-produktie. Een nieuwe myostatine-remmer, Bimagrumab [BYM338] (een monoklonaal antilichaam dat binding verhindert op type-2 activine-receptoren [behoren tot de TGF-β super-familie; van kritiek belang bij het reguleren van de grootte van skelet-spieren]), induceerde spier-hypertrofie en verminderde de door glucocorticosteroïden gïnduceerde zwakte in een muis-model [Lach-Trifilieff E et al. An antibody blocking activin type-II receptors induces strong skeletal muscle hypertrophy and protects from atrophy. Mol Cell Biol (2014) 34 :606-18; studie op gecultiveerde humane skelet-spier cellen en bij muizen => BYM338 versterkt de differentiatie van myoblasten, voorkomt door myostatine geïnduceerde spier-atrofie en verhoogt de skelet-spier massa van muizen dramatisch; therapeutisch potentieel voor behandeling van atrofie]. Een belangrijke studie heeft beender morfogeen proteïne (BMP) [BMP’s = subgroep van de ‘transforming growth factor’s; signaal-molekulen die weefsel-architectuur dirigeren] als belangrijkste regulator van myostatine-gemedieerde spier-hypertrofie geïdentificeerd, een proces dat wordt versterkt door de SMAD-proteïne familie [intracellulaire proteïnen die signalen van buiten de cel overbrengen naar de cel-kern waar ze gen-transcriptie aktiveren]. BMP/SMAD-geassocieerde mechanismen als doelwit nemen zou dus een nieuwe therapeutische benadering voor spier-atrofie kunnen bieden.

Training als een niet-farmacologische aanpak is de focus geweest van talrijke studies in een poging om leeftijd-gebonden spier-atrofie te bestrijden. Weerstand-training verhoogt spiermassa en kracht-produktie, en vermindert inflammatie in de spieren tijdens de veroudering. Bovendien werd training beschreven als anti-inflammatoir, waarbij acute inspanning aan hoge intensiteit leidt tot verhoging van de belangrijke anti-inflammatoire merkers IL-4, IL-10 en IL-1ra in afwezigheid van pro-inflammatoire stimuli; een proces dat wordt voorgesteld als zijnde gemedieerd door IL-6 afgifte door skelet-spieren. [Bij M.E.(cvs) is er voor oefentherapie de serieuze beperking door post-exetionele malaise.]

Opmerkingen tot besluit

Deze ‘review’ illustreerde enkele van de belangrijke mechanismen die worden voorgesteld betrokken te zijn bij sarcopenie en doelgerichte therapeutische interventies. Ondanks de aanzienlijke inspanning, werd echter slechts matige vooruitgang geboekt.

Het begrijpen van het veroudering-proces verbetert en daardoor werd een golf van nieuwe mogelijke therapeutische opties en medicijnen getest in knaagdier-modellen en vertaling naar proeven bij mensen zou vitaal kunnen blijken bij de behandeling van leeftijd-verlies aan spier-massa.

De meerderheid van de interventies (training) richten zich op het verbeteren van de werking van de overblijvende spier-vezels op latere leeftijd en er is bijkomende research vereist om de mechanismen te bepalen die er voor zorgen dat spier-vezels compleet verloren gaan.

Volgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.