M.E.(cvs)-wetenschap

december 15, 2018

Lage omega-3 index & poly-onverzadigde vetzuren bij M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 8:21 am
Tags: , , , ,

Vroegere studies toonden dat toediening van essentiële vetzuren resulteert in een significante verbetering van de M.E.(cvs)-symptomen (Puri BK. The use of eicosapentaenoic acid in the treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004; 70(4): 399-401 /// Puri BK. Long-chain poly-unsaturated fatty acids and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome). J Clin Pathol (2007) 60(2): 122-124 /// Tamizi far B, Tamizi B. Treatment of Chronic Fatigue Syndrome by dietary supplementation with omega-3 fatty acids – A good idea? Med Hypotheses (2002) 58(3): 249-250).

Japanse researchers argumenteerden ook dat poly-onverzadigde vetzuren een vitale rol spelen bij pijn-regulering (zie ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’).

Het nut van omega-3 supplementen wordt echter nog controversieel gevonden. De auteurs van onderstaande studie vinden dat het bewijs dat bepaalde poly-onverzadigde vetzuren bij M.E.(cvs) t.o.v. controles nog te beperkt is. Daarom gingen zij over tot de meting van omega-3 index en bekeken ze de profielen van de n-3 & n-6 poly-onverzadigde vetzuren. Ze besluiten dat er voldoende aanwijzingen zijn om omega-3 vetzuur supplementering verder te onderzoeken bij M.E.(cvs)-patiënten.

Omdat de concentraties in het bloed van n-3 (omega-3) vetzuren (FAs) (eicosapentaeenzuur EPA & docosahexaeenzuur DHA) een weerspiegeling zijn van de voedsel-inname, wordt voorgesteld dat een n-3 FA biomerker – de omega-3 index (EPA plus DHA in erythrocyten-membranen) – zou worden beschouwd als een mogelijke indicator voor het risico op coronair hart-lijden. Het betreft een reproduceerbare test waarbij een resultaat van verhoogde waarden duiden op een verminderd risico: hoog risico: < 4%; middelmatig risico: 4-8% & laag risico: > 8% (percentage van erythrocyten FAs). De voordelige effekten vloeien voort uit de werking in membranen: ze veranderen de fysieke kenmerken en de aktiviteit van membraan-gebonden proteïnen die (na afgifte) kunnen interageren met ion-kanalen, kunnen worden omgezet in bio-aktieve eicosanoïden (bepaalde groep hormonen afgeleid van essentiële vetzuren; omvat o.a. prostaglandinen, leukotriënen, tromboxanen) en kunnen dienen als liganden voor meerdere nucleaire transcriptie-factoren (waardoor gen-expressie verandert).

De AA/EPA-ratio geeft een aanwijzing voor de cellulaire inflammatie: 1,5-3 = laag / 3-6 = matig / 7-15 = verhoogd / > 15 = hoog. Het is de verhouding van het n-6 poly-onverzadigd FA arachidonzuur (dat aanleiding geeft tot meer inflammatoire eicosanoïden) op het minder inflammatoir n-3 poly-onverzadigd eicosapentaeenzuur (dat aanleiding geeft tot minder inflammatoire eicosanoïden).

————————-

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids (2018) 139: 20-24

Low omega-3 index and polyunsaturated fatty acid status in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Castro-Marrero J1, Zaragozá MC2, Domingo JC3, Martinez-Martinez A4, Alegre J4, von Schacky C5

1 CFS/ME Unit, Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Research Institute, Universitat Autònoma de Barcelona, Spain

2 CFS/ME Unit, Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Research Institute, Universitat Autònoma de Barcelona, Spain; Clinical Research Department, Laboratorios Viñas, Barcelona, Spain

3 Department of Biochemistry and Molecular Biomedicine, Faculty of Biology, Universitat de Barcelona, Spain

4 CFS/ME Unit, Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Research Institute, Universitat Autònoma de Barcelona, Spain

5 Department of Preventive Cardiology, Medizinische Klinik I, Ludwig Maximilians-University, Munich, Germany; Omegametrix [laboratorium gespecialiseerd in de meting van de omega-3 index], Martinsried, Germany

Samenvatting

ACHTERGROND: Meerdere studies hebben gesuggereerd dat lage waarden qua omega-3 vetzuren (n-3 PUFAs) inclusief eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA) geassocieerd zijn met cardiovasculair risico, majeure depressie, slaap-problemen, inflammatie en andere gezondheid-gerelateerde kwesties. Tot hier toe werd de erythrocyten PUFA status bij Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) echter nog niet vastgesteld. Deze studie had tot doel te bepalen of de n-3 PUFA inhoud en de omega-3 index geassocieerd zijn met CVS/M.E.

PATIËNTEN & METHODES: PUFA-waarden en de omega-3 index werden via de ‘HS-Omega-3 Index’ methode gemeten bij 31 Spaanse CVS/M.E.-patiënten. Demografische & klinische kenmerken, en zelf-gerapporteerde uitkomst-metingen derden ook opgenomen.

RESULTATEN: Er werd een lage gemiddelde omega-3 index (5,75%) gezien bij 92,6% van het staal. De omega-3 index was omgekeerd gecorreleerd met de AA/EPA-ratio (p = 0.00002) en de BMI (p = 0.0106). In tegenstelling daarmee was de AA/EPA-ratio positief geassocieerd met de BMI (p = 0.0038). Er werd geen verband gevonden voor metingen van de FIS-40 & PSQI (p > 0.05).

BESLUIT: De lage omega-3 index die werd gevonden bij onze CVS/M.E.-patiënten kan wijzen op verhoogde risico’s voor de cardiovasculaire gezondheid; iets wat verder dient te worden onderzocht. Een lage omega-3 index suggereert ook een pro-inflammatoire toestand bij deze patiënten. Er dient te worden geprobeerd de omega-3 index bij CVS/M.E.-patiënten te verhogen, op basis van interventie-proeven die een potentieel therapeutische waarden kunnen beoordelen.

1. Inleiding

[…]

[…] Er wordt gedacht dat CVS/M.E. wordt veroorzaakt door afwijkingen in immuun-metabole, neuro-inflammatoire en oxidatieve stress mechanismen en andere biologische factoren, die het risico op cardiovasculaire ziekte (CVD) kunnen verhogen.

Tot op heden is er beperkt bewijs dat bepaalde lange-keten PUFAs [poly-onverzadigde vetzuren] (gemeten in erythrocyten) lager zijn bij CVS/M.E. dan bij gematchte controles [Liu Z et al. Determination of fatty acid levels in erythrocyte membranes of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Nutr. Neurosci. (2003) 6: 389-392 /// Nijs J. Oxidative stress might reduce essential fatty acids in erythrocyte membranes of Chronic Fatigue Syndrome patients. Nutr. Neurosci. (2004) 7: 251-253 /// Warren G et al. The role of essential fatty acids in Chronic Fatigue Syndrome. A case-controlled study of red-cell membrane essential fatty acids (EFA) and a placebo-controlled treatment study with high dose of EFA. Acta Neurol. Scand. (1999) 99: 112-116 /// Behan PO et al. Effect of high doses of essential fatty acids on the postviral fatigue syndrome. Acta Neurol. Scand. (1990) 82 : 209-216]. Deze lage waarden gaan dikwijls gepaard met een verlaagde anti-oxidante status en systemische inflammatie [Castro-Marrero J et al. Effect of coenzyme Q10 plus nicotinamide adenine dinucleotide supplementation on maximum heart rate after exercise testing in Chronic Fatigue syndrome – a randomized, controlled, double-blind trial. Clin. Nutr. (2016) 35: 826-834].

Het specifiek doel van deze studie, gebaseerd op een exploratieve benadering, is het meten van de omega-3 index (eicosapentaeenzuur EPA & docosahexaeenzuur DHA) en de n-3 & n-6 PUFA profielen bij CVS/M.E.-individuen. Het breder doel is het nagaan van het potentieel therapeutische gebruik van omega-3 supplementering ter verlichting van klachten bij patiënten met CVS/M.E., aangezien omega-3 vetzuren nuttig bleken bij andere chronische aandoeningen.

2. Patiënten & methodes

2.1. Studie-populatie

Er werd een piloot-studie uitgevoerd met 31 Spaanse patiënten (waarvan 29 vrouwen; gemiddelde leeftijd: 51,8 ± 9,8 jaar) die voldeden aan de 1994 CDC/Fukuda definitie voor CVS […]. Geen van de patiënten kreeg vetzuur-supplementen in de twee maanden er voor. […] Exclusie-criteria: psychiatrische co-morbiditeit, cardiovasculaire, hematologische, infektueuze, endocriene en metabole aandoeningen, auto-immune ziekten, zwangerschap of borstvoeding, huidig drug-misbruik, roken of CVS-symptomen.

2.2. Ethische verklaringen

[…]

2.3. Demografische & klinische karakteristieken

[…]

2.4. Metingen

Elke deelnemer vulde de gevalideerde vragenlijsten FIS-40 & PSQI in, en er werden een nuchter bloedstaal afgenomen voor de meting van de PUFA-samenstelling (inclusief omega-3 index) in erythrocyten.

2.4.1. Vermoeidheid-perceptie

Vermoeidheid werd beoordeeld via de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS-40) […] (0-160). Hogere scores geven meer funktionele beperkingen door vermoeidheid aan.

2.4.2. Pittsburgh slaap-kwaliteit index

Slaap-stoornissen werden beoordeeld assessed via de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI) vragenlijst […] (0-21). Scores van ≥ 5 geven een slechtere slaap-kwaliteit aan.

2.5. Metingen van de omega-3 index & PUFA-inhoud

[…] Bij Omegametrix (Martinsried, Germany) werd de vetzuur-samenstelling in erythrocyten geanalyseerd volgende de ‘HS-Omega-3 Index’ methode [genereren van vetzuur-methyl-esters uit rode bloedcellen & analyse via gas-chromatografie]. Resultaten van de omega-3 index worden gegeven als EPA plus DHA uitgedrukt als percentage van de totale vetzuren […].

2.6. Statistische analyse

[…] Een p-waarde < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant.

3. Resultaten

3.1. Individu-karakteristieken

[…] De meeste patiënten waren vrouwen [93,5%; leeftijd 51,8 ± 9,8] en 87% had een BMI die overgewicht weerspiegelt [29,3 ± 4,2], met een verhoogd risico op CVD. […]

3.2. Omega-3 index & PUFA-profiel

De gemiddelde omega-3 index was 5,75%. De meeste individuen (n = 25; 80,6%) had een omega-3 index met medium risico (4-8%). Drie gevallen (9,7%) had een omega-3 index met hoog risico (≤ 4%) en drie (9,7%) met een cardioprotectieve toestand (≥ 8-11%). De omega-6 vetzuren (linoleenzuur & arachidonzuur) waren licht verhoogd, terwijl de mono-onverzadigde vetzuren en industrieel geproduceerde trans-vetzuren in de normale ‘range’ lagen. Het totaal % SFA [verzadigde vetzuren] lag binnen de normale waarden, met een mediane waarde van 42,6% (31-43.7%); er waren echter zeven individuen (22,6%) met verhoogde waarden.

60% van de individuen had n-3 PUFA waarden in het laagste kwartiel van de normaal-waarden, terwijl 88,9% n-6 PUFA waarden boven het derde kwartiel had. Wat betreft de omega-3 index: voor slechts twee individuen (6,4%) lag deze in het laagste kwartiel van de normaal-waarden.

3.3. Correlatie omega-3 index met AA/EPA-verhouding & BMI

Er werd een significante omgekeerde correlatie gevonden tussen de omega-3 index & de AA/EPA-ratio [verhouding arachidonzuur (een n-6 PUFA) op eicosapentaeenzuur (een n-3 PUFA)] (r = -0.704; p = 0.00002), en de omega-3 index & BMI (r = -0.520; p = 0.0106). Er werd echter een significante en positieve correlatie gevonden tussen de AA/EPA-ratio en BMI (r = 0.5790; p = 0.0038).

3.4. Verband tussen uitkomst-metingen de omega-3 index, EPA, DHA & AA/EPA-ratio

Er werd geen significant verband gevonden (p > 0.05) wat betreft FIS-40 & PSQI scores met de omega-3 index, EPA, DHA en AA/EPA-ratio.

4. Bespreking

Naar ons weten is dit de eerste cohort-studie die gegevens verstrekt omtrent de vetzuren-samenstelling in erythrocyten en de omega-3 index bij CVS/M.E.-patiënten in Spanje. […]

Onze bevindingen geven aan dat 92,6% van de CVS/M.E.-individuen een lage omega-3 index had (gemiddelde waarde: 5,75% ± 1,45%). Een studie met 198 Spaanse individuen met een hoog risico op coronaire hart ziekte (CHD) vond een gemiddelde omega-3 index van 7,03% [2011], wat veel hoger ligt dan bij onze studie. De verschillen kunnen gerelateerd zijn met het aantal individuen met een index-waarde die in de cardioprotectieve ‘range’ ligt. Deze CDH-studie vond dat 26,1% van de individuen een omega-3 index van boven de 8% had, terwijl voor ons staal slechts 9,6% cardioprotectieve waarden had. De omega-3 index in ons staal is echter vrij gelijkaardig met wat wordt gerapporteerd in westerse bevolkingen, in het bijzonder van de V.S. (waar consistent waarden van 5% werden gevonden) [2008], indicatief voor een hoog cardiovasculair risico.

Prof. Leonard Jason rapporteerde dat de gemiddelde leeftijd van CVS/M.E.-patiënten die sterven aan hart-falen (58,7 jaar), significant lager ligt dan deze in de V.S. (83,1 jaar). Deze bevindingen geven aan dat een ongunstige omega-3 index bij CVS/M.E.-patiënten het cardiovasculair risico kan verhogen.

De n-3 & n-6 PUFA inhoud van erythrocyten in ons staal geeft een lager n-3 (7,64%) en hoger n-6 PUFA (32,58%) percentiel-verdeling, aan vergeleken met normale waarden gerapporteerd in Spanje (n-3: 9,01% & n-6: 31,98%) en elders in Europa. Daarnaast had onze onderzoek-groep hogere SFA-waarden dan het deel van de Spaanse populatie met CHD-risico (42,7% vs. 27,6%). Deze globale PUFA-distributie in ons staal kan leiden tot een pro-inflammatoire toestand.

Er werd door anderen een abnormaal PUFA-profiel in het bloed van in patiënten met CVS/M.E. gevonden. Er werd ook gerapporteerd dat CVS/M.E. wordt gekenmerkt door een significant gestegen EPA/AA-verhouding, en MUFA [mono-onverzadigde vetzuren] & SFA [verzadigde vetzuren] -waarden [Maes M et al.]. Aangezien n-3 PUFAs (bijzonderlijk EPA & DHA) cardioprotectieve en anti-inflammatoire effekten hebben, terwijl voor n-6 PUFAs het tegengestelde geldt, was het verband tussen de omega-3 index, en de AA/EPA-ratio en BMI die werd gevonden in ons staal [zie resultaten] zoals verwacht. Hoe lager de omega-3 index, hoe hoger de BMI en de AA/EPA-verhouding; deze bevindingen kunnen een voorbestemdheid tot een verhoogd cardiovasculair risico en systemisch pro-inflammatie fenotype suggereren dat uiteindelijk de symptomen in onze groep kan veroorzaken. De gemiddelde omega-3 index waarde (< 6%) en z’n omgekeerd verband met BMI geven aan dat CVS/M.E.-patiënten een verhoogd cardiovasculair risico vertonen. Dit benadrukt het positief effekt dat supplementering met omega-3 vetzuren zou hebben op het groter cardiovasculair risico bij deze patiënten.

Eerdere studies aangaande vetzuren-samenstelling bij CVS/M.E. leverden echter tegenstrijdige resultaten op. Liu et al. [zie hierboven] rapporteerden gedaald AA & EPA en gestegen waarden van palmitine [SFA] & oleïne [MUFA] -vetzuren, maar er werden geen significante veranderingen gedekteerd qua PUFA-inhoud in erythrocyten bij CVS/M.E.-patiënten [Warren et al.; zie hierboven]. Studies op basis van een NMR-gebaseerde metabolomica analyse hebben abnormaliteiten getoond qua vet- en vetzuur-metabolisme (verstoorde metaboloom-profilelen) bij CVS/M.E.-individuen [Naviaux RK et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2016) 113: E5472-E5480 /// Germain A et al. Metabolic profiling of a Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol. Biosyst. (2017) 13: 371-379 /// Nagy-Szakal D et al. Insights into Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome phenotypes through comprehensive metabolomics. Sci. Rep. (2018) 8: 10056]. De verschillende criteria voor CVS/M.E.-diagnose en variaties qua methodologie gebruikt voor analyse van PUFAs in het bloed kunnen de inconsistentie gegevens van de studies ook ten dele verklaren. Niettemin lijken de gevonden verbanden en trends vergelijkbaar.

De lage n-3 PUFA waarden die in dit staal werden gevonden zouden de reden kunnen zijn voor de afwezigheid van relevante correlaties met metingen zoals FIS-40 & PSQI. Dit dient verder te worden onderzocht bij een grotere groep CVS/M.E.-patiënten met een grotere variabiliteit qua omega-3 waarden en symptomen. De lage waarden van de n-3 PUFAs EPA & DHA die hier werden gevonden, ondersteunen een potentieel therapeutische rol voor supplementering met omega-3 vetzuren bij CVS/M.E.-patiënten, gezien de rol van deze PUFAs bij cardiovasculaire gezondheid en hun anti-inflammatoir effekt. De associatie tussen de lage waarden voor de omega-3 index en PUFA-inhoud in erythrocyten, en de kern-symptomen van CVS/M.E. is nog niet bewezen. Er zijn dringend bijkomende interventies nodig om het effekt van supplementering met omega-3 vetzuren (EPA+DHA) bij CVS/M.E. te bepalen.

4.1. Sterktes & beperkingen

Een belangrijk sterktepunt van deze studie is dat het een goed-gedefinieerde klinische groep cohort CVS/M.E.-patiënten betrof en gevalideerde zelf-rapportering metingen toepaste. De studie heeft ook meerdere beperkingen. Ten eerste: het ‘cross-sectioneel’ ontwerp betekent dat het niet representatief is voor de gehele populatie; er zijn nu longitudinale studie vereist om de frequentie en ernst van de symptomen bij patiënten met CVS/M.E. beter te beoordelen. Ten tweede: objectieve metingen (zoals levensstijl, inname van vetzuren, monitoring van de hart-funktie, lichamelijke aktiviteit, obesitas, metabool syndroom, genetische kenmerken en inflammatoire merkers) moeten bij verdere studies worden opgenomen. Ten slotte: dit cohort is relatief klein en er zijn meer studies nodig om de besluiten te bevestigen.

5. Besluitende opmerkingen & richtingen voor de toekomst

Op basis van deze bevindingen stellen we voor dat omega-3 vetzuur supplementering dient te worden onderzocht bij CVS/M.E.-patiënten. Toekomstige studies dienen de doeltreffendheid, timing en geschikte dosering tijdens de interventie te bepalen om de mogelijke voordelige effekten en het hestel van de levenskwaliteit van deze patiënten te bekijken.

Advertenties

december 1, 2018

Neuroimmune toepassingen van stamcellen bij M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:38 am
Tags: , , , , ,

Pluripotente stamcellen kunnen differentiëren tot cellen van alle drie de kiemlagen (buitenste ectoderm, middenste mesoderm, binnenste endoderm; waaruit de verschillende organen worden gevormd) van het embryo. Deze kunnen op verschillende manier worden verkregen: uit embryo’s, uit foetaal weefsel van afgebroken zwangerschappen, via celkern-transplantatie of therapeutisch klonen en via her-programmering van gedifferentieerde cellen (iPSCs).

Aan het begin van deze eeuw waren er anecdotische meldingen van “behandelingen” op basis van “stamcellen” (Dr Paul Cheney) maar deze bleken weinig gefundeerd en leverden ook niet echt een blijvend resultaat. Stamcel-onderzoek in relatie met M.E.(cvs) blijkt in de V.S. én in Europa weer in de belangstelling te komen van academische researchers…

Victoria Moreno-Manzano is team-leider van het ‘Neuronal and Tissue Regeneration Lab’ wat onderzoek verricht op het gebied van regeneratieve geneeskunde (therapeutische toepassingen van op stamcellen gebaseerde benaderingen). Elisa Oltra Garcia is professor ‘Cell and Molecular Biology’ en haar werk-gebied omvat stamcellen, kanker, fibromyalgie en genetica; ze werkt ook op het ‘European ME/CFS Biomarker Landscape project’ (een initiatief van het ‘European Network on Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’, EUROMENE).

Onderstaande is een deel van het boek ‘Cell Culture’, uitgegeven door IntechOpen; naar eigen zeggen: “the world’s leading publisher of Open Access books”. Dit is een zgn. ‘open toegang’ uitgever van academische boeken. Niettegenstaande een deel van de boeken geïndexeerd is in het gerenommeerde ‘Web of Science’ wordt de uitgever door een deel van de wetenschappelijke gemeenschap als ‘predatory’ (roofzuchtig) beschouwd… Dit hoofdstuk geeft aan wat de hypothetische mogelijkheden van stamcel-therapie bij M.E.(cvs) kunnen zijn.

————————-

IntechOpen Paper 80714 (november 2018)

Culturing adult stem cells for cell-based therapeutics: neuroimmune applications

Victoria Moreno-Manzano (1,3), Elisa Oltra Garcia (2,3)

1 Centro de Investigacion Principe Felipe, Valencia

2 Catholic University of Valencia, Valencia

3 European network EUROMENE

Samenvatting

Pluripotente stamcellen kunnen op een succesvolle manier worden geïsoleerd uit verscheidene weefsels van volwassen organismen. Dit opent de opwindende mogelijkheid van cel-gebaseerde therapieën voor een groot aantal klinische behandelingen. De ontwikkeling van geoptimaliseerde protocollen om cellen te verkrijgen, laten groeien en cryopreserveren, alsook van doeltreffende klinische behandel-procedures is echter geen gemakkelijke opdracht. Het therapeutisch potentieel van cellen die in vitro worden ontwikkeld, hangt af van een veelvoud van factoren (isolatie-procedures, donor- en weefsel-types, expansie- en bewaar-methoden, enz.). Researchers investeren veel moeite om te bepalen welke van deze vele variabelen een significante impact hebben op de ‘downstream’ prestaties van in vitro ontwikkelde stamcellen via het bestuderen van geassocieerde veranderingen in molekulaire profielen en hun effekt op het immuunsysteem van de gastheer. Dit hoofdstuk biedt een overzicht van de huidige toestand wat betreft de produktie van stamcellen en afgeleiden daarvan, welke het pad effenen voor verschillende behandelingen. Door de onderzoek-interesses van onze laboratoria, wordt een bijzondere nadruk gelegd op de potentiële voordelen van stamcel-gebaseerde therapeutica voor de behandeling van ruggemerg-letsels en de neuro-immuun ziekte Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) niet enkel door differentiatie- en cel-transplantatie mechanismen maar ook omwille van de anti-inflammatoire en immuun-regulerende capaciteiten van deze cellen.

1. Inleiding

Stamcellen vertonen bijzondere kenmerken die hen doen verschillen van andere cel-types. Ten eerste zijn het ongespecialiseerde, zelf-vernieuwende, in weefsels verblijvende cellen en ten tweede kunnen ze worden geïnduceerd om te differentiëren tot gespecialiseerde cel-types; wat beloftevol is naar de regeneratieve geneeskunde toe. Wanneer deze cellen worden geïsoleerd uit volwassen, volledig gedifferentieerde weefsels, worden ze beschouwd als volwassen stamcellen, ook zelfs als ze aanwezig zijn bij zuigelingen en foetussen. Daarom zou het meer gepast zijn er naar te refereren als weefsel-stamcellen of mesenchymale stamcellen [mesenchym = embryonaal bindweefsel] om ze te onderscheiden van residente voorloper-cellen met beperkte differentiatie-capaciteit. Deze MSCs [mesenchymale stamcellen; zie hieronder] kunnen worden geïsoleerd uit een groot aantal weefsels, zoals beenmerg, vet-weefsel, tandpulp, haar-follikels, amniotisch vocht [vruchtwater, beschermende vloeistof rond de foetus], gelei van Wharton [gelatineuze substantie met bindweefsel] in de navelstreng en zelfs uit zenuw- of hart-weefsel. MSCs zijn multipotent [kunnen tot een beperkt aantal celtypes differentiëren] en kunnen onder geschikte omstandigheden differentiëren naar chondrocyten [cellen die kraakbeen aanmaken en onderhouden], adipocyten [vet-cellen] en osteoblasten [cellen die botweefsel opbouwen]. MSCs kunnen in vitro meer dan een miljoen keer worden gekloond en ontwikkeld zonder hun differentiatie-potentieel te verliezen; wat theoretisch een rijke bron voor weefsel-herstel betekent. Hun gevoeligheid voor signalen uit de omgeving en genetische factoren, samen met een gebrek aan ‘standardized good manufacturing’ procedures (GMPs) gebaseerd op gedefinieerde componenten heeft echter hun waarachtig therapeutisch potentieel belemmerd. Sinds de ontdekking dat MSCs ‘mixed lymphocyte reactions’ [mengen van populaties (genetisch verschillende) lymfocyten, bij een transplantatie bv.] inhiberen en de afstoting van allogene huid-transplanten voorkomen, heeft een groot aantal rapporten bewijsmateriaal geleverd dat MSCs immuun-suppressief en immuun-regulerend zijn; eigenschappen die therapeutisch aangewend kunnen worden. Er blijven echter uitdagingen omtrent het volledig begrijpen en controleren van het regeneratief potentieel van MSCs.

Naast MSCs betekende het herprogrammeren van terminaal gedifferentieerde cellen of de inductie van de-differentiatie door de introductie van bepaalde sets of transcriptie-factoren een bijkomende reeks opportuniteiten in het veld van de regeneratieve geneeskunde. iPScs of geïnduceerde pluripotente stamcellen faciliteren de produktie van patient-specifieke cellen die immune afstoting en ook ethische bezorgdheden van antwoord kunnen bieden. Hoewel ze hun waarde hebben bewezen wat betreft het genereren van in vitro modellen voor menselijke ziekte [neurodegeneratieve aandoeningen zoals Parkinson’s, ALS; autisme, dementie], heeft de lage efficiëntie wat betreft her-programmatie en de bezorgdheden omtrent de veiligheid verbonden met het proces van het herprogrammeren hun gebruik in de kliniek belet.

Op basis van de research-interesses van onze laboratoria zet dit hoofdstuk, via het bespreken van de vooruitgang op gebied van het genereren van stamcellen met klinische kwaliteit of hun neven-produkten, de potentiële voordelen van stamcel-gebaseerde therapeutica voor de behandeling van ruggemerg-letsels (SCI) en de neuro-immune ziekte Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) in de kijker.

2. Stamcel-therapie voor het herstel van ruggemerg-letsels

[…]

3. Stamcel-therapie voor andere neuro-immune gezondheid-problemen: potentiële voordelen voor de behandeling van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS)

Mesenchymale stromale [steun-/ bindweefsel-] cellen (MSCs) werden in klinische testen (CTs) gebruikt voor een brede waaier aan immuun-gerelateerde gezondheid-problemen zoals acute en chronische inflammatoire aandoeningen, auto-immuun ziekten en transplant-afstoting omwille van hun krachtige immuun-suppressieve en anti-inflammatoire eigenschappen. In een overzicht [Wang et al. Human mesenchymal stem cells (MSCs) for treatment towards immune- and inflammation-mediated diseases: Review of current clinical trials. Journal of Biomedical Science (2016) 23: 76; echter niets over M.E.(cvs)] werd gewag gemaakt van meer dan 500 MSC-gerelateerde klinische testen die geregistreerd werden in de ‘clinicaltrials.gov’ database. Hoewel de immuun-modulerende eigenschappen van MSCs pas later werden geïdentificeerd werden of worden bijna de helft van de geregistreerde CTs (42%) uitgevoerd bij immuun- of inflammatie-gemedieerde ziekten [Multiple Sclerosis, type 1 diabetes mellitus, ‘graft-versus-host disease’, osteoartritis, prikkelbare darm syndroom].

Multipele Sclerose (MS) en het dier-model experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) houden verband met inflammatie van het centraal zenuwstelsel, gliose [verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging], demyelinisatie en verlies van axonen. MSCs’ pleiotrope eigenschappen, inclusief immuun-modulatie, immuun-suppressie, neurotrofie en herstel-bevordering, maken hen tot aantrekkelijke kandidaten voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten, zoals MS. De her-myelinisatie voordelen die werden gerapporteerd voor MS worden grotendeels toegeschreven aan paracriene [waarbij door klieren uitgescheiden stoffen op de eigen of buur-cel inwerken] signalen en gesekreteerde oplosbare molekulen zoals tumor groei-factor (TGF-β1), interferon (INF)-γ, indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) en prostaglandine-E2 (PGE2). Anderzijds bevorderen neurale voorlopers verkregen uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) de levensvatbaarheid van endogene OPCs [oligodendrocyt (type glia-cel met als voornaamste funktie het myeliniseren van axonen) progenitor (voorloper) cellen] wat de her-myelinisatie door de sekretie van leukemie inhiberende factor (LIF [cytokine dat cel-groei beïnvloedt door het inhiberen van differentiatie]) bij EAE. Er werd getoond dat LIF, een lid van de IL-6 cytokine familie die betrokken bleek in the pathofysiologie van MS, neuroprotectie en axonale regeneratie bood alsook de preventie van demyelinisatie.

