M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 29, 2012

Verkort QTc interval bij CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:54 pm
Tags: , , , ,

Bulletin of the IACFS/ME (2012) 19: 202-211

Shortened QTc interval in Chronic Fatigue Syndrome

Ashley Scott MBBS, Michael Norton MBBS, Holly Mabillard MBBS, Julia L Newton MD PhD

UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing – Cardiovascular theme, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle, United Kingdom

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een ziekte (prevalentie 0,2-4%), gekenmerkt door aanhoudende/terugkerende post-exertionele vermoeidheid die niet kan worden verklaard door enige andere aandoening en aanwezig is voor langer dan 6 maanden. Ondanks deze hoge prevalentie, worden de onderliggende mechanismen die leiden tot CVS niet goed begrepen. Er is geen biologische merker beschikbaar om de diagnose te stellen. Autonome dysfunktie wordt beschouwd als een mogelijke etiologische factor bij CVS. Autonome symptomen zijn aanwezig bij bijna 90% van individuen met CVS en de aanwezigheid correleert met de vermoeidheid-graad [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26 /// Newton JL, Sheth A, Shin J, Pairman J, Wilton K, Burt JA et al. Lower ambulatory blood pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosomatic Medicine (2009) 71: 361-5]. Het QT-interval op een elektrocardiogram (ECG) kan worden beïnvloed door het autonoom zenuwstelsel: één studie suggereerde dat het gecorrigeerde QT-interval (QTc) [Het QT-interval is afhankelijk van de hartslag – hoe sneller de HR, hoe korter het QT-interval-  maar een er kan een gecorrigeerde QT – QTc – worden berekend welke is aangepast aan de HR. De QTc schat het QT-interval bij een HR van 60 slagen/min. Dit laat toe de QT-waarden bij verschillende slagen te vergelijken.]verkort is bij individuen met CVS vergeleken met controles. Deze studie onderzocht echter de prevalentie van QTc in een selekte groep CVS-patiënten (die voor onderzoek naar verborgen dysautonomie of syncope werden doorverwezen) gebruikmakend van een manuele meet-techniek [Naschitz J, Fields M, Isseroff H, Sharif D, Sabo E, Rosner I. Shortened QT interval: a distinctive feature of the dysautonomia of Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Electrocardiology (2006) 39: 389-94]. In onze studie hier probeerden we de bevindingen van de eerdere studie te bevestigen maar gebruikmakend van een geautomatiseerde QTc bepaling-techniek geschikt voor de klinische praktijk, toegepast op een ongeselekteerde populatie.

Methode

Alle patiënten die werden doorverwezen naar de ‘Northern Regional CFS Clinical Service’ van de ‘Royal Victoria Infirmary’ (Newcastle Upon Tyne, V.K.) tussen november 2009 en januari 2012 werden opgenomen in de studie. Er wordt routinematig een ‘12-lead’ ECG [opname van 12 verschillende elektrische signalen terzelfdertijd] uitgevoerd bij alle patiënten die deze kliniek bezoeken.

Individuen vullen ook altijd de ‘Orthostatic Grading Scale’ (OGS) in, een volledig gevalideerd zelf-rapportering instrument met betrekking tot de symptomen van orthostatische intolerantie te wijten aan orthostatische hypotensie (bv. ernst, frequentie en interferentie met aktiviteiten uit het dagelijks leven) die uit 5 items bestaat, elk uitgezet op een schaal van 0 tot 4. Het optellen van de scores voor de afzonderlijke items geeft een totale score.

Alle ECGs werden anoniem gemaakt. Ze werden op een standaard manier beoordeeld op ritme, atrioventriculaire geleiding, ventriculaire geleiding en repolarisatie-abnormaliteiten, en op tekenen voor ventriculaire vergroting of vroegere/huidige ischemische gebeurtenissen using. De interpretaties werden besproken met, en bevestigd door, een cardioloog. Alle interpreteerders wisten niets over de diagnosen van de patiënten. Hartslag en PR-/QRS-/QT-/QTc-intervallen werden automatisch berekend voor alle ECGs gebruikmakend van een Philips PageWriter Trim II Cardiograph.

Ter vergelijking werden ECGs van 50 niet-vermoeide controles – verwezen naar de ‘Royal Victoria Infirmary’s Falls and Syncope Service’ voor problemen met evenwicht of duizeligheid – anoniem gemaakt en op dezelfde manier geïnterpreteerd.

Goedkeuring

… door het ‘Newcastle and North Tyneside’ etisch committee; financiering door ME Research UK.

Statistische Analyse

[…]. P-waarden < 0.05 werden als significant beschouwd.

Resultaten

220 patiënten verwezen voor vermoeidheid werden in de studie opgenomen. Daarvan bleken er 177 te voldoen aan de diagnostische criteria voor CVS, 43 kregen andere diagnosen voor hun vermoeidheid. Geen enkel individu nam medicatie die het QT-interval had kunnen beïnvloeden.

ECG Abnormaliteiten & Metingen

Er werden geen significante verschillen gevonden bij vergelijking van de strukturele en elektrische cardiale abnormaliteiten bij CVS-patiënten t.o.v. niet-CVS vermoeide patiënten en controles. Er waren ook geen significante verschillen qua HR, PR-, QRSD- of QT-intervallen tussen de groepen; het QTc-interval bleek echter significant korter bij CVS-patiënten vergeleken met controles.

Screening Scores en ECG Metingen

Zoals verwacht correleerde een hogere autonome symptoom last (bepaald door OGS-scores) met een toenname qua HR (p = 0.0004). Een hogere OGS-score correleerde ook met verkorte QT-intervallen. Hoewel er geen significante correlatie werd gevonden wanneer de QT-intervallen werden gecorrigeerd.

Bespreking

Deze studie heeft verder bewijsmateriaal aangebracht dat CVS-patiënten QTc-intervallen hebben die significant korter zijn dan niet-vermoeide individuen, wat de bevindingen van de eerdere kleine studie. De huidige studie analyseerde het ECG-verloop van 4 maal meer CVS-patiënten op een niet-selektieve manier. We suggereren dat het QTc-interval het potentieel heeft om als een diagnostisch instrument bij CVS-diagnose te fungeren: hoewel er geen statistisch significant verschil was tussen de gemiddelde QTc-intervallen van de CVS- versus de niet-CVS vermoeide groep, waren de globale QTc-intervallen korter. We suggereren echter dat verdere prospectieve studies nodig zijn met geoptimaliseerd materiaal om te bepalen of dit specifiek zou kunnen zijn voor vermoeidheid of specifiek voor CVS. Door de grote spreiding van de QTc-intervallen in deze studie, is het mogelijk dat het QTc-interval nuttiger zou kunnen blijken in combinatie met andere instrumenten bij het onderscheiden van CVS-patiënten van gezonde individuen.

Studies hebben de specifieke genetische abnormaliteit geïdentificeerd die bekend staat als kort QT syndroom [Hartziekte die levensbedreigende hartritme-stoornissen kan uitlokken; veroorzaakt door mutaties in de KCNH2, KCNJ2 en KCNQ1. Deze genen coderen voor kanalen in het cel-membraan die K+-ionen in en uit de cellen transporteren. In de hart-spier spelen deze een kritieke rol voor een normaal hart-ritme. De mutaties berhogden de aktiviteit van de kanalen, wat de ‘flow’ van de K+-ionen verhoogt en het hart-rime ontregelt.]. Dit wordt erkend als een specifieke cardiale ion-kanaal abnormaliteit die geassocieerd is met plotse cardiale sterfte bij jonge mensen. De diagnose wordt gesteld wanneer de QTc < 310 msec. Het kort QT syndroom zou wel eens gelijkaardig kunnen zijn aan de lange QTc, waar verhoogde erkenning van de aandoening geassocieerd is met de beoordeling van het syndroom als zijnde heterogeen. Abnormaliteiten van cardiale ion-kanalen hebben de neiging post-mortem gedocumenteerd te worden maar het is misschien mogelijk dat er meer subtiele abnormaliteiten van de geleiding zijn die leiden tot invaliditeit i.p.v. sterfte, wat zal worden erkend als onze kennis over genetische vatbaarheid in de setting van een chronische ziekte verbetert.

CVS is een ziekte die gewoonlijk jonge individuen treft en ongewoon is bij mensen boven 65. De patiënten die in deze studie werden opgenomen, waren jong vergeleken met de normale controles, daarom is het niet verrassend dat we aantonen dat ECG-tracees bij CVS-patiënten niet meer significante strukturele of elektrische abnormaliteiten vertonen, vergeleken met gezonde controles of niet-CVS vermoeide patiënten.

Hoewel autonome symptomen (OGS-score) niet correleerden met QTc, wijst onze bevinding van een significant verband tussen stijgende HR en verergerende autonome symptomen naar potentiële therapeutische doelwitten. Het is mogelijk dat het verlagen van de hartslag van patiënten in deze en andere groepen zo kan werken dat de ernst vermindert van de symptomen geassocieerd met autonome dysfunktie. Dit zou van groot nut kunnen zijn bij degenen die door de aandoening  zijn aangetast.

Deze studie had enkele beperkingen. Dit was een retrospectief overzicht van ECGs verzameld van patiënten die onze kliniek bezochten, we hebben niet overwogen of er intra-patient variabiliteit was qua QTc en of het in onze kliniek gebruikte materiaal geoptimaliseerd is voor het berekenen van QTc. Groep-verschillen qua leeftijd en geslacht zijn een mogelijke verstorende factor. Omwille van de aard van de populatie, was de niet-CVS vermoeide groep klein (slechts 43 personen). Dit maakt vergelijking tussen deze patiënten en CVS-patiënten moeilijk.

Tot besluit: er is meer research op dit gebied nodig. Slechts door verder onderzoek kan de validiteit van het QTc-interval en zijn gebruik bij de diagnose van CVS worden bepaald. Dergelijke research kan worden gebruikt om een ‘cut-off’ punt tussen gezonde en vermoeide individuen definiëren. Verder onderzoek zou zich ook moeten richten op het bepalen of de relatie tussen CVS en QTc-intervallen oorzakelijk of eenvoudigweg correlatief is.

augustus 18, 2012

Effekt van supplementering met melkzuur-producerende bakterieën bij CVS

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:50 pm
Tags: , , ,

Na de hieronder weergegeven aanvankelijke studie naar het effekt van probitica bij M.E.(cvs) blijft het daaromtrent eerder stil. Het belang van Lactobacillus-stammen bleek ook uit een aantal andere  piloot-studies. Wat ook meespeelt is het type en de hoeveelheid bakterieën dat uiteindelijk de darm bereikt (mede bepaald door de toediening-vorm). Uit een Indiaanse studie (echter in een dier-model) bleek dat inkapseling in zgn ‘alginate beads’ zou kunnen helpen. We hopen dat deze informatie onderzoekers kan blijven aansporen dergelijke behandelingen te optimaliseren!

Uit Singh PK et al. ‘Role of Lactobacillus acidophilus loaded floating beads in Chronic Fatigue Syndrome’ (Neurogastroenterol Motil. (2012) 24: 366-e170): >>Studies op gebied van de zgn. ‘enteric neuroscience’ hebben beschreven hoe darm-bakterieën direct kunnen communiceren met het centraal zenuwstelsel (CZS) via de vagale sensorische zenuw-vezels en het perifeer immuunsysteem. Er is overtuigend bewijsmateriaal voor het bestaan van een ‘brein-darm as’. De darm kan veranderingen in het CZS induceren. Researchers hebben lagere aantallen bifidobacterium- en hogere aantallen enterococcus-soorten bij CVS-patiënten gedocumenteerd. Probiotische melkzuur-producerende bakterieën bleken gastro-intestinale stoornissen te voorkomen/verlichten en het-cytokine profiel te normaliseren. Specifieke probiotica-stammen zouden de cytokine-secretie kunnen veranderen, als krachtige anti-oxidantia kunnen werken binnen en buiten het darmkanaal. Om de geclaimde voordelen te bekomen, moeten probiotica de plaats waar ze werken in voldoende grote aantallen kunnen bereiken. Het aantal levensvatbare probiotische cellen heeft de neiging te dalen in met probiotica aangevulde voeding-produkten en tijdens passage door de darm. Micro-encapsulatie (inkapseling in microscopische verzegelde capsules; semi-permeabele polymere gel-strukturen) is een techniek die wordt gebruikt om bakterieën te beschermen tegen ongunstige omstandigheden tijdens de produktie, opslag en  transit door de darm.<<

Naast de hieronder beschreven bakterie-stammen is wellicht ook nog Bifidobacterium longum bv. infantis CCUG 52486 verder onderzoek waard. Onderzoekers van de University of Reading’ (V.K.) publiceerden (FEMS Immunol Med Microbiol. 2012) over een sterk immunomodulerend potentieel vergeleken met commerciële stammen (Bifidobacterium longum SP 07/3, Lactobacillus rhamnosus GG en Lactobacillus casei Shirota (LcS).). Verder zou de probiotische bakterie Escherichia coli Nissle 1917 (Mutaflor; dat ook wel eens aan M.E.(cvs)-patiënten wordt voorgeschreven) chronische inflammatoire darm-ziekten verbeteren maar er wordt in de literatuur gewezen op mogelijke bijwerkingen…

————————-

Nutr J. (2009) 8 (1):4

Effect of supplement with lactic-acid producing bacteria on fatigue and physical activity in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Åsa Sullivan [1], Carl E Nord [1], Birgitta Evengård [1,2]

1) Division of Clinical Microbiology, Department of Laboratory Medicine, Karolinska University Hospital Huddinge, Karolinska Institutet, SE-141 86 Stockholm, Sweden

2) Division of Infectious Diseases, Department of Clinical Microbiology, Umeå University, Umeå, Sweden

SAMENVATTING:

Verstoringen van de intestinale microbiële ecologie en het immuunsysteem van de gastheer bleken betrokken bij de pathogenese van Chronische Vermoeidheid Syndroom. Van probiotische melkzuur-producerende bakterieën werd aangetoond dat ze gastro-intestinale stoornissen voorkomen en verlichten, en het cytokine-profiel normaliseren, wat een voordeel zou kunnen zijn voor patiënten die lijden aan Chronische Vermoeidheid Syndroom. Het doel van de studie was om het effekt te evalueren van Lactobacillus paracasei sp. paracasei F19, Lactobacillus acidophilus NCFB 1748 en Bifidobacterium lactis Bb12 op vermoeidheid en lichamelijke aktiviteit bij CVS-patiënten.

15 patiënten die voldeden aan de criteria voor Chronische Vermoeidheid Syndroom, vastgesteld door internationale researchers op dat gebied aan het Amerikaanse ‘Centre for Disease Control and Prevention’ in 1994, werden opgenomen in de studie. De patiënten hadden hoge scores voor vermoeidheid-ernst en invaliditeit. Tijdens de eerste 2 weken werden baseline observaties (zonder behandeling) gedaan, gevolgd door 4 weken inname van een probiotisch produkt en 4 weken follow-up. De vermoeidheid, gezondheid en fysieke aktiviteit werden bepaald d.m.v. de Visuele Analoge Schalen en de SF-12 ‘Health Survey’. Faeces-stalen werden verzameld en de normale microflora geanalyseerd.

Neurocognitieve funkties verbeterden tijdens de studie-periode terwijl er geen significante veranderingen wat betreft scores voor vermoeidheid en lichamelijke aktiviteit optraden. Er deden zich geen grote wijzigingen voor in de gastro-intestinale microflora. Op het einde van de studie meldden 6 op 15 patiënten dat ze waren verbeterd volgens de beschreven bepaling.

De bevindingen van deze studie dat verbetering van de gezondheid mogelijk is, zou een aanmoediging moeten zijn voor verdere studies met interventies met probiotica bij patiënten met CVS.

Achtergroud

[…]. De etiologie en pathophysiologie van CVS blijft ongekend […]. Onder de factoren die betrokken bleken bij het triggeren of mediëren van het verloop waren infektueuze aandoeningen, aandoeningen van het immuunsysteem, neuro-endocriene abnormaliteiten en neuropsychologische stoornissen. Er werd gesuggereerd dat immuniteit-dysfunkties die werden gezien bij CVS-patiënten verantwoordelijk zijn voor een aantal van de beschreven symptomen. CVS-patiënten hebben een cytokine-onevenwicht in het perifeer bloed en het immuunsysteem neigt naar een T-helper (Th) 2 type immuniteit-patroon. Dit wordt weerspiegeld in de hoge incidentie van allergieën bij CVS-patiënten. Verder werd een co-morbiditeit tussen CVS en ‘irritable bowel syndrome’, [IBS; prikkelbare darm sydroom] geïdentificeerd in een aantal studies, en een hoge graad van overlappende symptomen werd gerapporteerd. IBS is een funktionele darm-aandoening gekenmerkt door symptomen van abdominale pijn of ongemak die geassocieerd zijn met verstoorde ontlasting. Er is bewijsmateriaal dat suggereert dat de intestinale microflora bij patiënten met IBS verschillen van die bij gezonde individuen en dat de patiënten een abnormale vertering van voedsel-residuen hebben. De intestinale microflora bij CVS-patiënten bleken ook gewijzigd, met lage waarden voor Escherichia coli en Bifidobacterium-soorten, en met significant verhoogde aantallen enterococcen vergeleken met gezonde controles. Een gestegen aantal Candida albicans in de faecale microflora bij CVS-patiënten tijdens de acute ziekte-fase werd ook gemeld [Evengård B, Gräns H, Wahlund E, Nord CE. Increased number of Candida albicans in the faecal microflora of Chronic Fatigue Syndrome patients during the acute phase of illness. Scand J Gastroenterol (2007) 42: 1514-5]. Er werd ook op gewezen dat oxidatieve stress en voedsel-intolerantie betrokken kan zijn bij de pathogenese van CVS en de symptoom-presentatie. Het is nog onzeker of oxidatieve stress een oorzaak is of een resultaat van de ziekte. Verscheidene anti-oxidanten bleken echter beloftevol als onderdeel van CVS behandel-protocollen. De informatie over voedsel-intolerantie en CVS is beperkt maar er zijn aanwijzigingen voor een verlichting van symptomen en afname van vermoeidheid wanneer voedsel-eliminatie protocollen worden gevolgd.