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een complexe, multi-orgaan/-systeem ziekte, dikwijls ruïnerend, waar geen diagnostische test voor bestaat. De diagnose van M.E./CVS is gebaseerd op exclusie, wat betekent dat andere medische aandoeningen (inclusief psychiatrische aandoeningen), eerst dienen te worden uitgesloten. De ziekte wordt gekenmerkt door diepgaande vermoeidheid en invaliditeit die minstens 6 maanden aanhoudt, episodes van cognitieve dysfunktie, slaap-stoornissen, autonome abnormaliteiten, chronische of periodieke pijn syndromen, microbioom-abnormaliteiten, cerebrale cytokine-ontregeling, ‘natural killer’ cel dysfunktie en andere symptomen die verslechteren door inspanning. […]. Hoewel de etiologie van M.E./CVS onbekend blijft, lijken de vele hypotheses te wijzen op pathologische immuunsysteem-storing. Auto-immune kenmerken en latente infektie van ongekende micro-organismen, met een chronisch geaktiveerd immuunsysteem leidend tot inflammatoire situaties, hebben onze groep er toe geleid voor te stellen dat op stamcellen gebaseerde therapeutica (zoals bij MS) ook voor deze patiënten mogelijks voordelen hebben. De Wereld Gezondheid Organisatie (WHO) heeft M.E./CVS geklassificeerd als een neurologische aandoening […] op basis van de cognitieve en andere neurologische symptomen waar deze patiënten onder lijden. De neurologische symptomen zouden echter kunnen worden verklaard door microgliale aktivatie en de minder-dan-normale aanmaak van cortisol en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) die deze patiënten vertonen, met serotonine en corticotropine (CRH) ontregeling tot gevolg. Een daling van de cortisol-produktie door de bijnieren kan op z’n beurt de aktiviteit van het immuunsysteem beïnvloeden. MSC-therapeutica kunnen, ten minste gedeeltelijk, de normale immune en, misschien, neurale funktie herstellen. Pre-klinische veiligheid-studies dienen echter vooraf te gaan aan CTs bij M.E./CVS.

4. Huidige protocollen voor stamcel-therapeutica

4.1. Mesenchymale stamcellen (MSCs)

Op MSCs komt geen ‘major histocompatibility’ complex klasse-I of -II tot expressie, wat de transfer tussen gastheren zonder het triggeren van acute afstoting toelaat. De ‘International Society for Cellular Therapy’ (ISCT) definieert menselijke MSCs als volgt: […] expressie van CD105, CD73 & CD90, en geen expressie van of CD45, CD34, CD14 of CD11b, CD79α of CD19, en HLA-DR oppervlakte-molekulen; differentiëren in vitro tot osteoblasten, adipocyten en chondroblasten [mesenchymale voorloper-cellen die aanleiding geven tot chondrocyten]. […] Dergelijke cellen kunnen worden geïsoleerd uit verschillende bronnen (vet, beenmerg, navelstreng-bloed, tandpulp, enz.) maar o.a. de weefsel-bron, leeftijd van de donor, mate en condities van de in vitro ontwikkeling kunnen het regeneratief potentieel beïnvloeden […]. […] De hoge inherente heterogeniteit blijft een uitdaging. […]

Er zijn slechts 13 menselijke op MSC gebaseerde produkten met marketing-autorisatie. […] De belangrijkste bron is het beenmerg, gevolgd door vet-weefsel […]. Aangezien dit laatste minimaal invasief is, zou dit wel eens de voornaamste keuze kunnen worden voor volwassen stamcellen met klinische toepassingen. […]

[…]

Het is duidelijk dat de weefsel-bron en optimale groei-condities voor MSC-produktie afhankelijk zal zijn van de noden opgelegd door de toepassingen. […]

Het regeneratief vermogen van MSCs wordt toegeschreven aan hun anti-inflammatoire, immuun-regulerende eigenschappen […]. In een vroeg stadium van trauma of microbiële invasie, wanneer de concentratie van pro-inflammatoire cytokinen laag is, vertonen MSCs de antimicrobiële, pro-inflammatoire eigenschappen van neutrofielen. Naar gelang de inflammatie vordert en pro-inflammatoire cytokinen opbouwen, switchen MSCs naar een anti-inflammatoir fenotype. […]

4.2. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs)

NSPCs [neurale stam/progenitor(voorloper)-cellen] kunnen differentiëren naar neurale cellen […]. De voornaamste bronnen zijn het foetaal en volwassen brein, en volwassen ruggemerg […]. Foetale NSPCs kunnen gedurende lange periodes in vitro worden ontwikkeld, terwijl volwassen NSPCs een beperkter vermogen hebben.

[…] Er werd gerapporteerd dat NSPCs neuropathische pijn bevorderen, een zorgwekkende nevenwerking. […]

[…] Studies toonden de veiligheid van menselijke iPSC-afgeleide NSPCs […] en het potentieel gebruik bij ruggemerg-letsels. Ze hebben significante voordelen zoals de afwezigheid van ethische controverse omtrent hun afkomst en hun potentieel bij autologe transplantatie [toediening van eigen cellen], waardoor het risico op afstoting of nevenwerkingen door immuun-suppressie wordt vermeden. […].

[…]

[…] Chromosomale instabiliteit en tumor-ontwikkelend potentieel door oncogene over-expressie doen vragen rijzen omtrent hun gebruik in de kliniek. […]

[…]

4.3. Preconditionering van stamcellen

Het kan voordeel bieden om MSCs of iPSCs vóór transplantatie te preconditioneren naargelang de toepassing of therapie zodat de cellen van een bepaald gewenst fenotype zijn. […]

[…]

[…]. Preconditionering-protocollen omvatten typisch fysieke behandelingen zoals verschillende mates van hypoxie, mechanische stretching, toepassing van elektromagnetische velden of nabootsen van drie-dimensionele omgevingen enerzijds, en chemische of farmacologische behandelingen, inclusief herbale medicijnen of natuurlijke extracten anderzijds. […].

4.4. Op extracellulaire vesikels gebaseerde therapeutica

Hoewel autologe MSCs een veiliger keuze betekenen in termen van het vermijden van ongewenste immuun-responsen, kunnen donor co-morbiditeiten het gebruik van hun eigen stamcellen hinderen. […] Het zal belangrijk zijn DNA-methylatie en wijzigingen qua gen-expressie, die immuun-responsen kunnen opwekken zelfs als de iPSCs autoloog zijn, te monitoren. Daarom kan de mogelijkheid van een therapeutisch cel-vrij produkt zeer relevant zijn naar veiligheid toe.

[…] De therapeutische waarde van stamcellen kan voornamelijk te wijten zijn aan afgegeven factoren of sekretoom [alle factoren gesekreteerd door een cel] inclusief oplosbare en in vesikels verpakte factoren. Deze fraktie, extracellulaire vesikels (EVs [zie ‘Extracellulaire vesikels: potentiële biomerkers voor M.E.(cvs)?]) genaamd, is een heterogene mix van vesikels inclusief exosomen, een subset van vesikels met dubbel membraan gekenmerkt door de expressie van merkers zoals tetraspaninen [familie van membraan-proteïnen], CD9 [adhesie-molekule op het cel-oppervlak], CD63 [trans-membraan-proteïne] & CD81 [ook een cel-oppervlakte proteïne] met een rol bij intercellulaire communicatie, waaronder de transfer van hun lading (DNA, RNA & proteïnen).

[…]. Veel pre-klinische modellen toonden het nut van op EV gebaseerde therapie, inclusief langdurige neuroprotectie. Behandeling met van MSCs afgeleide EVs bevorderden langdurig herstel van cognitieve funkties bij door inflammatie geïnduceerd hersen-lestel. […] De superioriteit van EVs met betrekking tot cel-gebaseerde therapeutica ligt in z’n beschikbaarheid, gemak van opslag en distributie, gereduceerde immuun-antigeniciteit, schaalbaarheid en mogelijkheid van meerdere manieren van toediening. EVs kunnen ook worden aangewend als aflevering-partikels, door molekulen van genetisch gemodificeerde cellen die van belang blijken te zijn, te verpakken en zo het risico van de transfer van getransformeerde levende cellen te vermijden […]. […]

[…]

5. Besluiten

Hoewel CTs over het algemeen bewijs hebben geleverd omtrent de veiligheid van MSCs, is de verwijdering van FBS [‘fetal bovine serum’; foetaal runder serum] uit klinische stamcel-protocollen essentieel. Het verzamelen van een groot aantal donoren voor cellen en op frakties van menselijk bloed gebaseerde media (via het aanwenden van stamcel-banken) of het gebruik van ‘xeno-free’ [alle componenten afkomstig van hetzelfde organisme] synthetische, gedefinieerde media zou zich moeten vertalen in allogene MSC-preparaten die leiden tot meer homogene klinische resultaten. Zo zorgt men voor minimale immuun-gerelateerde veiligheid-overwegingen door FBS en onthult de echte therapeutische waarde van in vitro ontwikkelde MSCs.

De iPSC produktie-technologie biedt de mogelijkheid van het ontwikkelen van op maat van de patient gemaakte cel-therapieën met overéénkomstige veiligheid en immuun-gerelateerde voordelen, aangezien genetisch identieke cellen immune afstoting zouden moeten vermijden. iPSCs kunnen differentiëren tot alle drie de kiemlagen en ze geven, door hun aard, geen aanleiding tot een bio-ethisch debat. Veiligheid-overwegingen verbonden met in vivo eigenschappen van onsterfelijke cel-types en het gebruik van genetisch gemanipuleerde cellen geeft echter aanleiding tot regulering-problemen voor het gebruik in de kliniek.

Preconditionering van in vitro ontwikkelde MSCs om cel-lijn verplichtingen te verzekeren, kan voordelig uitdraaien voor verbeterde behandelingen van bepaalde ziekten. Optimalisatie voor de behandeling van SCI [‘spinal cord injury’, ruggemerg-letsel] en andere neuro-immune gezondheid-problemen zoals M.E./CVS blijven nodig. EVs en in het bijzonder exosoom-aangerijkte, van MSC afgeleide frakties kunnen eventueel de geprefereerde behandeling voor cel-vrije therapeutica (zelfstandig of in combinatie met andere klinische behandelingen) worden, eens de GMP-produktie geoptimaliseerd blijkt.

november 17, 2018

Cannabinoïden voor fibromyalgie?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:43 am
Tags: , , ,

Meer en meer fibromyalgie-patiënten (en mensen met M.E.(cvs) met een neuropathische pijn) blijken hun heil te zoeken in het gebruik van (afgeleiden van) medicinale cannabis. De weinige beschikbare wetenschappelijke informatie is dikwijls tegenstrijdig en de vele anekdotische meldingen (positief en negatief) maken het de patient niet makkelijk om zich een duidelijk beeld te vormen. Daar bovenop komt de moeilijke beschikbaarheid/illegaliteit in sommige landen…

De resultaten van al dan niet wetenschappelijke testen worden beïnvloed door de vorm/samenstelling (‘volle cannabis’ of extracten, cannabidiol (CBD)/tetrahydrocannabinol (THC) verhouding) en manier van toediening (inhaleren, inslikken, druppelen op het mondholte-slijmvlies, …). Er is dus nog veel (onderzoek)werk aan de winkel en een éénduidig antwoord op de vraag of cannabis(-afgeleiden) nuttig zijn voor de pijnbestrijding bij fibromyalgie en/of M.E.(cvs) is momenteel niet te geven. Het blijft dus (jammer genoeg) voorlopig aan de individuele patient om zelf aan het nodige materiaal te raken en via ‘trial-and-error’ te weten te komen of het haar/hem iets oplevert.

Hieronder enkele ‘abstracts’ die een richting kunnen aangeven (of niet)…

**********

Nat Rev Rheumatol. (2018) 14: 488-498

Cannabinoids for the treatment of rheumatic diseases – where do we stand?

Katz-Talmor D1,2, Katz I1,3, Porat-Katz BS1,4, Shoenfeld Y5,6

1 Zabludowicz Centre for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Centre, Tel Hashomer, Israel

2 Faculty of Medicine, Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel

3 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

4 Robert H. Smith Faculty of Agriculture, Food and Environment, School of Nutritional Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Rehovot, Israel

5 Zabludowicz Centre for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Centre, Tel Hashomer, Israel

6 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

Samenvatting

Aangezien het medisch gebruik van cannabis wereldwijd meer en meer gelegaliseerd raakt, is een beter begrip van de medische en gevaarlijke effekten van dit medicijn dringend noodzakelijk. De pijn die met reumatische ziekten gepaard gaat, wordt in verscheidene landen als een veel voorkomende indicatie beschouwd voor medicinale cannabis. Tot hier toe hebben preliminaire klinische testen de effekten van cannabis onderzocht bij Reumatoïde Artritis, osteoartritis en fibromyalgie; preliminair bewijsmateriaal vond ook een associatie tussen het cannabinoïden systeem en andere reumatische aandoeningen, inclusief systemische sclerose en juveniele idiopathische artritis. De potentieel medicinale effekten van cannabis zouden kunnen worden toegeschreven aan de invloed op het immuunsysteem, aangezien het een immunomodulerend effekt uitoefent op verscheidene immuun-cellen, inclusief T-cellen, B-cellen en macrofagen. Het beschikbaar bewijsmateriaal is echter nog niet voldoende om de aanbeveling van behandeling met cannabinoïden voor reumatische ziekten te ondersteunen.

————————-

Medwave (2018) 18: e7154

Are cannabinoids effective for fibromyalgia?

Rocco M1, Rada G2

1 Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Proyecto Epistemonikos, Santiago, Chile

2 Proyecto Epistemonikos, Santiago, Chile; Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Centro Evidencia UC, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; The Cochrane Collaboration; GRADE working group

Samenvatting

INLEIDING: Cannabinoïden werden voorgesteld als een therapeutisch alternatief voor fibromyalgie. Hun klinische doeltreffendheid is echter nog onderwerp van discussie.

METHODES: Om deze vraag te beantwoorden, gebruikten we Epistemonikos, de grootste database voor systematische gezondheid-‘reviews’, die wordt onderhouden door het screenen van meerdere informatie-bronnen, inclusief o.a. MEDLINE, EMBASE & Cochrane. We haalden gegevens uit de systematische overzichten, her-analyseerden gegevens van primaire studies en genereerden een samenvatting van de bevindingen.

RESULTATEN & BESLUITEN: We identificeerden 15 systematische ‘reviews’, inclusief 2 gerandomiseerde proeven. We besloten dat het niet duidelijk is of cannabinoïden enig nut hebben bij fibromyalgie omdat de zekerheid van het bewijsmateriaal zeer laag is. Aan de andere kant, worden ze geassocieerd met frequente bijwerkingen.

————————-

J Clin Rheumatol. (2018) 24: 255-258

Medical Cannabis for the Treatment of Fibromyalgia

Habib, George, MD, MPH*†‡; Artul, Suheil, MD§

* Rheumatology Unit, Laniado Hospital, Netanya

† Faculty of Medicine, Technion, Israel Institute of Technology, Haifa

‡ Rheumatolgy Clinic and §Department of Radiology, Nazareth Hospital, Nazareth Hospital, Nazareth

∥ Galilee Faculty of Medicine, Bar Ilan University, Ramat Gan, Israel

Samenvatting

ACHTERGROND: Fibromyalgie is een chronische pijn syndroom, gekenmerkt door chronische musculoskeletale pijn, vermoeidheid en stemming-stoornissen. Er zijn bijna geen gegevens over het effekt van medische cannabis (MC) op patiënten met fibromyalgie.

METHODES: Er werden gegevens verkregen van 2 ziekenhuizen in Israël over patiënten met een diagnose van fibromyalgie die werden behandeld met MC. Na toestemming van de patiënten werden demografische, klinische en laboratorium-parameters gedocumenteerd. Alle patiënten vulden ook de ‘Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire’ in voor de periode vóór en na MC-behandeling.

RESULTATEN: Er werden 30 patiënten geïdentificeerd en 26 patiënten werden opgenomen in de studie. Er waren 19 vrouwelijke patiënten (73%) en de gemiddelde leeftijd van de studie-groep was 37,8 ± 7,6 jaar. De gemiddelde dosis MC was 26 ± 8,3 g per maand [roken], en de gemiddelde duur van het gebruik was 10,4 ± 11,3 maanden. Na het opstarten van de MC-behandeling rapporteerden alle patiënten een significante verbetering wat betreft elke parameter van de vragenlijst en 13 patiënten (50%) stopten met het innemen van andere medicatie voor fibromyalgie. Acht patiënten (30%) ervaarden matig nadelige effekten.

BESLUITEN: Behandeling met medische cannabis had een significant gunstig effekt bij patiënten met fibromyalgie, met weinig nadelige effekten.

————————-

Schmerz (2018) 32: 327-329

A weakly negative recommendation is not an absolute ‘no’ – Comment on AWMF guideline recommendations for cannabis-based medicines in fibromyalgia syndrome

Häuser W1,2, Petzke F3, Nothacker M4.

1 Innere Medizin, Klinikum Saarbrücken GmbH, Deutschland

2 MVZ für Schmerzmedizin und seelische Gesundheit Saarbrücken, Deutschland

3 Schmerzmedizin, Klinik für Anästhesiologie, Universitätsmedizin Göttingen, Deutschland

4 AWMF-Geschäftsstelle, Berlin, Deutschland

[Artikel in het Duits]

[…]

De auteurs ervaren een groot aantal afwijzing-percentages voor terugbetaling voor medicinale cannabis bij ernstige aandoeningen. Als argumentatie voor weigeringen bij patiënten met het fibromyalgie-syndroom wordt aangehaald: Geen ernstige ziekte; symptomen zijn onschadelijk in de zin van een normale levensverwachting; de patiënten kunnen de symptomen door middel van aktiviteiten verlichten” & “wetenschappelijk advies is dat cannabinoïden niet moeten worden aanbevolen”.

Vertegenwoordigers van de Duitse vereniging voor pijn-geneeskunde zijn tegen deze afkeuringen en vindt de richtlijnen te categorisch negatief. Enkele studie-resultaten werden geherwaardeerd. Bv. de studie door Skrabek RQ et al. (Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain (2008) 9: 164-173): “de volledig synthetische THC-analoog nabilon (bootst THC na) werd via dubbel-blind, placebo-gecontroleerd en gerandomiseerd onderzoek bij 40 patiënten met fibromyalgie als doeltreffend bewezen”. Daartegenover staat het besluit van een ‘Cochrane Database of Systematic Reviews’ analyse uit 2016 (Walitt B et al.): “We vonden geen overtuigend, onbevooroordeeld hoge-kwaliteit bewijs dat nabilon waardevol zou zijn voor mensen met fibromyalgie.”.

[…]

Als conclusie voor de praktijk wordt geopperd dat besprekingen om consistente en wetenschappelijk geldige criteria vast te stellen voor het beoordelen van de kosten van op cannabis gebaseerde medicijnen nuttiger zijn dan het propageren van misvattingen en verkeerde interpretaties van individuele onderzoek-resultaten; ook om het risico op overdreven klinische hoop van op cannabis-gebaseerde medicijnen te relativeren.

oktober 20, 2018

Rationale voor manuele therapie (massage) bij M.E.(cvs)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 5:46 pm
Tags: , , , , , , , , ,

Vele studies omtrent M.E.(cvs) hebben aangetoond dat deconditionering NIET de oorzaak is (argumentatie is terug te vinden op deze pagina’s); het kan wel een gevolg zijn. Patiënten weten ook dat inspanning (oefen-therapie) nefast is en de symptomen doet verergeren. Meer en meer wetenschappers nemen afstand van zij die dit (alsnog) blijven promoten. Gezien de heterogeniteit en de overlap met FM, sluiten wij niet uit dat zachte beweging (manuele therapie – massage, fascia-therapie) nuttig kan zijn voor een subgroep. Onderstaande publicatie beschrijft omstandig wat de redenen voor een dergelijk, eventueel succesvolle therapie zouden kunnen zijn…

Er wordt gewag gemaakt van het feit dat miRNAs (die ontregeld zijn bij FM & CVS/M.E.) reageren op druk-behandelingen, hun gebruik als (kandidaat) merkers verdient verder onderzoek…

De massage-technieken waarover men het heeft zijn of de gebruikelijke, de alternatieve – bv. Chinese TuiNa massage (gewrichtsmanipulaties en oefeningen die de circulatie bevorderen, dislocaties van gewrichten verminderen, de ‘soft tissues’ (weke delen) helen, het zenuwstelsel reguleren en de gewrichtsmobiliteit verbeteren) – of eerder experimentele (bv. zgn. ‘mimetische’ toestellen die elektro-mechanische knie-belasting of cyclische druk belasting – een cilinder die ritmisch drukt op en rolt over een weefsel – nabootsen of het gebruik van ferrogels – gel met magnetische partikels – gecombineerd met externe magneten om massage-achtige compressies – door elongatie en contractie – te verwezenlijken en spieren te laten regenereren)…

————————-

International Journal of Molecular Sciences Vol 19, #9, p 2673 (september 2018)

Unraveling the molecular determinants of manual therapy: An approach to integrative therapeutics for the treatment of Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Jose Andres Espejo (1), Maria Garcia-Escudero (2), Elisa Oltra (3,4)

1 School of Experimental Sciences, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46001 Valencia, Spain

2 School of Physiotherapy, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46900 Valencia, Spain

3 School of Medicine, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46001 Valencia, Spain

4 Unidad Mixta CIPF-UCV, Centro de Investigacion Principe Felipe, 46012 Valencia, Spain

Samenvatting

De toepassing van protocollen zonder parameter-standaardisering en geschikte controles heeft er toe geleid dat manuele therapie (MT) en andere op fysiotherapie gebaseerde benaderingen controversiële uitkomsten opleverden. Er is dus urgentie om zorgvuldig standaard-protocollen te definiëren die er voor zorgen dat fysiotherapeutische behandelingen voldoen aan rigoureuze wetenschappelijke vereisten. Een manier waarop dit kan worden bereikt, is door het bestuderen van gen-expressie en fysiologische veranderingen die verband houden met bepaalde, parameter-gecontroleerde behandelingen in dieren-modellen, en deze kennis te vertalen naar behoorlijk ontworpen, objectieve, kwantitatief gemonitorde klinische testen (CTs). We stellen hier een molekulaire fysiotherapie benadering (MPTA) voor die multidisciplinaire teams vereist, om de wetenschappelijke redenen achter de talrijke rapporten, die gezondheid-voordelen toedichten aan MT-behandelingen, bloot te leggen. Het overzicht focust op de identificatie van MT-geïnduceerde fysiologische en molekulaire responsen die zouden kunnen gebruikt worden voor de behandeling van fibromyalgie (FM) & Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.). De systemische effekten die geassocieerd zijn met responsen op mechanische belasting worden bijzonder relevant beschouwd, aangezien ze suggereren dat gedefinieerde, lage-pijn anatomische gebieden kunnen worden geselekteerd voor MT-behandeling en toch globale voordelen opleveren, een aspect dat kan blijken essentieel te zijn voor het behandelen van FM. Daarnaast kan MT zorgen voor spier-conditionering bij sedentaire patiënten zonder krachtige fysieke inspanningen te vragen, wat bijzonder schadelijk is voor CVS/M.E.-patiënten. Zo kan MT een echte optie worden bij geneeskundige programma’s ter verbetering van FM & CVS/M.E.

1. Inleiding

[…] FM & CVS/M.E. vertonen dikwijls overlappende symptomen (FM-patiënten ervaren chronische vermoeidheid en CVS/M.E.-patiënten lijden onder gevoelige spieren en pijn) waardoor sommige auteurs stelden dat ze deel uitmaken van hetzelfde syndroom. Deze hypothese wordt ondersteund een analyse die verhoogd lactaat in ventriculair cerebrospinaal vocht rapporteert bij patiënten met CVS/M.E., FM of beide, t.o.v. gezonde controles [Natelson BH et al. Elevations of Ventricular Lactate Levels Occur in Both Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia. Fatigue (2017) 5: 15-20]. Verschillen betreffende een aantal klinisch en biologische parameters (PEM en autonome funktie, hormoon-systeem onevenwicht, gen-expressie & cytokine-profielen, en microRNA (miRNA) waarden in het bloed) suggereren echter dat de onderliggende pathofysiologie van FM & CVS/M.E. verschillen.

Farmacologische behandelingen […]

Niet-farmacologische therapieën […]

Graduele oefen therapie (GOT). FM-patiënten kunnen matige tot forse inspanningen leveren; ze ervaren echter problemen bij het uitvoeren en aanhouden van regimes met zelfs matige intensiteit omwille van verhoogde FM-symptomatologie geassocieerd met inspanning. Er werden ook voordelen van CGT/GOT-therapie voor CVS/M.E.-patiënten gerapporteerd (de PACE-testen) […] Er werden echter ernstige bezorgdheden geopperd omtrent het studie-ontwerp door de wetenschappelijke gemeenschap (ongeschikte definitie, scores die geen significante lange-termijn verbetering van vermoeidheid en lichamelijk funktioneren ondersteunen, …).

[…] Het feit dat inspanning spierpijn induceert en malaise triggert bij CVS/M.E., maakt dat deze optie ongeschikt is voor deze patiënten. Op fysiotherapie gebaseerde behandelingen, zoals manuele therapie (MT), kunnen anderzijds helpen […] door bv. het verhogen van de bloeddoorstroming en/of spier-tonus, zonder enige lichamelijke aktiviteit […]. Ter zelfder tijd kan MT de geest van de patient aanzetten tot relaxatie.

MT-protocollen, zoals de meeste fysiotherapeutische behandelingen, worden tot op heden slecht gedefinieerd maar toch rapporteren sommige CTs voordelen voor massage-therapie. Een systematisch overzicht en meta-analyse van gerandomiseerde klinische testen (RCTs) toonde bv. dat MT (≥ 5 weken) leidt tot verbetering qua pijn, bezorgdheid en depressie bij FM-patiënten [Li YH er al. Massage therapy for fibromyalgia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE (2014) 9: e89304 /// Yuan SL et al. Effectiveness of different styles of massage therapy in fibromyalgia: A systematic review and meta-analysis. Man Ther. (2015) 20: 257-264]. MT lijkt ook positieve effekten wat betreft de lichamelijke symptomen bij CVS/M.E. te triggeren […] [bv. Field TM et al. Massage therapy effects on depression and somatic symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. J. Chronic Fatigue Syndr. (1997) 3: 43-51], wat suggereert dat MT kan worden aangewend voor therapeutische doeleinden (op zichzelf of in combinatie met farmacologische behandeling van symptomen).

Het doel van dit overzicht is om een mogelijke mechanisme-rationale voor de doeltreffende behandeling van FM & CVS/M.E. d.m.v. MT aan te wijzen. Toekomstige MT behandel-protocollen worden verwacht in staat te zijn de symptomen te managen die de dagelijkse aktiviteiten compromitteren en de gezondheid-toestand in het algemeen te verbeteren. Daartoe hebben we een overzicht gemaakt van het beschikbaar pre-klinisch bewijsmateriaal (fysieke behandelingen in dieren-modellen) en molekulaire veranderingen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met MT-parameters die enerzijds immune, cognitieve en musculaire dysfunkties kunnen verbeteren en anderzijds pijn kunnen verlichten […].

[…]

2. Molekulaire determinanten van MT: lessen op basis van dieren-modellen en mimetische toestellen

MT omvat een aantal therapieën gebaseerd op de manuele manipulatie van gewrichten en zachte weefsels, met als doel het verlichten van pijn, reduceren van inflammatie, elimineren van spier-contracturen, verhogen van de ‘range of motion’ (ROM [bewegingsbereik]), vergemakkelijken van beweging, enz. en, uiteindelijk, het herstellen van de gezondheid. Het beslaat een diverse reeks technieken zoals massage, stretchen, manipulaties en mobilisaties e.a.

Stretch-protocollen worden veelvuldige gebruikt om spieren/pezen meer flexibel te maken en de ROM van gewrichten te verbeteren of de gezond te behouden. Omwille van ons uiteindelijk doel – de behandeling van de voornaamste symptomen van FM & CVS/M.E. met gestandaardiseerde doeltreffende protocollen – zullen we onze aandacht concentreren op het beschikbaar bewijsmateriaal omtrent passief stretchen [spieren opspannen zonder beweging], gedefinieerd als een MT-procedure die is uitgevoerd door een professionele fysiotherapeut.

De andere variant van MT die in dit overzicht zal worden besproken is massage. Massage werd gedefinieerd als een mechanische manipulatie van lichaamsweefsels met een ritmische druk en wrijven, met als doel het bevorderen van de gezondheid en het welzijn. Het wordt toegepast op zacht weefsels (huid, spieren en bindweefsel), soms met behulp van mechanische of elektrische apparaten. Er zijn verschillende massage-manoeuvres (wrijven, frictie, kneden, druk, percussies & vibraties) met betrekking tot variabelen zoals duur, frequentie, herhalingen of druk. Er werden verschillende voordelen toegeschreven aan verscheidene massage-manoeuvres; bv. massage met matige druk lijkt de vagale tonus te verhogen een ook essentieel te zijn voor het stimuleren van subcutane mechanoreceptoren [sensorische receptoren die reageren op mechanische druk of vervorming] die pijn-verlichtende signalen naar het brein sturen en ontstressende neurochemische stoffen, zoals serotonine en dopamine, afgeven.