Er is meer en meer bewijs dat consumptie van voedsel dat micro-organismen bevat, voordelig is bij preventie en behandeling van gastro-intestinale aandoeningen. Er werden meerdere proeven naar het effekt van probiotica bij IBS uitgevoerd [Lacteol Fort (Lactobacillus acidophilus LB); Lactobacillus plantarum 299v; Lactobacillus casei GG]. De toediening van probiotica resulteerde in verminderde winderigheid en abdominale pijn in 3 studies. In één studie waar ‘enterocoated’ [beschermd tegen maagzuur zodat de bakterieën levend in de darm geraken] tabletten werden gebruikt en in één waar een lagere concentratie probiotische lactobacillen werden toegediend, werd echter geen effekt gezien.

Stammen van lactobacilli en bifidobacteria werden onderzocht op hun anti-oxidatieve aktiviteit. Er werden meerdere soorten geïdentificeerd die in staat zijn metal-ionen te binden, reaktieve zuurstof soorten op te ruimen en die reducerende aktiviteit hebben. Isolaten van lactobacilli uit de menselijke darm bleken ook sterke stimulators van interleukine-12 (IL-12) uit monocyten. Er werd gesuggereerd dat supplementen met melkzuur-producerende bakterieën naast het modifiëren van de microflora, ook het immuun-fenotype kunnen veranderen en de neiging naar Th2-type (dat allergieën bevordert) corrigeren. Probiotische lactobacillen bleken verder nuttig bij de behandeling van voedsel-allergie. Er werd gesuggereerd dat melkzuur-producerende bakterieën als therapeutica bij de behandeling van CVS konden worden gebruikt [AC Logan, A Venket Rao, D Irani: Chronic Fatigue Syndrome: lactic acid bacteria may be of therapeutic value. Med Hypotheses (2003) 60: 915-23]. Mogelijke voordelen voor CVS-patiënten zouden kunnen zijn: de regulering van de samenstelling van de microflora, de impact op het cytokine-evenwicht en de anti-oxidante werking van de probiotische stammen. Er werden nog geen studies uitgevoerd naar de effekten van probiotica bij CVS.

De doelstelling van de studie was het evalueren van het effekt van Lactobacillus paracasei sp. paracasei F19, Lactobacillus acidophilus NCFB 1748 en Bifidobacterium lactis Bb12 op vermoeidheid en lichamelijke aktiviteit bij CVS-patiënten.

Methodes

Patiënten

15 patiënten (10 vrouwen & 5 mannen) – 1994 CDC criteria voor CVS […]. […] hoge scores voor vermoeidheid en invaliditeit. Gemiddelde leeftijd 43 jaar (30-56, 45 voor de vrouwen & 39 voor de mannen). Geen van de patiënten had anti-microbiële middelen gebruikt binnen de voorafgaande 3 maand. De patiënten hadden geen lactose-intolerantie of onderliggende chronische inflammatoire ziekten. […].

Ontwerp van de proef

Open ‘pilot’-studie met een totale duur van 10 weken per deelnemer. Tijdens de eerste 2 weken werden ‘baseline’ waarden bepaald zonder behandeling (gemiddelden voor faecale microflora en calprotecine [ontsteking-remmend eiwit geproduceerd door neutrofiele granulocyten & monocyten; labo-bepaling om vast te stellen of een chronische darm-ontsteking is]); vervolgens 4 weken behandeling en 4 weken follow-up.

Toediening van het supplement

[…] twee maal daags (2 dl x 2) gedurende 30 dagen – start op dag 14. Het produkt bevatte 108 ‘colony forming units’ (cfu)/ml [bij cultuur, opkweken op een geschikte voedingsbodem, groeit elke levensvatbare bakterie uit tot een ‘kolonie’] van de stammen Lactobacillus F19, L. acidophilus NCFB 1748 en B. lactis Bb12 (Cultura Dofilus Natural Yogurt, Arla Foods, Stockholm, Sweden). Het vet-gehalte was 1,5%.

Vermoeidheid en lichamelijke aktiviteit

Bij ‘baseline’ (dag 0), aan het eind van de behandeling (dag 42) en aan het einde van de studie (dag 70) werden de patiënten  beoordeeld d.m.v. de ‘Visuele Analoge Schalen ‘(VAS) om de intensiteit van symptomen (vermoeidheid, spier- en neurocognitieve symptomen zoals subjectief gerapporteerde aantasting van het korte-termijn geheugen en capaciteit om zich te concentreren) te meten. De door patiënten zelf-gerapporteerde niveau van fysiele aktiviteit en algemene gezondheid-toestand werden gemeten via de ‘SF-12 Health Survey’ (wekelijks).

Aan het eind van de studie werd de patiënten gevraagd de behandeling te evalueren d.m.v. een vier-punten schaal: volledig herstel, verbetering, onveranderd of verergering van symptomen.

Staalname-procedures – faeces-monsters

Stoelgang-specimen werden verkregen vóór toediening van het probiotisch produkt (dag 0 & 14), op de laatste dag van toediening (dag 42) en ná toediening (dag 70). Er werden faeces-stalen verzameld in steriele plastic bekers en die werden ingevroren bij -70°C tot aan de bepaling.

Faecale calprotectine- concentraties

[…] Van faecaal calprotectine werd aangetoond dat het nauw correleert met macroscopische en histologische inflammatie van de dikke-darm. De stoelgang-stalen werden voorbereid en geanalyseerd volgens de instrukties van de producent (Calprest Eurospital SpA, Trieste, Italië). […] ELISA-bepalingen gebeurden op de bovenstaande vloeistof.

Microbiologische procedures

[…] Aërobe kweek (24 uur bij 37°C) en anaërobe kweek (48 uur bij 37°C) […]. Na incubatie werden de verschillende kolonie-types geteld, geïsoleerd en geïdentificeerd tot op het geslacht. […] Enterobacteriaceae: API 20E test-kit. Anaërobe micro-organismen: gas-vloeistof chromatografie van glucose-metabolieten. De ondergrens voor detektie was 102 micro-organismen per gram faeces.

Naleving

Kolonies lactobacillen die morfologisch leken […] op Lactobacillus F19 werden onderzocht via PCR. Dit werd gedaan om de ‘compliance’ te controleren.

Statistische analyses

[…]

Resultaten

Vermoeidheid

Wanneer de VAS gemiddelden werden geanalyseerd, werd een significant verschil gevonden voor neurocognitieve funktie, deze verbeterde (p = 0,040) […]. Zowel vrouwen als mannen melden verbetering en verslechtering van vermoeidheid, spier-symptomen en van neurocognitieve funktie.

Gezondheid en fysieke aktiviteit gemeten via SF-12

Er werd een duidelijke vermindering van het gezondheid-niveau (fysiek en mentaal) gerapporteerd bij ‘baseline’ (dag 0), vergeleken met de algemene Zweedse bevolking. […]

Er was geen significante verandering tijdens de behandel-periode en de follow-up.

Op individuele basis waren er verschillen: sommige individuen meldden verbetering van één of beide types gezondheid terwijl anderen geen verandering of verslechtering ondervonden. 4 van de 10 vrouwen rapporteerden een verbetering qua lichamelijke gezondheid en 2 qua mentale gezondheid op dag 70. 1 van de 5 mannen gaf een verbetering aan qua fysieke gezondheid 1 qua mentale gezondheid. […]

Respons-rapportering door de inviduen

6 van de 15 patiënten meldden dat ze verbeterden bij het vragen naar 4 opgegeven alternatieven: verslechtering (1 V), geen verbetering (5 V + 3 M), verbetering (4 V + 2 M) en volledige herstel (geen).

Faecale concentraties calprotectine

De waarden voor faecaal calprotectine waren normaal bij alle patiënten (< 50 mg/kg faeces), hoewel 3 patiënten af en toe hogere waarden hadden […].

Gastro-intestinale microflora

Er werden geen statistisch significante wijzigingen qua aërobe intestinale microflora gevonden, terwijl er verhoogde aantallen lactobacilli op dag 42 en veillonella [Gram-negatieve anaërobe, lactaat-fermenterende coccen] op dag 70 waren. De probiotische stam Lactobacillus F19 werd bij alle 42 patiënten teruggevonden.