MT-behandelingen zijn geassocieerd met mechano-transductie, een algemeen biofysisch proces waardoor cellen in staat zijn hun fysieke omgeving te ‘voelen’ en deze signalen te vertalen naar biochemische signalen, zoals verschuivingen in intracellulaire calcium-concentratie, wijziging van of gen-expressie profielen en de inductie of onderdrukking van signalering-mechanismen die uiteindelijk leiden tot morfologische en/of fysiologische veranderingen, die kunnen leiden tot therapeutische effekten.

Kennis omtrent de parameters die MT-programma’s induceren in behandelde weefsels, op molekulair niveau, zouden daarom moeten toelaten rigoureuze en gestandaardiseerde doeltreffende protocollen (MPTA) te ontwikkelen, die gezondheid-voordelen voor FM-, CVS/M.E. en andere patiënten bieden. Een initiële stap om deze kennis over de MT-behandelde weefsels te verwerven, omvat het evalueren van gen-expressie in gezonde weefsels vóór en na zorgvuldig gedefinieerde procedures.

Er zijn methodologische beperkingen bij deze studies met menselijke individuen die niet enkel om ethische redenen wat betreft staal-name verband houden, maar ook met de toepassing van de techniek (zoals de toepaste belasting, en de frequentie en duur van de sessies). Om deze beperkingen te overwinnen, worden pre-klinische dieren-proeven met mimetische [massage-nabootsende] toestellen uitgevoerd om molekulen of biologische patronen in het doelwit-weefsel te identificeren, om- in optimale omstandigheden – de geïdentificeerde merkers te vertalen naar een test (in een lichaamsvloeistof), ter monitoring in een klinische proef. Met dit doel voor ogen en een focus op bepaalde ziekte-problemen, gingen we over tot het samenvatten van de molekulaire informatie afkomstig van MT-behandelingen in dieren-modellen die relevant kunnen zijn voor de behandeling van FM & CVS/M.E.

[We geven het gedetailleerd/gespecialiseerd overzicht hier niet weer. Bespreking volgt hierna (met verwijzing naar meer relevant onderzoek). Onthoud dat het om proeven bij dieren gaat, dat de modellen experimenteel zijn en slechts lijken op FM of M.E.(cvs), en dat de MT-methodes dikwijls artificieel zijn.]

2.1. De neuro-immune impact van MT

[…]

2.2. Effekten van MT op spier-regeneratie

[…]

2.3. MT impact op pijn-verlichting

[…]

3. De rationale voor het aanwenden van MT om FM- & CVS/M.E.-dysfunkties te behandelen

Een systematisch overzicht en meta-analyse van 9 RCTs [FM] besloot dat MT met een duur van minstens 5 weken voordelige onmiddellijke effekten heeft op het verbeteren van pijn, bezorgdheid en depressie [Li YH er al. (hierboven)]. Hoewel sommige eerdere reviews over het effekt van MT voor de behandeling van FM-symptomen hiermee overéénstemmen, door te besluiten dat MT voordelen biedt voor FM-patiënten, gaven andere negatieve of niet-overtuigende resultaten. Veel van de studies opgenomen in deze overzichten waren echter slechts kwalitatief of het betrof preliminaire piloot-studies, met een klein aantal deelnemers. De auteurs geven als mogelijke verklaring van hun positieve bevindingen dat hun overzicht een groter aantal of RCTs omvatte en dat hun analyse subgroepering gebaseerd op de verschillende duur van de MT in beschouwing nam. Dit versterkt de nood aan MT parameter-standaardisering.

Daarnaast geeft een systematisch overzicht en meta-analyse van 60 hoge-kwaliteit en 7- kwaliteit RCTs aan dat MT op een doeltreffende manier pijn behandelt en dat het ook voordelig is voor de behandeling van angst in de algemene bevolking [Crawford C et al. Evidence for Massage Therapy (EMT) Working Group. The Impact of Massage Therapy on Function in Pain Populations-A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials: Part I, Patients Experiencing Pain in the General Population. Pain Med. (2016) 17: 1353-1375]. Een andere studie van hetzelfde type [140 studies] claimt dat MT de krachtigste methode is voor het verminderen van DOMS (‘delayed onset muscle soreness’ [zgn. ‘spier-kater’; spier-pijn en -stijfheid die men voelt enkele uren tot dagen na een intensieve fysieke aktiviteit]) en vermoeidheid na inspanning, vergeleken met druk-kledij, elektrostimulatie, stretchen, onderdompeling of cryotherapie. De auteurs zagen een matige afname van de spier-schade merker creatine-kinase (CK) en de inflammatie-merkers interleukine-6 (IL-6) & C-reaktief proteïne.

Aan de andere kant toonde de analyse van quadriceps-biopten van 11 mannelijke vrijwilligers dat MT inflammatie doet dalen na inspanning-geïnduceerde spier-schade door aktivatie van de mechano-transductie [mechanismen waarmee cellen mechanische stimulus (uitrekking, belasting) omzetten naar elektrochemische aktiviteit] signalisering-mechanismen ‘focal adhesion’ kinase (FAK) en extracellulair signaal gereguleerd kinase (ERK) 1/2, wat mitochondriale biogenese signalering induceert en – via het reduceren van de inflammatoire cytokinen TNF-α & IL-6, en de stress-factor Hsp27 [Crane J et al. Massage therapy attenuates inflammatory signaling after exercise-induced muscle damage. Sci. Transl. Med. (2012) 4: 113-119] – veranderingen die voordelig kunnen zijn voor FM- en CVS/M.E.-patiënten [Tsilioni et al. Neuropeptides CRH, SP, HK-1 and Inflammatory Cytokines IL-6 and TNF Are Increased in Serum of Patients with Fibromyalgia Syndrome, Implicating Mast Cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2016) 356: 664-672; zie ook ‘Mogelijke rol van mest-cellen bij inflammatie in de hypothalamus bij M.E.(cvs)’ /// Patarca R et al. Dysregulated expression of tumor necrosis factor in Chronic Fatigue Syndrome: Interrelations with cellular sources and patterns of soluble immune mediator expression. Clin. Infect. Dis. (1994) 18: S43-S53]. Combinaties van MT en stretchen werden ook bestudeerd en toonden een significante vermindering van vermoeidheid […].

Bij de modellen die werden ontwikkeld om de fysiopathologie van FM & CVS/M.E. te verklaren, lijkt er één, minstens gedeeltelijk, de basis te leggen voor een potentiële impact van MT-behandelingen, niet enkel wat betreft het verlichten van symptomen maar ook het vertragen van de progressie van de ziekte: het neuromusculair belasting model [Rowe PC et al. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome: Hypothesis and conceptual model. Front. Physiol. (2013) 4: 115]. Deze auteurs stellen voor dat ‘neuromusculaire belasting’, een nadelige neurale spanning en belasting in spieren, fascia [fascia = bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] en andere zachte weefsels, werkt als een bijdragende factor tot cognitieve en andere symptomen bij CVS [Rowe PC et al. Neuromuscular Strain Increases Symptom Intensity in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE (2016) 11: e0159386]. Als het vermogen van het zenuwstelsel om accommoderende veranderingen in lengte te ondergaan, als respons op de gewone lidmaat- en romp-bewegingen, verstoord is door de restrictie van bewegingen, verhoogt de mechanische spanning in de zenuwen, leidend tot neurodynamische dysfunktie, argumenteren deze auteurs. Deze dysfunktie draagt bij tot de pijn en andere symptomen die CVS-patiënten ondervinden, via mechanische sensitisatie processen, gewijzigde nociceptieve signalering en verminderde intra-neurale bloeddoorstroming, nadelige patronen van spier-kracht en -contractie, plus afgifte van inflammatoire neuropeptiden. Ondersteuning voor dit model komt van preliminaire gegevens verkregen uit een longitudinale studie (2 jaar) met 55 CVS-patiënten, die toont dat neuromusculaire beperking courant zijn bij CVS. Daarnaast laten ze zien dat longitudinale belasting op zenuwen en zachte weefsels van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij individuen met CVS te verhogen, wat hun model steunt. Als de neuromusculaire belastingen onbehandeld blijven, zal het individu zich aan de verhoogde symptoom-last aanpassen, wat aanleiding geeft tot meer nadelen en centrale sensitisatie. De door de auteurs aanbevolen interventies om symptoom-verergering te vermijden, zijn MT, op inspanning gebaseerde benaderingen of alternatieve therapieën zoals yoga of Tai Chi. In feite rapporteren ze over de klinische verbetering van patiënten d.m.v. MT-benaderingen. Dit model lijkt aan te geven dat een handeling om neurale spanningen los te laten in vroege stadia van de ziekte het meest doeltreffend kan zijn.

Wanneer MT wordt toegepast op zachte en bindweefsels, treden lokale biochemische veranderingen (melkzuur, adenosine-trifosfaat, creatine-fosfaat) op, en de lokale bloed- en lymfe-circulatie van de spieren verhoogt. Ten gevolgde daarvan kunnen lokale nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en inflammatoire mediatoren gereabsorbeerd worden. Andere types druk-behandelingen (zoals neuromusculaire tape [zgn. kinesiotape; zorgt voor pijn-demping, druk-vermindering en verbetering van de bloed- & lymfe-circulatie]) die ook de lymfatische en vasculaire flow verhogen, versterken verzwakte spieren, leidden tot de identificatie van miRNAs die door de behandeling veranderden bij een Multipele Sclerose (MS) patient. Interessant: enkele van deze miRNAs bleken ontregeld bij zowel FM- [bv. Cerda-Olmedo G et al. Identification of a microRNA signature for the diagnosis of fibromyalgia. PLoS ONE (2015) 10: e0121903] als CVS/M.E.-patiënten [Brenu EW et al. Cytotoxic lymphocyte microRNAs as prospective biomarkers for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J. Affect. Disord. (2012) 141: 261-269], wat suggereert dat druk-behandelingen ook voor hen therapeutisch nut kunnen hebben.

Anderzijds: MT verlicht pijn door de modulatie van serotonine-waarden bij patiënten met CVS/M.E. en FM, waarbij de neurale aktiviteit op segmentaal niveau [segmentale bezenuwing verwijst naar de verdeling van zenuwen in een orgaan of spier, deze zenuwen zijn verbonden met een segment van de ruggegraat] verandert; een gebied dat verantwoordelijk is voor stemming en pijn-perceptie. MT zou kunnen resulteren in de reductie van de H-reflex [Hoffmann’s reflex; respons van de spieren op elektrische stimulatie van sensorische verzels] bij een zelfs lage druk (1,25 kPa), wat wenselijk is voor FM-patiënten, aangezien spinale hyper-exciteerbaarheid geassocieerd is met een reeks chronische pijn syndromen. Myofasciale stretching wordt omgezet naar elektrofysiologische aktiviteit, wat ook pijn en andere symptomen kan reduceren via myofasciale communicatie, en afferente neurale paden die de subcorticale kernen en het limbisch systeem in het brein moduleren. MT doet circulerend cortisol dalen en β-endorfine stijgen na een massage van 30 min, wat de daling qua ervaren vermoeidheid na MT kan verklaren. Het is wenselijk MT-uitkomsten te correleren met de merkers die geassocieerd bleken met parameters van druk en/of stretchen in dieren-modellen, en dit zal de weg banen naar MT-behandelingen bij ziekte. De biomerker-informatie verkregen uit dieren-modellen is nu echter nog schaars en dient nog te worden geëvalueerd in RCTs.

In die zin werd niet enkel de grootte-orde van de belasting bij MT gecontroleerd maar ook het toegepast patroon. Men testte 3 verschillende niveaus van druk in 2 verschillende volgordes (verhogend en verminderend) door gebruik te maken van elektromyografie (om spier-aktiviteit te meten), en vond dat de fysiologische respons van de spier in feite afhankelijk is van het patroon van toegepaste drukken tijdens de massage, aangezien het dalend patroon de elektromyografische metingen veranderde. Deze bevinding is volgens de auteur consistent met een mechanisme waarbij lichte of matige druk de vermeerdering van spinale nociceptieve reflexen (typisch gestegen bij chronische pijn syndromen) reduceert.

Met betrekking tot musculoskeletale deconditionering of spier-atrofie geassocieerd met lange periodes van inaktiviteit (wat dikwijls voorkomt bij CVS/M.E.- en sommige FM-patiënten, bijzonderlijk bij ernstige gevallen), hebben onderzoekers getoond (door het nabootsen van de afwezigheid van belasting [‘unloading’] zoals bij micrograviteit [‘gewichtloosheid’, afwezigheid van zwaartekracht] door 21 dagen ononderbroken bed-rust en hypoxie) dat de meeste miRNAs die ontregeld raken, behoren tot miRNA-families die reageren op mechanische belastingen (mechano-miRs). Interessant is dat sommige van de miRs die geassocieerd zijn met micrograviteit ‘unloading’ ontregeld blijken bij FM- & CVS/M.E.-patiënten [bv. Petty RD et al. MicroRNAs hsa-miR-99b, hsa-miR-330,hsa-miR-126 and hsa-miR-30c: Potential Diagnostic Biomarkers in Natural Killer(NK) Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome (CFS)/ Myalgic Encephalomyelitis (ME). PLoS ONE (2016) 11: e0150904]; wat suggereert dat MT therapeutische effekten kan hebben via het herstellen van miRNA-waarden in spieren.

Naast de druk-component van MT (die veranderingen in mechano-sensitieve receptoren, mechano-miRs en andere molekulen de gevoelig zijn voor deze fysieke input, of effekten in de immune- en zintuigelijke systemen induceert) omvat MT ook inherent een emotionele component die naar de patient wordt overgebracht d.m.v. mentale relaxatie door het gevoel van aanraking. Een positieve emotionele stimulus, zoals het bekijken van humoristische video’s, bleek slechts 12 h erna de NK cytotoxische aktiviteit te verhogen. In een andere studie toonde een programma van 8 weken met 20-30 min/dag meditatie thuis, 6 dagen/week (‘mindfulness-based stress-reduction’, MBSR), verhoogde dodende aktiviteit van NK-cellen bij individuen die een verbetering meldden. Het strelen van dieren gaf andere reakties dan door druk. Ook lage-druk MT bij te vroeg geboren neonaten induceert een positief effekt wat betreft gewicht-toename en stijging van de vagale tonus. Deze observaties geven aan dat MT-protocollen verschillende effekten voor verschillende individuen kunnen hebben en context-afhankelijk (behandelaar en omgeving) zijn, wat leidt tot heterogene responsen, een beperking voor de experimentele reproduceerbaarheid die moeilijk te controleren lijkt.

Anderzijds is het belangrijk op te merken dat de toestand van centrale sensitiviteit gedefinieerd voor FM en voor de drempel van hyperalgesie of allodynia voor patiënten in het algemeen (d.i. pijn geïnduceerd door aanraking of massage) beperkingen voor MT-behandelingen kunnen betekenen, aangezien bepaalde krachten vereist lijken om molekulaire veranderingen (en dus voordelen) te induceren in dieren-modellen. Via het uitproberen van manuele krachten tussen 0,76 en 4,54 N/cm om hypo-algetische [pijn-verminderende] effekten te verkrijgen, besloot men dat de toegepaste kracht cruciaal was voor pijn-verlichting […]. De intensiteit van de therapeutische krachten zou door FM-patiënten als een ondragelijke pijn kunnen worden ervaren, wat de toepassing beperkt. Aangezien de druk-effekten echter systemisch bleken, met een impact op contra-laterale [aan de andere kant gelegen] onbehandelde ledematen (bij dieren te minste), zou MT kunnen worden geconcentreerd op lage-pijn gebieden en toch globale pijn-reducerende voordelen kunnen geven.

4. Toekomstige richtingen

Het ontwerpen van doeltreffende reproduceerbare MT-behandelingen hangt af van de standaardisering van protocollen door het rigoureus definiëren van druk- en stretch-krachten, de omvang van het behandeld gebied en frequentie van toegepaste bewegingen. De in het protocol ingestelde parameters dienen te worden gerechtvaardigd door gecontroleerde bevindingen. In dit opzicht lijken dieren-experimenten fundamenteel voor het bepalen van de fysiologische en molekulaire veranderingen die met de behandelingen geassocieerd zijn. Om de potentiële voordelen van MT voor de behandeling van FM & CVS/M.E. te identificeren, gaven we een overzicht aangaande de impact die MT kan hebben op spier-regeneratie, zodat gedeconditioneerde of geatrofieerde spieren herstellen, op pijn-verlichting en op de immuun- en neurale systemen. Het bewijsmateriaal verkregen uit dieren-experimenten die gebruik maken van nabootsende toestellen wordt als waardevol maar onvolledig beschouwd. Hoewel de respons op MT-manoeuvres op molekulair niveau duidelijk is – bv. de [immune] tolerantie geassocieerde merker ILT3 [‘immunoglobulin-like transcript’] die nuttig kan zijn bij auto-immune ziekten, lijkt te worden geïnduceerd door behandelingen met matige druk en veel miRNAs reageren op bepaalde druk-belastingen – beperkt de huidge schaarste qua informatie de mogelijke waarde van MT voor bepaalde gezondheid-problemen.

[…] Er is een groeiende interesse in het evalueren van de effekten die fysiotherapie induceert in organismen op molekulair niveau. Dit zal gebeuren via het opzetten van databases gevoed met molekulaire en fysiologische observaties bij dieren en andere experimentele modellen zodat researchers doordachte, op ziekte gerichte MT-gebaseerde CTs zullen kunnen ontwerpen. De resultaten van CTs dienen te worden gebruikt voor de validatie en verfijning van initiële protocollen in voortgezette CTs om eindelijk geoptimaliseerde doeltreffende op fysiotherapie gebaseerde therapeutische programma’s voor bepaalde gezondheid-problemen te ontrafelen. […]

De mogelijke beperking van miRNA-profielen als merkers voor ziekte of als biomerker voor de respons op behandelingen dient te worden vermeld. Toekomstige studies zouden andere niet-coderende RNAs zoals circulaire [gesloten ring] RNAs, piwi RNAs [die interageren met regulerende proteïnen verantwoordelijk voor stamcel differentiatie], kleine nucleolaire RNAs of lange niet-coderende RNAs, alsook mRNA of alternatieve ‘splicing’ profielen geassocieerd met bepaalde zietke-aandoeningen kunnen identificeren, om een completer beeld te krijgen van de fysiologische toestand van weefsels.

Een benadering gelijkaardig met miRDDCR (een op miRNA gebaseerde methode om uitgebreid medicijn/ziekte causale verbanden af te leiden) kan worden opgebouwd om het MT/ziekte verband te onderzoeken, ongeacht biomerker/ziekte verband. Van zodra molekulaire biomerkers voor FM & CVS/M.E. beschikbaar en gevalideerd worden, zal de selektie van molekulaire determinanten om de effekten van MT voor deze patiënten te monitoren makkelijker worden. Het feit dat onbeschadigd spier-weefsel op een vastgelegd fysiotherapie-programma reageert met bepaalde gen-expressie profielen garandeert niet dat beschadigd of ziek weefsel een equivalente respons zal geven. Daarom is het nodig dat de evaluatie van een behandeling dierlijke ziekte-modellen omvat die de ziekte getrouw weergeven. Ondanks het gebrek aan gevalideerde biomerkers voor FM & CVS/M.E. werden slechts enkele dieren-modellen ontwikkeld die kunnen worden gebruikt voor initiële vergelijkingen.

Enkele op MT gebaseerde klinische behandelingen […] gebruiken veel kracht om voorbijgaande lokale inflammatie te induceren, met als uiteindelijk doel het bevorderen van herstel en regeneratie. Hoewel een voordeel van deze benadering tot op heden niet volledig kan worden genegeerd, wordt bij voorkeur de verkenning van MT-protocollen met matige belasting aanbevolen voor de behandeling van FM & CVS/M.E., met de intentie van het ongemak voor de patient te minimaliseren maar toch voor een verbetering van de gezondheid te zorgen. Massages met zacht tot matige druk vermijden daarnaast vermoeidheid na behandeling.

Een belangrijke beperking die dient geminimaliseerd te worden bij het ontwerpen van reproduceerbare, geoptimaliseerde, gestandaardiseerde MT-protocollen gebaseerd op gedefinieerde druk- en stretch-intensiteiten, is de inherent affectieve of emotionele respons geassocieerd met dit type behandeling. Responders op deze affectieve signalen kunnen worden gecontroleerd door het toepassen van MT-protocollen onder de drempel-waarden voor mechanische respons (nep-behandelingen). Placebo responders zullen worden uitgesloten voor CTs die MPTA-gebaseerd zijn, in een poging om respons op mechanische signalen te isoleren van affectieve [stemming] responsen.

Als een manier om het succes van MT te monitoren, naar het opstellen van de criteria voor protocol-optimalisatie in CTs (validatie en verfijning) toe, moet de gezondheid-toestand van de patiënten onder behandeling worden geëvalueerd. Het zou hierbij zeer nuttig zijn methodes in aanmerking te laten komen die minimaal invasief zijn maar ook informatief en sensitief zijn. Deze eisen kunnen misschien worden vervuld door de afname van een kleine hoeveelheid bloed of ander lichaamsvocht om makkelijk veranderingen in biomerker-waarden te bepalen. In het geval van FM & CVS/M.E., complexe ziekten die verscheidene weefsels en systemen aantasten, kunnen EVs [zie ‘Extracellulaire vesikels: potentiële biomerkers voor M.E.(cvs)?] voordelen bieden.

EVs zijn een mengeling van vesikels met verschillende funkties die door alle cel-types worden gesekreteerd. Onder andere een afzonderlijke set vesikels die bepaalde merkers bezit en die ontstaan uit multi-vesiculaire lichaampjes in de cel, de exosomen, trokken speciaal de aandacht omwille van hun inter-cellulaire communicatie funkties. Door het gericht verpakken van bepaalde molekulen, in het bijzonder miRNAs, hebben deze exosomen getoond dat ze ziekte verspreiden en in stand houden. Het feit dat EVs worden afgegeven door alle weefsels in lichaamsvochten biedt het voordeel dat de analyse ervan zal informeren over de toestand van organen en weefsels, wat mogelijks in de toekomst de noodzaak voor traditionele invasieve biopten zal vervangen.

Andere testen in lichaamsvochten waarbij geen EV-isolatie nodig is, zijn ook beschikbaar; bv: in een studie door werden IgA-waarden in het speeksel gebruikt om de effekten te monitoren van 40 min myofasciale inductie [faciliteren van de beweging door manipuleren van het fascia-systeem] door MT na inspanning door gezonde individuen. Speeksel wint aan belang als een niet-invasieve methode voor de diagnose, het voorspellen en de progressie van meerdere ziekten, en het kan een makkelijke manier bieden om de doeltreffendheid van fysiotherapie-protocollen in de toekomst te monitoren.

5. Besluiten

Samengevat kunnen we concluderen dat er een dringende noodzakelijkheid is om MT, en fysiotherapie-protocollen in het algemeen te standaardiseren, controleren en optimaliseren, aangezien de tegenstrijdige resultaten die frequent in de literatuur werden gevonden kunnen voortvloeien uit subjectieve componenten en het gebrek aan precieze parameter-definiëring bij dergelijke procedures. Gen-expressie informatie in verband met gedefinieerde MT-parameters zou als richtlijn kunnen dienen voor een adequaat ontwerp van MT-protocollen die dan getest en verfijnd worden in CTs.

Het potentieel van microRNAs en in het bijzonder mechano-miR profielen als benadering om MT-behandelingen te monitoren kreeg hier bewijskracht. Een vergelijking van resultaten van studies bij dieren-modellen en MT mimetische toestellen, samen met FM- & CVS/M.E. dysfunkties, wijst op plausibele voordelen van MT-behandelingen voor deze patiënten. Verder: MT biedt een veilig alternatief voor fysieke inspanning, mits hyperalgesie en allodynia de toepassing van doeltreffende druk- of stretch-krachten toelaat. Een meer complete visie omtrent molekulaire patronen geassocieerd met ziekte en vooral MT-protocollen is echter nodig om de ontwikkeling van doeltreffende en veilige MT-behandelingen te verzekeren, is vereist.

augustus 26, 2018

Mogelijke rol van mest-cellen bij inflammatie in de hypothalamus bij M.E.(cvs)

We hadden in het op deze pagina’s al over de suggestie dat mest-cellen – mastocyten; een type immuun-cellen die een rol spelen bij allergie en overgevoeligheid, ook betrokken bij wond-heling en verdediging tegen pathogenen – mogelijks betrokken zijn bij de pathogenese van M.E.(cvs) en hoe het gebruik van natuurlijke flavonoïden, organische verbindingen uit planten, bepaalde symptomen zouden kunnen verlichten (zie Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?’).

Anderen opperden dat mest-cel aktivatie betrokken kan zijn bij ander symptomen die voorkomen bij M.E.(cvs) (zie Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS?)’).

Theoharis C. Theoharides van het Laboratorium of Molekulaire Immunofarmacologie, Departement Immunologie van de ‘Tufts University School of Medicine’ in Boston is zowat dé specialist op het gebied van mest-cellen.

Prof. Theoharides heeft een aantal patenten aangevraagd en heeft het daarbij over “samenstellingen met anti-inflammatoire effekten die het resultaat zijn van de aktivatie en daaropvolgende degranulatie van mest-cellen met sekretie van inflammatoire molekulen”. Die omvatten “één of meerdere flavonen of flavonoïd-glycosiden, een sterk gesulfateerd proteoglycan, een ongerafineerde olijfpitten-extract […], een hexosamine-sulfaat zoals D-glucosamine-sulfaat, S-adenosylmethionine, een histamine-1 receptor antagonist, een histamine-3 receptor agonist, een antagonist van de werking van CRH, een lange-keten onverzadigd vetzuur, een fosfolipide, Krill-olie [omega-3 vetzuren], een polyamine, glutiramer-acetaat en interferon”. Onderzoeken daaromtrent lopen… Zoals eerder meegegeven creëerde Theoharides (bij het bedrijf Algonot Inc.) flavinoïd-rijke supplementen (zoals bv. Neuroprotek dat luteoline, quercetine en rutine bevat). Er zijn een aantal aanwijzingen voor een mogelijke werking maar nog geen échte wetenschappelijk bewijzen…

Dit overzicht geeft de context voor en de hypothese over het mogelijk ontstaan van hersen-inflammatie door toedoen van mest-cellen. De stukken over ‘Metabole onregelmatigheden’, ‘Het verband tussen M.E./CVS en metabole ziekte’ en ‘Mitochondriale dysfunktie’ laten we nu achterwege omdat dit hier al meermaals aan bod is gekomen. Als de geïnteresseerde lezer alsnog de tekst wil lezen, kan men deze aanvragen…

————————-

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (augustus 2018)

Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome – Metabolic Disease or Disturbed Homeostasis due to Focal Inflammation in the Hypothalamus?

Erifili Hatziagelaki, MD, PhD, Maria Adamaki, PhD, Irene Tsilioni, PhD, George Dimitriadis, MD, Theoharis C. Theoharides, MS, MPhil, PhD, MD

Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School, Athens, Greece (EH, MA, GD)

Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Immunology, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA (IT, TCT)

Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA (TCT)

Departments of Internal Medicine and Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre, Boston, MA, USA (TCT)

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een complexe ziekte die wordt gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid, die voor minstens 6 maanden aanhoudt, samen met malaise, hoofdpijn, slaap-stoornissen en cognitieve problemen, met een ernstige impact op de levenskwaliteit. Een significant percentage M.E./CVS-patiënten krijgt geen diagnose, voornamelijk door de complexiteit van de ziekte en het gebrek aan betrouwbare objectieve biomerkers. M.E./CVS-patiënten vertonen een verminderd metabolisme en de ernst van de symptomen lijkt direct gecorreleerd met de graad van de metabole reductie die wellicht per individu verschilt. De precieze pathogenese is echter nog onbekend, wat de ontwikkeling van doeltreffende behandelingen bemoeilijkt. Het M.E./CVS-fenotype bleek geassocieerd met abnormaliteiten qua energie-metabolisme, klaarblijkelijk te wijten aan mitochondriale dysfunktie, in afwezigheid van mitochondriale ziekten, resulterend in een gedaald oxidatief metabolisme: mitochondrieën kunnen verder bijdragen tot de M.E./CVS-symptomatologie door de extracellulaire sekretie van mitochondriaal DNA, dat kan fungeren als een ‘aangeboren’ pathogen en een auto-inflammatoire toestand kan creëren in de hypothalamus. We stellen voor dat stimulatie van hypothalamische mest-cellen door neuro-immune pathogene en stress-triggers uit de omgeving microglia aktiveert, leidend tot focale inflammatie in het brein en tot verstoorde homeostase. Dit proces zou het doelwit kunnen worden voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende behandelingen.

Inleiding

[…]

Er bleek een aantal mechanismen en molekulen betrokken bij de pathogenese van M.E./CVS. Auto-immune en metabole mechanismen lijken belangrijke rollen te spelen in de pathophysiologie van M.E./CVS. Neuro-immune en neuro-endocriene processen zouden ook betrokken maar die zijn nog grotendeels onbekend. Er werden klinische en sub-klinische virale infekties verdacht maar nooit bevestigd, als een mogelijke risico-factor voor de ontwikkeling van M.E./CVS. De betrokkenheid van neuro-inflammatie van de hersenen werd gesuggereerd zonder enig specifiek pathogeen mechanisme. Hier geven we een overzicht van de kennis omtrent de verbanden tussen M.E./CVS en metabole ziekte, en stellen voor dat focale inflammatie in de hypothalamus – te wijten aan de lolale aktivatie van mest-cellen en microglia – de homeostase kan wijzigen en een doelwit kan vormen voor nieuwe therapeutische benaderingen.

Metabole onregelmatigheden

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Het verband tussen M.E./CVS en metabole ziekte

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Mitochondriale dysfunktie

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Focale inflammatie in de tussenhersenen en dysfunktionele HPA-as

Er werd gesuggereerd dat neuro-inflammatie [Nakatomi Y et al. Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: An 11C-(R)-PK11195 PET Study. J Nucl Med (2014) 55: 945-950] en immuun-dysfunktie [Nijs J et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116 /// Trivedi MS et al. Identification of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome-associated DNA methylation patterns. PLos One (2018) 13: e201066] betrokken zijn bij de pathogenese van M.E./CVS maar de serum-waarden van pro-inflammatoire cytokinen werden niet bevestigd. Er is aanzienlijk bewijs dat aangeeft dat M.E./CVS wordt gekenmerkt door dysfunktie van de HPA-as en het is bekend dat de symptomen verergeren bij stress. Stress kan ook obesitas en cardiovasculaire voorvallen verergeren of precipiteren, door lokale inflammatie.

Corticotropine-afgevend hormoon (CRH) wordt gesekreteerd door de hypothalamus onder stress en stimuleert de HPA-as via aktivatie van 2 types of G-proteïne gekoppelde receptoren: CRHR-1 and CRHR-2 [signaaloverdracht via een trans-membranair systeem]. CRH dat wordt gesekreteerd bij acute stress bleek geïmpliceerd in de pathofysiologie van neuro-inflammatoire aandoeningen en myocard-infarct (MI).

We stellen voor dat stimulatie van hypothalamische mest-cellen door factoren in het milieu, neurale, immuun-pathogene (Lyme, mycotoxinen) of stress-triggers (CRH, somatostatine) microglia aktiveren, leidend tot focale inflammatie en verstoorde homeostase. [Samengevat: de voorgestelde mest-cell/microglia interakties in de hypothalamus dragen als volgt bij tot de pathogenese van M.E./CVS. Hypothalamische mest-cellen worden gestimuleerd door met stress geassocieerde triggers (zoals CRH, substantie-P & z’n homoloog hemokine-1) samen met mtDNA en IL-33. Gestimuleerde mest-cellen sekreteren dan molekulen zoals CXCL8, neurotensine, TNF, tryptase en mtDNA, die dan microglia aanzetten tot de afgifte van inflammatoire molekulen zoals IL-1β, IL-6 en CXCL8 die de homeostase verder ontregelen, mitochondriale dysfunktie veroorzaken en leiden tot de symptomen van M.E./CVS. Luteoline zou deze processen op meerdere niveaus kunnen inhiberen.] Mest-cellen en/of microglia triggers kunnen voortkomen uit de neus-holte of de hersenen bereiken door een verstoorde BBB [bloed-brein-barrière] of via de lymfevaten. Gestimuleerde mest-cellen zouden molekulen kunnen sekreteren die de homeostase op een directe manier kunnen wijzigen (via afgifte van CRH, urocortine [proteïne van de corticotropine-afgevende factor (CRF) familie; betrokken bij de stress-respons]) of microglia aktiveren (via sekretie van histamine, tryptase [enzyme] en mtDNA [mitochondriaal DNA]). Microglia geven dan meer inflammatoire molekulen (IL-1ß, IL-6 & CCL2 [cytokine/chemokine; chemokine (C-C motief) ligand 2 ook monocyten-aantrekkend proteïne 1 (MCP1) genoemd]) af, die de homeostase verder ontregelen, mitochondriale dysfunktie veroorzaken en bijdragen tot centrale én perifere vermoeidheid. Er werd gerapporteerd dat geaktiveerde microglia bijdragen tot de pathofysiologie van slaap-stoornissen. De betrokkenheid van meer dan één trigger kan leiden tot een significant verhoogde respons, en de trigger-drempel van mest-cellen én microglia verlagen, wat aanleiding geeft tot chronische symptomen.

Mest-cellen zijn unieke weefsel immuun-cellen betrokken bij allergische reakties maar die ook werken als sensoren voor omgeving- en psychologische stress. Zelfs indien we stimulatie van mest-cellen in de hypothalamus inroepen, betekent dit niet noodzakelijk dat mest-cellen noodzakelijkerwijs gestimuleerd zouden moeten zijn buiten het CZS. Niettemin zijn er rapporten geweest over een verband tussen M.E./CVS en acute rhinitis [ontsteking van het neusslijmvlies], inclusief significant hogere TNF & CXCL8 [chemokine; ook interleukine-8 (IL-8) of neutrofiel-aktiverende factor (NAF) genoemd] -waarden in lavage-vocht uit de neus. Daarnaast waren chronische rhinosinusitis symptomen significant erger bij patiënten met M.E./CVS [Chester AC. Symptoms of rhinosinusitis in patients with unexplained chronic fatigue or bodily pain: a pilot study. Arch Intern Med (2003) 163: 1832-1836], blijkbaar door niet-allergische rhinitis [Baraniuk JN & Ho LU The nonallergic rhinitis of Chronic Fatigue Syndrome. Clin Allergy Immunol 19 (2007): 427-447]. Het is goed bekend dat zowel allergische als aanhoudende rhinitis de aktivatie van mest-cellen omvatten. Er werd gerapporteerd dat de incidentie van M.E./CVS hoger lag bij patiënten met een voorgeschiedenis van atopie [de aanleg om immunglobuline (Ig)-E (antistoffen) aan te maken specifiek gericht tegen stoffen uit de omgeving] [Yang TY et al. Increased Risk of Chronic Fatigue Syndrome Following Atopy: A Population-Based Study. Medicine (Baltimore) (2015) 94: e1211]. Er werden overigens meer circulerende bloed mest-cel voorlopers gevonden bij M.E./CVS-patiënten [Nguyen T et al. Novel characterisation of mast cell phenotypes from peripheral blood mononuclear cells in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis patients. Asian Pac J Allergy Immunol (2017) 35: 75-81].

Mest-cellen zijn perivasculair [rond de bloedvaten] gelokaliseerd in de hypothalamus, de thalamus en het derde [hersen]ventrikel [omvat de ‘plexus chorioides’ waar hersenvocht aangemaakt wordt] van het diencefalon [tussenhersenen]. CRH kan mest-cellen stimuleren in de hypothalamus aangezien het CRHR-1 gen tot expressie komt op menselijke gecultiveerde mest-cellen: aktivatie daarvan induceert de aanmaak van vasculaire endotheliale groei-factor (VEGF) door de hersenen. Bovendien wordt CRH gesynthetiseerd door mest-cellen, wat impliceert dat het autocriene effekten [waarbij de uitgescheiden stoffen op de eigen cel inwerken] kan hebben. Interessant: zelfs somatostatine stimuleert mest-cellen. Mest-cellen worden ook gevonden in de pijnappelklier, hypofyse en schildklier, wat hun bijdrage tot de symptomen van M.E./CVS (zoals slaap-stoornissen, dysfunktionele HPA-as en vermoeidheid te wijten aan een dysfunktionele schildklier) verder uitbreidt. Mest-cellen zijn goed gekend voor hun rol bij allergie, wat de permeabileit van de bloed-brein-barrière (BBB) kan verhogen, leidend tot inflammatie-reakties; maar mest-cellen worden nu als belangrijk beschouwd bij aangeboren en verworven immuniteit, antigen-presentatie en inflammatie [Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta (2010) 1822: 21-33].

Mest-cellen kunnen gestimuleerd worden door neuronen, hormonen, omgeving-, neuro-immune, pathogene en stress-triggers. [Stimuleren degranulatie: o.a. acetylcholine, adenosine, complement-fragmenten, IgE, IgG1, IgG4, histamine, serotonine, tryptase /// Stimuleren selektieve release van mediatoren zonder degranulatie: o.a. ATP, Borrelia burgdorferi, CRH, zware metalen, IL-33, mycotoxinen, LPS, virussen]. Reaktieve zuurstof soorten (ROS) kunnen mest-cellen ook stimuleren. Mest-cellen sekreteren ook leptine dat kan bijdragen tot cachexie [veralgemeende zwakte-toestand] en vermoeidheid. Mest-cellen sekreteren wel 100 verschillende mediatoren, dikwijls op een selektieve manier zonder degranulatie [Theoharides TC et al. Differential release of mast cell mediators and the pathogenesis of inflammation. Immunol Rev (2007) 217: 65-78] en gebruikmakend van verschillende sekretorische mechanismen. Mest-cellen kunnen ook ‘danger’-signalen [molekulen die attenderen op beschadiging/infektie] sekreteren [Theoharides TC. Danger Signals and Inflammation. Clin Ther (2016) 38: 996-999], inclusief veel chemokinen en cytokinen, en bijzonderlijk mitochondriaal DNA (mtDNA) (Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PloS One (2012) 7:e49767] dat als een ‘aangeboren pathogen’ kan werken en leidt tot een plaatselijke auto-inflammatoire respons in de hersenen [Collins LV et al. Endogenously oxidized mitochondrial DNA induces in vivo and in vitro inflammatory responses. J Leukoc Biol (2004) 75: 995-1000 /// Theoharides TC et al. The “missing link” in autoimmunity and autism: Extracellular mitochondrial components secreted from activated live mast cells. Autoimmun Rev (2013) 12: 1136-1142]. Extracellulair mtDNA kan ofwel direct gesekreteerd worden in het diencefalon of het brein bereiken via lymfevaten. We rapporteerden dat mtDNA verhoogd is in het serum van kinderen met autisme spectrum aandoening (ASD). Van mest-cellen afkomstige mediatoren kunnen microglia dan stimuleren [Zhang X et al. Induction of Microglial Activation by Mediators Released from Mast Cells. Cell Physiol Biochem (2016) 38:1520-1531] om bijkomende pro-inflammatoire en homeostase-verstorende molekulen [de cytokinen IL-1β, IL-6 & TNF, en de chemokinen CCL2, CXCL8 & CCL5] te sekreteren, wat bijdraagt tot vermoeidheid en neuropsychiatrische symptomen [studie bij autisme spectrum stoornissen]. Het is interessant dat peptide-Y [stress-mediator] gestegen bleek te zijn in het plasma van patiënten met M.E./CVS en significant correleerde met stress [Fletcher MA et al. Plasma neuropeptide Y: a biomarker for symptom severity in chronic fatigue syndrome. Behav Brain Funct (2010) 6: 76], aangezien van dit peptide is geweten dat het mest-cellen stimuleert.

Een belangrijk onderdeel is dat de combinatie van triggers waarschijnlijk een belangrijker pathogenetische rol speelt dan individuele triggers. Bv.: we rapporteerden dat de combinatie van CRH en NT een synergistische werking vertonen bij het stimuleren van de VEGF-afgifte zonder tryptase van menselijke mest-cellen, alsook het induceren van de expressie van hun receptoren op menselijke mest-cellen. We toonden ook dat de combinatie van SP en IL-33 synergistisch werken bij het stimuleren van TNF-sekretie zonder tryptase door menselijke gecultiveerde mest-cellen [Taracanova A et al. SP and IL-33 together markedly enhance TNF synthesis and secretion from human mast cells mediated by the interaction of their receptors. Proc Natl Acad Sci USA (2017) 114: E4002-E4009].

CRH wordt dikwijls afgegeven tesamen met een ander peptide, neurotensine (NT) [neurotransmitter], dat vaso-aktief is en ook geïmpliceerd bleek bij inflammatie en neurologische ziekten. NT is verhoogd in de huid na acute stress en verhoogt de vasculaire doorlaatbaarheid, een effekt dat synergistisch is met CRH.

Mest-cellen worden ook gestimuleerd door het peptide Substantie-P (SP [neuropeptide dat funktioneert als een neurotransmitter en als een neuromodulator; zie ‘Mest-cellen & Substantie-P]) […] en er werd aangetoond dat het deelneemt in inflammatoire processen. IL-33 is een lid van de IL-1 familie van cytokinen en dook op als een vroeg waarschuwing-signaal (‘alarmine’ [alarminen zijn endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren]) bij auto-immune of inflammatoire processen. IL-33 wordt afgegeven door fibroblasten en endotheliale cellen maar ook door mest-cellen. IL-33 verhoogt het effekt van IgE op de sekretie van histamine door mest-cellen en basofielen; maar er zijn geen rapporten over het effekt van IL-33 op zichzelf of in combinatie met SP op de sekretie van IL-1ß door menselijke mest-cellen. Substantie-P stimuleerde de afgifte van VEGF, een werking die wordt verhoogd door IL-33.

We toonden dat de stimulatie van menselijke mest-cellen door SP tesamen met IL-33 de sekretie en gen-expressie van het pro-inflammatoir cytokine TNF uitgesproken doet stijgen [zie Taracanova A et al. hierboven]. Interessant is dat chronische rhinosinusitis, wat (zoals eerder besproken) vrij courant voorkomt bij M.E./CVS, geassocieerd bleek met hoge waarden van nasaal IL-33, wat de hypothalamus kan bereiken via de cribriforme plexus [‘zeefvormig netwerk’; het hersenvlies rond de reukzenuw gaat door het zeefbeen (cribriforme plaat) en gaat over in lymfevaten die het hersenvocht door de lymfeknopen pompen].

Is er een behandeling die werkt?

Er zijn momenteel geen door de FDA goedgekeurde medicijnen drugs voor M.E./CVS, en de beschikbare psychologische, fysieke en farmacologische interventies lijken niet doeltreffend. Mitochondrieën lijken een aantrekkelijk doelwit voor medicijnen bij de behandeling van M.E./CVS, maar andere artikels rapporteerden geen klaarblijkelijke wijziging van de ATP-produktie [Shungu DC et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed (2012) 25: 1073-1087]. Chemokinen en cytokinen werden voorgesteld als doelwitten voor neuro-inflammatoire aandoeningen maar die werden niet uitgeprobeerd bij M.E./CVS.

De peroxisoom proliferator geaktiveerde receptor (PPAR [peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren zijn een groep receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren]) agonist bezafibraat [bedoeld als vet-verlagend middel] verbeterde de mitochondriale funktie door stimulatie van mitochondriale biogenese en het verhogen van de efficiëntie van de oxidatieve fosforylatie in een aantal studies [Systemische Lupus Erythematosus, Huntington’s]. Er werd ook gesuggereerd dat – aangezien vermoeidheid geassocieerd is met hypotensie bij M.E./CVS-patiënten – het verhogen van de bloeddruk een doeltreffende therapeutische benadering kan betekenen voor dit symptoom. Alhoewel eerdere studies aangaande het gebruik van het mineralcorticoïd fludrocortison geen verbetering kon aantonen, heeft het aanwenden van de agonist midodrine [alfa-adrenerge agonist voor de behandeling van orthostatische hypotensie] om de bloeddruk te doen stijgen, enige verbetering van de vermoeidheid opgeleverd [Naschitz J et al. Midodrine treatment for Chronic Fatigue Syndrome. Postgrad Med J (2004) 80: 230-232]. Interessant is dat werd getoond dat angiotensine-II inhibitoren het mitochondriaal membraan potentiaal verhogen, mitochondriale funktie verbeteren en mitochondriale biogenese stimuleren. Inderdaad: er werd getoond dat blokkage van angiotensine-II de aanvang van T2DM [diabetes type-2] bij muizen voorkomt door het verhogen van de vet-oxidatie, triglyceriden in spieren vermindert en de glucose-tolerantie verbetert. De angiotensine-receptor blokker telmisartan [bloeddruk-verlagend middel] verbetert de mitochondriale dysfunktie door het versterken van mitochondriale biogenese en het beschermen tegen beschadiging van vasculaire en endotheliale cellen. Op dezelfde manier werd getoond dat de angiotensine-receptor blokker losartan [wordt gebruikt bij de behandeling van verhoogde bloeddruk] de werking van de mitochondriale respiratoire keten en co-enzyme-Q10 (CoQ10) inhoud verbetert bij hypertensieve dieren. Gezien de bloeddruk-verlagende effekten van deze middelen is het echter onwaarschijnlijk dat ze nuttig zouden zijn bij M.E./CVS, uitgezonderd bij een selekte groep patiënten misschien.

Meerdere natuurlijke stoffen kunnen een voordelig effekt hebben op de mitochondriale funktie. Magnesium-ionen spelen cruciale rollen bij het energie-metabolisme en het behouden van normale spier-funktie, als positief aktieve regulator van de glycolyse en van alle enzymatische reakties waarbij de transfer van fosfaat-groepen van ATP betrokken is. Meerdere studies hebben aangetoond dat magnesium-ion supplementen de spierkracht significant verhogen en optimale lichamelijke aktiviteit-prestaties bij mensen bewaren. Bij dieren lijkt deze verbetering van inspanning-prestaties te geschieden via het verhogen van de beschikbaarheid van glucose in de hersenen en spieren, en via het verminderen/vertragen van lactaat-accumulatie. Magnesium-sulfaat kan ook de mitochondriale respiratoire funktie verbeteren en de aanmaak van stikstof-oxide in het brein voorkomen.

Coenzyme-Q10 deficiëntie werd gerapporteerd bij patiënten met M.E./CVS. De toediening van CoQ10 aan M.E./CVS-patiënten gaf echter geen voordeel [Campagnolo N et al. Dietary and nutrition interventions for the therapeutic treatment of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic review. J Hum Nutr Diet (2017) 30: 247-259]. [Een Spaans onderzoeksteam rapporteerde “een significante verbetering qua vermoeidheid”; zie ‘Oraal Co-enzyme Q10 plus NADH voor M.E.(cvs)]

In de natuur voorkomende flavonoïden hebben krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en neuroprotectieve werkingen en worden over het algemeen als veilig beschouwd. Het flavonoïd genisteïne verlicht spier-vermoeidheid bij mensen door het downreguleren van oxidatieve stress en het versterken van de aktiviteit van anti-oxidante enzymen. De flavonoïden epigallocatechine, naringine [polyfenol anti-oxidant] en curcumine kunnen M.E./CVS-symptomen verbeteren in experimentele modellen [ratten & muizen]. Andere rapporten documenteerden gelijkaardige chronische vermoeidheid verlichtende effekten voor de Astragalus [belangrijk kruid in de traditionele chinese geneeskunde] flavonoïden [ononine, formononetine & demethylhomopterocarpine] [Kuo YH et al. Astragalus membranaceus flavonoids (AMF) ameliorate Chronic Fatigue Syndrome induced by food intake restriction plus forced swimming. J Ethnopharmacol (2009) 122: 28-34] en olijven-extract [Gupta A et al. Possible role of oxidative stress and immunological activation in mouse model of Chronic Fatigue Syndrome and its attenuation by olive extract. J Neuroimmunol (2010) 226: 3-7]. Van de isoflavonen genisteïne en daidzeïne werd een omkering getoond van de effekten van poly-inosine:poly-cytidine zuur (poly I:C) [synthetisch dubbel-strengig RNA] op locomotor-aktiviteit bij muizen en expressie van brein-inflammatie mediator in een muizen-model voor vermoeidheid [Vasiadi M et al. Isoflavones inhibit poly(I:C)-induced serum, brain, and skin inflammatory mediators – relevance to chronic fatigue syndrome. J Neuroinflammation (2014) 11: 168]. Quercetine [flavonoïd; zie ook ‘Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie] lijkt de inspanning-tolerantie te verhogen door het verlichten van oxidatieve stress in muizen-hersenen, en ter zelfder tijd een anti-oxidante en anti-inflammatoire werking te verlenen [Davis JM et al. Quercetin increases brain and muscle mitochondrial biogenesis and exercise tolerance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2009) 296: R1071-R1077].

Luteoline onderdrukt de adipocyten [vet-cellen] -aktivatie van macrofagen en inflammatie, terwijl het de insuline-sensitiviteit van het endothelium verhoogt [Deqiu Z et al. Luteolin inhibits inflammatory response and improves insulin sensitivity in the endothelium. Biochimie (2011) 93: 506-512]. Luteoline inhibeert ook mest-cellen [Weng Z et al. The novel flavone tetramethoxyluteolin is a potent inhibitor of human mast cells. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 1044-1052] en microglia. In deze context is het interessant dat luteoline verbetering gaf van symptomen van ASD, post-Lyme syndroom en hersen-mist; in open-label testen. We toonden dat tetramethoxyluteoline krachtiger is dan luteoline wat betreft het vermogen om menselijke gecultiveerde microglia en mest-cellen te inhiberen [Patel AB & Theoharides TC. Methoxyluteolin Inhibits Neuropeptide-stimulated Proinflammatory Mediator Release via mTOR Activation from Human Mast Cells. J Pharmacol Exp Ther (2017) 361: 462-471]. Intranasale toediening van selekte flavonoïden kunnen inflammatie in de hypothalamus reduceren en de centrale pathogenese van M.E./CVS corrigeren. Er zijn nieuwe behandelingen nodig om de centrale pathogene processen aan te pakken. Bv.: er werd getoond dat intranasale toediening van curcumine ingekapseld in microvesikels inflammatie van het brein in een muizen-model inhibeert [Sun D et al. A novel nanoparticle drug delivery system: the anti-inflammatory activity of curcumin is enhanced when encapsulated in exosomes. Mol Ther (2010) 18: 1606-1614].

Besluiten

Over het geheel genomen bleek het M.E./CVS-fenotype verband te houden met klaarblijkelijke abnormaliteiten in het metabool profiel, mogelijks te wijten aan lokale inflammatie in de hypothalamus. Molekulen die de inflammatie in het brein zouden kunnen inhiberen, zoals tetramethoxy-luteoline of het anti-inflammatoir cytokine IL-37 [Mastrangelo F et al. Low-grade chronic inflammation mediated by mast cells in fibromyalgia: role of IL-37. J Biol Regul Homeost Agents (2018) 32: 195-198.] kunnen potentiële behandel-opties zijn.

mei 18, 2018

CVS & idiopathische intracraniale hypertensie

Filed under: Behandeling,Diagnostiek — mewetenschap @ 6:45 pm
Tags: , , ,

Sinds tientallen jaren beweert Raymond Perrin, een Brits osteopaat dat CVS veroorzaakt zou worden door stagnerende lymfe-drainage (en toxinen-accumulatie) in de hersenen. Osteoptahie is geen wetenschappelijke medische discipline en wordt door medici als kwakzalverij beschouwd; toch blijven sommige patiënten-organisaties dit niet zomaar als ‘kwatsch’ afdoen… De Perrin techniek – een ‘manuele therapie’ – omvat “het herstellen van een stoornis van de lymfatische drainage van het brein en de spieren en stimuleren van de opruiming van toxinen”. Hij gelooft dat hij d.m.v. het ontspannen van spieren (massages en andere ‘technieken’) de circulatie van ruggemergvocht kan verbeteren en de geaccumuleerde toxinen helpen verwijderen. Volgens hem zou standaard lymfatische drainage patiënten met CVS slechter maken…

Bij fibromyalgie zou een verhoogde druk van het ruggemergvocht ook voor problemen kunnen zorgen. We gaven eerder ook al een hypothese mee van een Belgisch onderzoeksteam waarbij een verhoogde druk van het ruggemergvocht in de omhulsels van zenuw-wortels bij fibromyalgie-patiënten de zenuwen die uit het ruggemerg vertrekken zou samendrukken en knellen; wat een verklaring kan zijn voor de pijn en de symptomen. Zie ‘Fibromyalgie: idiopathische cerebrospinale druk ontregeling hypothese’.

————————-

Medical Hypotheses (2017) 105: 6-9

Chronic Fatigue Syndrome and idiopathic intracranial hypertension: Different manifestations of the same disorder of intracranial pressure?

J. Nicholas P. Higgins (a), John D. Pickard (b,c), Andrew M.L. Lever (d,c)

a Department of Radiology, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

b Academic Department of Neurosurgery, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

c University of Cambridge, UK

d Department of Infectious Diseases, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

Samenvatting

Hoewel dit niet in de medische literatuur wordt besproken of in de klinische praktijk wordt overwogen, zijn er overéénkomsten tussen het Chronische Vermoeidheid Syndroom en idiopathische intracraniale hypertensie (IIH) [verhoogde hersen-druk van ongekende oorsprong; verstoring van het evenwicht tussen produktie en afvoer van het hersenvocht], wat het verkennen van een verband tussen beide zouden moeten aanmoedigen. De hoofd-symptomen van beide – vermoeidheid en hoofdpijn – komen courant voor en& de meerdere andere symptomen worden vaak bij beide gezien. De enige onderscheidende factor is verhoogde intracraniale druk, bij IIH meestal aangetoond door het vaststellen van papiloedeem [zwelling van het punt waar de oogzenuw de oogbol binnenkomt, de papil], wat wordt beschouwd als zijnde verantwoordelijk voor de visuele symptomen die kunnen leiden tot blindheid. Sommige patiënten met IIH vertonen echter geen papiloedeem en deze patiënten zijn klinisch niet te onderscheiden van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom. IIH is zeldzaam, IIH zonder papiloedeem (IIHWOP) lijkt nog zeldzamer, terwijl Chronische Vermoeidheid Syndroom veel voorkomt. Zijn de klinische parallellen dus vals of is er een manier om deze tegenstrijdige observaties met elkaar te verzoenen?

We stellen voor dat een eigenaardigheid bij de klinische metingen deze discrepantie heeft gecreëerd. Concreet betekent het dat de criteria die zijn opgesteld om IIH te definiëren, hebben geleid tot een miskenning van het bestaan, de klinische betekenis of het numerieke belang van patiënten met een lagere mate van verstoring van de intracraniale druk. We argumenteren dat dit heeft geleid tot een grove onwaarschijnlijke vervorming van de epidemiologie van IIH, op een manier dat de mildere vorm van de ziekte (IIHWOP) minder courant wordt geacht dan de ernstiger vorm en dat dit zou worden opgelost door het erkennen van een verband met het Chronische Vermoeidheid Syndroom.

We stellen daarom als hypothese dat IIH, IIHWOP, mindere vormen van IIH en een onbepaald deel van de gevallen met chronische vermoeidheid allemaal manifestaties zijn van dezelfde stoornis van de intracraniale druk in een spectrum van ziekte-ernst, waarbij deze subset van het Chronische Vermoeidheid Syndroom de meest voorkomende en minst ernstige zou vertegenwoordigen, en IIH de minst voorkomende en meest extreme.

Inleiding

Hoewel dit niet in de medische literatuur wordt besproken, zijn er overeenkomsten tussen het Chronische Vermoeidheid Syndroom en idiopathische intracraniale hypertensie (IIH), wat het verkennen van een verband tussen beide zouden moeten aanmoedigen. Hoofdpijn – het hoofdsymptoom van IIH – komt vaak voor bij chronische vermoeidheid. Vermoeidheid, hoewel vaak overschaduwd door hoofdpijn, is een veel voorkomend kenmerk van IIH. Andere symptomen – slecht geheugen, concentratie-stoornissen, slecht humeur, duizeligheid, spier- en gewricht-pijn – worden bij beide frequent gezien. Patiënten met IIH voldoen vaak aan een bepaald fenotype – jong, zwaarlijvig, vrouwelijk – maar beiden aandoeningen kunnen zich op bijna elke leeftijd, bij de beide geslachten, ontwikkelen en symptomen geven die jaren kunnen aanhouden. Beide aandoeningen zijn uitsluiting-diagnoses; in het geval van IIH betekent dit van gekende oorzaken van verhoogde intracraniale druk; in het geval van chronische vermoeidheid betekent dit elke andere ziekte, inclusief IIH, die een oorzaak van vermoeidheid kan zijn. Beide hebben een onbekende etiologie.

De belangrijkste onderscheidende factor tussen deze twee aandoeningen is de aanwezigheid van verhoogde intracraniale druk. Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (die per definitie een normale intracraniale druk moeten hebben) vertonen geen fysieke tekenen. Patiënten met IIH (die per definitie een verhoogde intracraniale druk moeten hebben) vertonen alleen tekenen van verhoogde intracraniale druk, meestal papiloedeem. Deze tekens kunnen echter afwezig zijn; en onder deze omstandigheden zijn de twee aandoeningen klinisch niet van elkaar te onderscheiden. Dit verhoogt de kans dat sommige patiënten met chronische vermoeidheid niet-herkende intracraniale hypertensie zullen vertonen [Higgins N, Pickard J, Lever A. Looking for idiopathic intracranial hypertension in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Observ Pain Med (2013) 1: 28-35] en de mogelijkheid dat de twee aandoeningen mogelijk verband houden [Higgins N, Pickard J, Lever A. Lumbar puncture, Chronic Fatigue Syndrome and idiopathic intracranial hypertension: a cross-sectional study. J Royal Soc Med Short Rep (2013) 4: 1-7].

De epidemiologie van deze syndromen lijkt aan de andere kant deze opvatting te logenstraffen: IIH als zeldzaam erkend en op een overweldigende manier een ziekte bij vrouwen; het Chronische Vermoeidheid Syndroom een aandoening die beide geslachten meer gelijkmatig treft (hoewel met een vrouwelijk overwicht) en ten minste twee orden van grootte vaker voorkomt. Zijn de klinische parallellen dan vals of is er een manier om deze tegenstrijdige paradigma’s met elkaar te verzoenen?