Bespreking

Door de complexiteit van de oorzaak van CVS is het niet aannemelijk dat één enkele farmacologische stof kan worden gevonden die alle patiënten zal genezen. De grote impact op de maatschappij wijst ook op de noodzaak om behandelingen via andere mechanismen te vinden. Aangezien de darmen een belangrijk orgaan zijn voor gezondheid-evenwicht, is het gebruik van probiotica als “anti-vermoeidheid-voedsel” een verleidelijke behandeling; zowel bekeken vanuit het standpunt van de kosten en beschikbaarheid als wat betreft biologische funkties, aangezien het neurocognitief systeem beïnvloed kan worden door immuun-reakties die cytokines en anti-oxidanten omvatten. De theoretische achtergrond is dus soliede genoeg om een interventie te rechtvaardigen. Gerapporteerde verstoringen van de darm-flora konden in deze studie niet worden gereproduceerd. Het ontwerp omvatte een periode van ‘baseline’ observatie, behandeling en follow-up. De patiënten waren hun eigen controles. Het voordeel hier is dat verstorende factoren die tussen individuen bestaan en de flora aantasten (dieet en ander dagelijks gedrag) onder controle zijn. Aangezien CVS echter een fluctuerend natuurlijk verloop kent, kan dit de uitkomst hebben beïnvloed. Door het opnemen van een voldoende groot aantal patiënten kon dit onder controle worden gehouden. De huidige studie is een ‘pilot’-studie.

Een ander commentaar dat dikwijls wordt gemaakt, is dat het placebo-effekt bij deze aandoening hoog kan zijn, omwille van de subjectieve aard. Er werd echter aangetoond dat de placebo-effekten bij CVS laag zijn.

De verschillende responsen bij patiënten tonen de heterogeniteit aan van de patiënten-populatie. Studies hebben de nood  aan sub-groepering van patiënten aangewezen of zelfs van een nieuwe definitie voor het syndroom. Wanneer het gemiddelde wordt berekend, blijkt er geen invloed van de interventie maar voor individuen afzonderlijk kan het een duidelijk effekt geven (verbetering of verergering). Het laag aantal individuen maakt het onmogelijk geslacht-verschillen te bestuderen. Er is een significante verbetering voor de bestudeerde populatie qua neurocognitieve funkties, zoals aangetoond bij het einde van de follow-up (dag 70). Ook meldde bijna de helft van de individuen verbetering […] en een aantal individuen rapporteerde verbetering qua algemene gezondheid […].

Wat zeer duidelijk is, is de ernst van de aandoening […]. Zowel vrouwen als mannen melden fysieke en mentale gezondheid die lager is dan de norm voor de algemene Zweedse bevolking van 75 jaar of erboven. Amerikaanse studies tonen dat CVS zo invaliderend kan zijn als Multipele Sclerose, lupus, Reumatoïde Artritis, hart-ziekte, nier-ziekte in het laatste stadium, chronische obstruktieve long-ziekte en gelijkaardige chronische aandoeningen.

[…] Onze bevindingen bevestigen dat dit een kostelijke aandoening is voor de gemeenschap maar de verstoring van lichamelijk en mentale gezondheid voor de individuen is ernstig en de aandoening dient serieus te worden genomen door medische professionals.

Besluit

De bevindingen van deze studie dat verbetering van de gezondheid mogelijk is, zou verdere studies met probiotica-interventies bij patiënten met CVS moeten aanmoedigen.

De uitdaging voor de toekomst is het identificeren van ‘responders’ op de therapie met probiotica aangezien deze ‘pilot’-studie aantoont dat sommige individuen reageren met minder vermoeidheid, minder lichamelijke symptomen en betere neurocognitieve funkties.

————————-

Een Canadese groep rapporteerde ook over probiotica en de emtionele symptomen bij CVS (Rao AV et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of a probiotic in emotional symptoms Chronic Fatigue Syndrome. Gut Pathog. (2009) 1: 6). Samengevat:

Research toont dat patiënten met CVS […] veranderingen qua intestinale microbiële flora vertonen. Andere studies suggereerden dat pathogene en niet-pathogene darm-bakterieën stemming-symptomen zouden kunnen beïnvloeden […]. In deze ‘pilot’-studie, kregen 39 CVS-patiënten dagelijks gedurende 2 maanden 24 miljard ‘colony forming units’ Lactobacillus casei Shirota (LcS) of een placebo (gerandomiseerd). […] We vonden een significante toename van zowel Lactobacillus en Bifidobacteria bij degenen die LcS kregen, en er was ook een significante afname qua ongerustheid bij degenen die het probioticum kregen (p = 0.01). Deze resultaten bieden verder ondersteuning voor de aanwezigheid van een darm-brein raakvlak, dat zou kunnen gemedieerd worden door microben die in het darmkanaal verblijven of er doorheen gaan.

augustus 4, 2012

Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 1:31 pm
Tags: , , , , , , ,

Hoewel onderstaand artikel niet direct over M.E.(cvs) gaat (maar over patiënten met chronische pijn), worden er toch aanwijzingen gegeven die implicaties hebben naar behandeling van vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen die met chronische pijn (kunnen) gepaard gaan.

Professor Nijs blijft blijkbaar de klemtoon leggen op graduele oefent therapie als behandeling voor M.E.(cvs). Ook al negeert hij misschien niet de meldingen door patiënten over, en het bestaan van, inspanning-intolerantie, pijn en post-exertionele malaise; toch lijken hij en z’n team voorbij te gaan aan de onderliggende immunologische/sub-cellulaire stoornissen. In plaats van onderzoek te doen naar mechanismen die de echte oorzaak van de aandoening zijn… Het lijkt er op dat Prof. Nijs toch blijft gaan voor de GOT & CGT aanpak (van bv. de Belgische referentie-centra).

Wij onderschrijven, zoals hier al meermaals duidelijk gemaakt de visie van bv. Dr Charles Shepherd (adviseur van de Britse ‘M.E. Association’): “De rapporten over de doeltreffendheid van CGT (cognitieve gedrag therapie), & GOT (graduele oefent therapie) stemmen niet overéén met de feedback die men stelselmatig van patiënten te horen krijgt (CGT blijkt niet te werken, GOT maakt de aandoening erger). Men houdt ook geen rekening met het feit dat M.E.(cvs) meestal als allesomvattend label wordt beschouwd dat een hele waaier van klinische presentaties en oorzaken omvat – het is dus onmogelijk te besluiten dat één type therapie voor alles geschikt is. Daarenboven zijn CGT & GOT gebaseerd op de zéér foute veronderstelling dat er geen onderliggende pathologie aanwezig is en dat de symptomen worden onderhouden door abnormaal ziekte-geloof en deconditionering/inaktiviteit. Er blijft dus dringend nood aan research naar de onderliggende biomedische oorzaken en doeltreffende vormen van behandeling  research.”.

Voor wat inleidende begrippen, zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling

————————-

Pain Physician Vol. 15 (3 Suppl): ES205-13 (Juli 2012)

Dysfunctional endogenous analgesia during exercise in patients with chronic pain: To exercise or not to exercise?

Jo Nijs, PhD (1,2,3), Eva Kosek, MD, PhD (4), Jessica Van Oosterwijck, PhD (1,3) & Mira Meeus, PhD (1,2)

1 Chronic Pain and Chronic Fatigue Research Group (CHROPIVER), Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

2 Chronic Pain and Chronic Fatigue Research Group (CHROPIVER), Division of Musculoskeletal Physiotherapy, Department of Health Care Sciences, Artesis University College, Antwerp, Belgium

3 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital, Brussels, Belgium

4 Osher Centre for Integrative Medicine, Stockholm Brain Institute, Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

Samenvatting

ACHTERGROND Inspanning-training is een doeltreffende behandeling voor verscheidene chronische pijn aandoening, inclusief fibromyalgie, chronische nek-pijn, osteoarthritis, Reumatoïde Arthritis en chronische lage-rug pijn. Hoewel de klinische voordelen van inspanning-therapie bij deze populaties goed gevestigd (d.w.z. ‘evidence-based’) zijn, is het nog onduidelijk of inspanning positieve effekten heeft op de processen die betrokken zijn bij chronische pijn (bv. centrale pijn modulatie).

DOELSTELLINGEN Reviewen van het beschikbaar bewijsmateriaal aangaande de effekten van inspanning-training op modulatie van centrale pijn bij patiënten met chronische pijn.

RESULTATEN Inspanning-training aktiveert endogene analgesie [pijnstilling] bij gezonde individuen. De verhoogde pijn-drempel volgend op inspanning is te wijten aan de afgifte van endogene opioïden en aktivatie van (supra)spinale [boven de ruggegraat] nociceptieve inhiberende mechanismen [Nociceptie (of noci-perceptie) is het geheel van neurale processen om schadelijke prikkels waar te nemen en te verwerken.] die door de hersenen worden georkestreerd. Inspanning triggert de release van beta-endorfinen door de hypofyse (perifeer) en de hypothalamus (centraal), wat op z’n beurt analgetische effekten geeft door het aktiveren van mu-opioïde receptoren, respectievelijk perifeer en centraal. De hypothalamus heeft, door z’n projecties op de peri-aqueductale grijze-stof [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen], de capaciteit om dalende nociceptieve inhiberende mechanismen te aktiveren.

Meerdere groepen hebben echter een dysfunktie van de endogene analgesie getoond in respons op inspanning bij patiënten met chronische pijn. Spier-samentrekkingen aktiveren veralgemeende endogene analgesie bij gezonde, pijn-vrije mensen en patiënten met osteoarthritis of Reumatoïde Arthritis, maar resulteren in verhoogde veralgemeende pijn gevoeligheid bij fibromyalgie-patiënten. Bij patiënten met lokale musculaire pijn (bv. schouder-myalgie), aktiveert het inspannen van niet-pijnlijke spieren veralgemeende endogene analgesie. Het inspannen van pijnlijke spieren verandert echter niet de pijn-sensitiviteit, noch in de zich inspannende spier noch op andere lokaties.