Idiopathische intracraniale hypertensie

Idiopathische intracraniale hypertensie (IIH) is een zeldzame maar goed beschreven aandoening met verhoogde intracraniale druk van onbekende oorzaak, gekenmerkt door hoofdpijn en visuele symptomen. Patiënten met IIH vertonen geen fysieke tekenen, behalve een verhoogde intracraniale druk – voornamelijk papiloedeem. Een typisch geval is geen moeilijke diagnose hoewel variante vormen wel voorkomen. 10% van de patiënten klagen bijvoorbeeld niet over hoofdpijn. 5% heeft geen papiloedeem (IIHWOP): deze laatste groep wordt meestal gediagnostiseerd als hoofdpijn-symptomen ernstig genoeg zijn om tot een lumbaal-punktie over te gaan. Het is onvermijdelijk dat, als deze varianten bestaan, er ook patiënten met IIH moeten zijn die geen papiloedeem of hoofdpijn hebben, hoewel ze misschien een orde van grootte zijn minder courant voorkomen.

IIH en IIHWOP worden gediagnostiseerd volgens hetzelfde criterium van intracraniale druk waarbij de openingsdruk van het cerebrospinaal vocht (CSV) [hersen(ruggemerg)vocht, of liquor (cerebrospinalis)] groter moet zijn dan 25 cm H2O. Niettemin lijkt IIHWOP een minder ernstige vorm van de aandoening te zijn, die over het algemeen lagere drukken vertoont dan volledige IIH en met minder kans op visueel verlies. IIH zonder papiloedeem of hoofdpijn is waarschijnlijk nog een mildere vorm. Dit vormt echter een raadsel, omdat het suggereert dat de meest virulente vorm van de ziekte de meest voorkomende is, een omstandigheid die een omkering van de gebruikelijke relatie tussen de relatieve frequentie en de ernst van de ziekte bij chronische aandoeningen zou vereisen. Is dit geloofwaardig en wat is de verklaring? Worden mildere gevallen bijvoorbeeld minder gerapporteerd?

Het lijdt geen twijfel dat het zoeken naar IIH, in afwezigheid van papiloedeem, niet bijzonder lonend is. In de eerste plaats wordt IIHWOP als zeldzaam beschouwd. Ten tweede zijn er geen aanwijzingen bij het hoofdpijn-fenotype of klinische onderzoek die dit zouden uitsluiten. Ten derde is er weinig gevaar voor catastrofale complicaties als de diagnose wordt gemist en ten slotte lijken de behandel-opties beperkt, zelfs als er een diagnose dient te worden gesteld. Dit betekent dat de klinicus zich weinig zorgen maakt over een gemiste diagnose: omstandigheden die de heersende kijk op de frequentie ervan alleen maar kunnen versterken.

Het herstellen van de gebruikelijke relatie tussen de relatieve frequentie en de ziekte-ernst vereist echter dat de prevalenties van IIH zonder hoofdpijn, IIHWOP en bij uitbreiding IIH zonder papiloedeem of hoofdpijn, op een zeer grote schaal worden onderschat. Is dit mogelijk? Ja, maar enkel als deze aandoeningen echt a-symptomatisch waren of aanleiding gaven tot symptomen en diagnoses waarbij de mogelijkheid van een onderliggende afwijking van de intracraniale druk bijna nooit zou worden overwogen. Van welke symptomen zouden deze patiënten kunnen klagen, en welke diagnoses kunnen deze ten gevolge daarvan krijgen? Door gevolgtrekking zouden ze klagen over de andere symptomen die gepaard gaan met IIH: vermoeidheid, slecht geheugen, concentratie-stoornissen, slecht humeur, duizeligheid, spier- en gewricht-pijn, met of zonder hoofdpijn. Eigenlijk symptomen die de basis vormen voor een diagnose van het Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Chronische Vermoeidheid Syndroom

Chronische Vermoeidheid Syndroom is een aandoening met onbekende oorzaak die voornamelijk wordt gekenmerkt door invaliderende lichamelijke en/of mentale moeheid. Er zijn geen fysieke tekenen en geen bevestigende laboratorium-testen. De diagnose wordt daarom gesteld via andere oorzaken (schildklier-aandoeningen, anemie, enz.) uit te sluiten en rust op het voldoen door de patiënten aan een aantal andere symptoom-criteria, evenals het vertonen van vermoeidheid. Veel van deze symptomen, waaronder vermoeidheid, worden echter ook gezien bij IIH, dikwijls in voldoende mate om ze anderzijds te kwalificeren voor een diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom. Tekenen van verhoogde intracraniale druk beschermen daarom een patiënt met IIH tegen de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom. Wat als deze tekenen echter afwezig zijn, zoals ze bijna altijd zijn bij IIHWOP of bij IIH zonder papiloedeem of hoofdpijn? Wat zou verhinderen dat deze patiënten de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom krijgen als ze voldeden aan de vereiste klinische criteria? Niets, tenzij er reden was om de intracraniale druk op een directe manier te meten.

We hebben dit punt getest bij een klein aantal (n = 20) patiënten met de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom (die hoofdpijn als prominent symptoom hadden) en vonden dat 10% ondubbelzinnige IIH had volgens de huidige criteria – meer specifiek IIHWOP – toen het werd uitgezocht d.m.v. een lumbaal-punktie. We vonden ook dat de gemiddelde CSV-druk in de groep (19 cm H2O) aan de hoge kant lag. Belangrijker was dat we ontdekten dat, ongeacht of de openingsdruk overeenkwam met de IIH-criteria, wanneer de intracraniale druk werd verlaagd door drainage van CSV, 85% van de patiënten een verbetering van de symptomen, waaronder vermoeidheid, meldde. Dit is een sleutel-factor bij de beslissing of de hoofdpijn wordt veroorzaakt door abnormaal verhoogde intracraniale druk. Het is een kleine stap om het te gebruiken bij de beslissing of andere symptomen, zoals vermoeidheid, ook gerelateerd zijn met intracraniale druk.

Daarom nodigen de CSV-druk metingen bij de meerderheid van deze patiënten, en daardoor hun klinische respons op CSV-drainage, uit tot het overwegen van een andere ziekte-categorie, één waarbij er een stoornis van de intracraniale druk is die vergelijkbaar is met IIH maar niet voldoet aan de IIH-criteria op bijna alle punten, waarbij één van de klinische manifestaties het Chronische Vermoeidheid Syndroom is. Dit zou in wezen IIH zonder papiloedeem of intracraniale hypertensie zijn en betekent de mogelijkheid, niet enkel dat IIH wordt gemist in gevallen van het Chronische Vermoeidheid Syndroom, maar dat de twee aandoeningen gerelateerd zijn.

Het is duidelijk dat er grote kanttekeningen dienen te worden geplaatst bij dit werk (een audit van de klinische praktijk) waarbij een selekte groep patiënten met hoofdpijn betrokken was (in plaats van een gecontroleerde klinische studie) en geen rekening houdt met mogelijke waarnemer-bias of placebo-effekt van de lumbaal-punktie. Niettemin komt het vinden van ondubbelzinnige IIH goed overeen met de prevalentie van onvermoede IIH bij patiënten met andere hoofdpijn-syndromen. Bovendien zouden bias en placebo-effekt van de lumbaal-punktie inderdaad erg sterk moeten zijn om volledig verantwoordelijk te zijn voor de geregistreerde respons op CSV-drainage.

Observaties aangaande epidemiologie van IIH en het Chronische Vermoeidheid Syndroom

De incidentie van IIH is ongeveer 1 per 100.000 per jaar. Gezien de bekende of berekende relatieve frequenties van de andere vormen van IIH, zou IIH zonder hoofdpijn een incidentie van 0,1 per 100.000, IIHWOP een incidentie van 0,05 per 100.000 en IIH zonder papiloedeem of hoofdpijn een incidentie moet hebben van 0,005 per 100.000. Als IIH zonder papiloedeem of verhoogde intracraniale druk bestaat, zou dit nog zeldzamer moeten zijn. Toch is dit, zoals al gezegd, een omkering van de normale hiërarchie van chronische ziekten, waarbij de meest ernstige vorm van een aandoening de meest voorkomende is. Het moet in twijfel worden getrokken.

De incidentie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom bedraagt ongeveer 235 per 100.000 per jaar. Ongeveer 75% van de patiënten met chronische vermoeidheid klagen over hoofdpijn. Dus zou de incidentie van patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom en hoofdpijn 176 per 100.000 zijn. Als we onze reeks extrapoleren, zou 10% hiervan – 18 per 100.000 – een intracraniale druk hebben om die volstaat om de diagnose IIH te stellen, terwijl 75% – 132 per 100.000 – niet, maar die naar verwachting zou kunnen reageren op een verlaging van de intracraniale druk, zoals de anderen. Dit zou de meeste patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom in de mildere aandoening-categorie van intracraniale druk plaatsen – dat is IIH zonder papiloedeem of intracraniale hypertensie – terwijl 10% in de zwaardere categorie zou zitten – IIHWOP. Dit is in overéénstemming met de gebruikelijke hiërarchie van chronische ziekten waarbij de ernstigste vorm van een ziekte het minst vaak voorkomt. Dat is meer aannemelijk.

Verzoening van de epidemiologische observaties

Als IIHWOP en Chronische Vermoeidheid Syndroom klinisch niet van elkaar te onderscheiden zijn, veronderstel (terwille van het argument) dat IIH, in al zijn vormen, en Chronische Vermoeidheid Syndroom dezelfde ziekte zijn. Dan zouden we patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom kunnen gebruiken om een tabel af te beelden met de populatie-frequentie van de verschillende vormen van IIH. Zoals eerder vermeld, zijn gegevens omtrent welk deel van de patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom mogelijk ondubbelzinnige IIH heeft en welk deel mogelijk niet-diagnostische niveaus van intracraniale druk heeft maar nog steeds reageert op een lumbaal-punktie in wezen afkomstig van een zeer kleine reeks gevallen, d.w.z. niet-geblindeerd en ongecontroleerd. Niettemin zou het resultaat een frequentie-tabel zijn die veel makkelijker past bij de natuurlijke volgorde waarin de mildere vorm van een chronische aandoening couranter is dan de ernstiger.

Hypothese om het Chronische Vermoeidheid Syndroom te linken met IIH

We stellen daarom voor dat onvolledige vormen van IIH niet sub-klinisch en irrelevant zijn, maar klinisch belangrijk en numeriek significant en zich kunnen manifesteren als het Chronische Vermoeidheid Syndroom. Het is natuurlijk onbekend welk deel van de patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom een variant van IIH zou kunnen vertegenwoordigen, maar het zou substantieel kunnen zijn. In dat geval zou IIH en een onbekend maar potentieel significant aantal gevallen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom kunnen worden beschouwd als verschillende uitdrukkingen van dezelfde intracraniale druk stoornis, in wezen een deel van een spectrum waarin IIH volledig de minst voorkomende en meest extreme stoornis, terwijl onvolledige vormen, met inbegrip van IIHWOP en het Chronische Vermoeidheid Syndroom, de minder ernstige maar meer courante vormen vertegenwoordigen.

Het vervormend effekt van de ziekte-criteria op de epidemiologie van IIH

Van belang bij deze discussie is dat bestaande definities van stoornissen van intracraniale druk (hoog of laag), geen betrekking hebben op het begrijpen van de oorzaak van symptomen bij patiënten die niet aan de vereiste criteria voldoen. Hun uitgesproken doel is om homogene groepen patiënten voor academische studie te vormen; door hun ontwerp sluiten ze dus patiënten uit bij wie er onzekerheid bestaat over de diagnose. Dit doel is echter vergeten, zowel in de klinische praktijk als in academische studies, waar wordt aangenomen dat de ziektebeelden waarvoor de criteria zijn opgesteld, nauwelijks bestaan wanneer ze niet worden gehaald.

Toch is het vanzelfsprekend dat een chronische, niet-progressieve aandoening die op deze manier wordt gedefinieerd, een veel grotere groep patiënten uitsluit waarvan de symptomen niet overéénkomen met de criteria, maar de ziekte toch in mindere mate hebben. Dit zou er niet toe doen als kleinere vormen van de ziekte klinisch onbeduidend waren maar zeer belangrijk zouden kunnen zijn als ze zich manifesteerden als een ziekte die verantwoordelijk was voor een substantiële slechte gezondheid. Dus is dit waar we hier getuige van zijn: het Chronische Vermoeidheid Syndroom wordt effektief uitgesloten van aansluiting bij IIH als een verstoring van intracraniale druk door de overijverige toepassing van klinische richtlijnen?

Implicaties voor Chronische Vermoeidheid Syndroom en IIH

Het koppelen van het Chronische Vermoeidheid Syndroom met idiopathische intracraniale hypertensie is natuurlijk het koppelen van één ziekte met onbekende etiologie aan een andere, een oefening waarvan de waarde in twijfel kan worden getrokken. Geen van beide aandoeningen heeft een pathologisch substraat, er is zelfs discussie over de vraag of het een bonafide medische aandoening is. De tweede is echter een ondubbelzinnige organische stoornis van de intracraniale druk en, ongeacht de behandel-mogelijkheden [Higgins N, Pickard N, Lever A. Borderline intracranial hypertension manifesting as Chronic Fatigue Syndrome treated by venous sinus stenting. J Neurol Surg Rep (2015) 76: e244-7], zou het vaststellen van een organische basis voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom een revolutie teweegbrengen in onze pogingen om het te begrijpen [Higgins N, Pickard J, Lever A. What do lumbar puncture and jugular venoplasty say about a connection between Chronic Fatigue Syndrome and idiopathic intracranial hypertension? EJMINT 2014: 1448000223].

Bovendien zou het vastleggen van het Chronische Vermoeidheid Syndroom als een stoornis van de intracraniale druk waarschijnlijk een stimulans zijn om te onderzoeken of bij andere vormen van slechte gezondheid, onafhankelijk van vermoeidheid maar gekenmerkt door medisch onverklaarde symptomen, een abnormale intracraniale druk aan de basis kan liggen. Dit is al begonnen met betrekking tot sommige hoofdpijn-syndromen. Het Chronische Vermoeidheid Syndroom heeft dezelfde aanpak nodig.

*************************

Medical Hypotheses (Pre-print april 2018)

Can cerebrospinal fluid diversion be beneficial in the treatment of Chronic Fatigue Syndrome?

Peter Wostyn (a), Peter Paul De Deyn (b,c,d)

a Department of Psychiatry, PC Sint-Amandus, Beernem, Belgium

b Department of Biomedical Sciences, Laboratory of Neurochemistry and Behavior, Institute Born-Bunge, University of Antwerp, Belgium

c Department of Neurology and Alzheimer Research Centre, University of Groningen and University Medical Centre Groningen, The Netherlands

d Department of Neurology and Memory Clinic, Middelheim General Hospital (ZNA), Antwerp, Belgium

Higgins et al. [zie hierboven] hebben de druk van het cerebrospinaal vocht (CSV) gemeten via een lumbaal-punktie bij 20 patiënten met de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), waarbij hoofdpijn een prominent symptoom was. De CSV-druk bleek meer dan 20 cm H2O te bedragen bij 5 patiënten, waaronder 3 met een druk van 25 cm H2O of meer (die het nieuw label idiopathische intracraniale hypertensie (IIH) kregen. De resterende 15 patiënten hadden een CSV-druk tussen 12 en 20 cm H2O. Zelfs nog belangrijker: de auteurs vonden dat, wanneer de intracraniale druk werd verminderd d.m.v. onttrekking van CSV, 17 patiënten (85%) een verbetering van de symptomen, inclusief vermoeidheid rapporteerden – velen onder hen hadden dan een normale CSV-druk. De auteurs suggereerden dat onvolledige vormen van IIH, met een gemiddelde CSV-druk die veel lager is dan het complete syndroom, zich kan manifesteren als CVS.

Als mogelijke verklaring voor de symptomatische verbetering na CSV-drainage, speculeren we dat glymfatische dysfunktie verantwoordelijk zou kunnen zijn voor ten minste enkele CVS-gevallen, en dat het afnemen van CSV de stagnatie van het glymfatisch transport zou kunnen deblokkeren. Het glymfatisch systeem [of glymfatisch opruiming mechanisme, of paravasculair systeem] is een recent ontdekt brein-overspannend perivasculair [rondom de bloedvaten] netwerk waarlangs een groot deel van het sub-arachnoïdale [de arachnoidea mater is één van de drie hersenvliezen, tussen de andere twee: de meer oppervlakkige dura mater en de diepere pia mater] CSV recirculeert door het brein-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel], waardoor het opruimen van interstitieel [rond/tussen de cellen] afval wordt vergemakkelijkt. Interessant: bewijsmateriaal geeft aan dat uitgezette perivasculaire ruimtes de plaats zou kunnen zijn waar chemische processen vermoeidheid opwekken bij patiënten met Multipele Sclerose [Conforti R et al. Dilated perivascular spaces and fatigue: is there a link? Magnetic resonance retrospective 3Tesla study. Neuroradiology (2016) 58: 859-66]. Bovendien worden kleine letsels, die suggestief zijn voor de betrokkenheid van de perivasculaire ruimte, dikwijls gezien op MRI-scans van CVS-patiënten [Hyde B et al. Magnetic Resonance in the diagnosis of ME/CFS: a review. In: The clinical and scientific basis of ME/CFS. Ontario: The Nightingale Research Foundation (1992) Chapter 48, 425-31]. Er werd eerder gepostuleerd dat verstoringen van het CSV en lymfatische drainage mechanismen een rol spelen bij CVS [Perrin RN. Lymphatic drainage of the neuraxis in Chronic Fatigue Syndrome: a hypothetical model for the cranial rhythmic impulse. J Am Osteopath Assoc (2007) 107: 218-24]. Dergelijke verstoringen zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor een verstoorde drainage van interstitieel vocht, wat opstapeling van toxische stoffen in het centraal zenuwstelsel veroorzaakt, en we speculeren dat CSV-omleiding voordelig kan zijn voor minstens enkele CVS-patiënten, door het begunstigen van de opruiming van afval en het herstellen van de glymfatische flow.

————————-

Dr. Peter Wostyn is de aanvrager van een patent met betrekking tot de behandeling van het Chronische Vermoeidheid Syndroom d.m.v. procedures die het cerebrospinaal vocht omleiden. Wellicht betreft dit implanteerbare pomp-apparaatjes…

Naast een lumbaal-punktie, suggereren Higgins, Pickard & Lever ‘venous sinus stenting’: het plaatsen van een ‘stent’ in de cerebrale veneuze sinussen (veneuze kanalen tussen de lagen van het harde membraan rond het brein die bloed krijgen van interne en and externe aders van de hersenen, hersenvocht ontvangen van de sub-arachnoïdale ruimte en voornamelijk uitmonden in de interne hals-ader) of ‘jugular venoplasty’ (openen van vernauwde bloedvaten door ballondilatatie, hier van de hals-aders – die voeren het bloed van hoofd terug naar het hart) om de intracraniale druk te verlagen. Natuurlijk veel invasiever dan ‘osteopathie’…

mei 5, 2018

Aktivatie van AMPK & glucose-opname in M.E.(cvs) spiercellen

Filed under: Behandeling,Celbiologie — mewetenschap @ 7:52 am
Tags: , , , , ,

Onderstaand artikel betreffende AMP-geaktiveerd proteïne-kinase (AMPK) – niet te verwarren met ‘mitogen-activated protein kinase’ (MAPK) – is een vervolg op ‘Abnormale AMPK-aktivatie & glucose-opname in spiercellen bij CVS’. AMPK is een energie-voelend alarm-proteïne dat een dreigende energie-crisis in de cel voorkomt; een nutriënten- en energie-sensor die zorgt voor energie-homeostase. Het is ook betrokken bij de ‘cell danger response’, beschreven door Robert Naviaux: “AMPK optimaliseert de energie-efficiëntie en stimuleert de recyclage van cellulaire materialen bij autofagie (opruimen van beschadigde mitochondrieën). De mechanismen die geaktiveerd worden door AMPK ondersteunen regeneratie en zijn anti-inflammatoir omdat ze beschadigde proteïnen, lipiden, glycanen, RNA en DNA afbreken. AMPK faciliteert de her-synthese van deze macromolekulen via nieuw gesynthetiseerde monomeren en ververste bouwstenen.”.

Ook op te merken (zie ons stuk ‘Potentiële speeksel-biomerkers bij M.E.(cvs)’):“Er werd een een downregulering van ZAG (zink alfa-2-glycoproteïne; een belangrijke regulator van het energie-metabolisme in skelet-spieren) gevonden bij CVS. Dit adipokine (cytokine afgegeven door vet-weefsel) speelt een rol bij aktivatie AMPK, een belangrijke regulator van energie-metabolisme in cellen van menselijke skelet-spieren.”…

In een kort overzicht getiteld ‘Metabolic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis’ (Biochemical Society Transactions; 2018) Laat Prof. Julia Newton optekenen: “Studies die veranderingen qua mitochondriale funktie bij M.E./CVS tonen, dienen omzichtig te worden geïnterpreteerd aangezien de mitochondriale veranderingen te wijten kunnen zijn aan de ontregeling van verdergelegen signalisering-mechanismen, zoals het AMPK-mechanisme, eerder dan een defekt in de mitochondrieën zelf.”

AMPK-aktivatie door metformine bleek al de respons op oxidatieve stress en het mitochondriaal metabolisme te verbeteren in fibromyalgie-fibroblasten (‘Metformin and caloric restriction induce an AMPK-dependent restoration of mitochondrial dysfunction in fibroblasts from Fibromyalgia patients’; Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease (2015) 1852: 1257-1267)…

————————-

Bioscience Reports (Pre-print April 2018)

Pharmacological activation of AMPK and glucose uptake in cultured human skeletal muscle cells from patients with M.E./CVS

Audrey E Brown, Beth Dibnah, Emily Fisher, Julia L Newton, Mark Walker

Institute of cellular medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

Samenvatting

Achtergrond Vermoeide skeletspieren en post-exertionele malaise zijn sleutel-symptomen van Myalgische Encefalomyelitis (M.E./CVS). We hebben eerder aangetoond dat AMPK-aktivatie en glucose-opname verstoord zijn in celculturen van menselijke skeletspieren afkomstig van patiënten M.E./CVS in respons op elektrische puls stimulatie, een methode die samentrekking van spiercellen induceert in vitro. Het doel van deze studie was vaststellen of AMPK farmacologisch kan worden geaktiveerd bij M.E./CVS.

Methodes

Primaire skeletspiercel-culturen van M.E./CVS-patiënten en gezonde controles werden behandeld met metformine of ‘compound 991’. De AMPK-aktivatie werd beoordeeld via western-blot en de glucose-opname werd gemeten.

Resultaten Zowel metformine als ‘compound 991’ behandeling verhoogde de AMPK-aktivatie en glucose-opname in culturen van spiercellen significant bij controles en M.E./CVS. De cellulaire ATP-inhoud bleef onveranderd door de behandeling hoewel deze significant verminderd was bij M.E./CVS t.o.v. controles.

Besluiten Farmacologische aktivatie van AMPK kan de glucose-opname in spiercel-culturen van patiënten met M.E./CVS verbeteren. Dit suggereert dat het feit dat elektrische puls stimulatie AMPK in dergelijke spiercel-culturen niet kon aktiveren, te wijten is aan een defekt proximaal aan AMPK. Er is verder werk vereist om het defect af te lijnen en te bepalen of farmacologische aktivatie van AMPK de spier-funktie bij M.E./CVS-patiënten verbetert.

Inleiding

[…]

AMP-geaktiveerd proteïne-kinase (AMPK) is een belangrijke mediator van de skeletspier-respons op inspanning. In respons op een energie-tekort, zoals tijdens spier-contractie, wordt AMPK geaktiveerd, resulterend in het uitschakelen van ATP-verbruikende processen en het opstarten van ATP-genererende processen. In skeletspieren omvat dit een verhoging van de opname van glucose in de spiercellen. We hebben eerder aangetoond dat AMPK-aktivatie verstoord is in celculturen van skeletspieren afkomstig van patiënten met M.E./CVS in respons op elektrische puls stimulatie (EPS), een methode die samentrekking van spiercellen induceert in vitro [Brown AE, Jones DE, Walker M, Newton JL. Abnormalities of AMPK activation and glucose uptake in cultured skeletal muscle cells from individuals with Chronic Fatigue syndrome. PLoS One (2015) 10: e0122982]. Deze abnormale AMPK-aktivatie resulteerde ook in een onvermogen op glucose-opname in de cellen in respons op EPS te verhogen.

AMPK is een heterotrimeer [samengesteld uit 3 verschillende onderdelen] complex van α, β & γ subunits. Er bestaan meerdere isoformen voor elke subunit en sommige isoformen komen tot expressie in een celtype- of weefsel-specifieke manier. AMPK kan allosterisch [verandering (dikwijls door wijziging van de 3-dimensionele vorm) van de aktiviteit van een proteïne/enzyme door de binding van een effector-molekule op een specifieke plaats] worden geaktiveerd, vooral door AMP, of via aktivatie van kinasen [groep enzymen die een fosfaat-groep aanbrengen op een proteïne of andere molekule (fosforylatie)] inclusief lever kinase-B1 (LKB1) en het Ca2+/calmoduline-afhankelijk kinase kinase (CaMKK). AMPK kan ook worden gereguleerd door farmacologische middelen zoals metformine, dat AMPK indirect aktiveert via de inhibitie van de ATP-synthese. Er werd een aantal kleine aktiverende molekulen ontwikkeld die direct op AMPK binden, resulterend in allosterische aktivatie van AMPK.

Het doel van deze studie was om te onderzoeken of AMPK gemodifieerd kan worden door farmacologische behandeling van culturen van menselijke skeletspier-cellen afkomstig van patiënten met M.E./CVS. We gebruikten een indirecte aktivator van AMPK (metformine [medicijn ter behandeling van diabetes type-2]) en een directe aktivator (‘compound 991’ [kleine organische molekule die bindt op AMPK; ontwikkeld door Merck – patent WO2010036613) om AMPK-aktivatie, glucose-opname en ATP-content van spiercellen na te gaan.

Studie-ontwerp en methodes

Studie-individuen

Er werden spier-biopten verkregen van 10 patiënten met de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom en 7 gezonde controle-individuen. De groepen warden gematcht voor leeftijd, en omvatten vrouwen en mannen. […] Alle patiënten voldeden aan de Fukuda criteria […]. Niemand vertoonde een neurologisch gebrek op basis van de klinische beoordeling. […]

Reagentia

[…]

Celculturen

[…] Alle experimenten warden uitgevoerd op gedifferentieerde myotubes [zich ontwikkelende skelet-spier-vezels] […].

Western-blotting

[…]

ATP-bepaling

[…]

Glucose-opname

[…]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Effekt van metformine & ‘compound 991’ op AMPK-aktivatie

Skeletspier-cellen van 7 gezonde controles en 8 CVS-individuen werden opgekweekt gedurende 7 dagen om te differentiëren. De cellen werden behandeld met 2 mM metformine gedurende 16 h of 1 μM ‘compound 991’ gedurende 2 uur vóór proteïne-extractie en ‘western blotting’. Metformine-behandeling verhoogde significant de AMPK-aktivatie […] bij controle- (p < 0.01) en CVS- (p < 0.05) myotubes (t.o.v. onbehandeld). De behandeling met ‘compound 991’ had een gelijkaardig effect: significante toename van de AMPK-aktivatie t.o.v. onbehandelde myotubes bij controles en CVS (p < 0.05). De fosforylatie van acetyl-CoA carboxylase [enzyme; AMPK is de voornaamste kinase-regulator van ACC] verhoogde op een dosis-afhankelijke manier in respons op ‘compound 991’.

Effekt van metformine & ‘compound 991’ op glucose-opname

Er kan worden verwacht dat de aktivatie van AMPK leidt tot een toename qua glucose-opname. Metformine-behandeling verhoogde significant de glucose-opname bij controle- en CVS-cellen, en het effekt was vergelijkbaar met dat van insuline. Bij de controles verhoogde metformine de glucose-opname van 632,8 ± 50,4 pmol/mg/min tot 1.014 ± 79,2 pmol/mg/min (p < 0.0005), terwijl bij CVS de glucose-opname steeg van 576,4 ± 26,5 pmol/mg/min tot 715 ± 21,2 pmol/mg/min (p < 0.0005). Behandeling met ‘compound 991’ verhoogde ook de glucose-opname bij concentraties van 0,1 μM & 1 μM bij zowel controle- als CVS-cellen. Bij de controles steeg de glucose-opname van 802,2 ± 59,4 pmol/mg/min tot 963,9 ± 37,9 pmol/mg/min en 1.084,3 ± 44,9 pmol/mg/min (p < 0.05) voor 0.1 μM & 1 μM 991, respectievelijk. ‘Compound 991’ verhoogde de glucose-opname van 633,8 ± 56,8 pmol/mg/min tot 933,7 ± 93,3 pmol/mg/min (p < 0.01) en 913,9 ± 105,7 pmol/mg/min (p < 0.01) voor 0,1 μM & 1 μM, respectievelijk. Voor zowel controle- als CVS-cellen was het effekt van de behandeling met ‘compound 991’ vergelijkbaar met dat van insuline.

Effekt van metformine & ‘compound 991’ op cellulaire ATP-inhoud

Behandeling met metformine of ‘compound 991’ verlaagde de cellulaire ATP-inhoud niet. De ATP-inhoud is echter significant gedaald in spiercel-culturen van CVS-patiënten in vergelijking met controles (p < 0.05), ongeacht de behandeling.

Bespreking

Deze studie toont aan dat AMPK en daaropvolgende ‘downstream’ effekten kunnen worden geaktiveerd door zowel een indirecte (metformine) als directe (‘compound 991’) aktivator van AMPK in skeletspier-cellen van patiënten met M.E./CVS. Dit in tegenstelling met onze eerdere studie van dezelfde spiercel-culturen die toonde dat EPS-gemedieerde contractie niet in staat was AMPK en glucose-opname te aktiveren in skeletspier-cellen van M.E./CVS-patiënten. Deze bevindingen duiden op een signalisering-defekt in de nabijheid van AMPK en er zijn verdere studies aan de gang om de expressie en werking van de belangrijkste proximale signalisering-molekulen te verkennen in M.E./CVS-culturen. Dit is het eerste rapport dat aantoont dat ‘compound 991’ actief is bij menselijke skeletspiercel-culturen. Er werd eerder aangetoond dat ‘compound 991’ de AMPK-aktiviteit en glucose-opname verhoogt in geïsoleerde skeletspieren van ratten. Deze effekten worden te niet gedaan in AMPKα1-/α2 myotubes van ‘knockout’ muizen, wat suggereert dat ‘compound 991’ specifiek werkt via AMPK. Verder bewijsmateriaal voor de specificiteit van ‘compound 991’ van AMPK wordt aangegeven door een screening van ‘compound 991’ tegen een panel proteïne-kinasen in cel-vrije testen. Dit toonde dat ‘compound 991’ AMPK-aktiviteit versterkt terwijl het geen effekt heeft op ‘upstream’ kinasen inclusief LKB1 & CaMKK.

Bewijsmateriaal geeft aan dat AMPK-aktivatie de glucose-opname verhoogt via aktivatie van AS160 [proteïne dat fosforylatie-afhankelijke glucose-opname in spiercellen medieert] en glucose-transporter translocatie naar het cel-membraan. Als onderdeel van ons lopend werk, onderzochten we hoe het zit met de AMPK-gemedieerde glucose-opname (met bijzondere focus op glucose-oxidatie en glycolyse) in de M.E./CVS-culturen. De regulering van AMPK is complex. Naast allosterische aktivatie door de binding van AMP, kan AMPK geaktiveerd worden door upstream kinasen zoals LKB1 & CaMKK. Een verstoorde inspanning-gestimuleerde glucose-opname in spier-specifieke LKB1 ‘knockout’ [gen coderend voor lever kinase-B1 ontbreekt] muizen suggereert dat LKB1 het voornaamste kinase zou kunnen zijn dat betrokken is bij regulering van AMPK bij contractie van skeletspieren. Het verband tussen AMPK en inspanning-tolerantie werd ook aangetoond bij AMPK-‘knockout’ muizen. Een skeletspier-specifiek AMPK-‘knockout’ model toonde een verminderde inspanning-capaciteit (‘voluntary wheel running’ [aktiviteit-meting bij proefdieren, waarbij ze vrij in een rad lopen] en ‘treadmill running to exhaustion’ [inspanning op een loopband tot uitputting]). Verstoorde spier-funktie werd aangegeven door een gedaalde maximale kracht en resistentie tegen vermoeidheid ex vivo [experiment met levend weefsel, buiten het lichaam]. Het is ook duidelijk dat spier-funktie sterk afhankelijk is van de metabole funktie, bijzonderlijk glucose-opname, zoals getoond in GLUT4-‘knockout’ [gen coderend voor glucose-transporter type-4 ontbreekt] muizen. Deze modellen tonen dat wanneer de glucose-opname verstoord is, de gevoeligheid voor vermoeidheid na inspanning versterkt is. Onderzoekers toonden ook dat de maximale kracht-ontwikkeling en het samentrekking-vermogen gedaald waren in deze muizen-modellen. Zoals werd gezien voor onze M.E./CVS skeletspiercel-culturen, in respons op contractie geïnduceerd door EPS, zijn zowel AMPK-aktivatie en glucose-opname verstoord is. We zouden voorspellen dat het ontbreken van een effekt op glucose-opname door EPS de samentrekking van spieren zou kunnen verstoren, leidend tot inspanning-intolerantie. De huidige studie suggereert dat dit onvermogen om AMPK te aktiveren in respons op contractie zou kunnen worden omzeild d.m.v. een farmacologische interventie, en bijdraagt aan het bewijs voor een klinische test aangaande een AMPK-aktivator in M.E./CVS.

Een andere belangrijke bevinding van deze studie is de significante daling qua cellulaire ATP-inhoud in skeletspieren bij M.E./CVS t.o.v. gezonde controles. Deze afname trad op ongeacht de behandeling en werd op 2 afzonderlijke momenten gemeten. Een gereduceede ATP-inhoud werd eerder al gezien bij M.E./CVS-patiënten na inspanning [Wong R et al. Skeletal muscle metabolism in the Chronic Fatigue Syndrome. In vivo assessment by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy. Chest (1992) 102: 1716-1722] en verstoorde ATP-synthese werd ook al vastgesteld bij patiënten in vivo [Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC et al. Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med (2010) 8: 93]. De ATP-inhoud beïnvloedt cel-overleving: een met leeftijd gerelateerde afname van de ATP-hoeveelheid in gecultiveerde fibroblasten is gelinkt met een verhoogde gevoeligheid voor cel-dood door necrose. Een andere studie rapporteerde echter verhoogde ATP-waarden in perifeer bloed mononucleaire cellen van patiënten met M.E./CVS [Lawson N et al. Elevated Energy Production in Chronic Fatigue Syndrome Patients. J Nat Sci (2016) 2]. Deze auteurs suggereerden dat vermoeidheid gelinkt zou kunnen zijn met niet-mitochondriale processen die ATP produceren, zoals glycolyse.

Potentiële oorzaken van een reductie qua cellulaire ATP-inhoud omvatten stoornissen van de mitochondriale funktie, een afname van het mitochondriaal membraan potentiaal, of verhoogde produktie van reaktieve zuurstof/stikstof soorten (ROS/RNS). Bewijsmateriaal voor een daling van de mitochondriale funktie in skeletspieren bij M.E./CVS is tegenstrijdig. Sommige studies vonden een verminderde mitochondriale inhoud, maar geen mitochondriale dysfunktie in skeletspier-biopten van M.E./CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles [Smits B et al. Mitochondrial enzymes discriminate between mitochondrial disorders and Chronic Fatigue Syndrome. Mitochondrion (2011) 11: 735-738], terwijl anderen metabole abnormaliteiten (consistent met verstoorde mitochondriale werking) identificeerden bij M.E./CVS [Naviaux RK, Naviaux JC et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A (2016) 113: E5472-5480]. ROS kunnen een belangrijke rol spelen bij het vermogen van skeletspieren om zich aan te passen bij inspanning maar evenzeer kunnen toegenomen ROS de mitochondriale funktie verstoren, de samentrekkingskracht van spieren reduceren en bijdragen tot spier-dysfunktie. Er is enig bewijsmateriaal dat suggereert dat oxidatieve stress mechanismen geaktiveerd zijn in vivo bij M.E./CVS [Kennedy G, Spence VA, McLaren M et al. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39: 584-589] maar, naar ons weten, werd dit niet onderzocht in vitro. Toekomstig werk zal zich moeten focussen op het onderzoeken van de mechanismen die er voor zorgen dat contractie AMPK niet kan aktiveren en op de mitochondriale funktie in skeletspieren.

De belangrijk bevindingen van deze studie zijn dat, ten eerste, farmacologische aktivatie van AMPK de glucose-opname in skeletspiercel-culturen van M.E./CVS-patiënten kan verbeteren en, ten tweede, cellulaire ATP-inhoud significant verminderd is in M.E./CVS spiercel-culturen. De vaststelling dat AMPK op een directe manier werd geaktiveerd door metformine en ‘compound 991’ maar niet via EPS in M.E./CVS culturen duidt op een signalisering-defekt proximaal aan AMPK. Er is verder werk vereist om het defekt af te lijnen en te bepalen of farmacologische aktivatie van AMPK de spier-funktie bij patiënten met M.E./CVS verbetert.

oktober 14, 2017

PEA verhoogt de aktiviteit van microglia als doeltreffende beschermers van het brein

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 6:52 am
Tags: , , , ,

We hadden ‘t op deze paginas reeds over PEA (palmitoylethanolamide) – ziePalmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn– als mogelijk analgeticum tegen neuropathische (zenuw-) pijn. Veel onderzoek daaromtrent is er nog niet op het gebied van M.E.(cvs). Voor fibromyalgie lijkt  het blijkbaar wel ingeburgerd in sommige landen (Nederland, Italië). Een mede-patient signaleert ons dat het ook in de pijnkliniek van het UZ Gent soms wordt aanbevolen. We bekeken de relevante literatuur en geven hier enkele stukken mee uit een artikel waar melding wordt gemaakt van z’n aktiviteit als immunomodulator met effekt op microglia. Het artikel gaat eigenlijk over de bescherming van de hersenen tegen infekties. We benadrukken hier de stukken betreffende PEA en laten de referenties naar onderzoekwerk aangaande de research naar brein-infekties (vooral dieren-modellen) voor wat het is… Deze lichaam-eigen stof zou bij M.E.(cvs) ook wel es van nut kunnen zijn naar pijn en inflammatie toe (via z’n effekt op microgliale cellen). Research!!??

Voor meer info over ‘glia’: geef de term in op onze zoek-robot.

————————-

Front Cell Neurosci (2014) 22: 138

Strategies to increase the activity of microglia as efficient protectors of the brain against infections

Nau R1, Ribes S2, Djukic M1, Eiffert H3

1 Department of Neuropathology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany; Department of Geriatrics, Evangelisches Krankenhaus Göttingen-Weende Göttingen, Germany

2 Department of Neuropathology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany

3 Department of Clinical Microbiology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany

Samenvatting

Bij gezonde individuen zijn infekties van het centraal zenuwstelsel (CZS) betrekkelijk zeldzaam. Op basis van het vermogen microgliale cellen om pathogenen te fagocyteren en te doden, en op klinische bevindingen in immuun-gecomprommiteerde patiënten met CZS-infekties, hypothiseren we dat een intacte microgliale funktie cruciaal is om het brein te beschermen tegen infekties. Fagocytose van pathogenen door microgliale cellen kan worden gestimuleerd door agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Versterking van dit mechanisme om de weerstand van de hersenen tegen infekties te verhogen, houdt het risico in van de inductie van collaterale schade van het zenuw-weefsel. De diversiteit van microgliale cellen opent wegen om sub-populaties verantwoordelijk voor de verdediging tegen pathogenen selektief te stimuleren, zonder de stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor collaterale beschadiging van het zenuw-weefsel. Palmitoylethanolamide (PEA), een endogeen lipide, verhoogt fagocytose van bakterieën door microgliale cellen in vitro zonder een meetbaar pro-inflammatoir effekt. Het werd klinisch getest klaarblijkelijk zonder ernstige bijwerkingen. Glatiramer-acetaat verhoogde fagocytose van latex-parels door microglia en monocyten, en dimethyl-fumaraat versterkte de eliminatie van HIV uit geïnfekteerde macrofagen zonder een inductie van de afgifte van pro-inflammatoire stoffen. Daarom lijkt de ontdekking van molekulen die de eliminatie van pathogenen stimuleren zonder collaterale schade aan neuronale strukturen een haalbaar doel. PEA en, zonder beperkingen, glatiramer-acetaat en dimethyl-fumaraat lijken veelbelovende kandidaten.

INLEIDING

[…]

We hypothiseren dat het binnendringen van een pathogeen in het CZS waarschijnlijk niet ongewoon is. Toch worden, in een immunocompetente gastheer, de grote meerderheid aan pathogenen (die mogelijkerwijs het hersen-weefsel bereiken) ofwel geëlimineerd of gecontroleerd in een latente vorm door de immuuncellen van de het hersen-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel], m.n. de microgliale cellen.

De immune verdediging van het CZS wordt vergeleken met een middeleeuws kasteel. De bloed/hersenen- en bloed/CSV- [cerebrospinaal vocht] barrières dienen als de buitenmuren. De slotgracht wordt vertegenwoordigd door de CSV-ruimte. De tweede muur wordt vertegenwoordigd door de glia limitans [membraan op de hersenschors dat de migratie van cellen en grote molekulen uit het bloed naar het CZS voorkomt] en residente macrofagen. Binnenin het kasteel (het CZS parenchym) verblijft de ‘koninlijke familie’ van sensitieve neuronen beschermd door (micro)gliale cellen. Er werd bewijs gevonden voor beschermende en herstellende funkties van microgliale cellen in het CZS bij verscheidene neurologische ziekten (Alzheimer’s, beroerte, excitotoxisch hersen-letsel). Men begint de gunstige aspecten van de immuun-respons in het zenuwstelsel te appreciëren en hun potentieel als farmacologische doelwitten wordt verkend. […].

[…] Microglia zijn de meest overvloedige immuun-cellen van het CZS. In hun ‘rust’-toestand, overzien ze continu hun omgeving via zeer mobiele processen. Microglia zijn geen “beruchte schurken die op de loer liggen” in het CZS die er op uit zijn neuronen bij elke gelegenheid te schaden. […] Ze spelen een belangrijke rol bij het elimineren (of minstens controleren van de replicatie) van pathogenen die de hersenen en het ruggemerg zijn binnengedrongen ondanks de ‘vestingwerken’ rondom het zenuw-weefsel.

Bij gezonde individuen vertrouwt de bescherming van het CZS tegen infekties op de integriteit van de bloed/CSV- en bloed/hersenen-barrières, en op de resident fagocyten, in het bijzonder microgliale cellen, en perivasculaire [rond de bloedvaten gelegen] en meningeale [meninges = hersenvliezen] macrofagen.

PATHOFYSIOLOGISCHE ASPECTEN VAN ACUTE OF CHRONISCHE CZS INFEKTIES

[…]

WEERSTAND VAN HET GEZONDE BREIN TEGEN INFEKTIES

[…] Aangezien circulerende leukocyten over het algemeen meerdere uren nodig hebben om naar de centrale zenuw-compartimenten te migreren, is het vermogen van de gastheer om binnengedrongen pathogenen te elimineren in de eerste uren afhankelijk van de plaatselijke immuun-defensie, t.t.z. de aktiviteit van microgliale cellen.

[…]

Microglia maken bij zoogdieren deel uit van het aangeboren immuunsysteem en brengen ‘pattern-recognition receptors’ (PRRs) [patroon-herkeninning receptoren; herkennen molekulaire patronen die tot expressie zijn gekomen bij binnendringende pathogenen] tot expressie die cruciaal zijn voor de herkenning van pathogenen. [bv. ‘Toll-like receptoren’ (TLRs; receptoren op het oppervlak van leukocyten), dienen als PRRs die verschillende microbe-strukturen, de zgn. ‘pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)’ herkennen]. […]

De weerstand van het CZS van gezonde individuen tegen infektie […] berust op het vermogen van microgliale cellen en residente macrofagen om pathogenen te fagocyteren en te doden, wat wordt versterkt door de communicatie met circulerende immuun-cellen.

MICROGLIA KUNNEN WORDEN GESTIMULEERD OM BAKTERIEËN EN SCHIMMELS TE FAGOCYTEREN EN TE DODEN

[…] De toename van fagocytose door stimulatie van microgliale cellen via agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem gaat gepaard met een afgifte van NO en pro-inflammatoire cytokinen.

[…]

Microglia kunnen worden gestimuleerd door verschillende stoffen om pathogenen in vitro te fagocyteren en te doden. Preliminaire gegevens suggereren dat de toediening van deze molekulen ook de weerstand van het brein tegen infekties kan verhogen. Deze benadering kan echter het risico op de inductie van collaterale schade aan het zenuw-weefsel betekenen.

MICROGLIALE CYTO- EN CHEMOKINE RELEASE HANGT AF VAN DE PRO-INFLAMMATOIRE STIMULUS EN DE SUBGROEP VAN GEAKTIVEERDE MICROGLIALE CELLEN

De microgliale respons na contact met produkten van infektueuze agentia of hun synthetische analogen is niet uniform. […] In vitro en in vivo is de synthese van TNFα geen gemeenschappelijk kenmerk van alle microglia, maar beperkt tot een specifieke subgroep. […]

[…] De verdeling van de subgroepen cellen die cyto- en chemokinen afgeven dient nog te worden bepaald. Onze gegevens tonen echter aan dat data microgliale cellen niet uniform reageren op infektueuze stimuli, maar in staat zijn een genuanceerde reaktie op te zetten.

[…] Voor de immuun-respons van microgliale cellen lijkt het ook van belang welke TLR en welke co-receptor(en) worden gestimuleerd.

Anders dan eerst werd gedacht, toont steeds meer bewijsmateriaal de diversiteit van microgliale cellen. Dit opent de weg naar selektieve stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor de verdediging tegen pathogenen zonder stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor collaterale beschadiging van het zenuw-weefsel.

DE EFFICIËNTIE VAN MICROGLIA OM CZS-INFEKTIES TE VOORKOMEN HANGT AF VAN SAMENWERKING MET CIRCULERENDE IMMUUN-CELLEN

Microglia en CZS-macrofagen communiceren via meerdere mechanismen met circulerende bloed-cellen: (a) de bi-directionele passage van circulerende cytokinen of pro-inflammatoire pathogeen-molekulen door lekken in de bloed-hersen-barrière […], (b) de aktivatie van endotheliale cellen en perivasculaire macrofagen […], (c) via de nervus vagus. […]

De beschermende werking van microglia tegen infekties hangt sterk af van de communicatie met circulerende granulocyten en monocyten in de eerste uren, vooraleer circulerende leukocyten de hersenen en het CSV binnenkomen. Daarom dragen immunosuppressieve maatregelen die alle of specifieke subgroepen circulerende leukocyten beïnvloeden, waarschijnlijk het risico om ook de microgliale funktie aan te tasten door het verstoren van deze communicatie.

FAGOCYTOSE EN HET DODEN VAN PATHOGENEN DOOR MICROGLIA VEREIST NIET NOODZAKELIJK DE AFGIFTE VAN STIKSTOF-OXIDE OF CYTOKINEN

[…]

Momenteel is het onduidelijk of alle microgliale cellen of slechts een fraktie betrokken bij de fagocytose en inaktivatie van pathogenen. […] Het is aannemelijk dat een subgroep microgliale cellen fagocytische aktiviteit heeft tegen pathogenen. Selektieve stimulatie van de aktiviteit van de subgroep(en) microgliale cellen die pathonenen fagocyteren, lijkt een haalbaar doel voor toekomstige research.

Aangezien de afgifte van NO waarschijnlijk de hoofd-oorzaak is van collaterale schade aan zenuw-weefsel na microgliale aktivatie, is de bevinding dat de eliminatie van pathogenen niet noodzakelijk afhankelijk is van de afgifte van NO bemoedigend voor de zoektocht naar stimulanten die de pathogenen helpen opruimen zonder schade aan het zenuw-weefsel te induceren.

BEHANDELING MET ANTIBIOTICA: REDUCEREN VAN DE AFGIFTE VAN PRO-INFLAMMATOIRE MOLEKULEN OM OVERMATIGE MICROGLIALE AKTIVATIE TE VOORKOMEN

[…] Microgliale cellen gestimuleerd door bakteriële stoffen kunnen neuronen doden in vitro. Reductie van de hoeveelheid pro-inflammatoire/toxische pathogenen-produkten voorkomt over-stimulatie van residente en migrerende immuun-cellen, inclusief microglia, en beschermt het zenuw-weefsel. Daarom blijkt het wenselijk tijdens infektie en behandeling de concentraties pro-inflammatoure produkten van pathogenen laag te houden in het CZS. […]

In de klinische praktijk, hangt een gunstige uitkomst af van het snel opstarten van antibiotica-behandeling. Hoewel veel antibiotica die gewoonlijk worden gebruikt […] lyse van de bakterieën veroorzaken en daaropvolgend release van pro-inflammatorire of cytotoxische molekulen, stopt een snelle antibiotica-behandeling de bakteriële replicatie en de aanmaak van deze stoffen in het CZS. […]

[…]

De reductie van potentieel schadelijke pathogenen-molekulen door een snelle initiatie van een doeltreffende antibiotia-therapie of het kiezen van stoffen die geen grote hoeveelheden pathogenen-produkten afgeven is een beloftevolle strategie ter bescherming tegen over-stimulatie van microgliale cellen en het verminderen van neuronaal letsel.

PLEIOTROPE MOLEKULEN DIE DE MICROGLIALE FUNKTIE INHIBEREN

[pleiotroop = met meerdere effekten op verschillende cel-soorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend]

De rol van corticosteroïden bij infekties van het CZS is al tientallen jaren het onderwerp van discussie.

Dexamethason inhibeert de afgifte van TNFα en IL-1β door microglia na blootstelling aan LPS [lipopolysacchariden; aktiveren het immuunsysteem] in vitro. Na toediening van dexamethason werden uitgesproken effekten op de transcriptie gezien in microglia […]. De meerderheid van de genen is gerelateerd met de immuun-funktie. […] Dexamethason reduceerde de densiteit van de cellen dramatisch en vele kregen een rond uitzicht. Microglia behandeld met corticosteroïden vertonen een verminderde migratie-capaciteit […]. Of corticosteroïden ook fagocytose en intracellulaire inaktivatie van pathogenen door microglia inhiberen, dient te worden onderzocht.

[…]

Cytostatica [geneesmiddelen die deling van cellen stoppen] (bv. cyclofosfamide) werken op een waaier aan prolifererende cellen en als immunosuppressiva remmen ze waarschijnlijk ook de proliferatie en werking van microgliale cellen. […]

Het langdurig gebruik van pleiotrope stoffen die de microgliale funktie beïnvloeden, verhoogt het risico op CZS-infekties. […] Corticosteroïden en andere pleiotrope immunosuppressiva zijn wellicht geen ideale agentia voor dit doel omdat ze het vermogen van microglia aantasten om pathogenen op te ruimen. […]

MOLEKULEN DIE FAGOCYTOSE DOOR MICROGLIALE CELLEN STIMULEREN ZONDER EEN INFLAMMATOIRE REAKTIE TE INDUCEREN

Palmitoylethanolamide (PEA) is klein endogeen lipide dat wijdverspreid aanwezig is in cellen, waaronder microglia, weefsels en lichaamsvochten. Het heeft analgetische, anticonvulsieve, neuroprotectieve, antipyretische en anti-inflammatoire eigenschappen. De werking ervan hangt voornamelijk af van de ‘peroxisome proliferator-activated’ receptor (PPAR)α [PPARs, peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren, zijn een groep receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren] maar het is ook een ligand van de ‘transient receptor potential vanilloid’ (TRPV1 [ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen]) en de ‘orphan G-protein coupled receptor GPR55’ [vermeende cannabinoïd receptor] [Esposito E, Cuzzocrea S. Palmitoylethanolamide in homeostatic and traumatic central nervous system injuries. CNS Neurol. Disord. Drug Targets (2013) 12: 55-61]. […].

[…] PEA bleek niet toxisch voor microgliale cellen tot zelfs een concentratie van 1000 nM. Door PEA gemedieerde toename van bakteriële opname door microglia ging niet gepaard met een afgifte van pro-inflammatoire cyto-/chemokinen (TNFα, IL-6, CXCL1), waardoor het risico op vergezellend neuronaal letsel wordt vermeden. […] Meer dan 3.600 patiënten kregen dagelijkse dosissen PEA van 600 tot 1.800 mg en er werden geen nadelige effekten gerapporteerd [Keppel Hesselink JM, de Boer T, Witkamp RF. Palmitoylethanolamide: a natural body-own anti-inflammatory agent, effective and safe against influenza and common cold. Int. J. Inflam. (2013) 151028] Deze eigenschappen illustreren dat PEA een echte immunomodulator is en geen immunosuppressor, en maken het een beloftevol agens om de weerstand van de hersenen tegen infektie te verhogen zonder het risico op het induceren van neuronaal letsel.

Glatiramer-acetaat [immunomodulerend middel] verhoogde ook de fagocytose in vitro: […] het is een willekeurig polymeer van vier aminozuren […] een relatief molekule […] die in tegenstelling to PEA waarschijnlijk moeilijk door bloed/hersen- en bloed/CSV-barrière gaat. Het dient te worden bestudeerd of de glatiramer-acetaat concentraties in het CZS hoog genoeg zijn om de fagocytische aktiviteit van microglia te beïnvloeden.

Dimethyl-fumaraat [immunomodulator en inducer van de anti-oxidante respons] is een kleine lipofiele molekule. […] Lymfocytopenie [gering aantal lymfocyten in het bloed] en eosinofilie [verhoogd aantal eosinofiele granulocyten] zijn frequent voorkomende nevenwerkingen […].

De gegevens omtrent PEA […] onderstrepen dat de zoektocht naar modulators i.p.v. inhibitors van de microgliale aktiviteit beloftevol blijkt.

BESLUIT

Fagocytose van pathogenen door microgliale cellen kan worden gestimuleerd door agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Het gebruik van dit signalisering-mechanisme om de weerstand van het brein tegen infekties te verhogen, houdt het risico in op de inductie van collaterale schade aan het zenuw-weefsel. Tengevolge de microgliale diversiteit, blijkt het mogelijk molekulen te identificeren die de opname en elimintatie van pathogenen verhoogt, en die kunnen bijdragen tot de bescherming van de hersenen zonder een vergezellend meetbaar pro-inflammatoir effekt. In deze context blijkt PEA, een endogeen lipide dat klinisch werd getest in de jaren 70 en blijkbaar […] zonder ernstige nevenwerkingen, blijkt het meest beloftevol. […]

————————-

Lees ook ‘Palmitoylethanolamide Is a Disease-Modifying Agent in Peripheral Neuropathy: Pain Relief and Neuroprotection Share a PPAR-Alpha-Mediated Mechanism’ door Di Cesare Mannelli L (University of Florence) et al., in Mediators of Inlammation (2013):

Neuropathische syndromen die ontstaan door letsels in het perifeer of centraal zenuwstelsel zijn ontzettend moeilijk te behandelen en de beschikbare medicijnen hebben meestal niet samen anti-hyperalgetische én neuro-restoratieve effekten. N-Palmitoylethanolamine (PEA) heeft anti-nociceptieve effekten in meerdere dieren-modellen en inhibeert perifere inflammatie bij knaagdieren. […] De resultaten [muizen-model met schade aan de heup-zenuw (sciaticus)] suggereren sterk dat PEA direct kan tussenkomen bij veranderingen in het zenuw-weefsel die verantwoordelijk zijn voor pijn. [anti-neuropathische eigenschappen]

september 29, 2017

Gliale aktivatoren: doelwit voor de behandeling van centrale sensitisatie (chronische pijn)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 11:32 am
Tags: , , , , , , ,

We gaven hier al informatie mee die wees op de mogelijke betrokkenheid van gliale cellen bij chronische pijn (zie ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’ & ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’) maar ook bij neuro-inflammatie (zie ‘Microglia en geheugen’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’), vermoeidheid (zie ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’) en M.E.(cvs) (zie ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek’ & ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’).

Fysio-/kinesitherapeut Jo Nijs en z’n team hebben nu blijkbaar ook deze piste ontdekt. Wellicht in afwachting van de resultaten van hun studie aangaande de epigenetica van het BDNF gen en z’n relevantie voor pijn (zie ook literatuurstudie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie’) geven ze hier een overzicht over de research aangaande “afwijkende aktiviteit van glia als mogelijk onderliggend, zelfs etiologisch (oorzakelijk) mechanisme voor centrale sensitisatie (ook voorkomend bij M.E.(cvs); zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’).

Er volgt ook een opsomming van mogelijke farmacologische behandelingen om deze problematiek aan te pakken maar hun ‘Pain in Motion International Research Group’ blijft dus ook focussen op beweging en inspanningtherapie. Het artikel gaat inderdaad niet per se over M.E.(cvs) maar er wordt niet aangegeven dat een dergelijke (op training gebaseerde) behandeling hiervoor nefast kan zijn (zoals veelvuldig door patiënten wordt aangegeven en door onderzoek wordt benadrukt).

————————-

Expert Opin Ther Targets (2017) 12: 1-10

Sleep disturbances and severe stress as glial activators: key targets for treating central sensitization in chronic pain patients?

Nijs J1,2,3, Loggia ML4, Polli A1,2, Moens M5,6, Huysmans E1,2, Goudman L1,2,5, Meeus M1,7,8, Vanderweeën L1,2,9, Ickmans K1,3, Clauw D10

1 Department of physiotherapy, human physiology and anatomy, Pain in Motion International Research Group, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium.

3 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

4 MGH/HST A. A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA, USA

5 Department of Neurosurgery and Radiology, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

6 Department of Manual Therapy, Faculty of Medicine and Pharmacy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

7 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Ghent University, Ghent, Belgium

8 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

9 Private Practice for Spinal Manual Therapy, Schepdaal-Dilbeek, Belgium

10 Chronic Pain and Fatigue Research Centre, University of Michigan, Ann Arbor, USA

Samenvatting

Inleiding: Het mechanisme voor sensitisatie van het centraal zenuwstelsel verklaart gedeeltelijk de chronische pijn die door veel patiënten wordt ervaren maar de etiologische mechanismen van deze dysfunktie van het centraal zenuwstelsel worden niet goed begrepen. Een stijgend aantal studies suggereert dat afwijkende gliale aktivatie deel uitmaakt van het tot stand komen en/of onderhouden van centrale sensitisatie.