BEPERKINGEN De studies in dit overzicht onderzochten acute effekten van inspanning, eerder dan lang-termijn effekten van inspanning-therapie.

BESLUITEN Er werd een dysfunktionele respons van patiënten met chronische pijn en afwijkingen qua centrale pijn modulatie bij inspanning aangetoond, wat er op wijst dat inspanning-therapie individueel op maat gemaakt zou moeten zijn, met de klemtoon op preventie van symptoom-opflakkeringen. Het artikel bespreekt de vertaling van deze bevindingen naar de rehabilitatie-praktijk samen met toekomstige onderzoek-wegen.

————————-

Chronische pijn blijft een uitdagende kwestie voor klinici en onderzoekers. In de afgelopen decennia is het wetenschappelijk begrip van dergelijke onverklaarde chronische pijn aandoeningen aanzienlijk toegenomen. Het is nu duidelijk geworden dat de meerderheid van de gevallen van chronische pijn kan worden verklaard door veranderingen in de verwerking van binnenkomende informatie door het centraal zenuwstelsel. Meer specifiek: de responsiviteit van de centrale neuronen voor ‘input’ via uni- en polymodale [die één of meerdere types prikkels kunnen waarnemen] receptoren is verhoogd, wat resulteert in een pathofysiologische toestand die overeenkomt met centrale sensitisatie, gekenmerkt door gegeneraliseerde of wijdverspreide overgevoeligheid voor een verscheidenheid aan stimuli (bv. mechanische, thermische en chemische)

De term centrale sensitisatie omvat veranderde sensorische verwerking in de hersenen, ‘long-term potentiation’ [uitleg: zie link in onze inleiding] van hersen-synapsen, verstoorde werking van de ‘top-down’ anti-nociceptieve mechanismen en (over)aktivatie van ‘top-down’ pijn-facilaterende mechanismen die nociceptieve transmissie verhogen. Belangrijk is dat een andere ‘pijn-signatuur’ ontstaat in de hersenen van mensen met chronische pijn. Deze veranderde pijn-neuromatrix bestaat uit a) verhoogde aktiviteit in de hersenen-gebieden die bekend staan betrokken te zijn bij acute pijn-sensaties – zoals de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld], anterieure cingulate cortex [bepaalde zenuw-bundels in de hersen-schors] en de pre-frontale hersenshors, maar niet de primaire of secundaire somato-sensorische cortex [deel van de hersenschors dat de sensorische informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt]; en b) hersen-aktiviteit in de gebieden die over het algemeen niet betrokken zijn bij acute pijn-sensaties – zoals verschillende hersenstam-kernen, dorso-laterale frontale cortex en pariëtaal geassocieerd cortex [bepaalde delen van de hersenschors]. Klinisch wordt centrale sensitisatie gekenmerkt door niet-segmentale verspreiding van pijn [segmentaal = in een deel van het lichaam], ‘centrale’ symptomen zoals concentratie-problemen en vermoeidheid, stress-intolerantie en overgevoeligheid voor verschillende stimuli, zoals fel licht, aanraking en geuren.

Inspanning wordt vaak aangetroffen als een centraal onderdeel van de behandeling van patiënten met chronische pijn. Het is een doeltreffende behandeling voor verschillende chronische musculoskeletale pijn aandoeningen, waaronder chronische lage-rug pijn, chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen, osteoarthritis en fibromyalgie. Hoewel de klinische voordelen van inspanning-therapie in deze populaties goed zijn ingeburgerd (d.w.z. ‘evidence-based’), is het momenteel niet duidelijk of inspanning-therapie positieve effekten heeft op de processen die betrokken zijn bij centrale sensitisatie heeft. Kan inspanning een ‘behandeling’ zijn voor centrale sensitisatie bij patiënten met chronische pijn? Er is een sterke theoretische rationale die suggereert dat de inspanning-therapie inderdaad centrale sensitisatie kan ‘behandelen’ (of het centraal zenuwstelsel desensitiseren). Bij gezonde individuen aktiveert aërobe training met voldoende intensiteit (+/- 200 W of 70% VO2max) pijn-remming tot 30 min na de training. Weerstand-training triggert endogene pijnstilling ook maar het duurt niet meer dan een paar minuten na de inspanning. De door inspanning geïnducerde endogene analgesie wordt verondersteld te worden veroorzaakt door het vrijkomen van endogene opioïden en groei-factoren, en aktivatie van (supra)spinale nociceptieve inhiberende mechanismen georkestreerd door de hersenen.

Op basis van deze theoretische rationale en het bewijsmateriaal ten voordele van de klinische voordelen bij verschillende chronische musculoskeletale pijn aandoeningen, is het verleidelijk om te speculeren dat inspanning inderdaad het centrale zenuwstelsel zou kunnen desensitiseren. Deze hypothese wordt echter (nog) niet ondersteund door wetenschappelijk bewijs. Een systematisch literatuur-onderzoek toonde aan dat er geen conclusies kunnen worden getrokken betreffende het effekt van inspanning-therapie op pijn door pijn-modulerende stoffen (bv. serotonine, norepinefrine, opioïden) of zijn effekten qua verandering van de hersen-aktiviteit van gebieden die betrokken bij pijn-verwerking bij patiënten met musculoskeletale pijn. Bovendien werd een dysfunktionele respons op pijn na inspanning bij sommige patiënten met chronische musculoskeletale pijn aangetoond. Een aantal groepen patiënten met chronische pijn zijn niet in staat centrale dalende nociceptieve inhibitie (endogene pijnstilling/analgesie of EA) te aktiveren tijdens inspanning [zie bv. Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-278], een stoornis die gedeeltelijk symptoom-opflakkering na inspanning verklaart (22).

Wat volgt in dit artikel verklaart ons huidig begrip van de biologie van EA na inspanning bij mensen. Daarnaast biedt het een overzicht van de studies betreffende dysfunktionele EA tijdens lokale spier- en algemene aërobe inspanning bij patiënten met chronische pijn. Uit dit overzicht zal duidelijk worden dat sommige chronische pijn aandoeningen (bv. fibromyalgie) worden gekenmerkt door een dysfunktionele EA in respons op zowel aërobe inspanning als deze van lokale spieren, terwijl andere groepen met chronische pijn (bv. chronische lage-rug pijn) een normale aktivatie van EA in repons op inspanning vertonen. De relevantie van deze bevindingen voor de revalidatie-praktijk samen met de mogelijkheden naar toekomstig onderzoek toe zal ook worden besproken.

De Biologie van Inspanning-geïnduceerde Endogene Analgesie

Meerdere gedeeltelijk overlappende mechanismen worden voorgesteld een rol te spelen bij inspanning-geïnduceerde EA, inclusief afgifte van endogene opioïden en groei-factoren, en aktivatie van (supra)spinale nociceptieve inhiberende mechanismen georkestreerd door de hersenen. Deze mechanismen kunnen gerelateerd zijn aan cardiovasculaire veranderingen (d.w.z. toename van de hartslag en bloeddruk) tijdens inspanning, een begrip ondersteund door de bevinding dat patiënten met hypertensie een verminderde pijn-gevoeligheid vertonen. De interaktie kan worden verklaard door hersenstam-kernen, neurotransmitters (bv. mono-amines) en peptiden (bv. opioïden). De inspanning-geïnduceerde bloeddruk-verhoging aktiveert arteriële baroreceptoren [Zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het CZS kunnen sturen.], wat resulteert in verhoogde supra-spinale inhibitie en stimulatie van de hersen-centra betrokken bij pijn-modulatie.

Daarnaast hebben onderzoekers gerapporteerd dat – eens de bloeddruk buiten het normaal bereik komt te liggen, hetzij door fysiologische stimuli of pathofysiologische toestanden – het endogeen opioïde systeem wordt geaktiveerd. Inspanning triggert de afgifte van β-endorfine door de hypofyse (perifeer) en de hypothalamus (centraal), wat op zijn beurt pijnstillende effekten toelaat door het aktiveren van μ- [belangrijkste type; aktivering ervan geeft remmende effekten] opioïde receptoren perifeer en centraal, respectievelijk. De hypothalamus, via haar projecties naar de peri-aqueductale grijze-stof, heeft de capaciteit om dalende nociceptieve inhiberende mechanismen te aktiveren. Toch blijkt uit onderzoek op dieren dat meerdere analgesie-systemen bestaan (opioïde en niet-opioïde) en dat de eigenschappen van inspanning-stressor belangrijk zijn bij het bepalen welk systeem wordt geaktiveerd tijdens inspanning. Het is gebleken dat, door het manipuleren van de parameters van de inspanning-stressor, het mogelijk is Naloxone-omkeerbare of Naloxone-ongevoelige EA na inspanning op te wekken [Naloxone = medicijn dat wordt gebruikt om de effekten van een overdosis opiaten tegen te gaan].