Domeinen: Dit overzicht focust op pre-klinisch werk en voornamelijk op de neurobiochemie bestudeerd bij dieren, met beperkte beschikbaarheid van studies bij mensen. Gliale over-aktivatie resuleert in een laag-gradige neuro-inflammatoire toestand, gekenmerkt door hoge waarden BDNF [Jason et al. rapporteerden in ‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS’ over een onverwacht verminderde aanmaak], IL-1β, TNF-α, die op hun beurt de prikkelbaarheid van neuronen van het centraal zenuwstelsel verhogen door mechanismen zoals ‘long-term potentiation’ [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie; draagt in belangrijke mate bij aan chronische pijn] en verhoogde synaptische efficiëntie. Afwijkende gliale aktiviteit bij chronische pijn kan getriggerd zijn geweest door blootstelling aan ernstige stress, en/of slaap-stoornissen, die elk vastgestelde initiërende factoren zijn voor de ontwikkeling van chronische pijn.

Expert-opinie: Mogelijke behandel-paden omvatten meerdere farmacologische opties voor het verminderen van gliale aktiviteit, alsook conservatieve interventies zoals slaap-management, stress-management en inspanning-therapie. De farmacologische opties omvatten propentofylline, minocycline, β-adrenerge receptor antagonisten en cannabidiol. Vooraleer deze bevindingen te vertalen van basis-wetenschap naar klinische settings, zijn studies bij mensen nodig die de geschetste mechanismen verkennen bij patiënten met chronische pijn.

1. Inleiding

Moderne pijn-neurowetenschap heeft het begrijpen van pijn doe vooruitgaan, inclusief de rol van centrale sensitisatie (CS, of centrale hyper-exciteerbaarheid) bij aanwezigheid en amplificatie van (persistente) pijn-ervaringen. CS wordt gedefinieerd als een ‘amplificatie van neurale signalisering binnen het centraal zenuwstelsel die pijn hyper-sensitiviteit opwekt’ en ‘verhoogde responsiviteit van nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] neuronen in het centraal zenuwstelsel voor normale of laag-drempelige afferente [signalen naar de hersenen] input’. Bij veel patiënten met chronische pijn ontbreekt een duidelijke oorzaak voor de nociceptieve input of ze is niet ernstig genoeg om de ernstige pijn en andere symptomen die door de patient worden ervaren, te verklaren. Bij dergelijke patiënten is CS dikwijls aanwezig en kan het klinisch beeld verklaren. Het is goed vastgesteld dat het mechanisme voor sensitisatie van het centraal zenuwstelsel gedeeltelijk de chronische pijn verklaart, inclusief bij mensen met neuropathische pijn, ‘whiplash’, chronische lage-rug pijn, osteoartritis, hoofdpijn, pijn na kanker-behandeling, fibromyalgie [Price DD, Staud R et al. Enhanced temporal summation of second pain and its central modulation in fibromyalgia patients. Pain. (2002) 99: 49-59], chronische schouder-pijn, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Nijs J, Meeus M et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], Reumatoïde Artritis, enz.

CS beslaat verscheidene gerelateerde dysfunkties binnen het centraal zenuwstelsel, die allemaal bijdragen tot gewijzigde, dikwijls verhoogde responsiviteit voor een waaier aan stimuli zoals mechanische druk, chemische substanties, licht, geluid, koude, warmte, stress en elektriciteit. Dergelijke dysfunkties van het centraal zenuwstelsel omvatten sensitisatie van ruggemerg-neuronen, veranderde sensorische verwerking in het brein met verhoogde hersen-aktiviteit in gebieden die bekend staan om hun betrokkenheid bij het voelen van acute pijn […]), betrokkenheid van meerdere hersenstam-kernen […], gewijzigde brein-neurochemie, slecht funktioneren van dalende anti-nociceptieve mechanismen en verhoogde aktiviteit van door de hersenen georkestreerde nociceptieve faciliterende mechanismen. Deze faciliterende mechanismen houden waarschijnlijk verband met de verhoogde hersen-aktiviteit zoals hierboven beschreven en ze kunnen (verder) worden geaktiveerd door cognitief-emotionele factoren zoals pijn-katastrofering, stress, hypervigilantie, gebrek aan aanvaarding, depressieve gedachten en maladaptieve ziekte-percepties (bv. ervaren onrechtvaardigheid, lage zelf-doeltreffendheid).

CS gaat ook gepaard met een overdreven respons van het centraal zenuwstelsel op nociceptieve of zelfs niet-nociceptieve input, resulterend in pijn die disproportioneel is met de stimulus. CS is dikwijls geassocieerd, niet enkel met ernstige pijn, maar ook met verscheidene andere symptomen zoals slaap-stoornissen en stress-intolerantie. Ondanks ons beter begrijpen van de mechanismen die (hyper-sensitiviteit) symptomen verklaren bij patiënten met chronische pijn, valt er veel te leren over de ontwikkeling van chronische pijn, inclusief de etiologische mechanisme die aan de basis van CS liggen. Waarom ontwikkelen sommige patiënten CS-pijn terwijl dat bij andere niet zo is?

Glia zijn niet-neuronale cellen in het zenuwstelsel. Een subgroep gliale cellen, in het bijzonder microglia en astrocyten, lijken fysiologisch op immuuncellen en kunnen daarom worden gezien als immuun-achtige of immuun-competente cellen. Al te lang hebben neurowetenschappers gefocust op neuronen en de glia verwaarloosd, waarschijnlijk omwille van het feit dat de basis-neurowetenschap historisch ontwikkelde uit methodes om de elektrische signalisering in (tussen) neuronen te monitoren. Toch zijn er veel meer glia dan neuronen en hebben ze een veel hogere cellulaire diversiteit en meer funkties dan neuronen.

Steeds meer pre-klinische studies suggereren dat afwijkende glia-aktivatie het bewerkstelligen en/of onderhouden van CS en persistente pijn kan verklaren [bv. Loggia ML et al. Evidence for brain glial activation in chronic pain patients. Brain: J Neural. (2015) 138: 604-615], en dat slechte slaap en ernstige stress [bv. Wohleb ES et al. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to­ brain communication that influences mood and behavior. Front Neurosci. (2014) 8: 447] elk kunnen resulteren in dergelijke gliale aktivatie. Hier geven we een update over het huidig begrip van de potentiële rol van afwijkende gliale aktiviteit bij het verklaren van (de aanvang van) CS bij patiënten met chronische pijn, samen met ernstige of langdurige stress en slaap-stoornissen als triggers voor afwijkende gliale aktivatie.

Ten slotte worden mogelijke farmacologische en niet-farmacologische behandel-paden voor deze neuro-immune interakties besproken. Deze ‘review’ focust op pre-klinisch werk en voornamelijk op de neurobiochemie bestudeerd bij dieren, waarbij menselijke studies beperkt beschikbaar zijn.

2. Gliale aktivatie, neuro-inflammatie en de etiologie van CS pijn

De 3 voornaamste gliale cel-types zijn microglia, astrocyten en oligodendrocyten. Hoewel oligodendrocyten ook geïmpliceerd bleken bij de ontwikkeling van centrale pijn, zullen we ons hier voornamelijk focussen op de eerste twee glia-klassen, aangezien hun rol bij pijn is meer gevestigd is. Er wordt soms naar microglia gerefereerd als de residente macrofagen in het brein: bij een letsel of infektie worden ze geaktiveerd en werken ze samen om de schade te herstellen en de brein-homeostase te herstellen. Om microglia toe te laten deze belangrijke fysiologische funktie uit te voeren, is het cruciaal dat het geen statische cellen zijn maar eerder een hoge graad van mobiliteit binnen het centraal zenuwstelsel hebben. Hoewel in het verleden auteurs microglia kenmerkten als in ‘rust-toestand’ of ‘geaktiveerde toestand’ vertoevend, accepteren de meeste nu dat microgliale cellen, wanneer ze niet geaktiveerd zijn, in een ‘surveillance’ eerder dan ‘rust’ toestand verkeren. Microglia zijn in feite continu hun processen aan het uitbreiden en terugtrekken om het molekulair en cellulair micro-milieu, inclusief synapsen, in hun nabijheid te scannen.

Daarnaast spelen microglia een cruciale rol bij synaps-vorming, synaps-eliminatie (bv. microglia kunnen hippocampus-synapsen fagocyteren) en verfijning van neuronale circuits met complement [onderdeel van de aangeboren immuun-respons dat antilichamen en fagocyterende cellen ‘complementeert’ (aanvult) in de strijd tegen pathogenen] -proteïnen (C1q en C3) als cruciale mediatoren. Synaps-vorming/-eliminatie is een belangrijk mechanisme voor veel funkties, inclusief leren (‘long-term potentiation’ en langdurige depressie) en bescherming tegen letsels. De REM-slaap is belangrijk bij het selektief elimineren en onderhouden van nieuw gevormde synapsen, wat op z’n beurt bijdraagt tot het leren en consolidatie van het geheugen. De mobiliteit van microglia wordt ook gereguleerd via verschillende manieren van neurotransmissie: verhoogd door glutamaterge neurotransmissie en verlaagd door GABAerge neurotransmissie. Vandaar dat microglia en neuronen bidirectioneel interageren en elkaar constant ‘fine-tunen’.

Na aktivatie transformeren microglia morfologisch van een vertakt (rustend) naar een amoeboïd (fagocyterend) fenotype. Niet elke geaktiveerde microglia vertoont een pro-inflammatoir patroon. Inflammatoire akties van microglia hangen af van het aktivatie-subtype. Het pro-inflammatoire subtype (M1) sekreteert pro-inflammatoire cytokinen (bv. tumor necrose factor α (TNF­α), interleukine-1β (IL-β), IL-6), neurotrofe factoren (bv. ‘brain­derived neurothrophic factor’, BDNF) en vrije radicalen toxisch die zijn voor de omringende cellen. Het anti-inflammatoire subtype (M2) sekreteert anti-inflammatoire cytokinen (bv. IL-10) voor het oplossen van inflammatie en trofe factoren voor het bevorderen van weefsel-genezing. Een dergelijk genereren van inflammatoire responsen wordt gemedieerd via de aktivatie van p38 mitogen-aktiverend kinase (MAPK [‘mitogen activated protein’ (MAP) kinasen reageren op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleren verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose]) in ruggemerg-microglia, ten minste bij mannelijke (maar niet bij vrouwelijke) dieren; dit speelt een centrale rol bij een brede dynamische waaier van neuronale hyper-exciteerbaarheid. M1-M2 polarisatie van microglia heeft ook verschillende effekten op de synaptogenese [ontstaan van synapsen]: M2-microglia stimuleren synaptogenese, terwijl M1-microglia in inflammatoire toestand resulteert in synaps-eliminatie (synaptische ‘stripping’, een mechanisme gelinkt met leer-processen). Er is discussie over het concept M1 versus M2 polarisatie van microglia, aangezien het een continu proces kan betekenen eerder dan verschillende subtypes. Ook het feit dat gliale cellen verschillende dynamieken vertonen en een verschillende mate van aktivatie na een stimulus kan verschillen bij patiënten verklaren, mogelijks zelfs gedeeltelijk waarom sommige mensen chronische pijn ontwikkelen na een gebeurtenis (bv. lichamelijk trauma), terwijl dat bij anderen niet het geval is.

In de acute of sub-acute fasen van een letsel of pijn, speelt gliale aktivatie waarschijnlijk een adaptieve rol, aangezien het weefsel-genezing en herstel begunstigt. Wanneer gliale aktivatie niet verdwijnt, en chronisch wordt, kan het pathogeen worden en leiden tot collaterale schade van nabijgelegen neuronen en andere glia. De resulterende laag-gradige chronische neuro-inflammatie is een onderliggend kenmerk van veel neurologische aandoeningen (zoals majeure depressie, Alzheimer’s, Parkinson’s, schizophrenie, traumatisch hersen-letsel, enz.). Gelijkaardige chronische neuro-inflammatie zou ook betrokken kunnen zijn bij de pathogenese van chronische pijn.

Afwijkende gliale aktiviteit heeft het potentieel CS te initiëren via meerdere mechanismen. Geaktiveerde microglia werden geïdentificeerd als een belangrijke bron voor de synthese en afgifte van BDNF dat verantwoordelijk is voor verhoogde neuronale prikkelbaarheid via het veroorzaken van ontremming in dorsale hoorn neuronen van het ruggemerg. Deze microglia-naar-neuron communicatie omvat niet enkel verzwakking van de pijn-inhiberende werking van gamma­aminoboterzuur (GABA) maar ook van glycine-receptor [één van de meest voorkomende neurotransmissie-inhiberende receptoren in het centraal zenuwstelsel] gemedieerde inhibitie. Verhoogde gliale synthese van BDNF in de nociceptieve mechanismen bij patiënten met CS pijn kan worden beschouwd als een pathofysiologische respons [Nijs J, Meeus M, Versijpt J et al. Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target? Expert Opin Ther Targets. (2015) 19: 565-576].

Gestegen IL-1 gen-expressie in microglia werd gelinkt aan de inductie en het onderhouden van ‘long-term potentiation’ (en bijgevolg met leren, angst en geheugen-processen). Zo ook gaat gliose [verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; de non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op verschillende neurologische ziekten] vergezeld van TNF-α beschikbaarheid, die op z’n beurt ‘long-term potentiation’ induceert en daardoor versterkte synaptische werkzaamheid en pijn-sensitisatie. ‘Long-term potentiation’ en versterkte synaptische werkzaamheid zijn (deels overlappende) sleutel-mechanismen die aan de basis liggen van verhoogde exciteerbaarheid van centraal zenuwstelsel pijn en de vorming van (maladaptief) pijn-geheugen bij patiënten met chronische pijn en CS, mogelijks gecoördineerd door gliose. Zo aktiveren ook pro-inflammatoire mediatoren, aangemaakt door geaktiveerde microglia tijdens neuro-inflammatie, op directe wijze nabijgelegen neuronen (die receptoren voor deze pro-inflammatoire cytokinen tot expressie brengen) die op hun beurt hyper-exciteerbaar worden.

Hoewel struktureel en funktioneel heel verschillend van microglia werd van astrocyten overtuigend aangetoond dat ze een sleutel-rol spelen in de pathogenese van aanhoudende pijn in dieren-modellen. Astrocyten zijn in staat de aanwezigheid van een aanval, zoals een inflammatoire belasting of zenuw-letsel, te detekteren, waarop ze reageren met hypertrofie en verhoogde expressie van een reeks molekulen die bijdragen tot hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] en allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel], zoals het enzyme stikstof-oxide synthase, het pro-inflammatoir cytokine IL-1 en het chemokine CXCL1.

Naast de hierboven uitgelegde mechanismen, zouden andere mechanismen afwijkende gliale aktivatie en CS pijn kunnen linken. Dit omvat de expressie en funktie van de adenosine A1 receptor (A1AR) op microglia [Luongo L et al. The A1 adenosine receptor as a new player in microglia physiology. Glia. (2014) 62: 122-132]. Ca2+-influx geïnduceerd door ATP-behandeling en microgliale cellen voorbehandeld met een A1AR agonist [agonist = molekule die bindt op een receptor, deze aktiveert en een biologische respons opwekt], vertonen een lagere capaciteit om spinale [van het ruggemerg] nociceptieve neuronen te faciliteren. Daarnaast zijn er proteinase-geaktiveerde receptoren, een familie van G-proteïne-gekoppelde receptoren [na aktivatie van G-proteïne gebonden receptoren ontstaan er intracellulair zogenaamde ‘second messengers’ die, na een aantal biochemische tussenstappen, zorgen voor de uiteindelijke signaal-overdracht] in neuronen, microglia en astrocyten. Ze worden geaktiveerd door proteasen [eiwit-splitsende enzymen] en initiëren een reeks intracellulaire signalisatie mechanismen die resulteren, niet enkel in sensitisatie van pijn-mechanismen maar ook in de aktivatie van de nucleaire factor NF-κB [transcriptie-factor; regelt genen voor apoptose, viral replicatie, inflammatie en auto-immune ziekten], die belangrijk is voor neurale plasticiteit in het zenuwstelsel, inclusief synaptogenese. Geaktiveerd NF-κB heeft het vermogen de expressie van BDNF in centrale neuronen te verhogen.

Belangrijk: farmacologische ontwrichting van de astrogliale en microgliale funktie, of van de werking van hun produkten, kan nocifencief [gerelateerd met pijn en ongemak] gedrag in dieren reduceren, omkeren of voorkomen. Alles te samen tonen deze studies aan dat astrocyten, net zoals microglia, een belangrijke rol spelen in de pathogenese van persistente pijn bij dieren.

In feite werd bijna al het bewijsmateriaal aangaande het feit dat microglia een belangrijke rol kunnen spelen bij het onderhouden van chronische pijn afgeleid van dieren-modellen. De eerste menselijke studie aangaande gliale aktiviteit gebruikte een gevoelige in vivo merker voor gliale cel aktivatie, gemonitord d.m.v. positron-emissie-tomografie (PET), om aan te tonen dat denervatie van ledematen (n = 7) gliale aktivatie induceert […]. Enkel die ene patient met bilaterale zenuw-beschadiging vertoonde bilaterale microglia-aktivatie in de thalamus, terwijl de andere 6 patiënten slechts contra-laterale [aan de andere kant] aktivatie vertoonden. Een andere studie bij mensen (gebruikmakend van PET magnetische resonantie beeldvorming) identificeerde een patroon consistent met gliale aktivatie in de hersenen bij patiënten met chronische lage-rug pijn, een aandoening waarvan is geweten dat ze gerelateerd is met CS. Andere studies bij mensen (gebruikmakend van cerebrospinaal vocht) ondersteunen ook een mogelijke rol voor wijzigingen qua centrale cytokinen en neurotrofe factoren, consistent met afwijkende gliale aktivatie en gerelateerde neuro-inflammatie, bij een aantal toestanden met chronische pijn, ondanks variërende etiologieën. Vandaar: het beschikbare bewijsmateriaal ondersteunt een associatie tussen afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie bij mensen met chronische pijn, maar direct bewijs dat aantoont dat afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie leiden tot de ontwikkeling van CS bij mensen is nog niet beschikbaar en vereist verder onderzoek.

Als afwijkende gliale aktivatie of gliose de aanvang van CS verklaart, zal de volgende vraag zijn: wat triggert afwijkende gliale aktivatie? Neurowetenschap heeft ons voorzien van een aantal mogelijke antwoorden, inclusief ernstige stress en slaap-stoornissen die voornamelijk het brein als doelwit hebben. In het ruggemerg wordt gliale aktivatie voornamelijk getriggerd door inflammatie van perifeer weefsel of zenuw-beschadiging. In sommige gevallen is afwijkende gliale aktivatie wellicht niet voldoende voor pijn hyper-sensitiviteit, waardoor het nodig is verder te kijken dan door glia getriggerde neuro-inflammatie, naar de gevolgen van dergelijke afwijkende gliale aktivatie en gerelateerde neuro-inflammatie op de morfologie en de funktie van de hersenen.

3. Stress als een trigger voor gliale aktivatie en daaropvolgende morfologische hersen-veranderingen

Stress kan worden gedefinieerd als de continue strijd van levende organismen om te een interne dynamische toestand van evenwicht (homeostase) te behouden. Elke factor, fysiek, psycho­sociaal of emotioneel, die een uitdaging betekent voor de homeostase, wordt gelabeld als een stressor. Hoge waarden voor angst in de periode rond een traumatisch musculoskeletaal letsel voorspelt de ontwikkeling en het onderhouden van matig-tot-ernstige chronische pijn. Ook mishandeling tijdens de kindertijd (inclusief emotioneel misbruik) is niet alleen geassocieerd met een verhoogd risico op chronische (lage-rug) pijn, het houdt ook verband met langdurige CS voor nociceptieve stimuli – zoals wordt gezien in een subgroep van (zeer verzwakte) mensen met chronische lage-rug pijn.

In respons op langdurige stress wordt het lichaam blootgesteld aan hoge concentraties glucocorticoïden. Glucocorticoïden coördineren de expressie van subsets genen die betrokken zijn bij signaal-transductie, neuronale struktuur, dynamiek van vesikels [kleine membraan-blaasjes die kunnen versmelten met het cel-membraan zodat de stof die ze bevatten kan vrijkomen], neurotransmitter-katabolisme, codering van neurotrofe factoren en hun receptoren. Dit samen genomen resulteert stress in een zeer gecoördineerde set wijzigingen qua gen-expressie die aan de basis ligt van neuronale plasticiteit, gliale aktivatie en daaropvolgende neuro-inflammatie met verhoogde IL-1β en IL-6 mRNA expressie. Inderdaad: stress en de resulterende noradrenaline plus glucocorticoïden aktiveren microglia (die α1, α2, β1 en β2-adrenerge en glucocorticoid-receptoren tot expressie brengen), resulterend in neuro-inflammatie (met verhoogde beschikbaarheid van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1, TNF-α en IL-6) /gliose. Stress aktiveert glia op zo’n manier dat ze transformeren naar het pro-inflammatoir subtype, wat dan CS kan induceren. Lang vooraleer ze geaktiveerd werden, zouden microglia kunnen zijn ‘voorbereid’ door een traumatische gebeurtenis zodat een tweede ‘hit’ (bv. een ander trauma of stress) een overdreven gliale respons induceert (de ‘double-hit’ hypothese zoals beschreven bij andere neuro-inflammatoire aandoeningen).

Het is niet verrassend dat, in respons op stress, microglia in meerdere hersen-gebieden geaktiveerd blijken te worden, inclusief de pre-frontale cortex, de laterale, baso-laterale, centrale en baso-mediale kernen van de amygdala, en in de [delen van de] hippocampus. Deze hersen-gebieden ondergaan morfologische wijzigingen in respons op stress en spelen ook een kardinale rol bij chronische pijn. Microglia zouden, via meerdere mechanismen, inclusief de aanmaak van BDNF [McEwen BS et al. Stress and anxiety: structural plasticity and epigenetic regulation as a consequence of stress. Neuropharmacology. (2012) 62:3-12], dergelijke stress-geïnduceerde morfologische veranderingen in de hersenen en zelfs CS kunnen verklaren. De pro-inflammatoire mediatoren geproduceerd door geaktiveerde microglia tijdens neuro-inflammatie aktiveren op directe wijze receptoren op nabijgelegen neuronen, en induceren hun hyper-exciteerbaarheid.

Verrassend is dat de morfologische brein-veranderingen in respons op chronische stress ietwat plaats-specifiek zijn i.p.v. diffuus, en voornamelijk hypertrofie in de amygdala, en atrofie in de pre-frontale cortex en hippocampus betrokken zijn. Dit kan ten dele gerelateerd zijn met de verdeling van glucocorticoid-receptoren, die wijdverspreid tot expressie komen in de hersenen maar hoge densiteiten hebben in de mediale pre-frontale cortex, en specialiteit hebben in de hippocampus en amygdala. Initiële experimenten betreffende de morfologische wijzigingen in belangrijke hersen-gebieden in respons op chronische stress werden uitgevoerd bij dieren, later bij mensen […]. Deze morfologische veranderingen kunnen worden geïnduceerd door herhaalde blootstelling aan milde stressoren of kortstondige maar intense stress. Het is belangrijk om te benadrukken dat deze stress-geïnduceerde morfologische wijzigingen omkeerbaar kunnen zijn en dus geen weerspiegeling zijn van echte hersen-schade maar eerder van een vorm van plasticiteit. Deze morfologicsche veranderingen zouden hersen-gebieden kunnen beschermen tegen permanente excitotoxische beschadiging [excitotoxicitet = pathologisch proces waarbij zenuwcellen worden beschadigd of gedood door overmatige stimulatie door neurotransmitters] en daarom adaptief kunnen zijn.

4. Slaap als een trigger van gliale aktivatie en neuro-inflammatie

In afwezigheid van andere intrinsieke slaap-aandoeningen en ploegen-arbeid, wordt insomnia [slapeloosheid] gedefinieerd als > 30 min slaap-latentie en/of minuten wakker na aanvang van de slaap > 3 dagen/week gedurende > 6 maanden. Stress, slaap en pijn zijn nauw met elkaar verbonden. Slapeloosheid is zeer prevalent bij patiënten met chronische pijn, waarbij 53-90% van de patiënten met chronische pijn lijden aan een klinische significante mate van slapeloosheid. Dit kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan de rol van stress. Ten eerste: dagelijkse levens-stress (bv. piekeren over naar het werk gaan de volgende morgen) kan de slaap verstoren. Ook belangrijke stressvolle levens- en/of traumatische gebeurtenissen zoals natuurrampen, oorlogvoering of een verkeersongeval resulteren in wijzigingen qua slaap-architectuur die slechte slaap weerspiegelen. Meer ontwakingen en verminderde slaap-efficiëntie zijn de meest gevoelige slaap-architectuur variabelen in respons op stress. Ten tweede: slechte slaap (bv. ‘s nachts wakker liggen of de slaap niet kunnen vatten) kan een stressor zijn. Ten derde: de gevolgen van slechte slaap (bv. zich prikkelbaar en vermoeid voelen) resulteren in een uitgesproken verminderd vermogen om om te gaan met de dagdagelijkse stressoren. Om al deze redenen lijkt het logisch dat slaap-management dikwijls wordt opgenomen als onderdeel van stress-management programma’s.

Bij het aanpakken van slaap-problemen in de context van pijn-neurowetenschap, is het belangrijk om te benadrukken dat één enkele nacht van totale slaap-deprivatie bij gezonde mensen veralgemeende hyperalgesie kan induceren en angst verhogen. Deze bevindingen suggereren dat slaap-problemen niet enkel de hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel kunnen bestendigen bij patiënten met chronische musculoskeletale maar ook dienen als een initiërende factor. Ons huidig begrip van slaap neuro-immunologie biedt potentiële links tussen slaap-problemen en (de aanvang van) pijn.

Melatonine is een neurohormoon dat cruciaal is voor (diepe) slaap en analgesie. Pre-klinische studies onthulden dat selektieve […] agonisten [binden en aktiveren een receptor] voor de MT2 melatonine-receptor [komt tot expressie in het netvlies; bindt melatonine] analgetische eigenschappen hebben via modulatie van […] dalende anti-nociceptieve systemen, in modellen voor neuropathische pijn.

Andere neurale mechanismen zouden kunnen bijdragen tot de nauwe interaktie tussen chronische pijn en slechte slaap. Terwijl een behoorlijke slaap de immune gezondheid faciliteert, resulteert slaap-deprivatie in laag-gradige inflammatoire responsen. Deze laag-gradige inflammatoire respons als een gevolg van slaap-deprivatie omvat verhoogde waarden van IL-6, prostaglandine-E2 en stikstof-oxide, mogelijks gemedieerd door cerebrale microglia. Zelfs lage waarden inflammatoire cytokinen staan er om bekend de hersen-funktie aan te tasten, wat correleert met observaties van verhoogde sensitiviteit voor pijnlijke stimuli na slaap-beperking. Slaap-apneu, soms gediagnostiseerd bij patiënten met chronische pijn, wordt gekenmerkt door periodieke hypoxie [zuurstof-tekort], wat op z’n beurt hersen-microglia aktiveert in de richting van een geaktiveerde, pro-inflammatoire toestand. Samengevoegd: slaap-ontbering geeft een glia-gemedieerde laag­gradige inflammatoire respons die leidt naar verhoogde gevoeligheid voor pijn, zoals typisch wordt gezien bij mensen die lijden onder chronische pijn.

Het begrijpen dat afwijkende gliale aktivatie of gliose mogelijks de aanvang van CS verklaart, doet de vraag rijzen hoe deze bevindingen te vertalen naar therapeutische doelwitten? Zo ook roept het begrijpen dat afwijkende gliale aktivatie te wijten kan zijn aan chronische stress en/of slaap-stoornissen de vraag op hoe er rekening mee te houden in de klinische praktijk? De studie van de rol van glia bij mensen met chronische pijn en het mechanisme van CS in het bijzonder, staat nog in de kinderschoenen, wat maakt dat het te vroeg is om deze bevindingen naar de klinische praktijk te vertalen. Nadenken over mogelijke therapeutische doelwitten biedt echter nieuwe innovatieve padden voor het experimenteel testen van deze ideeën bij mensen met CS en chronische pijn binnen een research-setting.

5. Behandeling die het potentieel hebben gliale aktiviteit te normaliseren

Farmacologische behandelingen zoals minocycline, een antibioticum, hebben theoretisch het vermogen om afwijkende gliale aktiviteit aan te pakken bij patiënten met CS en chronische pijn. Werk bij dieren heeft aangetoond dat (post-operatieve) minocycline microglia en astrocyten onderdukt, en TNF-α en IL-1β mRNA waarden in de hippocampus reduceert. Ook inhibeert minocycline spinale microgliale aktivatie en verzacht pijn in ratten met experimenteel geïnduceerde diabetes. Een kleine gerandomiseerde klinische proef heeft getoond dat een korte behandeling met minocycline geassocieerd was met een kleine maar statistisch significante vermindering van de pijn bij patiënten met lumbale radiculopathie [pijn veroorzaakt in de lage-rug en heup die uitstraalt naar de dij en het been]. Aangezien dergelijke patiënten verhoogde gliale aktiviteit vertonen, is het mogelijk dat minocycline bij mensen de pijn reduceert via inhibitie van microglia, aangezien het dit doet bij dieren.