De rol van groeihormoon en groei-factoren bij door inspanning veroorzaakte EA blijft onduidelijk. Sommige auteurs hypothiseren dat groeihormoon, via ‘insulin-like growth-factor’ en ‘nerve growth-factor’, bijdraagt tot sensitisatie eerder dan tot EA. Slechts één studie evalueerde de rol van groeihormoon bij inspanning-geïnduceerde hypoalgesie [verhoogde pijn-sensitiviteit], maar het onderdrukken van de groeihormoon-produktie tijdens inspanning had geen invloed inspanning-geïnduceerde hypoalgesie. β-endorfinen [natuurlijke pijnstillers in de hersenen] en groeihormoon worden afgegeven na een bepaalde inpanning-periode, een uur en 10 tot 40 min respectievelijk, wanneer de lactaat-accumulatie leidt tot spier-acidose. [verzuring]

Catecholaminen oefenen ook directe pijnstillende effekten uit. De belangrijkste dalende inhiberende werking op de spinale dorsale hoorn is noradrenerg [via noradrenaline]. In de dorsale hoorn onderdrukt norepinefrine [noradrenaline], door de werking op alfa-2A-adrenoreceptoren [catecholaminen zoals norepinefrine & epinefrine signaliseren via de α2-adrenerge receptor in het centraal en perifeer zenuwstelsel], de release van excitatorische transmitters door centrale uiteinden van primaire afferente nociceptoren [afferente (sensorische of receptor-) neuronen]. Daarnaast zou het post-synaptische responsen van spinale pijn-relay neuronen kunnen onderdrukken. Naast catecholaminen zijn de mediatoren van de lange-termijn stress-respons – namelijk corticosteroïden – betrokken bij inspanning-geïnduceerde EA. Zowel opioïde als niet-opioïde mechanismen zouden bijdragen tot de ontwikkeling van EA geïnduceerd door glucocorticoïden. Daarom kan inspanning worden gezien als een frequente stressor die stress-geïnduceerde analgesie aktiveert.

Andere mogelijke verklaringen voor inspanning-geïnduceerde EA omvatten een verhoogd lichaam-bewustzijn voor somatische sensaties na inspanning. Dit bewustzijn voor signalen zoals bv. zweten en hartkloppingen, kunnen de aandacht van de pijn-stimulus afleiden. Afleiding kan de pijn-waarneming  aanzienlijk veranderen. Bovendien zouden traditionele ‘gate-control’ mechanismen [De ‘Gate Control Theory’ stelt dat het ruggemerg niet alleen schadelijke prikkels doorgeeft aan het centraal zenuwstelsel, waar pijn-gewaarwording plaatsvindt, maar dat dit CZS in staat is de pijn-prikkel te moduleren. D.w.z. dat het CZS als het ware een poort kan open- en dicht-zetten om pijn in meer of mindere mate door te laten.], te wijten aan huid- of spier-afferenten die concurreren met nociceptieve afferenten in de dorsale hoorn, verantwoordelijk zijn voor inspanning-geïnduceerde EA. Ten slotte zou geconditioneerde pijn-modulatie, voorheen aangeduid als diffuse schadelijke remmende controles (DNIC; ‘diffuse noxious inhibitory controls’) [zie ookPijn tast beweging-output aan’], kunnen worden geaktiveerd volgend op het nociceptief spervuur dat het resultaat is van spier-ischemie [zuurstof-tekort] en lactaat-accumulatie. Perifere mechanismen zijn minder aannemelijk aangezien deze typisch resulteren in sensitiserende agentia (prostaglandine, lactaat, ischemie, groei-factoren, enz.).

Dysfunktie van Endogene Analgesie tijdens Spier-contractie bij Patiënten met Musculoskeletale Pijn

Langdurig, statisch werk [isometrische = statische contractie; spierwerking waarbij de lengte onveranderd wordt gehouden en dus de spanning tijdens de contractie toeneemt] van lage intensiteit, staat bekend als risico-factor voor de ontwikkeling van arbeid-gerelateerde spierpijn, en statische contracties verhogen de pijn-intensiteit bij patiënten met myalgie en fibromyalgie. Dier-studies hebben aangetoond dat spier-ischemie een krachtige oorzaak is van de sensitisatie van perifere mechano-nociceptoren, zodat de toegenomen intramusculaire druk veroorzaakt door de samentrekking een effektieve nociceptieve stimulus kan worden. In vergelijking met gezonde controles hadden patiënten met schouder-myalgie en fibromyalgie een verminderde spier-bloeddoostroming tijdens statische contracties, die zouden kunnen leiden tot perifere sensitisatie en de verhoogde pijn-gevoeligheid, gerapporteerd door deze patiënten met pijnlijke spieren, verklaren. In overééstemming hiermee werd verhoogde sensitiviteit voor druk-pijn (d.w.z. verhoogde gevoeligheid) aan de samentrekkende spieren na statische contracties gemeld bij fibromyalgie-patiënten, wat een dysfunktionele EA tijdens inspanning bij deze patiënten suggereert.

Inderdaad: gezonde individuen vertoonden verminderde sensitiviteit voor druk-pijn aan de samentrekkende spieren tijdens en na contractie, wat er op wijst dat segmentale of mogelijks pluri-segmentale (veralgemeende) pijn-inhiberende mechanismen werden geaktiveerd. In een follow-up studie, werden gelokaliseerde (aan de samentrekkende spier), alsook veralgemeende (aan een afgelegen rustende spier) pijn-inhiberende effekten waargenomen tijdens statische contracties bij gezonde individuen. Bovendien was de daling qua pijn-gevoeligheid van eenzelfde grootte-orde aan de samentrekkende en de afgelegen rustende spier, wat wijst op het belang van algemene EA-mechanismen.

Naar ons weten hebben slechts enkele studies het effect onderzocht van statische contracties op pijn-sensitiviteit buiten de samentrekkende spier. Staud et al [Isometric exercise has opposite effects on central pain mechanisms in fibromyalgia patients compared to normal controls. Pain (2005) 118: 176-184] vond een bilaterale afname qua cutane (hitte) en diepe somatische (druk) pijn-gevoeligheid tijdens unilaterale statische contracties aangehouden gedurende 90 sec, overéénkomstig met 30% van de individuele maximale vrijwillige contractie kracht (MVC) bij gezonde personen. Een paradoxale toename van sensitiviteit voor warmte en druk-pijn werd aan beide kanten gezien, bij fibromyalgie-patiënten tijdens de unilaterale contracties, wat bewijs levert voor grootschalige gebreken qua EA of meer uitgesproken pijn-facilitering bij fibromyalgie-patiënten tijdens inspanning.

De belangrijke vraag die door Staud et al. werd gesteld over het belang van een gebrekkige EA versus verhoogde pijn-facilitering bij pijn-patiënten tijdens lichamelijke inspanning, werd nagegaan in een andere studie bij patiënten met schouder spier-pijn en fibromyalgie, respectievelijk, tijdens statische contracties overéénkomstig met 20-25% MVC tot uitputting (maximaal 5 min). Patiënten en gezonde controles voerden statische contracties van de 4-koppige dijbeen-spier [quadriceps] en M. infraspinatus [een schouderspier gelegen op het schouderblad] uit. Druk-pijn drempels werden beoordeeld voor en tijdens contractie aan de samentrekkende spier, aan de rustende homologe contra-laterale spier, en contra-lateraal op een verafgelegen plaats (M. infraspinatus tijdens samentrekking van de M. quadriceps en vice versa). De druk-pijn drempels waren op alle plaatsen verhoogd, zowel tijdens beide contracties bij gezonde controles, maar er werd geen toename waargenomen op geen enkel lokatie tijdens contractie bij fibromyalgie-patiënten; ze vertoonden zelfs een verhoogde pijn-gevoeligheid. Myalgie-patiënten vertoonden een toename van de druk-pijn drempels op alle locaties tijdens het samentrekken van de niet-pijnlijke M. quadriceps, maar er werd geen toename van de druk-pijn drempels gezien op geen enkele plaats tijdens het samentrekken van de pijnlijke M. infraspinatus. De auteurs suggereerden dat nociceptieve input van pijnlijke spieren centrale sensitisatie induceerde en dalende pijn-faciliterende mechanismen aktiveerde.

De faciliterendemechanismen zouden kunnen prevaleren boven de contractie-geïnduceerde pijn-inhibitie en het gebrek aan veralgemeende EA tijdens het samentrekken van pijnlijke spieren bij myalgie-patiënten, en de verhoogde pijn-gevoeligheid tijdens de samentrekking bij fibromyalgie-patiënten kunnen verklaren. Interessant is dat een piloot-studie bij patiënten met Reumatoïde Arthritis een normale EA tijdens de statische contractie aangeeft bij deze patiënten, en preliminaire resultaten geven ook een normale funktie van deze mechanismen bij patiënten met osteoarthritis van de knie en heup aan. Deze bevindingen zijn in overéénstemming met de gerapporteerde gunstige effekten van inspanning onder deze omstandigheden.