Een ander therapeutisch pad omvat voorbehandeling met β­adrenerge receptor antagonisten (bv. propranolol [bloeddruk-verlager]), waarvan werd getoonde dat het microgliale aktivatie reduceert in een dieren-model. In vitro werk toonde dat ketamine [verdovingsmiddel en recreatieve drug] sommige van de inflammatoire responsen van zowel astrocyten en microgliale cellen inhibeerde. Daarnaast remt cannabidiol, een belangrijk niet-psychotomimetisch [zonder de symptomen van psychose, inclusief waanbeelden en/of delirium] bestanddeel van Cannabis sativa [hennep], microgliale aktivatie en daaropvolgende neuro-inflammatie [Gomes FV et al. Decreased glial reactivity could be involved in the antipsychotic-like effect of cannabidiol. Schizophr Res. (2015) 164: 155-163]. Toch dient voor al deze behandeling nog te worden vastgesteld of ze in staat zijn gliale aktiviteit bij mensen te normaliseren en indien dit het geval is: of dergelijke gliale effekten gepaard gaan met analgetische effekten.

Daarnaast werden inhibitoren van cytokine-synthese (die nauw verwant zijn met gliale aktiviteit), inclusief propentofylline [xanthine-derivaat, onderdrukt de produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof molekulen en stikstof-oxide], onderzocht op het gebruik als therapeutische agentia voor de behandeling van neuropathische pijn. Menselijke microglia waren minder responsief voor propentofylline-behandeling, wat twijfel deed rijzen omtrent het feit of directe microgliale inhibitie een relevant therapeutisch doelwit is voor patiënten met chronische pijn. Bezorgdheden omtrent de methodologie bij deze studies (duur van de proef, gebruikte dosering, specifieke doelwit-populatie en mogelijke interakties met andere medicijnen en voedsel-inname) beperkten de significantie van deze negatieve studie-uitkomsten.

Ook: bij de hierboven geschetste redenering aangaande de mogelijke rol van afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie met betrekking tot CS werd primair gefocust op de aanvang van CS. Als CS geïnitieerd is en de afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie gedurende enkele maanden of langer aanwezig is, heeft dit waarschijnlijk geresulteerd in neuroplastische veranderingen, inclusief enkele van de eerder besproken wijzigingen qua brein-morfologie of connectiviteit. Wanneer neuroplastische veranderingen reeds gevestigd zijn, kan het aanpakken van afwijkende gliale aktiviteit te laat zijn of op z’n best kan het verdere versnelling van CS bij patiënten met chronische pijn voorkomen, i.p.v. dienst te doen als een nieuwe potentiële behandeling voor chronische pijn. Deze redenering wordt ondersteund door werk bij dieren, dat toont dat – na afbinding van een ruggemerg-zenuw – dorsale hoorn microglia eerst worden geaktiveerd, gevolgd door aktivatie van astrocyten, vergezeld van een daling van microgliale aktiviteit. Vandaar dat het aanpakken van afwijkende gliale aktiviteit een nieuw therapeutisch pad kan zijn voor de preventie van de ontwikkeling, eerder dan de behandeling, van CS en chronische pijn. Een pre-klinische studie gaf positieve uitkomsten wanneer glia-onderdrukkende medicijnen worden toegediend in de vroege post-operatieve fase maar dit idee vereist experimentele testen bij mensen. De mogelijkheid van gliale aktivatie beeldvorming in vivo kan helpen patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk voordeel kunnen halen uit deze therapeutische benadering, en om optimaal behandel-venster, -duur of -dosering te identificeren.

6. Besluit

Een steeds groter wordende hoeveelheid gegevens van research bij dieren ondersteunt het idee van afwijkende gliale aktiviteit als een potentieel onderliggend, zelfs etiologisch, mechanisme voor CS. Dergelijke gliale over-aktivatie resulteert in een laag-gradige neuro-inflammatoire toestand, gekenmerkt door hoge waarden BDNF, IL-1β en TNF-α, wat op z’n beurt de exciteerbaarheid van neuronen van het centraal zenuwstelsel verhoogt via mechanismen zoals ‘long-term potentiation’ en verhoogde synaptische efficiëntie. Andere mechanismen die afwijkende gliale aktiviteit linken met de ontwikkeling van CS omvatten verzwakking van de nociceptieve inhiberende werking van GABA en glycine-receptor gemedieerde inhibitie. Daarnaast zou afwijkende gliale aktiviteit bij chronische pijn worden getriggerd door ernstige stress en/of slaap-stoornissen, die elk initiërende factoren bleken voor de ontwikkeling van chronische pijn. Mogelijke behandel-paden omvatten meerdere farmacologische opties voor het verminderen van gliale aktiviteit, alsook conservatieve interventies zoals slaap-management, stress-management en inspanning-therapie. Vooraleer deze bevindingen te vertalen van basis-wetenschap naar klinische settings, zijn meer studies bij mensen nodig die de geschetste mechanismen bij patiënten met chronische pijn onderzoeken.

Dit werk hier focust op de rol van de glia. Er bestaan nog andere neuro-immune mechanismen. Bijvoorbeeld: naast stress en slaap-problemen, suggereert research bij dieren dat neuro­trauma resulteert in afwijkende gliale aktiviteit. Ook: neuro-inflammatie geobserveerd bij dieren in respons op stress zou niet enkel aan gliale aktivitie kunnen worden toegeschreven: stress induceert ook monocyten-‘trafficking’ [het zich verplaatsen van immuun-cellen] naar de hersenen (bv. van het beenmerg naar de amygdala), resulterend in inflammatie (d.i. IL-1β gemedieerd angstig gedrag). Deze verhoogde monocyten-recrutering naar het brein is een uniek mechanisme waarbij het immuunsysteem communiceert met de hersenen. Daarnaast onthulde onderzoek bij dieren geslacht-verschillen, inclusief een microglia-onafhankelijk mechanisme dat pijn hyper-sensitiviteit medieert. Volgens deze studies zijn microglia niet vereist voor de ontwikkeling van mechanische pijn hyper-sensitiviteit bij vrouwelijke muizen, aangezien ze gelijkaardige niveaus bereiken qua pijn hyper-sensitiviteit via adaptieve immuun-cellen, waarschijnlijk T-lymfocyten. Monocyten-‘trafficking’ zou het gepreferreerd mechanisme kunnen zijn voor het medieren van pijn hyper-sensitiviteit bij vrouwen.

Deze ‘review’ focuste op het verklaren van onderliggende mechanismen voor CS, een mechanisme waarvan is vastgesteld dat het bedraagt aan een brede waaier aan pathologieën. Het is moeilijk bevindingen van veel verschillende of pathologieën, studies op verschillende molekulaire niveaus en van verscheidene types experimenten in één artikel te combineren. Het artikel heeft echter als doel een brug te creëeren tussen pre-klinische en klinische gegevens, om bij te dragen tot translationele inspanningen in dit onderzoekgebied (of ten minste translationeel werk [vertaling wetenschap naar kliniek] in dit gebied te stimuleren).

7. Expert opinie: niet-farmacologische behandel-opties om gliale aktiviteit te normaliseren

We benadrukten de rol van ernstige stress en slaap-stoornissen bij het triggeren van afwijkende gliale aktiviteit, implicerend dat afwijkende gliale aktiviteit niet de oorzaak is maar in plaats daarvan een onderdeel van een lange keten van gebeurtenissen die CS initiëren. Vandaar dat conservatieve interventies zoals stress- en slaap-management gerechtvaardigd lijken.

Binnen het onderzoekgebied van de conservatieve interventies, is inspanning ook een interventie die nuttig is bij veel chronische pijn toestanden en ook zou kunnen werken (ten dele) via gliale mechanismen. Inspanning verhoogt de expressie van ‘glial fibrillary acidic protein’ [GFAP; cytoskeletale component van o.a. astrocyten] in hippocampus-astrocyten, meer specifiek in het ‘stratum radiatum’, een gebied dat talrijke astrocyten bevat en belangrijk is voor leren en geheugen. De verhoogde expressie van de astrocyten-merker ‘glial fibrillary acidic protein’ impliceert dat inspanning resulteert in een substantiële toename qua astrogliaal metabolisme en proteïnen-synthese, consistent met een gezonde cellulaire hypertrofie in respons op verhoogde fysiologische vereisten. Deze notie wordt ondersteund door de geobserveerde wijziging qua morfologie van de astrocyten in respons op inspanning. Deze astrocyten-aktivatie in respons op inspanning kan worden verklaard door de toegenomen aanmaak van groeifactoren zoals ‘nerve growth-factor’, ‘fibroblast growth-factor’, ‘glial cell line-derived neurotrophic factor’ & BDNF in respons op inspanning [bv. Spielman U, Little JP, Klegeris A. Physical activity and exercise attenuate neuro-inflammation in neurological diseases. Brain Res Bull. (2016) 125:19-29] – bv. ‘nerve growth-factor’ en ‘fibroblast growth-factor’ zijn in staat astrocyt-proliferatie te induceren. Astrocyten-aktivatie in respons op inspanning impliceerde versterkte ‘tripartite’ synapsen [funktionele integratie van pre- & post-synaptisch membraan met glia], aangezien astrocyten nodig zijn (en hun morfologie wijzigen) rond gepotentieerde synapsen om neuronale plasticiteit te begeleiden, zoals wordt gezien tijdens ‘long-term potentiation’.

De immuun-modificerende, meer specifiek ‘whole-body’ anti­inflammatoire, effekten van milde fysieke aktiviteit/inspanning zijn goed gekend. Inspanning staat er om bekend de inflammatoire toestand te veranderen en anti-inflammatoir of neuroprotectief te worden bij meerdere neuro-inflammatoire ziekten zoals Multipele Sclerose en Systemische Lupus Erythematosus. Belangrijk: nieuwe research-bevindingen suggereren dat inspanning ook anti-inflammatoire effekten kan hebben op het centraal zenuwstelsel. Meer specifiek: het lijkt plausibel dat inspanning(therapie) de nadelige en niet-specifieke aktivatie van of gliale cellen (gliose) – zoals typisch wordt gezien bij chronische neuro-inflammatie kan verminderen. Op het niveau van de gliale cellen reduceert fysieke aktiviteit/inspanning microgliale proliferatie en triggert het een switch naar een anti-inflammatoir fenotype. Een dergelijke fenotype-verschuiving gaat gepaard met een dramatische verandering qua produktie van cytokinen (d.i. van pro- naar anti-inflammatoir). Dit biedt een plausibele verklaring voor hoe regelmatige en milde inspanning de gliale aktiveit binnen de gezonde perken houdt, wat op z’n beurt zou kunnen bijdragen tot de gedaalde incidentie van hersen-ziekte (gekenmerkt door chronische neuro-inflammatie) bij mensen die regelmatig trainen. Toch is er nog geen bewijsmateriaal beschikbaar dat fysieke aktiviteit/inspanning de gliale aktiviteit in menselijke hersen-gebieden (betrokken bij pijn-integratie en -perceptie) wijzigt en dit impliceert een belangrijke focus voor toekomstige research.

Het blijft onzeker of we deze redenering betreffende anti-neuro-inflammatoire effekten van inspanning-therapie kunnen toepassen op de behandeling van CS bij patiënten met chronische pijn. Eén studie bij muizen ondersteunt dit idee: fysieke training (zwemmen) na zenuw-letsel zorgde voor een omkering van mechanische hyper-sensitiviteit, normaliseerde door zenuw-letsel geïnduceerde ‘nerve growth factor’ en BDNF-expressie in de dorsale wortel ganglia, en zorgde voor een omkering van astrocyten en microglia hyper-aktiviteit in de dorsale hoornen; welke genormaliseerd bleven na het stoppen van de training [Almeida C et al. Exercise therapy normalizes BDNF upregulation and glial hyperactivity in a mouse model of neuropathic pain. Pain. (2015) 156: 504-513]. En andere pre-klinische studie toonde dat langdurige inspanning de vroege, door microglia- en astrocyten gemedieerde hersen-inflammatie na een myocard-infarct normaliseert. Ook de mogelijke anti-neuro-inflammatoire effekten van inspanning-therapie op de behandeling van CS bij patiënten met chronische pijn worden ondersteund door studies die gedaalde pijn-sensitiviteit na inspanning-therapie tonen bij patiënten met chronische pijn. Ten slotte nog een mechanisme waarbij inspanning voordelig kan zijn voor de gliale gezondheid: de stimulatie van gliale ‘heat-shock’ proteïne 72 [Hsp72, zou cellen beschermen tegen cellulaire stress; de ‘heat-shock’ respons is een universeel en essentieel adaptief mechanisme dat cellen toelaat te reageren op een brede waaier van schadelijke condities] expressie. Inspanning induceerde verhoogde neuronale en astrogliale waarden qua ‘heat-shock’ proteïne 72 in normaal ruggemerg-weefsel, wat het funktioneel herstel na experimenteel ruggemerg-letsel faciliteerde. Onderzoek bij dieren informeerde ons dat verhoogde gliale expressie van ‘heat-shock’ proteïne 72 anti-inflammatoire effekten heeft en beschermt tegen astrogliale apoptose.

————————-

De eerste auteur (Prof. Jo Nijs) drukt in het artikel zijn dankbaarheid uit ten aanzien van psychiater Boudewijn Van Houdenhove (gekend als adept van de psychiatrische school m.b.t. chronische vermoeidheid en als voorstander van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie als behandeling voor ‘cvs’) “om hem te motiveren en te inspireren om de rol van stress met betrekking tot chronische pijn te verkennen”. Zeer onthullend!

Jo Nijs geeft ook aan houder te zijn van de ‘Chair exercise immunology and chronic fatigue in health and disease’ opgericht door de Nederlandse ‘Berekuyl Academy/European College for Decongestive Lymphatic Therapy’ (doel: “stimuleren van het wetenschappelijk onderzoek naar de inspanning-immunologie van chronische vermoeidheid”). Een neuroloog die meeschreef aan dit artikel (Maarten Moens; neurochirurg en pijnspecialist, UZ Brussel) geeft aan de ‘Lyrica Independent Investigator Research Award (LIIRA)’ te hebben ontvangen als ook ooit te zijn betaald door Medtronic (bedrijf dat medische technologieaanbiedt, o.a. voor het verlichten van pijn) & Pfizer (farmaceutisch bedrijf dat Lyrica produceert).

februari 24, 2017

Her-onderzoek van het cognitief gedrag model voor CVS: weinig overtuigend

Filed under: Behandeling,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 12:39 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaande betreft een afstudeer-thesis van een klinisch psychologe van de DePaul University die er samenwerkt met professor Leonard Jason. Haar omstandig onderzoek-werk (990 individuen) maakt (nogmaals) brandhout van het (biopsychosociaal) verklarend model voor ‘CVS’ dat in 1998 door Jan Vercoulen (klinisch psycholoog/psychotherapeut Radboud UMC, afdeling Medische Psychologie & Universitair Centrum voor Chronische Ziekten) en zijn collega’s van het zgn. “Nederlands Kenniscentrum Chronische Vermoeidheid” (NKCV) werd opgezet (Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Galama JMD, Fennis JFM, Jongen PJH, Hommes van der Meer JW & Bleijenberg G. The persistence of fatigue in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis: Development of a model. Journal of Psychosomatic Research 45: 507-517); waarbij cognities (overtuigingen) en gedrag de aandoening in stand zouden houden (CVS-patiënten zouden “onvoldoende gemotiveerd” zijn om inspanningen tot herstel te leveren en zouden “gefixeerd op hun symptomen” zijn.).

Jason publiceerde eerder reeds zelf een studie daaromtrent (Song S, Jason LA. A population-based study of Chronic Fatigue Syndrome experienced in differing patient groups: An effort to replicate Vercoulen et al.’s model of CFS. Journal of Mental Health 14 (2005) 14: 277-289).

De auteur van het proefschrift (69 paginas) heeft het over de grote methodologische gebreken van het “verklarend model” van Vercoulen et al.: “Dit onderzoek heeft een aantal beperkingen die nader onderzoek rechtvaardigen.”. Ze gaat uitgebreid in op de veel te brede inclusie-criteria (de Oxford definitie, die zoals we weten gaat over chronische vermoeidheid in het algemeen), de gebrekkige selektie van de metingen (“gebrek aan sensitiviteit en specificiteit” van de vragenlijsten), de beperkte grootte van de studie-groep, de claims over en de zgn. oorzakelijke verbanden (“causale attributies”).

Het vertalen van het ganse proefschrift zou ons te ver brengen; we geven hier enkel de bespreking mee…

————————-

A reexamination of the Cognitive Behavioral Model of Chronic Fatigue Syndrome

Madison Lindsay Sunnquist

Department of Psychology, College of Science and Health, DePaul University, Chicago, Illinois, USA

Samenvatting

Cognitieve gedrag theorieën omtrent Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) beweren dat cognities en gedragingen zorgen voor de bestendiging van de vermoeidheid en beperkingen die individuen met CVS ervaren [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Vercoulen en collega’s (1998) gebruikten ‘structural equation modelling’ [MS als vergelijking-ziekte] om op empirische manier een cognitief gedrag model voor CVS te ontwikkelen. Het resulterend model zou aangeven dat het toeschrijven van symptomen aan een lichamelijke oorzaak, focussen op symptomen en het voelen minder controle te hebben over symptomen, geassocieerd zouden zijn met meer vermoeidheid. Daarnaast zouden individuen die hun symptomen toeschrijven aan een lichamelijke oorzaak minder aktiviteit rapporteren, en meer vermoeidheid en beperkingen. In een poging om dit model te repliceren, toonden Song & Jason (2005) echter aan dat het model een inadequaat geschikte statistiek hanteerde, op basis van een goed gekarakteriseerde groep individuen met CVS: het model bleek enkel geschikt voor individuen met chronische vermoeiden met psychiatrische aandoeningen. Ondanks de onzekerheden rond de validiteit van het model, wordt het nog steeds geciteerd ter ondersteuning van de toepassing van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij individuen met CVS.

De huidige studie gebruikte ‘conditional process modelling’ [Ook ‘moderated mediation’ (“gematigde bemiddeling”) genaamd. Dit laat toe factoren die verklaren waarom een onafhankelijke variabele geassocieerd is met een afhankelijke variabele, en factoren die de kracht van het mediation pathway (‘moderators’/bemiddelende factoren) wijzigen, simultaan te onderzoeken. De analyses liet toe elke component van Vercoulen et al. model te testen en te bekijken hoe de gebruikte definitie en psychiatrische diagnose een invloed hadden.] om het gedrag-mechanisme van het model van Vercoulen et al. te her-onderzoeken. Dit mechanisme wordt gekenmerkt door de associatie van ‘causale attributie’ van symptomen, aktiviteit-niveau, en vermoeidheid en beperkingen. Het gebruik van een groot staal liet toe een robuust onderzoek van het mechanisme uit te voeren en potentiële factoren te isoleren die bijdroegen tot de discrepante resultaten van eerdere studies.

De bevindingen waren over het algemeen inconsistent met het model van Vercoulen et al. De resultaten gaven aan dat individuen hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van ziekte-overtuigingen. Hoewel aktiviteit-niveau en beperkingen significant gecorreleerd waren, bleek de correlatie gedaald wanneer een strengere definitie wordt gehanteerd. Bovendien toonde een ‘canonical correlation analysis’ [“kanonieke correlatie analyse”; laat onderzoek toe van het verband tussen 2 sets variabelen. De 5 variabelen/vragenlijst-scores van post-exertionele malaise (“uitgeput/ziek na milde aktiviteit”, “fysiek moe minimum inspanning”, “pijn of vermoeidheid (de dag) na milde aktiviteit”, “gevoel dood-op te zijn na (starten van) inspanning”, “mentaal uitgeput na de geringste inspanning”) werden gecorreleerd met 3 variabelen (aktiviteiten-niveau, vermoeidheid & beperkingen) die vermoedelijk de ziekte-ernst aangeven] aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid kunnen worden geconceptualiseerd [beschouwd] als indicatoren voor ziekte-ernst. In plaats van het feit dat aktiviteit-niveau zou geïmpliceerd zijn bij de oorzaak van de vermoeidheid en beperkingen, is het verband tussen deze variabelen te wijten aan hun gedeelde associatie met ziekte-ernst. Deze studie vertegenwoordigt de tweede poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren; maar net zoals bij Song & Jason (2005) waren onze bevindingen niet consistent met het origineel model. Aangezien dit model de theoretische onderbouwing zou bieden voor cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij M.E. en CVS, bieden deze mislukte replicatie-pogingen ondersteuning voor de door patiënten uitgedrukte bezorgdheid aangaande de geschiktheid en doeltreffendheid van de voorgestelde behandelingen.

[We vertalen hier niet het gehele proefschrift. Het Engelstalig origineel kan ev. worden opgevraagd.]

Bespreking

De resultaten van de ‘moderated mediation’ analyses [uitleg: zie samenvatting] waren consistent met meerdere van onze hypotheses. De bevindingen suggereren dat individuen met M.E. en CVS hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van percepties over de etiologie [de oorzaak] van hun ziekte. Het aktiviteit-niveau was geassocieerd met beperkingen en vermoeidheid; het verband tussen aktiviteit-niveau en beperkingen werd echter bepaald door het al dan niet voldoen aan een bepaalde definitie. Wanneer individuen voldeden aan meer strikte definities, werd het verband tussen aktiviteit-niveau en vermoeidheid zwakker. Mat andere woorden: aktiviteit-niveau is het minst voorspellend voor de beperkingen van de individuen die voldoen aan striktere definities en waarschijnlijk de meest symptomatische en lichamelijk beperkt zijn [Jason LA, Evans M, Brown A, Sunnquist M & Newton JL. Chronic Fatigue Syndrome versus sudden onset Myalgic Encephalomyelitis. Journal of Prevention & Intervention in the Community (2015) 43: 62-77]. De hypothese van deconditionering zou een consistent verband voorspellen tussen aktiviteit-niveau en beperkingen, ongeacht aan welke definitie men voldoet of de ernst van de symptomen [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Het significant effekt van de definities suggereert dat de meest beperkte individuen degenen zijn die zich te veel inspannen […]. Bij de ernstig beperkte individuen kan deze over-inspanning het resultaat zijn van de noodzaak om basis-aktiviteiten van het dagelijks leven (bv. persoonlijke hygiëne, maaltijden bereiden, enz.) te kunnen uitvoeren of te reageren op de ziekte (bv. medische consultaties). Naast het counteren van de deconditionering-hypothese, kan dit effekt gedeeltelijk de tegenstrijdige bevindingen van de studies van Vercoulen et al. en Song & Jason verklaren. Aangezien de studie van Vercoulen et al. individuen omvatte die voldeden aan een minder-strikte definitie dan bij deze van Song & Jason, zal de eerste studie meer waarschijnlijk een significant verband vinden tussen aktiviteit-niveau en beperkingen.

De resultaten van de ‘canonical correlation analysis’ [zie samenvatting] verduidelijkten verder het verband tussen aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid. Deze analyse onderzocht deze variabelen als een constructie die eerder ziekte-ernst vertegenwoordigde, dan het conceptualiseren van aktiviteit-niveau als de oorzaak van de beperkingen en vermoeidheid. Om de oorzakelijkheid vast te stellen, dienen researchers co-variantie aan te tonen tussen oorzaak (t.t.z. aktiviteit-niveau) en effekt-variabelen (t.t.z. beperkingen en vermoeidheid). Het bewijzen van co-variantie (d.i. veranderingen qua aktiviteit-niveau die zou leiden tot veranderingen in beperkingen en vermoeidheid), vereist een experimenteel ontwerp. Noch Vercoulen et al. of de huidige studie gebruikten een experimenteel ontwerp; het conceptualiseren van deze variabelen als een latente constructie zal dus wellicht meer methodologisch geschikt zijn, aangezien individuen met een ernstigere ziekte waarschijnlijk een lager aktiviteit-niveau, meer beperkingen en meer vermoeidheid hebben. De bevindingen van de ‘canonical correlation analysis’ gaven aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid een significante hoeveelheid variantie deelden, wat suggereert dat deze variabelen geassocieerd kunnen zijn met het meer algemeen construct van ziekte-ernst.

Deze analyse toonde bijkomend aan dat het construct van post-exertionele malaise sterk gecorreleerd was met ziekte-ernst, op die manier dat individuen die frequenter en ernstiger post-exertionele malaise ervaarden gedurende de laatste 6 maand ook recenter ernstiger ziekte hadden ervaren. Deze bevinding suggereert een paradigma-verschuiving [hanteren van een andere manier van denken] wat betreft de interpretatie van het verband aktiviteit-niveau met beperkingen en vermoeidheid. Individuen die worstelen met invaliderende ziekten zijn minder in staat aktiviteiten te ondernemen en ervaren meer symptomen. ‘Cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] van individuen die gedurende vele jaren M.E. en CVS hadden, kunnen statistisch of methodologisch de claims dat verminderde aktiviteit leiden tot meer beperkingen en een grotere symptoom-ernst niet rechtvaardigen. Twee hypotheses van de huidige studie konden niet worden ondersteund. In tegenstelling met de voorspelling, was causale attributie geassocieerd met beperking; individuen die hun ziekte toeschreven aan lichamelijke oorzaken hadden meer beperkingen dan degenen die hun ziekte ook toeschreven aan lichamelijk én psychologische factoren. Hoewel geen onderdeel van de oorspronkelijke hypothese, suggereert deze bevinding dat individuen geldige percepties hebben wat betreft factoren die bijdragen tot hun symptomen. [M.a.w. het toeschrijven van de symptomen aan een fysiologische/organische afwijking is hoogstwaarschijnlijk terecht.] De meting van beperkingen die in deze studie werd gebruikt, bepaalde enkel lichamelijke beperkingen. Individuen die een deel van hun ziekte toeschreven aan psychologische oorzaken, zouden meer mentale of emotionele problemen kunnen hebben gehad. Deze interpretatie wordt ondersteund door de constatatie dat causale attributie niet significant was gerelateerd met vermoeidheid, aangezien vermoeidheid kan ontstaan door zowel lichamelijke als psychologische ziekten (bv. depressie met melancholische kenmerken).

Een bijkomende onverwachte bevinding was dat een psychiatrische diagnose de relatie aktiviteit-niveau met beperking of vermoeidheid niet temperde. Deze bevinding kan verband houden met statistische of methodologische factoren. Aangezien de causale attributie variabele sterk geassocieerd geweest zou kunnen zijn met psychiatrische diagnose, zouden de 2 variabelen een significante variantie kunnen hebben gedeeld, en de overblijvende variantie van de psychiatrische diagnose variabele zou niet zo sterk geassocieerd geweest kunnen zijn met vermoeidheid en beperking. De psychiatrische diagnose variabele beoordeelde een levensgeschiedenis van psychiatrische diagnose, in tegenstelling tot huidige of co-morbide psychiatrische diagnose. Het effekt van deze variabele zou sterker geweest kunnen zijn als enkel huidige psychiatrische diagnoses beschouwd zouden geweest zijn.

De huidige studie was beter dan eerdere literatuur de zin dat een grote groep van 990 individuen met M.E. en CVS werden geanalyseerd, dat factoren werden onderzocht en variabelen werden gebruikt die werden beoordeeld in de juiste tijdsvolgorde; meerdere beperkingen kunnen echter een impact hebben gehad op resultaten. Deze studie was gebaseerd op gegevens van zelf-rapportering; hoewel de metingen sterke psychometrische eigenschappen hebben bewezen, zou toekomstige research gediend zijn met objectieve metingen van aktiviteit en fysieke beperkingen. Daarnaast werden de deelnemers op verschillende plaatsen en via verschillende strategieën gerecruteerd. Hoewel deze verschillen leidden tot een heterogeen staal, blijven artsen onzekerheid rapporteren over het diagnostisch proces voor M.E. en CVS; daarom is een heterogeen staal misschien meer representatief voor de variabiliteit bij individuen die de diagnose van M.E. en CVS kregen, en de resultaten van de studie kunnen meer generaliseerbaar zijn voor de bredere patiënten-populatie. Ondanks de grote, heterogene groep rapporteerden te weinig deelnemers dat hun ziekte terug te brengen was tot “zeker psychologische” of “voornamelijk psychologische” oorzaken, om analyse van deze categorieën toe te laten. Aangezien rapporten een lichamelijke ziekte-etiologie hebben geïmpliceerd [bv. Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an illness. Washington, DC: The National Academics Press (2015)], zou het kunnen dat minder individuen hun ziekte toeschrijven aan een psychologische oorzaak. Een finale belangrijke beperking van deze studie was het ontbreken van een experimenteel ontwerp. Een prospectieve, experimentele studie die gegevens verzamelt van voor de ziekte en systematisch veranderingen na de ziekte bevraagt, zou een meer robuust onderzoeken van het cognitief gedrag model voor CVS toelaten.

Ondanks de beperkingen van deze studie, hebben de resultaten implicaties voor de behandeling en het management van M.E. en CVS. Deze studie, samen met die van Song en Jason (2005), was een nieuwe poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren, en beide replicatie-pogingen bleken inconsistent met het origineel model. De bevindingen suggereren dat het aktiviteit-niveau van de individuen geen verband houdt met percepties over ziekte-etiologie; het aktiviteit-niveau is eerder een indicator voor de algemene ziekte-ernst, samen met beperking en vermoeidheid. Deze bevindingen zijn inconsistent met cognitieve gedrag theorieën voor CVS die veronderstellen dat de symptomen van de individuen voortvloeien uit deconditionering en maladaptieve ziekte-overtuigingen. Aangezien deze theorieën niet empirisch worden ondersteund, en patiënten hun bezorgdheid blijven uitdrukken omtrent de doeltreffendheid van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie, dient men voorzichtig om te gaan met het voorschrijven van deze behandelingen aan patiënten. Verder dienen toekomstige research-inspanningen individuen met M.E. en CVS beter te dienen door te streven naar het ontwikkelen van alternatieve behandelingen.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.