Zoals vermeld, bleken veel potentiële mechanismen betrokken bij pijn-regulering tijdens spier-contracties. Geconditioneerde pijn-modulatie werd voorgesteld als een mogelijk mechanisme voor pijn-remming tijdens contractie. De lage pijn-waarden tijdens samentrekking bij gezonde controles maken dit echter onwaarschijnlijk. Bovendien: hoewel een dysfunktie van geconditioneerde pijn-modulatie werd aangetoond bij fibromyalgie, werd een normale funktie van geconditioneerde pijn-modulatie aangetoond bij patiënten met schouder-myalgie. Inspanning-geïnduceerde pijn-modulatie tijdens statische contracties is ook gerelateerd aan arteriële baroreceptor-aktivatie bij mensen. Er werd echter een normale stijging van de hartslag en bloeddruk gemeld bij fibromyalgie-patiënten tijdens statische contracties (compenserend voor een abnormale cardiovasculaire respons op inspanning), als een waarschijnlijke verklaring voor de EA-dysfunktie bij deze patiënten. Ten slotte zouden hormonale factoren die van belang zijn voor de regulering van de spier-doorbloeding en pijn-gevoeligheid van betrokken kunnen zijn. De bevindingen dat een hypo-aktief sympatho-bijnier systeem [sympatho-adreno-medullaire-as (SAM-as); communicatie tussen het sympathisch zenuwstelsel en het bijnier-merg] in combinatie met een hypo-reaktieve bijnier-hypothalamus-hypofyse (HPA-as) [Stress leidt tot aktivatie van het sympatho-adreno-medullaire systeem en de hypothalamo-hypofyse-bijnier as, die allebei de bijnier aktiveren leidend tot de afgifte van twee soorten hormonen: (nor)adrenaline en glucocorticoïden.] bij fibromyalgie-patiënten tijdens statische contracties, zou kunnen bijdragen tot de dysfunctionele EA tijdens inspanning en daaropvolgende inspanning-intolerantie die zo kenmerkend is voor fibromyalgie -patiënten.

De conclusie is dat spier-contracties veralgemeende EA aktiveert bij gezonde, pijn-vrije mensen en patiënten met -artritis en Reumatoïde Arthritis, maar resulteren in verhoogde gegeneraliseerde pijn-gevoeligheid bij fibromyalgie-patiënten. Bij patiënten met lokale spierpijn (bv. schouder-myalgie), aktiveert het inspannen van niet-pijnlijke spieren gegeneraliseerde EA.Inspanning vanpijnlijke spierenverandert depijn-gevoeligheid echter niet: noch aan de inspannende spier, noch op afgelegen lokaties.

Dysfunktie van Endogene Analgesie tijdens Aërobe Inspanning bij Patiënten met Musculoskeletale Pijn

Dysfunktionele EA in respons op aërobe inspanning werd voor het eerst aangetoond in een kleine studie bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom en gezonde controles, waarbij de deelnemers een graduele inspanning met 3 fasen op een loopband uitvoerden [Whiteside A, Hansen S and Chaudhuri A. Exercise lowers pain threshold in Chronic Fatigue Syndrome. Pain (2004) 109: 497-499]. Elke fase van de oefening bestond uit 5 min lopen aan een constant tempo van 5 km/h, met een toenemende helling van 5°. Dysfunktionele EA werd aangetoond door een afname van pijn-drempels na de inspanning bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom, terwijl de pijn-drempels verhoogden bij gezonde controles. Deze bevindingen werden later herhaald in 2 grotere studies gebruikmakend van verschillende soorten inspanning:

1) sub-maximale fiets-oefening met een geleidelijke toename van 25 W per minuut tot 75% van de doelwit-hartslag voorspeld voor een bepaalde leeftijdwerd bereikt,

2) 6 korte perioden van aëroob fietsen onderbroken door korte herstel-onderbrekingen (21), en

3) fysiologisch beperkt (hartslag onder de 80% van de anaërobe hartslag, arbeid minder dan 80% van de anaërobe arbeid) en op eigen tempo aëroob fietsen.

Uit deze studies wordt geconcludeerd dat geen van beide types aërobe inspanning waren in staat om EA te aktiveren bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom die last hebben van chronische wijdverspreide pijn. Belangrijk is dat de dysfunktionele EA gedeeltelijk symptoom-opflakkeringen na inspanning bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom en chronische wijdverspreide pijn verklaart.

Een soortgelijke dysfunktionele EA in respons op inspanning en symptoom-opflakkeringen werd aangetoond bij patiënten met stoornissen geassocieerd met chronische whiplash, wat suggereert dat dit een kenmerk van centrale sensitisatie is. De dysfunktionele EA bij patiënten met dergelijke stoornissen werd waargenomen tijdens sub-maximale fiets-inspanning met een graduele toename van 25 W per min tot 75% van de door leeftijd voorspelde ‘target’-hartslag werd bereikt, alsook tijdens fysiologisch beperkt en zelf-‘paced’ aëroob fietsen. Opvallend daarbij is dat in de hierboven beschreven studies de verschillende soorten aërobe inspanning wel EA aktiveren bij gezonde sedentaire controles en patiënten met chronische lage-rug pijn. Dit laatste bevestigt een studie bij chronische lage-rug pijn patiënten. Dus reageert het EA-mechanisme bij patiënten met chronische lage-rug pijn normaal op aërobe inspanning.

Er is wat werk gedaan om de mechanismen achter de dysfunktionele EA te ontrafelen tijdens inspanning bij bepaalde chronische pijn-aandoeningen. Stikstofoxide (NO) speelt een complexe rol bij nociceptieve verwerking. Hoewel er bewijs bestaat betreffende de voordelige effekten van de afgifte van kleine hoeveelheden NO tijdens inhibitie van de nociceptieve mechanismen, konden overmatige hoeveelheden NO bijdragen aan centrale sensitisatie. Inderdaad: NO kan de nociceptieve remmende aktiviteit van het centraal zenuwstelsel verminderen, wat leidt tot centrale sensitisatie van dorsale hoorn [van het ruggenmerg]  neuronen. Eén enkele periode fysieke aktiviteit triggert de afgifte van NO, wat leidt tot de hypothese dat de dysfunktionele EA tijdens inspanning zou kunnen te wijten zijn aan NO-release. NO-waarden bleken echter niet gerelateerd aan pijn-verwerking tijdens aërobe inspanning bij gezonde sedentaire controles, patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom en chronische lagerug pijn.

Terwijl endogene opioïden en adrenerge pijn-remmende mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn voor de aktivatie van EA tijdens inspanning bij gezonde personen, ontbreekt direct bewijs. Daarom werd een studie uitgevoerd om de bijdrage te onderzoeken van endogene opioïde pijn-remmende mechanismen tijdens inspanning bij 2 populaties met chronische pijn: Reumatoïde Arthritis en fibromyalgie/Chronische Vermoeidheid Syndroom [Meeus M, Ickmans K, De Clerck LS, Moorkens G, Hans G, Grosemans S, Nijs J. Seretonergic descending inhibition in chronic pain: Design, preliminary findings and early cessation of a randomized controlled trial. (In Vivo 2011) 25: 1019-1025]. In een gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde cross-over studie hebben we endogene opioïde en serotonerge pijn-remmende mechanismen gemoduleerd tijdens inspanning, gebruikmakend van selektieve serotonine heropname remmers (SSRIs, 2 ml citalopram intraveneus) […] SSRIs aktiveren serotonerge dalende paden die, gedeeltelijk, opioïde peptide-bevattende inter-neuronen van de dorsale hoorn recruteren. Helaas: significante bijwerkingen optredend onmiddellijk na intraveneuze toediening van citalopram resulteerde in een snelle beëindiging van de studie. [Uit het artikel: “Er werden belangrijke bijwerkingen waargenomen bij alle, uitgenomen één,  deelnemers direct na intraveneuze toediening van citalopram. Eén CVS/FM-patient trok zich omwille van hevige malaise na inspanning.”] Vandaar dat op dit moment geen conclusies kunnen worden getrokken omtrent de rol van serotonerge dalende paden bij EA in respons op inspanning bij chronische pijn patiënten.

Er wordt geconcludeerd dat de dysfunctionele EA tijdens aërobe inspanning niet kenmerkend is voor alle chronische pijn patiënten, maar eerder gelimiteerd blijft tot degenen met duidelijk bewijs voor centrale sensitisatie (bv. chronische whiplash, fibromyalgie, Chronische Vermoeidheid Syndroom).

Pijnstillende Effekten van Inspanning-therapie bij bij Patiënten met Musculoskeletale Pijn: Opportuniteiten en Uitdagingen

Deze Bevindingen Toepassen op de Praktijk van Inspanning-therapie voor Chronische Pijn

Geconfronteerd met het zich opstapelend bewijs voor een dysfunktionele EA tijdens inspanning bij een aantal chronische pijn aandoeningen, kan men zich afvragen of we inspanning-therapie moeten blijven gebruiken bij deze patiënten. Dit zou echter geen probleem mogen vormen. De hierboven samengevatte studies gaan over acute perioden van inspanning, niet over bevindingen van gerandomiseerde klinische proeven naar de effekten van inspanning als therapeutische interventie. De studies die dysfunktionele EA aantonen tijdens inspanning bij een aantal chronische pijn aandoeningen, zijn niet in tegenspraak met het klinisch bewijs ten voordele van het gebruik van inspanning als een interventie voor chronische pijn. Inspanning is een doeltreffende behandeling voor met chronische whiplash geassocieerde stoornissen, fibromyalgie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, osteoarthritis en Reumatoïde Arthritis. Bijgevolg moet het klinisch gebruik en de voordelen ervan niet in vraag worden gesteld worden. Of patiënten met chronische pijn zich moeten inspannen, is niet langer de vraag. [O.i. toch een zeer vreemd, kort-door-de-bocht besluit; gezien de hierboven gemelde vaststellingen…]

Aan de andere kant zou de dysfunktionele EA tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn niet mogen worden genegeerd. In feite wordt de klinische relevantie ervan ondersteund door studies die aantonen dat symptoom-opflakkeringen na inspanning gerelateerd zijn aan de dysfunktionele EA tijdens inspanning. Daarnaast kan de dysfunktionele EA tijdens inspanning de lage naleving van inspanning-interventies bij chronische pijn patiënten verklaren. Vooral in de vroege stadia van inspanning-therapie programmas komen ‘drop-outs’ makkelijk voor.

Gebrek aan inspanning-geïnduceerde analgesie impliceert een verminderde pijn-drempel na inspaning. Dit maakt patiënten kwetsbaar voor nieuwe nociceptieve input. Inspanning gaat typisch gepaard met spiervezel-schade en stoffen afgegeven in respons op inspanning (bv. oxidatieve stress, lactaat), die mogelijks zorgen voor nog meer nociceptieve input na inspanning. Vandaar dat de dysfunktionele EA tijdens inspanning het risico op ernstige symptoom-opflakkeringen na inspanning-sessies vergroot. Om al deze redenen, besluiten we dat klinici rekening moeten houden met de dysfunktionele EA tijdens inspanning bij bepaalde chronische pijn aandoeningen.

Maar hoe? Gezien het gebrek aan studies naar de effekten van inspanning-therapie op EA, kan deze vraag enkel worden beantwoord door het toepassen van logische (klinisch) redeneren. Zorgvuldig op maat gesneden en graduele inspanning-therapie werd gesuggereerd als behandeling van centrale sensitisatie bij patiënten met chronische pijn, maar bewijs hiervoor ontbreekt. Vooral in de vroege stadia van de inspanning-therapie programmas zou de inspanning individueel op maat gesneden moeten met de nadruk op preventie van symptoom-opflakkeringen.

Dit zou bereikt kunnen worden door toepassing van volgende richtlijnen: verkies aërobe inspanning boven excentrisch [type spiersamentrekking waarbij de weerstand groter is dan de kracht die door de spier wordt geleverd] of isometrisch spier-werk, aangezien deze laatste 2 waarschijnlijk voor de verhoogde prikkelbaarheid van het centraal zenuwstelsel zorgen en resulteren in verminderde toename van de bloeddoorstroming van werkende spieren. De bevindingen van de studies hierboven suggereren dat inspanning van bij voorkeur niet-pijnlijke delen van het lichaam pijnstillende effekten bij myalgie-patiënten zou kunnen hebben door het verminderen van pijn-gevoeligheid in pijnlijke spieren, terwijl van lageintensiteit training-regimes naar verwachting gunstig zou kunnen zijn bij fibromyalgie om onnodige verergering van de pijn te vermijden.

Behandeling van de Dysfunktionele Endogene Analgesie tijdens Inspanning door Combinatie van Centraal-werkende Medicijnen met Inspanning-therapie?

Daarnaast zou inspanning-therapie voor chronische pijn patiënten de cognitief-emotionele sensitisatie moeten voor z’n rekening nemen. Emoties, aandacht, verwachtingen, depressieve gedachten en katastrofisch denken versterken elk de dalende facilitering, die op zijn beurt het proces van centrale sensitisatie onderhoudt. Dit wordt dikwijls aangeduid als cognitief-emotionele sensitisatie [“Cognities, emoties, aandacht en motivatie hebben een invloed op het ervaren van klinische pijn. Problemen met aanvaarding en het vermijden van aktiviteit werden geïdentificeerd als bestendigende factoren voor CVS.”]  […]. Dit wordt meestal aangepakt in uitgebreide pijn-management programmas met pijn-fysiologie educatie (om ziekte-percepties en maladaptieve pijn-cognities aan te pakken), stress-management, tijd-bepaald aktiviteit-management (d.w.z. graduele aktiviteit), en de tijd-contingente oefen-therapie (dat wil zeggen graduele oefen therapie) omvatten. [CGT wordt dus door Nijs et al. aanbevolen… Zie echter o.a. ‘CGT superioriteit is een mythe’ & ‘Schade door CGT + GOT].

Behandeling van de Dysfunktionele Endogene Analgesie tijdens Inspanning door Combinatie van Centraal-werkende Medicijnen met Inspanning-therapie?

Ter aanvulling op de richtlijnen voor het ontwerpen van geschikte inspanning-therapie programmas, lijkt het rationeel om centraal werkende geneesmiddelen te combineren met inspanning-therapie. Het ontrafelen van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de dysfunktionele EA in repons op inspanning bij mensen met chronische pijn is waarschijnlijk een cruciale stap op weg naar evenwichtige behandelingen gebaseerd op medicijnen + inspanning. Ondertussen lijken de volgende suggesties rationeel, gezien ons huidig begrip van dysfunctionele EA tijdens inspanning en beheersing van chronische pijn. Ten eerste: gebruik van opioïden in combinatie met (de vroege stadia) van graduele oefen therapie zou een optie kunnen zijn bij sommige patiënten met nociceptieve pijn. In dit opzicht is het belangrijk om te beseffen dat bewijsmateriaal er op wijst dat ontwenning niet nodig is voor doeltreffende pijn-revalidatie programmas. Dit is belangrijk aangezien de eesrte pijn-revalidatie programmas methodes bepleiten om het opioïden-verbruik te verlagen in de vroege behandel-stadia.

Ten tweede: aktivatie van serotonerge en/of noradrenerge dalende paden samen met graduele oefen therapie kan een optie zijn. Een centraal werkende pijnstiller zoals duloxetine [merk-naam: Cymbalta], een selektieve en evenwichtige serototine en noradrenaline re-uptake inhibitor (SNRI), heeft zijn effektiviteit bewezen bij een verscheidenheid aan chronische pijn-aandoeningen gekenmerkt door centrale sensitisatie (bv. fibromyalgie en osteoarthritis). Het blijft onduidelijk of deze klinische effekten kunnen worden versterkt door het combineren van medicijnen met graduele oefen therapie. Verder werk op dit gebied is gerechtvaardigd. Ten slotte zou de bevinding dat piek inspanning-prestaties bij gezonde mensen verbetert bij het gebruik van acetaminophen [paracetamol], een nieuwe weg kunnen bieden voor het combineren van pijnstillers met oefen-therapie bij patiënten met chronische pijn en dysfunktionele EA tijdens inspanning. Er is bewijsmateriaal suggererend dat paracetamol in de eerste plaats centraal werkt door het versterken van de dalende inhiberende mechanismen, nl. de serotonerge dalende pijn-banen.

Toch moet toekomstig onderzoek nagaan of deze voorgestelde combinaties van medicijnen en graduele oefen therapie in staat zijn om de dysfunctionele EA te behandelen bij patiënten met chronische pijn. Bovendien zouden de gecombineerde behandel-programmas niet alleen EA tijdens inspanning moeten proberen verbeteren, het zou de patient ook ten goede moeten komen op het niveau van het dagelijks funktioneren en de kwaliteit van leven.

Besluit

Inspanning aktiveert EA bij gezonde personen, wat resulteert in algemene toename van pijn-tolerantie tijdens en onmiddellijk na training. Deze conclusie is van toepassing bij aërobe inspanning, zoals fietsen en inspanning van lokale spiergroepen. De fysiologische mechanismen die EA na inspanning verklaren, werden nog niet in detail onderzocht maar de beschikbare onderzoek-gegevens suggereren dat het te wijten is aan het vrijkomen van endogene opioïden en aktivering van (supra)spinale nociceptieve remmende mechanismen georkestreerd door de hersenen. Aërobe inspanning aktiveert bij sommige patiënten met chronische pijn en centrale sensitisatie (fibromyalgie, whiplash en het Chronische Vermoeidheid Syndroom) echter pijn-facilitering in plaats van -remming. Inspanning van lokale spier-groepen resulteert in een verhoogde algemene gevoeligheid voor pijn bij fibromyalgie-patiënten maar gegevens duiden er op dat dit wellicht niet het geval is bij mensen met artrose en Reumatoïde Arthritis. Bij schouder-myalgie aktiveert inspanning van niet-pijnlijke spieren gegeneraliseerde EA maar inspanning van pijnlijke spieren aktiveert EA niet. Er is meer werk vereist om de biologie van dysfunktionele EA na inspanning te ontrafelen en om vast te stellen hoe deze bevindingen zouden kunnen worden toegepast op de klinische praktijk.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.